DE69737631T3 - MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN - Google Patents

MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN Download PDF

Info

Publication number
DE69737631T3
DE69737631T3 DE69737631T DE69737631T DE69737631T3 DE 69737631 T3 DE69737631 T3 DE 69737631T3 DE 69737631 T DE69737631 T DE 69737631T DE 69737631 T DE69737631 T DE 69737631T DE 69737631 T3 DE69737631 T3 DE 69737631T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
carbon atoms
formula
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69737631T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69737631D1 (de
DE69737631T2 (de
Inventor
Masayoshi Iruma-shi UEHATA
Takashi Iruma-shi ONO
Hiroyuki Chikujo-gun SATOH
Keiji Iruma-shi YAMAGAMI
Toshio Chikujo-gun KAWAHARA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16622116&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69737631(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of DE69737631D1 publication Critical patent/DE69737631D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69737631T2 publication Critical patent/DE69737631T2/de
Publication of DE69737631T3 publication Critical patent/DE69737631T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer bestimmten Amidverbindung und substituierter Isochinolinsulfonamid-Derivate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung ausgewählter Krankheiten. Zudem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Hemmung von Rho-Kinase unter Verwendung dieser Amide und substituierten Isochinolinsulfonamid-Derivate, wobei ein in-vivo-Verfahren ausgeschlossen ist.
  • Stand der Technik
  • Seit der Endeckung von Ras im Jahr 1981 wurde eine Anzahl von kleinen GTP-Bindeproteinen (kleine G-Proteine), die Ras ähnlich sind, gefunden und viele physiologische Funktionen, die sie besitzen, wurden untersucht. Diese kleinen G-Proteine haben eine Molmasse von 20 000–30 000 und weisen keine Untereinheit-Struktur auf. Sie alle binden spezifisch GDP und GTP und hydrolysieren das so gebundene GTP (GTPasen-Aktivität) (Hall, A., Science, 249, 635–640, 1990; Bourne, H. R. et at., Nature, 349, 117–127, 1991).
  • Bis heute wurden mehr als 50 Arten von Genen, die diese kleinen G-Proteine kodieren, in der Hefe bis zu Säugern gefunden, die eine Superfamilie bilden. Diese kleinen G-Proteine werden im Allgemeinen gemäß der Ähnlichkeit der Aminosäuresequenzen in 5 Gruppen von Ras, Rho, Rab, Arf und andere eingeteilt.
  • Von diesen wurde Rho so bezeichnet, weil sein Gen, das in Form von cDNA aus dem Seehasen-Nervenmuskel isoliert wurde, ein Polypeptid kodiert, das eine Homologie von etwa 35% mit Ras hat (Ras-Homolog) (Madaule, P., Cell, 41, 31–40, 1985).
  • Rho wird spezifisch durch das C3-Enzym, das eines der Botulinumtoxine ist, und das Staphylococcustoxin EDIN ADP-ribosyliert und inaktiviert (Narumiya, S. und Morii, S., Cell Signal, 5, 9–19, 1993; Sekine, A. et al., J. Biol. Chem., 264, 8602–8605, 1989). Somit wurden das C3-Enzym und EDIN verwendet, um die Beteiligung von Rho an Zellfunktionen von verschiedenen Aspekten her zu untersuchen.
  • Z. B. wird angenommen, dass die Phosphorylierung durch Myosin-leichte Kette (MLC)-Kinase die Aktin-Myosin-Wechselwirkung ermöglicht und die Kontraktion des glatten Muskels initiiert, und die Struktur der Myosinphosphatase des glatten Muskels, die MLC dephosphoryliert, wurde aufgeklärt (Shimizu, H. et al., J. Biol. Chem., 269, 30407–30411, 1994). Es wurde geklärt, dass die Aktivität von Myosinphosphatase wie die von MLC-Kinase unter der Kontrolle des intrazellulären Signalübertragungssystems steht und Rho in diesen Mechanismus verwickelt ist.
  • Zudem zeigte sich, dass ein an GTP gebundenes aktives Rho die Ca-abhängige Kontraktion im glatten Muskel einer Hautfaserprobe verstärkt (Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719–8722, 1992), wodurch vorgeschlagen wurde, dass die Zunahme der Ca-Empfindlichkeit bei der Kontraktion des glatten Muskels durch die Hemmung der Myosinphosphatase-Aktivität über Rho verursacht wird.
  • In einer Swiss-3T3-Zelle und 3Y1-Zelle wurde zudem die Rho-abhängige Förderung der Tyrosin-Phosphorylierung (Kumagai, N. et al., J. Biol. Chem., 270, 8466–8473, 1993) und die Aktivierung vieler Arten von Serin/Threoninkinasen (Kumagai, N. et al., FEBS Lett., 366, 11–16, 1995) bestätigt. Daraus wurde das Vorliegen mehrerer Proteinkinasen stromabwärts von Rho im Signalübertragungsweg über Rho vorgeschlagen und tatsächlich wurden ROCα (Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051–29054, 1995) [anderer Name Rho-Kinase, ROCK-II] und p160ROCK (Ishizaki, T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885–1893, 1996) [anderer Name ROCβ, ROCK-I] als Serin/Threoninkinase (Rho-Kinase) berichtet, die zusammen mit der Aktivierung von Rho aktiviert wird. Es wurde auch berichtet, dass die biologische Verteilung der beiden Enzyme unterschiedlich ist (Nakagawa, O. et al., FEBS Lett. 392 189–193, 1996). Zusätzlich dazu wurde berichtet, dass diese Rho-Kinase Myosinphosphatase direkt phosphoryliert und deren Aktivität hemmt (Kimura, K. et al., Science, 273, 245–248, 1996).
  • Es wurde festgestellt, dass Rho nicht nur für die Aktivität der Proteinkinase, sondern auch der Lipidkinase verantwortlich ist (lang, J. et al., J. Biol. Chem., 268, 22251–22254, 1993) und das Vorliegen von Phospholipase (PLD), die durch Rho aktiviert ist, wurde auch vorgeschlagen (Siddiqi, A. R. et al., J. Biol., Chem., 268, 24535–24538, 1995).
  • Die Steuerung der Beweglichkeit von Swiss-3T3-Fibroblasten durch Rho in Gegenwart von Serum, der Beweglichkeit von Keratinocyt 303R durch HGF und TPA (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat) erfolgte spontan, und es wurde eine durch einen chemischen Lockstoff vermittelte Beweglichkeit von Neutrophilen berichtet (Takai, Y. et al., Trends Biochem. Sci., 20, 227–231, 1995) und die Steuerung der Permeation einer Leberkrebszelle (MM1-Zelle), die eines der metastatischen Krebsmodelle ist, durch eine kultivierte Mesothelschicht durch die Aktivierung von Rho wurde berichtet (Yoshioka, K. et al., FEBS Lett., 372, 25–28, 1995), wodurch die Beteiligung von Rho an der Zellbeweglichkeit vorgeschlagen wurde.
  • Inzwischen wurde in den von Nerven abgeleiteten Zellen, wie Neuroblastom, PC-12-Zellen und dergleichen, ein Zurückziehen des Neurits und ein Abrunden der Zelle durch Lysophosphatidinsäure, die ein Aktivierungsstimulans von Rho ist, bestätigt. Weil dieses Zurückziehen durch C3-Enzym-Behandlung gehemmt werden kann (Jalink,. K. et al., J. Cell Biol, 126, 801–810, 1994) und die Bildung einer ringförmigen Struktur von Podosoma, das die Stelle, an der ein Lösen und eine Absorption von Knochen in der klaren Zone der Knochenabbauzelle erfolgt, von der Umgebung abtrennt, durch die C3-Enzym-Behandlung gehemmt wird (Zhang, D. et al., J. Cell Sci., 108, 2285–2292, 1995), wurde eine starke Beteiligung von Rho in die den morphologischen Änderungen in Zellen angenommen.
  • Zusätzlich dazu hemmt die C3-Enzym-Behandlung bekanntermaßen die Aktivierung eines Adhäsionsmoleküls wie LFA (Leukocytfunktion-assoziertes Antigen) und dergleichen, und die C3-Enzym-Behandlung hemmt bekanntermaßen die Vermehrung von Swiss-3T3-Fibroblasten (Yamamoto, M. et al., Oncogene, 8, 1449–1455, 1993). Somit steuert Rho bekanntermaßen die Zelladhäsion und Zellteilung über Aktincytoskelett und ist auch an der Transkriptionskontrolle des c-fos-Gens (Hill, C. S. et al., Cell, 81, 1159–1170, 1995) und an der Zelltransformation (Khosravi-Far, R. et al., Mol. Cell Biol., 15(11), 6443–6453, 1995) beteiligt.
  • Hinsichtlich der Hemmung der Invasion des Dysenteriebazillus in Epithelzellen durch das C3-Enzym hat kürzlich ein Bericht die starke Beteiligung von Rho in die bakterielle Infektion aufgezeigt (Adam, T. et al., The EMBO J., 15(13), 3315, 1996).
  • Zudem wurde berichtet, dass in trächtigen Ratten die Mengen an Rho und Rho-Kinase höher sind als in nicht trächtigen Ratten (Niiro, N. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 356–359, 1997), und es ist eine starke Beteiligung von Rho und Rho-Kinase in die Muskelkontraktion des Uterus bei der Entbindung bekannt. Weiterhin ist bekannt, dass Integrin (Sueoka, K. et al., Fertility & Sterility, 67(5) 799–811, 1997), das in die Zell-Zell-Adhäsion und die Zell-extrazelluläre Matrixadhäsion während der Stadien der Befruchtung, Embryogenese und Embryonalentwicklung verwickelt sein soll, durch Rho aktiviert wird (Morii, N. et al., J. Biol. Chem., 267, 20921–20926, 1992).
  • Somit wurde klargemacht, dass Rho nach dem Empfang von Signalen von verschiedenen Zellmembranrezeptoren aktiviert wird, und das aktivierte Rho als Molekülschalter eines breiten Bereichs von Zellphänomenen, wie Kontraktion des glatten Muskels, Zellbeweglichkeit, Zelladhäsion, morphologische Änderungen der Zelle, Zellwachstum und dergleichen, über das Actomyosinsystem fungiert.
  • Die Kontraktion des glatten Muskels ist an Krankheitszuständen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Kontraktion, Asthma, periphere Kreislaufstörung, bevorstehende Frühgeburt und dergleichen signifikant beteiligt; die Zellbeweglichkeit spielt eine wichtige Rolle bei der Invasion und Metastase von Krebs, Arteriosklerose, Retinopathie, Immunkrankheit und dergleichen; die Zelladhäsion ist in die Metastase von Krebs, Entzündung, Autoimmunkrankheit, AIDS, Befruchtung und Einnistung einer befruchteten Eizelle und dergleichen stark beteiligt; die morphologische Änderung der Zelle ist die Hirnfunktionsstörung, Osteoporose, bakterielle Infektion des Verdauungstrakts und dergleichen stark beteiligt und das Zellwachstum ist stark an Krebs, Arteriosklerose und dergleichen beteiligt.
  • Daher wird angenommen, dass ein Wirkstoff, der die Funktionen von Rho blockiert, ein therapeutisches Mittel für diese Krankheiten darstellen kann, in denen Rho eine gewisse Rolle spielt.
  • Zur Zeit können jedoch nur das C3-Enzym und EDIN die Wirkungen von Rho hemmen. Diese sind Proteine, die das Zytoplasma nicht durchdringen können, was ihre Entwicklung als pharmazeutisches Mittel verhindert.
  • Andererseits wird angenommen, dass eine Hemmung der Rho-Kinase – von der angenommen wird, dass sie stromabwärts vom Signalübertragungsweg über Rho vorliegt – zur Hemmung von Reaktionen verschiedener Zellphänomene aufgrund von Rho führt. Ein spezifischer Inhibitor der Rho-Kinase ist bisher jedoch nicht bekannt.
  • Es wird daher erwartet, dass durch Erforschen einer Verbindung, die Rho-Kinase hemmt, ein solcher Rho-Kinase-Inhibitor ein wirksames Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung der oben erwähnten mit Rho in Verbindung gebrachten Krankheiten und Phänomene wäre, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Kontraktion, Asthma, periphere Kreislaufstörung, Frühgeburt, Arteriosklerose, Krebs, Entzündung, Immunkrankheit, Autoimmunkrankheit, AIDS, Befruchtung und Einnistung einer Eizelle, Osteoporose, Retinopathie, Hirnfunktionsstörung, bakterielle Infektion des Verdauungstrakts und dergleichen.
  • Es ist bereits bekannt, dass die Verbindung der Formel (I) ein brauchbares Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Kreislaufstörungen in Koronar-, Hirn-, Nieren- und peripheren Arterien und dergleichen ist (z. B. ein potentes und lang andauerndes therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck, Angina pectoris, Nieren- und periphere Kreislauferkrankungen und ein hemmendes Mittel der zerebrovaskuären Kontraktion und dergleichen) sowie ein therapeutisches Mittel gegen Asthma ist ( JP-A-62-89679 , JP-A-3-218356 , JP-A-4-273821 , JP-A-5-194401 , JP-A-6-41080 und WO-A-95/28387 ).
  • Es ist bereits bekannt, dass die Verbindung der Formel (II) als Vasodilator, therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck, Hirnfunktion-verbesserndes Mittel, Mittel gegen Asthma, Herzschutzmittel, Inhibitor der Blutplättchenaggregation, Psychosyndrom-behandelndes Mittel, entzündungshemmendes Mittel und als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung des Hyperviscositätssyndroms brauchbar ist ( JP-A-57-206366 , JP-A-61-227581 , JP-A-2-256617 , JP-A-4-264030 , JP-A-6-56668 , JP-A-6-80569 , JP-A-6-293643 , JP-A-7-41424 und JP-A-7-277979 ).
  • Diese Verbindungen der Formeln (I) oder (II) sind jedoch nicht dafür bekannt, dass sie die Funktionen von Rho blockieren oder eine Rho-Kinase-hemmende Wirkung haben.
  • The Journal of Cell Biology, 126(3), August 1994, S. 801–810, K. Jalink et al., offenbart die Rho-Protein-hemmende Wirkung von Clostridium botulinum C3-Exoenzym auf verschiedene Rho-Proteine.
  • The Journal of Biological Chemistry, 267(32), Nov. 1992, S. 22860–22868, D. Leonard et al., untersucht den GDP-Dissoziationsinhibitor (GDI) für das cdc42hs-Protein.
  • FEBS Letters, 324(3), Juni 1993, S. 353–357, S. Toratani et al., konzentriert sich auf die Produktion der monoklonale Antikörper hemmenden ADP-Ribosylierung von kleinen GTP-Bindeproteinen, die durch C. botulinum-ADP-Ribosyltransferase C3 katalysiert wird. Diese Literaturstelle lehrt, dass Rho-Proteine durch C. botulinum Exoenzym C3 ADP-ribosyliert werden. Exoenzym C3 als solches arbeitet als ein Rho-Kinase-Inhibitor. Zudem wird die ADP-Ribosylierung durch Exoenzym C3 (in Verbindung mit den oben erwähnten Antikörpern) weiterhin bei der Analyse von physiologischen Rollen der Rho-Familie von GTP-Bindeproteinen verwendet.
  • Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32, 1992, S. 277–397, H. Hidaka et al. gibt eine allgemeine Übersicht über die Pharmakologie von Proteinkinase-Inhibitoren Diese Literaturstelle stellt Isochinolinsulfonamid-Strukturen bereit, erwähnt aber nicht die Verwendung von Isochinolinsulfonamiden als Rho-Kinase-hemmende Mittel.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Als Ergebnis intensiver Untersuchungen haben die Erfinder gefunden, dass eine Verbindung, die Rho-Kinase hemmt, eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Wirkung gegen Angina pectoris, eine die zerebrovaskuläre Kontraktion unterdrückende Wirkung, eine Antiasthma-Wirkung, eine den peripheren Kreislauf verbessernde Wirkung, eine die Frühgeburt verhindernde Wirkung, eine Antiarteriosklerose-Wirkung, eine Antikrebswirkung, eine entzündungshemmende Wirkung, eine immunosuppressive Wirkung, eine die Autoimmunkranheit verbessernde Wirkung, eine Anti-AIDS-Wirkung, eine präventive Wirkung auf die Befruchtung und die Einnistung eines befruchteten Eis, eine Osteoporose-Behandlungswirkung, eine Retinopathie-Behandlungswirkung, eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung, eine präventive Wirkung auf eine bakterielle Infektion des Verdauungstrakts hat und dass der Rho-Kinase-Inhibitor als ein pharmazeutisches Mittel brauchbar ist, insbesondere als therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck, therapeutisches Mittel gegen Angina pectoris, als suppressives Mittel der zerebrovaskulären Kontraktion, als therapeutisches Mittel gegen Asthma, als therapeutisches Mittel gegen periphere Kreislaufstörung, als prophylaktisches Mittel einer Frühgeburt, als therapeutisches Mittel gegen Arteriosklerose, Antikrebsmittel, entzündungshemmendes Mittel, Immunosuppressivum, als therapeutisches Mittel gegen Autoimmunkrankheit, Anti-AIDS-Wirkstoff, als therapeutisches Mittel gegen Osteoporose, als therapeutisches Mittel gegen Retinopathie, als ein die Hirnfunktion verbesserndes Mittel, als Kontrazeptivum und als prophylaktisches Mittel einer Infektion des Verdauungstrakts, was die Vervollständigung der vorliegenden Erfindung ergab.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit.
