JP2528706B2 - ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 - Google Patents
ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物Info
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血圧降下作用を有する５−（5,5−ジメチ
ル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−（フェニル（フェ
ニルメチル）アミノ）エチルエステル Ｐ−オキシド・
塩酸塩−エタノール溶媒和物（1:1）（以下NZ−105と言
う）の製剤組成物に関する。
ル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−（フェニル（フェ
ニルメチル）アミノ）エチルエステル Ｐ−オキシド・
塩酸塩−エタノール溶媒和物（1:1）（以下NZ−105と言
う）の製剤組成物に関する。
本発明組成物の薬物成分であるNZ−105は次式（Ｉ） 〔式中、Phはフェニルを意味する〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸
誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張作
用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用な
新規化合物である。
誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張作
用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用な
新規化合物である。
ところで、1,4−ジヒドロピリジン化合物としては、
ニカルジピン、ニフェジピンがよく知られているが、こ
れらの薬物も水に対する溶解性が極めて低く、経口投与
に於て消化管からの吸収が不十分であるため、バイオア
ベイラビリティー（bioavailability;生物学的利用率）
の向上を目的とした溶解性の改善が必要とされてきた。
これら難溶性薬物の溶解性改善の方法としては、従来、
薬物を有機溶媒に溶解する；薬物の微粉砕化；結晶多形
の利用；高分子、界面活性剤の配合等が提案されてい
る。例えば、特公昭59−48810号公報では塩酸ニカルジ
ピンを無定型にすることにより、また、特開昭62−1231
17号公報では塩酸ニカルジピンに有機酸及び水溶性高分
子を配合して溶解性を改善している。
ニカルジピン、ニフェジピンがよく知られているが、こ
れらの薬物も水に対する溶解性が極めて低く、経口投与
に於て消化管からの吸収が不十分であるため、バイオア
ベイラビリティー（bioavailability;生物学的利用率）
の向上を目的とした溶解性の改善が必要とされてきた。
これら難溶性薬物の溶解性改善の方法としては、従来、
薬物を有機溶媒に溶解する；薬物の微粉砕化；結晶多形
の利用；高分子、界面活性剤の配合等が提案されてい
る。例えば、特公昭59−48810号公報では塩酸ニカルジ
ピンを無定型にすることにより、また、特開昭62−1231
17号公報では塩酸ニカルジピンに有機酸及び水溶性高分
子を配合して溶解性を改善している。
ここで水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、あるいはこの混合物、さらに、ポリビニ
ルピロリドン、メタアクリル酸・アクリル酸メチル共重
合体、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セ
ルロース等が用いられている。
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、あるいはこの混合物、さらに、ポリビニ
ルピロリドン、メタアクリル酸・アクリル酸メチル共重
合体、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セ
ルロース等が用いられている。
かかる技術背景に基づき、本発明者らはNZ−105のバ
イオアベイラビリティーを向上せしめるための手段とし
て、結晶の微粉砕化を検討したが溶解性改善の効果が不
十分であり、充分なバイオアベイラビリティーの向上に
は至らなかった。
イオアベイラビリティーを向上せしめるための手段とし
て、結晶の微粉砕化を検討したが溶解性改善の効果が不
十分であり、充分なバイオアベイラビリティーの向上に
は至らなかった。
また、NZ−105に高分子を配合することも検討した
が、前述の従来1,4−ジヒドロピリジン化合物に利用さ
れている高分子を配合しても充分な溶解性の改善は得ら
れず、さらに次のような問題点が明らかとなった。すな
わち、NZ−105にポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを配合した場合、これら高分子のもつ結合力のた
め、錠剤化するには崩壊剤を多量に配合して消化管内で
の製剤の崩壊力を確保する必要があり、このために錠剤
の大型化は避けられなかった。また、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セルロー
ス、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、
ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテート等の
高分子もNZ−105の溶解性を高め、更にバイオアベイラ
ビリティーを充分に向上させるには、比較的多量の配合
を必要とするためにやはり製剤の大型化を招いていた。
が、前述の従来1,4−ジヒドロピリジン化合物に利用さ
れている高分子を配合しても充分な溶解性の改善は得ら
れず、さらに次のような問題点が明らかとなった。すな
わち、NZ−105にポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを配合した場合、これら高分子のもつ結合力のた
め、錠剤化するには崩壊剤を多量に配合して消化管内で
の製剤の崩壊力を確保する必要があり、このために錠剤
の大型化は避けられなかった。また、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セルロー
ス、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、
ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテート等の
高分子もNZ−105の溶解性を高め、更にバイオアベイラ
ビリティーを充分に向上させるには、比較的多量の配合
を必要とするためにやはり製剤の大型化を招いていた。
従って、バイオアベイラビリティーが充分に向上し、
かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの各剤型に調
製しやすく、安定なNZ−105の製剤組成物が望まれてい
た。
かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの各剤型に調
製しやすく、安定なNZ−105の製剤組成物が望まれてい
た。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、かかる課題を解決すべく更に研究をし
た結果、NZ−105にヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート（以下HPMCASという）を配合
すれば、NZ−105のバイオアベイラビリティーが著しく
向上し、かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など各剤
型に調製が容易となることを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明はNZ−105とHPMCASとを配合する
ことを特徴とするNZ−105の製剤組成物、およびその製
造法を提供するものである。
た結果、NZ−105にヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート（以下HPMCASという）を配合
すれば、NZ−105のバイオアベイラビリティーが著しく
向上し、かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など各剤
型に調製が容易となることを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明はNZ−105とHPMCASとを配合する
ことを特徴とするNZ−105の製剤組成物、およびその製
造法を提供するものである。
本発明組成物の薬効成分であるNZ−105は、例えば次
の反応式に従って製造することができる。
の反応式に従って製造することができる。
〔式中、phは前記と同じ意味を有する〕 すなわち、α−（３−ニトロベンジリデン）−アセト
ニルホスホン酸 2,2−ジメチルプロピレンエステル（I
I）と３−アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−フェニル）アミノエチルエステル（III）を不活性溶
媒中で反応させて、５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオ
キサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボン酸 ２−（フェニル（フェニルメチル）アミ
ノ）エチルエステル Ｐ−オキシド（IV）またはその溶
媒和物を得、次いでこれを塩酸、エタノールで処理する
ことによりNZ−105（Ｉ）が製造される。
ニルホスホン酸 2,2−ジメチルプロピレンエステル（I
I）と３−アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−フェニル）アミノエチルエステル（III）を不活性溶
媒中で反応させて、５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオ
キサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボン酸 ２−（フェニル（フェニルメチル）アミ
ノ）エチルエステル Ｐ−オキシド（IV）またはその溶
媒和物を得、次いでこれを塩酸、エタノールで処理する
ことによりNZ−105（Ｉ）が製造される。
ここで不活性溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、1,2−ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニ
トリル系溶媒、DAM、DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどの
アミド系溶媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド系
溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなどのエステル系溶
媒の他にピリジンなども利用することが可能である。
ル、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、1,2−ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニ
トリル系溶媒、DAM、DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどの
アミド系溶媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド系
溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなどのエステル系溶
媒の他にピリジンなども利用することが可能である。
反応は、室温〜200℃の間、好ましくは60〜140℃の間
で、１時間〜100時間、好ましくは５時間〜20時間加温
することによって行われる。
で、１時間〜100時間、好ましくは５時間〜20時間加温
することによって行われる。
反応終了後、得られた式（IV）の化合物またはその溶
媒和物をエタノール、塩酸で処理することにより、NZ−
105（Ｉ）が製造される。
媒和物をエタノール、塩酸で処理することにより、NZ−
105（Ｉ）が製造される。
本発明に用いるHPMCASはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステルであ
り、一例として、信越AQOAT（商品名：信越化学工業株
式会社製）がある。本発明に用いるHPMCASの置換基組成
の範囲は、セルロースのグルコース残基１個当りにおけ
るサクシノイル基が置換している水酸基数の平均値（サ
クシノイルDS値）として0.1〜0.4が好ましい。また、こ
のサクシノイルDS値とアセチルDS値の比（サクシノイル
DS/アセチルDS）は0.1〜0.8、特に0.5〜0.8が好まし
