CN100594023C - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药物活性成分的固体分散体的制备方法和形式。

Description

药物制剂
技术领域
本发明提供了药物活性成分的固体分散体的制备方法和形式。
背景技术
根据其体外药物活性而被选择用于药物研发的物质包括在水介质中和体内可能有溶解度或溶出度问题的活性物质。药物研发化合物在水介质中的溶解度通常决定该化合物最终是否可用作药物。表现出有前景的药物活性的相对不溶性化合物，例如在水中的溶解度低于200μg/ml、如100μg/ml的那些化合物，给药物、尤其是口服剂型药物的研发提出了巨大的挑战。
若干因素可导致药物活性物质的不充分溶解，所述因素包括例如活性物质分子外部的疏水性官能团、该分子不可电离的性质以及晶体结构。对于某些不溶性化合物，可将它们与水溶性聚合物混合，以增强它们在水介质中的溶出度和溶解度。另外，晶体结构由晶态变为无定形态提供了增加在水介质中的溶解度而同时使药物活性保持不变的可能性。由晶态至无定形态的有序还原降低了活性物质在水介质中溶出和溶剂化所需的能量。
用于增加这类化合物在药物制剂中的溶解度的方法之一是制备不溶性药物活性物质的均相固体分散体，其中所述药物活性物质与高分子量的水溶性聚合物基体如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)混溶。(“采用固体分散体改善口腔递送药物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。
水溶性聚合物赋形剂在不溶的药理学活性化合物和水介质之间起溶解桥梁的作用。固体分散技术通常将与液化水溶性聚合物混合的药物活性物质组合，以稳定无定形态的药物活性物质。若用液化水溶性聚合物分散无定形的活性化合物，则可使活性化合物的溶出度和/或溶解度增加。若适当地选择聚合物，则同样可能增加药物物质的溶解度。
液化聚合物可溶解活性化合物，并且研磨、搅拌或搅动混合物可促进活性化合物在聚合物中的分子分散。一旦液化聚合物和所溶解的活性化合物以接近于分子水平的分布分散，则干燥或固化混合物，从而形成固体分散体。该固体分散体保持均匀的分子分布，并由此用水溶性聚合物将活性化合物捕获在称为固体溶液的物质中。然后将固体分散体细磨和粉碎，以形成含有固体分散体的口服药物剂型。
分子固体分散体可由活性成分在粘性高分子量聚合物如HPMC和PVP中形成。这类高分子量聚合物是固体分散体所需要的，因为它们可极大地抑制无定形活性物质的结晶，增强分散体在贮存过程中的物理稳定性，并且可增强溶出性质，而溶出性质增强可使体内生物利用度更好。然而，形成活性物质与聚合物的这类分散体通常需要使用溶剂或高温或其它增塑剂，以使这两种组分或其中任何一种变成液化状态。所有这些方法都有缺陷。已经证明：与较低分子量的聚合物(PVPK-15和PVPK-12)或较高玻璃化转变温度的聚合物相比，由较高分子量的聚合物(PVPK-39和PVPK-90)组成的固体分散体在抑制活性成分结晶方面更有效。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固体分散体中的结晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，89：10，2000年10月)。通常可通过聚合物如PVP的固体分散体来改善润湿性，并由此改善溶出速率。然而，这些聚合物通常被证明仅有限地用于通过热熔法制备固体分散体，并且特别适于通过溶剂法制备固体分散体。(“采用固体分散体改善口腔递送药物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。事实上，PVP对热的化学不稳定性及其高熔点(在熔化前可能分解)通常使药物-PVP固体分散体仅采用溶剂法制备成为必需。(“固体分散体系的药学应用”，W.Chiou和S.Riegelman，J.Pharmaceut.Sci.，60：9，1971年9月)
