REFERÊNCIA CRUZADA COM REQUERIMENTOS RELACIONADOS
[0001] Este requerimento reivindica o benefício segundo a 35 U.S.C. § 119(e) do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 61/653.994, arquivado em 31 de maio de 2012, o qual é incorporado por meio de referência em sua totalidade.
ÁREA DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos, métodos para a preparação dos mesmos, e compostos preparados empregando os mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]- 2,4-difluoro-fenil]propano-1-sulfonamida ou {3-[5-( 4-cloro-fenil )-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido pro- pano-1-sulfônico (Vemurafenib; ZelborafTM) é eficaz para o tratamento de várias doenças e condições mediadas por B-raf, incluindo, mas não limitadas a, melanoma metastático, cânceres da tiróide e cânceres co- lorretais (Nature, 2010, 467, 596-599; New England Journal of Medici-ne , 2010, 363, 80). O composto e sua síntese foram descritos na Publicação de Patente Internacional Nos. WO 2007/002433 e WO 2007/002325. Ainda existe interesse em desenvolver outros processos versáteis e fáceis para a preparação eficiente desta e de outras moléculas biologicamente ativas, em especial, em uma escala industrial.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
[0005] O composto pode ser usado como um intermediário para a síntese de várias moléculas biologicamente ativas. Na fórmula (I):
[0006] Q é F ou H;
[0007] P1 é hidrogênio ou um grupamento de proteção instável;
[0008] P2 é um grupamento de proteção amino ou hidrogênio; e
[0009] L1 é Br, Cl, I, R1-SO2O- ou R2C(O)O; em que R1 e R2 são cada um de modo independente arila opcionalmente substituída ou C1-6alquila opcionalmente substituída.
[0010] Em uma modalidade, P1 é H. Em outra modalidade, Q é F; P1 é H; e L1 é Br.
[0011] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula (I). O método compreende contactar um composto de fórmula (II):
com um agente tendo a fórmula: P2-X1 sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (Ia):
e contactar um composto de fórmula (Ia) com um agente de fórmula: P1-X3 sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (I),em que: X1 é selecionado entre Br, Cl, I, tosil-O-, mesil-O-, trifluoro- metanossulfonil-O-, CF3C(O)O- ou CH3C(O)O-; X3 é um grupamento de partida; P1 é hidrogênio ou um grupamento de proteção instável; P2 é um grupamento de proteção amino; Q é H ou F; e L1 é Br, Cl, I, R1-Sθ2θ- ou R2C(O)O; em que R1 e R2 são cada um de modo independente arila opcionalmente substituída ou C1-6alquila opcionalmente substituída.
[0012] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula (III):
[0013] O método compreende (i) contactar um composto de fórmula (I) com um agente tendo a fórmula : Y-B(OR5)2 (isto é, a fórmula IVb) ou a fórmula : Y- Sn(Bu)3 (isto é, a fórmula IVc) e um complexo de paládio ou um complexo de níquel sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (IV):
(ii) reagir um composto de formula (IV) com um agente de a forumula: -A1-S(O)2-Z (isto e, formula IVa) sob condicoes suficientes para formar um composto de formula (IX);
(iii) remover o grupamento de protecao P2 sob condicoes sufucuentes para formar o composto de formula (III), em que; o átomo de boro ao qual eles são ligados formam um anel de 5 ou de 6 membros opcionalmente substituído; A1 é um grupamento de partida; Y é arila opcionalmente substituída ouheteroarila opcional-mente substituída; e
; em que: R6 e R7 são cada um de modo independente selecionados entre o grupo consistindo de H, C1-6alquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquilalquila opci-onalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída,heteroarila opcional-mente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R6 e R7 tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de quatro a oito membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros do anel selecionados entre N, O ou S, em que o anel de quatro a oito membros é opcionalmente substituído; e R8, R6 e R10 são cada um de modo independente H, C1- 6alquila opcionalmente substituída, C1-6haloalquila opcionalmente substituída, C1-6haloalcóxi opcionalmente substituída, C3-8cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquilalquila opcionalmente substi-tuída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substi-tuída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilal- quila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída ou -X2R , em que X2 é - NR12, O ou S; R12 é H, C1-6alquila ou arila; e R11 é H, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, em que R11 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Re selecionados entre halogê- nio, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, r/MU\MU riDf CDf ^r'>/r'i\Df ^r'>/c\Df r^/r^xof r^/oxof - C(NH)NH2, -OK , -SR, -OC(O)K , -OC(S)K , -C(O)R, -C(S)R, C/A\D^ Df ^/r'iXMl-IDf ^/CXMLJDf - C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)2K, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , -NHRf, -NRfRf e Rf, em que Rf é Ci-ealquila, Cs-ecicloalquila, heteroci- cloalquila, heteroarila ou arila, em que Rf é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rg selecionados entre -CN, -CH=CH2, -OH, - NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORh, -SRh, -OC(O)Rh, -OC(S)Rh, -C(O)Rh, -C(S)Rh, -C(O)ORh, -C(S)ORh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -C(O)NHRh ou Rh, em que Rh é Ci-ealquila; ou quaisquer dois dos grupamentos R8, R6 e R10 tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel não aromático de 3 a 8 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O ou S.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] A presente invenção refere-se a novos intermediários sintéticos e processos para a preparação em larga escala de compostos que têm a estrutura de núcleo (aa) que se segue:
a saber, núcleo de [2,6-difluoro-3-(sulfonilamino)fenil]-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metanona ou núcleo de [2-fluoro-3-(sulfonilamino)fenil]-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona. As linhas onduladas indicam os pontos de fixação ao restante da estrutura. Em algumas modalidades, a posição 5 do anel 7-azaindol na estrutura de núcleo (aa) é ocupada com o substituinte Y e o grupamento sulfonila é ligado ao substituinte Z. A variáveis Q, Y e Z são conforme definido no Sumário da Invenção e qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente. Por exemplo, a presente invenção proporciona métodos e intermediários sintéticos úteis para a preparação em larga escala de N- [3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro- fenil]propano-1-sulfonamidas ou {3-[5-( 4-cloro-fenil )-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amidas de ácido propano-1- sulfônico. Vantajosamente, a presente invenção proporciona intermediários sintéticos e processos versáteis, os quais permitem alta eficiência, baixo custo e fácil síntese em larga escala de moléculas biologicamente ativas incluindo vemurafenib com alta pureza. Os intermediários da presente invenção podem ser prontamente adaptados para a fácil preparação de vários compostos tendo estrutura de núcleo (aa).
DEFINIÇÕES
[0015] Deve ser observado aqui que, conforme usado nesta especificação e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um," "uma," e "o" e "a" incluem referência plural a menos que o contexto claramente dite de modo diverso.
[0016] "Halogênio" ou "halo" se refere a todos os halogênios, isto é, cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br), ou iodo (I).
[0017] "Hidroxila" ou "hidróxi" se refere ao grupamento -OH.
[0018] "Tiol" se refere ao grupamento -SH.
[0019] O termo "alquila", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que declarado de modo diverso, um hidro- carboneto de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-6 significa um a seis carbonos). Grupamentos alquila típicos incluem grupamentos alquila de cadeia reta e ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. Grupamentos alquila típicos adicionais incluem grupamentos alquila de cadeia reta e ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Exemplos de grupamentos alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila, e semelhantes. Para cada uma das definições aqui, neste requerimento de patente, (por exemplo, alquila, alcó- xi, alquilamino, alquiltio, alquileno, haloalquila, arilalquila, cicloalquilal- quila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila), quando um prefixo não é incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção alquila, a porção alquila ou porção da mesma terá 12 ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou 8 ou menoátomos de carbono da cadeia principal ou 6 ou menos átomos de carbono da cadeia principal. Por exemplo, C1-8 alquila se refere a um hidrocarboneto reto ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e inclui, mas não está limitado a, C1-2 alquila, C1-4 alquila, C2-6 alquila, C2-4 alquila, C1-6 alquila, C2-8 alquila, C1-7 alquila, C2-7 alquila e C3-6 alquila. "Alquila substituída com fluoro" denota um grupamento alquila substituída com um ou mais átomos de fluoro, tais como perfluoroalquila, em que preferencialmente a alquila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de fluoro, também 1, 2, ou 3 átomos de fluoro. Apesar de ser entendido que substituições são anexadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando alquila opcionalmente substituída é um grupamento R de uma porção tal como -OR (por exemplo alcóxi), -SR (por exemplo tioalquila), -NHR (por exemplo alquilamino), -C(O)NHR, e semelhantes, substituição do grupamento R alquila é tal que a substituição do carbono da alquila ligado a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N é um átomo do anel heteroarila) exclui substitutes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N é um átomo do anel heteroarila) sendo ligado ao carbono da alquila ligado a qualquer O, S, ou N da porção.