い。
ルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステルであ
り、一例として、信越AQOAT（商品名：信越化学工業株
式会社製）がある。本発明に用いるHPMCASの置換基組成
の範囲は、セルロースのグルコース残基１個当りにおけ
るサクシノイル基が置換している水酸基数の平均値（サ
クシノイルDS値）として0.1〜0.4が好ましい。また、こ
のサクシノイルDS値とアセチルDS値の比（サクシノイル
DS/アセチルDS）は0.1〜0.8、特に0.5〜0.8が好まし
い。
本発明のNZ−105の製剤組成物は、NZ−105とHPMCASを
有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減圧乾燥、噴霧乾
燥、凍結乾燥などにより溶媒を除去し粉末状・粒状物質
として、または、粒状の賦形剤を核として、これに流動
層コーティング法、遠心流動コーティング法、パンコー
ティング法などによって噴霧被覆するか、あるいは溶液
を賦形剤に添加・練合したのち乾燥し顆粒状物質とする
ことによって得ることが出来る。
有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減圧乾燥、噴霧乾
燥、凍結乾燥などにより溶媒を除去し粉末状・粒状物質
として、または、粒状の賦形剤を核として、これに流動
層コーティング法、遠心流動コーティング法、パンコー
ティング法などによって噴霧被覆するか、あるいは溶液
を賦形剤に添加・練合したのち乾燥し顆粒状物質とする
ことによって得ることが出来る。
NZ−105及びHPMCASを溶解する溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール類、アセトン、塩化メチレン等がある。好ましい
例としては、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール類と塩化メチレンの混合溶媒があり、その混合比
はアルコール類：塩化メチレン＝1:0.4〜1:5（V/V）の
範囲が、特に1:0.7〜1:1.5が好ましい。
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール類、アセトン、塩化メチレン等がある。好ましい
例としては、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール類と塩化メチレンの混合溶媒があり、その混合比
はアルコール類：塩化メチレン＝1:0.4〜1:5（V/V）の
範囲が、特に1:0.7〜1:1.5が好ましい。
また、HPMCASは１重量部のNZ−105に対して１〜７重
量部、特に３〜５重量部を配合することにより好ましい
結果が得られる。
量部、特に３〜５重量部を配合することにより好ましい
結果が得られる。
本発明の製剤組成物を噴霧被覆によって調製する際、
核として用いる物質には、結晶性乳糖、グラニュー糖、
結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどの水溶
性あるいは不溶性物質のいずれでもよい。また、核とし
て用いる物質は通常100〜400メッシュ、好ましくは150
〜300メッシュの範囲の粒径のものである。
核として用いる物質には、結晶性乳糖、グラニュー糖、
結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどの水溶
性あるいは不溶性物質のいずれでもよい。また、核とし
て用いる物質は通常100〜400メッシュ、好ましくは150
〜300メッシュの範囲の粒径のものである。
このようにして調製された本発明の製剤組成物は、そ
のまま、あるいは賦形剤を加えて散剤、顆粒剤として用
いることが出来るほか、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など通
常の製剤用添加剤を加えて錠剤、カプセル剤、丸剤とす
ることが出来る。
のまま、あるいは賦形剤を加えて散剤、顆粒剤として用
いることが出来るほか、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など通
常の製剤用添加剤を加えて錠剤、カプセル剤、丸剤とす
ることが出来る。
賦形剤の例としては、例えば乳糖、ショ糖などの糖
類、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール
などの糖アルコール類、例えばトウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンな
どのデンプン類、結晶セルロース、例えば無水リン酸水
素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウムなどの無機塩酸
類が挙げられる。
類、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール
などの糖アルコール類、例えばトウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンな
どのデンプン類、結晶セルロース、例えば無水リン酸水
素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウムなどの無機塩酸
類が挙げられる。
崩壊剤の例としては、例えばトウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンな
どのデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボ
キシルメチルセルロースカルシウム塩、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩架橋体、ポリビニルピロリド
ン架橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が
挙げられる。本発明の製剤組成物を錠剤、またはカプセ
ル剤とする場合、崩壊剤は全処方量に対して２〜15重量
％、特に３〜10重量％を配合するのが好ましい。
バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンな
どのデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボ
キシルメチルセルロースカルシウム塩、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩架橋体、ポリビニルピロリド
