WO2003080633A1 - Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative - Google Patents

Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative Download PDF

Info

Publication number
WO2003080633A1
WO2003080633A1 PCT/JP2003/003534 JP0303534W WO03080633A1 WO 2003080633 A1 WO2003080633 A1 WO 2003080633A1 JP 0303534 W JP0303534 W JP 0303534W WO 03080633 A1 WO03080633 A1 WO 03080633A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
substituted
acceptable salt
piperidone
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/003534
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masatoshi Abe
Masashi Nagai
Keiichirou Yamamoto
Chihiro Nishimura
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha, Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority to DE60322857T priority Critical patent/DE60322857D1/de
Priority to EP03712858A priority patent/EP1489088B1/en
Priority to US10/508,573 priority patent/US7348318B2/en
Priority to CA002479898A priority patent/CA2479898A1/en
Priority to JP2003578386A priority patent/JP4171702B2/ja
Publication of WO2003080633A1 publication Critical patent/WO2003080633A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel monoamino- (diaminophosphinyl) ratatam derivative, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • the compound of the present invention is also expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression, a prophylactic or therapeutic agent for infectious diseases, and a leukocyte count increasing agent.
  • the compound of the present invention has a dipeptidyl peptidase IV inhibitory action, so that a disease in which dipeptidyl peptidase IV is considered to be involved, for example, an immunomodulator, a hormone modulator, an anti-HIV agent, an anti-allergy , Anti-inflammatory agent, anti-rheumatic agent, compound useful for treatment or prevention of type 2 diabetes and the like.
  • a disease in which dipeptidyl peptidase IV is considered to be involved for example, an immunomodulator, a hormone modulator, an anti-HIV agent, an anti-allergy , Anti-inflammatory agent, anti-rheumatic agent, compound useful for treatment or prevention of type 2 diabetes and the like.
  • the pathogenesis of leukopenia includes decreased production of leukocytes and enhanced destruction of leukocytes.
  • Factors that cause a decrease in leukocyte production include congenital diseases, irradiation, aplastic anemia, administration of antitumor agents and antibiotics, and the like.
  • factors that increase the destructive function of leukocytes include infectious diseases and immune abnormalities.
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • M-CSF macrophage colony-stimulating factor
  • erythropoietin is used for the treatment of erythrocytopenia.
  • Interleukin-16, interleukin-11, and thrombopoetin are being used as medicines for thrombocytopenia. Furthermore, granulocyte / macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) is being applied as a myelosuppressive therapeutic drug.
  • GM-CSF granulocyte / macrophage colony stimulating factor
  • Compounds that have a protective effect against infectious diseases such as bacteria and fungi include, for example, A compound in which an N-acyl-N-alkylamino group is substituted at the 1-position of a sugar is known (Japanese Patent Publication No. 11-003636).
  • dipeptidyl peptidase IV is a serine-lipase that cleaves the N-terminal dipeptide of the protein whose second from the N-terminal side is proline or alanine.
  • Dipeptidyl peptidase IV is present in various organs in mammals, including the liver, kidney, small intestine, and blood cells. Its biological role has not yet been fully established, but it is thought to be involved in the metabolism of neuropeptides and hormones, activation of T cells, and the entry of HIV into lymphocytes (Immun o 1.
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors are expected to be applied as hormone regulators, immunomodulators, anti-inflammatory agents, anti-allergic agents, anti-rheumatic agents, anti-HIV agents and the like. Recently, it has been revealed that glucagon-like peptide-1, a stimulator of spleen insulin secretion, is inactivated by dipeptidyl peptidase IV, and dipeptidyl peptidase IV inhibitor is a type 2 diabetes treatment. Is also expected
  • Va1-boroPro a dipeptide containing boron
  • a dipeptide containing boron is known as a compound having both an action on blood cells such as leukocytes and an inhibitory action on dipeptidyl peptidase IV (see WO 94 Z03055).
  • the activity decreases due to the coordination of amine to boron at the active center in a neutral buffer solution (J. Am. Chem. Soc., Vo. l. 116, p 10860 (1994)) and low selectivity with other enzymes (see J. Med. Chem., Vol. 39, ⁇ 2087 (1996)).
  • An object of the present invention is to provide a novel ⁇ -amino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative for use as a prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression, a therapeutic agent for infectious disease, and a leukocyte increasing agent. It is in. It is another object of the present invention to provide a novel monoamino- (diaminophosphinyl) ratatam derivative having a dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies on sulfostine derivatives. As a result, a novel ⁇ -amino- (diaminophosphinyl) lactam derivative represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable derivative thereof were obtained. It has been found that salt has a leukocytosis effect and does not affect platelet count. More specifically, a novel ⁇ -amino- (diaminophosphiel) ratatam derivative represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof were induced by an anticancer drug.
  • the compound of the present invention can be used as a prophylactic and therapeutic agent for myelosuppressive disease, an effective component of a leukocyte count increasing agent and an infectious disease therapeutic agent, and has no effect on platelets. It was found that it was more useful because it was not given. Further, the present inventors have proposed that a novel ⁇ -amino- (diaminophosphiel) lactam derivative represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof can be used for inhibiting dipeptidyl peptidase IV. They have also found that they have an effect, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1) to (22).
  • A represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, or a cycloalkyl group, and each group may be substituted, and when substituted, a lower alkyl group;
  • each group may be unsubstituted or substituted.
  • a substituent selected from the group consisting of a carbonyl group, and W, X or Y, ⁇ ⁇ ⁇ which does not form a ring indicates the presence of the aforementioned substituent;
  • Q is-(CH 2 ) n- (n represents 0 to 3).
  • N- (diaminophosphiel) lactam derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof (diaminophosphiel) lactam derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • A represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the lower alkyl group may be substituted, and when substituted, it is substituted with an aryl group or a heteroaryl group.
  • A represents a hydrogen atom
  • W, X, Y, and Z each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower acyl group, an aryl acyl group, Represents a lower alkylaminocarbonyl group or an arylaminocarbonyl group, each of which may be substituted; if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, Q represents one (CH 2 ) n- (n represents 0 to 3), which is substituted with a boxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carbamoyl group, or a lower alkylaminocarbonyl group.
  • the ⁇ -amino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (1).
  • ⁇ represents a hydrogen atom
  • W, X, Y, and Z each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and an acetyl group.
  • ⁇ represents a hydrogen atom
  • W, X, Y and Z each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, an acetyl group, Butanol, phenylacetyl, 3-phenylpropanoyl, Phenoxyacetyl, t-butylacetyl, cyclohexanecarbonyl, cinnamoyl, benzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-benzoyl, benzoyl, teninole, etino (1) the amino-N- (diaminophos) according to (1), which represents a reaminocanoleboninole group or a phenylaminocarbonyl group, and Q represents-(CH 2 ) 2- (ethylene group); Finil) lactam derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • A represents a hydrogen atom
  • W, X, Y and Z all represent a hydrogen atom
  • Q represents — (CH 2 ) n— (n represents 0 to 3)
  • A represents a hydrogen atom
  • W, X, Y and Z all represent a hydrogen atom
  • Q represents — (CH 2 ) 2 — (ethylene group).
  • ⁇ represents a hydrogen atom
  • W, X, Y and Z all represent a hydrogen atom
  • Q represents —CH 2 — (methylene group).
  • ⁇ represents a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, or a cycloalkyl group, and each group may be substituted.
  • X represents a substituent substituted with a carboxy group, a carboxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carbamoyl group, or a lower alkylaminocarbonyl group;
  • A represents a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, or a cycloalkyl group, and each group may be substituted; Lower alkyl, aryl, heteroaryl, lower alkoxy, hydroxyl, halogen, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower acylamino, carboxy, carbamoyl, lower alkoxy Is substituted with a carbonyl group or a lower alkylaminocarbonyl group, W, X, Y and Z all represent a hydrogen atom, and Q is
  • ⁇ represents a lower alkyl group or a cycloalkyl group, and each group may be substituted. If substituted, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, Substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a lower alkylamino group, a lower acylamino group, a carboxy group, a carbamoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkylaminocarbonyl group; W, X, Y and Z each represent a hydrogen atom; Q represents-(CH 2 ) n-(n represents 0 to 3); ⁇ -amino-N- (diaminophos Finyl) lactam derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • ⁇ represents a lower alkyl group or a cycloalkyl group, and each group may be substituted, and when substituted, is substituted with an aryl group or a heteroaryl group.
  • W, X, Y and Z all represent a hydrogen atom, and Q represents one (CH 2 ) n — (n represents 0 to 3).
  • A is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n-butyl group which may be substituted with a phenyl group or a 2-furyl group.
  • ⁇ represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n-butyl group which may be substituted with a phenyl group or a 2-furyl group; , X, Y and Z all represent a hydrogen atom, and Q represents — (CH 2 ) n — (n is 1 or 2). ⁇ -amino-N— (diaminophosphinyl) according to (1) Lactam derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • a mammalian drug or a prophylactic or therapeutic agent for a disease comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for myelosuppressive diseases comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for leukopenia comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for infectious diseases comprising the compound according to any one of the above (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a leukocyte increasing agent comprising, as an active ingredient, the compound according to any of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a dipeptidyl peptidase IV inhibitor comprising the compound according to any of the above (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An immunomodulator, hormonal modulator, anti-inflammatory agent, anti-HIV agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above (1) to (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for type 2 diabetes comprising a compound according to any one of the above (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an isopropyl group, an ⁇ -butynole group, a sec-butynole group.
  • Group, tert-butynole group, n-pentynole group, n- Hexyl groups and the like can be mentioned.
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and an n-butyl group.
  • the aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Of these, a phenyl group can be mentioned as a preferred group.
  • a heteroaryl group refers to a heteroaromatic 5- to 7-membered ring containing 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as the same or different hetero atoms as a hetero atom, such as a furyl group, a phenyl group, Examples thereof include an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, an indolyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridazinyl group.
  • preferred groups include a pyridyl group and a furyl group.
  • the lower alkoxy group is a lower alkyloxy group
  • the lower alkyl group is, as described above, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, n_propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the aryl group of the aryloxy group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms as described above, and examples thereof include a fuunoxy group and a naphthoxy group.
  • a preferable group is a phenoxy group.
  • a lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a vinyl group, an aryl group, an isopropyl group, and a 3-butenyl group. it can.
  • a cycloalkyl group refers to a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. it can. these Among them, preferred groups include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • preferred atoms include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the lower acryl group refers to a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, and a lower cycloalkylcarbonyl group, and further includes a group in which a carbonyl is bonded to the lower alkyl, lower alkenyl, and lower cycloalkyl.
  • a cyclobutane carbonyl group a cyclopentanecarbonyl group, a cyclohexanecarbinole group, a cycloheptanecarbonyl group, and the like.
  • preferred groups include an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group, an acryloyl group, a cyclopentanecarbonyl group, and a cyclohexanecarbonyl group.
  • a lower alkylamino group refers to an amino group to which the above-mentioned lower alkyl group is bonded, such as a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, and an n-hexylamino group. And so on.
  • preferred groups include a methylamino group, an ethylamino group, and an n-propylamino group.
  • the di-lower alkylamino group refers to an amino group in which two of the above-mentioned lower alkyl groups are bonded, and examples thereof include a dimethylamino group, a getylamino group, and a di-n-propylamino group. Of these, preferred groups include a dimethylamino group and a getylamino group.
  • the lower acylamino group refers to an amino group to which the above-mentioned lower acyl group is bonded, and examples thereof include an acetylamino group, a propanoylamino group, a butanoylamino group, a pentanoylamino group and the like. Among them, preferred groups include acetylamino.
  • a lower alkoxycarbonyl group refers to a group in which a carbonyl is bonded to the above-mentioned lower alkoxy group, such as a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbo group.
  • preferred groups include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • a lower alkylaminocarbonyl group refers to a group in which a carbonyl is bonded to the above-mentioned lower alkylamino group, such as a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group, an isopropylamino group.
  • preferred groups include a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, and an n-propylaminocarbonyl group.
  • the aryl group refers to an acyl group to which the above-mentioned aryl group is bonded, and examples thereof include a benzoyl group and a naphthoyl group. Among these, a benzoyl group can be mentioned as a preferred group.
  • the heteroaryl group refers to an acyl group to which the above-mentioned heteroaryl group is bonded, and examples thereof include a tenyl group, a furoyl group, and a nicotinoyl group.
  • a preferred group is a tenyl group.
  • the arylamino group refers to a group in which an amino group is bonded to the above aryl group, and examples thereof include a phenylamino group, a biphenylamino group, a naphthylamino group, an anthrylamino group, and a phenanthrylamino group.
  • a preferable group is a phenylamino group.
  • the heteroarylamino group refers to a group in which an amino group is bonded to the above-mentioned heteroaryl group, such as a furylamino group, a chenylamino group, an imidazolylamino group, an oxazolylamino group, a thiazolylamino group, Examples include a pyridinoleamino group, an indolylamino group, a pyrimidinylamino group, a pyridazinylamino group, and the like. Of these, preferred groups include a pyridylamino group and a furylamino group.
  • an arylaminocarbonyl group refers to an amino group as defined above.
  • a group to which a carbonyl group is bonded such as a phenylaminocarbonyl group, a biphenylaminocarbonyl group, a naphthylaminocarbonyl group, an anthrylaminocarbonyl group, a phenanthrylaminocarbonyl group, etc. Can be.
  • a preferred group is a phenylaminocarboxy group.
  • the cyclic group is formed through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond or a saturated or unsaturated carbon-carbon bond containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Forming includes forming a 3- to 8-membered cyclic group, preferably a 4- to 7-membered cyclic group.
  • forming a cyclic group through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond means, for example, forming a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a pyrrolinyl group, or a pyrrolyl group.
  • a cyclic group through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom means, for example, a piperazinyl group, a morpholine It forms a nyl group, an imidazolinyl group, an imidazolyl group and the like.
  • the alkylene chain represented by — (CH 2 ) n— has n of 0 to 3, and the size of the ratatum ring is a 4- to 7-membered ring, and preferably, n is 1 or 2 (methyl Ene group or ethylene group).
  • the compound represented by the general formula (1) exists as a single optically active substance, a racemate or a mixture of optical isomers due to having an asymmetric carbon atom and some compounds having an asymmetric phosphorus atom. Such a compound is obtained as an optically active substance, a racemate or a mixture of optical isomers. It is to be understood that the compounds of the present invention include any of these optically active, racemic or optical isomer mixtures.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and acetic acids such as acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid and benzoylcunic acid.
  • Acid lactic acid
  • salts with organic acids such as acyl lactic acid such as benzoyl lactic acid, tartaric acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.
  • inorganic metals such as sodium, potassium, lithium and calcium Salts with inorganic bases
  • organic amine salts such as methylamine, ethylamine, diethanolamine and the like can be mentioned.
  • These salts can be produced according to a conventional method.
  • salts with dibasic acids such as tartaric acid and dibenzoyltartaric acid contribute to the stability of the compound.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • the compound of the present invention can be produced as follows.
  • an ester such as methyl ester of an amino acid having an amino group in the side chain by the action of a base or the like to cyclize (lactamize) or a reagent.
  • G represents a commonly used protecting group for an amino group.
  • the protecting group for an amino group include, for example, a benzyl group, a benzyl group which may be substituted by a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an acyloxy group, a nitro group, or a halogen atom, Protective groups such as butoxycarbonyl group and the like, and amide-type protecting groups such as honoleminole group, acetyl group and trifluoroacetyl group are preferred. It is a benzyloxycarbonyl group.
  • a in the general formula (3) is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a cycloalkyl group, an aldehyde or a ketone is allowed to act, followed by a reduction reaction, and A cannot withstand the reduction reaction.
  • the target compound can be produced by N-alkylation or N-arylation using, for example, an alkyl halide or aryl halide as a reagent. it can.
  • Introduction of a substituent containing a diaminophosphinyl group into the compound represented by the general formula (3) can be carried out by the following method. Can be manufactured.
  • a conventional acylation or ureidation reaction is performed to obtain the compound represented by the general formula (4).
  • the corresponding carboxylic acid chloride or anhydride can be used as the acylating agent, and the corresponding isocyanate can be used as the reactant for the peroxidation. If necessary, the reaction can be carried out by adding a base such as triethylamine or pyridine or using a solvent.
  • the prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression refers to leukopenia, erythropenia, thrombocytopenia by administering the agent to the human body or animal and inducing the production of leukocytes, erythrocytes, and platelets in the body.
  • Indicate drugs to treat the disease These drugs, for example, prevent or treat radiation therapy, bone marrow transplantation, bone marrow suppression by cancer chemotherapy or antibiotics, or anemia such as renal anemia, hemorrhagic anemia, hemolytic anemia, iron deficiency anemia, etc.
  • the leukocyte-increasing agent refers to an agent having a property of increasing leukocyte production in the body, such as a congenital disease, irradiation, aplastic disease, cancer chemotherapy, antibiotics, etc. It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for various diseases based on decreased production, and various diseases in which the function of destructing leukocytes due to infectious diseases, immune abnormalities, etc. is enhanced.
  • the therapeutic agent for infectious disease refers to a drug that enhances the production of white blood cells in the body to enhance the protective effect against infections such as bacteria and fungi, or exhibits a therapeutic effect.
  • leukocytes include neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, lymphocytes and the like.
  • a therapeutic agent for infectious disease a leukocyte increasing agent, or a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
  • it may be used alone or in combination with an excipient or carrier.
  • excipients such as excipients or carriers are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • sugars such as salt, glucose, and mannitol can be generally used.
  • starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like can be used.
  • auxiliaries, stabilizers, wetting agents, or emulsifiers, buffers and other commonly used additives may be included in the above preparations.
  • the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight.
  • the active ingredient is usually contained in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight.
  • oral preparations they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry syrups, etc. together with additives.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of active ingredient.
  • the dose depends on the patient's age, sex, weight, symptoms, treatment purpose, etc.
  • Therapeutic doses are usually between 0.001 and 200 mgZkgZ days for parenteral administration and between 0.01 and 50 OmgZkg days for oral administration, preferably between 0.1 and! O OmgZkg / day, This is administered once or divided into 2 to 5 times.
  • a prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression or an agent for increasing leukocyte count ie, the amino-N- (diaminophosphiel) ratatam derivative of the present invention
  • the amino-N- (diaminophosphiel) ratatam derivative of the present invention is used for prophylactic administration to patients who are expected to have myelosuppression. It is also possible.
  • bone marrow function decreases with high frequency when treating various diseases with radiation therapy, antitumor agents, and antibiotics.
  • the effect is obtained by pre-administration or pre-administration of the amino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative of the present invention in the treatment. Achieved. '
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the porthole form solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • the oil was purified by Diaion HP-20 (20 OmL, water-methanol gradient elution) column chromatography to obtain the target compound (1.98 g, 37%).
  • phosphorus oxychloride (2.30 g, 15.0 Ommo 1) in tetrahydrofuran (6 mL) solution, stirred for 30 minutes, and then dried with a solution of etylamine (70% aqueous solution, 5.47 mL, 84.92 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), dried over potassium carbonate, and stirred for 5 minutes. did.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the chloroform solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain pale yellow oil.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and after adding a saline solution, the mixture was extracted with chloroform.
  • the chloroform solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • 1 H- NMR (CDC 1 3, internal standard TMS)
  • the catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (6.89 g, 100%).
  • the catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (122. Omg, 99%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil (3.94 g, 97%).
  • the organic layer of the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the target compound (7.20 g, 79%) was obtained.
  • the catalyst in the reaction mixture was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified with Dyanion HP-20 (25 mL, water-methanol gradient elution) to obtain the desired compound (251.1 mg, 74%).
  • Dyanion HP-20 25 mL, water-methanol gradient elution
  • the catalyst in the reaction mixture was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified with Dyanion HP-20 (2 OmL, water-methanol gradient elution) to obtain the desired compound (78.4 mg, 33% ).
  • the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (40.5 mg, 100%).
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (20 mg, 96%).
  • the catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crystals were washed with ether to obtain the desired compound (155.5 mg, 97%).
  • the catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was crystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to give the desired compound (13.2.5 mg, 54%).
  • the catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethanol (25 mL) and ether (10 mL), and 4N hydrochloric acid dioxane solution (0.9 mL) was added.
  • a solution diluted with ethanol (6 mL) was added dropwise, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the desired compound (0.69 g, 81%).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue to precipitate out.
  • the remaining crystals were collected by filtration. Acetone is added to the obtained crystals, and the insolubles are filtered. The filtrate is concentrated, and the crystals are washed with a mixed solvent of ethyl acetate and ether to obtain the desired (3 S, P (S or R)) 13 —Benzyloxycarbonylamino-1-amino (acetylamino) phosphiel-1-piridone (0.41 g, 18%) was obtained.
  • the 30% aqueous acetone solution from which the crystals had been removed was purified by Dionion HP-20 (100 mL, water-acetone gradient elution). The eluted portion was concentrated, and the obtained crystals were dissolved in ethyl acetate. Then, insolubles were filtered. The filtrate is concentrated, and the obtained crystals are washed with ether to give the desired (3 S, P (R or S)) — 3-benzylaminocarbonylcarbonylamino 1-amino (acetylamino) phosphiel-1. 2-piperidone (0.72 g, 32%) was obtained.
  • the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in a mixed solvent of water (2 mL) and ethanol (2 mL), fumaric acid (35.5 mg, 0.358 mm o 1) was added, and the mixture was concentrated. After that, the obtained crystals were washed with ethanol to obtain the desired compound (141.4 mg, 79%).
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in a mixed solvent of water (2 mL) and ethanol (2 mL), fumaric acid (23.7 mg, 0.2042 mmol) was added, and the mixture was concentrated. Thereafter, the obtained crystals were washed with ethanol to obtain the desired compound (114.6 mg, 9'6%).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous solution of acetone was added to the obtained residue, and purification was performed using Dionion HP-20 (2 OmL, water-acetone gradient elution).
  • the obtained oil was purified with Dianion LH-20 (20 OmL, methanol) to give the desired compound (300.3 mg, 47%).
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (101 mg, 100%).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the mixture was purified with Dionion HP-20 (2 OmL, water-acetone gradient elution). And extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The target compound (624.7 mg, 95%) was obtained by crystallizing the obtained oil with n-hexane.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (175.5 mg, 98%).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the mixture was purified by Dionion HP-20 (2 OmL, water-acetone gradient elution). And extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the target compound (555.2 mg, 69%) was obtained by crystallizing the obtained oil with ethanol-n-hexane.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue.
  • the mixture was purified by Die-Onion HP-20 (2 OmL, water-acetone gradient elution). It was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate solution with saturated salt After washing with water, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained oil was crystallized from ether n- hexane to give the desired compound (421.2 mg, 67%).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue.
  • the mixture was purified by Dionion HP-20 (2 OmL, water-acetone gradient elution). Distilled off and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained oil was crystallized from ethanol-n-hexane to give the desired compound (833.3 mg, 73%).
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (140.5 mg, 98%).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the crystals were collected by filtration. Acetone was added to the obtained crystals, and the insolubles were filtered.The filtrate was concentrated, and the obtained crystals were washed with a mixed solvent of ethyl acetate-ether to give the desired compound (220.1 mg, 26% ).
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (79 mg, 99%).
  • the white blood cell counts of the control group are 100, 30, 60, 15, 35, 115, 118, and 92%, respectively, at Day 0, 2, 46, 8, and 10.
  • 3 Omg / kg Zd ay of the compound of Example 1 has D ay 0, 2, 4, 6, 8, and 10 at 100, 70, 21, 71, 6, 27, respectively.
  • 17.6%, and 10 OmgZkg / day of the compound of Example 1 had D ay 0, 2, 4, 6, 8, and 10 respectively, which were 100, 31, 31, 16 and 1 respectively. 53, 172, and 60%.
  • the compound of Example 45 is 5 Omg / kg / ⁇ ay
  • the compound of Example 45 is 25 Omg kgZday
  • sulfostine WO99 / 2 5 7 19, JP 2000-32 7 689, (3S, PR) — 3-amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piridone
  • the administration was repeated intravenously for 5 days, and on the day after the end of the administration period, blood was collected from the abdominal aorta under anesthesia, and the white blood cell count and platelet count were measured. as a result Is shown in Table 2.
  • the compound of Example 45 had a leukocyte count 4.2 times in the OmgZkgZday group, 3.8 times in the 5 Omg / kgZday group, and 6.7 times in the 250 mg / kg Zday group compared to the control group. Showed an increase.
  • Example 45 did not decrease the platelet count in any group, while sulfostine reduced the platelet count as compared with the control group (73%).
  • the ⁇ -amino-N- (diaminophosphiel) ratatam derivative of the present invention has a potent leukocyte count increasing effect and is useful as an agent for preventing or treating infectious diseases. Furthermore, since the amino- (diaminophosphienole) lactam derivative of the present invention does not decrease the platelet count, it has been revealed that it is excellent in safety for clinical application.
  • Dipidyl peptidase IV 50% inhibitory activity of the compound of the present invention (unit: microgram / milliliter)
  • the amino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative of the present invention has a strong dipeptidyl peptidase IV action, it is considered that dipeptidyl peptidase IV is involved.
  • Preventive or therapeutic agents for possible diseases e.g. It has been revealed that it can be used as a rumon modulator, an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, an anti-rheumatic agent, an anti-HIV agent, and a therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • a novel ⁇ -amino-N- (diaminophosphinore) ratatam derivative for use as a prophylactic or therapeutic agent for myelosuppression, a therapeutic agent for infectious disease, and a leukocyte increasing agent.
  • a novel ⁇ -amino- (diaminophosphiel) lactam derivative having a dipeptidyl peptidase IV inhibitory action.
  • a medicament for mammals containing the novel ⁇ -amino- ⁇ - (diaminophosphinyl) lactam derivative of the present invention which is effective for the above-mentioned symptoms and the like.

