CN103755627B - 2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法。该2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法，包括以下步骤：以噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)酮和NCS(N-氯代丁二酰亚胺)在适当溶剂中和适当温度下反应生成6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)酮，然后经碱化水解生成2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶。本发明的有益效果是：本发明原料易得，且均为固体，运输，储存方便；同时反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反应设备没有特殊要求，普通的耐腐蚀性设备即可生产；另外本发明反应时间适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度高，而且生产成本低，易于推广应用。

Description

2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶的衍生物作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围很广。涉及新药研发，医药中间体、医药制品、农药研发、农药中间体、农药，饲料和饲料原料及其它多项领域。多官能团取代的吡啶衍生物具有更为重要的应用价值。例如2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶有四个官能团，它们分别是-Cl，-OH，-NH2和吡啶环上的氮。例如，2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶与甲基化试剂反应生成2-氨基-3-甲氧基-5-氯吡啶，然后与相应的alpha-溴代酮生成6-氯-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶的衍生物，后者被用于激酶PIK3的研究（PCTInt.Appl.,2012007345,19Jan2012）。2-氨基-3-甲氧基-5-氯吡啶与8-羟基喹啉等反应的产物已被用于药物的开发研究（U.S.Pat.Appl.Publ.,20110301193，08Dec2011）。2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶与相应的卤苯或溴化苄反应生成2-氨基-3-苯基-5-氯吡啶和2-氨基-3-苄基-5-氯吡啶，它们已分别用于葡萄糖激酶的活化和选择性泌尿激酶型纤溶酶原激活物的研究。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种适于工业化合成的2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）.以噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和N-氯代丁二酰亚胺为原料，在溶剂中于10~120℃温度反应1~36小时生成6-氯-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，经提纯后得纯品6-氯-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
（2）.6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)酮在适当碱作用下加热水解生成2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶钠盐，经提纯后得产品2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶。
所述步骤（1）中，溶剂为二氯甲烷，乙腈与冰醋酸的混合物，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰氨(DMF)，N,N-二甲基乙酰氨(DMA)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种物质。
所述步骤（1）中，反应物与溶剂的投料量为噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮：N-氯代丁二酰亚胺：溶剂=5：6~6.3：30~34，以上为重量比。
所述步骤（1）中，反应条件为20~90℃下反应6~24小时。
所述步骤（1）中，提纯步骤依次包括加水分液，过滤，水洗，干燥剂干燥，蒸发浓缩，溶剂重结晶。
所述步骤（1）中，重结晶溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，氯仿，正己烷中的任意一种或两种物质。
所述步骤（2）中，碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁中的任意一种物质。
所述步骤（2）中，加热水解反应温度为25℃~100℃。
所述步骤（2）中，提纯步骤包括酸化，过滤，洗涤，干燥。
所述步骤（2）中，酸化使用的酸是指盐酸，硫酸，磷酸。
本发明的有益效果是：本发明原料易得，且均为固体，运输，储存方便；同时反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反应设备没有特殊要求，普通的耐腐蚀性设备即可生产；另外本发明反应时间适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度高，而且生产成本低，易于推广应用。
具体实施方式
实施例1：
在一250mL的三口圆底烧瓶中加入二氯甲烷（200mL）。在三口瓶上加一回流冷凝管，开动磁力搅拌器并加入噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（4.1g）。当噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮全部溶解后，将分批次加入N-氯代丁二酰亚胺（4.7g）。在10℃搅拌反应4小时，然后加热回流反应12小时。TLC和GC确定反应完成。旋蒸除去溶剂。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（3.14g），产率61%，纯度97.3%（GC）。熔点182℃~185℃(文献183℃~186℃)。核磁共振分析，1HNMR(DMSO-d6)300MHz：δ8.107ppm(d,J=4Hz,1H)；7.815ppm(d,J=4Hz,1H)。
在一50mL的单口圆底烧瓶中加入氢氧化钠（1.68克，0.042摩尔）和水（20mL）。开动磁力搅拌器使氢氧化钠全部溶解。将上述所得6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（3.14克，0.018摩尔）加入到反应瓶中并在反应瓶上加一回流冷凝管。反应混合物被加热回流8小时。TLC和气相色谱分析表明反应完全。用12mol/L盐酸调节反应混合物的pH值到8（有大量沉淀生成）。过滤，滤饼用水洗涤（5毫升）。烘干得产品2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶1.99克，产率74.8%，纯度99.9%（GC）。熔点197℃~200℃(文献198℃~201℃)。
实施例2：
在一10L的三口圆底烧瓶中加入DMF（2000mL）。在三口瓶上加一回流冷凝管。开动机械搅拌器并加入噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（497g）。搅拌使噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮全部溶解。N-氯代丁二酰亚胺（608g）溶解在DMF（2500mL）中。然后转移至一恒压滴液漏斗，缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应瓶中，控制反应温度不超过40℃（必要时用冰水冷却）。待滴加完后，撤去冰水浴，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。待反应完成后，在冰水冷却下，慢慢加入水4000mL。搅拌反应混合物30分钟，过滤。滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品530g。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（505g），产率81%，纯度99.1%（GC）。熔点184℃~187℃(文献183℃~186℃)。
在一5L的单口圆底烧瓶中加入氢氧化钠（355克，8.883摩尔）和水（3.5L）。开动磁力搅拌器使氢氧化钠全部溶解。将上述所得6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（505克，2.961摩尔）加入到反应瓶中并在反应瓶上加一回流冷凝管。反应混合物被加热回流10小时。用TLC和GC跟踪反应表明反应完全。用12mol/L盐酸调节反应混合物的pH值到8（有大量沉淀生成）。过滤，滤饼用水洗涤（400毫升）。烘干得产品2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶420克，产率98%，纯度97.9%（GC）。熔点197℃~202℃(文献198℃~201℃)。
实施例3：
在一50L的反应釜中加入DMF（4L）。开动机械搅拌器并加入噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（4.97kg）。搅拌使噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮全部溶解。N-氯代丁二酰亚胺（6.08kg）溶解在DMF（25L）中。然后缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应釜中，控制反应温度不超过40℃（必要时用循环冷凝泵冷却）。待滴加完后，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。待反应完成后，将反应液转移一100L的反应釜中，在冷却下，慢慢加入水35L。搅拌反应混合物60分钟，过滤。滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品4.95kg。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯中重结晶得纯产品6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（4.76kg），产率76%，纯度99.4%（GC）。熔点183℃~185℃(文献183℃~186℃)。
在一50L的反应釜中加入氢氧化钠（3.348千克，83.7摩尔）和水（35L）。开动磁力搅拌器使氢氧化钠全部溶解。将上述所得6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（4.76千克，27.9摩尔）加入到反应瓶中并在反应瓶上加一回流冷凝管。反应混合物被加热回流12小时。用TLC和GC跟踪反应表明反应完全。用12mol/L盐酸调节反应混合物的pH值到8（有大量沉淀生成）。过滤，滤饼用水洗涤（10升）。烘干得产品2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶3.90千克，产率96%，纯度98.6%（GC）。熔点199℃~202℃(文献198℃~201℃)。

