KR20210125024A - Parp 억제제로서의 인돌로 헵타밀 옥심 유사체 - Google Patents
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Abstract
PARP 억제제로서 인돌로 헵타밀 옥심 화합물의 한 유형이 개시된다. 구체적으로, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다.
Description
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2019년 2월 2일 중국지식산권국(China National Intellectual Property Administration)에 출원된 중국 특허 출원 제201910107947.5호, 2019년 2월 12일에 중국지식산권국에 출원된 중국 특허출원 제201910111576.8호, 및 2019년 7월 26일에 중국지식산권국에 출원된 중국 특허출원 제201910684020.8호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 상기 각각의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
[기술 분야]
본 출원은 PARP 억제제로서의 새로운 유형의 인돌로 헵타밀 옥심 화합물, 특히 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는 효소 계열이며, 이는 다양한 표적 단백질에 ADP-리보스 잔기를 추가하는 것을 촉매하는 데 사용될 수 있다. 현재까지, 총 18개의 하위 유형이 확인되고, 특성화되었다. PARP 계열에 다양한 효소들이 있지만, PARP-1이 세포 내에서 ADP-리보실화의 90% 이상을 담당하므로, PARP-1 억제제는 PARP 억제제 연구의 중심이다.
인간 생활 환경에서, 인간 DNA는 자연환경(산화 스트레스, 방사선 치료, 항암화학요법 등)의 영향으로 항상 손상을 받는다. PARP-1은 DNA 복구 및 게놈 기능 유지와 밀접한 관련이 있다. DNA 손상, 일반적으로 단일 가닥 파손(single strand break, SSB) 시, PARP-1은 우선 DNA 파손부에 결합한 후 활성화되고, PARP1 효소의 구조가 변함에 따라 상기 효소는 폴리(ADP)리보스 합성을 위해 NAD+ (coenzyme II)을 끌어들이기 시작하며, 동시에 DNA 리가제 및 DNA 폴리머라제 β와 같은 다른 복구 효소가 기능하도록 신호 역할을 한다. 이러한 PARP-1 결합 및 활성화 과정을 BER (base excision repair) 이라 하며, DNA의 증폭 복구 과정에 기여한다. PARP-1이 PARP 억제제에 의해 억제되면, 손상된 DNA는 SSB를 통해 복구될 수 없으며; 대신, 이중 가닥 절단 (double strand break, DSB)가 활성화된다. 신체는 DSB를 주로 다음 두 방법을 통해 수리(repair)한다: DNA의 상동 재조합(homologous recombination; HR) 및 비-상동 말단 접합(non-homologous end joining; NHEJ), 여기서, 상기 상동 재조합이 DSB 수리의 주된 방법이며, 높은 수리 신뢰성을 특징으로 한다. BRCA1 및 BRCA2는 상동 재조합에서 중요한 역할을 한다 (Nature, 2005, 913-917). 연구에 따르면, BRCA1/2 돌연변이는 난소암, 유방암, 및 전립선암에서 발견되며, 상기 PARP 억제제는 BRCA1/2-결핍 종양에 대한 좋은 선택이다. 상기 PARP 억제제는 단독으로 사용하거나, 화학요벅제 및 방사선제와 병용하여 투여량을 줄이고 효능을 향상시킬 수 있다. 이에 기초하여, 다양한 종류의 화합물 (J. Med. Chem. 2010, 4561) 이 개발되었으며, 이러한 화합물 중, 올라파립(olaparib), 루카파립(rucaparib), 니라파립(niraparib; MK-4827), 및 탈라조파립(talazoparib; BMN-673)이 성공적으로 판매되었다. 그럼에도 불구하고, PARP 억제제의 적응증이 지속적으로 확대됨에 따라, PARP 억제제의 적용도 종양 치료에서 뇌졸중, 심근허혈, 염증, 및 당뇨병 치료로 확장되고 있다. 현재 매우 많은 임상 시험이 진행 중이다.
암 치료 및 기타 질병 치료를 위한 PARP 억제제 개발 노력이 계속되고 있지만, 만족스러운 치료가 이뤄지지 않아 여전히 새로운 PARP 억제제 개발이 시급한 실정이다.
본 명세서에서는 PARP 억제제로서, 인돌로 헵타밀 옥심 화합물을 제공하고자 한다.
본 출원은 추가적으로, 치료적 유효량의 본원에서 개시된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 추가적으로, 본원에서 개시된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 PARP 수용체 관련 질병 치료용 약제를 제조하는 데 사용되는 용도를 제공한다.
본 출원은 추가적으로, 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 PARP 수용체 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 추가적으로, 본원에 개시된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 PARP 수용체 관련 질병 치료용 용도를 제공한다.
본 출원은 추가적으로, 본원에 개시된 화학식 (II)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 PARP 수용체 관련 질병 치료용 용도를 제공한다.