Description

明 細 書 新規 α—ァミノ一 N— （ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体 技術分野
本発明は、 新規なひ一ァミノ一 Ν— (ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物並びに該化合物を含有する医薬組成物に関 する。 本発明化合物は、 骨髄抑制に対する予防又は治療剤、 感染症の予防又は治 療剤、 並びに白血球数増加剤として有用な化合物としても期待される。 更に、 本 発明化合物はジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用を有することにより、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I Vが関与していると考えられる疾病、 例えば免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗 H I V剤、 抗アレルギー剤、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 2型 糖尿病などの治療又は予防に有用な化合物としても期待される。
背景技術
種々の原因により骨髄機能が抑制されることで、 全身状態が重篤化し、 生命が 脅かされる状態に陥ることが知られている。 これら骨髄抑制状態の病態として再 生不良性貧血、 血小板減少症、 白血球減少症等が知られている。
このうち白血球減少症の発症機序には白血球の産生低下と、 白血球の破壊亢進 が挙げられる。 白血球の産生低下をきたす要因としては、 先天性疾患、 放射線照 射、 再生不良性貧血、 抗腫瘍剤や抗生物質などの投与等が挙げられる。 一方白血 球の破壊機能の亢進をきたす要因としては、 感染症、 免疫異常などが挙げられる。 白血球減少症の治療薬としては、 現在のところ、 顆粒球コロニー刺激因子 （G — C S F ) 、 マクロファージコロニー刺激因子 （M— C S F ) が有効である。 一 方、 赤血球減少症治療薬に対しては、 エリスロポエチンが使用されている。 血小 板減少症に対してはインターロイキン一 6、 インターロイキン一 1 1、 トロンボ ポェチンなどが医薬品として使用されつつある。 更に、 骨髄抑制治療薬としては 顆粒球 ·マクロファージコロニー刺激因子 （GM— C S F ) などが応用されつつ ある。
また、 細菌や真菌等の感染症の防御効果が認められる化合物としては、 例えば、 糖の 1位に N—ァシル—N—アルキルアミノ基が置換した化合物が知られている (特公平 1一 40036号公報） 。
一方、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vは、 N末端側から 2番目がプロリン若し くはァラニンであるタンパクゃぺプチドの N末端ジぺプチドを切り出すセリンプ 口テアーゼである。 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I Vは哺乳類では、 肝、 腎、 小腸、 血液細胞など様々な臓器に存在する。 生物学的役割はまだ完全には確立されてい ないが、 ニューロペプチドやホルモンの代謝、 T細胞の活性化、 H I Vのリンパ 細胞への侵入などに関与していると考えられている （I mmun o 1.
T o d a y, Vo l . 1 5， 1 80— 1 84 (1 994) 及び J . C I i n. I n v e s t. , Vo l . 78， 906— 913 (1994) 参照） 。 そのため ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤はホルモン調節剤、 免疫調節剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 抗リウマチ剤、 抗 H I V剤等としての応用が期待される。 また、 最近では脾臓ィンシュリン分泌の刺激因子であるグルカゴン様ぺプチドー 1がジ ぺプチジルぺプチダーゼ I Vにより不活化されることが明らかになり、 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ I V阻害剤は 2型糖尿病治療剤としても期待されている
(D i a b e t e s, Vo l . 47， p 1 253 (1 998) 参照） 。
白血球などの血液細胞に関する作用とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用 を併せ持つ化合物としては、 ホウ素を含有するジペプチドである V a 1 - b o r o P r oが知られている （国際公開第 94 Z 03055号参照） 。 しかし、 このホウ素を分子内に有する化合物群は中性緩衝液中で活性中心のホゥ素にァミ ンが配位するため活性が低下すること （J. Am. Ch em. S o c . , Vo l . 1 1 6， p 10860 (1 994) 参照） 、 及び他の酵素との選択性が低いこと (J. Me d. Ch em. , Vo l . 39， ρ 2087 (1 996) 参照） が報 告されており、 この化合物の医薬品としての開発は容易でなく、 また本発明化合 物とは骨格的に明らかに異なるものである。 本発明化合物の類似骨格のものとし てジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用を有するスルフォスチン並びにその類 縁体が知られている （国際公開第 99/2571 9号及び特開 2000—327 689号公報参照） 。
発明の開示 本発明の目的は、 骨髄抑制に対する予防剤又は治療剤、 感染症治療剤並びに白 血球増加剤として使用するための新規な α—アミノー N— (ジァミノホスフィニ ル） ラタタム誘導体を提供することにある。 また、 本発明の目的はジぺプチジル ぺプチダーゼ I V阻害作用を有する新規なひ一ァミノ一Ν— (ジァミノホスフィ ニル） ラタタム誘導体及びこれらを活性成分として含有する薬学的組成物を提供 することにある。
本発明者らは、 スルフォスチン誘導体について鋭意研究を行ったところ、 一般 式 （1 ) に示される新規な α—アミノー Ν— (ジァミノホスフィニル） ラクタム 誘導体及びその薬理学的に許容し得る塩が白血球増多作用を有し、 かつ血小板数 に影響を与えないことを見い出した。 より詳細に説明すると、 一般式 （1 ) に示 される新規な α—ァミノ一 Ν— (ジァミノホスフィエル） ラタタム誘導体及びそ の薬理学的に許容し得る塩について、 制癌剤によって誘導された骨髄機能抑制モ デルマウスを用いて、 白血球減少症を回復 ·治癒させる作用効果を確認し、 更に 正常マウスを用いて、 白血球数増多作用を有すること及び血小板数に対して影響 を与えないことを確認、した。 これらのことにより、 本発明化合物は骨髄抑制性疾 患に対しての予防剤並びに治療剤、 白血球数増加剤、 及び感染症治療剤の有効成 分となり得ること、 また血小板に対してなんら影響を与えないことから有用性が より高いことを見い出した。 更に、 本発明者らは、 一般式 （1 ) に示される新規 な α—アミノー Ν— （ジァミノホスフィエル） ラクタム誘導体及びその薬理学的 に許容し得る塩がジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用を有することも合わせ て見い出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は次の （1 ) 〜 （2 2 ) に関するものである。
( 1 ) 下記一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは水素原子、 低級アルキル基、 ァリーノレ基、 ヘテロァリール基、 低級 アルケニル基、 又はシクロアルキル基を示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アル コキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ヘテロァリールアミノ基、 低級ァシルアミ ノ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基又は低級ァ ルキルアミノカルボニル基で置換されることを示す； W、 X、 Y及び Zはそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級ァ ルケニル基、 シクロアルキル基、 低級ァシル基、 ァリールァシル基、 ヘテロァリ ールァシル基、 低級アルキルァミノカルボニル基、 又はァリールァミノカルボ二 ル基を示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキ ル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級ァシ ルァミノ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で置換 されることを示し、 又は Wと X、 若しくは Yと Zの一方又は両方が、 飽和又は不 飽和の炭素一炭素結合、 又は窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれたヘテロ 原子を 1〜 3個含む飽和又は不飽和の炭素一炭素結合を介して環状基を形成し、 それぞれの基は無置換又は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 又は力ルポキシ基からなるグループから選択される置換基で置換されることを示 し、 環を形成しない W、 X又は Y、 Ζは前述の置換基を有することを示す； Qは - (CH2) n- (nは 0〜3を示す） を示す。 ) で表わされるひ一ァミノ一 N ― (ジァミノホスフィエル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 (2) 一般式 （1) において、 Aが水素原子又は低級アルキル基を示し、 低級ァ ルキル基は置換されてもよく、 置換される場合にはァリール基若しくはヘテロァ リール基で置換されることを示す、 （1) 記載のひ一アミノー N— （ジアミノホ スフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(3) 一般式 （1) において、 Aが水素原子を示し、 W、 X、 Y及ぴ Zがそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 低級ァシル基、 ァリールァ シル基、 低級アルキルァミノカルボニル基、 又はァリールァミノカルボ二ル基を 示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 力 ボキシ基、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル 基で置換されることを示し、 Qは一 （CH2) n- (nは 0〜3を示す） を示す、 (1) 記載の α—アミノー N— （ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩。
(4) 一般式 （1) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 ァセチル基、 ブタノィル基、 フエニルァセチル基、 3—フエニルプロパノィル基、 フエノキシァセチル基、 t—ブチルァセチル基、 シクロへキサンカルボニル基、 シンナモイル基、 ベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィノレ基、 4_ニトロべンゾ ィル基、 4一フルォロベンゾィル基、 テノィル基、 ェチルァミノカルボニル基、 又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qは一 （CH2) n - (nは 0〜3を 示す） を示す、 （1) 記載の α—ァミノ一 N— （ジァミノホスフィニル） ラクタ ム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(5) 一般式 （1) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基、 4ーメ トキシフヱニル基、 ァセチル基、 ブタノィル基、 フエニルァセチル基、 3—フエニルプロパノィル基、 フエノキシァセチル基、 t—ブチルァセチル基、 シクロへキサンカルボニル基、 シンナモイル基、 ベンゾィル基、 4—メ トキシベンゾィル基、 4—ニトロべンゾ イノレ基、 4—フノレオ口ベンゾィル基、 テノィノレ基、 ェチノレアミノカノレボニノレ基、 又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qがー （CH2) 2- (エチレン基） を示す、 （1) 記載のひーァミノ一 N— （ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導 体又はその薬理学的に許容される塩。
(6) 一般式 （1) において、 Aが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zが全て水 素原子を示し、 Qが— （CH2) n— （nは 0〜3を示す） を示す、 （1) 記載 のひ一ァミノ一 N— (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的 に許容される塩。
(7) 一般式 （1) において、 Aが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水 素原子を示し、 Qがー （CH2) 2— (エチレン基） を示す、 （1) 記載の α— ァミノ一 Ν— (ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容 される塩。
(8) 一般式 （1) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水 素原子を示し、 Qがー CH2— (メチレン基） を示す、 （1) 記載の α—ァミノ 一 Ν— （ジァミノホスフィエル） ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される 塩。
(9) 一般式 （1) において、 Αが低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリー ル基、 低級アルケニル基、 又はシクロアルキル基を示し、 それぞれの基は置換さ れてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 カルボキシ基、 力ルバモイ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で置 換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞれ独立して水素原子、 低級アル キル基、 ァリール基、 シクロアルキル基、 低級ァシル基、 ァリールァシル基、 へ テロアリールァシル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 又はァリールァミノ カルボ二ル基を示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低 級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で置換されることを示し、 Qは
一 (CH2) n— （nは 0〜3を示す） を示す、 （1) 記載のひ一アミノー N—
(ジァミノホスフィエル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 (10) —般式 （1) において、 Aが低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ ール基、 低級アルケニル基、 又はシクロアルキル基を示し、 それぞれの基は置換 されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリー ル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 カルボキシ基、 カルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で 置換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zが全て水素原子を示し、 Qは
- (CH2) n - (nは 0〜3を示す） を示す、 （1) 記載の α—アミノー N—
(ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(1 1) 一般式 （1) において、 Αが低級アルキル基、 又はシクロアルキル基を 示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ァ ミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 カルボキシ基、 カルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキルァミノカルボニル基で 置換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水素原子を示し、 Qは ― (CH2) n - (nは 0〜3を示す） を示す、 （1) 記載の α—アミノー N— (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(1 2) —般式 （1) において、 Αが低級アルキル基、 又はシクロアルキル基を 示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合にはァリール基又はへ テロアリール基で置換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水素原子を示 し、 Qは一 （CH2) n— (nは 0〜3を示す） を示す、 （1) 記載のひ一アミ ノ一 N— （ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容され る塩。
(1 3) 一般式 （1) において、 Aがフエニル基、 又は 2—フリル基で置換され てもよいメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 又は n—ブチ ル基を示し、 W、 X、 Y及び Zはすべて水素原子を示し、 Qは一 （CH2) n - (nは 0〜3を示す） を示す、 （1) 記載の α—アミノー N— (ジアミノホスフ ィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(14) 一般式 （1) において、 Αがフエニル基、 又は 2—フリル基で置換され てもよいメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 又は n—ブチ ル基を示し、 W、 X、 Y及び Zはすべて水素原子を示し、 Qは— （CH2) n— (nは 1又は 2) を示す、 （1) 記載の α—アミノー N— (ジァミノホスフィニ ル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(1 5) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。
(1 6) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする骨髄抑制性疾患の予防又は治療剤。
(1 7) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする白血球減少症の予防又は治療剤。
(1 8) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする感染症の予防又は治療剤。
(1 9) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする白血球増加剤。
(20) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とするジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤。
(2 1) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗炎症剤、 抗 H I V 剤、 抗アレルギー剤、 又はリウマチ予防又は治療剤。
(22) 前記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする 2型糖尿病の予防又は治療剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 低級アルキル基とは炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のァ ルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基， η—プロピル基、 イソプロピル基， η—ブチノレ基、 s e c—ブチノレ基、 t e r t—ブチノレ基、 n—ペンチノレ基、 n - へキシル基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基を挙げることが できる。
本発明において、 ァリール基とは炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基を示し、 例えばフエニル基、 ビフエエル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル 基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはフエニル基を挙 げることができる。
本発明において、 ヘテロァリール基とはへテロ原子として窒素原子、 酸素原子 又は硫黄原子を同一又は異なるヘテロ原子として 1〜 3個含む複素芳香族 5〜 7 員環を示し、 例えばフリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 インドリル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基等 を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはピリジル基、 フリル 基を挙げることができる。
本発明において、 低級アルコキシ基とは低級アルキルォキシ基のことで、 低級 アルキル基は前述の通り、 炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示 し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n _プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n —ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメ トキシ基、 エトキシ基を挙げることができ る。
本発明において、 ァリールォキシ基のァリール基は前述の通り、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基を示し、 例えば、 フユノキシ基、 ナフトキシ基等を挙げる ことができる。 これらのうち、 好ましい基としてはフエノキシ基を挙げることが できる。
本発明において、 低級アルケニル基とは炭素数 2〜 6の直鎖若しくは分岐鎖の アルケニル基を示し、 例えばビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 3—ブテ 二ル基等を挙げることができる。
本発明において、 シクロアルキル基とは炭素数 3〜 8の飽和環状炭化水素基を 示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基を挙げることができる。 これら のうち、 好ましい基としてはシクロペンチル基、 シクロへキシル基を挙げること ができる。
本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子を示す。 これらのうち、 好ましい原子としてはフッ素原子、 塩素原子を挙げ ることができる。
本発明において、 低級ァシル基とは低級アルキルカルボニル基、 低級アルケニ ルカルボニル基及び低級シクロアルキルカルボ二ル基を示し、 更には前述の低級 アルキル、 低級アルケニル及び低級シクロアルキルにカルボニルが結合した基を 示し、 例えばァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 ペンタノィル基、 ァ クリロイノレ基、 クロトニノレ基、 シクロプロノ、。ンカノレボニノレ基、 シクロブタン力ノレ ボニル基、 シクロペンタンカルボニル基、 シクロへキサンカルボ二ノレ基、 シクロ ヘプタンカルボニル基等が挙げられる。 これらのうち、 好ましい基としてはァセ チル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 ァクリロイル基、 シクロペンタンカル ボニル基、 シクロへキサンカルボニル基を挙げることができる。
本発明において、 低級アルキルアミノ基とは前述の低級アルキル基が結合した アミノ基を示し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ 基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 n—へキシルァミノ基等を挙 げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 n—プロピルァミノ基を挙げることができる。
本発明において、 ジ低級アルキルアミノ基とは前述の低級アルキル基が二つ結 合したアミノ基を示し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ n—プ 口ピルアミノ基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはジ メチルァミノ基、 ジェチルァミノ基を挙げることができる。
本発明において、 低級ァシルァミノ基とは前述の低級ァシル基が結合したアミ ノ基を示し、 例えばァセチルァミノ基、 プロパノィルァミノ基、 ブタノィルアミ ノ基、 ペンタノィルァミノ基等などを挙げることができる。 これらのうち、 好ま しい基としてはァセチルァミノ基を挙げることができる。
本発明において、 低級アルコキシカルボニル基とは前述の低級アルコキシ基に カルボニルが結合した基を示し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブト キシカノレボニノレ基、 イソブトキシカノレボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ二ノレ 基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメ トキシカルボ ニル基、 エトキシカルボ二ル基を挙げることができる。
本発明において、 低級アルキルアミノカルボニル基とは前述の低級アルキルァ ミノ基にカルボニルが結合した基を示し、 例えばメチルァミノカルボニル基、 ェ チルァミノカルボニル基、 n—プロピルアミノカルボニル基、 イソプロピルアミ ノカルボニル基、 n—ブチルァミノカルボニル基、 n キシルァミノカルボ二 ル基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメチルァミノ カルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 n—プロピルァミノカルボ二ル基を 挙げることができる。
本発明において、 ァリールァシル基とは前述のァリール基が結合したァシル基 を示し、 例えばベンゾィル基、 ナフトイル基等を挙げることができる。 これらの うち、 好ましい基としてはベンゾィル基を挙げることができる。
本発明において、 ヘテロァリールァシル基とは前述のへテロアリール基が結合 したァシル基を示し、 例えばテノィル基、 フロイル基、 ニコチノィル基等を挙げ ることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはテノィル基を挙げることが できる。
本発明において、 ァリールァミノ基とは前述のァリール基にアミノ基が結合し た基を示し、 例えばフエニルァミノ基、 ビフエニルァミノ基、 ナフチルァミノ基、 アントリルアミノ基、 フエナントリルアミノ基等を挙げることができる。 これら のうち、 好ましい基としてはフエニルァミノ基を挙げることができる。
本発明において、 ヘテロァリールァミノ基とは前述のへテロアリール基にアミ ノ基が結合した基を示し、 例えばフリルアミノ基、 チェニルァミノ基、 イミダゾ リルアミノ基、 ォキサゾリルァミノ基、 チアゾリルァミノ基、 ピリジノレアミノ基、 インドリルアミノ基、 ピリミジニルァミノ基、 ピリダジニルァミノ基等を挙げる ことができる。 これらのうち、 好ましい基としてはピリジルァミノ基、 フリルァ ミノ基を挙げることができる。
本発明において、 ァリールァミノカルボニル基とは前述のァリール基にアミノ カルボニル基が結合した基を示し、 例えばフエニルァミノカルボニル基、 ビフエ ニルァミノカルボニル基、 ナフチルァミノカルボニル基、 アントリルァミノカル ボニル基、 フエナントリルアミノカルボ二ル基等を挙げることができる。 これら のうち、 好ましい基としてはフエニルァミノカルボ二ル基を挙げることができる。 本発明において、 飽和又は不飽和の炭素一炭素結合又は窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含む飽和又は不飽和の炭素一炭素結 合を介して環状基を形成することとは、 3〜 8員環の環状基、 好ましくは 4〜 7 員環の環状基を形成することが挙げられる。 ここで、 飽和又は不飽和の炭素一炭 素結合を介して環状基を形成することとは、 例えばピロリジニル基、 ピぺリジル 基、 ピロリニル基、 ピロリル基を形成することを示す。 また、 窒素原子、 酸素原 子、 硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含む飽和又は不飽和の炭素一炭 素結合を介して環状基を形成することとは、 例えばピペラジニル基、 モルフオリ ニル基、 イミダゾリニル基、 イミダゾリル基等を形成することを示す。
本発明において、 ― ( C H 2 ) n—で表されるアルキレン鎖は nが 0〜 3を示 し、 ラタタム環の大きさとしては 4〜7員環で、 好ましくは nが 1又は 2 (メチ レン基又はエチレン基） である。
—般式 （1 ) で表される化合物は不斉炭素と化合物によっては不斉リン原子を 有することにより、 単一の光学活性体、 ラセミ体あるいは光学異性体の混合物と して存在する。 そのような化合物は光学活性体、 ラセミ体又は光学異性体の混合 物として得られる。 本発明の化合物は、 これら光学活性体、 ラセミ体若しくは光 学異性体の混合物のいずれも包含することとして理解されるべきである。
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸との塩、 酢酸、 安息香酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 ベンゾイルクェ ン酸などのァシルクェン酸、 乳酸、 ベンゾィル乳酸などのァシル乳酸、 酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸などのァシル酒石酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸等の有機酸との塩、 またナトリウム、 カリウム、 リチウム、 カルシウム等の無 機金属等の無機塩基との塩、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジエタノールァミン 等の有機アミン塩などが挙げられる。 これらの塩は常法に従って製造することが できる。 なお、 一般式 （1) の化合物においては、 酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸等の 2 塩基酸による塩が化合物の安定性に寄与することが示された。
一般式 （1) で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げら れる。
(1) (3 S) — 3—アミノー 1ージァミノホスフィニル一 2—ピぺリ ドン
(2) ( 3 S ) — 3—メチルァミノ一 1—ジァミノホスフィニル一 2—ピペリ ド ン
(3) (3 S) - 3- (n—プロピル） ァミノ一 1—ジァミノホスフィニル一 2 ーピペリ ドン
(4) (3 S) — 3—イソプロピルァミノ一 1—ジァミノホスフィエル一 2—ピ ペリ ドン
(5) (3 S) - 3- (n—ブチル） アミノー 1—ジァミノホスフィニル一 2— ピペリ ドン
(6) (3 S) — 3—フエニルァミノ一 1ージァミノホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(7) (3 S) — 3— (2—ピリジル） ァミノ一 1—ジァミノホスフィニル一 2 ーピペリ ドン
(8) (3 S) - 3 - (3—ブテニル） アミノー 1—ジァミノホスフィニルー 2 ーピペリ ドン
(9) (3 S) — 3—シクロへキシルァミノ一 1—ジァミノホスフィエル一 2— ピペリ ドン
(10) (3 S) — 3—ベンジルァミノ一 1—ジァミノホスフィニル一 2—ピぺ リ ドン
(1 1) (3 S) — 3— (4—メ トキシベンジル） アミノー 1—ジァミノホスフ ィニル一 2—ピペリ ドン
(1 2) (3 S) 一 3— (4—クロ口ベンジル） アミノー 1—ジァミノホスフィ ニル—2—ピペリ ドン
(1 3) (3 S) —3—フルフリルアミノー 1—ジァミノホスフィエル一 2—ピ ペリ ドン (14) (3 S) —3— （カルボキシメチル） ァミノ一 1ージァミノホスフィニ ル一2—ピペリ ドン
(1 5) (3 S) - 3 - (メ トキシカルボニルメチル） ァミノ一 1ージアミノホ スフィニル一 2 -ピぺリ ドン
(16) (3 S) 一 3— (力ルバモイルメチル） ァミノ一 1ージァミノホスフィ ニノレー 2—ピペリ ドン
(1 7) (3 S) - 3 - (メチルァミノカルボニルメチル） アミノー 1—ジアミ ノホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(18) (3 S) — 3— （2—メ トキシェチル） アミノー 1ージァミノホスフィ 二ルー 2—ピペリ ドン
(1 9) (3 S) - 3 - (2—ヒ ドロキシェチル） アミノー 1—ジアミノホスフ ィニル一2—ピペリ ドン
(20) (3 S) - 3 - (2—クロロェチル） ァミノ一 1ージァミノホスフィニ ル一 2—ピペリ ドン
(2 1) (3 S) — 3— (2—アミノエチル） ァミノ一 1ージァミノホスフィニ ノレ 2—ピペリ ドン
(22) (3 S) -3- (2- (メチノレアミノ） ェチル） ァミノ一 1—ジァミノ ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン
(23) (3 S) — 3— （2— （ジメチルァミノ） ェチル） アミノー 1—ジアミ ノホスフィ二ルー 2―ピぺリ ドン
(24) (3 S) 一 3— (2- (フエニルァミノ） ェチル） ァミノ一 1—ジアミ ノホスフィニル _ 2—ピペリ ドン
(25) (3 S) - 3 - (2- (2—ピリジルァミノ） ェチル） ァミノ一 1ージ ァミノホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(26) (3 S) -3- (2- (ァセチルァミノ） ェチル） アミノー 1—ジアミ ノホスフィニル _ 2—ピペリ ドン
(27) (3 S) — 3—アミノー 1—ビス （メチノレアミノ） ホスフィニルー 2— ピペリ ドン
(28) (3 S) — 3—アミノー 1—ビス （ェチルァミノ） ホスフィニルー 2— ピペリ ドン
(29) (3 S) — 3—アミノー 1—ビス （n—プロピルァミノ） ホスフィニル _ 2—ピペリ ドン
(30) (3 S) —3—アミノー 1—ビス （n—へキシルァミノ） ホスフィニル — 2—ピペリ ドン
(31) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （n—プロピルァミノ） ホスフィニ ルー 2一ピペリ ドン