    • 1. Verwendung einer Amidverbindung der Formel (I)
      Figure 00080001
      wobei Ra eine Gruppe der Formel
      Figure 00080002
      ist und in den Formeln (a) und (b): R Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00090001
      ist, wobei R6 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist oder der Formel -NR8R9 entspricht, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl; Ar-C1-4-alkyl oder Phenyl sind, R7 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Phenyl, Nitro oder Cyan ist oder R6 und R7 in Kombination eine Gruppe zeigen, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R1 Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, ist oder R und R1 in Kombination zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe bilden, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R2 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Halogen, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, Acylamino, wobei Acyl für Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Benzyl oder Phenyl-C2-4-alkanoyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyloxy, Cyan, C2-6-Acyl, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Ar-C1-4-alkylthio, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl oder Azid sind; und A eine Gruppe der Formel
      Figure 00100001
      ist, wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder Carboxy sind oder R10 und R11 in Kombination eine Gruppe zeigen, die Cyclo-C3-7-alkyl bildet, und I, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 sind; in Formel (c): L Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Tetrahydrofurfuryl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Phthalimido-C1-6-alkyl, Amidino oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00100002
      Figure 00110001
      ist, wobei B Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyl, Ar-C1-4-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, α-Aminobenzyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenylamino, Styryl oder Imidazopyridyl ist; Q1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ar-C1-4-alkyloxy oder Thienylmethyl ist; W C1-6-Alkylen ist; Q2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Ar-C1-4-alkyloxy ist; X C1-6-Alkylen ist; Q3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino, 2,3-Dihydrofuryl oder 5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl ist; und Y eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ist; und in Formel (c): die durchbrochene Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; und R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, C2-6-Alkanoyloxy oder Ar-C1-4-alkyloxycarbonyloxy ist; Rb Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl ist; und Rc ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, der Stickstoff enthält; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Arteriosklerose, Krebs, Entzündung, Immunkrankheit, Autoimmunkrankheit, AIDS, Osteoporose, Retinopathie, Hirnfunktionsstörung, Frühgeburt und Infektion des Verdauungstrakts besteht.
    • 2. Verwendung der Amidverbindung der Formel (I), wie sie unter Punkt 1 definiert ist, und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zur Prävention der Befruchtung von Eizellen und Einnistung befruchteter Eizellen.
    • 3. Verwendung eines substituierten Isochinolinsulfonamid-Derivats der Formel (II)
      Figure 00120001
      wobei: R12 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist; und wenn R12 Wasserstoff ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Ar-C1-4-alkyl als Substituent aufweist; R13 Wasserstoff ist; R14 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; R15 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Ar-C1-4-alkyl oder Benzoyl, Cinnamyl, Cinnamoyl, Furoyl oder eine Gruppe der folgenden Formel
      Figure 00130001
      ist, wobei R16 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden Formel
      Figure 00130002
      ist, wobei R17 und R18 Wasserstoff sind oder unter Bildung von Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen direkt miteinander verbunden sind; oder R13 und R14 unter Bildung von Alkylen mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, direkt miteinander verbunden sind; oder R14 und R15 direkt oder in Kombination über ein Sauerstoffatom zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden; und wenn R12 Chlor oder Hydroxy ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls an dem an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoff mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; R13 und R14 jeweils Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen direkt miteinander verbunden sind, wobei der an Kohlenstoff gebundene Wasserstoff gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und R15 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Amidino ist; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Osteoporose, Retinopathie, Frühgeburt und Infektion des Verdauungstrakts besteht.
    • 4. Verwendung der substituierten Isochinolinsulfonamid-Verbindung der Formel (II), wie sie unter Punkt 3 definiert ist, und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zur Prävention der Befruchtung einer Eizelle und der Einnistung einer befruchteten Eizelle.
    • 5. Verbindung der Formel (III)
      Figure 00150001
      wobei Rc' ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit Stickstoff ist, der von dem Pyridin von Rc verschieden ist, und die anderen Symbole wie unter Punkt 1 definiert sind, und/oder pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
    • 6. Pharmazeutisches Mittel, das eine Verbindung der Formel (III)
      Figure 00150002
      wobei Rc' ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit Stickstoff ist, der von dem Pyridin von Rc verschieden ist, und die anderen Symbole wie unter Punkt 1 definiert sind, und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umfasst.
    • 7. Verfahren zur Hemmung von Rho-Kinase unter Verwendung einer Amidverbindung der Formel (I)
      Figure 00150003
      wobei Ra eine Gruppe der Formel
      Figure 00160001
      ist und in den Formeln (a) und (b): R Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00160002
      ist, wobei R6 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist oder der Formel -NR8R9 entspricht, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl oder Phenyl sind, R7 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Phenyl, Nitro oder Cyan ist oder R6 und R7 in Kombination eine Gruppe zeigen, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R1 Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, ist oder R und R1 in Kombination zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe bilden, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R2 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Halogen, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, Acylamino, wobei Acyl für Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Benzyl oder Phenyl-C2-4-alkanoyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyloxy, Cyan, C2-6-Acyl, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Ar-C1-4-alkylthio, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl oder Azid sind; und A eine Gruppe der Formel
      Figure 00170001
      ist, wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder Carboxy sind oder R10 und R11 in Kombination eine Gruppe zeigen, die Cyclo-C3-7-alkyl bildet, und I, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 sind; in Formel (c): L Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Tetrahydrofurfuryl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Phthalimido-C1-6-alkyl, Amidino oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00180001
      ist, wobei B Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyl, Ar-C1-4-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, α-Aminobenzyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenylamino, Styryl oder Imidazopyridyl ist; Q1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ar-C1-4-alkyloxy oder Thienylmethyl ist; W C1-6-Alkylen ist; Q2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Ar-C1-4-alkyloxy ist; X C1-6-Alkylen ist; Q3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino, 2,3-Dihydrofuryl oder 5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl ist; und Y eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ist; und in Formel (c): die durchbrochene Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; und R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, C2-6-Alkanoyloxy oder Ar-C1-4-alkyloxycarbonyloxy ist; Rb Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl ist; und Rc ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, der Stickstoff enthält; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon; eines substituierten Isochinolinsulfonamid-Derivats der Formel (II)
      Figure 00200001
      wobei: R12 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist; und wenn R12 Wasserstoff ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl als Substituent aufweist; R13 Wasserstoff ist; R14 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; R15 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Benzoyl, Cinnamyl, Cinnamoyl, Furoyl oder eine Gruppe der folgenden Formel
      Figure 00200002
      ist, wobei R16 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden Formel
      Figure 00210001
      ist, wobei R17 und R18 Wasserstoff sind oder unter Bildung von Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen direkt miteinander verbunden sind; oder R13 und R14 unter Bildung von Alkylen mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, direkt miteinander verbunden sind; oder R14 und R15 direkt oder in Kombination über ein Sauerstoffatom zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden; und wenn R12 Chlor oder Hydroxy ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls an dem an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoff mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; R13 und R14 jeweils Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen direkt miteinander verbunden sind, wobei der an Kohlenstoff gebundene Wasserstoff gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und R15 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Amidino ist; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon; oder einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00220001
      wobei Rc' ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit Stickstoff ist, der von dem Pyridin von Rc verschieden ist, und die anderen Symbole wie unter Punkt 1 definiert sind, und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wobei ein in-vivo-Verfahren ausgeschlossen ist.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Rho-Kinase hemmende Wirkung, die blutdrucksenkende Wirkung, die Wirkung gegen Angina pectoris, die eine zerebrovaskuläre Kontraktion unterdrückende Wirkung, die Antiasthma-Wirkung, die verbessernde Wirkung des peripheren Kreislaufs, die Frühgeburt verhindernde Wirkung, die Antiarteriosklerose-Wirkung, die Antikrebswirkung, die entzündungshemmende Wirkung, die immunosuppressive Wirkung, die Autoimmunkrankheit verbessernde Wirkung, die Anti-AIDS-Wirkung, die präventive Wirkung auf die Befruchtung und die Einnistung eines befruchteten Eis, die präventive Wirkung auf eine bakterielle Infektion des Verdauungstrakts, die Osteoporose-behandelnde Wirkung, die Retinopathie-Behandlungswirkung und die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung der vorliegenden Erfindung können durch die Rho-Kinase-hemmende Aktivität, die vasohypotonische Wirkung, die Luftröhre-entspannende Wirkung, die den peripheren Blutfluss erhöhende Wirkung, die Zelladhäsionsinduktion hemmende Wirkung, die hemmende Wirkung auf die Metastase von malignem Tumor, die Knochenresorption-hemmende Wirkung, die Maus-allogene-MLR hemmende Aktivität, die hemmende Wirkung auf die Tumorzellenvermehrung, die Angiogenese-hemmende Wirkung, die hemmende Wirkung auf die Vermehrung der vaskulären glatten Muskelzelle und dergleichen bestätigt werden.
  • Die mit Rho verbundene Krankheit, gegen die der erfindungsgemäße Rho-Kinase-Inhibitor wirksam ist, umfasst z. B. Krankheitssymptome, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Kontraktion, Asthma, periphere Kreislaufstörung, Frühgeburt, Arteriosklerose, Krebs, Entzündung, Immunkrankheit, Autoimmunkrankheit, AIDS, bakterielle Infektion des Verdauungstrakts, Osteoporose, Retinopathie, Hirnfunktionsstörung und dergleichen sowie biologische Phänomene, wie Befruchtung und Einnistung eines befruchteten Eis.
  • Wie hierin verwendet, versteht man unter Rho-Kinase der vorliegenden Erfindung die Serin/Threonin-Kinase, die zusammen mit der Aktivierung von Rho aktiviert wird, was durch die oben erwähnten ROCα (ROCKII), p160ROCK (ROCβ, ROCK-I) und andere Proteine mit einer Serin/Threonin-Kinase-Aktivität veranschaulicht wird.
  • Krebs umfasst Knochenmark-Leukämie, lymphozytische Leukämie, Magenkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Leberkrebs, Ösophagus-Krebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Orchioncus, Neuroblastom, Urinepithelkrebs, multiples Myelom, Uteruskrebs, Melanom, Gehirntumor und dergleichen, und Antikrebsmittel bedeutet die Hemmung der Bildung, Infiltration, Metastase, Wachstum und dergleichen dieser Tumore.
  • Die Immunkrankheit schließt allergische Erkrankungen, Abstoßung bei der Organtransplantation und dergleichen ein.
  • Die Autoimmunkrankheit umfasst Gelenkrheumatismus, systemische Lupuserythematoden, Sjogren-Krankheit, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes Typ I, endokrine Ophthalmopathie, primäre Gallenzirrhose, Morbus-Crohn, Glomerulonephritis, Sarcoidose, Psoriase, Pemphigus, hyoplastische Anämie, essentielle thrombocytopenische Purpura und dergleichen.
  • Eine bakterielle Infektion des Verdauungstrakts bedeutet verschiedene Krankheiten, die durch das Eindringen von Salmonella, Dysenterie-Bazillus, intestinale pathogene Escherichia coli und dergleichen in die Darmschleimhaut-Epitheizellen verursacht wird.
  • Retinopathie bedeutet angiopathische Retinopathie, Arteriosklerose-Retinopathie, zentrale angiospastische Retinopathie, zentrale seröse Retinopathie, zirzinäre Retinopathie, diabetische Retinopathie, dysproteinämische Retinopathie, hypertensive Retinopathie, leukämische Retinopathie, lipämische Retinopathie, proliferative Retinopathie, Nierenretinopathie, Sichelretinopathie, toxämische Retinopathie der Schwangerschaft und dergleichen.
  • Hirnfunktionsstörung umfasst einen psychotischen Zustand aufgrund einer Gehirnblutung, Hirnthrombus, Hirnembolus, subarachnoide Blutung, transienten zerebralen ischämischen Schlag, hypertensive Encephalopathie, zerebrale Arteriosklerose, subdurales Hämatom, extradurales Hämatom, Hirnhypoxie, Hirnödem, Cerebritis, Hirntumor, äußere Kopfverletzung, mentale Erkrankung, Stoffwechselvergiftung, Arzneimittelvergiftung, temporärer Atemstillstand, tiefe Anästhesie während der Operation, physische Störung und dergleichen und Folgeerscheinungen, reduzierte Aufmerksamkeit, Überaktivität, Logopathie, zurückgebliebene geistige Entwicklung, Amnesie, Demenz (einschließlich Wandern, nächtliches Delirium, aggressives Verhalten und dergleichen, die mit Demenz verbunden sind), die durch die oben erwähnten Krankheiten verursacht werden.
  • Daher ist der Rho-Kinase-Inhibitor als pharmazeutisches Mittel wirksam, insbesondere als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung dieser durch Rho verursachten Krankheiten, wie als therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck, als therapeutisches Mittel gegen Angina pectoris, als suppressives Mittel der zerebrovaskulären Kontraktion, als therapeutisches Mittel gegen Asthma, als therapeutisches Mittel gegen periphere Kreislaufstörungen, als prophylaktisches Mittel gegen eine Frühgeburt, als therapeutisches Mittel gegen Arteriosklerose, als Mittel gegen Krebs, als entzündungshemmendes Mittel, als Immunosuppressivum, als therapeutisches Mittel gegen Autoimmunkrankheit, als Anti-AIDS-Wirkstoff, als Kontrazeptivum, als prophylaktisches Mittel einer Infektion des Verdauungstrakts, als therapeutisches Mittel gegen Osteoporose, als therapeutisches Mittel gegen Retinopathie und als die Hirnfunktion verbesserndes Mittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) haben eine hohe Affinität für Rho-Kinase.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist jedes Symbol der Formel (I) wie folgt definiert.
  • Alkyl an R und R1 ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, veranschaulicht durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isoburyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen, wobei Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bevorzugt wird.
  • Cycloalkyl an R and R1 hat 3-7 Kohlenstoffatome und wird durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen veranschaulicht.
  • Cycloalkylalkyl an R and R1 ist dasjenige, in dem der Cycloalkylrest das oben erwähnte Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatome ist und der Alkylrest linear oder verzweigt ist und 1-6 Kohlenstoffatomen aufweist (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen), veranschaulicht durch Cylopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Cycloheptylethyl, Cyclopropylpropyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylpropyl, Cyclopropylbutyl, Cyclopentylbutyl, Cyclohexylbutyl, Cycloheptylbutyl, Cyclopropylhexyl, Cyclopentylhexyl, Cyclohexylhexyl, Cycloheptylhexyl und dergleichen.
  • Aralkyl an R und R1 ist dasjenige, bei dem der Alkylrest ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und das durch Phenylalkyl, wie Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl und dergleichen veranschaulicht wird.
  • Der Substituent des gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Aralkyl am Ring an R und R1 ist Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor und Iod), Alkyl (das gleiche wie Alkyl an R and R1), Alkoxy (lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen),
  • Aralkyl (das gleiche wie das Aralkyl an R und R1) oder Halogenalkyl (Alkyl an R und R1, das mit 1-5 Halogenatomen substituiert ist und durch Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluoropropyl und dergleichen veranschaulicht ist), Nitro, Amino, Cyano, Azid und dergleichen.
  • Die durch R and R1 in Kombination mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete Gruppe, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist, ist vorzugsweise ein fünf- oder sechsgliedriger Ring und ein gebundener Ring derselben. Beispiele für denselben umfassen 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Imidazolyl, 2,3-Dihydrothiazol-3-yl und dergleichen. Der Substituent des gegebenenfalls substituierten Stickstoffatoms wird durch Alkyl, Aralkyl, Halogenalkyl und dergleichen veranschaulicht. Wie hierin verwendet, sind Alkyl, Aralkyl und Halogenalkyl wie für R und R1 definiert.
  • Alkyl an R2 ist wie für R and R1 definiert.
  • Halogen, Alkyl, Alkoxy und Aralkyl an R3 und R4 sind wie für R and R1 definiert.
  • Acyl an R3 und R4 ist Alkanoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl und dergleichen), Benzoyl oder Phenylalkanoyl, wobei der Alkanoylrest 2-4 Kohlenstoffatome hat (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl und dergleichen).
