JP2023524465A - 複素環式化合物の合成 - Google Patents

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Abstract

式２の化合物の容易な合成に有用な中間体及びプロセスが本明細書で提供され、式中、Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。JPEG2023524465000049.jpg2664

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２９日出願の米国仮特許出願第６３／０１７，５８７号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、該米国仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、複素環式化合物、これを調製するための方法、及びこれを用いて調製された化合物に関する。
本開示の化合物は、ｃ－Ｋｉｔ変異型の強力な阻害剤であり、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）又は肥満細胞症などのｃ－Ｋｉｔ変異体媒介疾患の治療に有用であり得る。化合物及びその合成は、ＷＯ２０１４／１００６２０に記載されている。この生物学的に活性な分子及び他の生物学的に活性な分子を、特に工業的規模で効率的に調製するための他の汎用性かつ容易なプロセスを開発することに関心が未だ存在している。
一実施形態では、本開示は、式２の化合物、
Figure 2023524465000002
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を提供し、式中、
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態では、本開示は、式２の化合物、
Figure 2023524465000003
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000004
 酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、式２の化合物を形成することを含む、方法を提供し、式中、
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態では、本開示は、式３の化合物、
Figure 2023524465000005
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000006
 酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、式２の化合物を形成することと、好適な溶媒中で式２の化合物を酢酸無水物又はその誘導体とともに還流させて、式３の化合物を形成することと、を含む、方法を提供し、式中、
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
更に別の実施形態では、本開示は、式４の化合物、
Figure 2023524465000007
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000008
 酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、式２の化合物を形成することと、好適な溶媒中で式２の化合物を酢酸無水物又はその誘導体とともに還流させて、式３の化合物を形成することと、式３の化合物を還元して、式４の化合物を形成することと、を含む、方法を提供し、式中、
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
更に別の実施形態では、本開示は、式５の化合物、
Figure 2023524465000009
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000010
 酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、式２の化合物を形成することと、好適な溶媒中で式２の化合物を酢酸無水物又はその誘導体とともに還流させて、式３の化合物を形成することと、式３の化合物を還元して、式４の化合物を形成することと、式４の化合物を式６の化合物、
Figure 2023524465000011
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体と好適なカップリング剤を使用して結合させて、式５の化合物を形成することと、を含む、方法を提供し、式中、
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
本開示は、式５の化合物
Figure 2023524465000012
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体の大規模な調製のための新規の合成中間体及びプロセスに関し、式中、
Ｇが、フェニル又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、各Ｒ3は、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式５の化合物の塩は、その薬学的に許容される塩である。
有利には、本開示は、高純度の生物活性分子の高効率であり、低コストであり、かつ、大規模で容易な合成を可能にする、合成中間体及び汎用性のプロセスを提供する。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段で文脈が明示しない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。
置換基を除く基中の原子の数は、「ｘ～ｙ（ｘ ｔｏ ｙ）員」、「ｘ～ｙ（ｘ－ｙ）員」、「Ｃx~y」、又は「Ｃx～Ｃy」として示されてもよく、式中、ｘは、基中の原子の最小数であり、ｙは、基中の原子の最大数である。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を含む、任意のハロゲンを指す。
「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、別段で記載しない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ1~6及びＣ1～Ｃ6は、置換基を除いて１～６個の炭素原子を意味する）。代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。更なる代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。アルキル部分中の炭素原子数を示すための接頭辞が含まれない場合、アルキル部分又はその部分は、１２個以下の鎖炭素原子（Ｃ1~12アルキルを含む）、又は８個以下の鎖炭素原子（Ｃ1~8アルキルを含む）、又は６個以下の鎖炭素原子（Ｃ1~6アルキルを含む）を有する。例えば、Ｃ1~6アルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指し、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~6アルキル、Ｃ2~4アルキル、Ｃ1~3アルキル、及びＣ3~6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロ置換アルキル」は、１個以上のフルオロで置換されているアルキル基、例えば、ペルフルオロアルキルを示し、例えば、好ましくは、低級アルキルが、１、２、３、４、若しくは５個のフルオロ、又は１、２、若しくは３個のフルオロで置換されている。置換基は任意の利用可能な原子に付着し、安定な化合物を生成すると理解されるが、任意に置換されたアルキルが、－ＯＲ（例えば、アルコキシ）、－ＳＲ（例えば、チオアルキル）、－ＮＨＲ（例えば、アルキルアミノ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの部分のＲ基である場合、アルキルＲ基の置換基は、その部分の任意のＯ、Ｓ、又はＮに結合したアルキル炭素の置換基（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、その部分の任意のＯ、Ｓ、又はＮに結合したアルキル炭素に結合している置換基の任意のＯ、Ｓ、又はＮをもたらすであろう置換基（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）を排除するようなものである。
「シクロアルキル」は、示された数の環原子を有する飽和又は不飽和の非芳香族単環式、二環式炭素環系又は三環式炭素環系を指す。シクロアルキルは、例えば、３～１０個、３～８個、又は３～６個の環原子を含み得、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、アダマンチルなどである（例えば、Ｃ3-8シクロアルキル及び３～８員のシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環系を意味する）。「シクロアルキル」又は「炭素環」としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの、縮合基、架橋基、及びスピロ二環式基又は多環式基が挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有し得る。
「ヘテロアリール」は、任意の環が芳香族であるＯ、Ｓ、及びＮからなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは１４個、より好ましくは１３個、更により好ましくは１２個の環ヘテロ原子を含む、５個若しくは６個の環原子を含む単環式環構造、又は８～１０個の原子を有する二環式環を指す。ヘテロアリールはまた、三級環窒素のスルフィニル、スルホニル、及びＮ－オキシドなどの酸化されたＳ又はＮを含むことを意図している。ヘテロアリール基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル、及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。「窒素含有ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子がＮであるヘテロアリールを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子、又は１～２個のヘテロ原子を含む環を有する飽和又は不飽和の非芳香族環状基を指し、窒素原子及び硫黄原子は、第三環窒素のスルフィニル、スルホニル、及び／又はＮ－オキシドを形成するために任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化され、残りの環原子はＣであり、１個又は２個のＣ原子はカルボニルとして任意に存在し得る。ヘテロシクロアルキル基としては、形式的に電荷分離された芳香族共鳴構造を有する環を有するもの、例えば、Ｎ－メチルピリドニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、３～１２個、４～１０個の環原子、又は５～１０個の環原子、又は５～６個の環原子の単環式、二環式、又は多環式環系であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、－Ｎ＝、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）2－及び－Ｃ（Ｏ）－から選択される１～５個の環原子又は基を含む。一例として、４～６員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する４～６個の環員を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ピラニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピリドン、キヌクリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