ン架橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が
挙げられる。本発明の製剤組成物を錠剤、またはカプセ
ル剤とする場合、崩壊剤は全処方量に対して２〜15重量
％、特に３〜10重量％を配合するのが好ましい。
結合剤の例としては、例えばトウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンな
どのデンプン類、アルファー化デンプン、部分アルファ
ー化デンプン、デキストリン、例えば白糖などの糖類、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンな
どのデンプン類、アルファー化デンプン、部分アルファ
ー化デンプン、デキストリン、例えば白糖などの糖類、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、タルク、ロウ類、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙
げられる。
酸、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙
げられる。
更に、本発明の製剤組成物に尿素、界面活性剤を配合
すると製剤的に好ましい。
すると製剤的に好ましい。
［実施例］ 次に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を詳
細に説明する。
細に説明する。
参考例１ （１） α−（３−ニトロベンジリデン）−アセトニル
ホスホン酸 2,2−ジメチルプロピレンエステル（II）1
3gと３−アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
フェニル）アミノエチルエステル（III）11.9gをトルエ
ン100gに混合し、共沸脱水法により生成する水を除去し
ながら２時間還流した。反応液を室温まで冷却すると、
５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−
２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−
（フェニル（フェニルメチル）アミノ）エチルエステル
Ｐ−オキシド（IV）のトルエン１分子溶媒和物が結晶
として得られた。
ホスホン酸 2,2−ジメチルプロピレンエステル（II）1
3gと３−アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
フェニル）アミノエチルエステル（III）11.9gをトルエ
ン100gに混合し、共沸脱水法により生成する水を除去し
ながら２時間還流した。反応液を室温まで冷却すると、
５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−
２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−
（フェニル（フェニルメチル）アミノ）エチルエステル
Ｐ−オキシド（IV）のトルエン１分子溶媒和物が結晶
として得られた。
黄色結晶，収量23.6g（収率85％） これを酢酸エチルで再結晶すると、溶媒を溶媒和して
いない化合物が得られた。溶媒和していない化合物の融
点と吸収スペクトルを下記した。
いない化合物が得られた。溶媒和していない化合物の融
点と吸収スペクトルを下記した。
mp 156〜158℃ NMR （CDCl3） δ:0.66（3H,s）,0.99（3H,s）,2.25（3H,s）,2.3（3H,
d,J＝2.5Hz）,3.5〜3.7（4H,m）,4.1〜4.4（4H,m）,4.5
1（2H,s）,4.9（1H,d,J＝10.9Hz）,6.47（1H,d,J＝4.2H
z）,6.67（3H,m）,7.1〜7.35（8H,m）,7.58（1H,d,J＝
6.6Hz）,7.96（1H,m）,8.07（1H,t,J＝1.9Hz） （２） （１）で得られた（IV）のトルエン分子溶媒和
物193.1gをエタノール996gに加熱溶解し、21％塩酸−エ
タノール液51gを加えた。これを室温まで冷却すると（I
V）の塩酸塩の１エタノール溶媒和物（NZ−105）185.2g
（収率97.2％）が得られた。
d,J＝2.5Hz）,3.5〜3.7（4H,m）,4.1〜4.4（4H,m）,4.5
1（2H,s）,4.9（1H,d,J＝10.9Hz）,6.47（1H,d,J＝4.2H
z）,6.67（3H,m）,7.1〜7.35（8H,m）,7.58（1H,d,J＝
6.6Hz）,7.96（1H,m）,8.07（1H,t,J＝1.9Hz） （２） （１）で得られた（IV）のトルエン分子溶媒和
物193.1gをエタノール996gに加熱溶解し、21％塩酸−エ
タノール液51gを加えた。これを室温まで冷却すると（I
V）の塩酸塩の１エタノール溶媒和物（NZ−105）185.2g
（収率97.2％）が得られた。
黄色結晶 mp 149〜155℃（分解） 実施例１ NZ−105 60g、HPMCAS180g及び尿素30gをエタノール
・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム120gに噴霧乾燥して顆粒状物を得
た。得られた顆粒状物130gに結晶セルロース23.6g、ポ
リビニルピロリドン架橋体12g、軽質無水ケイ酸0.4g及
びステアリン酸マグネシウム1gをよく混合し、混合物を
圧縮成形してNZ−105を20mg含む7.5mm径の167mgの錠剤
を調製した。
・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム120gに噴霧乾燥して顆粒状物を得
た。得られた顆粒状物130gに結晶セルロース23.6g、ポ
リビニルピロリドン架橋体12g、軽質無水ケイ酸0.4g及
びステアリン酸マグネシウム1gをよく混合し、混合物を
圧縮成形してNZ−105を20mg含む7.5mm径の167mgの錠剤
を調製した。
実施例２ NZ−105 40g、NPMCAS（信越AQOAT LGタイプ、信越
化学工業株式会社製）120g、尿素20gをエタノール・塩
化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒２に溶解し、こ
の溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水
素カルシウム200gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。次に、