  • Alkylamino an R3 und R4 ist dasjenige, bei dem der Alkylrest Alkylamino ist, das linear oder verzweigt ist und 1-6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für dasselbe umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino und dergleichen.
  • Acylamino an R3 und R4 ist dasjenige, bei dem der Acylrest Alkanoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder der Alkanoylrest Phenylalkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen ist, und dergleichen, der durch Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Valerylamino, Pivaloylamino, Benzoylamino, Phenylacetylamino, Phenylpropionylamino, Phenylbutyrylamino und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkylthio an R3 und R4 ist dasjenige, bei dem der Alkylrest lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, das durch Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Aralkyloxy an R3 und R4 ist dasjenige, bei dem der Alkylrest Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, das durch Benzyloxy, 1-Phenylethyloxy, 2-Phenylethyloxy, 3-Phenylpropyloxy, 4-Phenylbutyloxy und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Aralkylthio an R3 und R4 ist dasjenige, bei dem der Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome hat, das durch Benzylthio, 1-Phenylethylthio, 2-Phenylethylthio, 3-Phenylpropylthio, 4-Phenylbutylthio und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkoxycarbonyl an R3 und R4 ist dasjenige, bei dem der Alkoxyrest lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, das durch Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkylcarbamoyl an R3 und R4 ist Carbamoyl, das mit Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, das durch Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dipropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkoxy an R5 ist wie für R und R1 definiert.
  • Alkoxycarbonyloxy an R5 ist dasjenige, bei dem der Alkoxyrest lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, das durch Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Isopropoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, sec-Butoxycarbonyloxy, tert-Butoxycarbonyloxy, Pentyloxycarbonyloxy, Hexyloxycarbonyloxy und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkanoyloxy an R5 ist dasjenige, bei dem der Alkanoylrest Alkanoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, das durch Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Aralkyloxycarbonyloxy an R5 ist dasjenige, bei dem der Aralkylrest Aralkyl mit C1-C4-Alkyl ist, das durch Benzyloxycarbonyloxy, 1-Phenylethyloxycarbonyloxy, 2-Phenylethyloxycarbonyloxy, 3-Phenylpropyloxycarbonyloxy, 4-Phenylbutyloxycarbonyloxy und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkyl an R6 ist wie für R and R1 definiert, Alkyl an R8 and R9 ist wie für R und R1 definiert und Aralkyl an R8 und R9 ist wie für R und R1 definiert.
  • Alkyl an R7 ist wie für R and R1 definiert und Aralkyl an R7 ist wie für R and R1 definiert.
  • Die Gruppe, die durch Kombination von R6 und R7 gebildet wird, die einen Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist, ist Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyridin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl, 1,3-Oxazolin-2-yl, 1,3-Thiazolin-2-yl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und dergleichen, die einen Substituenten aufweisen, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Phenyl, Aralkyl und dergleichen. Wie hierin verwendet, sind Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Aralkyl wie für R and R1 definiert.
  • Der Substituent des oben erwähnten gegebenenfalls substituierten Stickstoffatoms wird durch Alkyl, Aralkyl, Halogenalkyl und dergleichen veranschaulicht. Wie hierin verwendet, sind Alkyl, Aralkyl und Halogenalkyl wie für R and R1 definiert.
  • Hydroxyalkyl an R10 und R11 ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert ist, das durch Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl und dergleichen veranschaulicht ist. Alkyl an R10 und R11 ist wie für R und R1 definiert; Halogenalkyl und Alkoxycarbonyl an R10 und R11 sind wie für R und R1 definiert; Aralkyl an R10 und R11 ist wie für R und R1 definiert und Cycloalkyl, das durch Kombination von R10 und R11 gebildet wird, ist mit dem Cycloalkyl an R und R1 identisch.
  • Alkyl an L ist wie für R und R1 definiert.
  • Aminoalkyl an L ist ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das mit Amino substituiert ist und durch Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Mono- oder Dialkylaminoalkyl an L ist mono- oder disubstituiertes Aminoalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, das durch Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Propylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, Butylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Carbamoylalkyl an L ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das mit Carbamoyl substituiert ist und durch Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 1-Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 4-Carbamoylbutyl, 5-Carbamoylpentyl, 6-Carbamoylhexyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Phthalimidoalkyl an L ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das mit Phthalimid substituiert ist. Beispiele dafür umfassen Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl, 1-Phthalimidoethyl, 3-Phthalimidopropyl, 4-Phthalimidobutyl, 5-Phthalimidopentyl, 6-Phthalimidohexyl und dergleichen.
  • Alkyl an B ist wie für R and R1 definiert.
  • Alkoxy an B ist wie für R and R1 definiert.
  • Aralkyl an B ist wie für R and R1 definiert.
  • Aralkyloxy an B ist wie für R3 und R4 definiert.
  • Aminoalkyl an B ist wie für L definiert
  • Hydroxylalkyl an B ist wie für R10 und R11 definiert.
  • Alkanoyloxyalkyl an B ist dasjenige, bei dem linares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen mit Alkanoyloxy substituiert ist, das einen Alkanoylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen aufweist und durch Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetyloxyethyl, Propionyloxyethyl, Butyryloxyethyl, Valeryloxyethyl, Pivaloyloxyethyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkoxycarbonylalkyl an B ist dasjenige, bei dem lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen mit Alkoxycarbonyl substituiert ist, das einen Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen aufweist und durch Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, sec-Butoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylethyl, Isopropoxycarbonylethyl, Butoxycarbonylethyl, Isobutoxycarbonylethyl, sec-Butoxycarbonylethyl, tert-Butoxycarbonylethyl, Pentyloxycarbonylethyl, Hexyloxycarbonylethyl und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Halogen an Q1, Q2 und Q3 ist wie für R und R1 definiert.
  • Aralkyloxy an Q1 und Q2 ist wie für R3 und R4 definiert.
  • Alkoxy an Q3 ist wie für R und R1 definiert.
  • Alkylen an W, X und Y ist lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das durch Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkenylen an Y ist lineares oder verzweigtes Alkenylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, das durch Vinylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen und dergleichen veranschaulicht ist.
  • Alkyl an Rb ist wie für R und R1 definiert.
  • Aralkyl an Rb ist wie für R und R1 definiert.
  • Aminoalkyl an Rb ist wie für L definiert.
  • Mono- oder Dialkylaminoalkyl an Rb ist wie für L definiert.
  • Der Heterocyclus wird, wenn der einzige Ring, der Stickstoff an Rc enthält, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Pyrazol, Triazol und dergleichen ist und wenn er ein kondensierter Ring ist, durch die Folgenden veranschaulicht: Pyrrolopyridin (z. B. 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin, 1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin und dergleichen), Pyrazolopyridin (z. B. 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridin und dergleichen), Imidazopyridin (z. B. 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin und dergleichen), Pyrrolopyrimidin (z. B. 1H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 1H-Pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, 1H-Pyrrolo[3,4-d]pyrimidin und dergleichen), Pyrazolopyrimidin (z. B. 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 1H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin und dergleichen), Imidazopyrimidin (z. B. Imidazo[1,2-a]pyrimidin, 1H-Imidazo[4,5-d]pyrimidin und dergleichen), Pyrrolotriazin (z. B. Pyrrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin, Pyrrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin), Pyrazolotriazin (z. B. Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin und dergleichen), Triazolopyridin (z. B. 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin und dergleichen), Triazolopyrimidin (z. B. 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidin, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyrimidin, 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidin und dergleichen), Cinnolin, Chinazolin, Chinolin, Pyridopyridazin (z. B. Pyrido[2,3-c]pyridazin und dergleichen), Pyridopyrazin (z. B. Pyrido[2,3-b]pyrazin und dergleichen), Pyridopyrimidin (z. B. Pyrido[2,3-d]pyrimidin, Pyrido[3,2-d]pyrimidin und dergleichen), Pyrimidopyrimidin (z. B. Pyrimido[4,5-d]pyrimidin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin und dergleichen), Pyrazinopyrimidin (z. B. Pyrazino[2,3-d]pyrimidin und dergleichen), Naphthyridin (z. B. 1,8-Naphthyridin und dergleichen), Tetrazolopyrimidin (z. B. Tetrazolo[1,5-a]pyrimidin und dergleichen), Thienopyridin (z. B. Thieno[2,3-b]pyridin und dergleichen), Thienopyrimidin (z. B. Thieno[2,3-d]pyrimidin und dergleichen), Thiazolopyridin (z. B. Thiazolo[4,5-b]pyridin, Thiazolo[5,4-b]pyridin und dergleichen), Thiazolopyrimidin (z. B. Thiazolo[4,5-d]pyrimidin, Thiazolo[5,4-d]pyrimidin und dergleichen), Oxazolopyridin (z. B. Oxazolo[4,5-b]pyridin, Oxazolo[5,4-b]pyridin und dergleichen), Oxazolopyrimidin (z. B. Oxazolo[4,5-d]pyrimidin, Oxazolo[5,4-d]pyrimidin und dergleichen), Furopyridin (z. B. Furo[2,3-b]pyridin, Furo[3,2-b]pyridin und dergleichen), Furopyrimidin (z. B. Furo[2,3-d]pyrimidin, Furo[3,2-d]pyrimidin und dergleichen), 2,3-Dihydropyrrolopyridin (z. B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin und dergleichen), 2,3-Dihydropyrrolopyrimidin (z. B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimiden, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin und dergleichen), 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,8-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin und dergleichen. Wenn diese Ringe einen hydrierten aromatischen Ring bilden, kann das Kohlenstoffatom im Ring Carbonyl sein und z. B. 2,3-Dihydro-2-oxopyrrolopyridin, 2,3-Dihydro-2,3-dioxopyrrolopyridin, 7,8-Dihydro-7-oxo-1,8-naphthyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-7-oxo-1,8-naphthyridin und dergleichen einschließen.
  • Diese Ringe können mit einem Substituenten substituiert sein, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyano, Formyl, Acyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Azid, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Alkoxyalkyl (z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl und dergleichen), der gegebenenfalls mit Hydrazino und dergleichen substituiert ist.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Substituent des gegebenenfalls substituierten Hydrazino Alkyl, Aralkyl, Nitro, Cyano und dergleichen, wobei Alkyl und Aralkyl wie für R and R1 definiert sind und durch Methylhydrazino, Ethylhydrazino, Benzylhydrazino und dergleichen veranschaulicht sind.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist jedes Symbol der Formel (II) wie folgt definiert.
  • Das lineare oder verzweigte Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen an R13, R14, R15 und R16 ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Aryl an R14 und R15 ist Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Aralkyl an R14 und R15 ist wie für R und R1 definiert.
  • Alkylen mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, das durch direktes Verbinden von R13 und R14 gebildet wird, ist Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen und dergleichen.
  • Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, das Alkylen mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen substituiert, das durch direktes Verbinden von R13 und R14 gebildet wird, ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen.
  • Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das Ethylen und Trimethylen substituiert, die durch direktes Verbinden von R13 und R14 gebildet werden, ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das mit denjenigen für R13 identisch ist.
  • Der Heterocyclus, der durch direktes Verbinden von R14 und R15 mit dem benachbarten Stickstoffatom oder über ein Sauerstoffatom gebildet wird, ist Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Homopiperidino, Homomorpholino und dergleichen.
  • Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, das durch direktes Verbinden von R17 und R18 gebildet wird, ist Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen und dergleichen.
  • Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen an Alk ist Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und dergleichen.
  • Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die die Substituenten von Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen an Alk sind, sind wie für R13 definiert.
  • Aryl und Aralkyl, die die Substituenten von Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen an Alk sind, sind wie für R14 definiert.
  • Die Verbindung, die als Rho-Kinase-Inhibitor der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist z. B. eine Verbindung der Formel (I), die durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht wird.
    • (1) 4-(2-Pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (2) 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (3) 1-Benzoyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (4) 1-Propyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (5) 1-[3-(2-(2-Thienylmethyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-pyridylcarbamoylpiperidin
    • (6) 4-(4-Pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (7) 1-Benzyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    • (8) 3-(4-Pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (9) 1-Benzyl-3-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (10) 1-(2-(4-Benzyloxyphenoxy)ethyl)-4-(N-(2-pyridyl)-N-benzylcarbamoyl)pyridin
    • (11) 1-Formyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (12) 4-(3-Pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (13) 1-Isopropyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (14) 1-Methyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (15) 1-Hexyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (16) 1-Benzyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (17) 1-(2-Phenylethyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (18) 1-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (19) 1-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (20) 1-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (21) 1-Diphenylmethyl-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (22) 1-[2-(4-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)phenyl)ethyl]-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (23) 1-(4-(4,5-Dihydro-2-furyl)phenyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (24) 1-(2-Nitrophenyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (25) 1-(2-Aminophenyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (26) 1-Nicotinoyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (27) 1-Isonicotinoyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (28) 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl9-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (29) 1-Acetyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (30) 1-(3-(4-fluorbenzoyl)propyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (31) 1-(3-(4-fluorbenzoyl)propyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (32) 1-(1-(4-Hydroxybenzoyl)ethyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (33) 1-(1-(4-Benzyloxybenzoyl)ethyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (34) 1-(2-(4-Hydroxyphenoxy)ethyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (35) 1-(4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (36) 1-(1-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (37) 1-Cinnamyl-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (38) 1-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (39) 1-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-4-(3-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (40) 1-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (41) 1-(2-Phenylethyl)-4-[N-(2-pyridyl)-N-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-carbamoyl]piperidin
    • (42) 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (43) 1-(3-Chlorphenyl)carbamoyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (44) 4-[N-(2-pyridyl)-N-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)carbamoyl]piperidin
    • (45) 1-Methyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    • (46) 1-Nicotinoyl-3-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (47) 1-[2-(4-Fluorbenzoyl)ethyl]-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (48) 1-(6-Chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (49) 1-(4-Nitrobenzyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (50) 1-Hexyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (51) 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-chlor-4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (52) 4-(2-Chlor-4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (53) 1-(2-Chlornicotinoyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (54) 3-(2-Chlor-4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (55) 1-(4-Phthalimidobutyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (56) 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxycinnamoyl)-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (57) 1-Carbamoylmethyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (58) 1-Benzyloxycarbonyl-4-(5-nitro-2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (59) 4-(5-Nitro-2-pyridylcarbamoyl)piperidin
    • (60) trans-4-Benzyloxycarboxamidomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (61) trans-4-Aminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (62) trans-4-Formamidomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (63) trans-4-Dimethylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (64) N-Benzyliden-trans-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexylmethylamin
    • (65) trans-4-Benzylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (66) trans-4-Isopropylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (67) trans-4-Nicotinoylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (68) trans-4-Cyclohexylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (69) trans-4-Benzyloxycarboxamid-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (70) trans-4-Amino-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (71) trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (72) trans-4-Aminomethyl-cis-2-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (73) (+)-trans-4-(1-Benzyloxycarboxamidopropyl)-1-cyclohexancarbonsäure
    • (74) (+)-trans-4-(1-Benzyloxycarboxamidopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (75) (–)-trans-4-(1-Benzyloxycarboxamidopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (76) (+)-trans-4-(1-Aminopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (77) (–)-trans-4-(1-Aminopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (78) (–)-trans-4-(1-Benzyloxycarboxamidoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (79) (+)-trans-4-(1-Benzyloxycarboxamidoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (80) (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (81) (–)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (82) trans-4-(4-Chlorbenzoyl)aminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (83) trans-4-Aminomethyl-1-(2-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (84) trans-4-Benzyloxycarboxamidomethyl-1-(2-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (85) trans-4-Methylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (86) trans-4-(N-Benzyl-N-methylamino)methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (87) trans-4-Aminomethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (88) trans-4-Aminomethyl-1-[(3-hydroxy-2-pyridyl)carbamoyl]cyclohexan
    • (89) trans-4-Benzyloxycarboxamidomethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (90) trans-4-Benzylbenoxycarboxamidomethyl-1-[(3-benzyloxy-2-pyridyl)carbamoyl]cyclohexan
    • (91) trans-4-Phthalimidomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (92) trans-4-Benzyloxycarboxamidomethyl-1-(3-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (93) trans-4-Aminomethyl-1-(3-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (94) 4-(trans-4-Benzyloxycarboxamidomethylcyclohexylcarbonyl)amino-2,66-dimethylpyridin-N-oxid
    • (95) 4-(trans-4-Aminomethylcyclohexylcarbonyl)amino-2,6-dimethylpyridin-N-oxid
    • (96) trans-4-Aminomethyl-1-(2-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (97) trans-4-(1-Benzyloxycarboxamidoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (98) trans-4-(1-Amino-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (99) trans-4-(2-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (100) trans-4-(2-Amino-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (101) trans-4-(1-Aminopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (102) trans-4-Aminomethyl-trans-1-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (103) trans-4-Benzylaminomethyl-cis-2-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (104) trans-4-(1-Benzyloxycarboxamid-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (105) trans-4-Benzyloxycarboxamidomethyl-1-(N-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (106) trans-4-(1-Acetamid-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (107) trans-N-(6-Amino-4-pyrimidyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (108) trans-N-(1H-Pyrrolo[2;3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (109) (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (110) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (111) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (112) (+)-trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (113) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (114) (+)-trans-N-(2-Amino-4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (115) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (116) (+)-trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (117) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (118) trans-N-(4-Pyrimidinyl)-4-aminomethylcycldohexancarboxamid