「任意に置換された」という用語は、非置換であってもよいし、又は示されている置換基で置換されていてもよい基を指す。概して、置換は、水素原子が示される基で置換されることを示す。いくつかの実施形態では、任意に置換された基は、非置換である。いくつかの実施形態では、任意に置換された基は、示される置換基で置換される。
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合した場合に、基の反応性をマスクし、低減し、又は妨げる原子の群を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ ｅｄ．２００６）、Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｉｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４８：２２２３－２３１１（１９９２）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ．１９７１－１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ－イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニルなど（Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（編集者）、カルバメート、アミド、Ｎ－スルホニル誘導体、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲの基（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2－などである）、式－Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）、式－ＳＯ2Ｒ”の基（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル、２，３，６－トリメチル－４－メトキシフェニルなどである）、及びシラニル含有基、例えば、２－トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなど、ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ１，２０００も参照）が挙げられる。
「離脱基」という用語は、合成有機化学において従来から関連付けられてきた意味、すなわち、求核剤によって置換され得る原子又は基を有し、ハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４－ジニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ－ジメチル－Ｎ－ヒドロキシアミノなどが挙げられる。
「塩」という用語は、当該技術分野において認められている意味を与えるものであり、概して、電荷を有し、対イオンと関連付けられ得る分子を指す。特定の実施形態では、所与の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する塩）を指す。考えられる薬学的に許容される塩の形態は、限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量及び濃度において非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく化合物の物理的特徴を変更することによって、薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性における有用な変更は、経粘膜投与を容易にするために融点を下げることと、より高濃度の薬物を投与することを容易にするために溶解度を高めることとを含む。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機又は有機塩基から、また薬学的に許容される無機又は有機酸から誘導することができる。
薬学的に許容される塩は、標準的な技法によって調製することができる。例えば、遊離塩基形態の化合物は、適切な酸を含有する水性又は水性アルコール溶液などの好適な溶媒中で溶解され、次いで溶液を蒸発させることにより単離することができる。別の例では、塩は、遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させることによって調製することができる。
本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、原液のまま、又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで、中性形態のそのような化合物を十分な量の所望の塩基（すなわち、一級、二級、三級、四級、又は環状アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物など）と接触させることによって得ることができる。所望の酸は、例えばピラノシジル酸（グルクロン酸又はガラクツロン酸など）、アルファ－ヒドロキシ酸（クエン酸又は酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸又はグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸又はケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）などであり得る。いくつかの実施形態では、塩は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、オキサル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、ヨウ化水素酸、カルボン酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、キナ酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸などの薬学的に許容される酸から誘導され得る。
アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１－１９参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
中性形態の化合物は、従来の方法で塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、それ以外では、塩は、本開示の目的のための化合物の親形態と同等である。
異なる化合物の薬学的に許容される塩は、複合体として存在してもよい。複合体の例としては、８－クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン８－クロロテオフィリン（１：１）複合体、ドラマミンに類似）及び様々なシクロデキストリン包接複合体が挙げられる。
本明細書で単独で又は基の一部として使用される「重水素化」という用語は、置換されている重水素原子を意味する。本明細書で単独で又は基の一部として使用される「重水素化類似体」という用語は、水素原子の代わりに、置換された重水素原子を含む化合物を意味する。本開示の重水素化類似体は、完全に又は部分的に重水素置換された誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の重水素置換された誘導体は、完全又は部分的に重水素置換されたアルキル、アリール、又はヘテロアリール基を保持する。化合物が重水素化類似体である場合、任意の置換基（例えば、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、若しくはＲ3）、又は置換基の組み合わせは、水素原子に置き換わるものとして指定された数の重水素原子を含んでよい。
本開示はまた、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常自然界で見つかる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという事実に関して、本開示の同位体標識された化合物を包含する。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられるが、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、及び125Ｉには限定されない。別段に明記されない限り、位置が特に「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、位置は、重水素（Ｄ）又は三重水素（3Ｈ）などの、その天然存在度同位体組成又はその同位体に水素を有すると理解される。本開示の特定の同位体標識された化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化（すなわち、3Ｈ）及び炭素－１４（すなわち14Ｃ）及びフッ素－１８（18Ｆ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために有用である。更には、重水素（すなわち、2Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少）に起因する特定の治療上の利点をもたらし得、したがっていくつかの状況で好まれ得る。本開示の同位体標識された化合物は一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、本明細書の以下の計画及び実施例に記載されるものと類似の手順に従って調製され得る。
化学反応に関して「条件」という用語は、反応環境及び化学反応の実施に影響を及ぼす他の要因を指す。「に十分な条件下で」又は「に十分な反応条件下で」という用語は、示される化学変換をもたらす要因を指す。反応条件の例としては、以下のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：温度、溶媒、ｐＨ（例えば、個別の酸性分子又は塩基性分子によって影響される）、圧力、時間、触媒又はプロモーターによる接触、反応物質及び／又は触媒の比率、照射又はその欠如など。条件は、例えば、カップリング条件、酸化条件、還元条件などの意図された変換によって参照され得る。化学的変換をもたらすのに十分な例示的な反応条件が本明細書に提供される。反応条件としては、記載されている条件に加えて、試薬などの条件も挙げられ得ることが企図される。
「互変異性体」という用語は、分子式の変化なしに、分子の１つの原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ６９－７４（１９９２）を参照されたい。互変異性体という用語はまた、２つ以上の相互変換構造異性体のうちの１つをいう。例としては、アセトン／プロペン－２－オールなどのケト－エノール互変異性体、イミン－エナミン互変異性体など、グルコース／２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシ－ヘキサナールなどの環鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの、１つの窒素が－ＮＨ－として存在する少なくとも２つの窒素原子を含むヘテロアリール基の互変異性体が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の互変異性体を有し得る。当業者は、他の互変異性再配置が可能であることを認識するであろう。互変異性化合物のそのような全ての異性体形態は、明示的に本明細書に含まれる。限定されないが、１Ｈ－ピラゾール及び２Ｈ－ピラゾールの互変異性形態が企図される。