[0020] O termo "alquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa uma porção hidrocarboneto divalente saturada linear ou ramificada derivada de um alcano tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Por exemplo, (isto é, C1-6 significa um a seis carbonos; C1-6 alquileno pretende incluir metileno, etileno, propileno, 2- metilpropileno, pentileno, hexileno e semelhantes). C1-4 alquileno inclui metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e isopro- pileno -CH(CH3)CH2- , -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2- CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)- . Tipicamente, um grupamento alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com os grupamentos tendo 10 ou menos, 8 ou menos, ou 6 ou menos átomos de carbono sendo preferenciais na presente invenção. Quando um prefixo não é incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção alquileno, a porção alquileno ou porção da mesma terá 12 ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono da cadeia principal, 6 ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou 4 ou menos átomos de carbono da cadeia principal.
[0021] "Cicloalquilalquila" se refere a um grupamento -(alquileno)- cicloalquila em que alquileno conforme definido aqui, neste requerimento de patente, tem o número indicado de átomos de carbono ou caso não especificado tendo seis ou menos, preferencialmente quatro ou menos átomos de carbono da cadeia principal; e cicloalquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente, tem o número indicado de átomos de carbono. C3-8cicloalquila-C1-2alquila significa C3- 8cicloalquila-C1-2alquileno, em que a cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono do anel e o alquileno tem 1 ou 2 átomos de carbono. Exem- pios de cicloalquilalquila incluem, por exemplo, ciclopropilmetileno, ci- clobutiletileno, ciclobutilmetileno, e semelhantes.
[0022] "Cicloalquila" por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a sistemas de anéis de carbono monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados, de 3 a 10, tam-bém de 3 a 8, mais preferencialmente de 3 a 6, membros do anel por anel, tais como ciclopropila, ciclopentil, ciclohexil, 1-ciclohexenil, ada- mantila, e semelhantes. Cicloalquila se refere a anéis hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos no anel (por exemplo, C3-8 cicloalquila significa três a oito átomos de carbono no anel).
[0023] "Haloalquila," pretende incluir alquila substituída por um a sete átomos de halogênio. Haloalquila inclui monohaloalquila e poliha- loalquila. Por exemplo, o termo "C1-6 haloalquila" pretende incluir triflu- orometila, difluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopro- pila, e semehantes.
[0024] "Haloalcóxi" se refere a um grupamento -O-haloalquila, em que haloalquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente, por exemplo, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, difluorometóxi, e semelhantes.
[0025] "Alcóxi" se refere a um grupamento -O-alquila, em que alquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. "Ciclo- alcóxi" se refere a um grupamento -O-cicloalquila, em que cicloalquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. "Alcóxi substituído com fluoro" denota alcóxi no qual a alquila é substituída com um ou mais átomos de fluoro, em que preferencialmente o alcóxi é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de fluoro, além disso 1, 2, ou 3 átomos de fluoro. Apesar de ser entendido que substituições sobre alcóxi são anexadas a qualquer átomo disponível de modo a produzir um composto estável, substituição de alcóxi é tal que O, S, ou N (exceto onde N é um átomo do anel heteroaril), naõ são ligados ao carbono do alquila ligado ao O do alcóxi. Além disso, onde alcóxi é descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio do alcóxi não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N é um átomo do anel heteroaril), ou a um carbono do alqueno ou alquino da outra porção.
[0026] "Amino" ou "amina" denota o grupamento -NH2.
[0027] "Alquilamino" se refere a um grupamento -NH-alquila, em que alquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Exemplos de grupamentos alquilamino incluem CH3NH-, etilamino, e semelhantes.
[0028] "Dialquilamino" se refere a um grupamento -N(alquila) (alquila), em que cada alquila é de modo independente conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Exemplos de grupamentos dial- quilamino incluem dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, e semelhantes.
[0029] "Cicloalquilamino" denota o grupamento -NRddRee, em que Rdd e Rθθ combinam com o nitrogênio para formar um anel heterociclo- alquila de 5 a 7 membros, em que a heterocicloalquila pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, tal como O, N, ou S, e também pode ser adicionalmente substituída com alquila, haloalquila, haloalcó- xi, alcóxi, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila ou R’ conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Alternativamente, "cicloalquilamino" se refere a um grupamento -NH-cicloalquila, em que cicloalquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente.
[0030] "Arilamino" se refere a um grupamento -NH-arila, em que arila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Exemplos de grupamentos arilamino incluem PhNH-, naftilamino, e semelhante.
[0031] "Heteroarilamino" se refere a um grupamento -NH-heteroa- rila, em que heteroarila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Exemplos de grupamentos heteroarilamino incluem piri- dinil-NH-, pirimidinil-amino, e semelhantes.
[0032] "Arila" por si só ou como parte de outro substituinte se refere a uma porção hidrocarboneto aromático poli-insaturado monocíclico, bicíclico ou policíclico contendo 6 a 14 átomos de carbono do anel. Exemplos não limitantes de grupamentos arila não substituídas incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila e 4-bifenila. Exemplo de grupamento arila, tal como fenil ou naftila, o qual pode ser opcionalmente fundido com um cicloalquila de preferencialmente 5 a 7, mais preferencialmente 5 a 6, membros do anel.
[0033] "Arilalquila" se refere a -(alquileno)-arila, em que o grupamento alquileno é conforme definido aqui, neste requerimento de patente, e tem o número indicado de átomos de carbono, ou caso ines- pecificado tendo seis ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono da cadeia principal; e arila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Por exemplo, aril-Ci-2alquila significa aril-alquileno-, em que o alquileno tem 1 ou 2 átomos de carbono. Exemplos de arilalquila incluem benzila, eti- la,fenetila, e semelhantes.
[0034] "Heteroarila" por si só ou como parte de outro substituinte se refere a uma estrutura de anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos do anel, ou um grupamento aromático bicíclico tendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferencialmente 1 a 4, mais preferencialmente 1 a 3, ainda mais preferencialmente 1 a 2, heteroátomos selecionados de modo independente entre o grupo consistindo de O, S, e N. Heteroarila também pretende incluir S ou N oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio do anel terciário. Um átomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de fixação da estrutura de anel heteroarila de tal modo que é produzido um composto estável. Exemplos de grupamentos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, piridazinila, pirazinila, indolizinila, benzo[b]tienila, qui- nazolinila, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila,isoxazolila, tiadiazolia,oxatiadiazolia,a, isoti- azolila, tetrazolila, imidazolila, furanila,triazolila, furanila, benzofurila, indolila, triazinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzofuranila,triazolila, benzisoxazoli- la, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzotienila,quinolila, isoquinolila, indazolila, pteridinila e tiadiazolia,. "Heteroarila contendo nitrogênio" se refere a heteroarila em que quaisquer heteroátomos são N.