用于固体分散体的聚合物通常在高温下液化。然而，高温可引起活性组分和赋形剂组分中的任何一种或两种热降解，因此可能存在显著的稳定性问题。这些聚合物(尤其高分子量聚合物如HPMC和PVP)在高温下通常不易于熔化，而是在熔化前、熔化过程中或紧接在熔化后降解，因而阻止形成最佳的固体分散体。甚至在相对较低温度下，力学方面的原因或限制阻止这些组分达到均匀和完全的分散。由于这些限制，溶剂法在20世纪70年代和80年代变成更为流行。按照溶剂法，聚合物通过溶解在有机溶剂中而被液化。然而，有机溶剂通常由于环境和/或经济的原因而不合需要。通过溶剂法形成的固体分散体需要蒸发和收集昂贵且危险的使用过的溶剂。溶剂稍后从药物产品中以耗时且昂贵的方法除去。将所有溶剂从分散体中完全蒸发通常难以实现，并且为使液化活性物质和聚合物的非均相溶液固化而蒸发溶剂的速度可能使一些活性物质回归到结晶态。此外，可同时溶解活性物质和聚合物两者的适当溶剂未必总是存在，或者可能需要使用不合理的大量溶剂。而且，由于毒性和环境的原因，被批准用于这种应用的溶剂的数量是有限的。与使用有机聚合物有关的生态学问题及随后的经济问题开始使基于溶剂的方法越来越成问题。
增塑剂通常与活性物质和聚合物紧密熔化以使之在较低温度下液化，其需要在高浓度如高于40％的浓度下以使之有效，因此可能损害固体溶液的物理稳定性，例如增加结晶度。(“挤出17β-***固体分散体的稳定性”S.Hulsmann等人，Pharmaceutical Dev.and Technol.，6(2)，223-229(2001))。而且，添加剂如增塑剂会降低无定形物的玻璃化转变温度，从而促进结晶和物理不稳定性。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固体分散体中的结晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，89：10，2000年10月)。
这些限制通常阻止形成固体分散体，这其中有关于溶剂的原因，或者有关于活性物质或赋形剂降解的原因，尤其是因为必需采用赋形剂和活性物质两者均熔化的温度。因此在药物研发领域，需要提供一种用于在水溶性聚合物中形成不溶性化合物的固体分散体药物形式的方法，其中所述聚合物具有相对较高的玻璃化转变温度，例如≥130℃，在该温度以上它们可能液化或不液化，该方法不需要使用溶剂，且没有热降解和/或需要使用高浓度的增塑剂。
发明内容
发明人令人惊奇地发现：首先熔融活性化合物，然后将水溶性聚合物与熔融活性物质混合，形成相对不溶性药物活性物质的固体分散体，从而可获得良好的结果，并且避免了使用溶剂、没有热降解或者避免了使用其它增塑赋形剂(尤其是通常在高浓度下使用的增塑赋形剂)，其中药物活性物质的熔点或玻璃转化点低于所选择的水溶性聚合物。按照本发明，熔融物可用作增塑剂，以有效降低聚合物的玻璃化转变温度和促进聚合物的液化。
此外，发明人还已经确定：在用水溶性聚合物加工软化的无定形活性化合物的过程中，多元醇作为增塑剂和润滑剂是特别有效的辅助剂，例如当采用熔融挤出装置来制备本发明的固体分散体产品时是特别有效的辅助剂。
当采用平均玻璃化转变温度低于它们相应的晶体形式的熔点的无定形活性物质时，本发明是特别有效的。这可确保活性物质或聚合物的热降解最少，并且可确保两者在分子水平下是可混溶的。
本文所提供的本发明的说明和实施例用于解释本发明，而绝不意味着以任何方式限制本发明。
缩写：
TKA 731：(S)-1-(4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-甲基-酰胺
NKP608：(喹啉-4-甲酸[反式-(2R，4S)-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺)
LAB687：(R)-[2，3-二氢-5-[(6-甲基-4’-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-2-基)羰基氨基]-1H-茚-2-基]-氨基甲酸甲酯
ASM981：(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮
非诺贝特：(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸)1-甲基乙酯
HPMC：羟丙基甲基纤维素
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
PVP K30：平均分子量为30,000的PVP
PVP K90：平均分子量为90,000的PVP
DSC：差示扫描量热法
Tg：玻璃化点
本发明提供药物物质(如无定形或晶体药物物质)在溶解与该活性物质混溶的聚合物中的用途。在这种情况下，该新方法提供的优点是：允许使用较高分子量的聚合物，而不需要溶剂和热法，不使用或使用少量其它赋形剂如增塑剂(所述增塑剂可破坏分散体的稳定性)，因为药物本身可起增塑剂的作用。与较低分子量的聚合物相比，较高分子量的聚合物通常可增加药物在熔融挤出物中的物理稳定性，并使体内生物利用度更好，所有这一切都归因于药物的结晶受到抑制。
如本文使用的术语“药物活性剂”、“活性成分”、“药理学活性化合物”、“活性物质”或某些情形下的“药物物质”的含义应理解为等同。
本发明还包括采用糖和因此采用任何多元醇来降低分散体温度以使得在合理的力学和热限制范围内获得分散体可行的方法。在本发明的一方面，可以预期：根据所用药物物质和聚合物的粘度限制，采用一定浓度的多元醇，例如以固体分散体的总重量计0.2-50％重量的浓度。相关的发明是使用水合物，其中结晶水在加工过程中释放以促进均匀分散，但是结晶水最终通过蒸发除去，仅在混合物中残余极少量，残余的结晶水通过降低Tg或增加水解不稳定性而对产品的稳定性产生不利的影响。在本发明的一方面，选择如下的聚合物：药物-聚合物分散体从多元醇或聚合物-多元醇分散体中相分离。在这种情况下，使用多元醇不会降低药物或药物-聚合物分散体的Tg，但是多元醇仍然被证明在力学限制范围内可有效增加药物-聚合物分散体的分散度。这样的实例可以是实验性TKA731-PVP-山梨醇体系，其中观察到山梨醇在高于其熔点时与PVP混溶，但不与TKA731混溶。除了降低分散体温度(避免药物降解)、降低剪切力(减少聚合物链的断裂)和允许低转矩(产量较高且低于设备的机械限制)之外，山梨醇还能通过减少混合物在高温下的停留时间来降低药物的降解程度。因为山梨醇和多种多元醇可作为络合水合物得到，因此可能按习惯选择水合物，例如半水合物、一水合物、倍半水合物、脱水物、七水合物或溶剂化物，这将在恰当温度下提供恰当量的水。因为水的释放速率倾向于依赖水合物的粒径，因此可能通过定制水合物的粒径来定制水从水合物中释放的速率。
在制备药物溶于聚合物或者聚合物溶于药物的固体分散体时，多元醇是相当有用的，尤其是在熔融挤出法中如此。当需要使用渐增高分子量的聚合物时，或者药物的稳定性或性质是需要在低温和高粘度下处理的那些时，使用多元醇可能相当有用。
在过去，***释放水来直接混合和加工，从而使促进生产加工成为可能。含活性成分的制剂可含有作为基质的聚合物。可以使用聚合物的混合物。适宜的活性成分是所有在熔融挤出条件下不分解的活性成分。
多元醇偶尔用于普遍增加药物的溶解度，因而减少溶剂介导方法中所用的任何溶剂的量。然而通常难以找到一种能溶解聚合物和药物两者的溶剂，而且，即使是最佳的溶剂，由于溶解度的限制，也可能需要很大的量。
本发明提供了制备固体分散体药品的方法，其中该药品含有药物活性成分和聚合物，如可药用的惰性聚合物。聚合物可任选与一种或多种其它聚合物或赋形剂组合，例如可药用的惰性聚合物或赋形剂。除了其它益处，该方法还可增加组分的分散，并减少所用聚合物和活性物质的降解。该方法通过下述步骤进行：
-首先使药物活性成分液化或软化，
-然后将例如与其它赋形剂组合的聚合物加入液化或软化的药物活性成分中，形成液化或软化的药物活性成分与聚合物的混合物，
-然后使液化或软化的混合物完全液化或软化，
-然后使混合物形成药物活性成分与聚合物的分子分散体，
-然后使分散体固化，形成固体分散体。
可以期望：还可选择疏水性聚合物用作本发明的聚合物，以使湿气/潮气远离水敏感性药物。此外，在加工过程中还可使用氩气、氦气或氮气，以使氧化程度降低。