「立体異性体」は、同一の分子式を有するが、構成原子の空間配置が異なる２つ以上の化合物のそれぞれについての用語である。本開示の化合物は、１つ以上の不斉又はキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体に富む混合物として調製又は単離することができる。特に明記しない限り、そのような全ての立体異性体（及び濃縮混合物）は、本開示の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル結晶によるシーディング、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。「水和物」は、水分子と、溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成された複合体を指す。「溶媒和物」とは、溶媒分子と、溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又は両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、多結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
加えて、本明細書で使用される略語は、以下のそれぞれの意味を有する。
Figure 2023524465000013
化合物
一実施形態では、本開示は、式２の化合物、
Figure 2023524465000014
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体であり、式中、
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、Ｇは、フェニル、４－シアノ－２－メチルフェニル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、２－（４－モルホリニル）ピリジン－４－イル、及び２－シクロプロピルピリジン－４－イルから選択される。
いくつかの実施形態では、式２ａの化合物、
Figure 2023524465000015
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体である。
いくつかの実施形態では、式２ｅの化合物、
Figure 2023524465000016
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、若しくは式（Ｉｅ）の化合物、
Figure 2023524465000017
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体である。
式２の化合物は、様々な生物学的に活性な分子、例えば、式５の化合物、
Figure 2023524465000018
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体の合成に有用な中間体であり、式中、Ｇは、本開示で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式５の化合物は、式５ａ、式５ｂ、式５ｃ、式５ｄ、若しくは式５ｅの化合物、
Figure 2023524465000019
 又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体である。いくつかの実施形態では、式５ａ、式５ｂ、式５ｃ、式５ｄ、又は式５ｅの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
合成
化合物は、本明細書に開示される方法及び本明細書の開示を考慮すると明らかであるそのルーチンの変更、並びに当該技術分野で周知の方法を使用して調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用することができる。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成することができる。利用可能な場合、試薬を、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の化学薬品供給業者から商業的に購入することができる。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。
加えて、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基に適した保護基、並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための好適な条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及びそこに引用されている参考文献に記載されている。
以下の反応のための出発物質は、一般に既知の化合物であるか、又は既知の手順又はその明らかな変更によって調製することができる。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ、又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商用供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参照テキストに記載されている手順又はその明らかな変更によって調製することができる。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、又は「不活性溶媒」という用語は、不活性溶媒と併せて記載される反応の条件下での不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）を指し、不活性は、溶媒の非水素原子が基質分子に組み込まれないことを意味するとみなされる。別段で反意の記載がない限り、本開示の反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。
また、上記のスキームの各々において、任意の置換基の付加は、いくつかの異性体生成物（エナンチオマー又は１つ以上のジアステレオマーを含むがこれらに限定されない）の生成をもたらし得、それらのうちのいずれか又は全てが従来の技法を使用して分離及び精製され得ることも理解されるであろう。鏡像異性的に純粋又は濃縮された化合物が望まれる場合、キラルクロマトグラフィー及び／又は鏡像異性的に純粋又は濃縮された出発物質を、当該技術分野で従来使用されているように、又は実施例に記載されているように用いることができる。
本開示の化合物は、以下に記載される一般的な反応スキーム及び／又は実施例に従って合成することができる。一般的なスキームは、出発物質を同様の構造を有する他の物質で置き換えることによって変更され、対応する生成物をもたらすことができる。所望の生成物の構造は、一般に、当業者に必要な出発物質を明らかにするであろう。
Figure 2023524465000020
 式中、Ｇ及びＸは、本明細書で定義される通りである。
ステップ１において、式（Ｉ）又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体は、式１又はその塩を、
Figure 2023524465000021
 式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件下で、末端アルキン
Figure 2023524465000022
 と接触させることによって調製することができ、式中、Ｘは、好適な脱離基であり、Ｇは、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びスルホネート（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｂｒである。
ステップ２において、式２の化合物、又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000023
 式２の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件下で、酢酸無水物又はその誘導体と接触させることにより調製することができ、式中、Ｇは、本明細書に記載の通りである。
酢酸無水物誘導体の非限定的な例としては、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、ジフルオロ酢酸無水物、トリフルオロプロピオン酸無水物、ペンタフルオロプロピオン酸無水物、及びトリフルオロ酢酸無水物が挙げられる。いくつかの実施形態では、酢酸無水物誘導体は、トリフルオロ酢酸無水物である。
ステップ３において、式３の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体は、式２の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000024
 式３の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件下で、酢酸無水物又はその誘導体と接触させることにより調製することができ、式中、Ｇは、本明細書に記載の通りである。酢酸無水物誘導体の非限定的な例としては、本明細書に提供されるものが挙げられる。
式３の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件は、好適な溶媒を含み得る。使用することができる好適な溶媒の非限定的な例としては、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、及びアセントニトリル（ＡＣＮ）／Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、条件は、７０～９０℃又は８１～８５℃の温度を含む。
いくつかの実施形態では、ステップ２及びステップ３は、ワンポットプロセスで行われる。いくつかの実施形態では、式３の化合物は、式２の化合物が単離されないプロセスにおいて式（Ｉ）の化合物から調製される。いくつかの実施形態では、ステップ２及び／又はステップ３は、銅を使用しないプロセスで行われる。ワンポットプロセスのいくつかの実施形態では、式２の化合物又はその塩を、式３の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件下で、酢酸無水物又はその誘導体と接触させ、条件は、酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸、ギ酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される。いくつかの実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、ワンポットプロセス条件は、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル溶媒、及び還流加熱を含む。
いくつかの実施形態では、酢酸無水物又はその誘導体は、式Ｉの化合物及び／又は式２の化合物に対して１～１．５当量で使用される。いくつかの実施形態では、酢酸無水物又はその誘導体は、式Ｉの化合物及び／又は式２の化合物に対して１～１．２当量で使用される。いくつかの実施形態では、酢酸無水物又はその誘導体は、式Ｉの化合物及び／又は式２の化合物に対して１～１．２当量で使用される。いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）は、式Ｉの化合物及び／又は式２の化合物に対して１～１．２当量で使用される。いくつかの実施形態では、ＴＦＡＡは、式Ｉの化合物及び／又は式２の化合物に対して約１当量で使用される。いくつかの実施形態では、条件は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、アセトニトリル溶媒、及び還流加熱を含む。
ステップ４において、式４の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体は、例えば、式３の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000025
 式４の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件下で、還元剤と接触させることにより、式３の化合物を還元することによって調製することができ、式中、Ｇが、本明細書に記載の通りである。
いくつかの実施形態では、還元剤は、ラネーＮｉ、触媒還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ及び水素）、鉄、亜鉛、及び水素化アルミニウム（例えば、水素化アルミニウムリチウム）から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｐｄ／Ｃ及び雰囲気～５０００ｐｓｉの圧力での水素である。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｐｄ／Ｃ及び２５～１０００ｐｓｉ又は２５～５０ｐｓｉの圧力での水素である。