[0035] "Heteroarilalquila" se refere a -(alquileno)-heteroarila, em que o grupamento alquileno é conforme definido aqui, neste requerimento de patente, e tem o número indicado de átomos de carbono, ou caso ines- pecificado tendo seis ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono da cadeia principal; e heteroarila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Por exemplo, heteroaril-Ci-2alquila significa heteroaril-alquileno-, em que o alquileno tem 1 ou 2 átomos de carbono. Exemplos de heteroarilalquila incluem 2- piridilmetila, 2-tiazoliletila, e semelhantes.
[0036] "Heterocicloalquila" se refere a um grupamento cicloalquila não aromático saturado ou insaturado que contêm a partir de um até cinco heteroátomos selecionados entre N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados, e o um ou mais átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados, os átomos do anel remanescentes sendo C, em que um ou dois átomos de C podem ser opcionalmente substituídos por uma carbonila. O heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, um bicíclico ou um policíclico de 3 a 12, preferencialmente de 4 a 10 átomos do anel, mais preferencialmente de 5 a 8 átomos do anel, ainda mais preferencialmente de 4 a 6 átomos do anel no qual um a cinco átomos do anel são heteroátomos selecionados entre -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ou - S(O)2- e adicionalmente em que um ou dois átomos do anel são opcionalmente substituídos por um grupamento -C(O)-. O heterocicloalqui- la também pode ser um anel alquila heterocíclico fundido com um anel cicloalquila, uma arila ou um heteroarila. Exemplos não limitantes de grupamentos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, piperidinila, imi- dazolidinila, pirazolidinila, porção butirolactama, porção valerolactama, porção imidazolidinona, hidantoína, porção dioxolana, porção ftalimida, piperidina, porção 1,4-dioxana, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil- S-óxido, tiomorfolinil-S,S-óxido, piperazinila, piranila, porção piridina, 3-pirrolinila, tiopiranila, porção pirona, tetra-hidrofuranila, fenila,tetra- hidrotiofenila, quinuclidinila, e semelhantes. Um grupamento heteroci- cloalquila pode ser anexado ao remanesceet da molécula através de um carbono ou um heteroátomo do anel.
[0037] "Heterocicloalquilalquila" se refere a -(alquileno)-heteroci- cloalquila, em que o grupamento alquileno é conforme definido aqui, neste requerimento de patente, e tem o número indicado de átomos de carbono, ou caso inespecificado tendo seis ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono da cadeia principal; e heterocicloalquila é conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Exemplos de heterocicloalquilalquila incluem 2-metila,piridilmetila, 2-etila,tiazoliletila, e semelhantes.
[0038] Os substituintes para alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquileno, e vinila incluem, mas não estão limitados a, R’, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S) OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, -OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, ri/Q\D^ D’ r/n\MUD’ P/Q\ -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , -C(S) NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R’’, -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R’’, -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R”, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NR”C(O)R’, -NR’C(S)R”, -NHS (0)2R’, -NR’S(O)2R”, -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR’, -NR’C(0)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR”, -NR’C(S)NHR”, -NHC(O)NR’R”, -NHC (S)NR’R’, -NRC(O)NRR”, -NR’”C(S)NR’R”, -NHS(O)2NHR, -NRS (O)2NH2: -NR’S(O)2NHR”, -NHS(O)2NR’R”, -NR’S(O)2NR”R”’, -NHR’, e -NR’R” em um número variando a partir de zero até (2m’+1), em que m’ é o número total de átomos de carbono no grupamento referido. R’, R" e R"’ cada um de modo independente se referem a hidrogênio, grupamentos C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituída com 1 a 3 halogênios, Ci-8 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou Ci-8tioalcóxi, ou grupamentos aril-Ci-4 alquila não substituídas. Quando R’ e R" são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para forma um anel de 3, de 4, de 5, de 6, ou de 7 membros. Por exemplo, - NR’R" pretende incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. R’, R" e R"’ podem ser adicionalmente substituídos com Ra1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O) NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O) Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O) Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S (O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S) NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S) NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2 NRa2Ra3, -NHRa1, e -NRa1Ra2 em um número variando a partir de zero to (2n’+1), em que n’ é o número total de átomos de carbono no grupamento referido. Ra1, Ra2 e Ra3 cada um de modo independente se referem a hidrogênio, grupamentos C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituída com 1 a 3 halogênios, Ci-e alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou Ci-e tioalcóxi, ou grupamentos aril-Ci-4 alquila não substituídos. Ra1, Ra2 e Ra3 podem ser adicionalmente substituídos com Rb1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rbi, -C(O)Rbi, -C(S)Rbi, -C(O)ORbi, -C(S)ORbi, -S(O)Rbi, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC (O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, -NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2 NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S (O)2NRb2Rb3, -NHRb1, e -NRb1Rb2 em um número variando a partir de zero to (2p’+1), em que p’ é o número total de átomos de carbono no grupamento referido. Rb1, Rb2 e Rb3 cada um de modo independente se referem a hidrogênio, grupamentos C1-8 alquila, heterocicloalquila, ari- la, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituída com 1 a 3 halogênios, C1-8 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupamentos aril-C1-4 alquila não substituídos.
[0039] Substituintes para os grupamentos arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados entre: R’, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, nf'OR' ΠP/^QAR’ rrmo’ P/^QAR’ rrmno’ QÍÍVR’ -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R’’, -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R’’, -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R’’, -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, -NR’’C(O)R’, -NR’C(S)R’’, -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R’’, -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR”, -NR’C(0)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR”, -NR”C(S) NHR , -NHC(O)NRR”, -NHC(S)NRR”, -NR’C(O)NR”R”, -NR”C(S) NR’R”, -NHS(0)2NHR’, -NRS(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR”, -NHS(O)2NR’R”, -NR’S(O)2NR”R”, -NHR’, -NR’R”, -N3, perfluoro(Ci-C4)alcóxi, e perfluo- ro(Ci-C4)alquila, em um número variando a partir de zero até o número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e em que R”, R" e R"” são selecionados de modo independente entre hidrogênio, haloalquila, haloalcóxi, Ci-s alquila, C3-6 cicloalquila, cicloalqui- lalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinil, arila, arilalquila, heteroarila, hete- roarilalquila, aril-Ci-4 alquila, e ariloxi-Ci-4 alquila. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arila acima anexados a um átomo do anel por um tether de alquileno de i a 4 átomos de carbono. R”, R" e R"” podem ser adicionalmente substituídos com Rai, ha- logênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORai, -SRai, -OC(O)Rai, -OC(S)Rai, -C(O)Rai, -C(S)Rai, -C(O)ORai, -C(S)ORai, -S(O)Rai, -S(O)2Rai, -C(O)NHRai, -C(S)NHRai, -C(O)NRaiRa2, -C(S)NRaiRa2, -S(O)2NHRai, -S(O)2NRaiRa2, -C(NH) NHRai, -C(NH)NRaiRa2, -NHC(O)Rai, -NHC(S)Rai, -NRa2C(O)Rai, -NRaiC(S)Ra2, -NHS(O)2Rai, -NRaiS(O)2Ra2, -NHC(O)NHRai, -NHC(S) NHRai, -NRaiC(O)NH2, -NRaiC(S)NH2, -NRaiC(O)NHRa2, -NRaiC(S) NHRa2, -NHC(O)NRaiRa2, -NHC(S)NRaiRa2, -NRaiC(O)NRa2Ra3, -NRa3 C(S)NRaiRa2, -NHS(O)2NHRai, -NRaiS(O)2NH2, -NRaiS(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRaiRa2, -NRaiS(O)2NRa2Ra3, -NHRai-NRaiRa2, -N3, perfluo- ro(Ci-C4)alcóxi, e perfluoro(Ci-C4)alquila, em um número variando a partir de zero até o número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e em que Rai, Ra2 e Ra3 são cada um de modo independente selecionados entre hidrogênio, haloalquila, haloalcóxi, Ci-8 alquila, C3-6 cicloalquila, cicloalquilalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinil, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, aril-Ci-4 alquila, ou ariloxi- Ci-4 alquila. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substitutes arila acima anexados a um átomo do anel por um tether de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
[0040] Quando dois substituintes estão presentes sobre átomos adjacentes de um anel arila substituída ou de um anel heteroarila substituído, os substituintes referidos podem ser substituídos opcionalmente com um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são de modo independente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação única, e q é um inteiro de 0 a 2. Alternativamente, quando dois substituintes estão presentes sobre átomos adjacentes de um anel arila substituída ou de um anel heteroarila substituído, os substituintes referidos podem ser substituídos opcionalmente com um substituinte da fórmula -A- (CH2)r-B-, em que A e B são de modo independente -CH2-, -O-, -NH-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação única, e r é um inteiro de 1 a 3. Uma das ligações únicas do novo anel formado deste modo pode ser substituída opcionalmente com uma ligação dupla. Alternativamente, quando dois substituintes estão presentes sobre átomos adjacentes de um anel arila substituído ou de um anel heteroarila substituído, os substituintes referidos podem ser substituídos opcionalmente com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, em que s e t são de modo independente inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado entre hidrogênio ou C1-6 alquila não substituído.