(32) (3 S) — 3—ァミノ一 1—ビス （ベンジルァミノ） ホスフィエル一 2 ーピペリ ドン
(33) (3 S) 一 3_アミノー 1—ァミノ （ベンジルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(34) (3 S) —3—アミノー 1一ビス （ （3—ピリジルメチル） ァミノ） ホ スフィニノレー 2―ピぺリ ドン
(35) (3 S) —3—ァミノ一 1—アミノ （ （3—ピリジルメチル） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン
(36) (3 S) — 3—アミノー 1—ァミノ （ （カルボキシメチル） ァミノ） ホ スフィ二ノレ一 2 -ピぺリ ドン
(37) (3 S) 一 3—アミノー 1—ァミノ （ （n—プロピルアミノカルボニル メチル） ァミノ） ホスフィニル一2—ピペリ ドン
(38) (3 S) — 3—ァミノ一 1—アミノ （ （1—カルボキシェチル） アミ ノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(39) (3 S) — 3—アミノー 1—ァミノ （ （1 _ (n—プロピルアミノカル ボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニノレ一 2—ピぺリ ドン
(40) (3 S) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （1— (n—プロピルアミノカル ボニル） イソブチル） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(41) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （ （2—メチノレ一 1一 （n—プロピ ルァミノカルボニル） ブチル） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン
(42) (3 S) —3—アミノー 1—ァミノ （ （3—メチル一 1一 （n—プロピ ルァミノカルボニル） ブチル） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン (43) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （ （2—ヒ ドロキシー 1一 （n—プ 口ピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
(44) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2—ヒ ドロキシ一 1一 （n—プ 口ピルアミノカルボニル） プロピル） ァミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン (45) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ （3—メチルチオ一 1一 （n—プ 口ピルアミノカルボニル） プロピル） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン
(46) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2—メルカプト一 1— (n—プ 口ピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドン
(47) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2—力ルバモイル一 1— (n— プロピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン
(48) (3 S) — 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2—カルボキシ一 1— (n—プ 口ピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン
(49) (3 S) —3—アミノー 1—ァミノ （ （3—力ルバモイルー 1— (n— プロピルァミノカルボ二ノレ） プロピル） ァミノ） ホスフィニル一 2―ピぺリ ドン (50) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ （3—カルボキシ一 1— (n—プ 口ピルアミノカルボニル） プロピル） ァミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン
(51) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （ （2—フエ二ルー 1— (n—プロ ピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(52) (3 S) — 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2— (4—ヒ ドロキシフヱ二 ノレ） 一 1— (n—プロピノレアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィエル一
2—ピペリ ドン
(53) (3 S) 一 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2— (3—インドリル） 一 1— (n—プロピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(54) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （ （ 5—ァミノ一 1— (n—プロピ ノレァミノカルボニル） ペンチノレ） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(55) (3 S) 一 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （4—グァニジノ一 1— (n—プ 口ピルアミノカルボニル） ブチル） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン (56) (3 S) _ 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （2— (5 Tミダゾリル） 一 1 一 （n—プロピルアミノカルボニル） ェチル） ァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺ リ ドン
(5 7) (3 S) —3—ァミノ一 1—ビス （フエニルァミノ） ホスフィニル一 2 —ピペリ ドン
(58) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （フエニルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(59) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4—メチルフエニル） ァミノ） ホスフィ二ノレ一 2一ピぺリ ドン
(6 0) (3 S) 一 3—アミノー 1—ァミノ （ （4—メ トキシフエニル） アミ ノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(6 1) (3 S) —3—ァミノ一 1一ビス （ （4ーメ トキシフエニル） ァミノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドン
(62) (3 S) 一 3—アミノー 1—ァミノ （ （4ーヒ ドロキシフエニル） アミ ノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン
(6 3) (3 S) —3—アミノー 1—ァミノ （ （4—ァミノフエニル） ァミノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドン
(64) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （2—メチルァミノフエニル） ァ ミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(65) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （4—ジメチルァミノフエニル） ァ ミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン
(66) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4—カルボキシフヱニル） アミ ノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(67) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （ （2—カルボキシフヱニル） アミ ノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
(68) (3 S) — 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （ 4ーメ トキシカルボニルフエ二 ル） ァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
(69) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4— (n—プロピルアミノカル ボニル） フエニル） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン
(70) (3 S) —3—アミノー 1—ァミノ （ （4—クロロフヱニル） ァミノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン
(71) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4—シァノフエ二ノレ） ァミノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン
(72) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4—ニトロフエニル） ァミノ） ホスフィニノレー 2—ピぺリ ドン
(73) (3 S) — 3—ァミノ一 1— (3—ブテニノレアミノ） アミノホスフィニ ルー 2—ピペリ ドン
(74) (3 S) —3—アミノー 1—ァミノ （シクロへキシルァミノ） ホスフィ ニル一 2—ピペリ ドン
(75) (3 S) —3—ァミノ一 1—ビス （ァセチルァミノ） ホスフィエル一 2 —ピペリ ドン
(76) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （ァセチルァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
(7 7) ( 3 S) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （シクロへキサンカルボニルアミ ノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン
(78) (3 S) — 3—ァミノ一 1—ビス （ベンゾィルァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
(79) (3 S) —3—アミノー 1—ァミノ （ベンゾィルァミノ） ホスフィニノレ 一 2—ピペリ ドン
(80) (3 S) — 3—アミノー 1一アミノ （ （4一メチルベンゾィル） アミ ノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン
(81) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4—メ トキシベンゾィル） アミ ノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン
(82) (3 S) — 3—ァミノ一 1ーァミノ （ （4—クロ口べンゾィル） アミ ノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン
(83) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ブタノィルァミノ） ホスフィニル —2—ピペリ ドン
(84) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （フエノキシァセチルァミノ） ホス フィニノレー 2—ピペリ ドン (85) (3 S) 一 3—ァミノ _ 1—ァミノ （シンナモイルァミノ） ホスフィニ ノレ一 2—ピペリ ドン
(86) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （3—フエニルプロパノィル） ァ ミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(87) (3 S) —3—アミノー 1ーァミノ （ （フエ二ルァセチル） ァミノ） ホ スフィニル一 2―ピぺリ ドン
(88) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4 _フルォ口べンゾィル） アミ ノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(89) (3 S) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （ （4—ニトロべンゾィル） アミ ノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン
(90) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （ （t—ブチルァセチル） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(91) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （2—テノイノレアミノ） ホスフィニ ノレ一 2 -ピペリ ドン
(92) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （N '—ェチルウレイ ド） ホスフィ ニル— 2—ピペリ ドン
(93) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （N '—フエニルゥレイ ド） ホスフ ィニル一2—ピペリ ドン
(94) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （N '—4—ブロモフヱニルゥレイ ド） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(96) (3 S) ー3—ァミノ一 1—ァミノ （1一ピロリジノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(97) (3 S) ー3—ァミノ一 1—ァミノ （3—チアゾリジノ） ホスフィニル - 2—ピペリ ドン
(98) (3 S) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （ 1— (2—カルボキシピロリジ ノ） ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
(99) (3 S) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （1— (2— (n—プロピルアミノ カルボニル） ピロリジノ） ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(100) (3 S) —3—ァミノ一 1—ァミノ （3— (4—カルボキシチアゾリ ジノ） ) ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(1 01) (3 S) —3—ァミノ一 1ーァミノ （3— (4— n—プロピルアミノ カルボニル） チアゾリジノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(102) (3 S) —3— n—プロピルアミノー 1—ァミノ （ （カルボキシメチ ノレ） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン
(1 03) (3 S) —3— n—プロピルアミノー 1—ァミノ （ （n—プロピルァ ミノカルボニルメチル） ァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
(104) (3 S) — 3— n—プロピルアミノー 1—ァミノ （ァセチルァミノ） ホスフイエノレ一 2—ピペリ ドン
(1 05) (3 S) 一 3— n—プロピルァミノ一 1—ァミノ （ベンゾィルアミ ノ） ホスフィニノレー 2—ピぺリ ドン
(106) (3 S) — 3— n—プロピルアミノー 1—ァミノ （N '—ェチルウレ ィ ド） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(107) (3 S) —3— n—プロピルァミノ一 1—ァミノ （N '—フエニルゥ レイ ド） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
(108) (3 S) —3—ァミノ一 1ージァミノホスフィエル一 2—ペルヒ ドロ ァゼピノン
(109) (3 S) — 3—ァミノ一 1ージァミノホスフィエル一 2—ピロリジノ ン
(1 1 0) (3 R) — 3—ァミノ一 1—ジァミノホスフィエル一 2—ピぺリ ドン
(1 1 1) (2 R) —3—ァミノ一 1—ジアミノホスフィニル _ 2 ^レヒ ドロ ァゼピノン
(1 1 2) (3 R) — 3—ァミノ一 1ージァミノホスフィエル一 2—ピロリジノ ン
本発明の化合物は以下のようにして製造することができる。
まず、 側鎖にァミノ基を有するアミノ酸のメチルエステル等のエステル体から 塩基等を作用させ環化 （ラクタム化） させることで容易に製造可能な、 又は試薬
(例えばシグマ社から販売されている Qがー （CH2) 3—のひ一アミノー £— 力プロラクタムなど） として購入可能な、 一般式 （2)
Figure imgf000023_0001
(式中、 Qは前記に記載の通りである。 ） の化合物に、 Aに対応するアルデヒ ド 又はケトンを作用させた後に還元反応を行うことにより、 あるいは通常に行われ る N—アルキル化や N—ァリール化反応等の置換反応を行つた後、 常法に従って アミンを保護し、 一般式 （3 )
Figure imgf000023_0002
(式中の Q、 及び Aは前記に記載の通りであり、 Gは通常用いられるァミノ基の 保護基を示す。 ） で表される化合物に変換する。 ァミノ基の保護基としては、 例 えば、 ベンジル基が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 ニト 口基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよいべンジルォキシカルボ二ノレ基、 t e r t —ブトキシカルボニル基などの力ルバメート型の保護基、 ホノレミノレ基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基などのアミ ド型保護基が挙げられ、 好まし くは力ルバメート型の保護基であり、 より好ましくはべンジルォキシカルボニル 基である。
一般式 （3 ) の Aが低級アルキル基、 低級アルケニル基、 又はシクロアルキル 基の場合は、 アルデヒド又はケトンを作用させ、 次いで還元反応を行うことによ り、 また Aが還元反応に耐えられない置換基を有する場合、 若しくはァリール基、 へテロアリール基の場合は、 例えばハロゲン化アルキルゃハ口ゲン化ァリールを 試薬として用いた N—アルキル化又は N—ァリール化により目的の化合物を製造 することができる。 得られた一般式 （3 ) で表される化合物にジァミノホスフィニル基を含む置換 基の導入は、 次に示す方法で行うことができ、 一般式 （4 ) で表される化合物を 製造することができる。
Figure imgf000024_0001
(式中の Q、 G、 A、 W、 X、 Y及び Zは前記に記載の通りである。 ） 一般式 （4 ) で表される化合物において、 ジアミノホスフィニル基の場合は公知 のジァミノホスフィニル化反応 （特開 2 0 0 0— 3 2 7 6 8 9 ) と同様に、 一般 式 （3 ) で表される化合物を n -ブチルリチウム等で活性化した後、 ォキシ塩化 リン、 次いでアンモニアを加えることにより、 一般式 （4 ) の化合物にすること ができる。
また、 ジァミノホスフィエル基のアミノ基に低級アルキル基、 ァリール基、 へ テロアリール基、 低級アルケニル基、 及びシクロアルキル基を導入した誘導体の 場合及び窒素原子を含む環状基を形成する誘導体の場合は、 上記のジァミノホス フィニル化反応でアンモニアを加える代わりに、 対応する低級アルキルァミン、 ァリールァミン、 ヘテロァリールァミン、 低級アルケニルァミン、 又はシクロア ノレキルアミンを加えて反応を行うことにより、 一般式 （4 ) の化合物とすること ができる。
そして、 ジアミノホスフィニル基のアミノ基に低級ァシル基、 ァリ一ルァシル 基、 ヘテロァリールァシル基、 低級アルキルアミノカルボニル基又はァリールァ ミノカルボ二ル基を導入した誘導体の場合は、 ジァミノホスフィニル化反応を行 つた後、 常法のァシル化又はウレイ ド化の反応を行うことにより、 一般式 （4 ) の化合物とすることができる。 ァシル化剤としては対応するカルボン酸の塩化物 や無水物等を用いることができ、 ゥレイ ド化には対応するイソシァネートを反応 剤として用いることができる。 また必要に応じて、 トリェチルァミンやピリジン などの塩基を添加若しくは溶媒として用いて、 反応を行うことができる。
得られた一般式 （4 ) の化合物は、 例えばァミンの保護基がベンジルォキシカ ルボニル基のときは接触還元、 t—ブトキシカルボニル基のときは酸処理などの ように常法に基づいて脱保護し、 一般式 （1 )
Figure imgf000025_0001
(式中の Q、 A、 W、 X、 Y及び Zは前記に記載の通りである。 ） で表される本 発明化合物とすることができる。
上記の各製法により得た反応混合物から目的物を単離及び精製を行うには、 常 法による溶媒抽出、 濃縮、 結晶化、 蒸留、 懸濁精製、 各種クロマトグラフィーな どを、 必要に応じ用いることができる。
本発明において骨髄抑制の予防剤又は治療剤とは、 該薬剤を人体や動物に投与 し、 体内における白血球、 赤血球、 血小板などの血球産生を誘導することにより 白血球減少症、 赤血球減少症、 血小板減少症を治療する薬剤を示す。 これら薬剤 は、 例えば、 放射線治療、 骨髄移植法、 癌化学療法や抗生物質等による骨髄抑制、 あるいは腎性貧血や出血性貧血、 溶血性貧血、 鉄欠乏性貧血などの貧血等を予防 あるいは治療するためのものであり、 また、 再生不良性貧血、 血小板減少症、 感 染ゃウィルス性疾患、 栄養障害などが原因の白血球減少症、 突発性血小板減少性 紫斑病などにも用いることができる。 本発明においては、 白血球減少症に適用す ることがより好ましい。 また、 本発明において白血球増加剤とは、 体内における白血球産生を増加させ る性質を有する薬剤のことで、 例えば先天性疾患、 放射線照射、 再生不良性疾患、 癌化学療法や抗生物質等による白血球の産生低下に基づく各種疾患、 並びに感染 症、 免疫異常などによる白血球の破壊機能が亢進した各種疾患の予防及び治療剤 として用いることができる。 具体的には、 例えば血液中の白血球数減少の予防及 び治療剤として、 また血液中の白血球数を正常より高めることによる感染症治療 剤として用いることができる。 ここで感染症治療剤とは、 体内の白血球の産生を 高めることにより細菌や真菌などの感染に対して防御効果を高め、 若しくは治療 効果を発現する薬剤を示す。 白血球としては例えば好中球、 好酸球、 好塩基球、 単球、 リンパ球などが挙げられる。
本発明化合物が骨髄抑制の予防剤又は治療剤、 感染症治療剤、 白血球増加剤、 若しくはジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤として用いられる場合は、 単独又 は賦形剤若しくは担体と混合して懸濁液、 乳剤、 注射剤、 吸入剤、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 経口用液剤、 坐剤、 点眼剤、 眼軟膏、 経皮 用液剤、 経皮用貼付剤、 軟膏剤、 経粘膜液剤、 経粘膜貼付剤、 スプレー剤等の製 剤とし、 経口的に、 又は非経口的に投与される。 賦形剤又は担体等の添加剤とし ては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、 その種類及び組成は投与経路や投与方 法によって決まる。 例えば注射剤の場合、 一般に食塩、 グルコース、 マンニトー ル等の糖類を用いることができる。 経口剤の場合、 でんぷん、 乳糖、 結晶セ 口 ース、 ステアリン酸マグネシウム等を用いることができる。 所望に応じて上記製 剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤、 又は乳化剤、 緩衝液及びその他の通常使用される 添加剤が含まれていてもよい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが、 通常 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは 1〜 9 8重量％である。 例えば注射剤の場合には、 通常 0 . ；!〜 3 0重量％、 好ましくは 1〜 1 0重量％の有効成分を含むようにすることカ よレ、。 経口剤の場合には、 添加剤とともに錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液 剤、 ドライシロップ剤等の形態で用いられる。 カプセル剤、 錠剤、 顆粒、 散剤は 一般に 5〜 1 0 0重量％、 好ましくは 2 5〜 9 8重量％の有効成分を含む。
投与量は、 患者の年令、 性別、 体重、 症状、 治療目的等により決定されるが、 治療量は通常、 非経口投与で 0. 001〜200mgZkgZ日であり、 経口投 与では 0. 01〜50 OmgZk gZ日、 好ましくは 0. 1〜：！ O OmgZk g /日、 これを 1回若しくは 2〜 5回に分けて投与する。
また本剤においては、 骨髄抑制が予想される患者への、 骨髄抑制の予防剤又は 治療剤若しくは白血球数増加剤、 すなわち本発明のひーアミノー N— （ジァミノ ホスフィエル） ラタタム誘導体を予防的投与に用いることも可能である。 例えば、 放射線治療、 抗腫瘍剤、 抗生物質を用いて様々な疾患を治療する際には、 高い頻 度で骨髄機能が低下することが知られている。 そのような骨髄機能低下が予測さ れる患者に、 本発明のひ一アミノー N— (ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導 体を治療に際して、 前投与するか治療の際に投与することによって効果が達成さ れる。'
次に実施例として本発明化合物の合成例、 及び薬理実験例を示すが、 本発明は これらに限定されるものではなレ、。
NMRにおいて内部標準物質がない場合は、 溶媒のピーク （D 2 Oのときは 4. 65 p pm、 DM S O— d 6のときは 2. 49 p pm、 CD3〇Dのときは 3. 30 p pm) を基準とした。 また、 回転障害によって 2つの混合物として観測さ れる場合には、 できる限り A— f o 1：111及び8— f o rmと分けて、 立体異性体 の混合物の場合には、 できる限り立体異性体 A及び立体異性体 Bと分けて記述し た。
実施例 1
(3 S) —3—アミノー 1—ジァミノホスフィニル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 1—ジアミノホスフィニル 一 2—ピペリ ドン （2. 50 g, 7. 66mmo 1 ) のエタノール （3 OmL) 懸濁液に、 パラジウム黒 （0. 1 5 g) を加え、 水素気流下、 室温で 16時間攪 拌した後、 外温 60 °Cで 1時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （1. 42 g， 97 %) を得た。
^-NMR (D2〇， 4. 65 p pm)
3. 47 ( 1 H, t , J = 6. OH z) , 3. 46, ( 1 H, t， J = 6. OH z) ， 3. 3 5 ( 1 H, d d, J = 1 0. 2H z， 6 8 H z) , 2. 0 1〜 2 09 ( 1 H, m) , 1. 6 8〜： 1. 82 (2H， m) 1. 3 9〜： 1. 4 9 (1 H, m) .
MS (F AB+， G 1 y)
m/ z : 1 9 3 [M + H]+, 2 1 5 [M+N a ] + 実施例 2
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ビス （メチルァミノ） ホ スフィニル— 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピぺリ ドン （3. 7 3 g, 1 5. 02mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （6 OmL) 溶液を外温一 7 8 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 54M， 9. 3mL, 1 4. 3 2mmo 1 ) を 20分間かけて滴下し、 同温で 2 0分間攪拌した。 次い でォキシ塩化リン （2. 3 0 g , 1 5. 00 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン (1 OmL) 溶液を加え、 20分間攪拌した後、 メチルァミン （ 40 %水溶液， 5. 8mL, 74. 6 9 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （ 50 mL) 溶液を炭 酸力リゥムで乾燥した後に加え、 1 0分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 溶液を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮 し、 淡黄色オイルを得た。 このオイルをダイアイオン HP— 20 (20 OmL, 水一メタノール勾配溶出） カラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （1. 98 g， 3 7 %) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 30〜7. 3 7 (5 H, m) ， 5. 6 1 ( 1 H, b r d， J = 5. 4H z), 5. 1 2 (2 H, s) ， 4. 26〜 4. 3 1 (l H， m) ， 3. 9 3 (1 H, q d， J = 5. 3H z, 1 3. 2H z) , 3. 48〜 3. 5 6 (l H， m) ， 3. 06〜 3. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 98〜 3. 06 (l H， m) , 2. 6 1 (3 H, t , J = 5. 9 H z ) , 2. 5 8 (3H, t , J = 5. 9H z) , 2. 47 〜2. 55 ( 1 H, m) ， 1. 8 6〜1. 95 (2 H, m) , 1. 55 ( 1 H, t t, J = 1 3. 2H z， 8. 3 H z) . MS (FAB+， NBA)
m/z : 35 5 [M + H]+.
実施例 3
(3 S) 一 3—アミノー 1一ビス （メチルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ド ンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1一ビス （メチルァミノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドン （5 24. 1 mg, 1. 4 79 1 mm o 1 ) のメ タノール （5. 2mL) 溶液に、 パラジウム黒 （5 2mg) を加え、 水素気流下、 室温で 3時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （3 1 5. l m g , 9 7 %) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3， 内部標準 TMS)
3. 7 5 ( 1 H, d d d d， J = 1 3. 2 H z , 7. 3 H z, 5. 4 H z , 4.
4H z) , 3. 6 1〜 3. 63 (1 H, m) , 3. 45 ( 1 H, d d， J = 1 1. 7 H z , 7. 3H z) ， 3. 0 5〜 3. 1 5 (2H, m) , 2. 6 3 (3 H, d d， J = 1 3. 2 H z , 5. 4H z) ， 2. 60 (3H, d d , J = 1 3. 2 H z , 5. 4H z) ， 2. 24—2. 3 1 ( 1 H, m) , 1. 83〜： 1. 9 7 (2
H, m) ， 1. 76 (2 H, b r s) , 1. 55 ( 1 H, d d d d， J = 1 3.
2 H z , 1 1. 7 H z , 8. 8 H z , 7. 3 H z) .
MS (FAB+, NBA)
m/ z : 22 1 [M + H]+， 1 90 [M— Me NH 2 +H]+.
実施例 4
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1一ビス （ェチルァミノ） ホ スフィニノレ一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピペリ ドン （3. 7 3 g， 1 5. 02mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （6 OmL) 溶液を外温一 78 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 54M, 9. 3mL, 1 4. 3 2mmo 1 ) を 1 5分間かけて滴下し、 同温で 2 0分間攪拌した。 次い でォキシ塩化リン （2. 30 g , 1 5. 0 Ommo 1 ) のテトラヒ ドロフラン ( 6 m L ) 溶液を加え、 30分間攪拌した後、 ェチルァミン （ 70 %水溶液， 5. 47mL, 84. 92mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （50mL) 溶液を炭酸 カリウムで乾燥した後に加え、 5分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 溶液を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 淡黄色オイルを得た。 このオイルをシリカゲル （1 50 g， クロ口ホルム ： メタ ノール = 1 9 : 1) カラムクロマトで精製を行い、 オイルを得た。 このオイルを 6回に分けてセフアデックス LH— 20 ( 1 8 OmL, メタノール） カラムクロ マトで精製を行つた後、 再度シリカゲル （ 100 g， クロ口ホルム ：メタノール =29 : 1〜； 1 9 : 1〜； 14 : 1) カラムクロマトで精製を行い、 オイル （1. 95 g) を得た。 得られたオイルをエタノール—エーテルで結晶化を行い、 目的 化合物 （ 1. 78 g , 31%) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3， 内部標準 TMS)
7. 29〜 7. 33 (5H, m) , 5. 60 (1 H, b r d, J =4. 9H z), 5. 1 3 (2 H, s) ， 4. 22〜4. 28 ( 1 H, m) ， 3. 95 ( 1 H, q d， J = 5. 9 H z , 1 3. 2 H z ) , 3. 47〜 3. 56 (1 H, m) , 3.