ステップ５において、式５の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体は、式４の化合物又はその塩を、
Figure 2023524465000026
 式６の化合物又はその塩
Figure 2023524465000027
 及びカップリング剤と、式５の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製することができ、式中、Ｇは、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、式６の化合物は、互変異性体として存在する。いくつかの実施形態では、カップリング条件は、溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、及び塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを含む。いくつかの実施形態では、カップリング条件は、ジメチルスルホキシド溶媒を含む。特に、カップリングプロセスにおける溶媒としてのジメチルスルホキシドは、ＩＣＨガイドライン内レベルへの式５の化合物の残留溶媒の還元を促進した。ジメチルスルホキシドについては、ＩＣＨガイドラインでは５０００ｐｐｍの残留が認められている。いくつかの実施形態では、単離された化合物５は、５０００ｐｐｍ未満のジメチルスルホキシドを含む。
使用することができるカップリング剤の非限定的な例としは、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＣＯＭＵ（（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート）、又はＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）が挙げられる。別の実施形態では、カップリング剤は、ＰｙＢＯＰである。
本開示は更に、以下のプロセスを含む、式３、式４、及び／又は式５の化合物を合成するための方法を提供し、
Figure 2023524465000028
 式中、Ｇ及びＲ2は、本明細書で定義される通りである。
上記スキームにおいて、アミンをトリフルオロアセチル基で活性化することによって、環化に対するアミンの能力が増加することが発見された。一実施例では、ステップ２において、式（Ｉ）の化合物を、好適な溶媒中トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）と接触させることにより、又は好適な溶媒中のＴＦＡＡ及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の両方と接触させることにより、トリフルオロアセチル基を式（Ｉ）の化合物に付加する。この実施形態で使用することができる好適な溶媒の非限定的な例としては、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、アセントニトリル（ＡＣＮ）／Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）の混合物、トリフルオロ酢酸、及びアセトニトリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、アセトニトリルである。ステップ２の別の実施形態では、ＴＦＡＡをＡＣＮ／ＮＭＰの混合物中の式（Ｉ）の化合物に添加して、式２－１の化合物を形成する。ステップ２の別の実施形態では、ＴＦＡＡをＡＣＮ／ＮＭＰの１：１モル混合物中の式（Ｉ）に添加して、式２－１の化合物を形成する。ステップ２の別の実施形態では、ＴＦＡＡをアセトニトリル中の式（Ｉ）の化合物に添加して、式２－１の化合物を形成する。ステップ２の別の実施形態では、ＴＦＡＡをアセトニトリル中の式（Ｉ）の化合物に添加して、式２－１を形成する。ステップ２の別の実施形態では、ＴＦＡＡをアセトニトリル中の溶液として添加する。いくつかの実施形態では、ステップ２及びステップ３は、式２－１の化合物を単離することなく同時に行われる。
本開示のステップ３において、式２－１の化合物からの式３の化合物の形成は、金属触媒反応（銅、金、パラジウム、亜鉛など）などの試薬を含む様々な条件下、又は塩基性条件下で達成することができる。別の実施形態では、ＣｕＩは、式２－１の化合物を式３の化合物に環化するのを触媒するために使用される。
しかしながら、銅を使用することによってワークアップが困難になり、反応の完了達成を確実にするために必要な大量の銅によって更に複雑になったことが発見された。銅触媒反応は低収率であり、平均収率は約３７重量％であることが見出された。ＣｕＩの場合、これらの困難は、金属触媒によって主に引き起こされ、銅が、ＴＦＡＡの存在下では効率が低下するために充填のばらつきを有することが見出された。これは、反応において予想外に高いＣｕＩ当量を強いることとなり、これにより不純物レベルが高くなり、銅を除去するためのワークアップが困難になった。式３のニトロ基を式４のアミンに変換する次のステップにおいて銅が還元を阻害することが見出されたため、銅の除去は重要であった。
別の実施形態は、金属又は塩基触媒を用いず、かつ、式２－１を単離せずに、式（Ｉ）を式３に直接変換することに関する。一例としては、好適な溶媒中で式Ｉ及び酢酸無水物又はその誘導体を加熱することが挙げられる。例えば、好適な溶媒を加熱還流することができる。この実施形態で使用することができる好適な溶媒の非限定的な例としては、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、１：１アセトニトリル／Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及びアセトニトリルが挙げられる。別の実施形態では、式（Ｉ）を還流条件下、アセトニトリル中でＴＦＡＡと接触させることによって、式（Ｉ）を式３に変換する。任意に、酸を添加して、この反応を促進することができる。このステップにおいて使用することができる酸の非限定的な例には、ＴＦＡ、酢酸（ＨＯＡｃ）、及びギ酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸は、ＴＦＡである。別の実施形態では、還流条件下、アセトニトリル中でＴＦＡ及びＴＦＡＡを使用して、式（Ｉ）を式３に変換する。そのような環化のためにはＣｕＩなどの金属触媒又は塩基を使用する文献参照が非常に多いことから、これらの触媒を使用することなく、より成功した結果が見られたことは驚くべきことであった。更に、式３は、銅を使用した触媒反応と比較して驚くほど高い収率で単離された。いくつかの実施形態では、式３の形成は、少なくとも約６０％の収率で進行する。
ステップ２及びステップ３の別の実施形態では、温度範囲及び速度は、ＴＦＡＡ溶液の大部分を溶媒還流未満の温度で添加するように選択される。ステップ２及びステップ３の別の実施形態では、１０％～５０％のＴＦＡＡを還流しながら添加して、式２－１の沈殿を回避する。ステップ３の別の実施形態では、ＴＦＡＡの添加を約４０℃で開始し、温度を約１分当たり１．４℃の間隔で８０±１０℃の最終温度まで上昇させる。いくつかの実施形態では、最終温度は、８３±２℃である。いくつかの実施形態では、最終温度は、アセトニトリルの還流温度である。改良されたプロセスにより、式（Ｉ）から少なくとも５０％の単離された収率で式３が得られることが見出された。
以下の実施例は、本明細書に記載される主題を例示するが、主題を限定するものではない。
本開示で特許請求される特定の分子は、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができ、これらの化合物の全てのそのような異型が企図される。
当業者はまた、有機化学における標準的なワークアップ手順中に、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩は、それらが必要な固有の酸性又は塩基性を有する場合、本開示の中で記載している実験手順中に生成されることがある。更に、化合物を、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などの標準的な方法を使用して特徴づけられる。1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、３００ＭＨｚで動作する分光計を使用して行った。
Figure 2023524465000029
ステップ１－５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｉａ）の調製
アセトニトリル（４．４ｍＬ）及びＤＩＰＡ（１０．９ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－２－イルアミン（１ａ、２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０７１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温でアルゴンでパージした。ＡＣＮ（２．２ｍＬ）中のエチニルベンゼン（１．３２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に５０℃で２時間にわたって添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨ－Ｈ2Ｏ（３：１）、次いでＭｅＯＨで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、純粋な５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミンＩａ（２．１２６ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２ａ）の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｉａ、１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．６５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド２ａ（０．６０２ｇ、収率４３％）を得た。
ステップ３－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ａ）の調製
ＮＭＰ（６．６ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２ａ、０．６０２ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、濾過により沈殿物を収集した。０～２０％ＤＣＭ－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を精製した。単離された固体を酢酸エチルで粉砕して、５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン３ａ（１８２ｍｇ、収率４２％）を得た。
ステップ４－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ａ）の調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ａ、０．１８２ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（０．１２ｇ）を添加した。反応混合物を１気圧の水素下で３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン４ａ（１６０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ５－４，５－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５ａ）の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルアミン（４ａ、０．１６０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、４，５－ジメチル－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（６、０．１１８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．４３７ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集した。固体をアセトン及び酢酸エチルで粉砕し、濾過により収集して、４，５－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド５ａ（１７９ｍｇ、収率７０％）を得た。