[0041] "Grupamento de proteção" se refere a um conjunto de átomos que quando anxados a um grupamento reativo na molécula mascara, reduz ou previne a reatividade. Exemplos de grupamentos de proteção podem ser encontrados em T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), em Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), e em Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Grupamentos de proteção amino típicos incluem formila, etila,acetila, trifluoroetila,acetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonil (SES), tritila e grupamentos tritila substituídos, carbonila,aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonil (NVOC), tri-isopropilsilila (TIPS), fe- nilsulfonila e semelhantes (vide também, Boyle, A. L. (Editor), carba- matos, amidas, derivados de N-sulfonila, grupamentos de fórmula -C(O)OR, em que R é, por exemplo, metila, etila, t-butila, benzila, feni- letila, CH2=CHCH2-, e semelhantes, grupamentos da fórmula -C(O)R’, em que R' é, por exemplo, metila, fenila, trifluorometila, e semelhantes, grupamentos da fórmula -SO2R'', em que R'' é, por exemplo, tolila, fenila, trifluorometila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila, 2,3,6-trimetil-4- metoxifenila, e semelhantes, e grupamentos contendo silanila, tais como 2-trimetilsililetoximetila, t-butildimetilsilila, tri-isopropilsilila, e semelhantes, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1,2000).
[0042] O termo "Grupamento de proteção instável" se refere aos grupamentos de proteção que são removíveis sob condições brandas que não afetam significativamente outros grupamentos de proteção ou o restante da molécula.
[0043] O termo "Grupamento de partida" tem o significado associado convencionalmente com este em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupamento capaz de ser deslocado por um nu- cleófilo e inclui halo (tal como cloro, bromo, e iodo), alcanossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquilacarbonilóxi (por exemplo, acetóxi), arilcarboni- lóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, arilóxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, N,O-dimetilhidroxilamino, e semelhantes.
COMPOSTOS
[0044] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um com- posto de fórmula (I):
em que os substituintes P1, P2, L1 e Q são conforme definido no Sumário da Invenção. Em uma modalidade, P1 é H. Os compostos de fórmula (I) são intermediários úteis para a síntese de várias moléculas biologicamente ativas, por exemplo, compostos de fórmula (III):
em que Y é arila opcionalmente substituída ouheteroarila opcionalmente substituída; Z é C1-6alquila opcionalmente substituída, alquilamino opcionalmente substituído, dialquilamino opcionalmente substituído, cicloalquilamino opcionalmente substituído, arilamino opcionalmente substituído, heteroarilamino opcionalmente substituído ou NH2. Q é H ou F. Em uma modalidade, Q é F.
[0045] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), P1 pode ser removido seletivamente na presença do grupamento P2. Clivagem seletiva de P1 pode ser realizada ajustando as condições de reação, tais como temperatura, pH, tempo da reação e assim por diante. Em algumas modalidades, P1 é um grupamento de proteção amino instável. Exemplo de grupamento de proteção instável inclui 9-fluore- nilmetoxicarbonila, t-butoxicarbonila, trimetilsilila ou t-butildifenilsilila. Em uma modalidade preferencial, P1 é H.
[0046] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), P2 é um grupamento de proteção amino, o qual é capaz de formar um carbamato ou uma ligação amida com o grupamento amino ao qual é anexada. Em algumas modalidades, P2 é um grupamento de prote ção amino selecionado entre R3-C(O)- ou R4O-C(O)-, em que R3 e R4 são cada um de modo independente selecionados entre Ci-6alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-2alquila, heteroaril-Ci-2alquila, C3- iocicloalquila, C3-iocicloalquila-Ci-2alquila, etinila ou vinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em alguns casos, R3 e R4 são cada um de modo independente selecionados entre Ci-6alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-2alquila, heteroaril-Ci-2alquila, C3-iocicloalquila, C3- iocicloalquila-Ci-2alquila, etinila ou vinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com i a 3 grupamentos Ra selecionados de modo independente entre halogênio, Ci-6alquila, Ci-ehaloalquila, Ci- ehaloalcóxi, Ci-6alquila substituído com fluoro, Ci-6alcóxi substituído com fluoro, arila, heteroarila, Ci-6alcóxi, -CN, -NO2, -OH, Ci-ealquila- OC(O)-, Ci-6alquila-C(O)O- ou -SiMe3, em que a porção alifática ou aromática de Ra é adicionalmente opcionalmente substituída com de i a 3 grupamentos Rb selecionados de modo independente entre halogênio, Ci-ealquila, Ci-6alcóxi, -CN, -NO2 ou -OH. Em outros casos, R3 e R4 são cada um de modo independente metila, etila, fenila, 2,2,2-tricloroetila, (CH3)2CHCbC-, 2-trimetilsililetila, i-metil-i-feniletila, ciclobutila, ciclopropila, alila, vinila, i-adamantila, benzila ou difenil- metila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de i a 3 grupamentos Ra. Em algumas modalidades, Ra é F, Cl, Br, I, -CH3, Fenila, t-butila, MeO-, -NO2, -CN, -CF3, CF3O-, -OH ou -CH=CH2. Em uma modalidade, P2 é 2,6-diclorofenilcarbonila. Em outra modalidade, P2 é 2,5-diclorofenilcarbonila, 2,3-diclorofenilcarbonila ou 2,4- diclorofenilcarbonila. Em algumas modalidades, P2 é fenilcarbonila opcionalmente substituída com de i a 2 grupamentos selecionados de modo independente entre F, Cl, Br, CN ou NO2. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), P2 é H. Todas as outras variáveis Li, Pi e Q são conforme definido em qualquer uma das modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente.
[0047] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L1 é Br, Cl, I, tosil-O-, mesil-O-, trifluorometanossulfonil-O-, R1-SO2O- ou R2C(O)O, em que R1 e R2 são cada um de modo independente selecionados entre arila, aril-Ci-4alquila ou Ci-6alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes Rc selecionados entre halogênio, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(O)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH) NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NRdC(O)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS (O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHRd ou -NRdRd, em que cada Rd é selecionado de modo independente entre C1-6alquila ou arila. Em alguns casos, Rd é -CH3, etila ou fenila. Em algumas modalidades, L1 é Br, Cl, I, tosil-O-, mesil-O-, trifluorometanossulfonil-O-, CF3C(O)O- ou CH3C (O)O-. Em uma modalidade, L1 é Br ou Cl. Todas as outras variáveis, P1, P2 e Q são conforme definido em qualquer uma das modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente
[0048] Em uma modalidade de compostos de fórmula (I), P1 é H; e Q é F. Em outra modalidade, P1 e Q são H. Em ainda outra modalidade, P1 é H; L1 é Br ou Cl; e Q é F. Em uma modalidade preferencial de compostos de fórmula (I), L1 é Br ou Cl; P1 é H; e P2 é 2,9- diclorofenilcarbonil.