    • (119) trans-N-(3-Amino-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (120) trans-N-(7H-Imidazo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (121) trans-N-(3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (122) trans-N-(1-Benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (123) trans-N-(1H-5-Pyrazolyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (124) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (125) trans-N-(4-Pyridazinyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (126) trans-N-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (127) trans-N-(2-Amino-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (128) trans-N-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-amninomethylcyclohexancarboxamid
    • (129) trans-N-5-Methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (130) trans-N-(3-Cyano-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (131) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (132) trans-N-(2-(1-Pyrrolidinyl)-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (133) trans-N-(2,6-Diamino-4-pyrimidyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (134) (+)-trans-N-(7-Methyl-1,8-naphthyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (135) trans-N-(1-Benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (136) (+)-trans-N-(1-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (137) trans-N-Benzyl-N-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (138) trans-N-(2-Azid-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (139) trans-N-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (140) trans-N-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (141-1) trans-N-(2-Carboxy-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (141-2) (R)-(+)-trans N-(3-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid
    • (142) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylcyclohexancarboxamid
    • (143) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylcyclohexancarboxamid
    • (144) trans-N-(4-pyridyl)-4-guanidinomethylcyclohexancarboxamid
    • (145) trans-N-(1-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(guanidinomethyl)cyclohexancarboxamid
    • (146) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(2-imidazolin-2-yl)-aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (147) trans-N-(1-Benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylcyclohexancarboxamid
    • (148) trans-N-(2-Amino-4-pyridyl)-4-guanidinomethylcyclohexancarboxamid
    • (149) trans-N-(1-Benzyloxymethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(2-imidazolin-2-yl)aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (150) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-benzylguanidinomethyl)cyclohexancarboxamid
    • (151) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-phenylguanidinomethyl)cyclohexancarboxamid
    • (152) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-propylguanidinomethyl)cyclohexancarboxamid
    • (153) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-octylguanidinomethyl)cyclohexancarboxamid
    • (154) trans-N-(1-Benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(2-benzyl-3-ethylguanidinomethyl)cyclohexancarboxamid
    • (155) trans N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(imidazol-2-yl)aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (156) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(thiazol-2-yl)aminomethylcyclohexancarboxamid
    • (157) (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)benzamid
    • (158) N-(4-Pyridyl)-4-(1-amino-1-methylethyl)benzamid
    • (159) N-(4-Pyridyl)-4-aminomethyl-2-benzyloxybenzamid
    • (160) N-(4-Pyridyl)-4-aminomethyl-2-ethoxybenzamid
    • (161) (R)-(–)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-nitrobenzamid
    • (162) (R)-(–)-N-(4-Pyridyl)-3-amino-4-(1-aminoethyl)benzamid
    • (163) (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)chlorbenzamid
    • (164) N-(4-Pyridyl)-3-aminomethylbenzamid
    • (165) (R)-(+)-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)benzamid
    • (166) (R)-(+)-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)benzamid
    • (167) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylbenzamid
    • (168) N-(4-Pyridyl)-4-guanidinomethylbenzamid
    • (169) (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-fluorbenzamid
    • (170) N-(4-Pyridyl)-4-aminomethylbenzamid
    • (171) N-(4-Pyridyl)-4-aminomethyl-2-hydroxybenzamid
    • (172) N-(4-Pyridyl)-4-(2-aminoethyl)benzamid
    • (173) N-(4-Pyridyl)-4-aminomethyl-3-nitrobenzamid
    • (174) N-(4-Pyridyl)-3-amino-4-aminomethylbenzamid
    • (175) (S)-(–)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)benzamid
    • (176) (S)-(–)-N-(4-Pyridyl)-2-(1-aminoethyl)benzamid
    • (177) (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-2-chlorbenzamid
    • (178) (R)-(+)-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-(3-propylguanidino)ethyl)benzamid
    • (179) (R)-(–)-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)-3-azidobenzamid
    • (180) (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-2-nitrobenzamid
    • (181) (R)-(–)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-ethoxybenzamid
    • (182) (R)-(+)-N-(3-Iod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)benzamid
    • (183) (R)-(+)-N-(3-Iod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)-3-azidbenzamid
    • (184) (R)-(–)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-hydroxybenzamid
    • (185) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethyl-3-nitobenzamid
    • (186) (R)-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-guanidinoethyl)-3-nitrobenzamid
    • (187) (R)-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)-2-nitrobenzamid
    • (188) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinobenzamid
    • (189) (R)-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)-3-nitrobenzamid
    • (190) (R)-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-guanidinoethyl)benzamid
    • (191) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-2-hydroxyethyl)benzamid
    • (192) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethyl-3-nitrobenzamid
    • (193) N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid
    • (194) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid
    • (195) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-aminoacetyl-4-piperidincarboxamid
    • (196) N-(1-Methoxymethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid
    • (197) N-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid
    • (198) N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid
    • (199) N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-amidino-4-piperidincarboxamid
    • (200) N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarboxamid
    • (201) N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidincarboxamid
    • (202) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid
    • (203) N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarboxamid
  • Bevorzugt werden die Verbindungen (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) und (179).
  • Die als Rho-Kinase-Inhibitor zu verwendende Verbindung der vorliegenden Erfindung ist z. B. eine Verbindung der Formel (II), die durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht wird.
    • (204) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)homopiperazin
    • (205) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-2-methylhomopiperazin
    • (206) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-methylhomopiperazin
    • (207) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-methylhomopiperazin
    • (208) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-2,3-dimethylhomopiperazin
    • (209) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3,3-dimethylhomopiperazin
    • (210) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-ethylhomopiperazin
    • (211) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-propylhomopiperazin
    • (212) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-isobutylhomopiperazin
    • (213) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-phenylhomopiperazin
    • (214) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-benzylhomopiperazin
    • (215) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-ethylhomopiperazin
    • (216) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-propylhomopiperazin
    • (217) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-butylhomopiperazin
    • (218) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-pentylhomopiperazin
    • (219) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-hexylhomopiperazin
    • (220) 1-(5-Isachinolinsulfonyl)-6-phenylhomopiperazin
    • (221) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-6-benzylhomopiperazin
    • (222) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-methylhomopiperazin
    • (223) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-ethylhomopiperazin
    • (224) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-propylhomopiperazin
    • (225) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-butylhomopiperazin
    • (226) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-hexylhomopiperazin
    • (227) N-(2-Aminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (228) N-(4-Aminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (229) N-(2-Amino-1-methylethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (230) N-(2-Amino-1-methylpentyl)-1-chlor-5-isochinolin
    • (231) N-(3-Amino-2-methylbutyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (232) N-(3-Di-n-butylaminopropyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (233) N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (234) N-(2-Guanidinoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (235) N-(2-Guanidinobutyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (236) N-(2-Guanidino-1-methylethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (237) N-(2-Guanidinomethylpentyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (238) N-(2-Guanidino-3-methylbutyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (239) N-(3-Guanidino-2-methylpropyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (240) N-(4-Guanidino-3-methylbutyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (241) 2-Methyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (242) 2-Ethyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (243) 2-Isobutyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (244) 2,5-Dimethyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (245) 1-Methyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (246) 1-Aminidino-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (247) 1-Amidino-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin
    • (248) 1-Amidino-3-methyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (249) 1-Amidino-2,5-dimethyl-4-(1-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (250) N-(2-Aminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (251) N-(4-Aminobutyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (252) N-(2-Amino-1-methylethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (253) N-(2-Amino-1-methylheptyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (254) N-(3-Amino-2-methylbutyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (255) N-[3-(N,N-Dibutylamino)propyl]-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (256) N-[2-(N-cyclohexyl-N-methylamino)ethyl]-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (257) N-(2-Guanidinoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (258) N-(4-Guanidinobutyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (259) N-(2-Guanidino-1-methylethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (260) N-(1-Guanidinomethylpentyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (261) N-(2-Guanidino-3-methylbutyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (262) N-(3-Guanidino-2-methylpropyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (263) N-(4-Guanidino-3-methylbutyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (264) 2-Methyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (265) 2-Ethyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (266) 2-Isobutyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (267) 2,5-Dimethyl-4(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (268) 1-Methyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (269) 1-Amidino-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (270) 1-Amidino-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin
    • (271) 1-Amidino-3-methyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (272) 1-Amidino-2,5-dimethyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (273) N-(2-Methylaminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (274) N-(2-Ethylaminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (275) N-(2-Propylaminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (276) N-(2-Butylaminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (277) N-(2-Hexylaminoethyl)-1-chlor-5-isochinolinsulfonamid
    • (278) 1-(1-Chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (279) 1-(1-Chlor-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin
    • (280) N-(2-Methylaminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (281) N-(2-Ethylaminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (282) N-(2-Propylaminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (283) N-(2-Butylaminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (284) N-(2-Hexylaminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid
    • (285) 1-(1-Hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (286) 1-(1-Hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin
    • (287) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-methylpiperazin
    • (288) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-n-hexylpiperazin
    • (289) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-4-cinnamylpiperazin
    • (290) 1-(5-Isochinolinesulfonyl)piperazin
    • (291) N-(2-Aminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (292) N-(4-Aminobutyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (293) N-(3-Di-n-butylaminopropyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (294) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-methylpiperazin
    • (295) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-3-isobutylpiperazin
    • (296) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-2,5-dimethylpiperazin
    • (297) N-(3-Guanidino-2-phenylpropyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (298) N-(6-Guanidino-1-methylheptyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (299) 2-[2-(5-Isochinolinsulfonamid)ethylamino]-2-imidazolin
    • (300) 2-Amidino-1-(5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (301) 4-Amidino-2,5-dimethyl-1-(5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (302) 4-Amidino-1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin
    • (303) 4-(N1,N2-Dimethylamidino)-1-(5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (304) 4-Amidino-3-butyl-1-(5-isochinolinsulfonyl)piperazin
    • (305) 4-Hexyl-1-(5-isochinolinsulfonyl)ethylendiamin
    • (306) N-(4-Guanidinobutyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (307) N-(2-Guanidinoethyl)-5-isochinolinsulfonamid
    • (308) 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-2-methylpiperazin
  • Bevorzugt werden die Verbindungen (204 und 308).
  • Die als Rho-Kinase-Inhibitor zu verwendende Verbindung kann ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz sein. Die Säure wird durch eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und eine organische Säure, wie Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure und dergleichen, veranschaulicht. Die Verbindung mit einer Carboxylgruppe kann mit einem Metall, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen in ein Salz umgewandelt werden oder mit einer Aminosäure wie Lysin und dergleichen in ein Salz umgewandelt werden. Zusätzlich dazu sind auch ihre Monohydrate, Dihydrate, 1/2 Hydrate, 1/3 Hydrate, 1/4 Hydrate, 2/3 Hydrate, 3/2-Hydrate und dergleichen in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann gemäß dem Verfahren synthetisiert werden, das in JP-A-62-89679 , JP-A-3-218356 , JP-A-5-194401 , JP-A-6-41080 und WO-A-95/28387 offenbart ist.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann gemäß dem Verfahren synthetisiert werden, das in JP-A-57-156463 , JP-A-57-200366 , JP-A-58-121278 , JP-A-58-121279 , JP-A-59-93054 , JP-A-60-81168 , JP-A-61-152658 , JP-A-61-227581 , JP-A-62-10366 und US-A4678783 offenbart ist.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) ist eine Verbindung, in der Ra eine Gruppe der Formel (c) ist und Rc Rc' ist, nämlich eine Amidverbindung der Formel (III)
    Figure 00460001
    in der Rc' ein gegebenenfalls substituierter stickstoffhaltiger Heterocyclus des oben erwähnten Rc außer Pyridin ist und andere Symbole wie oben definiert sind, eine neue Verbindung, die durch die folgenden Verfahren synthetisiert werden kann.
  • Verfahren 1
  • Eine Verbindung der Formel (IV) Rc'-NH-Rb (IV), wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, und eine Verbindung der Formel (V)
    Figure 00470001
    wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, oder ein reaktives Derivat derselben werden umgesetzt, um die Verbindung zu ergeben. Das reaktive Derivat der Carbonsäure-Verbindung wird durch ein Säurehalogenid, einen Ester, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid und dergleichen veranschaulicht.
  • Diese Reaktion erfolgt vorteilhaft durch Rühren in Gegenwart eines Lösungsmittels, das gegenüber der Umsetzung inert ist, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Ethanol und dergleichen. Wasser, Alkohol oder Säure, die während der Umsetzung freigesetzt werden, werden aus dem Reaktionsgemisch durch ein auf dem Fachgebiet geeignetes Verfahren, wie azeotrope Destillation, Bildung eines Komplexes, Umwandlung in ein Salz und dergleichen entfernt.
  • Verfahren 2
  • Von den Verbindungen der Formel (III), kann eine Verbindung, in der L einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten hat, durch Umsetzung einer Verbindung, in der L Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel (VI) L1-M (VI), in der L1 von dem oben erwähnten L ein von Wasserstoff verschiedener Substituent ist und M ein reaktives Atom ist, gemäß der auf diesem Gebiet bekannten N-Alkylierung oder N-Acylierung hergestellt werden.
  • Verfahren 3
  • Von den Verbindungen der Formel (III), kann eine Verbindung, in der L Alkyl ist oder einen Substituenten der Formel (i) hat, durch eine reduktive Aminierungsreaktion einer Verbindung, in der L Wasserstoff ist, und einer Verbindung der Formel (VII) L2=C=O (VII), hergestellt werden, wobei L2 eine Gruppe ist, die in Alkyl oder eine Gruppe der Formel (i) durch eine reduktive Aminierungsreaktion überführt werden kann.
  • Verfahren 4
  • Von den Verbindungen der Formel (III), kann eine Verbindung, in der L eine Gruppe der Formel (I)
    Figure 00480001
    ist, wobei Q1 wie oben definiert ist und W1 Hydroxytrimethylen unter den Substituenten W ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), wobei L Wasserstoff ist, und einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00490001
    in der Q1 wie oben definiert ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen), einem aliphatischen oder alicyclischen Keton (z. B. 2-Propanon, 2-Butanon, Cyclohexan und dergleichen) und dergleichen. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie Alkalimetallcarbonat, -hydrogencarbonat und dergleichen ermöglicht eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit. Die Reaktionstemperatur ist ziemlich hoch, die vorzugsweise die Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung darstellt.
  • Verfahren 5
  • Von den Verbindungen der Formel (III), kann eine Verbindung, in der L Wasserstoff ist, aus einer Verbindung der Formel (III-a)
    Figure 00490002
    in der B1 unter den oben erwähnten Substituenten B Alkoxy oder Aralkoxy ist und andere Symbole wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Von den Verbindungen (III-a) wird eine Verbindung, in der B1 Alkoxy ist, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinflusst, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen) und Ether (z. B. Tetrahydrofuran und dergleichen) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen) gerührt und nötigenfalls erhitzt, um eine Verbindung der Formel (III) zu ergeben, in der L Wasserstoff ist.
  • Von den Verbindungen (III-a) wird eine Verbindung, in der B1 Aralkyloxy ist, einer reduktiven Zersetzungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinflusst, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff und dergleichen, unter Verwendung einer Wasserstoffquelle, Hydrazin, Ameisensäure, Ammoniumformiat und dergleichen bei normaler Temperatur oder nötigenfalls unter Druck unterzogen.
  • Zudem wird eine Verbindung (III-a) in 5–35%iger, vorzugsweise 15–30%iger Essigsäure in Gegenwart von Bromwasserstoff gerührt, wodurch die Verbindung umgewandelt werden kann. Eine Verbindung der Formel (III-b)
    Figure 00500001
    in der Y1 unter den oben erwähnten Substituenten Y Methylen ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind, wird einer katalytischen Hydrierungszersetzungsreaktion unterzogen, wobei die Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff und dergleichen unter Wasserstoff gerührt, um eine Verbindung der Formel (III) zu ergeben, in der L Wasserstoff ist.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) kann durch ein auf dem Fachgebiet bekanntes Verfahren, wie Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, von der Reaktionsmischung abgetrennt und gereinigt werden.