ステップ２及びステップ３－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ａ）の改良された調製
アセトニトリル（３０体積）中の５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｉａ）の溶液に、ＴＦＡ（１当量）を添加した。混合物を加熱還流し、反応物を還流しながら、１体積のアセトニトリル中のＴＦＡＡ（１．２当量）を４０分間にわたってゆっくりと添加した。５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ａ）を、収率６０％、９９％ＡＵＣ（ＵＰＬＣ）の純度で単離した。
ステップ２及びステップ３－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ａ）の第２の改良された調製
アセトニトリル（１．４Ｌ、１４体積）中の５－ニトロ－３－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｉａ、１００．０ｇ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２４ｍＬ、０．３１ｍｏｌ、０．７５当量）を１回で添加した。混合物をゆっくりと加熱し、４０℃で、アセトニトリル（１００ｍＬ、１体積）中のＴＦＡＡ（６１．９ｍＬ、０．４４ｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を４０分間にわたって添加し、その間に混合物は８２℃に達した。反応物を温度で還流しながら４８時間撹拌し、その間にＴＦＡの追加のアリコート（８ｍＬ、１当量）を１回で添加した。反応を更に７２時間監視し、その間にＴＦＡの追加のアリコート（０．２５当量）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、更に３８時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノール（３×８０ｍＬ）で洗浄し、真空下で７０℃で２０時間乾燥した。５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン３ａを収率６４％で単離した。
ステップ４－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ａ）の改良された調製
ステンレス鋼オートクレーブ中のテトラヒドロフラン（５９４ｍＬ、１１体積）中の５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ａ、５４．０ｇ、１当量）の溶液に、５％パラジウム炭素（５．４ｇ、１０重量％）及びジメチルホルムアミド（２７ｍＬ、０．５体積）をすすぎとして添加した。次いで、エタノール（４８６ｍＬ、９体積）を添加した。反応物を窒素でパージし、２ｂａｒの水素を充填し、２５℃に１時間設定し、次いで４０℃に加熱して、１時間撹拌し、次いで水素圧力を３ｂａｒに上げ、温度を２０℃に下げ、反応物を一晩撹拌した。次いで、追加の６．４体積のテトラヒドロフランを添加し、反応物を４０℃で３０分間撹拌した。触媒をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で５体積に濃縮し、４体積のトルエンで希釈し、再び５体積に濃縮し、更に４体積のトルエンで希釈し、濾過して固体を得て、これをトルエン（２×３体積）で洗浄し、乾燥して、生成物２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン４ａ（収率９３％）を得た。
ステップ５－４，５－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５ａ）の改良された調製
ジメチルスルホキシド（３６０ｍＬ、９体積）中の２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルアミン（４ａ、０．１９１ｍｏｌ、１当量）、４，５－ジメチル－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（６、０．２２９ｍｏｌ、１．２当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（４３．３ｍＬ、０．２４９ｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、混合物を１８℃に調整した。ジメチルスルホキシド（２４０ｍＬ、６体積）中のＰｙＢＯＰ（０．２２９ｍｏｌ）の溶液を５０分間にわたって、その時点で反応温度は２１℃を超えなかった。反応混合物を１８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、１５体積のジクロロメタンを添加し、混合物を３時間撹拌し、固体を収集した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、固体をフィルター上で１時間乾燥させ、次いで真空下で６０℃で２０時間乾燥させて、４，５－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド５ａ（収率５７％）を得た。
Figure 2023524465000030
ステップ１－３－メチル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルの調製
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチルベンゾニトリル（６．１３ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２９８ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１．１０ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（６．３３ｇ、８．７ｍＬ、６２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をアルゴンで１０分間パージし、その時点で、エチニルトリメチルシラン（１５．３６ｇ、２２ｍＬ、０．１５６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で７０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の０～３０％ジクロロメタンを使用したＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－（２－トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（６．４３ｇ、収率９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１３．１、実測値２１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２－４－エチニル－３－メチルベンゾニトリルの調製
メタノール（１００ｍＬ）中の３－メチル－４－（２－トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（６．４３ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．３２ｇ、６０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、そのようにして得られた残渣をエーテル（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０～３０％ジクロロメタンを使用したＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－エチニル－３－メチルベンゾニトリル（３．８２ｇ、収率９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１４１．１、実測値１４１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３－４－（（２－アミノ－５－ニトロピリジン－３－イル）エチニル）－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｂ）の調製
４－エチニル－３－メチルベンゾニトリル（１．０７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１ａ、１．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４４．４ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１２ｍＬ）及びｉ－Ｐｒ2ＮＨ（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液をアルゴンで５分間パージし、次いでアルゴン下で５２℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、不完全な反応を示した。次いで、反応混合物を８０℃で更に１６時間熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、アセトニトリル（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／１、２ｘ１８ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた固体を高真空下で６０℃で乾燥させ、４－（２－（２－アミノ－５－ニトロピリジン－３－イル）エチニル）－３－メチルベンゾニトリルＩｂ（９４９ｍｇ、収率５４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７８．１、実測値２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４及び５－３－メチル－４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル（３ｂ）の調製
ＮＭＰ（７．５ｍＬ）及びＣＨ3ＣＮ（７．５ｍＬ）の混合物中の４－（２－（２－アミノ－５－ニトロピリジン－３－イル）エチニル）－３－メチルベンゾニトリル（Ｉｂ、９４５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（７８４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。反応完了後、殆どのアセトニトリルを減圧下で除去した。アセトニトリル（４．５ｍＬ）を添加し、溶液の体積が約７．５ｍＬになるまで減圧下で再び濃縮した。この溶液に、ＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０～９５℃で４０時間加熱し、次いで室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間超音波処理し、濾過し、１％水酸化アンモニウムを含む飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びヘキサンで洗浄した。このようにして得られた固体を、高真空下で６０℃で乾燥して、３－メチル－４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル３ｂ（５４９ｍｇ、収率５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７８．１、実測値２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６－４－（５－アミノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－メチルベンゾニトリル（４ｂ）の調製