MÉTODOS
[0049] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmulas (I) e (Ia). O método com preende contactar / reagir um composto de fórmula (II):
com um agente de a fórmula: P2-X1 sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (la):
; e contactar / reagir um composto de fórmula (la) com um agente de a fórmula: P1-X3 sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (l). Alternativamente, o composto de fórmula (l) também pode ser preparado primeiro por reação de um composto de fórmula (ll) com um agente da fórmula: P1-X3 para formar um produto intermediário, seguida por reação do produto intermediário com um agente de a fórmula: P2-X1. X1 é selecionado entre Br, Cl, l, tosil-O-, mesil-O-, trifluo- rometanossulfonil-O-, CF3C(O)O- ou CH3C(O)O-. X3 é um grupamento de partida. Em uma modalidade, X3 é Cl, Br, l, tosil-O-, mesil-O, CF3S(O)2O-, CF3C(O)O- ou CH3C(O)O-. P1 é um grupamento de proteção instável. Em uma modalidade, P1 é 9-fluorenilmetoxicarbonila, t- butoxicarbonila, trimetilsilila ou t-butildifenilsilila. Em uma modalidade, P2 é H. Em outra modalidade, P2 é um grupamento de proteção amino conforme encontrado em T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006) ou conforme definido em qualquer uma das modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente. Q é H ou F. L1 é Br, Cl, l, R1-SO2O- ou R2C(O)O, em que R1 e R2 são cada um de modo independente arila opcionalmente substituída ou C1-6alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um de modo independente selecionados entre arila, aril-C1-4alquila ou C1-6alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes Rc, em que cada Rd é selecionado de modo independente entre C1-6alquila ou arila. Em alguns casos, Rd é -CH3, etila ou fenila. Em algumas modalidades, L1 é Br, Cl, l, tosil-O-, mesil-O-, trifluorometanossulfonil-O-, CF3C(O)O- ou CH3C(O)O-. Em uma modalidade preferencial, L1 é Br ou Cl.
[0050] Em algumas modalidades, as reações para preparar compostos de fórmulas (I) ou (la) podem ser realizadas na presença de uma base dissolvida em um solvente orgânico. Algumas bases preferenciais incluem dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (TEA), N,N- di-isopropiletilamina (DIPEA) e combinações das mesmas. DMAP ge-ralmente está presente em uma quantidade catalítica de cerca de 0,05, 0,07, 0,08, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ou 0,5 equivalentes. TEA ou DIPEA pode variar a partir de cerca de 1 a 5 equivalentes, por exemplo, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 ou 5,0 equivalentes. Os solventes orgânicos usados incluem, mas não estão limitados a, tetraidrofurano (THF), 2-metil-THF, acetonitrilo, diclorometano e benzeno. Um solvente preferencial é 2-metil- THF. Os solventes podem estar presentes em vários volumes, por exemplo, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 12 volumes.
[0051] Compostos de fórmula (II) podem ser preparados contac tando um composto de fórmula (V):
com um agente redutor sob condições suficientes para formar os com-postos de fórmula (II). As variáveis, L1 e Q são conforme definido em qualquer uma das modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente. Em uma modalidade, L1 é Br e Q é F. O agente redutor pode ser, mas não é limitado a, di-hidrato de cloreto de estanho (SnCl2‘2H2O). Tipicamente, são usados 1 a 5 equivalentes (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 eqs) do agente redutor. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 40 a 90 °C, preferencialmente de cerca de 50 70 °C, mais preferencialmente de cerca de 60 °C. Os solventes para a reação podem ser 2-metil-THF ou uma mistura a 1:1 de acetato de etila / THF. Os volumes dos solventes podem ser a partir de cerca de 5 a 100 ou de cerca de 7 a 80. Em uma modalidade, um composto de fórmula (V) é tratado com 3 ou 4 equivalentes de SnCh em 80 volumes de acetato de etila de / THF a 1;1 ou 7 volumes de 2- metil THF a 60 °C.
[0052] Compostos de fórmula (V) podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (VI):
(VI) com um composto de fórmula (VII):
na presença de um halogeneto de metal, tal como AlCh sob condições suficientes para formar os compostos de fórmula (V). X2 é selecionado entre Br, Cl, I, tosil-O-, mesil-O-, trifluorometanossulfonil-O-, CF3C(O) O- ou CH3C(O)O-. As variáveis, L1 e Q são conforme definido em qualquer uma das modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente. Em uma modalidade preferencial, X2 é Br ou Cl. Em uma modalidade, Q é F, L1 é Br e X2 é Cl. Os solventes usados na reação incluem, mas não são limitados a, CH3NO2, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, benzeno, tolueno e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é dicloroetano.
[0053] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar um composto de fórmula (III):
[0054] Em uma modalidade, o método compreende etapas de ligação, sulfonilação e desproteção. Por exemplo, o método compreende: (i) contactar um composto de fórmulas (I)ou (la) com um agente da fórmula : Y-B(OR5)2 (isto é, a fórmula IVb) ou a fórmula :Y- Sn(Bu)3 (isto é, a fórmula IVc) e um complexo de paládio ou um complexo de níquel sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (IV):
(ii) reagir um composto de fórmula (IV) com um agente de a fórmula: A1-S(O)2-Z (isto é, fórmula IVa) sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (IX):
(iii) remover o grupamento de proteção P2 sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (III).
[0055] Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados realizando primeiro reação de sulfonilação, seguida por ligação de Suzuki e remoção do grupamento de proteção P2. Por exemplo, o método compreende: (i) contactar um composto de fórmula (I) com um agente de a fórmula: A1-S(O)2-Z (isto é, fórmula IVa) sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (VIII):
de paládio ou um complexo de níquel sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (IX); e (iii) remover o grupamento de proteção P2 sob condições suficientes para formar o composto de fórmula (III), em que: Q é H ou F; P1 e P2 são conforme definido em qualquer uma das moda-lidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente; R5 é -OH, Ci-6alquila ou dois substituintes -OR5 junto com o átomo de boro ao qual eles são ligados formam um anel de 5 ou de 6 membros opcionalmente substituído; A1 é um grupamento de partida; Y é arila opcionalmente substituída ouheteroarila opcional-mente substituída; e
; em que: R6 e R7 são cada um de modo independente selecionados entre o grupo consistindo de H, C1-6alquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquilalquila opci-onalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída,heteroarila opcional-mente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R6 e R7 tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de quatro a oito membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros do anel selecionados entre N, O ou S, em que o anel de quatro a oito membros é opcionalmente substituído; e R8, R6 e R10 são cada um de modo independente H, C1- 6alquila opcionalmente substituída, C1-6haloalquila opcionalmente substituída, C1-6haloalcóxi opcionalmente substituída, C3-8cicloalquila opcionalmente substituída, C3-8cicloalquilalquila opcionalmente substi- tuída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substi-tuída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilal-quila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída ou -X2R11, em que X2 é - NR12, O ou S; R12 é H, Ci-6alquila ou arila; e R11 é H, Ci-6alquila, Ci- ehaloalquila, C1-ehaloalcóxi, Cs-scicloalquila, Cs-scicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, em que R11 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Re selecionados entre halogê- nio, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, r/MU\MU riDf QDf ^P/ri\Df ^fVQÁDf ^/ri\Df ^/Q\Df - C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , r'>z/''i\/''iDf r^/QxrMDf c/r^xof Df rk//'^\Mi_iDf rk/c\Mi_iDf - C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , -C(S)NHR , - C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , -NHRf, -NRfRf e Rf, em que Rf é C1-6alquila, Cs-ecicloalquila, heteroci- cloalquila, heteroarila ou arila, em que Rf é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rg selecionados entre -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORh, -SRh, -OC(O)Rh, -OC(S)Rh, -C(O)Rh, -C(S)Rh, -C(O)ORh, -C(S)ORh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -C(O)NHRh ou Rh, em que Rh é C1-ealquila; ou quaisquer dois dos R8, R6 e R10 grupamentos tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel não aromático de 3 a 8 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O ou S. Em alguns casos, em cada ocorrência, no mínimo dois dos grupamentos R8, R6 e R10 não são simultaneamente hidrogênio. Em uma modalidade, Q é F. Em outra modalidade, Q é H. Em ainda outra modalidade, Y é 4-clorofenil; Z é propil; Q é F; R5 é - OH; P1 é H; e P2 é 2,6-diclorofenilcarbonil.