1 2— 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 2. 89〜3. 08 (5 H, m) ， 2. 48〜2.
54 ( 1 H, m) , 1. 84〜； 1. 96 (2H， m) ， 1. 53 ( 1 H, t t ,
J = 1 3. 2 H z , 8. 3Hz) ， 1. 1 2 (3H, t , J = 6. 8 H z ) , 1. 1 1 (3H, t， J = 6. 8H z) .
MS (FAB+， NBA)
mZz : 383 [M+H]+.
実施例 5
(3 S) _ 3—ァミノ一 1—ビス （ェチルァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ド ンの合成
(3 S) — 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 1一ビス （ェチルァミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン （600. 3mg, 1. 5698mmo l ) のメ タノール （6mL) 溶液に、 パラジウム黑 （60mg) を加え、 水素気流下、 室 温で 3時間攪拌した。 反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （382. 3mg, 98 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
3. 75 ( 1 H, d d d d， J = 1 3. 2 H z , 7. 4H z , 5. 4Hz, 3. 9Hz) ， 3. 6：！〜 3. 69 ( 1 H, m) , 3. 42 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2H z , 6. 8 H z ) , 3. 05〜 3. 1 8 (2H， m) ， 2. 91〜 3. 06 (4H, m) , 2. 23〜2. 30 ( 1 H, m) ， 1. 80〜： 1. 96 (2 H, m) , 1. 73 (2H， b r s) ， 1. 53 ( 1 H, d d d d, J = 1 3. 2H z, 1 1. 2 H z , 8. 8 H z , 6. 8 H z ) , 1. 1 3 (3H， t， J = 7. 8 H z ) , 1. 1 2 (3H, t , J - 7. 8Hz) .
MS (FAB+, NBA)
m/ z : 249 [M+H]+, 204 [M- E t NH2+H] + .
実施例 6
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ビス （n—プロピルアミ ノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （3. 73 g， 1 5. 02 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （45mL) 溶液を外温一 Ί 8 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 54M, 9. 3mL, 14. 32mmo 1 ) を 1 5分間かけて滴下し、 同温で 20分間攪拌した。 次い でォキシ塩化リン （2. 30 g, 1 5. 0 Ommo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 溶液を加え、 30分間攪拌した後、 n—プロピルアミン （d = 0. 7 19， 5. 2mL, 63. 25mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 溶液を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 淡黄色オイルを得た。 このオイルをシリカゲル （ 100 g, クロ口ホルム： メタ ノール = 29 : ：！ 〜 1 9 : 1) カラムクロマ卜で 2回精製を行い、 目的化合物 ( 0. 98 g， 1 6%) を得た。
^I-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 30〜 7. 37 (5H, m) , 5. 58〜 5. 63 (lH， m) , 5. 1 2 (2 H, s) ， 4. 2 2〜 4. 2 9 (1 H, m) , 3. 9 6 ( 1 H, q d， J = 5. 9 H z , 1 3. 7 H z) , 3. 4 6〜 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 1 7〜 3. 2 4 ( 1 H, m) ， 3. 0 3〜 3. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 8 3〜 2. 9 5 (4 H， m) ， 2. 4 9〜2. 5 7 ( 1 H, m) ， 1. 8 4〜 ： 1. 9 6 (2H， m) ， 1. 4 3〜 ： 1. 5 7 (5 H， m) ， 0. 8 9 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 0. 8 8 (3 H, t , J = 7. 3H z) .
MS (F AB+, G 1 y )
m/z : 4 1 1 [M+H]+.
実施例 7
(3 S) 一 3—ァミノ一 1一ビス （n—プロピルァミノ） ホスフィニル一 2—ピ ペリ ドンの合成
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ビス （n—プロピルァ ミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン （5 0 0. Omg, 1. 2 1 8 2
mmo 1 ) のメタノール （5mL) 溶液に、 パラジウム黒 （5 Omg) を加え、 水素気流下、 室温で 3時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的の化合物 （3 2 8. 3 m g， 9 8%) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
3. 7 0〜 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 6 1— 3. 6 9 ( l H， m) ， 3. 4 3 ( 1 H, d d， J = l l . 2H z， 6. 8 H z) , 3. 1 3〜 3. 2 7 (2 H, m) , 2. 8 1〜 2. 9 9 (4 H, m) , 2. 2 3〜 2. 3 1 ( l H， m) ， 2.
1 6 (2H， b r s) ， 1. 8 0〜 ： I . 9 6 (2 H， m) ， 1. 4 3〜： 1. 6 0 ( 5 H， m) ， 0. 9 0 (3H， t , J = 7. 3 H z) ， 0. 8 9 (3H, t ,
J = 7. 3H z ) .
MS (FAB+, NBA)
m/ z : 2 7 7 [M + H]+, 2 1 8 [M- P r NH2+H]+.
実施例 8
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ビス （n—へキシルアミ ノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドンの合成 (3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （2. 48 g， 9. 99mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （25mL) 溶液を外温一 78。C で冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 54M, 6. 2mL, 9. 548mmo 1 ) を 1 0分間かけて滴下し、 同温で 1. 5時間攪拌した。 次いで ォキシ塩化リン （1. 53 g, 9. 98 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液を加え、 1. 25時間攪拌した後、 n—へキシルァミン （d = 0. 7 6， 6. OmL, 45. 06mmo 1 ) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液 を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 淡黄 色オイノレを得た。 このオイノレをシリカゲノレ （ 1 50 g， クロ口ホルム：酢酸ェチ ル =9 ： ：!〜 4 ： 1) カラムクロマ卜で精製を行い、 目的化合物 （2. 08 g， 42 %) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3， 内部標準 TMS)
7. 29〜7. 40 (5 H, m) ， 5. 60 ( 1 H, b r d， J =4. 9H z) ， 5. 1 2 (2H, s ) , 4. 2：！〜 4. 29 ( 1 Η， m) ， 3. 95 (1 H, q d, J = 5. 8H z、 1 3. 2 H z ) , 3. 46〜 3. 54 ( 1 H, m) ， 3. 16 (1 H, q, J = 7. 3Hz) ， 3. 03 (1 H, q, J = 7. 3 H z ) , 2. 82〜2. 98 (4 H, m) ， 2. 48〜2. 58 ( 1 H， m) ， 1. 85 〜1. 94 (2 H, m) ， 1. 41〜； 1. 56 (5 H, m) ， 1. 20〜； I . 3 2 ( 12 H, m) , 0. 87 (6 H, t, J = 6. 8 H z ) .
MS (FAB+, NBA)
m/z : 495 [M + H]+.
実施例 9
(3 S) —3—アミノー 1一ビス （n—へキシルァミノ） ホスフィエル一 2—ピ ペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ビス （n—へキシルァ ミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン （310. 9mg, 0. 6286
mmo 1 ) のメタノール （3mL) 溶液に、 パラジウム黒 （3 1mg) を加え、 水素気流下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （226. 0 m g， 1 00%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
3. 74 ( 1 H, d d d d， J = 1 3. 2 H z , 7. 3 H z , 5. 4H z , 3. 9 H z ) ， 3. 60〜3. 68 ( 1 H， m) ， 3. 41 ( 1 H, d d， J = l l. 2H z, 6. 8 H z) , 3. 1 7 ( 1 H, b r q, J = 6. 8Hz) ， 3. 1 0 ( 1 H, b r q, J = 6. 8 H z ) , 2. 82〜3. 02 (4H, m) , 2. 2 3〜2. 31 ( 1 H, m) , 1. 80〜： 1. 96 (2H, m) , 1. 53 ( 1 H, d d d d， J = 1 3. 2 H z , 1 1. 2 H z , 8. 8 H z , 6. 8 H z) , 1. 41— 1. 48 (4 H, m) , 1. 20〜； 1. 34 ( 1 2 H, m) ， 0. 88 (6 H, t， J = 6. 8H z) .
MS (FAB+， NBA)
m/z ： 361 [M+H]+, 260 [M— C 6 H 3 NH 2 + H] +.
実施例 1 0
(3 S) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ビス （フエニルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （2. 48 g， 9. 99mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3 OmL) 溶液を外温 _ 78°C で冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 50M, 6. 5mL, 9. 75mmo 1 ) を 20分間かけて滴下し、 同温で 30分間攪拌した。 次いでォキ シ塩化リン （1. 53 g， 9. 98mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3mL) 溶液を加え、 20分間攪拌した後、 ァニリン （d = 1. 022, 4. lmL, 4
4. 99mmo 1 ) を加え、 1. 5時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 食塩水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム溶液を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮 し、 淡黄色オイルを得た。 このオイルをシリカゲル （1 50 g， クロロホノレム ： 酢酸ェチル =4 ： 1〜3 ： ：！〜 2 ： 1) カラムクロマトで精製を行い、 得られた オイルをエーテル一 n—へキサンで結晶化。 得られた結晶を酢酸ェチルー n—へ キサンで洗浄し、 目的化合物 （1. 21 g， 25%) を得た。 1H— NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 3 1〜7. 3 7 (5H， m) , 7. 1 9— 7. 24 (4 H, m) , 7. 09 〜7. 1 5 (4H, m) , 6. 9 9 (2H， t , J = 7. 3 H z) ， 6. 1 3 ( 1 H, b r d, J = 7. 3 H z ) , 6. 0 9 (1 H， b r d, ] = 7. 3 H z) , 5. 5 3 ( 1 H, b r d, J = 5. 4H z) ， 5. 0 3〜5. 1 2 (2H， m) ， 4. 1 2— 4. 22 (1 H, m) , 3. 95〜4. 0 5 ( 1 H, m) , 3. 4 5〜 3. 55 ( 1 H, m) ， 2. 26〜 2. 3 5 (1 H, m) ， 1. 6 0〜： 1. 8 2 (2H, m) , 1. 2 1〜1. 3 2 ( 1 H, m) .
MS (FAB+， NBA)
m/ z : 4 79 [M + H] + .
実施例 1 1
(3 S) — 3—ァミノ一 1—ビス （フエニルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
( 3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ビス （フエニルアミ ノ） ホスフイエノレ一 2—ピペリ ドン （200. 2mg, 0. 4 1 84 mm o 1 ) の'メタノール （4mL) 溶液に、 ノ、。ラジウム黒 （20mg) を加え、 水素気流下、 室温でー晚攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （1 42. 9 mg, 99%) を得た。
^H-NMR (CDC 1 3， 内部標準 TMS)
7. 0 7〜 7. 26 (8H, m) , 6. 9 2〜 7. 02 (2H, m) , 6. 04 (1 H, b r s) 5. 9 9 ( 1 H, b r s) , 3. 78〜 3. 86 (1 H， m) ,
3. 6 3〜3. 70 (1 H， m) ， 3. 3 3 (1 H, d d， J = 1 1. 2 H z ,
6. 8H z) , 2. 1 1〜 2. 1 9 (1 H, m) , 1. 8 1 (2H, b r s) , 1. 70〜1. 80 (2H， m) ， 1. 3 3〜： I . 44 ( 1 H, m) .
MS (F AB+, NBA)
/ z : 345 [M+H]+, 25 2 [M- P h NH2 + H]+.
実施例 1 2
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ビス （4—メ トキシフエ ニルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ _ 2—ピペリ ドン （1. 24 g， 4. 99mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （1 5mL) 溶液を外温一 78°C で冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 5 9M， 3. OmL, 4. 7 7mmo 1 ) を 1 0分間かけて滴下し、 同温で 3 0分間攪拌した。 次いでォキ シ塩化リン （0. 7 7 g， 5. 02mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3mL) 溶液を加え、 30分間攪拌した後、 4—メ トキシァニリン （2. 70 g， 2 1. 9 2mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。
反応液に食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮し、 淡黄色ォ イノレを得た。 このオイノレをシリカゲル （5 0 g， クロロホノレム ：酢酸ェチル = 9 ： 1〜4 ： ：!〜 3 ： ；!〜 2 ： 1) カラムクロマ卜で精製を行い、 目的化合物 (0. 3 9 g， 1 4%) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 30〜 7. 3 8 (5 H, m) ， 7. 05 (4 H, d， J = 8. 8H z) ， 6.
7 7 (4H, t d, J - 2. OH z , 8. 8 H z ) ， 5. 7 3— 5. 80 (2H, m) , 5. 5 6 ( 1 H, b r d， J = 5 9 H z ) ， 5. 07〜5. 1 6 (2H， m) , 4. 1 3〜4. 20 ( 1 H， m) 3. 9 1 ( 1 H, t d d, J = 6. 4
H z , 1 3. 7 H z , 4. 9 H z) , 3 7 5 (3 H, s) ， 3. 74 (3H, s ) ， 3. 3 7〜3. 45 (1 H， m) 2. 24〜2. 3 2 (1 H, m) ， 1.
6 7〜； 1. 7 5 ( 1 H, m) , 1. 49 1. 6 0 (1 H, m) , 1. 1 9〜1.
2 2 ( 1 H， m) .
MS (FAB+， NBA)
+
m/ z : 53 9 [M + H]
実施例 1 3
(3 S) — 3—アミノー 1—ビス （4—メ トキシフエニノレアミノ） ホスフィニル 一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1一ビス （4—メ トキシフ ェニノレアミノ） ホスフイエノレ一 2—ピペリ ドン （1 50. 2mg, 0. 2 7 89 mmo l ) のメタノール （5mL) 溶液に、 パラジウム黒 （30mg) をカロえ、 水素気流下、 室温で一晩攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （1 08. 8 m g， 96%) を得た。
1 H-NMR (DMS O-D 6, 2. 49 p p m)
7. 43 (1 H, b r d, J = 8. 8 H z ) , 7. 27 (1H， b r d， J = 8. 8Hz) ， 7. 02 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 6. 99 (2H， d， J =
8. 8Hz) ， 6. 78 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 6. 78 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 3. 66 (6 H, s) , 3. 43〜 3. 5 1 ( 1 H, m) , 3. 37 ( 1 H, d d， J = 1 3. 7 H z , 6. 8 H z ) , 3. 32 (2 H, b r s)， 3. 23 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2 H z , 6. 8 H z ) , 1. 92〜 2. 00 ( 1 H, m) , 1. 55〜1. 70 (2H, m) , 1. 1 7〜： 1. 27 ( 1 H, m) .
MS (FAB+， NBA)
m z : 405 [M + H]+， 282 [M— Me OC6H4NH2+H]+.
実施例 14
(3 S， P (RS) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （n 一プロピルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) _ 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ _ 2—ピぺリ ドン （3. 73 g， 1 5. 02mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （6 OmL) 溶液を外温一 78 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 54M， 9. 3mL, 14. 32mmo 1 ) を 15分間かけて滴下し、 同温で 30分間攪拌した。 次い でォキシ塩化リン （2. 30 g, 1 5. 0 Ommo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (1 OmL) 溶液を加え、 30分間攪拌した後、 n—プロピルアミン （d = 0. 7 1 9, 0. 93mL, 1 1. 31 mm o 1 ) 及びトリェチルァミン （ d = 0. 7225, 1. 58mL, 1 1. 28 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （ 5 mL) 溶液をゆっくり加え、 1 0分間攪拌した。 次いで、 アンモニアのクロロホ ルム溶液 （1M, 4 OmL, 40. 0 Ommo 1 ) を加え、 10分間攪拌した。 反応液に食塩水を加えた後、 n—へキサンを加えて 2層を分離した。 水層をク ロロホルムで抽出した後、 有機層を合わせて減圧濃縮し、 ダイアイオン HP— 2 0 (20 OmL, 水一メタノール勾配溶出） カラムクロマトで精製を行い、 目的 化合物 （ 0. 34 g， 6%) を得た。
2Η-ΝΜΚ (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 30〜7. 39 (5 H, m) ， 5. 63 (1 H, b r d， J =4. 9H z) ， 5. 12 (2H， s ) ， 4. 20〜4. 28 (1H， m) , 3. 90 ( 1 H, q d, J = 5. 9Hz， 1 3. 7 H z ) , 3. 52〜 3. 60 (lH， m) ， 3. 30 a n d 3. 25 (2 H, b r s ) , 3. 14 a n d 3. 08 ( 1 H, b r q， J = 7. 8Hz) ， 2. 78〜 2. 96 (2H， m) , 2. 46〜 2. 54 (1 H， m) ， 1. 87〜1. 95 (2H, m) , 1. 53〜1. 63 ( 1 H, m) , 1. 43〜： 1. 52 (2 H, m) 0. 89 a n d 0. 88 (3H， t， J = 7. 3H z) .
MS (F AB+, NBA)
mZ z : 369 [M+H]+.
実施例 1 5
(3 S, P (RS) ) — 3—ァミノ一 1ーァミノ （n—プロピルァミノ） ホスフ ィニルー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ペンジノレオキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （n—プロピノレ ァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン （1 61. l g, 0. 4373
mmo 1 ) のメタノール （3mL) 溶液に、 パラジウム黒 （1 6mg) を加え、 水素気流下、 室温で 50分間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （98. 6mg, 96 %) を得た。
1 H-NMR (DMS O-D 6, 2. 49 p p m)
4. 22〜 4. 31 ( 1 H, m) , 4. 19 ( 1 H, b r s ) , 3. 49— 3. 60 (1 H， m) ， 3. 37〜3. 47 ( 1 H， m) ， 3. 26〜3. 36 (4
H, m) , 2. 58〜2. 68 (2H, m) , 1. 98— 2. 06 ( 1 H, m) ,
I. 67〜： I. 74 (2H, m) , 1 '. 36〜： 1. 44 ( 1 H, m) , 1. 29 〜： . 39 (2H, m) 0. 8 1 a n d 0. 79 (3H, t , J = 7. 3 H z) MS (FAB+, NBA)
m/z : 235 [M + H]+, 76 [M— P r NH 2 +H] + 実施例 1 6
(3 S, P (Ro r S) ) 一べンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ （フ ェニルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン及び （ （3 S， P (S o r R) ) —ベンジノレオキシカ ボニ ァミノ一 1ーァミノ （フエニノレアミノ） ホスフィニ ルー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) _ 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （2. 48 g， 9. 99mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3 OmL) 溶液を外温 _ 78。C で冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 59M, 6. 2mL, 9. 86mmo 1 ) を 20分間かけて滴下し、 同温で 30分間攪拌した。 次いでォキ シ塩化リン （1. 53 g， 9. 98mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3mL) 溶液を加え、 30分間攪拌した後、 ァニリン （d= l. 022， 1. 8mL, 1 9. 75mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 次いで、 アンモニアのクロ口ホル ム溶液 （1. 15M, 1 7. 4mL， 20. O lmmo l ) を加え、 30分間攪 拌した。
反応液を減圧濃縮し、 食塩水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム溶液を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮 し、 淡黄色オイルを得た。 このオイルをシリカゲル （100 g， クロロホノレム ： 酢酸ェチル =4 ： ：!〜 3 ： ：！〜 2 ： 1) カラムクロマトで 2回精製を行い、 目的 の （3 S， P (R o r S) ) —ペンジノレオキシカノレボニルァミノ一 1—ァミノ (フエニルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン （0. 10 g， 2%) ， 及び (3 S, P (S o r R) ) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （フ ェニノレアミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン （0. 06 g， 1%) を得た。 (3 S, P (Ro r S) ) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーァミノ （フ ェニノレアミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン
^-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 30— 7. 38 (5H, m) , 7. 23 (2H， t , J = 7. 8 Η ζ ) ， 7. 05 (2Η， d， J = 7. 8Ηζ) ， 7. 01 ( 1 Η, t , J = 7. 8 Η ζ ) , 5. 5 2 ( 1 H, b r d, J = 6. 8H z) ， 5. 4 3 ( 1 H, b r d， J = 2. 0 H z ) , 5. 0 8〜 5. 1 4 (2 H， m) ， 4. 1 6〜 4. 2 2 ( 1 H， m) , 3. 9 2 ( 1 H， t d d, J = 6. 8H z， 1 3. 7H z , 4. 8 H z) ， 3. 54 (2 H, b r s ) , 3. 4 6〜 3. 5 3 ( 1 H, m) , 2. 2 0〜 2. 2 8 ( 1 H, m) ， 1. 7 0〜： 1. 7 8 (1 H, m) , 1. 4 2〜： 1. 5 2 ( 1 H， m) , 1. 2 2〜 1. 3 1 (1 H， m)
MS (FAB+, NBA)
m/z : 40 3 [M + H]+.
MS (FAB—， NBA)
m/z : 4 0 1 [M-H]".
(3 S, P (S o r R) ) 一べンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ （フ ェニルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン
1 H-NMR (CDC 1 3， 内部標準 TMS)
7. 3 0〜 7. 3 8 (5 H， m) ， 7. 2 3 (2 H， t , J = 7. 8 H z ) , 7. 0 1 (2 H, d， } = 7. 8 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) ,
5. 4 8〜 5. 5 2 ( 1 H, m) , 5. 44 ( 1 H, b r d， J = 7. 3 H z ) ,
5. 1 0 (2 H, s) ， 3. 9 4〜 4. 0 3 ( 1 H, m) , 3. 8 8〜 3. 9 4 ( 1 H, m) , 3. 5 5 (2 H, b r s ) ， 3. 5 0〜3. 54 ( 1 H, m) ，
2. 4 0— 2. 4 7 ( 1 H, m) ， 1. 8 5〜： I . 94 ( 1 H， m) ， 1. 7 3 〜1. 8 3 ( 1 H, m) , 1. 5 2〜： 1. 6 3 ( 1 H, m) .
MS (FAB+, NBA)
m/z : 4 0 3 [M + H]+.
MS (F AB-, NBA)
m/z : 4 0 1 [M— H]— .
実施例 1 7
(3 S, P (R o r S) ) 一 3—アミノー 1—ァミノ （フエニルァミノ） ホスフ ィ二ルー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S, P (R o r S) ) 一 3—ペンジノレオキシカルボニルアミノー 1—アミ ノ （フエニルァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン （7 1. Om g, 0. 1 7 64mmo 1 ) のメタノール （7mL) 溶液に、 パラジウム黒 （1 Omg) を加 え、 水素気流下、 室温で一晩攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （47. Omg,
9 9 %) を得た。
^-NMR (CD3OD, 3. 30 p pm)
7. 20 (2H， t , J = 7. 8H z) , 7. 0 5 (2 H, d d, J = 7. 8 H z， 1. OH z) ， 6. 9 3 (1 H， t , J = 7. 8H z) ， 3. 7 5 (1 H， q d, J = 5. 9 H z , 1 2. 8H z) 3. 56〜 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 5 1 ( 1 H, d d, J = 1 1. 7 H z , 6. 8H z) , 2. 06〜2. 1 4 ( 1 H, m) , 1. 64〜： I . 84 (2H， m) ， 1. 2 1〜 1. 30 ( 1 H, m) . MS (FAB+, NBA)
m/ z : 26 9 [M + H] + .
実施例 1 8
(3 S, P (S o r R) ) —アミノー 1—ァミノ （フエニルァミノ） ホスフィニ ノレ _ 2—ピペリ ドンの合成
(3 S, P (S o r R) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—アミ ノ （フエニルァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン （25. 3mg, 0. 06 2 7 mmo 1 ) のメタノール （2mL) 溶液に、 パラジウム黒 （5mg) を加え、 水素気流下、 室温で一晩攪拌した。
反応液中の触媒を濾去した後、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （1 6. 9mg,
1 00 %) を得た。
^-I-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 23 (2H， t, J = 7. 8H z) ， 7. 0 2 (2 H, d, J = 7. 8) , 6. 99 (1 H， t, J = 7. 8H z) , 5. 44 ( 1 H, b r d, J = 7. 3 H z) , 3. 64〜 3. 7 9 (2H, m) , 3. 56 (2H, b r s) ， 3. 1 6 ( 1 H, d d, J = l l . 2 H z, 6. 8H z) , 2. 1 2〜 2. 20 ( 1 H, m) ， 1. 84〜： 1. 9 3 ( 1 H, m) , 1. 4 8〜： 1. 7 5 (4H， m) . MS (F AB+, NBA)
m/ z : 26 9 [M+H]+. 実施例 1 9
(3 S) — 3—ァミノ一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （1 5. 0 0 g, 6 0. 42mmo 1 ) のメタノール （1 0 OmL) 溶液に、 1 0%パラジ ゥム活性炭 （2. 00 g) を加え、 水素気流下、 室温で 9時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （6. 8 9 g, 1 0 0%) を得た。
1 H-NMR (D 90, 4. 65 p pm)
3. 23 ( 1 H, d d, J = 9. 7 H z, 6. 4H z) ， 3. 1 5 (2 H, d d， J = 7. 7 H z, 4. 4 H z) , 1. 9 9 ( 1 H, t d d, J = 6. 4H z、 1 2. 7H z , 3. 4H z) ， 1. 72〜； 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 60〜： 1. 7 1 (1 H, m) , 1. 4 7 ( 1 H, d d d d， J = 1 2. 7 H z , 1 1. 2 H z, 9. 7 H z , 3. 4H z) .
実施例 20
(3 S) — 3— （N—メチル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ァミノ一 2—ピぺリ ドン （720. 2mg， 6. 309 2 mmo 1 ) にテトラヒ ドロフラン （1 5mL) 及び 35%ホルマリン （0. 80 m L， 9. 3240 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌。