エタノール（１２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の混合物中の３－メチル－４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル（５３８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ炭素（１１０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｐａｒｒシェーカー中で６０ｐｓｉｇで１６時間水素化した。溶液をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そのようにして得られた固体をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理し、濾過して、４－（５－アミノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－メチルベンゾニトリル４ｂ（１００ｍｇ、収率２１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４８．１、実測値２４９．２（Ｍ＋１）＋。
ステップ７－Ｎ－（２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５ｂ）の調製
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（５－アミノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－メチルベンゾニトリル（４ｂ、１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及び３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６、５６．５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５７．３ｍｇ、７７．２μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（２２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理し、濾過し、水（１０ｍＬ）及びヘキサンで洗浄した。このようにして得られた物質を高真空下で６０℃で乾燥させて、Ｎ－（２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド５ｂ（７０ｍｇ、収率４７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７０．２、実測値３７１．１（Ｍ＋１）＋。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９３（ｓ，１Ｈ）、１２．００（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．７８（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2023524465000031
ステップ１－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｃ）の調製
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１ａ、３．７９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－エチニルピラゾール（２．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６（２４），ｐｐ１００４５－１００６５に従って調製）、Ｘｐｈｏｓ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１４．２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間パージし、得られた混合物を５５℃で３時間撹拌した。混合物を氷水浴中で１０分間冷却し、濾過した。フィルターケーキを冷アセトニトリル及びメタノールで洗浄し、次いで懸濁し、水（１００ｍＬ）中で超音波処理した。固体を濾過によって収集し、いくつかの冷アセトニトリル及びメタノールで洗浄して、３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミンＩｃ（４．３ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４３．０８、実測値２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－イル）アセトアミドの調製（２ｃ）
アセトニトリル：ＮＭＰ（１８：１８ｍＬ）の１：１混合物中の３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｃ、４．０５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．９ｍＬ、２０．５３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで冷水（２００ｍＬ）で希釈した。このようにして形成された沈殿物を濾過により収集し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）アセトアミド２ｃ（５．１５ｇ、収率７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３９．０６、実測値３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｃ）の調製
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）－アセトアミド（２ｃ、５．０３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．４２２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を７４℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）及び２８％ＮＨ4ＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に注ぎ、混合物を室温で５時間撹拌した。このようにして形成された固体を濾過により収集し、水及びメタノールで洗浄して、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２５ｇ、収率６３％）３ｃを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３４．０８、実測値２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ｃ）の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（７ｍＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｃ、１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、混合物をＰａｒｒシェーカー中で４５ｐｓｉｇで１８時間水素化した。Ｐｄ触媒を濾別し、反応混合物を濃縮して、全ての溶媒を除去した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、このようにして形成された固体を濾過により収集して、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン４ｃ（０．８４ｇ、収率９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１３．１、実測値２１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５－３，４－ジメチル－Ｎ－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５ｃ）の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ｃ、０．７２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６、０．５４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ（１．７１５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で６時間撹拌し、その時点で、反応物に更なる当量のＢＯＰ、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸６、及びジイソプロピルエチルアミンを０～５℃で充填し、４時間撹拌した。開始アミンの完全な消費が観察されるまで、繰り返し添加を行った。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、濾過により収集した。物質をＭｅＯＨ及びジエチルエーテルで洗浄して、３，４－ジメチル－Ｎ－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド５ｃ（４０９ｍｇ、収率３６．１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３５．１５、実測値３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2023524465000032
ステップ１－４－（４－ブロモピリジン－２－イル）モルホリンの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（３．１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．６ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１００℃で一晩加熱する。ＤＭＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。反応物を水（５０ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を０～２０％ヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン（５．５６ｇ、収率７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４２．０１、実測値２４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２－４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）モルホリンの調製
窒素下のＴＨＦ（４２ｍＬ）中の４－（４－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン（５．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳ－アセチレン（１５．０ｍＬ、１０９．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、粗残渣を０～３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）モルホリン（５．９６ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６０．１３、実測値２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３－４－（４－エチニルピリジン－２－イル）モルホリンの調製