[0056] Os agentes Y-B(OR5)2 (isto é, fórmula IVb) ou Y-Sn(Bu)3 (isto é, fórmula IVc) ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser prontamente preparados de acordo com os procedimentos descritos na literatura. Em algumas modalidades, -B(OR5)2 é:
[0057] Em uma modalidade, Y-B(OR5)2 é Y-B(OH)2. Y é conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0058] O agente A1-S(O)2-Z (isto é, fórmula IVa) ou está disponível comercialmente ou pode ser prontamente preparado de acordo com os procedimentos descritos na literatura. O grupamento de partida A1 pode ser Cl, Br, I, tosil-O-, mesil-O, CF3S(O)2O-, CF3C(O)O- ou CH3C (O)O-. Em uma modalidade, A1 é Cl.
[0059] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Y é selecionado entre fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirazinila, 3- piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 1- pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2- pirazolila, 3-pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotia- zolila, 4-isotiazolila ou 5-isotiazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com de 1 a 3 grupamentos Re; ou 1 a 3 grupamentos Rf; ou 1 a 3 grupamentos Rg; ou 1 a 3 grupamentos Rh. Em alguns casos, Re é F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, etila, CH3O, EtO-, - NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilami- no, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, eti- la,acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2- ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1-hidroxi-1- metiletila, metilcarbamoila, 1-carboxiciclopropila, 1-carbamoilciclo- propila, 1 -metoxicarbonilciclopropila, 1 -cianoisopropila,1 -hidroxiciclo- propila, 1-hidoxi-isopropila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclohexilóxi, 4- morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4-metilpipe- razinila, 4-t-butoxicarbonilpiperazinila, azetidinil, pirrolidinila, ciclopropil- carbamoila, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5- dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila ou 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ila. As outras variáveis Q e Z são conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0060] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Y é fenila, 1-naftil ou 2-naftila, cada um dos quais é opcionalmente subs- tituido com de 1 a 3 substituintes selecionados entre F, Cl, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmeti- la, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metila- mino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, etila, acetila, metoxicarbonila, acetamido, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidroxi-1-metiletila ou metilcarbamoila. As outras variáveis Q e Z são conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0061] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Y é selecionado entre 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, 2- tiofenila, 3-tiofenila, 2-amino-quinazolin-5-ila, 2- amino-quinazolin-6-ila, 2-amino-quinazolin-6-ila, 2-amino-quinazolin-7- ila, 2-amino-quinazolin-8-ila, 2-oxo-6-indolinila, 2-oxo-4-indolinila, 2-oxo- 5-indolinila, 2-oxo-7-indolinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-indazol- 4-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila ou 1H-indazol-7-ila, cada um dos quais é substituido com de 1 a 2 substituintes selecionados de modo independente entre F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, 1-carboxiciclopropila, 1- carbamoilciclopropila, 1 -metoxicarbonilciclopropila, 1 -cianoisopropila,1 - hidroxiciclopropila, 1-hidoxi-isopropila,ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclohexi- lóxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinila,1- piperidinila, piperazinila, 4- metilpiperazinila, 4-t-butoxicarbonilpiperazinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropilcarbamoila, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2ila, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ila, 5-metilamino-1,3,4- tiadiazol-2-ila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, etila,acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoila, isopropila,1-pirrolidinila, 1- ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino ou 1-hidroxi-1-metiletila. Em alguns casos, Y é 4- clorofenil. Em outros casos, Y é 4-pirimidinil ou 5-pirimidinila, cada um dos quais opcionalmente substituido com de 1, 2, ou 3 substituintes se-lecionados de modo independente entre F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, 1-cianociclopropila, ciclo- propilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, metilamino, dimeti- lamino, metiltio, acetóxi, etila,acetila, metoxicarbonila, acetamido, metil- carbamoila, isopropila,1-pirrolidinila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 1-hidroxi-1-metiletila. As outras variáveis Q e Z são conforme definido em qualquer uma das mo-dalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0062] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Z é 1-azetindinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 3- oxazolidinila, 3-tiazolidinila, 2-isoxazolidinila, 2-isotiazolidinila, 1- pirazolidinila, 1-piperazinila, 1-hexaidropirimidinila ou 1-hexaidropiri- dazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituido com de 1 a 3 grupamentos Re. Em alguns casos, Re é F, CH3, metoxicarbonila, etoxi- carbonila, -CH3, CH3(CO)NH-, vinila, propen-3-ila ou CH3(CO) (CH3)N-. As outras variáveis Q e Y são conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0063] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Z é selecionado entre 1-azetindinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-mor- folinila, 4-tiomorfolinila, 3-oxazolidinila, 3-tiazolidinila, 2-isoxazolidinila, 2-isotiazolidinila, 1-pirazolidinila, 1-piperazinila, 1-hexaidropirimidinil ou 1-hexaidropiridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 2 substituintes Ri selecionados entre F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, etila,acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metila,piridilmetila, 3-metila,piridilmetila, 4-metila,piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, 2- oxetanilmetila, 3-oxetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofu- ranila, 2-tetraidrofuranilmetila, 3-tetraidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-fenila,tetra-hidrotiofenila, 3-fenila,tetra- hidrotiofenila, 4-morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em alguns casos, Ri é F, CH3, metoxicarbonila, etoxicarbonila, -CH3, CH3(CO)NH-, vinila, propen-3-ila ou CH3(CO)(CH3)N-. As outras variáveis Q e Y são conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0064] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Z é C1-6alquila, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexil, ciclopentil, cicloheptil ou ci- clooctil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupamentos Rj selecionados entre F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropil- metilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetó- xi, etila,acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metila,piridilmetila, 3-metila, piridilmetila, 4- metila,piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, 2-oxetanilmetila, 3- oxetanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetraidro- furanilmetila, 3-tetraidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3- pirrolidinila, 2-fenila,tetra-hidrotiofenila, 3-fenila,tetra-hidrotiofenila, 4- morfolinila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. Em uma modalidade, Z é propi-la. As outras variáveis Q e Y são conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0065] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), Z é selecionado entre o grupo consistindo de ciclopropila, ciclobutila, ci- clohexila, ciclopentila, cicloheptila, ciclooctila, 1-azetindinila, 1-pirro- lidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila 3-oxazolidinila, 3-ti- azolidinila, 2-isoxazolidinila, 2-isotiazolidinila, 1-pirazolidinila, 1-pipera- zinila, 1-hexaidropirimidinila, 1-hexaidropiridazinila, (CH3)(CF3CH2)N-, cicloproiplmetilamino, sec-butila, pentan-2-ila e pentan-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 2 grupamentos Rk selecionados entre F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilamino, ciclopropi- lmetilamino, 1-cianociclopropila, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetóxi, etila,acetila, metoxicarbonila, acetamido, metilcarbamoíla, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metila,piridilmetila, 3-metila,piridilmetila, 4-metila,piridilmetila, 2-oxetanila, 3-oxtetanila, 2-oxetanilmetila, 3-oxe- tanilmetila, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetraidrofura- nilmetila, 3-tetraidrofuranilmetila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirroli- dinila, 2-fenila,tetra-hidrotiofenila, 3-fenila,tetra-hidrotiofenila, 4-morfoli- nila, 2-morfolinila ou 3- morfolinila. In one instance, Rk é -F, metoxicar-bonila, etoxicarbonila, -CH3, CH3(CO)NH-, vinila, propen-3-ila ou CH3(CO)(CH3)N-. Em outro caso, Rk é -F, metoxicarbonila, etoxicarbo-nila, -CH3, CH3(CO)NH- ou CH3(CO)(CH3)N-. Em ainda outro caso, Rk é vinila ou propen-3-ila. As outras variáveis Q e Y são conforme definido em qualquer uma das modalidades conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[0066] Vários complexos de paládio ou de níquel podem ser usados para a preparação de compostos de fórmula (III). Preferencialmen- te, complexos de paládio fosfina são usados na reação. Os complexos de paládio incluem, mas não estão limitados a, Pd(PPh3)4, PdCh (PPh3>2, bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paládio, bis(tri-t-butilfosfina) paládio, diacetobis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipa- ládio (Pd2(dba)2), Pd(OAc)2, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll), e dicloro[1,1'-bis(di-i-propil-fosfino)ferroceno]paládio (II). Em uma modalidade, o complexo de paládio é PdCh(PPh3)2. Os complexos de paládio podem estar presentes entre 0,01 e 0,1 equivalentes, por exemplo, cerca de 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 ou 0,1 equivalentes. Exemplos de complexos de níquel incluem, mas não estão limitados a, NiCl2(dppf), cloreto de bis(trici- clohexilfosfina) níquel(ll) (NiCl2(PCy3>2) e NiCh(PPh3)2.