得られた顆粒状物95gに結晶セルロース19g、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム10g及びステアリン酸マグ
ネシウム1gをよく混合し混合物を圧縮成形してNZ−105
を20mg含有する9mm径の250mgの錠剤を調製した。
化学工業株式会社製）120g、尿素20gをエタノール・塩
化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒２に溶解し、こ
の溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水
素カルシウム200gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。次に、
得られた顆粒状物95gに結晶セルロース19g、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム10g及びステアリン酸マグ
ネシウム1gをよく混合し混合物を圧縮成形してNZ−105
を20mg含有する9mm径の250mgの錠剤を調製した。
実施例３ NZ−105 50g、HPMCAS（信越AQOAT LFタイプ、信越
化学工業株式会社製，以下同様）150g、尿素25gをエタ
ノール・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に
溶解し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて結
晶性乳糖800gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆
粒状物を12号ふるい（目開き;1400μｍ）及び42号ふる
い（目開き;355μｍ）用いてふるい分けし粒径1400〜35
5μｍの顆粒剤を調製した。尚、この顆粒剤410mgにはNZ
−105 20mgを含有する。
化学工業株式会社製，以下同様）150g、尿素25gをエタ
ノール・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に
溶解し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて結
晶性乳糖800gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆
粒状物を12号ふるい（目開き;1400μｍ）及び42号ふる
い（目開き;355μｍ）用いてふるい分けし粒径1400〜35
5μｍの顆粒剤を調製した。尚、この顆粒剤410mgにはNZ
−105 20mgを含有する。
実施例４ NZ−105 50g、HPMCAS 150g、尿素25gをエタノール
・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム200gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。
得られた顆粒状物85gに結晶セルロース40g及びカルボキ
シメチルセルロースカルシウム10gをよく混合し混合物
を１号カプセルに270mgずつ充填してNZ−105を20mg含有
するカプセル剤を調製した。
・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム200gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。
得られた顆粒状物85gに結晶セルロース40g及びカルボキ
シメチルセルロースカルシウム10gをよく混合し混合物
を１号カプセルに270mgずつ充填してNZ−105を20mg含有
するカプセル剤を調製した。
実施例５ NZ−105 50g、HPMCAS 250g、尿素25gをエタノール
・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム250gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。
得られた顆粒状物105gに結晶セルロース35g及びカルボ
キシメチルセルロースカルシウム15gをよく混合し混合
物を１号カプセルに310mgずつ充填してNZ−105を20mg含
有するカプセル剤を調製した。
・塩化メチレン〔1:1（V/V）〕の混合溶媒３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム250gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。
得られた顆粒状物105gに結晶セルロース35g及びカルボ
キシメチルセルロースカルシウム15gをよく混合し混合
物を１号カプセルに310mgずつ充填してNZ−105を20mg含
有するカプセル剤を調製した。
実施例６ NZ−105 4g及びHPMCAS 12gをエタノール・塩化メチ
レン〔1:4（V/V）〕100mlに溶解し、この溶液に乳糖30g
を加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られ
た乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。次に得られた粉末状
物23gにトウモロコシデンプン10.7g、タルク0.3gを加え
てよく混合し、１号カプセルに340mgずつ充填してNZ−1
05を20mg含有するカプセル剤を調製した。
レン〔1:4（V/V）〕100mlに溶解し、この溶液に乳糖30g
を加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られ
た乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。次に得られた粉末状
物23gにトウモロコシデンプン10.7g、タルク0.3gを加え
てよく混合し、１号カプセルに340mgずつ充填してNZ−1
05を20mg含有するカプセル剤を調製した。
比較例１ NZ−105 4g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2
910（TC−５ Ｅタイプ、信越化学工業株式会社製）12g
をエタノール・塩化メチレン〔1:4（V/V）〕100mlに溶
解し、この溶液に乳糖30gを加えてよく分散させた後、
溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を
得た。得られた粉末状物23gにトウモロコシデンプン10.