反応液を減圧濃縮した後、 メタノール （1 5mL) 及び水素化ホウ素ナトリウ ム （4 7 7. 4mg， 1 2. 6 1 96 mm o 1 ) を加え、 氷冷下で 30分間攪拌。 反応液を減圧濃縮した後、 水 （20mL) 、 テトラヒドロフラン （5mL) 、 炭 酸水素ナトリウム （1. 06 g， 1 2. 6 2mmo 1 ) 及び塩化べンジルォキシ カルボニル （d= l . 1 9 5， 1. 3mL, 9. 1 1 mm o 1 ) を順に加え、 室 温で終夜攪拌した。
反応液を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルをシリカゲル （5 0 g, クロロホノレム ：酢酸ェチル： = 2 ： ：!〜 1 ： 1) カラムクロマトで精製を行 レヽ、 目的化合物 （0. 43 g， 26%) を得た。 XH-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 29 - 7. 39 (5H， m) ， 6. 10 (1 H, b r s) , 5. 1 1〜 5. 1 9 (2 H, m) , 4. 50 ( 1 H, d d, J = 6. 3Hz， 1 1. 2H z) ， 3. 36 (1 H, t d, J = 1 1. 7 Hz, 3. 9Hz) , 3. 27〜 3. 33 ( 1 H, m) , 2. 91 ( 3 H, s ) ， 2. 03〜 2. 1 2 ( 1 H， m) ， 1. 8 1〜2. 01 (3H, m) .
B— f o r m
7. 29〜 7. 39 (5H, m) , 6. 07 (1H, b r s) , 5. 13 (2 H, s) ， 4. 29〜4. 36 ( 1 H, m) , 3. 20〜3. 26 ( 1 H, m) , 3. 1 5 ( 1 H, t d, J = 1 1. 7H z, 3. 9 H z ) , 2. 94 (3H, s) ， 2. 03〜2. 12 ( 1 H, m) , 1. 81〜2. 01 (3ト I， m) .
1 H-NMR (DMSO-D 6, 2. 49 p p m, 24°C)
7. 61 a n d 7. 63 ( 1 H, b r s) , 7. 27〜 7. 39 (5H， m) , 5. 06 a n d 5. 04 (2 H, s， a n d m) , 4. 33 a n d 4. 23 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2 H z , 6. 8 H z , a n d m) , 3. 02— 3. 1 8 (2H, m) , 2. 75 a n d 2. 74 (3 H, s) ， 1. 65〜： 1. 96 (4H， m) .
1 H-NMR (DMSO-D 6, 2. 49 p p m, 80°C)
7. 27〜 7. 41 (6H, m) , 5. 08 a n d 5. 07 (2H, s , a n d m) , 4. 30 ( 1 H, m) ， 3. 06〜3. 16 (2 H, m) , 2. 78 (3
H， s ) ， 1. 68〜： 1. 97 (4H， m) .
MS (FAB+, NBA)
m/z : 263 [M+H] +.
実施例 21
(3 S) 一 3— （N—メチルーベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1—ジアミ ノホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) —3— (N—メチル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一2—ピぺ リ ドン （378. 4mg, 1. 4426 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （1 0 mL) 溶液を外温一 78 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （2. 46M, 0. 56mL, 1. 3776 mm o 1 ) をゆっく り滴下し、 同温で 30 分間攪拌した。 次レ、でォキシ塩化リン （265. 4mg， 1. 7309
mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （lmL) 溶液を加え、 1時間攪拌した後、 ァ ンモユアのクロ口ホルム溶液 （ 1. 7M, 5. 3mL， 9. 01 mm o 1 ) をカロ え、 5分間攪拌した。
反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム溶液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイ ルをシリ力ゲル （40 g， クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : ：！〜 1 4 : ：!〜 9： 1) カラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （31 0. 9mg, 63%) を得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 30- 7. 39 (5H， m) , 5. 14 (2 H, s ) , 4. 25〜4. 31 (1H, m) , 3. 84〜 3. 92 (1 H, m) , 3. 5 1〜 3. 59 ( 1 H, m) , 3. 33 ( 2 H, b r s) , 3. 27 ( 2 H, b r s ) , 2. 97 (3 H， s) , 2. 09〜2. 1 8 ( 1 H, m) ， 1. 96— 2. 09 (2H, m) ，
1. 79〜； 1. 89 ( 1 H, m) .
B— f o r m
7. 30- 7. 39 (5H， m) , 5. 08〜 5. 20 (2H, m) , 4. 07 〜4. 1 3 (1H， m) ， 3. 80〜3. 89 ( 1 H, m) ， 3. 30〜3. 4 0 (1H, m) ， 3. 22 (2H， b r s) , 3. 00 (3 H, s) ， 2. 8 8 (2 H, b r s) ， 2. 09〜 2. 1 8 ( 1 H, m) , 1. 96〜 2. 09 (2H， m) ， 1. 79〜1. 89 (1 H, m) .
MS (FAB+, NBA)
m/z : 341 [M + H] +.
実施例 22
(3 S) —3—メチルァミノ一 1—ジァミノホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合 成 (3 S) —3— （N—メチル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1ージァ ミノホスフィニルー 2—ピぺリ ドン （203. 1 m g , 0. 5968 mm o 1 ) のエタノール （4mL) 溶液に、 パラジウム黒 （20mg) を加え、 水素気流下、 室温で 24時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （1 22. Omg， 99 %) を得た。
1 H-NMR (D20, 4. 65 p pm)
3. 74 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2H z , 6. 3 H z ) , 3. 46— 3. 53 (2H， m) ， 2. 52 (3 H, s ) ， 2. 20— 2. 28 ( 1 H, m) ， 1. 84〜： 1. 94 ( 1 H, m) , 1. 68〜： 1. 83 ( 1 H, m) , 1. 62 (1 H, t d d, J = 1 2. 2 H z , 9. 8 H z , 6. 3H z) .
MS (F AB+, G 1 y)
mZ z : 207 [M + H] +.
実施例 23
(3 S) — 3— （N—n—プロピルーベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2— ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ァミノ一 2—ピペリ ドン （3. 00 g， 26. 28 mm o 1 ) をメタノール （3mL) と トルエン （3mL) の混合溶液に溶解し、 n—プロピ オンアルデヒ ド （d = 0. 805, 2. OmL, 27. 72mmo l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。
反応液にメタノール （3 OmL) 及び水素化シァノホウ素ナトリウム （2. 4 5 g, 38. 99mmo 1 ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 次いで反応液に 酢酸 （d = l. 049， 1. 7mL, 29. 70 mm o 1 ) を加えて、 室温で 4 5分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 水 （5 OmL) 、 テトラヒ ドロフラン （25mL) 、 炭酸水素ナトリウム （8. 83 g, 105. 1 1 mmo 1 ) 、 及び塩化べンジル ォキシカルボニル （d = 1. 1 95, 7. 5mL， 52. 54 mmo 1 ) を順に 加え、 室温で一晩攪拌した。
反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルをシリ 力ゲノレ （ 150 g， クロ口ホノレム ：酢酸ェチノレ = 3 : 1〜2 : 1〜3 : 2〜1 ： 1) カラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （0. 56 g， 7%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 23〜 7. 39 (5H, m) , 5. 88 (1 H, b r s) ， 5. 1 6 (2 H, s ) ， 3. 83〜3. 93 ( 1 H, m) ， 3. 1 8〜3. 45 (4H， m) ， 2. 1 7〜 2. 27 ( 1 H, m) , 1. 91〜 2. 09 (2H， m) , 1. Ί Ί〜\ . 88 ( 1 H, m) ， 1. 50〜； L. 70 (2H， m) , 0. 88 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) .
B- f o r m
7. 23〜 7. 39 (5H， m) , 5. 74 ( 1 H, b r s ) , 5. 04〜 5.
14 (2H， m) , 3. 70〜 3. 82 ( 1 H, m) , 3. 1 8〜 3. 45 (2 H, m) , 3. 07〜3. 14 ( 1 H, m) ， 2. 87〜2. 96 ( 1 H, m) ， 2. 00〜2. 10 (2 H, m) , 1. 7ト 1. 88 ( 1 H, m) ， 1. 50 〜1. 77 (3H, m) , 0. 93 (3H， t , J = 7. 3 Hz) .
MS (FAB+, NBA)
m/ z : 291 [M + H] +.
実施例 24
(3 S) - 3 - (N—n—プロピルーベンジルォキシカルボニノレアミノ） 一 1一 ジァミノホスフィ二ルー 2―ピぺリ ドンの合成
(3 S) —3— （N— n—プロピル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一2 ―ピペリ ドン （383. 3mg, 1. 3201 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 溶液を外温— 78°Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 (2. 46M, 0. 5 OmL, 1. 2300 mm o 1 ) をゆっくり滴下し、 同温 で 30分間攪拌した。 次いでォキシ塩ィ匕リン （242. 9mg, 1. 5842 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液を加え、 2. 5時間攪拌した後、 アンモニアのクロ口ホルム溶液 （ 1. 7M, 5. 4mL， 9. 18 mm o 1 ) を 加え、 1 5分間攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム溶液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイ ノレをシリカゲノレ （ 30 g， クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : ：!〜 1 4 : 1〜 9 ： 1) カラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （273. lmg, 56%) を得た。
1H— NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 29— 7. 40 (5H, m) ， 5. 08〜 5. 1 6 (2H, m) , 3. 9 1 〜3. 98 ( 1 H, m) ， 3. 62〜3. 74 ( 1 H, m) ， 3. 51 ( 1 H, t d， J = 1 2. 2H z, 3. 4Hz) ， 3. 33〜 3. 46 ( 1 H, m) , 3. 31 (2 H, b r s) , 3. 15〜 3. 27 (1 H, m) , 3. 1 9 (2H， b r s) ， 2. 08〜 2. 20 (2H, m) ， 1. 93〜 2. 06 ( 1 H, m) ， 1. 54〜 ： 1. 80 (3H, m) ， 0. 91 (3 H, t , J = 7. 3 H z) . B - f o r m
7. 29〜 7. 40 (5H, m) , 5. 03〜 5. 1 9 (2H, m) , 3. 82 〜3. 89 ( 1 H, m) ， 3. 62〜 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 33〜 3. 4 6 ( 1 H, m) ， 3. 1 5〜 3. 27 (2H， m) , 3. 1 5 (2 H, b r s) , 2. 53 (2 H, b r s) , 2. 08〜 2. 20 (2H, m) , 1. 93〜 2. 06 (1H， m) , 1. 54〜： 1. 80 (3 H, m) , 0. 95 (3H， t， J = 7. 3 H z ) .
MS (F AB+, G 1 y)
z : 369 [M+H] +, 737 [2M + H] +.
実施例 25
(3 S) —3— n—プロピルァミノ一 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピペリ ド ンの合成
(3 S) —3— （N—n—プロピル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1 —ジァミノホスフィニル一 2—ピぺリ ドン （1 60. 6mg, 0. 4360 mmo 1 ) のエタノール （3mL) 溶液に、 パラジウム黒 （16mg) を加え、 水素気流下、 室温で 4時間攪拌した。 反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （93. 3mg, 9 7%) を得た。
XH-NMR (CD3OD, 3. 30 p pm)
3. 59〜 3. 64 (2H, m) , 3. 30 (1 H, d d, J = 1 1. 7 H z , 6. 3 H z) , 2. 60 (2 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 1 8〜 2. 25 ( 1 H, m) , 1. 89〜： 1. 99 ( 1 H, m) ， 1. 79〜： 1. 88 ( 1 H, m) ， 1. 50〜； I. 62 (3 H, m) ， 0. 95 (3 H, t , J = 7. 3 H z) .
MS (F AB+, G 1 y)
m/z : 235 [M+H] +， 469 [2M+H] +.
実施例 26
(3 S) 一 3— (N—イソプロピル—ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一2— ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—アミノー 2—ピペリ ドン （3. 00 g, 26. 28 mm 0 1 ) にアセトン （1 5mL) を加え、 室温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 無色オイル （3. 94 g, 97%) を得た。
得られた無色オイル （3. 20 g, 20. 75mmo 1 ) にメタノール （30 mL) 及び水素化シァノホウ素ナトリウム （ 1. 31 g， 20. 85 mm 0 1 ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 次いで反応液に酢酸 （ d = 1. 049， 1. 31 mL, 22. 88 mm o 1 ) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 水 （50mL) 、 テトラヒ ドロフラン （30mL) 、 炭酸水素ナトリウム （6. 97 g, 82. 97mmo 1 ) 及び塩化べンジルォキ シカルボニル （d = l. 195， 1 1. 8mL, 82. 66mmo 1 ) を jl匿に加 え、 室温で終夜攪拌した。
反応液の有機層を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出。 酢酸ェチル溶液を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたォ ィルをシリカゲル （ 50 g , クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1 ) カラ ムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （0. 69 g, 1 1%) を得た。
1H— NMR (CDC 1 a, 内部標準 TMS) A— f o rm
7. 28〜 7. 3 8 (5H, m) , 5. 86 (1 H， b r s) ， 5. 1 4 (2H, d， J = 2. 4H z) o r 4. 99〜5. 1 3 (2H， m) ， 4. 30〜4. 3 8 ( 1 H, m) ， 3. 6 1〜3. 6 8 ( 1 H, m) ， 3. 46 (1 H, t d, J = 1 1. 7H z， 3. 4H z) ， 3. 24— 3. 2 9 ( 1 H, m) , 2. 2 9〜 2. 39 ( 1 H, m) ， 1. 74〜1. 9 5 (3H, m) ， 1. 2 5 (3H， d, J = 6. 8H z) ， 1. 1 5 (3H, d， J = 6. 8 H z ) .
B— f o r m
7. 28— 7. 3 8 (5H, m) , 5. 68 ( 1 H, b r s ) , 4. 99〜 5. 1 3 (2 H, m) o r 5. 1 1 (2H， d， J = 2. 4H z) ， 4. 46〜 4. 54 ( 1 H, m) ， 3. 5 2〜 3. 60 ( 1 H, m) ， 3. 03〜 3. 07 ( 1 H， m) ， 2. 7 8 ( 1 H, t d， J - 1 1. 7 H z , 3. 4H z) , 2. 04 〜2. 1 5 (l H， m) ， 1. 6 7〜： 1. 9 5 (3H, m) , 1. 2 5 (3 H, d， J = 6. 8H z) ， . l . 1 4 (3H， d, J = 6. 8 H z ) .
MS (FAB+, NBA)
m/ z : 2 9 1 [M+H] +.
実施例 2 7
(3 S) — 3— （N イソプロピル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1 _ ジァミノホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) - 3 - (N イソプロピル—ベンジルォキシカルボニルァミノ） 2 —ピペリ ドン （78 3. Omg, 2. 69 6 7mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (1 5mL) 溶液を外温一 78 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶 液 （2. 46M, 1. 04mL, 2. 55 84 mm o 1 ) を 1 0分間かけて滴下 し、 同温で 30分間攪拌した。 次いでォキシ塩化リン （5 00. Omg, 3. 2 6 09mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3mL) 溶液を加え、 30分間攪拌し た後、 アンモニアのクロ口ホルム溶液 （ 1. 7M， 1 1. 1 mL, 1 8. 8 7 mmo 1 ) を加え、 5分間攪拌した。
反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出。 クロ口ホルム溶液を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルを シリカゲノレ （ 50 g， クロ口ホノレム ： メタノ一ノレ = 1 9 : ：！〜 14 : ：！〜 9 : 1) カラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （756. 2mg, 76%) を得 た。
1H— NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 30〜7. 40 (5H, m) ， 5. 08〜5. 14 (2H， m) ， 4. 36 〜4. 45 ( 1 H, m) , 3. 94〜4. 00 ( 1 H, m) ， 3. 56 ~ 3. 6 1 (1H， m) , 3. 49 ( 1 H, t d， J = 1 2. 7Hz, 3. 4Hz) ， 3. 35 (2 H, b r s) 、 3. 1 8 (2H， b r s ) , 2. 14〜 2. 25 (1 H， m) , 1. 92〜 2. 05 (2H， m) ， 1. 68〜： 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 24 (3 H, d, J = 6. 8 H z ) , 1. 1 6 (3 H, d, J = 6. 8 H z ) . B- f o r m
7. 30〜 7. 40 (5 H, m) , 5. 04〜 5. 16 ( 2 H, m) , 4. 54 〜4. 64 ( 1 H, m) , 3. 83〜3. 90 ( 1 H, m) ， 3. 56〜3. 6 1 ( 1 H, m) , 3. 1 8 (2H， b r s) ， 3. 14 ( 1 H, t d , J = 1 2. 7 H z , 3. 4 H z ) ， 2. 48 (2H, b r s) ， 2. 14〜2. 25 ( 1 H， m) ， 1. 92〜 2. 05 (2H, m) , 1. 68〜： 1. 80 (lH， m) ， 1. 22 (3 H, d, J =6. 8Hz) ， 1. 6 (3H， d， J = 6. 8 H z ) MS (FAB+， NBA)
m/z : 369 [M + H] +.
実施例 28
(3 S) —3—イソプロピルアミノー 1—ジァミノホスフィニル一 2—ピペリ ド ンの合成
(3 S) —3— (N—イソプロピルーベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1 —ジァミノホスフィニル一 2—ピぺリ ドン （450. lmg, 1. 221 9 mmo 1 ) のエタノール （9mL) 溶液に、 パラジウム黒 （45mg) を加え、 水素気流下、 室温で 24時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （284. 6mg， 99 %) を得た。 1 H-NMR (D20， 4. 65 p pm)
3. 68 (1 H, d d， J = 1 1. 2 H z , 6. 8 H z ) , 3. 42〜3. 58 (2H, m) , 3. 08〜 3. 1 7 ( 1 H, m) ， 2. 15〜 2. 23 ( 1 H, m) ， 1. 74〜1. 89 (2H, m) , 1. 48〜1. 58 (1H, m) ， 1. 06 (6H, d, J = 6. 3H z) .
MS (F AB+, G 1 y )
m/z : 235 [M+H] +.
実施例 29
(3 S) - 3 - (N— n—ブチル—ベンジルォキシカルボニルァミノ） —2—ピ ペリ ドンの合成
(3 S) —3—ァミノ一 2—ピぺリ ドン （1. 5 1 g， 1 3. 23mmo 1 ) のメタノール （3mL) 溶液に n—ブチルアルデヒ ド （d = 0. 800， 1. 3 mL， 14. 42mmo 1 ) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、 メタノール （1 2mL) 及び水素化シァノホウ素ナトリ ゥム （2. 45 g， 38. 99mmo l ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 次 いで反応液に酢酸 （d = 1 · 049， 0. 84mL, 14. 67mmo l ) を加 えて、 室温で 30分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 水及び炭酸水素ナトリウム （2. 50 g, 29. 7 5mmo 1) を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルにク ロロホルム （50mL) を力 Pえ、 更に氷冷下でトリェチルァミン （d = 0. 72 25， 2. 8 mL, 20. 00 mm o 1 ) 及び塩化べンジルォキシカルボ二ノレ (d = 1. 1 95， 2. 8mL， 1 9. 61 mm o 1 ) を順に加え、 同温で 1時 間攪拌した。
反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルをシリ 力ゲル （ 50 g， クロ口ホノレム ：酢酸ェチノレ = 3 : ；！〜 2 : ：!〜 1 : 1) カラム クロマトで精製を行い、 目的化合物 （0. 38 g， 9%) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS) A— f o r m
7. 27〜 7. 38 (5H, m) , 5. 84 (1H， b r s) ， 5. 1 6 (2H, s ) ， 3. 83〜3. 92 ( 1 H, m) ， 3. 23〜3. 46 (4H， m) ， 2. 1 9〜 2. 27 ( 1 H, m) , 2. 01〜 2. 09 (l H， m) , 1. 9 1〜 2. 00 ( 1 H, m) , 1. 78〜： 1. 87 (1 H, m) , 1. 42〜： 1. 65 (2 H, m) , 1. 25〜； 1. 36 (2H, m) , 0. 88 (3H， t, J = 7. 3 Hz) .
B— f o r m
7. 27〜7. 38 (5 H, m) ， 5. 69 ( 1 H, b r s) 5. 06— 5. 1 6 (2H， m) ， 3. 72〜 3. 83 ( 1 H, m) , 3. 23〜 3. 40 (2 H, m) , 3. 08〜 3. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 88〜 2. 97 (1 H, m) , 1.
67〜2. 10 (4 H, m) , 1. 42 1. 65 (2 H, m) , 1. 32 45 (2H, m) , 0. 94 (3H, t J = 7. 3Hz) .
MS (FAB+, NBA)
m/z : 305 [M+H] +.
実施例 30
(3 S) - 3 - (N— n—ブチルーベンジルォキシカルボニルァミノ） — 1—ジ アミノホスフィニル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) - 3 - (N—n—ブチル—ベンジルォキシカルボニルァミノ） —2— ピペリ ドン （403. 2mg, 1. 3246 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン ( 1 2mL) 溶液を外温 _ 78 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶 液 （2. 46M, 0. 51mL, 1. 2546mmo 1 ) をゆつく り滴下し、 同 温で 1. 5時間攪拌した。 次いでォキシ塩化リン （243. 7mg, 1. 589 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （lmL) 溶液を加え、 30分間攪拌した後、 アンモニアのクロロホノレム溶液 （ 1. 7M, 5. OmL, 8. 5 Ommo 1 ) を 加え、 5分間攪拌した。
反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム溶液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイ ルをシリカゲル （30 g, クロロホルム ： メタノール = 14 : ：！〜 9 : 1) カラ ムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （1 85. Omg, 37%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 29〜7. 40 (5 H, m) ， 5. 07〜5. 15 ( 2 H, m) ， 3. 90 〜3. 98 ( 1 H, m) ， 3. 62〜3. 74 ( 1 H, m) ， 3. 51 ( 1 H, t d, J = 1 2. 2 H z , 3. 4Hz) ， 3. 33〜 3. 47 ( 1 H, m) , 3. 32 (2H, b r s ) , 3. 1 5〜 3. 30 (1H, m) , 3. 1 8 (2 H, b r s) ， 2. 07〜 2. 20 (2H, m) , 1. 95〜 2. 05 ( 1 H, m) ， 1. 50〜： 1. 80 (3H, m) , 1. 27〜： 1. 42 (2H, m) , 0. 90 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) .
B— f o r m
7. 29— 7. 40 (5 H, m) ， 5. 03〜 5. 18 (2H, m) , 3. 82 〜3. 90 ( 1 H, m) ， 3. 62〜 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 33— 3. 4 7 ( 1 H, m) ， 3. 1 5〜3. 30 (2 H, m) ， 3. 1 6 (2H, b r s) ， 2. 54 (2 H, b r s) , 2. 07〜 2. 20 (2H, m) ， 1. 95〜 2. 05 ( 1 H, m) ， 1. 50〜： I. 80 (3H, m) ， 1. 27〜； 1. 42 (2 H, m) ， 0. 95 (3 H, t， ] = 7. 3Hz) .
MS (F AB+， G 1 y)
m/ z : 383 [M+H] +， 765 [2M+H] +.
実施例 31
( 3 S) — 3— n—ブチルアミノー 1—ジァミノホスフィエル一 2—ピペリ ドン の合成
(3 S) _3— (N—n_ブチル—ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1一 ジァミノホスフィニル一 2—ピぺリ ドン （1 26. 5mg， 0. 3308 mmo 1 ) をエタノール （6mL) と水 （0. 3mL) の混合溶液に溶解し、 ノヽ" ラジウム黒 （1 3mg) を加え、 水素気流下、 室温で 6時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した後、 ダイァニオン HP— 20 (1 OmL, 水一メタノール勾配溶出） にて精製を行い、 目的化合物 （1 9. 2 mg, 23%) を得た。 1 H-NMR (CD3OD, 3. 30 p pm)
3. 59〜3. 64 (2H, m) , 3. 31 (l H, d d, J = 1 1. 2 H z , 6. 8H z) ， 2. 64 (2H, d d， J = 7. 8Hz， 6. 8H z) 2. 1 8
〜2. 25 ( 1 H, m) ， 1. 89〜1. 99 ( 1 H， m) , 1. 78〜1. 8 8 ( 1 H, m) ， 1. 48〜： 1. 65 (3H, m) ， 1. 34〜： 1. 43 (2H, m) ， 0. 94 (3H， t， J = 7. 3H z) .
MS (F AB+, G 1 y)
m/ z : 249 [M+H] +， 497 [2M + H] +.
実施例 32
(3 S) — 3— （N—ベンジルーベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2—ピぺ リ ドンの合成
(3 S) — 3—ァミノ一 2—ピペリ ドン （4. 00 g, 35. 04 mm 0 1 ) にべンズアルデヒ ド （d = 1. 044, 5. 4mL, 53. 1 2 mm o 1 ) を加 え、 室温で 5分間攪拌した。
結晶化した反応液にトルエン （10mL) 及びエーテル （20mL) を加え、 デカンテーシヨンし、 更に結晶をエーテル及びエーテル _n—へキサンの混合溶 液で洗浄し、 （3 S) — 3—ベンジリデンアミノー 2—ピペリ ドン （5. 78 g) を得た。 また、 デカンテーシヨンの溶液及び洗浄液を減圧濃縮して得られた 結晶をエーテル— n—へキサンの混合溶液で洗浄し、 （3 S) — 3—ベンジリデ ンァミノ一 2—ピペリ ドン （1. 00 g， 合計 6. 78 g, 96%) を得た。
(3 S) — 3—べンジリデンアミノー 2—ピぺリ ドン （5. 26 g, 26. 0 1 mmo 1) のメタノール （60mL) 溶液に、 氷冷下で水素化シァノホウ素ナ トリウム （1. 64 g， 26. 1 Ommo 1 ) を加え、 同温で 30分間攪拌した。 次いで反応液に酢酸 （d= 1. 049， 1. 8 OmL, 31. 21mmo l ) を 加えて、 氷冷下で 30分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 水 （l O OmL) 及びテトラヒ ドロフラン （50 mL) 加えた後、 氷冷下で炭酸水素ナトリウム （8. 74 g, 104. 04 mm 0 1 ) 及び塩化べンジルォキシカルボニル （d = 1. 195, 9. 3mL, 65. 14 mmo 1) を加え、 氷冷下で 40分間、 室温で 20分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルをシリカゲ ノレ （ 1 00 g， クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 2 ： ：!〜 1 ： 1〜クロ口ホルム ：酢 酸ェチル：メタノール = 1 ： 1 ： 0. 1) カラムクロマトで精製を行レ、、 目的化 合物 （ 7. 20 g， 7 9%) を得た。
1H_NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 24〜 7. 3 9 ( 1 0 H, m) , 5. 98 (1 H， b r s) ， 5. 1 7 (2 H, s ) , 4. 6 9 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) ， 4. 53 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z ) , 3. 9 3〜 4. 02 (1 H， m) ， 3. 35 ( 1 H, t d, J = 1 1. 7 H z , 3. 4H z) , 3. 2 1〜 3. 26 (l H， m) ， 2. 03 〜2. 1 4 ( 1 H, m) ， 1. 78〜： 1. 86 ( 1 H, m) ， 1. 5 0〜： 1. 7 2 (2H, m) .
B— f o r m
7. 24〜 7. 3 9 ( 1 0H， m) ， 5. 8 1 ( 1 H, b r s ) , 5. 1 1— 5.