本发明的另一方面允许有其它步骤：搅拌或搅动活性成分与聚合物的混合物，以形成药物活性成分和聚合物的非均相液化或软化均匀分散体。
本发明还允许：在采用本发明的方法形成固体分散体后，可将固化分散体研磨，形成固体分散体粉末或颗粒。
本发明的一方面允许如下的加工步骤：将活性成分加热至熔点或玻璃化转变温度或者所述温度以上，以使活性成分熔融，从而液化或软化药物活性成分。在聚合物用熔融活性成分添加、混合和分散过程中维持升高的温度，以使聚合物液化或软化。
本发明还提供如下的任选步骤：将药品中熔融分散的成分快速冷却至熔融该成分所需的温度以下，使之固化，由此获得活性成分和惰性成分在分散体中的均匀混合物。在所述冷却步骤中，可以期望冷却和固化分散体所需的温度低于40℃，更期望温度低于0℃。甚至更期望冷却温度低于-50℃。冷却步骤快速进行，以确保分散体中的混合物保持为均匀的非均相(例如是不同分子的均匀分子分散体)至固化。可以期望在5分钟内使分散体达到固化分散体的温度，更期望在1分钟内达到固化温度。甚至更期望在10秒钟内使分散体达到固化温度，特别期望在1秒钟内完成该步骤。
本发明还允许采用无定形态的药物活性成分的其它步骤。如本文所用的术语“无定形”指非晶态，例如无序的随机固态体系。
本发明的另一方面规定：可采用熔融挤出装置来形成分子分散体。可以期望：经过下述步骤中，将熔融挤出机装置引入本发明的方法中：
-将固体或液化混合物注入熔融挤出机装置中，并使熔融挤出机装置在高于活性成分的熔点或玻璃化转变温度的温度下运转，使混合物形成分子分散体，以及
-将所述分子分散体从熔融挤出装置的顶端挤出，之后固化所述分散体。
可以希望和期望：可用于本发明的方法的熔融挤出机装置安装有螺旋部件或桨叶，以有效地混合药品成分。
本发明允许：首先将无定形药物活性成分加入熔融挤出装置中并加热至高于玻璃化点的温度，以使其液化或软化；并且还允许：将聚合物和任选的其它赋形剂加入熔融挤出装置中的液化药物活性成分中，以在较低温度下更有效地液化或软化聚合物和任选的其它赋形剂，形成均匀的均相混合物。上述工序还可通过以下步骤完成：将无定形态的药物活性成分与固态聚合物和任选的其它赋形剂均匀混合，并将它们加入已加热至活性物质玻璃化点以上的温度的熔融挤出装置中，使其液化或软化，从而导致赋形剂在低于聚合物和任选的其它赋形剂的玻璃化转变温度的温度下溶解/液化。此外，可采用安装有螺旋部件或桨叶的熔融挤出机来加工上述步骤中的无定形或非晶状药物活性成分。
可以预期：用于在本发明的方法中生产药品的可药用惰性赋形剂或聚合物可选自任何可药用的基质或者水溶性或部分水溶性聚合物。赋形剂或聚合物的实例包括任何可药用的惰性赋形剂或聚合物，例如可熔融加工的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(醋酸乙烯酯高达50％重量)、羧烷基纤维素如羧甲基纤维素、烷基纤维素如甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟甲基-、羟乙基-、羟丙基-和羟丁基-纤维素、羟烷基纤维素如羟乙基甲基-和羟丙基甲基-纤维素，或其混合物。优选的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。根据本发明，可使用赋形剂或聚合物的混合物。
本文所用的术语“惰性”指没有任何药理作用。
此外，用于在本发明的方法中生产药品的药物活性物质选自下组：中枢神经***活性剂、周围神经***活性剂、血管活性剂、皮肤活性剂、胃肠活性剂、肿瘤学药物和抗肿瘤药物、骨活性剂、激素活性剂、免疫***活性剂、抗感染药、呼吸活性剂、神经-肌肉活性剂以及抗糖尿病药。
还发现本发明的方法对于加工固体分散体形式的药物活性剂TKA731、NKP608、LAB687、ASM981和非诺贝特尤其有利。
本发明的一方面规定：用于制备固体分散体药品的方法可在挤出装置中进行，以将药物活性成分和聚合物(例如与其它赋形剂组合)与用于降低转矩的含水化水的多元醇混合。加入多元醇水合物可用于降低与熔融挤出有关的粘度和摩擦力，并保持活性或惰性成分的降解较少或不降解。采用多元醇的方法如下进行：