  • Zusätzlich dazu kann die Verbindung der Formel (III) durch ein konventionelles Verfahren ein pharmazeutisch annehmbares Salz bilden. Die zur Bildung eines Salzes zu verwendende Säure kann zweckmäßigerweise aus anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure und dergleichen, Aminosäuren wie Lysin und dergleichen und Metall, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen, ausgewählt werden. Diese Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, gemäß einem bekannten Verfahren in die entsprechende freie Base überführt werden. Die Salze können auch in quartäres Ammonium überführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann in Form eines optischen Isomers, Racemats desselben oder cis-trans-Isomers existieren, die alle in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Diese Isomere können durch ein konventionelles Verfahren isoliert werden oder unter Verwendung verschiedener Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Wenn der Rho-Kinase-Inhibitor als pharmazeutisches Mittel verwendet wird, insbesondere als therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck, als therapeutisches Mittel gegen Angina pectoris, als Unterdrückungsmittel einer zerebrovaskulären Kontraktion, als therapeutisches Mittel gegen Asthma, als therapeutisches Mittel gegen periphere Kreislaufstörung, als prophylaktisches Mittel gegen eine Frühgeburt, als therapeutisches Mittel gegen Arteriosklerose, als Mittel gegen Krebs, als entzündungshemmendes Mittel, als Immunosuppressivum, als therapeutisches Mittel gegen Autoimmunkrankheit, als Kontrazeptivum, als Mittel zur Prophylaxe einer Infektion des Verdauungstrakts, als Anti-AIDS-Mittel, als therapeutisches Mittel gegen Osteoporose, als therapeutisches Mittel gegen Retinopathie oder als die Hirnfunktion verbesserndes Mittel, kann es als allgemeines pharmazeutisches Reagens hergestellt werden. Z. B. wird der Rho-Kinase-Inhibitor mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Hilfsstoff, Bindemittel, Sprengmittel, Korrektivum, Verbesserungsmittel, Emulgator, Verdünnungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen) vermischt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein pharmazeutisches Präparat in Form einer Tablette, Pille, eines Pulvers, Granulats, einer Kapsel, Pastille, eines Sirups, einer Flüssigkeit, Emulsion, Suspension, Injektion (z. B. Flüssigkeit, Suspension und dergleichen), eines Suppositoriums, Inhalationsmittels, perkutanen Absorbers, Augentropfen, Augensalbe und dergleichen in der Form zu ergeben, die für das orale oder parenterale Präparat geeignet ist.
  • Wenn ein festes Präparat hergestellt wird, wird ein Additiv, wie Saccharose, Lactose, Cellulosezucker, D-Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Alginate, Chitine, Chitosane, Pectine, Tragacanth, Gummi arabicum, Gelatine, Kollagene, Casein, Albumin, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin, Polyethylenglycol, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat, Talk und dergleichen verwendet. Tabletten können nötigenfalls mit einem typischen Überzug versehen werden, um zuckerbeschichtete Tabletten, magensaftresistente Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, Zweischichten-Tabletten und Mehrschichten-Tabletten zu ergeben.
  • Wenn ein halbfestes Präparat hergestellt wird, werden tierische und pflanzliche Fette und Öle (z. B. Olivenöl, Maisöl, Ricinusöl und dergleichen), mineralische Fette und Öle (z. B. Petrolat, weißes Petrolat, festes Paraffin und dergleichen), Wachs (z. B. Jojobaöl, Carnaubawachs, Bienenwachs und dergleichen), teilweise oder vollständig synthetisierte Glycerinfettsäureester (z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und dergleichen) und dergleichen verwendet. Beispiele für im Handel erhältliche Produkte umfassen Witepsol (hergestellt von Dynamit Nobel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) und dergleichen.
  • Wenn ein flüssiges Präparat hergestellt wird, wird ein Additiv, wie Natriumchlorid, Glucose, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Propylenglycol, Ethylalkohol und dergleichen verwendet. Wenn insbesondere eine Injektion hergestellt wird, wird eine sterile wässrige Lösung, wie physiologische Kochsalzlösung, eine isotonisierende Flüssigkeit, eine ölige Flüssigkeit (z. B. Sesamöl und Sojaöl) und dergleichen verwendet. Falls es notwendig ist, kann gleichzeitig ein geeignetes Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, ein nichtionisches Tensid, ein Solubilisierungsmittel (z. B. Benzylbenzoat und Benzylalkohol) und dergleichen verwendet werden. Wenn Augentropfen hergestellt werden, wird zudem eine wässrige Flüssigkeit oder Lösung verwendet, die insbesondere eine sterile injizierbare wässrige Lösung ist. Die Flüssigkeit für Augentropfen kann zweckmäßigerweise verschiedene Additive enthalten, wie Puffer (bevorzugt werden Boratpuffer, Acetatpuffer, Carbonatpuffer und dergleichen wegen der geringeren Irritation), ein isotonisierendes Mittel, Solubilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, einen Chelatbildner, pH-Regler (vorzugsweise wird der pH im Allgemeinen auf etwa 6–8,5 eingestellt) und einen Aromastoff.
  • Der Gehalt des Wirkstoffs in diesem Präparat macht 0,1–100 Gew.-%, zweckmäßigerweise 1–50 Gew.-% des Präparats aus. Obwohl der Wirkstoff in Abhängigkeit von dem Zustand, Körpergewicht, Alter und dergleichen eines Patienten einer Variation unterliegt, werden im Allgemeinen an einen Erwachsenen täglich etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffs in einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen oral verabreicht.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Beispiele, Formulierungsbeispiele und die pharmakologische Wirkung ausführlicher beschrieben, wobei sie auf dieselben aber nicht beschränkt ist.
  • Im Folgenden wird das synthetische Verfahren der neuen Verbindung der Formel (III) der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben.
  • Beispiel 1
    • (a) N-Benzyloxycarbonylisonipecotylchlorid (5 g) wurde zu einer Lösung von 4-Amino-1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (3 g) und Diisopropylethylamin (2,16 g) in Acetonitril (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand, der durch Waschen mit Wasser, Trocknen und anschließendes Einengen unter reduziertem Druck erhalten wurde, wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 6,3 g N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyloxycarbonyl-4-piperidincarboxamid zu ergeben. PMR(CDCl3): 1,67(9H, s), 1,79(2H, m), 1,95(2H, m), 2,53(1H, m), 2,89(2H, m), 4,29(2H, m), 5,15(2H, s), 6,48(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,36(5H, m), 7,59(1H, br), 7,61(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,99(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,43(1H, d, J = 5,4 Hz)
    • (b) N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyloxycarbonyl-4-piperidincarboxamid (2 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und 10 Palladiumkohlenstoffhydroxid (0,5 g) wurde für die Hydrierung (normaler Druck) zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,2 g N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid zu ergeben. PMR(DMSO-d6): 1,59(9H, s), 1,83(2H, m), 2,01(2H, m), 2,89(2H, m), 3,01(1H, m), 3,32 (2H, m), 7,19(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,68(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,24(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,81(1H, br), 10,45(2H, s)
    • (c) Ameisensäure (10 ml) wurde zu N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyiridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid (1 g) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wässriger 1N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die durch Waschen mit Wasser, Trocknen und anschließendes Einengen unter reduziertem Druck erhaltenen Kristalle wurden in 15% Salzsäure-Methanol-Lösung (5 ml) gelöst. Die durch Einengen der sich ergebenden Lösung erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 650 mg N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid-Monohydrochlorid-Monohydrat, Schmelzpunkt 273°C (Zersetzung) zu ergeben. PMR(DMSO-d6): 1,52(2H, m), 1,69(2H, m), 2,51(2H, m), 2,70(1H, m), 2,97(2H, m), 3,32(1H, br), 6,79(1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31(1H, d, J = 3,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,04(1H, d, J = 5,4 Hz), 9,82(1H, s), 11,54(1H, br)
  • Beispiel 2
    • (a) Eine Lösung von N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid (0,6 g), Phenetylbromid (390 mg) und Kaliumcarbonat (290 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der durch Waschen mit Wasser, Trocknen und anschließendes Einengen unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 550 mg N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid zu ergeben. PMR(DMSO-d6): 1,59(9H, s), 1,66(2H, m), 1,80(2H, m), 1,98(2H, m), 2,50(2H, m), 2,56(1H, m), 2,74(2H, m), 3,01(2H, m), 7,05(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,23(5H, m), 7,68(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97(1H, J = 5,4 Hz), 8,23(1H, d, J = 5,4 Hz), 10,03(1H, s).
    • (b) Ameisensäure (5 ml) wurde zu N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid (550 mg) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wässriger 1N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die durch Waschen mit Wasser, Trocknen und anschließendes Einengen unter reduziertem Druck erhaltenen Kristalle wurde in 15% Salzsäure-Methanol-Lösung (1 ml) gelöst. Die durch Einengen der sich ergebenden Lösung erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 250 mg N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-1/4 Hydrat, Schmelzpunkt 272°C (Zersetzung) zu ergeben. PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,19(4H, m), 2,93-3,41(7H, m), 3,63-3,68(2H, m), 7,22-7,37(5H, m), 7,50(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56(1H, t, J = 2,0 Hz), 8,5(1H, d, J = 6,8 Hz), 8,33(1H, d, J = 6,8 Hz), 10,86(1H, br), 11,36(1H, s), 12,77(1H, br).
  • Beispiel 3
    • (a) Eine Lösung von N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid (500 mg), Benzylbromid (37 mg) und Kaliumcarbonat (300 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der durch Waschen mit Wasser, Trocknen und anschließendes Einengen unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 300 mg N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidincarboxamid zu ergeben. PMR(CDCl3): 1,65(9H, s), 1,91(4H, m), 2,04(2H, m), 2,35(1H, m), 2,97(2H, m), 3,51(2H, s), 6,44(1H, d, J = 3,9 Hz), 7,30(5H, m), 7,49(1H, br), 7,57(1H, d, J = 3,9 Hz), 7,99(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,41(1H, d, J = 5,4 Hz)
    • (b) Ameisensäure (4 ml) wurde zu N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidincarboxamid (300 mg) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wässriger 1N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die durch Waschen mit Wasser, Trocknen und anschließendes Einengen unter reduziertem Druck erhaltenen Kristalle wurde in 15% Salzsäure-Methanol-Lösung (1 ml) gelöst. Die durch Einengen der sich ergebenden Lösung erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 120 mg N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-Monohydrat, Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung) zu ergeben. PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,15(4H, m), 2,92-2,98(2H, m), 3,13-3,19(1H, m), 3,36-3,43(2H, m), 4,32(2H, s), 7,55(1H, br), 7,63(2H, m), 8,20(1H, d, J = 6,4 Hz), 8,31(1H, d, J = 6,4 Hz), 10,76(1H, br), 11,25(1H br), 12,69(1H, br).
  • Die folgenden Verbindungen können auf die gleiche Weise wie in den obigen Beispielen erhalten werden.
  • Beispiel 4
    • N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-3/2 Hydrat, Schmelzpunkt 277°C (Zersetzung).
  • Beispiel 5
    • N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-aminoacetyl-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-1/2 Hydrat, Schmelzpunkt 264°C (Zersetzung).
  • Beispiel 6
    • N-(1-Methoxymethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid-Monohydrat, Schmelzpunkt 240–241°C.
  • Beispiel 7
    • N-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-3/2 Hydrat, Schmelzpunkt 235°C (Zersetzung).
  • Beispiel 8
    • N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-amidino-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-5/4 Hydrat, Schmelzpunkt 246°C (Zersetzung).
  • Beispiel 9
    • N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 276°C (Zersetzung).
  • Beispiel 10
    • N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-Hydrat, Schmelzpunkt 259–261°C (Zersetzung).
  • Beispiel 11
    • N-(1H-Pyrrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-(3-phenylpropyl)-4-piperidincarboxamid-Dihydrochlorid-1/2 Hydrat, Schmelzpunkt 240–244°C (Zersetzung).
  • Ein Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Präparats der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden erklärt. Formulierungsbeispiel 1: Tabletten
    erfindungsgemäße Verbindung 10,0 mg
    Lactose 50,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    kristalline Cellulose 29,7 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg
    Talkum 5,0 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden vermischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und durch ein Sieb einer Maschenweite von 20 mesh zur Granulierung geführt. Nach zweistündigem Trocknen bei 50°C wurden die Körnchen durch ein Sieb einer Maschenweite von 24 mesh geführt und Talkum und Magnesiumstearat wurden zugegeben. Unter Verwendung eines Stanzwerkzeugs eines Durchmessers von 7 mm wurden Tabletten eines Gewichts von 120 mg pro Tablette hergestellt. Formulierungsbeispiel 2: Kapseln
    erfindungsgemäße Verbindung 10,0 mg
    Lactose 70,0 mg
    Maisstärke 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 2,0 mg
    Talkum 2,7 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden vermischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und durch ein Sieb einer Maschenweite von 20 mesh zur Granulierung geführt. Nach zweistündigem Trocknen bei 50°C wurden die Körnchen durch ein Sieb einer Maschenweite von 24 mesh geführt und Talkum und Magnesiumstearat wurden zugegeben. Die Mischung wurde in Hartkapseln (Nr. 4) gefüllt, um Kapseln eines Gewichts von 120 mg zu ergeben.
  • Die pharmakologische Wirkung des pharmazeutischen Präparats der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden durch Versuchsbeispiele erklärt.
  • Versuchsbeispiel 1: Rho-Kinase-hemmende Wirkung (Hemmung von Rinderbrustaorta-Rho-Kinase)
  • Die Rho-Kinase wurde aus der Rinderbrustaorta durch partielle Reinigung wie folgt hergestellt. Die Arterien wurde zerkleinert und mit der neunfachen Menge an 50 mM Trishydroxymethylaminomethan (Tris) (pH = 7,4), 1 mM Dithiothreit, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 100 μM p-Amidinophenylmethylsulfonylfluorid, 5 μM E-64, 5 μM Leupeptin und 5 μM Pepstatin A homogenisiert. Das Homogenisat wurde zentrifugiert (10 000 × g, 30 Minuten), um einen Überstand zu ergeben. Der Überstand wurde auf einer Hydroxyapatit-Säule adsorbiert. Die Säule wurde mit 0,2 M Phosphatpuffer (pH = 6,8) gewaschen. Das Standardprodukt von Rho-Kinase wurde mit 0,4 M Phosphatpuffer (pH = 6,8) eluiert. Die Rho-Kinase wurde wie folgt geprüft.
  • Eine Reaktionsmischung (Gesamtmenge 50 μl), die 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 50 μg/ml Histon, 10 μM GTP-γ-S, 100 μg/ml Rho, 2 μM [32P]ATP enthält, die oben hergestellte Rho-Kinase (3 μl) und die Testverbindung enthält, wurde 5 Minuten lang bei 30°C umgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25% Trichloressigsäure (TCA)-Lösung (1 ml) beendet, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 4°C stehengelassen. Dann wurde die Mischung durch einen Membranfilter (HAWP-Typ, Millipore) filtriert, und die Radioaktivität des Filters wurde auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Die hemmende Wirkung der Testverbindung wurde aus der folgenden Formel, basierend auf dem Vergleich der Radioaktivität mit der Probe ohne die Testverbindung (Kontrolle), berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
    Figure 00600001
    Tabelle 1
    Testverbindung Hemmung (%)
    Verbindung 109.2HCl (1 μm) (10 μm) 81 100
    Verbindung 165.2HCl.3/2H2O (10 μm) 100
    Verbindung 80.2HCl.H2O (10 μm) 100
    Verbindung 204.2HCl (10 μm) 93
  • Versuchsbeispiel 2: Rho-Kinase-hemmende Wirkung (Hemmung von humaner Blättchen-Rho-Kinase (p160ROCK))
  • Humanes Blättchen-p160ROCK wurde durch das Verfahren von Ishizaki et al. (Ishizaki T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885–1893, 1996) isoliert.