2 1 (2H, m) , 4. 84 ( 1 H, d， J = 1 5. 1 H z) ， 4. 48 ( 1 H, d， J = 1 5. 1 H z ) , 3. 70〜 3. 78 ( 1 H, m) , 3. 0 2〜 3. 0
8 (1 H， m) , 2. 8 5 (1 H， t d, J = 1 1. 7H z , 3. 4H z) , 1.
8 6〜： I . 9 7 ( 1 H, m) , 1. 7 8〜： 1. 86 (1 H, m) , 1. 50〜： 1. 7 2 (2 H, m) .
MS (F AB+, NBA)
m/ z : 3 3 9 [M + H] +.
実施例 3 3
(3 S) 一 3— (N—ベンジルーベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1—ジァ ミノホスフィニノレ一 2—ピぺリ ドンの合成
(3 S) 一 3— (N—ベンジルーベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2—ピ ペリ ドン （6. 90 g, 20. 3 9 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （1 00 mL) 溶液を外温一 78 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （2. 46M, 7. 9mL, 1 9. 43mmo 1 ) を 20分間かけて滴下し、 同温で 2 0分間攪拌した。 次いでォキシ塩化リン （3. 75 g, 24. 46mmo 1 ) の テトラヒ ドロフラン （1 0mL) 溶液を加え、 同温で 10分間、 室温で 20分間 攪拌し、 外温一 78 °Cで冷却した後、 液体アンモニア （d = 0. 77 1, 2. 5 mL, 1 1 3. 18mmo 1 ) を加え、 5分間攪拌した。
反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム溶液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイ ルをシリカゲル （1 20 g， クロ口ホルム ：酢酸ェチル： メタノール =10 ： 1 0 : 0〜 10 : 9 : 1〜 10 : 8 : 2) カラムクロマトで精製を行い、 目的化合 物 （ 4. 1 7 g， 49%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o rm
7. 27〜7. 39 ( 1 OH, m) ， 5. 1 3〜5. 20 (2H, m) , 4. 7 6 ( 1 H, b r d， J = 15. 6 Hz) , 4. 48 ( 1 H, b r d， J = 1 5. 6 H z) , 3. 85〜 3. 92 ( 1 H, m) , 3. 72〜 3. 81 ( 1 H, m) , 3. 47 ( 1 H, t d , 1 2. 2 H z , 3. 4 H z ) , 3. 31 ( 2 H, b r s) ， 3. 20 (2 H, b r s ) , 1. 95〜 2. 12 (l H， m) ， 1. 78 〜1. 94 (2H, m) ， 1. 54〜： 1. 72 ( 1 H, m) .
B— ί o r m
7. 27— 7. 39 (1 OH, m) ， 5. 1 1〜 5. 26 (2H, m) , 4. 9 4 (1 H， b r d, J = 1 5. 6Hz) ， 4. 42 ( 1 H, b r d, J = 1 5.
6Hz) ， 3. 72〜 3. 81 ( 1 H, m) , 3. 61〜 3. 68 ( 1 H, m) ,
3. 1 1〜 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 14 (2H, b r s ) , 2. 54 (2 H, b r s) ， 1. 95— 2. 1 2 ( 1 H, m) , 1. 78〜； 1. 94 (2H, m) ，
1. 54〜： 1. 72 ( 1 H, m) .
MS (FAB+, NBA)
m/z : 41 7 [M+H] +.
実施例 34
(3 S) —3—ベンジルアミノー 1ージァミノホスフィニルー 2—ピペリ ドンの 合成 (3 S) 一 3_ (N—ベンジル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1—ジ ァミノホスフィニルー 2—ピぺリ ドン （501. lmg, 1. 2034
mmo 1 ) をエタノール （10mL) に溶解し、 パラジウム黒 （50mg) を加 え、 水素気流下、 室温で一晩攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した後、 ダイァニオン HP— 20 (2 5mL， 水—メタノール勾配溶出） にて精製を行い、 目的化合物 （251. 1 mg, 74%) を得た。
1 H-NMR (CD 3 OD, 3. 30 p p m)
7. 30— 7. 37 (4H， m) ， 7. 25 (1 H， t t , J = 6. 8H z , 2. OH z) ， 3. 83 (2 H, q， J = 12. 7Hz) ， 3. 60 ( 2 H， d d d，
J = 7. 3H z， 4. 3Hz， 1. 5Hz) ， 3. 28 ( 1 H, d d， J = 1 1.
2 H z , 6. 8 H z ) , 2. 23 ( 1 H, t d, J = l l . 2 H z , 5. 9 H z) , 1. 89〜； 1. 99 (1H, m) ， 1. 75〜： 1. 86 ( 1 H, m) , 1.
6 1 (1 H, d d d d, J = 1 2. 7H z , 1 1. 2H z , 9. 8Hz， 5. 9 Hz) .
MS (F AB+, G 1 y )
m/z : 283 [M+H] +.
実施例 35
(3 S) - 3 - (N—フルフリル一べンジルォキシカルボニルァミノ） —2—ピ ペリ ドンの合成
(3 S) 一 3—ァミノ一 2—ピぺリ ドン （1. 1 5 g， 1 0. 07 mm o 1 ) のメタノーノレ （5m L) 溶液に、 フルフラーノレ （d = 1. 1 60， 0. 91 mL, 10. 99 mmo 1 ) を加え、 室温でー晚攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 メタノール （l OmL) 及び水素化ホウ素ナトリウ ム （0. 46 g, 1 2. 1 6mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 クロ口ホルム （1 5mL) を加え、 次いで氷冷下で トリェチルァミン （d = 0. 7255， 2. 8 mL, 19. 99 mm o 1 ) 及び 塩ィ匕べンジノレオキシカノレボニル （d = 1. 1 95， 2. 2 mL, 1 2. 16 mmo 1) を力！]え、 氷冷下で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルをシリ カゲノレ （ 1 0 0 g， クロ口ホノレム：酢酸ェチノレ = 2 ： ：!〜 1 ： 1〜クロ口ホル ム ：酢酸ェチル： メタノール = 1 ： 1 ： 0. 1) カラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （ 7. 2 0 g， 7 9%) を得た。
1 H— NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 2 7〜7. 3 7 (6 H, m) ， 6. 3 0 ( 1 H， d d, J = 2. 9 H z , 2. O H z) , 6. 1 8 ( 1 H， d， J = 2. 9H z) , 5. 9 4 ( 1 H, b r s) ， 5. 1 7 (2 H, s) ， 4. 6 5 ( 1 H, b r d， J = 1 6. 1 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H, b r d, J = 1 6. 1 H z ) , 4. 0 5〜 4. 1 3 ( 1 H， m) , 3. 3 7 (1 H, t d, J = 1 1. 7 H z , 3. 4 H z ) , 3. 2 2〜 3. 2 8 ( 1 H， m) , 2. 0 1〜 2. 1 1 (1 H, m) ， 1. 5 8〜 1. 9 5 (3 H， m) . B- f o r m
7. 2 7〜 7. 3 7 (6H, m) , 6. 3 1〜 6. 3 4 (2 H, m) , 5. 7 9 ( 1 H, b r s ) ， 5. 0 9〜 5. 1 7 (2H, m) ， 4. 8 2 (1 H, b r d, J = 1 5. 1 H z ) , 4. 4 5 ( 1 H, b r d, J = 1 5. 1 H z) , 3. 8 7 〜3. 9 5 ( l H， m) ， 3. 0 6〜 3. 1 2 ( 1 H, m) , 2. 8 9 ( 1 H, t d, J = 1 1. 7H z， 3. 4H z ) ， 1. 5 8〜； 1. 9 5 (4H, m) . MS (F AB+, NBA)
m/ z : 3 2 9 [M+H] +.
実施例 3 6
(3 S) — 3— (N—フルフリル—ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1—ジ アミノホスフィニル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) - 3 - (N—フルフリル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2— ピペリ ドン （1. 1 1 g， 3. 3 8 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2 5 mL) 溶液を外温— 7 8 °Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 (2. 4 6 M, 1. 3mL, 3. 2 Ommo 1 ) を 2 0分間かけて滴下し、 同温で 2 0 分間攪拌した。 次いでォキシ塩化リン （0. 6 2 g， 4. 04mmo 1 ) のテト ラヒ ドロフラン （3mL) 溶液を加え、 同温で 1時間、 室温で 45分間攪拌し、 外温一 78°Cで冷却した後、 アンモニアのクロ口ホルム溶液 （1. 7M， 21 mL, 35. 7mmo 1 ) を加え、 5分間攪拌した。
反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム溶液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイ ノレをシリ力ゲル （ 50 g， クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : ：!〜 14 : 1) 力 ラムクロマトで精製を行い、 目的化合物 （0. 61 g， 45%) を得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
A— f o r m
7. 32〜 7. 39 (6 H, m) ， 6. 32 (1H， d d, J =4. 9 H z , 3. 0Hz) ， 6. 23 ( 1 H, d， J = 3. OH z) , 5. 1 2〜5. 20 (2H, m) , 4. 72 (1 H, b r d, J = 1 6. 1 H z) , 4. 42 ( 1 H, b r d, J = 16. 1 H z ) , 3. 87〜3. 95 (2H, m) ， 3. 48 ( 1 H, t d, J = 1 2. 2H z , 3. 4H z) , 3. 31 (2 H, b r s ) , 3. 20 (2 H, b r s) ， 1. 64〜 2. 10 (4H， m) .
B— f o r m
7. 32〜 7. 39 (6H， m) ， 6. 33〜 6. 35 (2H, m) , 5. 07 〜5. 23 (2H， m) , 4. 91 ( 1 H, b r d， J = 1 6. 1 H z) , 4. 38 (1 H, b r d， J = 16. 1 H z) , 3. 77〜 3. 87 (2H， m) ， 3. 16 (2H， b r s) , 3. 1 3-3. 23 (1H, m) , 2. 58 (2H, b r s) ， 1. 64〜 2. 10 (4H， m) .
MS (F AB+, NBA)
m/z : 407 [M + H] +.
実施例 37
(3 S) — 3—フルフリルァミノ一 1—ジァミノホスフイエノレ一 2—ピぺリ ドン の合成
(3 S) _3— (N—フルフリル一ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1— ジァミノホスフィニノレー 2—ピペリ ドン （ 356. 2 m g , 0. 8765 mmo 1 ) をエタノール （6mL) に溶解し、 パラジウム黒 （35mg) を加え、 水素気流下、 室温で一晩攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した後、 ダイァニオン H P— 2 0 (2 OmL, 水—メタノール勾配溶出） にて精製を行い、 目的化合物 （7 8. 4 m g， 3 3%) を得た。
^- MR (CD 3OD, 3. 3 0 p p m)
7. 44 ( 1 H, d d, J = 2. OH z , 1. OH z) , 6. 3 5 ( 1 H, d d，
J = 3. 4H z , 2. OH z ) ， 6. 2 9 ( 1 H, d d, J = 3. 4 H z , 1.
0 H z ) , 3. 8 0〜 3. 8 9 (2 H, m) ， 3. 6 0 ( 1 H, t， J = 6. 3
H z ) 3. 5 9 ( 1 H, t , J = 6. 3 H z ) ， 3. 2 6 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2H z， 6. 8 H z) , 2. 1 7〜 2. 2 5 ( l H， m) ， 1. 8 8〜： 1.
9 8 ( 1 H, m) ， 1. 7 5〜： 1. 8 6 ( 1 H, m) , 1. 5 6 ( 1 H, d d d d， J = 1 2. 7 H z , 1 1. 2H z , 9. 8 H z , 5. 9 H z) .
MS (F AB+, G 1 y)
m/z : 2 7 3 [M+H] +.
実施例 3 8
(3 S， P (R S) ) _ 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ （ベ ンゾィルァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 1ージァミノホスフィニノレ 一 2—ピペリ ドン 4 7 5mg ( 1. 5 mm o 1 ) をピリジン （ 1 0 m L) に懸濁 した溶液に、 室温でベンゾイルクロリ ド （2 8 1 mg， 2. 0 mm o 1 ) を滴下 し、 同温で 8時間攪拌した。
反応液を約 5 0度に加温しながら減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル （酢 酸ェチル：メタノール = 4 0. 1〜 3 0 : 1 ) カラムクロマトにて精製を行った 後、 へキサン—酢酸ェチル （1 : 1 ) で結晶化した。 得られた結晶をろ過し、 更 に上記混合溶液で洗浄することにより、 目的化合物 （ 1 9 0 m g , 2 9%) を得 た。
丄 H— NMR (DMS O-D 6, 内部標準 TMS)
9. 7 2 ( 1 H, t , J = 1 0. 0H z ) , 7. 9 0 (2 Η, d d, J = 7. 0 H z , 1. 7 H z ) , 7. 4 0〜 7. 6 0 (4H， m) , 7. 30 (5H， m) ， 5. 00 (2 H, s) ， 4. 74 (2H, b r t , 4. 0H z) , 3. 8 0〜 4, 2 0 (2H， m) , 3. 6 5 ( 1 H, m) , 1. 50〜2. 1 0 (4H， m) . MS (F AB+)
/ z : 43 1 [M + H] +.
実施例 3 9
(3 S， P (RS) ) — 3—アミノー 1—ァミノ （ベンゾィルァミノ） ホスフィ 二ルー 2一ピペリ ドンの合成
( 3 S, P (RS) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ (ベンゾィルァミノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドン （6 0. 5mg, 0. 1 4 mm o 1 ) のエタノール （ 1 OmL) 溶液に、 ノヽ0ラジウム黒 （ 1 2. l mg) を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 24時間攪拌した。
反応液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （40. 5 m g， 1 00%) を得た。
1 H-NMR (DMSO— D6， 内部標準 TMS)
7. 90 (2 H, m) ， 7. 40〜7. 6 0 (3 H, m) ， 4. 7 2 (2 H, b r s) ， 4. 38 (1 H, b r s) ， 3. 80 ( 1 H, m) ， 3. 6 0 (2H, m) ， 2. 0 3 (1 H, m) , 1. 78 (2Η, m) , 1. 40 ( 1 H, m) .
MS (F AB+)
m/ z : 2 9 7 [M+H] +.
実施例 40
(3 S, P (RS) ) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （フ ェニルカルバモイルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 1ージアミノホスフィニノレ — 2—ピぺリ ドン （1 00 Omg， 3. 1 mm o 1 ) をピリジン （1 OmL) に 懸濁した溶液に、 室温でフエ二ルイソシアナート （0. 50mL， 548mg, 4. 6mmo 1 ) を滴下し、 同温で 4日間攪拌した。
反応液を約 50度に加温しながら減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル （酢 酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) カラムクロマトにて精製することにより目的 化合物 （ 500 m g , 36%) 得た。 ^-NMR (DMSO— D6， 内部標準 TMS)
8. 78 (1 H， s ) ， 7. 90 (l H, d， J = 9. 2H z) , 7. 49 (
H, d, J = 9. 2H z) ， 7. 20〜7 43 (9H， m) ， 6. 9 5〜7. 05 ( 1 H, m) , 5. 02 (2 H, s) : 4. 78 (2ト I， b r s) ， 3. 3 0〜3. 80 (3H， m) ， 1. 60〜2 1 0 (4H， m) .
MS (E S I +)
m/Z : 446 [M + H] +.
実施例 4 1
(3 S, P (R S) ) ー 3—ァミノ一 1—ァミノ （フエニノ
ノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーァミノ （フエニルカル バモイルァミノ） ホスフィニル _ 2—ピペリ ドン （3 Omg， 0. 06 7 mmo 1 ) のエタノール （l OmL) 溶液にパラジウム黒 （5mg) を加え、 水 素気流下、 室温で 24時間攪拌した。
反応液をセライ トろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （20 m g， 96%) を得た。
1 H-NMR (DMS O-D 6, 内部標準 TMS)
8. 88 ( 1 H, s ) ， 7. 20— 7. 42 (4 H, m) ， 6. 98 ( 1 H, t , J = 7. 1 H z ) , 4. 7 6 (2 H, b r s ) , 3. 00〜 3. 8 0 (6 H, m) , 1. 9 3〜 2. 1 3 (1 H, m) , 1. 6 7〜： 1. 84 (2H， m) ， 1. 30〜； I . 5 5 ( 1 H, m) .
MS (E S I +)
m/z : 3 1 2 [M+H] +.
実施例 42
(3 R) — 3—アミノー 1ージァミノホスフィニル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 R) — 3—ペンジノレオキシカ^/ボニノレアミノー 1ージアミノホスフィニノレ 一 2—ピペリ ドン （804. 9mg, 2. 46 6 8 mm o 1 ) をエタノール （3 OmL) に溶角 し、 パラジウム黒 （80mg) を加え、 水素気流下、 外温 50。C で 1時間、 室温で一晩攪拌した。 反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮し、 目的化合物 （464. Omg, 98 %) を得た。
1ト I一 NMR (D20, 4. 65 p pm)
3. 45 ( 1 H, t , J = 6. 3H z) ， 3. 44 ( 1 H, t J = 6. 3 H z) ， 3. 38 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2 H z , 6. 8 H z) 2. 00〜2.
09 ( 1 H， m) , ： 68 82 (2 H, m) ， 39 1. 49 (1 H, m) .
MS (F AB +， G 1 y)
+
m/z : 1 93 [M+H]
実施例 43
(3 S) 一 3—アミノー 1ージァミノホスフィニルー 2—ペルヒ ドロアゼピノン の合成
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1ージアミノホスフィニル
― 2—ぺノレヒ ドロアゼピノン （240. 8mg, 0. 7765 mm o 1 ) をエタ ノール （10mL) に溶解し、 パラジウム黒 （24mg) を加え、 水素気流下、 室温でー晚攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した。 得られた結晶をエーテルで洗 浄し、 目的化合物 （155. 5mg, 97%) を得た。
1 H-NMR (D20， 4. 65 p pm)
3. 85〜 3. 93 (1 H, m) , 3. 80 (1 H, b r d, J = 10. 3 H z),
3. 27 ( 1 H, t d， J = 1 1. 7Hz, 1 5. 6H z) , 1. 68〜： I. 8
0 (3 H, m) , 1. 55〜； 1. 66 ( 1 H， m) ， 1. 39〜： 1. 49 ( 1 H， m) , 1. 21〜： 1. 33 ( 1 H, m) .
MS (F AB+， G 1 y)
m/z : 207 [M+H] +， 41 3 [2M + H] +.
実施例 44
(3 S) — 3—アミノー 1ージァミノホスフィニル一 2—ピロリ ドンの合成
(3 S) - 3一べンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ジァミノホスフィニル — 2—ピロリ ドン （401. 5mg, 1. 2858 mm o 1) をエタノーノレ （4 mL) と水 （0. 8mL) の混合溶液に懸濁し、 パラジウム黒 （40mg) を加 え、 水素気流下、 室温で 5時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した。 得られたオイルをエタノーノレ —エーテルの混合溶媒で結晶化を行い、 目的化合物 （1 3 2. 5. 5mg, 54 %) を得た。
一 NMR (D2〇， 4. 6 5 p pm)
3. 7 1 ( 1 H, d d, J = l l . 2 H z, 8. 3 H z ) , 3. 5 7〜 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 45 ( 1 H, t d, J = 1 0. 3 H z , 6. 4H z) , 2. 3 2〜 2. 40 ( 1 H, m) ， 1. 72〜： 1. 8 3 ( 1 H, m) .
MS (F AB+, G 1 y )
m/ z : 1 7 9 [M+H] +.
実施例 45
(3 S) 一 3—ァミノ一 1ージァミノホスフィニル一 2—ピペリ ドン塩酸塩 （実 施例 1の化合物の塩酸塩） の合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ジァミノホスフイエノレ — 2—ピぺリ ドン （1. 22 g， 3. 74mmo 1 ) をメタノール （ 1 6mL) 一水 （4mL) の混合液に溶解し、 パラジウム黒 （0. 1 2 g) を加え、 水素気 流下、 室温で 4時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した後、 残查をエタノール （2 5 mL) 一エーテル （役 1 0mL) に溶解し、 4規定塩化水素酸ジォキサン溶液 (0. 9mL) をエタノール （6mL) で希釈した溶液を滴下し、 析出した結晶 を濾取することにより目的化合物 （ 0. 6 9 g , 8 1 %) を得た。
1 H-NMR (D20， 4. 6 5 p pm)
3. 83 ( 1 H, d d, J = 1 1. 7H z, 6. 8 H z ) , 3. 4 7〜3. 5 3 (2H, m) , 2. 1 9 (1 H, t d, J = 1 1. 7H z, 6. 8H z) ， 1. 74〜； 1. 9 2 (2H, m) , 1. 59〜： 1. 7 2 ( 1 H, m) .
実施例 46
(3 S) — 3—ァミノ一 1—ジァミノホスフィエル一 2—ピペリ ドン 1/2ジべ ンゾィルー D— (—） 一酒石酸塩 （実施例 1の化合物の 1 2ジベンゾィル—D 一 （一） 一酒石酸塩） の合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ージアミノホスフィニル — 2—ピペリ ドン （5.0 g, 15. 3mmo 1 ) のエタノール （5 OmL) に懸 濁し、 パラジウム黒 （250mg) を加え、 水素気流下室温で 1 日攪拌した。 反応液中の触媒を濾去し、 得られた濾液に、 水 （1 0mL) とジベンゾィル _D ― (―) 一酒石酸 （2. 88 g , 7. 7mmo 1 ) のエタノール （4 OmL) 溶 液を加え、 次いでエタノール （4 OmL) を加えた。 析出した結晶を濾取するこ とにより目的化合物 （4. 77 g, 84%) を得た。 本結晶は、 実施例 1及び実 施例 45の化合物にみられた吸湿性が観察されず、 安定性に優れていることが示 された。
^I-NMR (CD3OD, 内部標準 TMS)
8. 1 2〜8. 23 (2H, m) ， 7. 55— 7. 65 ( 1 H, m) ， 7. 42 〜7. 53 (2H, m) , 5. 84 ( 1 H, s) ， 3. 80〜 3. 99 ( 1 H, m) , 3. 53〜 3. 68 (2Η, m) , 2. 1 5〜 2. 37 (1Η, m) ， 1. 64〜： 1. 95 (3H， m) .
MS (E S I +)
m/ z : 1 93 [M+H] +.
MS (E S I一）
m/z : 357 [M (ジベンゾィル酒石酸） 一 H] 一.
実施例 47
(3 S, P (R o r S) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ (ァセチルァミノ） ホスフィニル _ 2—ピぺリ ドン及び （ 3 S， P (S 0 r
R) ) — 3 _ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （ァセチルァミノ） ホスフィニノレー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) —3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （2. 00 g, 6. 13mmo 1 ) をピリジン （80mL) に加温溶解した溶液に、 室温で ァセチルクロリ ド （0. 52mL， 7. 31 mm 0 1 ) を滴下し、 同温で 6時間 攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 30%アセトン水溶液を加え、 析出して いる結晶を濾取した。 得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、 ろ液 を濃縮し、 結晶を酢酸ェチルーヱ一テルの混合溶媒で洗浄することにより目的の (3 S, P (S o r R) ) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1ーァミノ (ァセチルァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン （0. 4 1 g， 1 8%) を得 た。
また、 結晶を除いた 3 0%ァセトン水溶液をダイァニオン H P- 2 0 ( 1 00 mL, 水一アセトン勾配溶出） にて精製を行い、 溶出部を濃縮後、 得られた結晶 を酢酸ェチルに溶解して不溶物をろ過した。 このろ液を濃縮し、 得られた結晶を エーテルで洗浄することにより目的の （3 S, P (R o r S) ) — 3—べンジノレ ォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （ァセチルァミノ） ホスフィエル一 2—ピ ペリ ドン （0. 7 2 g， 3 2%) を得た。
(3 S, P (R o r S) ) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ
(ァセチルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン
1 H-NMR (DMS O— d 6， 内部標準 TMS)
9. 4 0 (1 H, b r s ) , 7. 4 6 ( 1 H, d， J = 8. 3H z ) , 7. 2 9 〜7. 3 9 (5 H, m) , 5. 0 3 (2 H, s) ， 4. 5 9 (2 H, b r s ) , 4. 1 4 (1 H， t d, J = 7. 8， 1 1. 7 H z ) , 3. 7 1〜 3. 7 9 ( 1 H， m) ， 3. 46〜 3. 54 ( 1 H, m) , 1. 9 7〜 2. 0 5 ( l H， m) , 1. 8 3〜 ： 1. 94 ( 1 H, m) , 1. 8 9 (3H, s) ， 1. 7 0〜 ： 1. 8 0 ( 1 H， m) , 1. 5 2〜 1. 6 2 ( 1 H, m) .
MS (E S I +)
m/ z : 3 9 1 [M+N a ] +.
(3 S, P (S o r R) ) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーァミノ (ァセチルァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドン
1 H— NMR (DMS O- d 6, 内部標準 TMS)
9. 4 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 8 ( 1 H， d， J = 8. 8H z ) , 7. 2 9
〜 7. 3 9 (5 H, m) , 5. 0 3 (2 H, s) ， 4. 6 3 (2 H, b r s ) ,
4. 0 0〜 4. 0 7 (1 H, m) , 3. 5 2〜 3. 6 3 (2 H， m) ， 1. 9 6 〜2. 04 ( 1 H， m) ， 1. 9 0 (3 H, s ) ， 1. 74〜 1. 8 1 (2 H, m) ， 1. 6 ：！〜 1. 7 2 ( 1 H， m) .
MS (E S I +)
m/z : 39 1 [M+N a] +.
実施例 48
(3 S， P (R o r S) ) —3—ァミノ一 1ーァミノ （ァセチルァミノ） ホスフ ィニル _ 2—ピペリ ドン 1ノ 2フマル酸塩の合成
(3 S, P (S o r R) ) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 1—アミ ノ （ァセチルァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン （2 2 5. 5mg, 0. 6 1 2 2mmo 1 ) のエタノーノレ （1 5mL) 溶液に、 パラジウム黒 （45. 0 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 水 （2mL) —エタノール （2 mL) の混合溶媒に溶解し、 フマル酸 （3 5. 5mg， 0. 3058 mm o 1 ) を加え、 濃縮した後、 得られた結晶をエタノールで洗浄することにより目的化合 物 （1 4 1. 4 m g， 7 9%) を得た。
^-NMR (D20， 内部標準 3— (トリメチルシリル） プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3_ d 4ナトリウム塩）
6. 54 (1 H, s) ， 4. 1 7 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2， 6. 8H z) ， 3. 82 ( 1 H, t d d, J = 5. 4， 1 2. 7, 7. 7 H z) ， 3. 6 3〜3. 74 ( 1 H, m) ， 2. 40 (1 H， t d, J = 1 2. 2, 6. 4H z) ， 1. 9 2〜2. 1 5 (5 H, m) ， 1. 80 ( 1 H, t d d , J = 1 2. 2， 9. 3, 6. 8H z) .
MS (E S I +)
/ z : 25 7 [M+N a ] +.
実施例 4 9
(3 S, P (S o r R) ) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （ァセチルァミノ） ホスフ ィニル一 2—ピペリ ドン 1 Z 2フマル酸塩の合成
(3 S, P (R o r S) ) 一 3—ペンジノレオキシカノレボニノレアミノ一 1一アミ ノ （ァセチルァミノ） ホスフィニル一 2—ピぺリ ドン （ 1 50. 5mg， 0. 4 086mmo 1 ) のエタノール （1 OmL) 溶液に、 パラジウム黒 （30. 0 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 水 （2mL) —エタノール （2 mL) の混合溶媒に溶解し、 フマル酸 （23. 7mg, 0. 2042 mm o 1 ) を加え、 濃縮した後、 得られた結晶をエタノールで洗浄することにより目的化合 物 （ 1 14. 6 mg, 9' 6 %) を得た。
^-NMR (D20， 内部標準 3— （トリメチルシリル） プロピオン酸— 2，
2, 3, 3— d 4ナトリウム塩）
6. 53 ( 1 H, s ) , 4. 1 2 ( 1 H, d d， J = 1 1. 7， 6. 8H z) ,
3. 70— 3. 77 (2Η, m) ， 2. 40 (1 H, t d, J = 1 1. 2， 4. 9 H z ) , 1. 83〜 2. 1 3 (6 H, m) .
MS (E S I +)
m/z : 257 [M+Na] +.
実施例 50
(3 S, P (SR) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1ーァミノ （n ーブタノィルァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （520. 5mg， 1. 5952 mm o l) をピリジン （20m L) に加温溶解した溶液に、 室温で酪酸無水物 （0. 31mL， 1. 895 Ommo 1 ) を滴下し、 外温 60 °Cで 2日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 30 %ァセトン水溶液を加え、 ダイァニ オン HP- 20 (2 OmL, 水—アセトン勾配溶出） にて精製を行った。 得られ たオイルをダイァニオン LH- 20 (20 OmL, メタノール） にて精製を行う ことにより目的化合物 （300. 3mg, 47%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