7g、タルク0.3gを加えてよく混合し、０号カプセルに34
0mgずつ充填してNZ−105を20mg含有するカプセル剤を調
製した。
910（TC−５ Ｅタイプ、信越化学工業株式会社製）12g
をエタノール・塩化メチレン〔1:4（V/V）〕100mlに溶
解し、この溶液に乳糖30gを加えてよく分散させた後、
溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を
得た。得られた粉末状物23gにトウモロコシデンプン10.
7g、タルク0.3gを加えてよく混合し、０号カプセルに34
0mgずつ充填してNZ−105を20mg含有するカプセル剤を調
製した。
比較例２ NZ−105 4g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（HPMCP HP−55タイプ、信越化学工業株式
会社製）12gをエタノール・塩化メチレン〔1:4（V/
V）〕100mlに溶解し、この溶液に乳糖30gを加えてよく
分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉
砕し粉末状物を得た。以下比較例１と同様に操作してNZ
−105を20mg含有するカプセル剤を調製した。
フタレート（HPMCP HP−55タイプ、信越化学工業株式
会社製）12gをエタノール・塩化メチレン〔1:4（V/
V）〕100mlに溶解し、この溶液に乳糖30gを加えてよく
分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉
砕し粉末状物を得た。以下比較例１と同様に操作してNZ
−105を20mg含有するカプセル剤を調製した。
比較例３ NZ−105 4g、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ル共重合体（オイドラギット Ｌタイプ、ローム・アン
ド・ハース社製）12gをエタノール・塩化メチレン〔1:4
（V/V）〕100mlに溶解し、この溶液に乳糖30gを加えて
よく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物
を粉砕し粉末状物を得た。以下比較例１と同様に操作し
てNZ−105を20mg含有するカプセル剤を調製した。
ル共重合体（オイドラギット Ｌタイプ、ローム・アン
ド・ハース社製）12gをエタノール・塩化メチレン〔1:4
（V/V）〕100mlに溶解し、この溶液に乳糖30gを加えて
よく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物
を粉砕し粉末状物を得た。以下比較例１と同様に操作し
てNZ−105を20mg含有するカプセル剤を調製した。
比較例４ NZ−105 4g、ポリビニールアセタールジエチルアミ
ノアセテート（AEA、三共株式会社製）12gをエタノール
・塩化メチレン〔1:4（V/V）〕100mlに溶解し、この溶
液に乳糖30gを加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾
燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。以下比
較例１と同様に操作してNZ−105を20mg含有するカプセ
ル剤を調製した。
ノアセテート（AEA、三共株式会社製）12gをエタノール
・塩化メチレン〔1:4（V/V）〕100mlに溶解し、この溶
液に乳糖30gを加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾
燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。以下比
較例１と同様に操作してNZ−105を20mg含有するカプセ
ル剤を調製した。
比較例５ NZ−105 50g、ポリビニールアセタールジエチルアミ
ノアセテート（AEA、三共株式会社製）150g、尿素25gを
エタノール・塩化メチレン〔1:4（V/V）〕３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム300gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。
得られた顆粒状物105gに結晶セルロース75g及びカルボ
キシメチルセルロースカルシウム20gをよく混合し混合
物を０号カプセルに400mgずつ充填してNZ−105を20mg含
有するカプセル剤を調製した。
ノアセテート（AEA、三共株式会社製）150g、尿素25gを
エタノール・塩化メチレン〔1:4（V/V）〕３に溶解
し、この溶液を流動層コーティング装置を用いて無水リ
ン酸水素カルシウム300gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。
得られた顆粒状物105gに結晶セルロース75g及びカルボ
キシメチルセルロースカルシウム20gをよく混合し混合
物を０号カプセルに400mgずつ充填してNZ−105を20mg含
有するカプセル剤を調製した。
比較例６ 平均粒径６μｍに微粉砕したNZ−105 20g、乳糖210
g、トウモロコシデンプン100g、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム10gをよく混合し、得られた混合物を
０号カプセルに340mgずつ充填してNZ−105を20mg含有す
るカプセル剤を調製した。
g、トウモロコシデンプン100g、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム10gをよく混合し、得られた混合物を
０号カプセルに340mgずつ充填してNZ−105を20mg含有す