-将药物活性成分、聚合物(例如与其它赋形剂组合)和含有水化水的多元醇混合，形成润滑混合物，
-使润滑混合物液化或软化，
-将所述液化或软化混合物注入挤出机装置中，
-然后通过挤出机装置给所述液化或软化的润滑混合物施压，形成药物活性成分、聚合物(例如与其它赋形剂组合)和多元醇的润滑分子分散体，
-将所述润滑分子分散体从挤出机的顶端挤出，
-然后使所述润滑分子分散体固化，形成固体分散体。
本发明的熔融挤出法还可在装有螺旋部件或桨叶的挤出机装置中进行。
本发明的其它方面包括在熔融挤出法中使用多元醇，例如六碳糖或六碳糖醇，其中多元醇含有水化水。多元醇的实例包括山梨醇、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇或丙二醇。优选的多元醇为六碳糖或六碳糖醇，例如山梨醇。根据多元醇水合物释放水并转变成较少或部分水合物或者无水形式时的温度，多元醇可选自任何可药用的赋形剂。另外，独特的络合多元醇如环糊精可用于本发明。当药物与聚合物不相混溶时，可使用与环糊精络合的药物来增加聚合物的选择或增加聚合物中的载药量，而没有相分离或重结晶的危险。
本发明的另一方面允许使用多元醇来有助于药物活性成分和惰性成分形成固体分散体产品的熔融挤出法。这种使用可通过下述方式实现：首先将活性成分加热至熔点或熔点以上，使活性成分熔化，然后将聚合物、任选的其它赋形剂以及多元醇加入挤出装置内的熔融活性成分中，以形成润滑混合物并使聚合物和多元醇液化或软化。在这种变通方式中，在聚合物和多元醇用熔融活性成分添加、混合和分散过程中维持用于加热和熔化这些成分的温度，以使可药用聚合物和多元醇液化或软化。
本发明的一方面规定：采用活性和惰性成分以及多元醇的熔融挤出物的本发明的固体分散法包括无定形态的药物活性成分。无定形的药物活性成分可用于进一步降低混合物的熔融温度，还可用于在固体分散体产品中采用药物活性成分更易溶的形式。
本发明的另一方面规定制备固体分散体的熔融挤出法可如下进行：首先将无定形药物活性成分加入熔融挤出装置中，并将该活性成分加热至玻璃化点以上的温度，使之液化或软化，然后将聚合物和任选的其它赋形剂加入熔融挤出装置内的熔融活性成分中，以使聚合物和任选的其它赋形剂以及多元醇液化或软化。本发明的另一方面允许所用的熔融挤出机安装有螺旋部件或桨叶，以有效地混合和熔化成分。
本发明规定由药物活性成分、聚合物、任选的其它赋形剂以及多元醇生产固体分散体的熔融挤出法包括：药物赋形剂或聚合物可选自任何可药用的基质或水溶性聚合物。按照本发明，可使用赋形剂或聚合物的混合物。此外，药物活性物质可选自下组：中枢神经***活性剂、周围神经***活性剂、血管活性剂、皮肤活性剂、胃肠活性剂、肿瘤学药物和抗肿瘤药物、骨活性剂、激素活性剂、抗感染药、呼吸活性剂、神经-肌肉活性剂以及抗糖尿病药。
本发明的熔融挤出法可特别用于形成药物活性剂TKA731、NKP608、LAB687、ASM981和非诺贝特的固体分散体。
本发明的一方面规定：通过本发明的方法形成包含药物固体分散体的产品，其中所述固体分散体不含有残留的在室温下为液相的有机溶剂，含有药物活性成分和水溶性或部分水溶性聚合物(例如可药用惰性聚合物)，以及任选含有一种或多种其它赋形剂，其中药物活性成分在水介质(定义为其中主要液体组分为水的介质)中的溶解度低于200μg/ml，如100μg/ml，且其中所述方法包含下述步骤：
-首先使药物活性成分液化或软化，
-然后将聚合物和任选的其它赋形剂加入液化或软化的药物活性成分中，以形成液化或软化的药物活性成分与聚合物和任选的其它赋形剂的混合物，
-以上两步可替换为：将药物活性成分与聚合物和任选的其它赋形剂以固态均匀混合并进行加工。药物活性成分，例如熔点或玻璃化转变温度低于惰性赋形剂和聚合物的药物活性成分，首先液化或软化，并开始溶解/液化惰性聚合物和任选的其它赋形剂，
-然后使所述液化或软化的混合物完全液化或软化，
-然后使所述混合物形成药物活性成分和聚合物以及任选的其它赋形剂的分子或超分子分散体，以及
-然后使所述分散体固化，形成固体分散体。
本发明的另一方面规定：由前述方法形成的产品含有无定形态的药物活性成分。在其它方面，本发明允许由本方法形成的产品进一步含有多元醇，且允许该多元醇可以是六元糖或糖醇，例如山梨醇。