  • Ein Kinase-Assay schloss die folgenden Schritte ein. D. h. eine Reaktionsmischung (Gesamtmenge 30 μl), die 50 mM Hepes-NaOH (pH = 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 2 mM Dithiothreit, 0,02% Brij35, 1 μM [γ-32P]ATP, 330 μg/ml Histon, p160ROCK (2 μl), das durch das Verfahren von Ishizaki et al. isoliert wurde, und die Testverbindung enthält, wurde 20 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Lösung wurde mit einer 1/3 Menge von 4 × Laemmli-Probenpuffer vermischt, 5 Minuten gekocht und auf SDS-PAGE aufgetragen. Das Gel wurde mit Coomassie Brilliant Blue angefärbt und getrocknet. Die Histon-Bande wurde ausgeschnitten und auf Radioaktivität analysiert. Die Testverbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Versuchsbeispiel 1 bewertet und die Konzentration jeder Testverbindung, die für eine 50%ige Hemmung notwendig ist, wurde als IC50 (μM) berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
    Testverbindung IC50 (μM)
    Verbindung 80.2HCl.H2O 1,5
    Verbindung 109.2HCl 0,11
    Verbindung 143.2HCl.H2O 1,6
    Verbindung 204.2HCl 3,8
    Verbindung 308.2HCl 5,0
  • Versuchsbeispiel 3: Rho-Kinase-hemmende Wirkung (Hemmung von p160ROCK und ROCKII)
  • Die Standard-Enzymprodukte von p160ROCK (Ishizaki T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885–1893, 1996) und ROCKII (Nakagawa O. et al., FEBS Lett. 392 189–193, 1996) wurden auf folgende Weise erhalten. COS-Zellen wurden in einer Schale von 3,5 cm ausgesät und über Nacht inkubiert. Unter Verwendung von Lipofectamin wurden die Expressionsvektoren von p160ROCK und ROCKII (pCAG-myc-p160ROCK und pCAG-myc-ROCKII: siehe Ishizaki T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885–1893, 1996 und Nakagawa O. et al., FEBS Lett. 392 189–193, 1996) transfiziert. Nach einer 20-stündigen Inkubation wurden die Zellen einmal mit eisgekühltem PBS gewaschen, und die Zellen wurden 20 Minuten lang auf Eis lysiert, wobei man einen Lyse-Puffer (20 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM MgCl2, 25 mM NaF; 10 mM β-Glycerophosphat, 5 mM Natriumpyrophosphat, 0,2 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 mM Dithiothreit, 0,2 mM Natriumvanadat, 0,05% Triton X-100, 0,1 μM Calyculin A) verwendete. Das Lysat wurde 10 Minuten lang mit 10 000 × g zentrifugiert, und der Überstand wurde gewonnen. Zu diesem Überstand wurde 9E10 Anti-myc-Epitop-Antikörper gegeben (siehe Ishizaki T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885–1893, 1996), und die Mischung wurde 2 Stunden lang geschüttelt. Dann wurde Protein-G-Sepharose zugefügt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang geschüttelt. Die Suspension wurde 5 Minuten mit 1000 × g zentrifugiert, und die sich ergebenden Pellets wurden dreimal mit Lyse-Puffer und einmal mit Kinase-Puffer (50 mM Hepes-NaOH (pH = 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 2 mM Dithiothreit, 0,02% Brij35) gewaschen. Die Pellets wurden in Kinase-Puffer suspendiert, um ein Standard-Enzymprodukt zu ergeben. Der Kinase-Assay erfolgte gemäß dem im Versuchsbeispiel 2 gezeigtem Verfahren, wobei das in diesem Versuchsbeispiel erhaltene Standard-Enzymprodukt anstelle von humaner Plättchen-Rho-Kinase (p160ROCK) verwendet wurde. Die Konzentration jeder Testverbindung, die für eine 50%ige Hemmung notwendig ist, wurde als IC50 (μM) berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3
    Testverbindung IC50 (μM)
    p160ROCK ROCKII
    Verbindung 80.2HCl.H2O 0,63 0,56
    Verbindung 109.2HCl 0,095 0,048
    Verbindung 143.2HCl.H2O 0,88 0,47
    Verbindung 204.2HCl 2,3 1,1
  • Versuchsbeispiel 4: gefäßerweiternde Wirkung
  • Männliche Kaninchen (Körpergewicht 1,9–3,0 kg) wurden mit Pentobarbital-Natrium betäubt und ausbluten gelassen, wonach die Brustaorta entfernt wurde. Aortaring-Proben einer Breite von etwa 2 mm wurden präpariert und in ein Magnus-Bad (40 ml), das mit Krebs-Henseleit-Lösung (37°C, NaCl 117 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 2,5 mM, MgSO4 1,2 mM, NaHCO3 24,8 mM, KH2PO4 1,2 mM, Glucose 11,0 mM) gefüllt ist, mit einer Last von 2 g gehängt. Durch das Magnus-Bad wurde konstant ein Gasgemisch (Gas von 95% O2 + 5% CO2) strömen gelassen. Die Spannung des Präparats wurde mit einem isomeren Umwandler (TB-611T, Nippon Koden) gemessen. Das Präparat wurde mit Phenylephrin (10–6 M) kontrahiert, und nachdem das Zusammenziehen stabilisiert war, wurde die Testverbindung in zunehmendem Maße zugegeben, und die Entspannungswirkung wurde beobachtet. Die Entspannungswirkung der Testverbindung wurde durch Ausdrücken der Konzentration der Testverbindung, die für eine 50%ige Entspannung notwendig ist, als IC50 (μM) gegen das Zusammenziehen mit Phenylephrin als 100% berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 aufgeführt.
  • Versuchsbeispiel 5: Auswirkung von Acetylcholin auf das Zusammenziehen von aus Meerschweinchen entfernten Luftröhren-Proben
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht 260–390 g) wurden durch die peritoneale Verabreichung von Pentobarbital-Natrium (100 mg/kg) betäubt und ausbluten gelassen, wonach die Luftröhre entfernt wurde. Der vordere Knorpel der Luftröhre wurde geöffnet, und das Band wurde zu einem 3 mm breiten Streifen geschnitten, um eine Probe zu ergeben. Die Probe wurde in ein Magnus-Bad (40 ml), das mit Krebs-Henseleit-Lösung (NaCl 117 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 2,5 mM, MgSO4 1,2 mM, NaHCO3 24,8 mM, KH2PO4 1,2 mM, Glucose 11,0 mM) gefüllt ist, mit einer Last von 1 g gehängt. Durch das Magnus-Bad wurde konstant ein Gasgemisch (Gas von 95% O2 + 5% CO2) strömen gelassen. Die Spannung des Präparats wurde mit einem isomeren Umwandler (TB-611T, Nippon Koden) gemessen und auf einem Aufzeichnungsgerät (Ti-102, Tokai Irika) dargestellt. Der Streifen wurde mit Acetylcholin (10–6 M) kontrahiert, und nachdem das Zusammenziehen stabilisiert war, wurde die Testverbindung in zunehmendem Maße zugegeben, und die Entspannungswirkung wurde beobachtet. Die Entspannungswirkung der Testverbindung wurde durch die Konzentration der Testverbindung, die für eine 50%ige Entspannung notwendig ist, als IC50 (μM) gegen die maximale Reaktion mit Papaverin (10–4 M) als 100% berechnet und ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
    Testverbindung gefäßerweiternde Wirkung (μM) Luftröhren-entspannende Wirkung (μM)
    Verbindung 80.2HCl.H2O 0,70 0,56
    Verbindung 109.2HCl 0,1 0,043
    Verbindung 165.2HCl.3/2H2O 0,051 0,066
    Verbindung 179.HBr.1/2H2O 0,03 0,029
  • Versuchsbeispiel 6: Den peripheren Blutfluss erhöhende Wirkung
  • Streptozotocin (STZ, 65 mg/kg) wurde intravenös in männliche SD-Ratten (Körpergewicht 200–300 g) injiziert, um diabetische Ratten zu erzeugen. Einen Monat später wurden die STZ-induzierten diabetische Ratten mit Pentobarbital-Natrium betäubt, und der Blutfluss in der Hinterbeinhaut wurde mit einem Laser-Blutfließmessgerät (ALF2 1R, Advance) gemessen. Die Testverbindung wurde über einen in den Karotidarterien belassenen Katheder intravenös verabreicht, und die den Blutfluss der Hinterbeinhaut erhöhende Wirkung wurde beobachtet. Die Blutfluss erhöhende Wirkung der Testverbindung wurde durch die prozentuale Zunahme gegenüber dem Blutfluss vor der Verabreichung ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5
    Testverbindung Blutflusszunahme±Standardfehler (%)
    Verbindung 80.2HCl.H2O (1 μg) 135,0 ± 13,4
    Verbindung 157.HCl.H2O (1 μg) 211,6 ± 13,6
    Verbindung 165.2HCl.3/2H2O (0,03 μg) (0,1 μg) 135,8 ± 0,0 144,7 ± 0,0
    Verbindung 166.2HCl.H2O (0,3 μg) (1 μg) 143,2 ± 25,4 165,9 ± 42,5
  • Versuchsbeispiel 7: Hemmung von VIA (sehr spätes Antigen)-Integrinaktivierung
  • Als Index der Aktivierung durch VLA-Integrin wurde die Phorbolester-induzierte Haftung von CEM-Zellen (humane T-Zellentyp-etablierte Zelle) an Fibronectin, das ein Ligand von VLA-Integrin ist, gemessen. Die hemmende Wirkung auf die induzierte Haftung durch die Testverbindung wurde durch das folgende Verfahren bestimmt.
  • CEM-Zellen wurden mit RPMI1640 Medium, das 0,5% Rinderserumalbumin (BSA), 10 mM HEPES, 2 mM L-Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 60 μg/ml Kanamycinsulfat und 1,5 mg/ml Natriumhydrogencarbonat enthält (nachstehend wird dieses Medium als Kulturlösung bezeichnet), gewaschen und zur Verwendung im folgenden Versuch in diesem Medium suspendiert. Zu jedem Napf einer 96-Napfplatte, die mit humanem Fibronectin beschichtet ist, wurden CEM-Zellen (5 × 104) und die Testverbindung, die in der Kulturlösung (Endkonzentration: 1–100 μM) gelöst wurde, in einer Menge von 100 μl gegeben, und die Platte wurde 1 Stunde bei 37°C stehengelassen. Dann wurden PMA (Phorbol-12-myristat-13-acetat, TPA; Endkonzentration: 10 ng/ml) und die Testverbindung in einer Menge von 200 μl zugegeben, und die Platte wurde 30 Minuten bei 37°C stehengelassen. Jeder Napf wurde zweimal mit der Kulturlösung (200 μl) bei 37°C gewaschen, und die LDH (Lactatdehydrogenase)-Aktivität der Zellen, die an der Platte hafteten, wurde bestimmt, wodurch die Menge an anhaftenden Zellen gemessen wurde. Basierend auf den Ergebnissen, die durch das oben erwähnte Verfahren erhalten wurden, wurde die hemmende Wirkung der Testverbindung auf die induzierte Haftung durch die folgende Formel berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 aufgeführt. Hemmung (%) der Haftungsinduktion = (a – b)/(a – c) × 100
    • a
    = Anzahl der Zellen, die unter Zugabe von PMA hafteten
    b
    = Anzahl der Zellen, die unter Zugabe der Testverbindung und von PMA hafteten
    c
    = Anzahl der Zellen, die ohne Stimulierung hafteten
    Testverbindung Konzentration (μM) Hemmung der Haftungsinduktion (%)
    Verbindung 802HCl.H2O 100 70
    Verbindung 109.2HCl 100 67
    Verbindung 143.2HCl.H2O 100 77
    Verbindung 165.2HCl.3/2H2O 10 40
    Verbindung 204.2HCl 100 82
    Anti-β1-Antikörper 20 μg/ml 118
    IgG1 20 μg/ml –25
  • Versuchsbeispiel 8: Hemmung der Knochenresorption (in vitro)
  • Die Bestimmung der In-Vitro-Hemmung der Knochenresorption unter Verwendung von Maus-Oberschenkelknochen erfolgte nach dem nachstehenden Verfahren.
  • Der Oberschenkelknochen von 3–6 Wochen alten männlichen ICR-Mäusen wurde aseptisch entfernt, und der Knochenmarkhohlraum wurde mit F12-Medium, das 10% durch Hitze deaktiviertes fetales Rinderserum, Penicillin-G-Calcium (100 Einheiten/ml), Kanamycinsulfat (60 μg) und 0,15%iges Natriumhydrogencarbonat enthält (nachstehend wird das Medium als Kulturlösung bezeichnet), gewaschen. Nach dem Waschen des Knochenmarkhohlraums und dem anschließenden Entfernen des an dem Knochen haftenden weichen Gewebes wurde der Knochen einer Inkubation unterzogen. Die Testverbindung wurde sofort in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, um eine 10 mg/ml-Lösung zu ergeben, die mit der Kulturlösung 1000-fach verdünnt wurde, um eine 10 μg/ml-Lösung zu ergeben. Die Testverbindungen wurden jeweils in der in der Tabelle 7 angegebnen Konzentration zugegeben, und unter Verwendung dieser Kulturlösung (1,2 ml) wurde der ICR-Maus-Oberschenkelknochen 6 Tage lang in einer 24-Napf-Platte unter den Bedingungen von 5% CO2-Gas, 95% Luft inkubiert. Nach der Vervollständigung der Inkubation wurde der Kulturüberstand gewonnen, und die Menge an Calcium, das in dem Kulturüberstand suspendiert war, wurde durch das Chelat-Verfahren unter Verwendung von o-Cresolphthalein quantitativ bestimmt. Die Knochenresorption-hemmende Wirkung der Testverbindung wurde durch die folgende Formel unter Verwendung der Inkubation des Oberschenkelknochens ohne Zugabe der Testverbindung als Kontrolle berechnet.
  • Figure 00670001
  • Dieser Versuch wurde mit vier Fällen in jeder Gruppe durchgeführt. Als Kontrolle wurde die gleiche Menge an DMSO allein wie im Fall ohne Zugabe der Testverbindung verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 aufgeführt.
  • Versuchsbeispiel 9: Hemmung der Maus-allogenen Mischlymphocytenreaktion
  • Eine Maus-allogene Mischlymphocytenreaktion (nachstehend als Maus-allogene MLR bezeichnet) wurde mit einer Mischkultur (gleiches Verhältnis) der Milzzelle von BALB/c-Mäusen als Reaktionszelle und der Milzzelle von C57BL/6-Mäusen, die mit Mitomycin C behandelt wurden, als stimulierter Zelle durchgeführt.
  • Die Reaktionszellen wurden durch das folgende Verfahren hergestellt. Die Milz wurde 5–6 Wochen alten BALB/c-Mäusen entfernt und mit RPMI1640-Medium (das Kanamycinsulfat (60 μg/ml), Penicillin-G-Kalium (100 Einheiten/ml), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonat (10 mM), 0,1% Natriumhydrogencarbonat und L-Glutamin (2 mM) enthält), ergänzt durch 5% hitzedeaktiviertes fetales Rinderserum (FBS), behandelt, um eine Einzellen-Suspension der Milzzelle zu ergeben. Nach der Hämolyse-Behandlung wurde die Suspension auf 107 Zellen/ml mit RPMI-1640-Medium, das 10–4 M 2-Mercaptoethanol und 10 FBS enthält, eingestellt und als Reaktionszellen-Suspension verwendet.
  • Die durch das obige Verfahren hergestellte Reaktionszellen-Suspension (50 μl), die stimulierte Zellsuspension (50 μl) und die Testverbindung (100 μl), die unter Verwendung von RPMI1640-Medium, das 10% FBS enthält, hergestellt wurde, wurden in eine 96-Napf-Platte gegeben und 4 Tage lang bei 37°C unter 5% CO2-Gas, 95% Luft inkubiert.
  • Ein Pigment-Assay unter Verwendung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde zur Bestimmung der Lymphocyten-Transformationsreaktion verwendet.
  • Nach der Vervollständigung der Kultur wurde der Überstand (100 μl) in jedem Napf entfernt, und 5 mg/ml MTT-Lösung (20 μl) wurden in jeden Napf gegeben, woran sich die Inkubation bei 37°C während 4 Stunden anschloss. Dann wurde eine 0,001 N Salzsäure-Lösung (100 μl), die 10% Natriumdodecylsulfat enthält, zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 37°C inkubiert. Die sich ergebenden purpurfarbenen Formazan-Kristalle wurden gelöst, und die Extinktion bei 550 nm wurde unter Verwendung eines Mikroplatten-Absorptionsmessgeräts gemessen, die als Index der Lymphocytentransformationsreaktion der Maus-allogenen MLR verwendet wurde. Die Hemmung der Maus-allogenen MLR wurde durch Berechnen der prozentualen Hemmung durch die folgende Formel bewertet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 aufgeführt.
    Figure 00690001
    Tabelle 7
    Testverbindung Hemmung der Knochenresorption % (μM) Maus-allogene MLR hemmende Aktivität, IC50 (μM)
    Verbindung 80.2HCl.H2O 40,9 (100) 9,6
    Verbindung 109.2HCl 42,6 (100) 1,6
    Verbindung 112.2HCl 75,7 (100) 4,4
    Verbindung 110.2HCl.H2O 74,0 (100) 1,1
    Verbindung 142.2HCl.H2O 44,2 (100)
    Verbindung 143.2HCl.H2O 39,4 (100)
    Verbindung 308.2HCl 13,9
  • Versuchsbeispiel 10: Hemmung des Zellwachstums von SK-Mel-28 Melanom
  • Humanes SK-Mel-28 Melanom (104 Zellen) und die Testverbindung wurden RPMI1640-Medium, das 100 μl 10% FBS enthält, suspendiert und 72 Stunden lang bei 37°C in einer 96-Napf-Platte unter 5% CO2-Gas inkubiert. Nach der Inkubation wurden 10 μl MTT (5 mg/ml) in jeden Napf gegeben, und die Zellen wurden 4 Stunden lang bei 37°C unter 5% CO2-Gas inkubiert. Dann wurden 10% Natriumdodecylsulfat und 0,01 N Salzsäure-Lösung jeweils zu 10 μl in die entsprechenden Näpfe gegeben. Nachdem die Platte über Nacht stehengelassen wurde, wurde die Extinktion bei 570 nm unter Verwendung eines Mikroplatten-Lesegeräts gemessen, und die prozentuale Hemmung (% Zytotoxizität) wurde durch die folgende Formel berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 8 aufgeführt.