メタノール（５０ｍＬ）中の４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）モルホリン（４．４８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．７６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、回転蒸発によりメタノールを除去した。水（３５ｍＬ）を添加し、このようにして形成された沈殿物を濾過によって収集し、４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１．８５ｇ、収率５７％）を得た。
ステップ４－３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｄ）の調製
乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１．５９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）（０．１７４ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、室温で３０分間撹拌した。４－（４－エチニルピリジン－２－イル）モルホリン（１．３７９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬの冷アセトニトリルで洗浄し、濾液のｐＨが約７になるまで水（３×２０ｍＬ）で粉砕した。濾過ケーキを乾燥させ、粗３－（２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミンＩｄ（１．２６３ｇ）を得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－イル）アセトアミド（２ｄ）の調製
アセトニトリル：ＮＭＰ（３：３ｍＬ）の１：１混合物中の３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｄ、１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．５６７ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで冷水（２０ｍＬ）で希釈した。物質を濾過により収集し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）アセトアミド２ｄ（１．２３ｇ、収率９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２１．１、実測値４２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６－４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（３ｄ）の調製
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）アセトアミド（２ｄ、１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で４時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び２８％ＮＨ4ＯＨ（６ｍＬ）に注ぎ、混合物を室温で１時間撹拌した。このようにして形成された固体を濾過によって収集し、水及びメタノールで洗浄して、所望の４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン及び３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（６３４ｍｇ）の混合物を1Ｈ ＮＭＲによる１：１のモル比で得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２５．１２、実測値３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン及び３－（（２－モルホリノピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（６３４ｍｇ）の混合物をＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素下で９０℃で１６時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を添加し、物質を収集し、水及びメタノールで洗浄して、純粋な４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン３ｄ（６１１ｍｇ、収率９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２５．１２、実測値３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７－２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ｄ）の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（３ｄ、４６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、混合物をＰａｒｒシェーカー中で４５ｐｓｉｇで１８時間水素化した。Ｐｄ触媒を濾別し、反応混合物を濃縮して、全ての溶媒を除去した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、このようにして形成された固体を濾過により収集し、２－（２－モルホリノ－ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン４ｄ（４０２ｍｇ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９６．１５、実測値２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８－３，４－ジメチル－Ｎ－（２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５ｄ）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ｄ、０．３８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６、０．２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチル－アミン（０．８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で冷却した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。アセトン（３０ｍＬ）を添加し、このようにして形成された沈殿物を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＨ及びジエチルエーテルで洗浄して、３，４－ジメチル－Ｎ－（２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド５ｄ（２３５ｍｇ、収率４３．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１７．１９、実測値４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2023524465000033
ステップ１－４－ブロモ－２－シクロプロピルピリジンの調製
４－ブロモピリジン塩酸塩（５．０ｇ、４３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。この溶液にＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（１３５ｍＬ、０．７Ｍ、９５．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、ヘキサン中のクロロギ酸フェニル（５．５ｍＬ、１．２５Ｍ、４３．２７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）溶液（５０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物をトルエン（１８０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（１０．８ｇ、４７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了後、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨ約７にすることによって反応物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、４－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン（３．６ｇ粗製物、収率４２％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９７．０、実測値１９８．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ２－２－シクロプロピル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
４－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン（２．６６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解し、エチニル－トリメチルシラン（９．３５ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８．６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７３．８ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を一晩撹拌し、完了時に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗残渣をシリカゲル上に充填し、０～３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－シクロプロピル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（２．４６ｇ、収率８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１５．１、実測値２１６．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ３－２－シクロプロピル－４－エチニルピリジンの調製
２－シクロプロピル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（２．４６ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（４８ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３．１６ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。３０分間撹拌した後、固体を濾別し、濾液をシリカゲル上に乾燥充填した。粗混合物を、０～３０％：ＥｔＯＡｃヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－シクロプロピル－４－エチニルピリジン（５５０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１４３．１、実測値１４４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ４－３－（（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｅ）の調製