[0067] A reação de ligação de Suzuki pode ser realizada em vários solventes, incluindo, mas não limitados a, tolueno, dioxana, THF, 2- metil-THF, água ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, a reação é realizada em dioxana ou em 2-metil-THF. A reação pode ser realizada em uma temperatura entre 50 a 100 °C, 60 a 90 °C ou 70 a 85 °C. Em uma modalidade, a reação é realizada usando 0,025 a 0,05 eq de PdCh(PPh3)2, 2 a 3 eq de K2CO3 ou NaHCO3, 1 eq do composto de fórmula (I), 1,5 a 2 eq do composto de fórmula (IVb), 10 volumes de dioxana e 5 volumes de água.
[0068] A reação de sulfonilação pode ser realizada em vários solventes incluindo, mas não limitados a, piridina, diclorometano, THF, acetonitrilo, tolueno, dioxana, 2-metil-THF ou uma mistura dos mesmos. Excesso de solventes pode ser usado durante a reação, por exemplo, os solventes podem ser de 1 a 5 equivalentes, tais como 1, 1,5, 2, 2,5, 3, ou 4 equivalentes. A temperatura para a reação pode ser mantida a partir de cerca de 50 a 110 °C, por exemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 ou 110 °C. Em uma modalidade, a reação é realizada em alguns solventes mistos de piridina e 10 volumes de dioxana a cerca de 100 °C.
[0069] A reação de desproteção pode ser conduzida por reação de um composto de fórmula (IX) com NH3 dissolvido em um solvente orgânico em uma temperatura a partir de cerca de 50 a 110 °C, por exemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 ou 110 °C. Os solventes usados incluem, mas não estão limitados a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), THF, dime- tilsulfóxido (DMSO), dioxana, isopropanol (IPA) ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, a reação pode ser conduzida a 55 °C na presença de NH3 (5 eq), MeOH (5 eq, 10 volumes) e DMA (5 volumes). Em outra modalidade, a reação pode ser conduzida a 100 °C na presença de THF (5 volumes) e NH3/IPA (12 eq).
EXEMPLOS
[0070] Os exemplos que se seguem são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar a invenção reivindicada.
[0071] Algumas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas as variantes referidas destes compostos são reivindicadas.
[0072] Os versados na arte também reconhecerão que durante procedimentos de elaboração de rotina em química orgânica, ácidos e bases são frequentemente usados. Sais dos compostos de origem são algumas vezes produzidos, caso possuam a acidez ou basicidade in-trínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos dentro desta patente. Exemplo 1: preparação de (5-bromo-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2,6- difluoro-3-nitro-fenil)metanona (3) Esquema 1
[0073] A um frasco de 50 litros foi acrescentado 1,2-dicloroetano (DCE, 20 L), seguido por 5-bromoazaindol (1) (2 kg, 10,152 mol) de modo a resultar uma pasta semifluida laranja. Cloreto de alumínio (5,421 kg, 40,608 mol) foi lentamente adicionado ao frasco. O primeiro 1,5 kg da adição foi exotérmico resultando uma solução escura. O resto do AlCh foi acrescentado para dar uma mistura da reação. À mistura da reação foi acrescentado cloreto de 2,6-difluoro-3-nitrobenzoíla 2 (2,25 kg, 10,125 mol) através de um funil de adição durante um período de 1,5 h. Durante a adição, a temperatura da reação foi mantida a 45 °C ou menos. Depois da adição, a mistura da reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente (~22 °C) e transferida para dentro de dois frascos de 20 L separados. Água (25 L) e acetonitrilo (12 L) foram acrescentados a um frasco de 50 litros e resfriada até 0 °C. A mistura da reação foi extinta adicionando solução de água / acetonitrilo enquanto mantendo a temperatura em 40 °C ou menos. A mistura obtida foi filtrada, e o filtrado foi lavado com acetonitrilo : água (1:1, 2x4 L), água (4 L) e acetonitrilo (4 L), seguido por secagem a vácuo. Foi obtido o composto 3 (2,948 kg, 73,4% de rencimento). MS (ESI): M+H+ = 382,9 e 383,9. 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,55 (1 H, m), 8,47 (2 H, m), 8,53 (1 H, d, J=2,2 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,2Hz), 13,25 (1 H, s). Exemplo 2: preparação de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-bromo-1h- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4) Esquema 2.
[0074] A um frasco de 50 litros foi acrescentado 2-metil-tetra- idrofurano (2-metil-THF) (36 L), o composto 3 (2,85 kg, 7,455 mol) e cloreto de estanho(ll) (5,03 kg, 22,365 mol). A mistura foi aquecida até 60 °C. Após o término, a reação foi extinta com uma solução aquosa de carbonato de potássio (20%). A mistura resultante foi filtrada com celite e o resíduo sólido foi lavado com 2-metil-THF e tetraidrofurano (THF). O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de NaCl (15 L,10%) e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com uma solução aquosa de NaCl (15 L, 20%) e concentrada em um rotovap para produzir o composto 4 (2,536 kg, 96,65% de rendimento). MS (ESl): M+H+ = 353 e 354. 1H NMR (DMSO- d6, δ ppm): 5,22 (2 H, s), 6,93 (2 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,47 (1 H, d J=2,3 Hz), 8,54 (1 H, d J=1,6 Hz), 13,2 (1 H, s). Exemplo 3: preparação de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-[5-bromo-1-(2,6- diclorobenzoil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (5) Esquema 3.
[0075] O composto 4 (2,5 kg, 7,114 mol) obtido a partir do Exemplo 2 foi acrescentado a um frasco de 50 litros e resfriado até 9,3 °C. Ao composto 4 no frasco de 50 litros foi acrescentada trietilamina (0,864 kg, 8,537 mol), seguida por 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,087 kg, 0,7114 mol) e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (1,34 kg, 6,40 mol) em 2-metil-THF (25 L) durante um período de 2 horas. A reação foi extinta com metanol (0,30 L em temperatura ambiente e foi adicionada uma solução aquosa de NaCl (12,5 L, 15%) e celite (0,5 kg). A mistura foi agitada e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e foram adicionados 5 volumes de heptanos. A solução resultante foi agitada por cerca de 1 hora e secada com sulfato de sódio (1 kg) e filtrada. O composto 5 foi isolado removendo os solventes sob vácuo (3,47 kg, 92,93% de rendimento). MS (ESI): M+H+ = 524, 525,8, 527,8. 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5,36 (2 H, s), 7,01 (2 H, m), 7,68 (3 H, s), 8,34 (1H, brs), 8,61 (1 H, brs), 8,72 (1 H, d J=2,3 Hz). Exemplo 4: preparação de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-[5-(4-clorofenil)- 1 -(2,6-diclorobenzoil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (7) Esquema 4.