实施例1
采用含30％TKA731和PVPK-30(ISP Technologies，Wayne，NJ)的熔融挤出物制备固体分散体，通过差示扫描量热法显示出单一玻璃化转变，表明由该方法形成的固体溶液与采用溶剂法制备的分散体相似。该挤出物的玻璃化转变温度为137.20℃，起始(onset)温度为130.0℃，这与由溶剂法制备的分散体极为相似，由溶剂法制备的分散体的玻璃化转变温度为139.9℃，起始温度为131.9℃。
通过DSC测定PVPK-30的玻璃化转变温度为175℃。试图通过加热至约175℃和以上首先使PVPK-30液化，通过光学显微镜观察样品，证明即使加热至高达240℃也没有液化。另外，该聚合物由白色变为橙/褐色，表明已降解。
通过DSC测定无定形TKA731(药物物质)的玻璃化转变温度为94.5℃。用热台(hot stage)光学显微镜观察，表明药物物质在高于95℃时开始变为液体，继续加热至140℃时完全液化。该温度仍然低于聚合物的玻璃化转变温度，且低于结晶形式的活性物质的熔点温度(175.4℃)。经热台光学显微镜观察表明，于95℃时加入液化TKA731中的PVPK-30(聚合物)开始溶于药物中，并且随温度升高而继续溶解，直至所有成分变成液态，该温度远低于聚合物的玻璃化转变温度(175℃)。而且，以固态形式混合且然后经热台光学显微镜观察/加热30％TKA731与PVPK-30的混合物，在高于活性物质无定形TKA731的玻璃化转变温度95℃时表现出液化。通过降低聚合物的玻璃化转变温度还显示出药物对聚合物的增塑作用，并且聚合物的玻璃化转变温度的降低随载药量的增加而增加(参见表1)。
以无定形TKA731为原料按照本文所述的方法制备的固体分散体最终形成真正的固体溶液，其中聚合物和药物以分子状态均相混合，这一点可通过由DSC测得的单一Tg来证明。另外，固体分散体全部为无定形，如X射线衍射图中峰的弥散晕圈(diffused halo)以及缺少峰所证明的，并且分散体没有显示出热降解，这一点可通过HPLC分析来证明(参见表2)。
表1：
通过本文所述的方法形成的固体分散体
  载药量   聚合物含量(PVPK-30)   玻璃化转变温度(℃)/DSC   X-射线分析   HPLC分析
  100％   0％   94.5   无定形   没有降解
  40％   60％   135.1(单一)＊   无定形   没有降解
  30％   70％   139.8(单一)＊   无定形   没有降解
  20％   80％   147.7(单一)＊   无定形   没有降解
  0％   100％   175   无定形   没有降解
＊单一的玻璃化转变温度表明药物物质和聚合物之间完全混溶，即形成无定形固体溶液。
由DSC测定结晶形式的活性物质TKA731的熔点为175.4℃。在药物物质熔化后对其进行HPLC分析，表明化学热降解为10％至20％。
以无定形形式为原料并采用上述方法制备固体分散体，使得能采用如下的加工温度：如HPLC分析所示，该温度导致形成未表现出热降解的固体分散体(参见表2和3)。
表2
以无定形药物为原料采用本文所述的方法形成的固体分散体
  TKA731的物理状态   熔点(℃)   玻璃化转变温度(℃)   固化后的X-射线分析   HPLC分析
  晶体药物   175   ＊   无定形   20％降解
  无定形药物   ＊＊-   94.5   无定形   没有降解
＊对结晶形式而言没有玻璃化转变温度。
＊＊对无定形形式而言没有熔点。
实施例2
采用含30％TKA731和PVPK-30(ISP Technologies，Wayne，NJ)的熔融挤出物制备固体分散体，该分散体另外含有浓度为5％或10％重量的山梨醇(EM Industries，Darmstadt，德国)或者不另外含有山梨醇(对照)。通过差示扫描量热法显示出单一玻璃化转变，这表明由该方法形成的固体溶液与采用溶剂法制备的分散体相似。
山梨醇(EM Industries，Darmstadt，德国)对药物/聚合物混合物的增塑作用通过在170℃的加工温度下没有降解来显示(参见表3)