３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１ｅ）（４５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．７３ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液をＮ2で３分間脱気し、アセトニトリル（１ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４－エチニルピリジン（３５４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたってゆっくりと添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、その間に緑色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により収集し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。この緑色の固体を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３－（（２－シクロプロピル－ピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（５８ｍｇ、収率１０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８０．１、実測値２８１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ５及び６－２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｅ）の調製
３－（（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）エチニル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、遠心分離した。得られたペレットを水（５ｍＬ）で洗浄し、再度遠心分離した。ペレットを収集し、乾燥させて、２－（２－シクロプロピル－ピリジン－４－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３６ｍｇ、収率６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８０．１、実測値２８１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ７－２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（４ｅ）の調製
２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、次いでＰａｒｒ容器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）に添加した。反応物を４５ｐｓｉｇの水素ガス下でＰａｒｒ反応器上で一晩振盪した。完了時に、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（２８．３ｍｇ、収率８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２５０．１、実測値２５１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ８－Ｎ－（２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物５ｅ）の調製
２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（２８．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６）（１７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル－エチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（６４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、粗反応溶液を逆相ＨＰＬＣ精製に供して、Ｎ－（２－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３３ｍｇ、収率７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７２．２、実測値３７３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
本明細書で引用した全ての特許及び他の参考文献は、本開示が関連する当業者の技術レベルを示し、各参考文献の全体が個々に参照により組み込まれているのと同程度に、あらゆる表及び図を含むそれら全体が参照により組み込まれる。
当業者であれば、本開示が言及される目的及び利益、並びにそれに固有のものを得るためによく適合されることを容易に認識するであろう。好ましい実施形態の現行の代表例として本明細書に記載の方法、変形、及び組成物は例示的であり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。その中の変更及び他の使用が当業者に想到されるであろうが、それらは本開示の趣旨の範囲内に包含され、特許請求の範囲の範疇によって定義される。
本発明は特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の他の実施形態及び変形が、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。
また、反意が示さない限り、様々な数値が実施形態に提供される箇所では、範囲の終点として任意の２つの異なる値をとることによって追加の実施形態が記載される。そのような範囲もまた、本開示の範囲内である。
したがって、追加の実施形態は本開示の範囲内かつ以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (14)

  1. 式２の化合物、
    Figure 2023524465000034
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体であって、式中、
    Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
    Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
    Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
    各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである、式２の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体。
  2. 式２の化合物、
    Figure 2023524465000035
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
    式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
    Figure 2023524465000036
     酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、前記式２の化合物を形成することを含み、式中、
    Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、
    Ｒ2が、１～５個のハロゲンで任意に置換されたアルキルであり、
    Ｇが、フェニル、又は１～２個のＲ3で任意に置換された５～６員のヘテロアリールであり、
    各Ｒ3が、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1～Ｃ6アルキル－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである、方法。
  3. 前記酢酸無水物が、トリフルオロ酢酸無水物である、請求項２に記載の方法。
  4. 式３の化合物、
    Figure 2023524465000037
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
    式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
    Figure 2023524465000038
     酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、請求項２に記載の式２の化合物を形成することと、
    式２の化合物を好適な溶媒中で酢酸無水物又はその誘導体とともに還流させ、式３の化合物を形成することと、を含む、方法。
  5. 前記酢酸無水物が、トリフルオロ酢酸無水物である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記好適な溶媒が、アセトニトリルである、請求項４又は５に記載の方法。
  7. 式４の化合物、
    Figure 2023524465000039
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
    式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
    Figure 2023524465000040
     酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、請求項２に記載の式２の化合物を形成することと、
    式２の化合物を好適な溶媒中で酢酸無水物又はその誘導体とともに還流させ、式３の化合物又はその塩を形成することと、
    Figure 2023524465000041
     式３の化合物を還元して、式４の化合物を形成することと、を含む、方法。
  8. 式５の化合物、
    Figure 2023524465000042
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体を調製するための方法であって、
    式（Ｉ）の化合物又はその塩を、
    Figure 2023524465000043
     酢酸無水物又はその誘導体と接触させて、請求項２に記載の式２の化合物を形成することと、
    式２の化合物を好適な溶媒中で酢酸無水物又はその誘導体とともに還流させ、式３の化合物又はその塩を形成することと、
    Figure 2023524465000044
     式３の化合物を還元して、式４の化合物又はその塩を形成することと、
    Figure 2023524465000045
     式４の化合物を式６の化合物又はその塩と、
    Figure 2023524465000046
     好適なカップリング剤を用いて結合させて、式５の化合物を形成することと、を含む、方法。
  9. 前記酢酸無水物が、トリフルオロ酢酸無水物である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記好適な溶媒が、アセトニトリルである、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 前記好適なカップリング剤が、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、又はＴＦＦＨである、請求項８、９、又は１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記好適なカップリング剤が、ＰｙＢＯＰである、請求項１１に記載の方法。
  13. 式２ａの化合物、
    Figure 2023524465000047
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体。
  14. 式２ｅの化合物、
    Figure 2023524465000048
     又はその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体。
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