Claims (1)

1.一种2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在一10L的三口圆底烧瓶中加入2000mLDMF，在三口瓶上加一回流冷凝管，开动机械搅拌器并加入497g噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮，搅拌使噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮全部溶解；将608gN-氯代丁二酰亚胺溶解在2500mLDMF中然后转移至一恒压滴液漏斗，缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应瓶中，控制反应温度不超过40℃，待滴加完后，撤去冰水浴，室温下搅拌过夜，用TLC和GC跟踪反应；待反应完成后，在冰水冷却下，慢慢加入水4000mL，搅拌反应混合物30分钟，过滤；滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品530g，粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品505g6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮，产率81%，气相色谱纯度99.1%，熔点184℃~187℃；
在一5L的单口圆底烧瓶中加入355克氢氧化钠和3.5L水，开动磁力搅拌器使氢氧化钠全部溶解，将上述所得505克6-氯噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮加入到反应瓶中并在反应瓶上加一回流冷凝管，反应混合物被加热回流10小时，用TLC和GC跟踪反应表明反应完全，用12mol/L盐酸调节反应混合物的pH值到8，此时有大量沉淀生成；过滤，滤饼用400毫升水洗涤，烘干得产品2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶420克，产率98%，纯度97.9%，熔点197℃~202℃。
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