表3：
以无定形药物为原料并采用额外的多元醇增塑剂，按照本文所述的方法形 成的固体分散体
  无定形药物   聚合物含量   增塑剂浓度   加工温度(℃)<sup>2</sup>   X-射线分析   HPLC分析
  载药量   (PVPK-30)Tg＝175℃   (山梨醇)
  20％   70％   10％<sup>1</sup>   170   无定形   没有降解
  30％   65％   5％<sup>1</sup>   170   无定形   没有降解
  40％   60％   0％   170   无定形   没有降解
1增塑剂浓度低于上述值也可能可行
2较低的加工温度可能可行
经DSC和热台光学显微镜观测无定形的其它药物(LAB687、NKP608和非诺贝特)表明，药物在远低于其晶状形式的熔点和远低于聚合物(PVP和/或HPMC)的玻璃化转变温度时转变成液态。当聚合物(PVP和/或HPMC)以固体形式加入高于药物的玻璃化转变温度的液化药物中时，聚合物开始溶于药物并在加热下继续溶解。经DSC观测由PVPK-30和/或HPMC制备的这些化合物的固体分散体，表明无定形药物具有增塑作用并能降低聚合物的Tg，这与TKA731所观察到的现象类似。

Claims (26)

1.制备固体分散体药品的方法，其中所述药品含有在水中的溶解度低于200μg/ml的药物活性成分和水溶性聚合物，该方法包括以下步骤：
-首先通过将活性成分加热至熔点或玻璃化转变温度或者所述温度以上以使活性成分熔融，从而使药物活性成分液化或软化，
-然后将聚合物加入液化或软化的药物活性成分中，形成液化或软化的药物活性成分与聚合物的混合物，
-然后使所述液化或软化的混合物完全液化，
-然后使所述混合物形成药物活性成分与聚合物的分子分散体，
-然后使所述分散体固化，形成固体分散体；
其中所述药物活性成分的熔点或玻璃化点温度低于所述聚合物的熔点温度。
2.权利要求1的方法，其中该方法还包括下述步骤：搅拌或搅动所述混合物，以形成药物活性成分与聚合物的均相液化或软化均匀分散体。
3.权利要求1的方法，该方法还包括下述步骤：研磨固体分散体，形成固体分散体粉末或颗粒。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在聚合物用熔融活性成分添加、混合和分散过程中维持加热温度，以使聚合物液化或软化。
5.权利要求4的方法，其中所述分散体通过快速冷却所述加热温度而固化。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将所述液化或软化的混合物注入熔融挤出机装置中，并使熔融挤出机装置在高于活性成分的熔点或玻璃化转变温度的温度下运转，使混合物形成分子分散体，以及
-将所述分子分散体从熔融挤出装置的顶端挤出，之后固化所述分散体。
7.权利要求1-3中任一项的方法，其中首先将药物活性成分加入熔融挤出装置中并加热至高于玻璃化点的温度，以使其液化或软化，并且其中将聚合物加入熔融挤出装置中的液化活性成分中，形成所述混合物并液化或软化聚合物。
8.在挤出装置中制备固体分散体药品的方法，其中所述药品含有在水中的溶解度低于200μg/ml的药物活性成分、水溶性聚合物以及任选的其它赋形剂，其中所述的药物活性成分的熔点或玻璃化点温度低于所述聚合物的熔点温度，该方法包括以下步骤：
-将药物活性成分加入熔融挤出装置中并加热至高于玻璃化点或熔点的温度，以使其液化或软化，
-将聚合物和任选的其它赋形剂加入熔融挤出装置中的液化药物活性成分中，以更有效地液化或软化聚合物和任选的其它赋形剂，形成均匀的均相混合物，
-然后通过挤出机装置给所述液化或软化的润滑混合物施压，形成药物活性成分、聚合物和任选的其它赋形剂的润滑分子分散体，
-将所述润滑分子分散体从挤出机的顶端挤出，
-然后使所述润滑分子分散体固化，形成固体分散体。
9.权利要求8的方法，其中任选的其它赋形剂是含有水化水的多元醇。
10.权利要求9的方法，其中所述的多元醇为六碳糖或六碳糖醇。
11.权利要求10的方法，其中所述的六碳糖或六碳糖醇为山梨醇。