るカプセル剤を調製した。
試験例１ 溶出試験 実施例６及び比較例１〜４の製剤（各々NZ−105を20m
g含有する）を個別に次の条件の下に溶出試験を行い第
１表に示す結果を得た。
g含有する）を個別に次の条件の下に溶出試験を行い第
１表に示す結果を得た。
溶出試験法：第11改正日本薬局方溶出試験法（パドル
法） 溶出試験液：日本薬局方第１液（比較例４）及び第２液
（実施例６、比較例１〜３）500ml 温度:37±0.5℃ 撹拌:100rpm 定量法：ミリポアフィルター（0.2μｍ）でろ過し、メ
タノールで２倍希釈したものについて330nmにおいて吸
光度測定した。
法） 溶出試験液：日本薬局方第１液（比較例４）及び第２液
（実施例６、比較例１〜３）500ml 温度:37±0.5℃ 撹拌:100rpm 定量法：ミリポアフィルター（0.2μｍ）でろ過し、メ
タノールで２倍希釈したものについて330nmにおいて吸
光度測定した。
比較例４で配合しているポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテートは酸性側で溶解する高分子であるた
め、日本薬局方第１液（pH1.2）で試験を行った。
ルアミノアセテートは酸性側で溶解する高分子であるた
め、日本薬局方第１液（pH1.2）で試験を行った。
第１表から、実施例６の製剤がHPMCAS以外の高分子を
用いた比較例１〜４に比較して高い溶解性を示すことが
判る。水溶性の高分子であるヒドロキシプロピルメチル
セルロース2910を用いた比較例１の製剤は、測定時間内
のいずれの時刻においてもほとんど溶出していない。HP
MCASと同様にpH依存性高分子であり、アルカリ性溶解型
であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
を用いた比較例２の製剤は、10分以降にNZ−105が再結
晶し始めて溶出特性が低下した。pH依存性高分子・アル
カリ性溶解型であるメタアクリル酸・メタアクリル酸メ
チル共重合体を用いた比較例３及び酸性溶解型であるポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテートを用いた
比較例４の製剤においては、NZ−105の再結晶現象はみ
られなかったものの、溶出量はHPMCASを用いた製剤の約
２分の１であり、実際のバイオアベイラビリティーの点
からは好ましいものとは言えないことが判る。
用いた比較例１〜４に比較して高い溶解性を示すことが
判る。水溶性の高分子であるヒドロキシプロピルメチル
セルロース2910を用いた比較例１の製剤は、測定時間内
のいずれの時刻においてもほとんど溶出していない。HP
MCASと同様にpH依存性高分子であり、アルカリ性溶解型
であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
を用いた比較例２の製剤は、10分以降にNZ−105が再結
晶し始めて溶出特性が低下した。pH依存性高分子・アル
カリ性溶解型であるメタアクリル酸・メタアクリル酸メ
チル共重合体を用いた比較例３及び酸性溶解型であるポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテートを用いた
比較例４の製剤においては、NZ−105の再結晶現象はみ
られなかったものの、溶出量はHPMCASを用いた製剤の約
２分の１であり、実際のバイオアベイラビリティーの点
からは好ましいものとは言えないことが判る。
試験例２ 血中濃度 一夜絶食した体重10kg前後のビーグル犬に実施例１〜
５及び比較例５、６の製剤（各々NZ−105を20mg含有す
る）を経口投与し、投与後0.5、１、２、３、４および
６時間の各時刻に採血した。血中濃度の測定は、血漿か
らNZ−105を抽出した後、高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。得られた血中濃度及びパラメーターは第
２表の通りである。
５及び比較例５、６の製剤（各々NZ−105を20mg含有す
る）を経口投与し、投与後0.5、１、２、３、４および
６時間の各時刻に採血した。血中濃度の測定は、血漿か
らNZ−105を抽出した後、高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。得られた血中濃度及びパラメーターは第
２表の通りである。
〔発明の効果〕 本発明の製剤組成物は、薬効成分をNZ−105の高い血
中濃度、薬物吸収総量（AUC）を実現でき、かつカプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、錠剤などに容易にすることができ
る。
中濃度、薬物吸収総量（AUC）を実現でき、かつカプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、錠剤などに容易にすることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 常松 隆男 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日 産化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 織田 寿久 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日 産化学工業株式会社生物科学研究所内 (56)参考文献 特開 昭62−123117（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−38322（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−109412（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホ
スホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
ン酸 ２−（フェニル（フェニルメチル）アミノ）エチ
ルエステル Ｐ−オキシド・塩酸塩−エタノール溶媒和
物（1:1）（以下NZ−105と言う）とヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネートとを配合する
ことを特徴とするNZ−105の製剤組成物。 - 【請求項２】５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホ
スホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
ン酸 ２−（フェニル（フェニルメチル）アミノ）エチ
ルエステル Ｐ−オキシド・塩酸塩−エタノール溶媒和
物（1:1）とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネートとを有機溶媒に溶解し、該有機溶媒
を留去することを特徴とするNZ−105の製剤組成物の製
造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1050471A JP2528706B2 (ja) | 1988-05-30 | 1989-03-02 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| ES89109381T ES2051920T3 (es) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Una composicion farmaceutica y su procedimiento de preparacion. |
| DE8989109381T DE68900356D1 (de) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Pharmazeutische zusammensetzung die ein dihydropyridinderivat enthaelt. |
| EP89109381A EP0344603B1 (en) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Pharmaceutical composition of dihydropyridine compound |
| AT89109381T ATE68699T1 (de) | 1988-05-30 | 1989-05-24 | Pharmazeutische zusammensetzung die ein dihydropyridinderivat enthaelt. |
| CA000600631A CA1332152C (en) | 1988-05-30 | 1989-05-25 | Pharmaceutical composition of dihydropyridine compound |
| NZ229309A NZ229309A (en) | 1988-05-30 | 1989-05-26 | Pharmaceutical composition comprising a 1,4-dihydropyridine-5-phosphonic acid derivative and hydroxypropylmethyl cellulose acetate |
| US07/358,144 US4983593A (en) | 1988-05-30 | 1989-05-30 | Pharmaceutical composition of dihydropyridine compound |
| GR920400057T GR3003615T3 (ja) | 1988-05-30 | 1992-01-22 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-132262 | 1988-05-30 | ||
| JP13226288 | 1988-05-30 | ||
| JP1050471A JP2528706B2 (ja) | 1988-05-30 | 1989-03-02 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=26390939
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0344603B1 (ja) |
| JP (1) | JP2528706B2 (ja) |
| CA (1) | CA1332152C (ja) |
| DE (1) | DE68900356D1 (ja) |
| ES (1) | ES2051920T3 (ja) |
| GR (1) | GR3003615T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ229309A (ja) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| ATE223722T1 (de) * | 1996-03-18 | 2002-09-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur herstellung von efonidipinhaltigen arzneimitteln |
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