  • Die Zytotoxizität gegen humane kultivierte Tumorzellen wurde durch das Pigment-Verfahren (Carmichael et al., Cancer Res., 47; 936–942, 1987; Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 55–63, 1983) unter Verwendung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazoliumbromid (MTT) bestätigt.
  • Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und mit RPMI1640-Medium vor der Verwendung verdünnt. Die abschließende Dimethylsulfoxid-Konzentration wurde auf nicht mehr als 0,25% eingestellt.
    Figure 00700001
    Tabelle 8
    Testverbindung Hemmung des Zellwachstums IC50 (μM)
    Verbindung 115.2HBr.1/4H2O 9
    Verbindung 109.2HCl 58
    Verbindung 142.2HCl.H2O 59
    Verbindung 145.2HCl.H2O 62
  • Versuchsbeispiel 11: Hemmung der Angiogenese
  • Die Hemmung der Angiogenese wurde unter Verwendung der Hemmung der Lumenbildung in einer vaskulären Endothelzelle als Index bewertet. Insbesondere wurden humane Nabelgefäß-Endothelzellen (KURABO INDUSTRIES LTD.) in E-GMUV-Medium zu 5,5 × 104 Zellen/ml suspendiert, und 400 μl davon wurden auf eine Matrigel-Platte (EHS Sarcoma-abgeleitete, rekonstruierte Basalmembran, Collaborative Biomedical Products) gegeben. Dann wurde die Testverbindung (1 mM Lösung, 4 μl) zugegeben, und die Zellen wurden 18 Stunden lang bei 37°C unter 5% CO2-Gas inkubiert. Nach der Vervollständigung der Inkubation wurde die Anzahl der Lumen pro vorbestimmter Fläche unter einem Mikroskop gezählt. Da die Anzahl der Lumen durch die Hemmung der Lumenbildung zunimmt, wurde die Testverbindung durch Vergleich der Anzahl der Lumen mit der Kontrolle bewertet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 9 aufgeführt. Tabelle 9
    Testverbindung Anzahl der Lumen (10 μM)
    Verbindung 109.2HCl 153%
    Verbindung 80.2HCl.H2O 174%
    Verbindung 110.2HCl.H2O 203%
    Verbindung 165.2HCl.3/2H2O 222%
    Verbindung 204.2HCl 133%
  • Versuchsbeispiel 12: Wachstumshemmung der Gefäßzelle des glatten Muskels
  • Die Abtrennung von der Arterie der Ratte und die Kultur einer Zelle eines glatten Muskels (SMC) erfolgte gemäß dem Explantat-Verfahren von Ross (Ross, R. und Glomset, J. A., N. Engl. J. Med., 295, 369–420, 1976). Männliche Wistar-Ratten (10 Wochen alt) wurden durch Zerschneiden der Karotidarterien getötet, und die Brustaorta wurde entfernt. Nach dem Entfernen von Fettgeweben um die Tunica externa herum und Abschälen der Tunica intima wurde die Arterie zerkleinert und in 10%iges fetales Rinderserum (FBS)-enthaltendem DMEM-Medium bei 37°C unter 5% CO2-Gas inkubiert. Sieben Tage später wurden die ausgewachsenen Zellen durch Trypsin-Behandlung abgetrennt, mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und in 10%iges FBS-haltiges-enthaltendem DMEM-Medium in einem 80-cm2-Kulturkolben inkubiert. Die Zellen der Subkultur 2 wurden in 10%iges FBS-haltendem DMEM-Medium zu 5 × 104 Zellen/ml suspendiert, und 100 μl davon pro Napf wurden zu einer Kollagen-beschichteten 96-Napf-Platte gegeben, die einen Tag lang bei 37°C unter 5% CO2-Gas inkubiert wurde. Die Testverbindung wurde zweckmäßig mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt und zu der 96-Napf-Platte gegeben. Die DMSO-Konzentration in dem Medium wurde auf 1% eingestellt. Nach 48 Stunden wurden 10 μl MTT-Lösung (5 mg/ml) zugegeben und 4 Stunden später wurden 10% Natriumdodecylsulfat-0,01 N Salzsäure (50 μl) zugegeben. Die Extinktion bei 570 nm wurde am nächsten Tag durch ein Immuno-Lesegerät gemessen. Die das SMC-Wachstum hemmende Wirkung der Testverbindung wurde durch die prozentuale Hemmung gezeigt, die durch die folgende Formel berechnet wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 10 aufgeführt.
    Figure 00720001
    Tabelle 10
    Testverbindung IC50 (μM)
    Verbindung 153.2HCl 27
    Verbindung 157.2HCl.H2O 55
    Verbindung 165.2HCl.3/2H2O 38
    Verbindung 163.2HBr 63
  • Versuchsbeispiel 13: Akute Toxizität
  • Die Verbindung 109.2HCl und die Verbindung 143.2HCl.H2O wurden ddY-Mäusen jeweils intraperitoneal verabreicht, und die Mäuse wurden 5 Tage lang kontrolliert. Als Ergebnis verursachte die intraperitoneale Verabreichung von 30 mg/kg nicht den Tod derselben.
  • Die obigen Formulierungsbeispiele und pharmakologischen Versuche zeigen, dass die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) eine starke Rho-Kinase-hemmende Wirkung haben. Diese Rho-Kinase-Inhibitoren haben eine gefäßerweiternde Wirkung, eine Luftröhren-entspannende Wirkung, eine den peripheren Blutfluss erhöhende Wirkung, eine die Zellhaftungsinduktion hemmende Wirkung, eine hemmende Wirkung auf die Tumozellen-Metastase, eine hemmende Wirkung auf die Knochenresorption, eine hemmende Wirkung auf die Maus-allogene MLR, eine hemmende Wirkung auf das Tumorzellenwachstum, eine die Angiogenese hemmende Wirkung, eine hemmende Wirkung auf das Gefäßzellenwachstum eines glatten Muskels und verschiedene andere Wirkungen. Daher sind sie als pharmazeutische Mittel brauchbar, insbesondere als therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck, als therapeutisches Mittel gegen Angina pectoris, als unterdrückendes Mittel der zerebrovaskulären Kontraktion, als therapeutisches Mittel gegen Asthma, als therapeutisches Mittel gegen eine periphere Kreislaufstörung, als prophylaktisches Mittel einer Frühgeburt, als therapeutisches Mittel gegen Arteriosklerose, als Antikrebsmittel, entzündungshemmendes Mittel, Immunosuppressivum, als therapeutisches Mittel gegen eine Autoimmun-Krankheit, Anti-AIDS-Wirkstoff, Kontrazeptivum, als Mittel zur Prophylaxe einer Infektion des Verdauungstrakts, als therapeutisches Mittel gegen Osteoporose, als therapeutisches Mittel gegen Retinopathie und als die Hirnfunktion verbesserndes Mittel.

Claims (7)

  1. Verwendung einer Amidverbindung der Formel (I)
    Figure 00740001
    wobei Ra eine Gruppe der Formel
    Figure 00740002
    ist und in den Formeln (a) und (b): R Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00750001
    ist, wobei R6 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist oder der Formel -NR8R9 entspricht, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl oder Phenyl sind, R7 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Phenyl, Nitro oder Cyan ist oder R6 und R7 in Kombination eine Gruppe zeigen, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R1 Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, ist oder R und R1 in Kombination zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe bilden, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R2 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Halogen, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, Acylamino, wobei Acyl für Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Benzyl oder Phenyl-C2-4-alkanoyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyloxy, Cyan, C2-6-Acyl, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Ar-C1-4-alkylthio, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl oder Azid sind; und A eine Gruppe der Formel
    Figure 00760001
    ist, wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder Carboxy sind oder R10 und R11 in Kombination eine Gruppe zeigen, die Cyclo-C3-7-alkyl bildet, und l, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1–3 sind; in Formel (c): L Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Tetrahydrofurfuryl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Phthalimido-C1-6-alkyl, Amidino oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00760002
    Figure 00770001
    ist, wobei B Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyl, Ar-C1-4-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, α-Aminobenzyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenylamino, Styryl oder Imidazopyridyl ist; Q1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ar-C1-4-alkyloxy oder Thienylmethyl ist; W C1-6-Alkylen ist; Q2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Ar-C1-4-alkyloxy ist; X C1-6-Alkylen ist; Q3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino, 2,3-Dihydrofuryl oder 5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl ist; und Y eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ist; und in Formel (c): die durchbrochene Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; und R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, C2-6-Alkanoyloxy oder Ar-C1-4-alkyloxycarbonyloxy ist; Rb Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl ist; und Rc ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, der Stickstoff enthält; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Arteriosklerose, Krebs, Entzündung, Immunkrankheit, Autoimmunkrankheit, AIDS, Osteoporose, Retinopathie, Hirnfunktionsstörung, Frühgeburt und Infektion des Verdauungstrakts besteht.
  2. Verwendung der Amidverbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zur Prävention der Befruchtung von Eizellen und Einnistung befruchteter Eizellen.
  3. Verwendung eines substituierten Isochinolinsulfonamid-Derivats der Formel (II)
    Figure 00780001
    wobei: R12 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist; und wenn R12 Wasserstoff ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Ar-C1-4-alkyl als Substituent aufweist; R13 Wasserstoff ist; R14 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; R15 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Ar-C1-4-alkyl oder Benzoyl, Cinnamyl, Cinnamoyl, Furoyl oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00790001
    ist, wobei R16 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00790002
    ist, wobei R17 und R18 Wasserstoff sind oder unter Bildung von Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen direkt miteinander verbunden sind; oder R13 und R14 unter Bildung von Alkylen mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, direkt miteinander verbunden sind; oder R14 und R15 direkt oder in Kombination über ein Sauerstoffatom zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden; und wenn R12 Chlor oder Hydroxy ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls an dem an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoff mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; R13 und R14 jeweils Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen direkt miteinander verbunden sind, wobei der an Kohlenstoff gebundene Wasserstoff gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und R15 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Amidino ist; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Osteoporose, Retinopathie, Frühgeburt und Infektion des Verdauungstrakts besteht.
  4. Verwendung der substituierten Isochinolinsulfonamid-Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 3 definiert ist, und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zur Prävention der Befruchtung einer Eizelle und der Einnistung einer befruchteten Eizelle.
  5. Verbindung der Formel (III)
    Figure 00810001
    wobei Rc' ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit Stickstoff ist, der von dem Pyridin von Rc verschieden ist, und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, und/oder pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Pharmazeutisches Mittel, das eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00810002
    wobei Rc' ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit Stickstoff ist, der von dem Pyridin von Rc verschieden ist, und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umfasst.
  7. Verfahren zur Hemmung von Rho-Kinase unter Verwendung einer Amidverbindung der Formel (I)
    Figure 00810003
    wobei Ra eine Gruppe der Formel
    Figure 00820001
    ist und in den Formeln (a) und (b): R Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00820002
    ist, wobei R6 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist oder der Formel -NR8R9 entspricht, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl oder Phenyl sind, R7 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Phenyl, Nitro oder Cyan ist oder R6 und R7 in Kombination eine Gruppe zeigen, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R1 Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder Cyclo-C3-7-alkyl, Cyclo-C3-7-alkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Ar-C1-4-alkyl, die gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweisen, ist oder R und R1 in Kombination zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe bilden, die einen Heterocyclus bildet, der im Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom aufweist; R2 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Halogen, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, Acylamino, wobei Acyl für Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Benzyl oder Phenyl-C2-4-alkanoyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyloxy, Cyan, C2-6-Acyl, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Ar-C1-4-alkylthio, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl oder Azid sind; und A eine Gruppe der Formel
    Figure 00830001
    ist, wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder Carboxy sind oder R10 und R11 in Kombination eine Gruppe zeigen, die Cyclo-C3-7-alkyl bildet, und l, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 sind; in Formel (c): L Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, Tetrahydrofurfuryl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Phthalimido-C1-6-alkyl, Amidino oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00840001
    ist, wobei B Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyl, Ar-C1-4-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, α-Aminobenzyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenylamino, Styryl oder Imidazopyridyl ist; Q1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ar-C1-4-alkyloxy oder Thienylmethyl ist; W C1-6-Alkylen ist; Q2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Ar-C1-4-alkyloxy ist; X C1-6-Alkylen ist; Q3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino, 2,3-Dihydrofuryl oder 5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl ist; und Y eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ist; und in Formel (c): die durchbrochene Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; und R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, C2-6-Alkanoyloxy oder Ar-C1-4-alkyloxycarbonyloxy ist; Rb Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Ar-C1-4-alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl ist; und Rc ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, der Stickstoff enthält; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon; eines substituierten Isochinolinsulfonamid-Derivats der Formel (II)
    Figure 00860001
    wobei: R12 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist; und wenn R12 Wasserstoff ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl als Substituent aufweist; R13 Wasserstoff ist; R14 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; R15 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Benzoyl, Cinnamyl, Cinnamoyl, Furoyl oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00860002
    ist, wobei R16 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00870001
    ist, wobei R17 und R18 Wasserstoff sind oder unter Bildung von Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen direkt miteinander verbunden sind; oder R13 und R14 unter Bildung von Alkylen mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, direkt miteinander verbunden sind; oder R14 und R15 direkt oder in Kombination über ein Sauerstoffatom zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden; und wenn R12 Chlor oder Hydroxy ist: Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls an dem an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoff mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; R13 und R14 jeweils Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen direkt miteinander verbunden sind, wobei der an Kohlenstoff gebundene Wasserstoff gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und R15 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Amidino ist; und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon; oder einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00880001
    wobei Rc' ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit Stickstoff ist, der von dem Pyridin von Rc verschieden ist, und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wobei ein in-vivo-Verfahren ausgeschlossen ist.
DE69737631T 1996-08-12 1997-08-08 MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN Expired - Lifetime DE69737631T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21240996 1996-08-12
JP21240996 1996-08-12
EP97934756A EP0956865B2 (de) 1996-08-12 1997-08-08 MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
PCT/JP1997/002793 WO1998006433A1 (fr) 1996-08-12 1997-08-08 MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69737631D1 DE69737631D1 (de) 2007-05-31
DE69737631T2 DE69737631T2 (de) 2007-12-27
DE69737631T3 true DE69737631T3 (de) 2011-08-18

Family

ID=16622116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69737631T Expired - Lifetime DE69737631T3 (de) 1996-08-12 1997-08-08 MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6218410B1 (de)
EP (1) EP0956865B2 (de)
JP (1) JP3669711B2 (de)
KR (2) KR100576148B1 (de)
CN (1) CN100389828C (de)
AT (1) ATE359822T1 (de)
AU (1) AU738620B2 (de)
BG (4) BG63991B1 (de)
BR (1) BR9711154A (de)
CA (1) CA2263425C (de)
CZ (1) CZ301044B6 (de)
DE (1) DE69737631T3 (de)
DK (1) DK0956865T4 (de)
EE (1) EE9900050A (de)
ES (1) ES2286834T5 (de)
HK (1) HK1022436A1 (de)
HU (1) HU229864B1 (de)
IL (1) IL128456A0 (de)
IS (1) IS4973A (de)
NO (1) NO990622L (de)
NZ (2) NZ334613A (de)
PL (1) PL331561A1 (de)
PT (1) PT956865E (de)
RU (3) RU2206321C2 (de)
SI (1) SI0956865T2 (de)
WO (1) WO1998006433A1 (de)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3669711B2 (ja) * 1996-08-12 2005-07-13 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
WO1999054306A1 (fr) * 1997-03-10 1999-10-28 Hiroyoshi Hidaka Derives isoquinolinesulfonamide et medicaments integrant ces derives comme principe actif
US20080233098A1 (en) * 1997-10-31 2008-09-25 Mckerracher Lisa RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth
ATE529102T1 (de) 1998-08-17 2011-11-15 Senju Pharma Co Verbindung zur vorbeugung und behandlung von glaukoma
US7169783B2 (en) * 1998-11-02 2007-01-30 Universite De Montreal (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion
WO2000057914A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agents permettant d'abaisser la tension oculaire
US6844354B1 (en) 1999-03-25 2005-01-18 Mitsubishi Pharma Corporation Agent for prophylaxis and treatment of interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
CA2369552A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hisashi Kai Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis
JP4509395B2 (ja) * 1999-04-27 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 肝臓疾患の予防治療薬
WO2000078351A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Mitsubishi Pharma Corporation Promoteurs de l'osteogenese
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
WO2001017562A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Osteogenesis promoting agents
WO2001022997A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Mitsubishi Pharma Corporation Analgesiques
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
ES2266171T3 (es) * 2000-03-16 2007-03-01 Mitsubishi Pharma Corporation Compuestos de amida y su uso.