12.权利要求8-11中任一项的方法，其中，首先将活性成分加热至熔点或熔点以上，使活性成分熔化，然后将聚合物和任选的其它赋形剂加入挤出装置中的熔融活性成分中，以形成所述润滑混合物并使聚合物和任选的其它赋形剂液化或软化，从而获得固体分散体药品；并且其中，还在聚合物和任选的其它赋形剂用熔融活性成分添加、混合和分散过程中维持加热温度，以使聚合物和任选的其它赋形剂液化或软化。
13.权利权利要求8-11中任一项的方法，其中首先将药物活性成分加入熔融挤出装置中并加热至玻璃化点以上的温度，使之液化或软化，然后将聚合物和任选的其它赋形剂加入熔融挤出装置中的熔融活性成分中，以使聚合物和任选的其它赋形剂液化或软化。
14.权利要求8-11中任一项的方法，其中药物活性成分为无定形态。
15.权利要求8-11中任一项的方法，其中药物活性物质选自下组：中枢神经***活性剂、周围神经***活性剂、血管活性剂、皮肤活性剂、胃肠活性剂、肿瘤学药物和抗肿瘤药物、骨活性剂、激素活性剂、免疫***活性剂、抗感染药、呼吸活性剂、神经-肌肉活性剂以及抗糖尿病药。
16.权利要求15的方法，其中所述的药物活性剂选自(S)-1-(4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-甲基-酰胺、(喹啉-4-甲酸[反式-(2R，4S)-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺)、(R)-[2，3-二氢-5-[(6-甲基-4’-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-2-基)羰基氨基]-1H-茚-2-基]-氨基甲酸甲酯、(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮和非诺贝特。
17.权利要求8-11中任一项的方法，其中聚合物与一种或多种其它可药用的惰性赋形剂组合。
18.权利要求8-11中任一项的方法，其中赋形剂或聚合物可选自任何可药用的基质或者水溶性或部分水溶性聚合物。
19.权利要求8-11中任一项的方法，其中熔融挤出机装置装有螺旋部件或桨叶。
20.包含药物固体分散体的产品，所述固体分散体不含有残留的在室温下为液相的有机溶剂，含有：
(a)在水介质中的溶解度低于100μg/ml的药物活性成分，和
(b)水溶性或部分水溶性聚合物，
其中所述药物活性成分的熔点或玻璃化点温度低于所述聚合物的熔点温度；
该产品通过包含下述步骤的方法获得：
-首先使药物活性成分液化或软化，
-然后将聚合物加入液化或软化的药物活性成分中，形成液化或软化的药物活性成分与聚合物的混合物，
-然后使所述液化或软化的混合物完全液化或软化，
-然后使所述混合物形成药物活性成分与聚合物的分子分散体，
-然后使所述分散体固化，形成固体分散体。
21.权利要求20的产品，其中药物活性成分为无定形态。
22.权利要求20或21的产品，其还含有多元醇。
23.权利要求22的产品，其中多元醇为六元糖或糖醇。
24.权利要求23的产品，其中六元糖醇为山梨醇。
25.熔融挤出法在降低聚合物或含所述聚合物的组合物的Tg中的用途，该方法包括以下步骤：
-将药物活性成分加入熔融挤出装置中并加热至高于玻璃化点或熔点的温度，以使其液化或软化，
-将聚合物和任选的其它赋形剂加入熔融挤出装置中的液化药物活性成分中，以更有效地液化或软化聚合物和任选的其它赋形剂，形成均匀的均相混合物，
-然后通过挤出机装置给所述液化或软化的润滑混合物施压，形成药物活性成分、聚合物和任选的其它赋形剂的润滑分子分散体，
-将所述润滑分子分散体从挤出机的顶端挤出；
其中药物活性成分在水中的溶解度低于200μg/ml，并且所述的药物活性成分的熔点或玻璃化点温度低于所述聚合物的熔点温度。
26.在水中的溶解度低于200μg/ml的药物活性成分的熔融物在降低聚合物的玻璃化转变温度中的用途，其中所述的药物活性成分的熔点或玻璃化点温度低于所述聚合物的熔点温度。
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