立体異性体 A
7. 85〜 7. 93 (1H, m) , 7. 29〜 7. 37 (5H, m) , 5. 65 〜5. 72 ( 1 H, m) , 5. 1 1 (2H, m) , 4. 21—4. 31 ( 1 Η, m) ， 3. 82〜 4. 02 (3H， m) , 3. 67〜 3. 75 (1H, m) ， 2. 32〜 2. 46 ( 1 H, m) , 2. 26 (2H, t , ] = 7. 3 H z ) , 1. 8 0〜： 1. 96 (2 H, m) ， 1. 5 2〜： 1. 6 6 (3H， m) ， 0. 9 1 (3H， t , J = 7. 3H z) .
立体異性体 B
7. 74〜7. 84 ( 1 H, m) ， 7. 2 9〜7. 3 7 (5 H, m) ， 5. 5 7 〜5. 6 5 ( 1 H, m) ， 5. 1 1 (2H, m) , 4. 2 1〜 4. 3 1 ( 1 H, m) , 3. 8 2〜4. 0 2 (3ト I， m) , 3. 56〜3. 66 ( 1 H, m) , 2. 3 2〜2. 46 (1 H， m) ， 2. 26 (2H, t , J = 7. 3H z) ， 2. 0 0〜2. 1 0 ( 1 H, m) , 1. 80〜： 1. 96 ( 1 H, m) , 1. 5 2〜： 1. 6 6 (3H, m) , 0. 9 1 (3H， t， J = 7. 3 H z ) .
MS (E S I +)
m/ z : 41 9 [M+N a ] +.
実施例 5 1
(3 S， P (S R) ) — 3—アミノー 1ーァミノ （n—ブタノィルァミノ） ホス フィニノレー 2—ピペリ ドンの合成
(3 S, P (S R) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ (n—ブタノィルァミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドン （1 53. 2mg, 0. 3 86 5mmo 1 ) のエタノール （1 OmL) 溶液に、 ノヽ0ラジウム黒 （3 0. 0 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （1 0 1. l mg， 1 00 %) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3， 内部標準 TMS)
3. 8 7〜 3. 9 5 (1 H, m) , 3. 8 2 (2 H, b r s) ， 3. 6 7〜 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 4 3 a n d 3. 40 (1 H， d d, J = 1 2. 2 , 6. 8 H z ) , 2. 20〜2. 3 2 (3 H, m) , 1. 53〜2. 09 (5H, m) , 0. 94 a n d 0. 94 (3H， t , J = 7. 3 H z) .
MS (E S I +)
m/ z : 28 5 [M+N a ] +.
実施例 52
(3 S, P (S R) ) 一 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ （ t —ブチルァセチルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピペリ ドン （503. Omg, 1. 5416mmo 1 ) をピリジン （20mL) に加温溶解した溶液に、 室温で t—ブチルァセチルクロリ ド （0. 26mL， 1. 8716mmo 1 ) を 滴下し、 同温で 3日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 30%アセトン水溶液を加え、 ダイァニ オン HP- 20 (2 OmL, 水—アセトン勾配溶出） にて精製を行った後、 溶出 部のアセトンを減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られたオイルを n—へ キサンにて結晶化を行うことにより目的化合物 （624. 7mg, 95 %) を得 た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 28 ( 1 H, b r d， J = 9. 8H z) ， 7 41 ( 1 H, b r d， J = 8 3 H z ) , 7. 29〜 7. 38 (5 H, m) , 5 03 (2 H, s) ， 4. 57
(1 H， b r s) , 4. 56 (1 H, b r s) ， 4 .4 ( 1 H, t d, J = 7
8, 1 2. 2 H z ) , 3. 77〜 3. 84 (l H， m) ， 3. 44〜 3. 5 7 (1 H， m) , 1. 97〜2. 07 ( 3 H， m) ， 1. 84〜1. 93 ( 1 H， m) ， 1. 72〜； I . 81 (1 H， m) ， ] 56 (1 H, t t, J = 1 2. 2, 7. 8 H z ) , 0. 94 (9H, s ) .
立体異性体 B
9. 28 ( 1 H, b r d， J = 9. 8Hz) , 7. 47 ( 1 H, b r d， J = 8 8 H z ) ， 7. 29〜7. 38 (5H， m) ， 5. 03 (2 H, s) ， 4. 59 (1 H， b r s ) , 4. 58 ( 1 H, b r s) ， 3. 95〜4. 04 ( 1 H, m) , 3. 6 1〜 3. 68 (lH， m) , 3. 44〜 3. 57 ( 1 H, m) , 1 97〜 2. 07 (3H, m) , 1. 62〜； I . 81 (3 H, m) , 0. 94 (9 H, s ) .
MS (E S I +)
mノ z : 447 [M+N a ] + 実施例 5 3
(3 S, P (S R) ) — 3—アミノー 1ーァミノ （t—ブチルァセチルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
( 3 S, P (S R) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1 ーァミノ ( tーブチルァセチルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン （2 6 1. 7mg 0. 6 1 6 6mmo 1 ) のエタノール （1 5mL) 溶液に、 パラジウム黒 （50 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （1 7 5. 5mg 9 8 %) を得た。
^-I-NMR (DMSO— d 6， 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 2 8 ( 1 H, b r s) ， 4. 54 ( 1 H, b r s) , 4. 54 ( 1 H, b r s) ， 3. 70〜 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 4 1〜 3. 49 ( 1 H, m) , 3. 3 1 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2, 6. 8H z) , 1. 9 7〜2. 09 (3 H, m) , 1. 6 2〜： 1. 9 2 (2H, m) , 1. 2 6〜1. 38 ( 1 H, m) , 0. 94 (9H， s) .
立体異性体 B
9. 28 ( 1 H, b r s ) , 4. 58 ( 1 H, b r s) ， 4. 5 7 ( 1 H, b r s) ， 3. 5 7〜3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 4 9〜 3. 5 7 (1 H, m) , 3 1 7 (1 H, d d, J = l l . 2, 6. 8H z) ， 1. 9 7〜2. 09 (3H， m) , 1. 6 2〜； 1. 9 2 (2 H, m) ， 1. 3 8〜1. 4 7 (l H， m) ， 0 9 3 (9H， s) .
MS (E S I +)
m/ z : 3 1 3 [M+N a ] +.
実施例 54
(3 S, P (S R) ) 一 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ （シ クロへキサンカルボニルァミノ） ホスフィニル— 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （545. 4mg, 1. 6 7 1 5mmo 1 ) をピリジン （2 0mL) に加温溶解した溶液に、 室温でシクロへキサンカルボニルクロリ ド （0. 27mL, 2. 0183 mmo 1 ) を滴下し、 氷冷下 3時間、 室温で 4時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 30%アセトン水溶液を加え、 ダイァニ オン HP- 20 (2 OmL, 水一アセトン勾配溶出） にて精製を行った後、 溶出 部のアセトンを減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られたオイルをエーテ ノレ一 n—へキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物 （555. 2mg, 6 9%) を得た。
1H— NMR (DMSO- d 6, 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 23 (1H, b r s) ， 7. 42 (1H， d， J = 8. 3H z) , 7. 28 〜7. 38 (5H， m) ， 5. 02 (2 H, s ) ， 4. 53〜4. 57 (2 H, m) ， 4. 1 1 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 12. 2H z) , 3, 73〜 3. 8 2 (1 H， m) ， 3. 53〜3. 63 (1H， m) , 2. 14〜2. 23 ( 1 H, m) , 1. 95〜 2. 04 ( 1 H, m) , 1. 47〜： 1. 92 (7H, m) , 1. 06〜 ： 1. 30 (6H, m) .
立体異性体 B
9. 23 (1 H, b r s) , 7. 46 (1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 28 〜7. 38 (5 H, m) ， 5. 02 (2H， s ) , 4. 53〜4. 57 (2 H, m) ， 3. 94〜 4. 02 ( 1 H, m) , 3. 43〜 3. 52 (2H, m) ， 2. 14〜 2. 23 ( 1 H, m) , 1. 95〜 2. 04 (lH， m) ， 1. 47〜 ： I. 92 (7H, m) , 1. 06〜 ： 1. 30 (6H, m) .
MS (E S I +)
m/ z : 459 [M+N a ] +.
実施例 55
(3 S， P (S R) ) —3—アミノー 1ーァミノ （シクロへキサンカルボニルァ ミノ） ホスフィニルー 2—ピぺリ ドンの合成
(3 S, P (SR) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーァミノ (シクロへキサンカルボニルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン （250. 2mg， 0. 5 7 3 3mmo 1 ) のエタノール （6mL) 溶液に、 パラジウム黒 (50. Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 6時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （1 7 0. Omg,
98 %) を得た。
XH-NMR (DMSO— d 6， 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 20 ( 1 H, b r s) ， 4. 53 ( 1 H, b r s) ， 4. 5 2 ( 1 H, b r s) ， 3. 66〜 3. 74 (1 H, m) , 3. 4 1〜 3. 49 ( 1 H, m) , 3. 28 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2, 6. 8 H z) , 2. 1 5〜 2. 2 5 (11-1， m) , 1. 96— 2. 04 ( 1 H, m) , 1. 5 5〜： I . 8 9 (7H, m) , 1. 1 2〜： L . 32 (6H， m) .
立体異性体 B
9. 20 ( 1 H, b r s) ， 4. 5 5 ( 1 H, b r s ) , 4. 54 (1 H， b r s) ， 3. 5 1〜 3. 6 1 ( 1 H, m) , 3. 4 1〜 3. 4 9 ( 1 H, m) ， 3. 1 6 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2， 6. 8 H z ) , 2. 1 5〜2. 2 5 ( 1 H, m) ， 1. 96〜 2. 04 ( 1 H, m) , 1. 5 5〜： L . 8 9 (7H, m) , 1. 1 2〜： 1. 32 (6 H, m) .
MS (E S I +)
/ z : 3 25 [M+N a ] +.
実施例 5 6
(3 S, P (S R) ) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ （フ エノキシァセチルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピぺリ ドン （504. Omg, 1. 5446 mm o 1 ) をピリジン （2 0mL) に加温溶解した溶液に、 室温でフエノキシァセチルクロリ ド （0. 3 2mL， 2. 3 1 6 5mmo 1 ) を 滴下し、 室温で 1 6時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 3 0%アセトン水溶液を加え、 ダイ了二 オン HP- 20 (2 OmL, 水一アセトン勾配溶出） にて精製を行った後、 溶出 部のアセトンを減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られたオイルをエーテ ルー n—へキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物 （421. 2mg, 6 7%) を得た。
1H— NMR (DMSO— d 6， 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 57 ( 1 H, b r s) ， 7. 52 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 27 〜7. 39 ( 7 H, m) ， 6. 95 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 6. 8 7 (2H， d， J = 7. 3 H z) ， 5. 03 (2H, s ) ， 4. 82 (1H， b r s) , 4. 8 1 (1 H， b r s) , 4. 55 (2H, q， J = 1 6. 1 H z ) , 4. 14 ( 1 H, t d， J = 7. 8， 1 2. 2 H z ) , 3. 72〜 3. 80 (1 H， m) ， 3. 48〜 3. 58 (1 H, m) , 1. 96— 2. 06 ( 1 H, m) , 1. 64〜； 1. 88 (2H, m) , 1. 56 (1H， t t, J = 1 2. 2, 7. 8H z) .
立体異性体 B
9. 57 (1 H, b r s ) , 7. 53 ( 1 H, d， J =8. 3H z) , 7. 27 〜7. 39 ( 7 H, m) ， 6. 95 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 6. 84 (2 H, d， J = 7. 3 H z) ， 5. 04 (2 H, s ) ， 4. 82 ( 1 H, b r s ) ， 4. 8 1 ( 1 H, b r s) , 4. 50〜4. 64 (2H, m) ， 3. 98 〜4. 07 ( 1 H, m) ， 3. 48〜3. 66 (2 H, m) ， 1. 96〜2. 0 6 (1 H， m) ， 1. 64〜1. 88 (3 H, m) .
MS (E S I +)
m/z : 483 [M+Na] +.
実施例 57
(3 S， P (S R) ) 一 3—アミノー 1—ァミノ （フエノキシァセチルァミノ） ホスフィニノレ一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S, P (SR) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1ーァミノ (フエノキシァセチルァミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドン （200. 9mg, 0. 4363mmo 1 ) のエタノール （6mL) 溶液に、 パラジウム黒 （40. Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 16時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （1 3 9. Omg， 9 8 %) を得た。
^-NMR (DMS O— d 6， 内部標準 TMS)
7. 2 5〜 7. 3 9 (2 H, m) , 6. 9 5 ( 1 H, t , ] = 7 3 H z ) ， 6. 8 2〜6. 8 8 (2 H, m) ， 4. 7 6〜4. 8 4 (2 H, m) 4. 4 9〜4. 6 3 (2 H, m) , 3. 1 6— 3. 8 0 (5 H, m) ， 1. 9 5 2. 0 5 ( 1
H， m) ， 1. 6 2〜： 1. 8 8 (2 H， m) ， ] 2 3 3 a n d 3 8〜： 1. 4 8 ( 1 H， m) .
MS (E S I +)
/z : 34 9 [M+N a] +.
実施例 5 8
(3 S， P (S R) ) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ ーァミノ （シ ンナモイルァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドンの合成
(3 S) 一 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピペリ ドン （8 3 5. 5 mg， 2. 5 6 0 6mmo 1 ) をピリジン （3 3mL) に加温溶解した溶液に、 室温でシンナモイルクロリ ド （5 1 1. 9mg, 3. 0 7 2 6mmo 1 ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 3 0%アセトン水溶液を加え、 ダイァニ オン HP- 2 0 ( 2 OmL, 水一アセトン勾配溶出） にて精製を行った後、 溶出 部のアセトンを減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られたオイルをエーテ ノレ一 n—へキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物 （8 3 3. 3mg, 7 3%) を得た。
^-NMR (DMS O- d 6, 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 6 1 ( 1 H, s ) , 7. 5 7〜 7. 6 0 (2 H, m) 7 5 2 (1 H, d， J = 1 6. 1 H z ) , 7. 4 1〜 7. 4 8 (4 H, m) 7 2 7〜 7. 3 7 (5 H, m) , 6. 7 2 ( 1 H, d , J = 1 6. 1 H z ) , 5. 0 0 ( 2 H, s) ， 4. 7 2 ( 1 H, b r s ) , 4. 7 2 ( 1 H， b r s) ， 4. 1 8 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 1 1. 7H z) , 3. 8 2〜 3. 90 (l H， m) ， 3. 5 ：!〜 3. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 54— 2. 07 (4H， m) .
立体異性体 B
9. 6 1 (1 H， s ) ， 7. 57〜7. 60 (2 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) , 7. 4 1〜 7. 48 (4H, m) ， 7. 2 7〜 7. 3 7 (5 H, m) , 6. 7 2 ( 1 H， d， J = 1 6. 1 H z ) ， 5. 00 (2 H, s) ， 4. 7 5 ( 1 H, b r s ) , 4 75 (1 H， b r s ) ， 4. 03 ( 1 H， q， J = 6. 8 H z) , 3. 58〜 3 72 (2 H, m) ， 1. 54〜2. 0 7 (4 H, m) .
MS (E S I +)
m/ z : 4 7 9 [M+N a ] +.
実施例 5 9
(3 S, P (S R) ) 一 3—ァミノ一 1—ァミノ （3—フエニルプロパノィルァ ミノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
( 3 S, P (S R) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーァミノ (シンナモイルァミノ） ホスフィエル一 2—ピぺリ ドン （20 1. Omg, 0. 4404mmo 1 ) のエタノール （6mL) 溶液に、 パラジウム黒 （20. 0 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 20時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （1 40. 5mg, 98 %) を得た。
1H— NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 1 5〜 7. 34 (6H, m) ， 3. 95 (2 H, b r s ) ， 3. 5 9〜 3. 8 7 (2 H, m) , 3. 2 8〜 3. 38 ( 1 H, m) ， 2. 86〜 2. 96 (2 H, m) 2. 5 8〜 2. 6 8 (2H， m) , 2. 1 3〜 2. 2 1 ( 1 H, m) , 1. 7 1— 2. 02 (2H, m) ， 1. 45~1. 5 7 ( 1 H, m) .
MS (E S I +)
/ z : 347 [M+N a] +.
実施例 6 0
(3 S， P (RS) ) — 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ァミノ （4 —メ トキシベンゾィルァミノ） ホスフィニル一 2—ピペリ ドンの合成
(3 S) 一 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピぺリ ドン （6 0 2. Omg, 1. 845 Ommo 1 ) をピリジン （24mL) に加温溶解した溶液に、 室温で 4—メ トキシベンゾイルクロリ ド （3 7 7. 7mg， 2. 4 1 2 1 mmo 1 ) を加え、 同温で 6時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 30%アセトン水溶液を加え、 結晶を濾 取した。 得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、 ろ液を濃縮し、 得 られた結晶を酢酸ェチルーエーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物 (2 20. 1 mg, 2 6%) を得た。
^-NMR (DMS〇— d 6， 内部標準 TMS)
立体異性体 A
9. 49 ( 1 H, b r s ) , 7. 8 9 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 4 7 (1 H， d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 7〜 7. 3 7 (5H， m) ， 7. 0 1 (2 H, d d， J = 8. 8， 2. OH z ) ， 4. 99 (2H, s ) ， 4. 6 9〜 4. 7 3 (2H， m) ， 4. 1 2〜4. 20 ( 1 H, m) ， 3. 84〜3. 9 3 (1 H, m) , 3. 8 2 (3H， s) ， 3. 5 3〜3. 62 ( 1 H, m) , 1.
50— 2. 0 7 (4H, m) .
立体異性体 B
9. 4 9 ( 1 H, b r s) ， 7 8 9 (2H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) 7. 2 7〜 7. 3 7 ( 5 H, m) , 7. 0 1 (2H， d d， J = 8. 8, 2 OH z) , 4. 9 9 (2H, s) ， 4. 6 9〜 4. 7 3 (2 H， m) ， 3. 9 9〜4. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s) ， 3. 6 2〜 3. 7 2 (2H， m) ， 1. 50〜 2. 07 (4H, m) . MS (E S I +)
m/ z : 48 3 [M+N a] +.
実施例 6 1
(3 S, P (S R) ) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （4—メ トキシベンゾィルアミ ノ） ホスフィニルー 2—ピペリ ドンの合成
( 3 S, P (S R) ) 一 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ァミノ (4—メ トキシベンゾィルァミノ） ホスフィエル一 2—ピペリ ドン （ 1 1 2. 5 mg, 0. 224 3mmo 1 ) のエタノール （1 5mL) 溶液に、 ノヽ0ラジウム黒
(2 0. Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 20時間攪拌した。
反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物 （7 9. Omg, 9 9%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3, 内部標準 TMS)
7. 84 a n d 7. 8 3 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 2 7〜7. 34 (1 H， m) ， 6. 8 7 (2H, d d, J = 8. 8, 2. OH z) ， 4. 04〜 4. 2 9 (2 H, m) ， 3. 70〜 4. 03 (2 H, m) , 3. 82 a n d 3. 8 3 (3 H, s ) ， 3. 3 5— 3. 43 ( 1 H, m) ， 2. 1 5〜2. 2 5 (1 H, m) , 1. 7 7〜 2. 1 1 (2H, m) , 1. 4 9〜： 1. 6 3 ( 1 H, m) . MS (E S I +)
m/ z : 349 [M+N a ] +.
試験例 1
薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験
実施例 1の化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価を、 O k a b eらの方 法 （薬理と治療， V o l . 1 9， N o. 6, p 5 5, 1 9 9 1) に準じて行った。
I CR系マウス （C r j ： CD— 1) の雄 8週齢を試験に供した。 群構成は 3 群構成で、 動物数を 3〜4匹/ /群とした。 投与は D a y 0にシクロフォスファ ミ ド 20 Omg/k gを全群に単回腹腔内投与し、 翌日から第 1群 （対照群） に は生理食塩液、 第 2群には実施例 1の化合物の S OmgZk g/d a y 第 3群 には実施例 1の化合物の l O OmgZk gZd a yを静脈内に 5日間 （D a y 1〜D a y 5) 反復投与した。 採血を D a y 0 (シクロフォスフアミ ド投与前） 、 2, 4, 6、 8及び 1 0に眼窩静脈から行い、 白血球数を経時的に測定すること で、 シクロフォスフアミ ドの白血球減少症に対する白血球増加作用を検討した。 その結果を表 1に示す。 表 1
実施例 1の化合物による白血球数の回復 （単位： X 1 00Zミリメートル立方） 第 1群 （対照群） 第 2群 第 3群
D a y 0 6 0 ± 1 6. 8 3 3 ± 7. 8 8 1 ± 3 8. 7 D a y 2 1 8 ± 6. 6 2 3 ± 1 4. 2 2 5 ± 8. 3
D a y 4 9 ± 2. 9 7 ± 1. 8 1 3 ± 6. 8
D a y 6 2 1 ± 2. 5 2 5 ± 6. 2 1 2 4 ± 1 44. 2 D a y 8 7 1 ± 3 1. 7 0 8 ± 5 2. 8 1 3 9 ± 3 6. 7
D a y 1 0 5 5 ± 1 1. 3 5 8 ± 1 6. 1 4 9 ± 7. 3
すなわち、 対照群の白血球数が D a y 0、 2、 4 6、 8、 及び 1 0でそれ ぞれ 1 0 0、 3 0、 1 5、 3 5、 1 1 8、 及び 9 2%であるのに対し、 実施例 1 の化合物の 3 Omg/k gZd a yでは D a y 0、 2、 4、 6、 8、 及び 1 0 でそれぞれ 1 0 0、 7 0、 2 1、 7 6、 3 2 7、 及び 1 7 6 %であり、 実施例 1 の化合物の 1 0 OmgZk g/d a yでは D a y 0、 2、 4、 6、 8、 及ぴ 1 0でそれぞれ 1 0 0、 3 1、 1 6、 1 5 3、 1 7 2、 及び 6 0 %を示した。 この ことから、 シクロフォスフアミ ド投与後の白血球数の初期値への回復は対照群が 8日を要するのに比し、 実施例 1の化合物投与群では 6日と回復を速め、 かつ、 D a y 8のデータから強力な白血球数増加作用があることが明らかになった。 試験例 2
正常マウスでの白血球増加及び血小板減少検討試験
I CR系マウス （C r j ： CD- I ) の雄 8週齢を試験に供した。 群構成は 5群 構成で、 第 1群には溶媒である生理食塩液、 第 2群には実施例 4 5の化合物 （実 施例 1の化合物の塩酸塩） を l. Omg /k g/d a y、 第 3群には実施例 4 5の 化合物を 5 Omg/k g/ά a y , 第 4群には実施例 4 5の化合物を 2 5 Omg k gZd a y、 第 5群にはスルフォスチン （WO 9 9/2 5 7 1 9、 特開 2 00 0— 3 2 7 6 8 9、 (3 S, P R) — 3—ァミノ一 1—ァミノ （スルホアミ ノ） ホスフィニル— 2—ピぺリ ドン） を 5 Omg/k g/d a yに設定し、 動物 数を 3〜4匹ノ群とした。 投与は静脈内に 5日間反復投与し、 投与期間終了翌日 に麻酔下腹大動脈から血液を採取し白血球数及び血小板数を測定した。 その結果 を表 2に示す。
表 2
実施例 45の化合物及びスルフォスチンによる白血球数 （単位： X 1 00ノミリ メートル立方） 及び血小板数の測定 （単位： X 1 0000/ミリメートル立方） 白血球数 血小板数
第 1群 （対照群） 6 ± 1 78. 4 ± 1 3
第 2群 25 ± 1 3 76 0 ± 7. 8
第 3群 23 ± 1 9 84 9 ± 8. 3
第 4群 40 ± 1 8 81 1 ± 8. 0
第 5群 1 5 ± 5 57 1 ± 5.
実施例 45の化合物は対照群に対して l OmgZkgZda y群で 4. 2倍、 5 Omg/k gZd a y群で 3. 8倍、 250 m g / k g Z d a y群で 6. 7倍 の白血球数の増加を示した。
また、 スルフォスチンが対照群に比べて血小板数を減少させるのに対して （7 3%) 、 実施例 45の化合物はいずれの群においても血小板数を減少させないこ とを示した。
以上、 本発明の α—アミノー N— (ジァミノホスフィエル） ラタタム誘導体は 強力な白血球数増加作用を有し、 感染症の予防又は治療剤として有用であること が明らかになった。 更には、 本発明の アミノー Ν— （ジァミノホスフイエ ノレ） ラクタム誘導体は血小板数を減少させないことから、 臨床に適用するうえで 安全性に優れていることが明らかになった。
試験例 3
ジぺプチジルぺプチダーゼ I V活性の測定
3. 2mM グリシル 'プロリノレ · j8—ナフチルアミ ド （バッケム社、 スィ ス） 0. 025m l、 0. 1 Mトリス一マレイン酸緩衝液 （ p H 7. 2) 0. lm l , 更に薬剤を加え、 最終容量を水で 0. 2m lに調製する。 混合溶液を 3 7°C、 10分間加温し、 ラット腎臓のホモジネートを用い硫酸アンモニゥム分画 により部分精製したジぺプチジルぺプチダーゼ I V溶液 0. 025 m 1を加え、 37°C、 1時間反応させた。 反応後、 10%ポリオキシエチレン （20) ソルビ ターンモノウレート及び 0. 2%ファーストガーネット GB C塩 （シグマ社、 米 国） を含む 0. 5Mクェン酸ナトリウム緩衝液 （pH3. 78) を 0. 1 m 1カロ えて反応を停止し、 525 nmにおける吸光度 （a) を測定した。 同時に、 検体 を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度 （b) を測定し、 ジぺプチジルぺプ チダーゼ I V阻害率を計算式の [ (b— a) /b] X I 00により計算した。 この方法により測定した本発明化合物のジぺプチジルぺプチダーゼ I V 50%阻 害活性値を表 3に示す。
表 3
本発明化合物のジぺプチジルぺプチダーゼ I V 5 0%阻害活性値 （単位：マイ クログラム/ミリ リツトル）
化合物番号 50%阻害活性値
実施例 1の化合物 0. 0 1 7
実施例 1 1の化合物 1 5
実施例 1 5の化合物 7
実施例 1 7の化合物 1 · 5
実施例 22の化合物 0, 29
実施例 25の化合物 0, 8 6
実施例 28の化合物 4, 2
実施例 3 1の化合物 0. 9 3
実施例 34の化合物 1 ,
実施例 3 7の化合物 2,
実施例 39の化合物 0, 7 1
実施例 4 1の化合物 0, 03 5
実施例 42の化合物 0, 009 3
実施例 43の化合物 0, 02 2
実施例 44の化合物 0, 0020
実施例 48の化合物 0. 38
実施例 5 1の化合物 0. 3 0
実施例 53の化合物 0. 4 3
実施例 55の化合物 0. 4 8
実施例 5 7の化合物 0. 06 1
実施例 59の化合物 0. 2 9
実施例 6 1の化合物 0. 3 5
以上、 本発明のひーァミノ一 N— （ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体は 強力なジぺプチジルぺプチダーゼ I V作用を有していることから、 ジぺプチジル ぺプチダーゼ I Vが関与していると考えられる疾病の予防又は治療剤、 例えばホ ルモン調節剤、 免疫調節剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 抗リウマチ剤、 抗 H I V剤、 2型糖尿病治療剤などになり得ることが明らかになった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 骨髄抑制に対する予防剤又は治療剤、 感染症治療剤並びに白 血球増加剤として使用するための新規な α—アミノー N— （ジァミノホスフィニ ノレ） ラタタム誘導体が提供される。 また、 本発明によればジぺプチジルぺプチダ ーゼ I V阻害作用を有する新規な α—ァミノ一 Ν— （ジァミノホスフィエル） ラ クタム誘導体が提供される。 更に、 本発明によれば前記症状等に有効な本発明の 新規な α—アミノー Ν— （ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体を含む哺乳動 物の医薬が提供される。