JP4776138B2 (ja) 2000-03-31 2011-09-21 田辺三菱製薬株式会社 腎臓疾患予防・治療剤
US6930115B2 (en) 2000-06-23 2005-08-16 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
PL359920A1 (en) * 2000-09-20 2004-09-06 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
MXPA03002411A (es) * 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
JP4582561B2 (ja) * 2000-10-23 2010-11-17 旭化成ファーマ株式会社 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2002139493A (ja) * 2000-11-01 2002-05-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なハイスループット・スクリーニング方法
CA2325842C (en) * 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
WO2002053143A2 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors
JP2002226375A (ja) * 2001-01-31 2002-08-14 Asahi Kasei Corp 線維化予防、治療剤
US20030044406A1 (en) * 2001-03-02 2003-03-06 Christine Dingivan Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering CD2 antagonists in combination with other prophylactic or therapeutic agents
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
AR035792A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuestos de n-(4-quinazolinil)-n-(1h-indazol-5-il) amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y metodo para prepararlo
CA2443918C (en) * 2001-04-11 2012-06-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP5042419B2 (ja) * 2001-08-15 2012-10-03 旭化成ファーマ株式会社 骨形成促進剤および骨形成促進組成物
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE10153605A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-28 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens
JP4525964B2 (ja) * 2001-11-30 2010-08-18 旭化成ファーマ株式会社 肺高血圧症予防治療剤
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
JP4505228B2 (ja) * 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
WO2003062225A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2003062227A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2003082808A1 (fr) * 2002-04-03 2003-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Derives de benzamide
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
CN1681525A (zh) * 2002-07-12 2005-10-12 曹义海 一种抑制血管渗漏和组织水肿的方法
WO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2004-01-29 Asahi Kasei Pharma Corporation ５−置換イソキノリン誘導体
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
AU2003257960A1 (en) * 2002-08-01 2004-03-03 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Cell modulation using a cytoskeletal protein
KR101092048B1 (ko) * 2002-08-29 2011-12-12 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
AU2003264427A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same
US20050215601A1 (en) * 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR101103141B1 (ko) * 2002-11-18 2012-01-04 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제
AU2004221792C1 (en) * 2003-03-18 2009-09-24 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling
AU2003901270A0 (en) * 2003-03-18 2003-04-03 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating muscle cell functioning
GB2400316A (en) * 2003-04-10 2004-10-13 Richard Markoll Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis
KR20110094361A (ko) 2003-04-11 2011-08-23 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ­９ 항체 및 그의 용도
EP1616577B1 (de) * 2003-04-18 2011-09-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Chloro-6,7-dimethoxy-N-5 [5-(1)H- indazolyl]quinazolin-4-amin, N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-1H-indazol-5-amin dihydrochlorid, 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)acryloyl]zimtsäure und Fasudil-Hydrochlorid zur Verwendung bei der Wiederherstellung der Hornhautwahrnehmung.
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
US20110098232A1 (en) * 2003-05-30 2011-04-28 Zeilig Charles E Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
WO2004108142A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 The University Of Manchester Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage
US20050069553A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-31 Yi Zheng Chimeric peptides for the regulation of GTPases
EP1656156A2 (de) * 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilisierung pluripotenter hämapoietischer stammzellen
AU2004286198C1 (en) 2003-08-18 2011-02-24 Medimmune, Llc Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
US7371850B1 (en) * 2003-08-20 2008-05-13 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for reducing expression of ROCK-II
WO2005035506A1 (ja) 2003-10-15 2005-04-21 Ube Industries, Ltd. 新規インダゾール誘導体
US20050238666A1 (en) * 2003-12-05 2005-10-27 Williams David A Methods of enhancing stem cell engraftment
EP1696920B8 (de) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Verbindungen und verfahren zur entwicklung von ret-modulatoren
PL1803468T3 (pl) * 2003-12-22 2012-05-31 Novartis Ag Środki do leczenia retinopatii jaskrowej i neuropatii wzrokowej
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
JP2007515422A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アルコン，インコーポレイテッド 糖尿病性網膜症および黄斑変性における結晶腔形成の処置のための薬剤
CA2556589A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
WO2005094824A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 East Carolina University Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
US20050222127A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Alcon, Inc. Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
JP5223072B2 (ja) 2004-04-02 2013-06-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ａｖβ５インテグリンに関連のある疾患を治療および予防するための方法および組成物
JP4932480B2 (ja) * 2004-06-03 2012-05-16 千寿製薬株式会社 アミド化合物を含有する角膜知覚回復剤
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
FR2879100B1 (fr) 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AU2005322338B2 (en) * 2004-12-27 2011-06-09 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases
WO2006088088A1 (ja) * 2005-02-16 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤
CA2602035C (en) 2005-03-18 2015-06-16 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
EP1893647A2 (de) 2005-06-23 2008-03-05 MedImmune, Inc. Antikörperformulierungen mit optimierten aggregations- und fragmentierungsprofilen
DE602006008945D1 (de) * 2005-06-28 2009-10-15 Sanofi Aventis Isochinolinderivate als inhibitoren von rho-kinase
BRPI0613861B8 (pt) 2005-07-26 2021-05-25 Sanofi Aventis derivados de isoquinolona piperidinil-substituídos como inibidores de rho-cinase
KR101336678B1 (ko) 2005-07-26 2013-12-04 사노피 Ｒｈｏ-키나제 억제제로서의 사이클로헥실아민 이소퀴놀론유도체
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258358A3 (de) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
CA2621181C (en) 2005-08-30 2011-04-19 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-isoquinolinesulfonamide compounds
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
JP4832051B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-07 学校法人順天堂 半月体形成性腎病変治療剤
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2111863B1 (de) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in Kombination mit Bosentan zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
MX2008008328A (es) * 2005-12-22 2008-09-15 Alcon Res Ltd (indazol-5-il)-pirazinas y (1,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas para tratar enfermedades y condiciones mediadas con rho cinasa.
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2025676A4 (de) 2006-06-08 2011-06-15 Ube Industries Neues indazolderivat mit spiroringstruktur in der seitenkette
US20090247552A1 (en) * 2006-07-31 2009-10-01 Shirou Sawa Aqueous liquid preparation containing amide compound
WO2008022182A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 The Uab Research Foundation Methods for promoting coupling between bone formation and resorption
EP2064243A2 (de) 2006-08-28 2009-06-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistische lichtspezifische menschliche monoklonale antikörper
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20090036465A1 (en) * 2006-10-18 2009-02-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
JP5318779B2 (ja) 2006-12-27 2013-10-16 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
CA2673917C (en) 2006-12-27 2015-01-27 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CN101611012B (zh) 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
BRPI0720909A2 (pt) 2006-12-27 2016-11-01 Sanofi Aventis derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
JP5421783B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-19 サノフイ Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体
BRPI0720986A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-11 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
JP5419279B2 (ja) * 2007-01-17 2014-02-19 ウィスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション 改良された幹細胞の培養
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
CN101622243B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
KR101566171B1 (ko) 2007-03-09 2015-11-06 삼성전자 주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
US20100209434A1 (en) 2007-03-30 2010-08-19 Medimmune, Llc Antibody formulation
EP2155769B1 (de) * 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Schutz gegen gewebedegeneration
CN101730690B (zh) 2007-07-02 2013-01-16 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其结晶
NZ582772A (en) 2007-07-17 2012-06-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9248125B2 (en) 2007-08-29 2016-02-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
WO2009140200A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Amnestix, Inc. Compounds for improving learning and memory
WO2009156092A2 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Sanofi-Aventis Bi- and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
JP5713893B2 (ja) 2008-06-24 2015-05-07 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としての置換イソキノリン類及びイソキノリノン類
CA2728128C (en) 2008-06-24 2016-06-07 Sanofi-Aventis 6-substituted isoquinolines and isoquinolinones
CN102105167A (zh) 2008-07-24 2011-06-22 国立大学法人大阪大学 轴性近视的预防或治疗剂
JP2012502882A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 複素環カルボキサミド化合物
EP2177218A1 (de) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative Therapie
EP2177510A1 (de) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosterische Proteinkinasemodulatoren
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
CN105861446B (zh) 2009-10-16 2021-10-01 斯克里普斯研究所 多能细胞的诱导
MX2012005284A (es) 2009-11-06 2012-06-28 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
CN102188697B (zh) * 2010-03-03 2014-11-05 中国医学科学院药物研究所 重组人Rho激酶在制备药物中的应用
US9782454B2 (en) 2010-04-22 2017-10-10 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
KR102160721B1 (ko) 2010-12-22 2020-09-29 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
EP2628482A1 (de) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho Kinase Inhibitoren in der Verwendung zur Behandlung von Neuroblastoma
EP2846834A1 (de) * 2012-05-08 2015-03-18 Syddansk Universitet Anabolische verbindungen zur behandlung und prävention von knochenverlustserkrankungen
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP4063391A1 (de) 2012-07-25 2022-09-28 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit-antikörper und verwendungen davon
AU2013329311A1 (en) 2012-10-09 2015-04-30 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
TWI629985B (zh) 2013-04-24 2018-07-21 國立大學法人九州大學 眼底疾患治療劑
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
AU2014274660B2 (en) 2013-06-06 2019-05-16 Pierre Fabre Médicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
AU2014332442B2 (en) 2013-08-26 2019-12-19 Biontech Research And Development, Inc. Nucleic acids encoding human antibodies to Sialyl-Lewis
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US11268069B2 (en) 2014-03-04 2022-03-08 Fate Therapeutics, Inc. Reprogramming methods and cell culture platforms
CA2950602C (en) 2014-06-04 2021-07-20 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
SG10201806498RA (en) 2014-06-27 2018-08-30 Univ California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
KR20170087500A (ko) 2014-12-11 2017-07-28 피에르 파브르 메디카먼트 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10988534B2 (en) 2015-02-09 2021-04-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and DOTA metal complex and uses thereof
FI3265123T3 (fi) 2015-03-03 2023-01-31 Vasta-aineita, käyttöjä & menetelmiä
CA2990668A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Wenbin Ying Ionizable compounds and compositions and uses therefof
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (de) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von kapillarer nichtperfusion der netzhaut
US11441126B2 (en) 2015-10-16 2022-09-13 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
KR20180100122A (ko) 2015-12-02 2018-09-07 주식회사 에스티사이언스 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체
ES2861449T3 (es) 2015-12-02 2021-10-06 Stcube & Co Inc Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US20200148768A1 (en) 2017-05-31 2020-05-14 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
WO2018222685A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
KR20200026209A (ko) 2017-06-06 2020-03-10 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
CN111630069A (zh) 2017-10-13 2020-09-04 勃林格殷格翰国际有限公司 针对Thomsen-nouvelle(Tn)抗原的人抗体
US11446273B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and Rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
EP3824287A1 (de) 2018-07-20 2021-05-26 Pierre Fabre Médicament Rezeptor für vista
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN111116555B (zh) * 2018-10-30 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
US20230348852A1 (en) 2020-04-27 2023-11-02 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
CN111707831A (zh) * 2020-07-16 2020-09-25 首都医科大学附属北京朝阳医院 Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用
EP4274578A1 (de) 2021-01-11 2023-11-15 Incyte Corporation Kombinationstherapie mit jak-pfad-inhibitor und rock-inhibitor
CN113262226B (zh) * 2021-04-19 2023-05-16 杭州市第一人民医院 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用
WO2023069949A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 Evia Life Sciences Inc. Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
WO2023067394A2 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
WO2023122213A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Byomass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58121278A (ja) 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS57200366A (en) 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
JPH0227992B2 (ja) 1982-01-14 1990-06-20 Asahi Kasei Kogyo Kk Isokinorinsuruhonirukagobutsu
US4456757A (en) † 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61227581A (ja) 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
JPS61152658A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Asahi Chem Ind Co Ltd 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
EP0187371B1 (de) * 1984-12-27 1991-06-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituierte Isochinolinsulfonyl-Verbindungen
JPH0680054B2 (ja) * 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPH062741B2 (ja) 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JP2770497B2 (ja) 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
WO1990005723A1 (en) † 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
JP2720348B2 (ja) * 1989-03-30 1998-03-04 旭化成工業株式会社 脳細胞機能障害改善剤
JP3408546B2 (ja) * 1991-02-19 2003-05-19 旭化成株式会社 抗喘息剤
JP2864489B2 (ja) * 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
JP3275389B2 (ja) * 1991-09-06 2002-04-15 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
ES2148179T3 (es) 1991-09-06 2000-10-16 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 4-amino(alquil)ciclohexan-1-carboxamida y uso del mismo.
JPH05273821A (ja) 1992-03-24 1993-10-22 Nippon Steel Corp 静電画像形成装置
JP3265695B2 (ja) * 1992-05-12 2002-03-11 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2893029B2 (ja) 1992-08-10 1999-05-17 旭化成工業株式会社 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH06289679A (ja) * 1993-04-01 1994-10-18 Hitachi Metals Ltd 画像形成方法
JP3464012B2 (ja) * 1993-04-05 2003-11-05 旭化成株式会社 精神症候治療剤
DE4323295C1 (de) * 1993-07-12 1995-02-09 Manfred R Dr Hamm Dosiervorrichtung
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
EP1195372A1 (de) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-Heterozyklisch substitutierte Benzamid Deriviate mit antihypertensiver Wirkung
JP3669711B2 (ja) * 1996-08-12 2005-07-13 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903694A2 (hu) 2000-03-28
EE9900050A (et) 1999-08-16
EP0956865A4 (de) 2001-05-16
KR20050055022A (ko) 2005-06-10
BG107195A (en) 2003-05-30
BG103246A (en) 2000-05-31
BG107645A (en) 2004-05-31
WO1998006433A1 (fr) 1998-02-19
KR100576148B1 (ko) 2006-05-03
ES2286834T5 (es) 2011-01-31
HUP9903694A3 (en) 2002-10-28
PL331561A1 (en) 1999-07-19
KR100595740B1 (ko) 2006-07-03
RU2003104284A (ru) 2004-08-27
US20030134775A1 (en) 2003-07-17
KR20000029918A (ko) 2000-05-25
NZ513800A (en) 2001-09-28
NO990622L (no) 1999-04-12
IL128456A0 (en) 2000-01-31
BG63991B1 (bg) 2003-09-30
SI0956865T1 (sl) 2007-10-31
US6451825B1 (en) 2002-09-17
AU3785197A (en) 1998-03-06
RU2003103606A (ru) 2004-08-27
NZ334613A (en) 2002-02-01
HK1022436A1 (en) 2000-08-11
EP0956865B1 (de) 2007-04-18
CN100389828C (zh) 2008-05-28
NO990622D0 (no) 1999-02-10
RU2206321C2 (ru) 2003-06-20
BG63992B1 (bg) 2003-09-30
CA2263425C (en) 2008-09-30
BR9711154A (pt) 1999-08-17
PT956865E (pt) 2007-07-30
DE69737631D1 (de) 2007-05-31
US6906061B2 (en) 2005-06-14
US20020032148A1 (en) 2002-03-14
EP0956865A1 (de) 1999-11-17
US6218410B1 (en) 2001-04-17
AU738620B2 (en) 2001-09-20
ATE359822T1 (de) 2007-05-15
CN1233188A (zh) 1999-10-27
DK0956865T4 (da) 2010-11-22
ES2286834T3 (es) 2007-12-01
JP3669711B2 (ja) 2005-07-13
SI0956865T2 (sl) 2011-04-29
HU229864B1 (en) 2014-10-28
CA2263425A1 (en) 1998-02-19
IS4973A (is) 1999-02-11
DK0956865T3 (da) 2007-09-03
EP0956865B2 (de) 2010-08-18
CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
CZ301044B6 (cs) 2009-10-21
DE69737631T2 (de) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737631T3 (de) MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
US7109208B2 (en) Visual function disorder improving agents
EP1177796B1 (de) Arzneimittel zur präventiven oder therapeutische Behandlung von Lebererkrankungen
KR20010110793A (ko) 혈관협착증 예방 및 치료제
CA2404594C (en) Agent for prophylaxis and treatment of renal disease
JP4783774B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
JP4141177B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
MXPA99001475A (en) MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
AU5777801A (en) Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP., OSAKA, JP