[0076] Sob uma atmosfera de nitrogênio, um frasco de 50 litros é carregado com o composto 5 (1,735 kg, 3,304 mol) preparado a partir do Exemplo 3 em 2-metil-THF, ácido borônico 6 (0,877 kg, 5,617 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,116 kg, 0,165 mol) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (0,833 kg, 9,912 mol) (8,7 L). A mistura da reação é desgaseificada e aquecida até o refluxo por 7 horas e agitada em tem-peratura ambiente de um dia para o outro. O composto 6 (129,0 g) e PdCl2(PPh3)2 (6,6 g) são adicionados de novo e a mistura da reação é aquecida até o refluxo por outros 5 horas. Celite (1,735 kg) é adicionado e a mistura é agitada por 30 minutos e em seguida filtrada através de um bloco de celite. O resíduo é lavado com 2-metil-THF. A camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa a 10% de NaCl (4 L) por três vezes, adicionalmente lavada com uma solução aquosa a 20% de NaCl, filtrada, e secada sobre Na2SO4. O filtrado é concentrado removendo cerca de 80 a 85% de solvente, é adicionado acetato de etila (3,5 L) e agitado de um dia para o outro. A mistura é filtrada e lavada com acetato de etila (2x3,5 L) duas vezes. O composto 7, é isolado depois de remoção dos solventes e secagem a 45 °C por 48 horas (2,765 kg, 74% de rendimento). Exemplo 5: preparação de n-[3-[5-(4-clorofenil)-1-(2,6-diclorobenzoil) pir- rolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]propano-1-sulfonamida (9) Esquema 5.
[0077] A um composto 7 (2,76 kg, 4,961 mol) em dioxana (25 L) é adicionada piridina (3,92 kg, 49,6 mol), seguida pelo composto 8 (2,42 kg, 16,99 mol). A mistura da reação é aquecida até o refluxo e agitada de um dia para o outro. O solvente dioxana é removido por destilação e a reação é extinta adicionando uma mistura de acetato de etila (16 L) e água (14 L). A mistura da reação é filtrada e o filtrado é separado em uma camada orgânica e uma camada aquosa. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa a 10% de NaCl (20 L) seguida por uma solução aquosa a 20% de NaCl (20 L). A camada orgânica é separada, agitada na presença de carbono ativado (350 g) e filtrada através de celite. O composto 9 é isolado por remoção dos solventes sob vácuo (1,81 kg, 52% de rendimento). Exemplo 6: preparação de n-[3-[5-(4-clorofenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina -3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]propano-1-sulfonamida (10) Esquema 6
[0078] A um vaso de alta pressão é adicionado o composto 9 (1,70 kg, 2,567 mol) em THF (5 L), seguido por uma solução de amónia / álcool isopropílico (30,80 mol de amónia em 12 L de álcool isopropí- lico). A mistura é aquecida até 100 °C de um dia para o outro. Quando a reação é completada, os solventes são removidos a vácuo e o resíduo é dissolvido em isopropanol. O composto 10 é isolado e adicionalmente purificado por recristalização usando uma mistura de THF (7 L) e isopropanol (14 L). Rendimento: 0,763 kg (60,7%). Exemplo 7: preparação de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-[5-(4-clorofenil)- 1 -(2,6-diclorobenzoil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (7) Esquema 7.
[0079] O composto 5 (900 g; 1,7 mol), o composto 6 (375,8 g; 1,4 mol), bicarbonato de sódio (302,6 g; 2,1 mol) seguido por 3-metil-THF (9 L) e água (4,5 L) foram acrescentados ao reator de 20 L e a mistura foi purgada com nitrogênio no mínimo por 1 hora. Cloreto de bis- trifenilfosfino-paládio (II) (60,8 g; 0,086 mol) foi acrescentado e a mistura da reação foi aquecida até 70 a 75 0C e agitada por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada e filtrada sobre um bloco de celite. A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com água, e concentrada sob vácuo. O sólido precipitado foi isolado por filtração e secado para proporcionar o composto 7 (953,9 g) como um sólido marrom (Pureza = 95,1%; Rendimento = -100%). 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8,75-8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,807,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 3H), 7,54-7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), e 5,36 (s, 2H), MS (ESI) + = 556,1 e 558,1. Exemplo 8: preparação de n-[3-[5-(4-clorofenil)-1-(2,6-diclorobenzoil) pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]propano-1-sulfonami- da í9) Esquema 8.
[0080] O composto 7 (800 g; 1,44 mol) e dimetilamino piridina (7,2 g; 0,059 mol), sob nitrogênio, foram acrescentados a um frasco de fundo redondo e três gaghalos de 5 L resfriado em um banho de água gelada. Piridina anídrica (1,8 L) foi carregada e a mistura foi agitada a 10 a 150C até ter sido obtida uma solução homogênea. Cloreto de pro- pano-1-sulfonila (308 g; 2,16 mol) foi acrescentado gota a gota a partir de um funil de adição enquanto mantendo a temperatura da reação < 20OC e a mistura da reação foi agitada a 20 a 250C por 3 horas. A mistura da reação foi acrescentada a uma mistura de 2-metil-THF (7 L) e água (10 L) em um frasco e a camada orgânica foi separada, lavada com HCl a 1 N (2 L) seguido por salmoura (2 L), e secada. O resíduo foi azeotropado com tolueno para remover a água residual de modo a proporcionar o composto bruto 9 (1116,4 g) o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação. Exemplo 9: preparação de n-[3-[5-(4-clorofenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridi- na-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]propano-1-sulfonamida (10). Esquema 9.
[0081] O composto bruto 9 e THF (6L) foram acrescentados a um frasco de fundo redondo de 12 L e agitados até ter sido obtida solução clara. Uma solução de amónia em metanol (1,24 L; 7 M) foi acrescentada e agitada por 24 horas a 28 a 35OC. A mistura da reação foi concentrada até próximo da secagem depois com metanol foi acrescentado e concentradio a 45 a 5)OC. O sólido separado foi filtrado e secado a 45 a 5)OC sob vácuo para obter o composto bruto 10 (601,7 g; Pureza = > 95%; Rendimento = 85,4%). Recristalização do composto bruto em acetona / metanol (2:1) proporcionou o composto 10 em 74% de rendimento com uma pureza de 98,5%. 1H NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 9,78 (s, 1H), 8,72-8,73 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79-7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,28-7,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,50-2,52 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), e 0,96-0,98 (t, 3H), MS (ESI) + = 490,1 e 492,1.
[0082] Todas as patentes, requerimentos de patente e outras referências citadas na especificação são indicativos do nível de perícia dos peritos na arte à qual a invenção diz respeito, e são incorporados por meio de referência em suas totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, na mesma extensão como se cada referência tivesse sido incorporada por meio de referência em sua totalidade individualmente.
[0083] Uma pessoa versada na arte reconheceria prontamente que a presente invenção é bem adaptada para obter os fins e as vantagens mencionados, bem como os inerentes na mesma. Os métodos, variâncias, e composições descritos aqui, neste requerimento de pa-tente, como atualmente típicos de modalidades preferenciais são exemplares e não se pretende que sejam considerados como limitações do âmbito da invenção. Modificações na mesma e outros usos ocorrerão aos versados na arte, os quais são englobados dentro do espírito da invenção, são definidos pelo âmbito das reivindicações
[0084] Apesar de esta invenção ter sido revelada com referência a modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser concebidas por outros peritos na arte sem se afastar dos verdadeiros espírito e âmbito da invenção.
[0085] Além disso, onde são descritos características ou aspectos da invenção em termos de grupamentos de Markush ou outra combinação de alternativas, os versados na arte reconhecerão que a invenção também é descrita desse modo em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupamento de Markush ou outro grupamento.
[0086] Além disso, a menos que indicado ao contrário, onde são proporcionados vários valores numéricos para modalidades, são des-critas modalidades adicionais tomando quaisquer dois valores diferentes como os pontos de extremidade de um intervalo. Os intervalos referidos também estão dentro do âmbito da invenção descrita.