Claims

請求の範囲 下記一般式 （1 )
Figure imgf000084_0001
(式中、 Aは水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級 アルケニル基、 又はシクロアルキル基を示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アル コキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基、 ァリールァミノ基、 へテロアリールァミノ基、 低級ァシルァミ ノ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基又は低級ァ ノレキルアミノカルボニル基で置換されることを示す； W、 X、 Y及び Zはそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級ァ ルケニル基、 シクロアルキル基、 低級ァシル基、 ァリールァシル基、 ヘテロァリ ールァシル基、 低級アルキルァミノカルボニル基、 又はァリールァミノカルボ二 ル基を示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキ ル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシ ルァミノ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で置換 されることを示し、 又は Wと X、 若しくは Yと Zの一方又は両方が、 飽和又は不 飽和の炭素一炭素結合、 又は窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれたヘテロ 原子を 1〜 3個含む飽和又は不飽和の炭素一炭素結合を介して環状基を形成し、 それぞれの基は無置換又は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 又はカルボキシ基からなるグループから選択される置換基で置換されることを示 し、 環を形成しない W、 X又は Y、 Ζは前述の置換基を有することを示す； Qは
― ( C H 2 ) n - ( nは 0〜3を示す） を示す。 ) で表わされる α—アミノー N 一 （ジァミノホスフィエル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式 （1 ) において、 Αが水素原子又は低級アルキル基を示し、 低級ァ ルキル基は置換されてもよく、 置換される場合にはァリール基若しくはヘテロァ リール基で置換されることを示す、 請求項 1記載の α—アミノー N— （ジァミノ ホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
3 . —般式 （1 ) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 低級ァシル基、 ァリールァ シノレ基、 低級アルキルァミノカルボニル基、 又はァリールァミノカルボ二ル基を 示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 カルボキシ基、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル 基で置換されることを示し、 Qは一 （C H 2 ) n— （nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記載の α—ァミノ— N— (ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
4 . 一般式 （1 ) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 4ーメ トキシフエニル基、 ァセチル基、 ブタノィル基、 フヱニルァセチル基、 3—フエニルプロパノィル基、 フエノキシァセチル基、 t—ブチルァセチル基、 シクロへキサンカルボ二ノレ基、 シンナモイル基、 ベンゾィル基、 4—メ トキシベンゾィル基、 4—ニトロべンゾ ィル基、 4一フルォロベンゾィル基、 テノィル基、 ェチルァミノカルボニル基、 又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qは— （C H 2 ) n— ( nは 0〜3を 示す） を示す、 請求項 1記載のひ一アミノー N— (ジァミノホスフィニル） ラタ タム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
5 . 一般式 （1 ) において、 Aが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞ れ独立して水素原子、 低級アルキル基、 フ -ニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 ァセチル基、 ブタノィル基、 フエニルァセチル基、 3—フエニルプロパノィル基、 フエノキシァセチル基、 t—ブチルァセチル基、 シクロへキサンカルボニル基、 シンナモイル基、 ベンゾィル基、 4—メ トキシベンゾィル基、 4一二トロべンゾ ィル基、 4一フルォロベンゾィル基、 テノィル基、 ェチルァミノカルボニル基、 又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qがー （C H 2 ) 2— （エチレン基） を示す、 請求項 1記載の α—ァミノ一N— (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘 導体又はその薬理学的に許容される塩。
6 . 一般式 （1 ) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zが全て水 素原子を示し、 Qがー （C H 2 ) n— ( nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記 載の α—ァミノ一 N— (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学 的に許容される塩。
7 . 一般式 （1 ) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水 素原子を示し、 Qが— （C H 2 ) 2— (エチレン基） を示す、 請求項 1記載の α ーァミノ一 Ν— （ジァミノホスフィエル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許 容される塩。
8 . 一般式 （1 ) において、 Αが水素原子を示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水 素原子を示し、 Qが— C H 2— （メチレン基） を示す、 請求項 1記載の α _アミ ノ一 Ν— (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容され る塩。
9 . 一般式 （1 ) において、 Αが低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリー ル基、 低級アルケニル基、 又はシクロアルキル基を示し、 それぞれの基は置換さ れてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 カルボキシ基、 力ルバモイ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で置 換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zがそれぞれ独立して水素原子、 低級アル キル基、 ァリール基、 シクロアルキル基、 低級ァシル基、 ァリールァシル基、 へ テロアリールァシル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 又はァリールァミノ カルボ二ル基を示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低 級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で置換されることを示し、 Qは
- (CH2) n- (nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記載の α—ァミノ— N - (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
10. —般式 （1) において、 Αが低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ ール基、 低級アルケニル基、 又はシクロアルキル基を示し、 それぞれの基は置換 されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリー ル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 カルボキシ基、 カルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で 置換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zが全て水素原子を示し、 Qは 一 (CH2) n- (nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記載の α—ァミノ一 N - (ジァミノホスフィエル） ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
1 1. 一般式 （1) において、 Αが低級アルキル基、 又はシクロアルキル基を 示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合には低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ァ ミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 カルボキシ基、 カルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルキルアミノカルボニル基で 置換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水素原子を示し、 Qは
- (CH2) n- (nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記載の α—ァミノ _ N - (ジァミノホスフィニル） ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
1 2. —般式 （1) において、 Αが低級アルキル基、 又はシクロアルキル基を 示し、 それぞれの基は置換されてもよく、 置換される場合にはァリール基又はへ テロアリール基で置換されることを示し、 W、 X、 Y及び Zは全て水素原子を示 し、 Qは一 （CH2) n- (nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記載の α—ァ ミノー Ν— (ジァミノホスフィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩。
13. —般式 （1) において、 Aがフエニル基、 又は 2—フリル基で置換され てもよいメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 又は n—ブチ ル基を示し、 W、 X、 Y及び Zはすべて水素原子を示し、 Qは— （CH2) n— (nは 0〜3を示す） を示す、 請求項 1記載の α—ァミノ— N— (ジァミノホス フィニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
14. 一般式 （1) において、 Αがフエニル基、 又は 2—フリル基で置換され てもよいメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 又は n—プチ ル基を示し、 W、 X、 Y及び Zはすべて水素原子を示し、 Qは一 （CH2) n- (nは 1又は 2) を示す、 請求項 1記載の α—アミノー N— (ジァミノホスフィ ニル） ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
1 5. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。
1 6. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする骨髄抑制性疾患の予防又は治療剤。
1 7. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする白血球減少症の予防又は治療剤。
18. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする感染症の予防又は治療剤。
1 9. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする白血球増加剤。
20. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とするジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤。
21. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗炎症剤、 抗 H I V剤、 抗 アレルギー剤、 又はリゥマチ予防又は治療剤。
22. 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする 2型糖尿病の予防又は治療剤。
PCT/JP2003/003534 2002-03-25 2003-03-24 Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative WO2003080633A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE60322857T DE60322857D1 (de) 2002-03-25 2003-03-24 Neues alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactamderivat
EP03712858A EP1489088B1 (en) 2002-03-25 2003-03-24 Novel alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative
US10/508,573 US7348318B2 (en) 2002-03-25 2003-03-24 α-Amino-N-(diaminophosphinyl)lactam derivatives
CA002479898A CA2479898A1 (en) 2002-03-25 2003-03-24 Novel .alpha.-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivatives
JP2003578386A JP4171702B2 (ja) 2002-03-25 2003-03-24 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002082581 2002-03-25
JP2002-82581 2002-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003080633A1 true WO2003080633A1 (en) 2003-10-02

Family

ID=28449148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/003534 WO2003080633A1 (en) 2002-03-25 2003-03-24 Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7348318B2 (ja)
EP (1) EP1489088B1 (ja)
JP (1) JP4171702B2 (ja)
CA (1) CA2479898A1 (ja)
DE (1) DE60322857D1 (ja)
ES (1) ES2307916T3 (ja)
WO (1) WO2003080633A1 (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526255A (ja) * 2004-02-23 2007-09-13 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ コンフォメーション固定ペプチド模倣物阻害剤としてのラクタム類
WO2007120702A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of gpr119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, and combination therapy relating thereto
US7485641B2 (en) 2006-06-21 2009-02-03 Pfizer, Inc. Substituted 3-amino-pyrrolidino-4-lactams
EP2116235A1 (en) 2005-01-10 2009-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US7754757B2 (en) 2004-02-05 2010-07-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
JP2011037874A (ja) * 2003-09-24 2011-02-24 Nippon Kayaku Co Ltd プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8084605B2 (en) 2006-11-29 2011-12-27 Kelly Ron C Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8222411B2 (en) 2005-09-16 2012-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US8883714B2 (en) 2008-04-07 2014-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues
US8906901B2 (en) 2005-09-14 2014-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10752594B2 (en) 2013-03-14 2020-08-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. JAK1 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
WO2007120689A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
WO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5412391A (en) * 1977-06-28 1979-01-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel nitrosourea derivative
US6214340B1 (en) * 1997-11-18 2001-04-10 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
EP1184388A1 (en) * 1999-05-17 2002-03-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Sulphostin analogues and processes for the preparation of sulphostin and analogues thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6440036A (en) 1987-08-06 1989-02-10 Toshiba Corp X-ray ct apparatus
WO1994003055A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Producing increased numbers of hematopoietic cells by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase iv

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5412391A (en) * 1977-06-28 1979-01-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel nitrosourea derivative
US6214340B1 (en) * 1997-11-18 2001-04-10 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
EP1184388A1 (en) * 1999-05-17 2002-03-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Sulphostin analogues and processes for the preparation of sulphostin and analogues thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1489088A4 *

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011037874A (ja) * 2003-09-24 2011-02-24 Nippon Kayaku Co Ltd プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤
US7754757B2 (en) 2004-02-05 2010-07-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
US8053465B2 (en) 2004-02-05 2011-11-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
JP2007526255A (ja) * 2004-02-23 2007-09-13 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ コンフォメーション固定ペプチド模倣物阻害剤としてのラクタム類
EP2116235A1 (en) 2005-01-10 2009-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US8906901B2 (en) 2005-09-14 2014-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8222411B2 (en) 2005-09-16 2012-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
WO2007120702A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of gpr119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, and combination therapy relating thereto
US7485641B2 (en) 2006-06-21 2009-02-03 Pfizer, Inc. Substituted 3-amino-pyrrolidino-4-lactams
US8084605B2 (en) 2006-11-29 2011-12-27 Kelly Ron C Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8883714B2 (en) 2008-04-07 2014-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US10752594B2 (en) 2013-03-14 2020-08-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. JAK1 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US10772865B2 (en) 2015-03-09 2020-09-15 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11400072B2 (en) 2015-03-09 2022-08-02 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US11452711B2 (en) 2020-09-03 2022-09-27 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US11541034B2 (en) 2020-09-03 2023-01-03 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1489088A1 (en) 2004-12-22
EP1489088B1 (en) 2008-08-13
JP4171702B2 (ja) 2008-10-29
CA2479898A1 (en) 2003-10-02
ES2307916T3 (es) 2008-12-01
JPWO2003080633A1 (ja) 2005-07-21
US20050164989A1 (en) 2005-07-28
DE60322857D1 (de) 2008-09-25
US7348318B2 (en) 2008-03-25
EP1489088A4 (en) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003080633A1 (en) Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative
JP6399148B2 (ja) 血栓塞栓症の治療のための第ＸＩａ因子阻害剤としての置換ピロリジン
AU2017259887B2 (en) Arginase inhibitors and their therapeutic applications
WO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP6337750B2 (ja) 化合物
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
WO2005073186A1 (ja) ピロリジン誘導体
CN112839944B (zh) 用于治疗狂犬病的化合物及其方法
EP4209494A1 (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
JP5616628B2 (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および使用
KR20210125024A (ko) Parp 억제제로서의 인돌로 헵타밀 옥심 유사체
KR100488284B1 (ko) 시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항균약
JP3874438B2 (ja) 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
JP7053762B2 (ja) Ｓａｐ枯渇剤としてのｄ－プロリン誘導体
DE69838686T2 (de) Tripeptidylpeptidaseinhibitoren
JP4842254B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
KR100507422B1 (ko) 세포 증식 저해용 치환된 비신돌일말레이미드
CN111808105A (zh) 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途
JPH05506651A (ja) 新規化合物
KR100274736B1 (ko) 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프
HU208831B (en) Process for producing heterocyclic nmda antagonist and pharmaceutical preparatives containing them
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора
WO2006009325A1 (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤
JPS6127982A (ja) ４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法
WO2000046181A1 (en) Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003578386

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003712858

Country of ref document: EP

Ref document number: 2479898

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10508573

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003712858

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003712858

Country of ref document: EP