본 출원은 화학식 (II)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
이때,
X는 CR3 및 N로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 CR1 및 C로 이루어진 군에서 선택되고;
L1은 단일결합 및 -(CR8R9)n로 이루어진 군에서 선택되고;
L2은 단일결합, -CR8R9-, 및 =CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
L1 및 L2는 동시에 이중결합이 되지 않고;
L2가 단일겹합에서 선택되는 경우, 
는 단일 결합에서 선택되고;
L3 및 L4는 -CR8R9-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n 은 1 또는 2이고;
R1은 H, D, F, Cl, Br, I 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은1, 2 또는 3 Ra로 선택적으로 치환되고, L2이 =CH-, R1에서 선택되는 경우 부존재하고;
R2 및 R10은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rb로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rc로 선택적으로 치환되고;
R4은 H 및 F로 이루어진 군에서 선택되고;
R5은 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rd로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 H 및 D로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬 1, 2 또는 3 Re로 선택적으로 치환되거나, 또는
R8 및 R9는 이에 연결된 동일한 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 Rg로 선택적으로 치환된 고리 A를 형성하고;
고리 A는 C3-8 시클로알킬 및 3-8원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rg는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
상기 3-8원 헤테로시클로알킬 O, N, S 및 NH로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4원자 또는 원자군을 포함함.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1)로부터 선택된다:
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1')로부터 선택된다:
상기 R1, R2, X, R4, R5, R6, R7, R10, L1, L2, L3 및 L4는 본원에서 개시된 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1'')로부터 선택된다:
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1-a)로부터 선택된다:
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1-a-1)로부터 선택된다:
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L1, L2 및 A 고리는 본원에서 개시된 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1-a-2)로부터 선택된다:
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 본원에서 개시된 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1-a-2')로부터 선택된다:
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 본원에서 개시된 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-1-a-2'')로부터 선택된다:
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10는 본원에서 개시된 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 화학식 (II-2)로부터 선택된다:
상기 R2, X, R4, R5, R6, R7, R10, L1, L3 및 L4는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때 상기 Y는 CR1로부터 선택되고, 다른 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R1은 H, D, F 및 CH3로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R2 및 R10은H 및 F로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 다른 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 X는 CR3로부터 선택되고, 다른 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R3는 H, F, CN, Cl 및 CF3로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R3는 H 및 F로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필은 1, 2 또는 3 Rd로 선택적으로 치환되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R5는 H, 메틸, 
및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 L1은 단일결합 및 -CR8R9-로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 L1은 -CR8R9-에서 선택되고, L2는 -CR8R9-에서 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 L1은 단일결합에서 선택되고, L2는 -CR8R9-에서 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 L1은 -CR8R9-에서 선택되고, L2는 단일결합에서 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 L1은 단일결합에서 선택되고, L2는 =CH에서 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다. 본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 L1는 -(CR8R9)2-에서 선택되고, L2는 단일결합에서 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R8 및 R9는 H 및 F로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R8 및 R9는 둘 모두 H에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R8 및 R9중 하나는 H에서 선택되고, 나머지 하나는 F에서 선택되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, A 고리는 5-6 원 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 Rg로 선택적으로 치환되며, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 A고리는 
에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다. 본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 R6 및 R7는 모두 H이고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때 R6 및 R7는 모두 D이고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rg는 F 및 OH로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 구조 단위 
는 
에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 구조 단위 
는 
에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 기재된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이때, 상기 구조 단위 
는 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원은 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
이때,
L1 및 L2은 단일결합 및 -CH2-로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, L1 및 L2 는 동시에 단일결합이 되지 않음;
R1은 H, D 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rd로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rb로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rc로 선택적으로 치환됨;
R4은 H 및 F로 이루어진 군에서 선택됨;
Ra, Rb 및 Rc는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택됨;
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, R1은 H, D 및 CH3로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, R2는 H 및 F로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, R3는 H 및 F로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, 상기 구조 단위 
는 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, R1는 H, D 및 CH3로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, R2는 H 및 F로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, R3는 H 및 F로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, 상기 구조 단위
는 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 변수는 본원에서 정의된 것과 같다.
본원에서 개시되는 상기 화학식(I)의 화합물의 일 실시예로, 상기 개시된 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은
상기 R1, R2, R3 및 R4은 본원에서 정의된 것과 같다.
본 출원은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식의 화합물, 또는 상기 화합물의 이성질체, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
및 
.
본 출원의 일 실시예로, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
본 출원은 추가적으로, 치료적 유효량의 본원에서 개시된 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 추가적으로, 본원에서 개시된 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 PARP 수용체 관련 질병 치료용 약제를 제조하는 데 사용되는 용도를 제공한다.
본 출원은 추가적으로, 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 PARP 수용체 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 추가적으로, PARP 수용체 관련 질병 치료에 있어서 본원에 개시된 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 출원은 추가적으로, PARP 수용체 관련 질병 치료에 있어서의 용도를 위한, 본원에 개시된 상기 화학식 (II)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 PARP 수용체 관련 질병은 종양(tumor) 및 암(cancer)으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 출원의 일 실시예로, 상기 PARP 수용체 관련 질병은 유방암에서 선택된다.
본 출원의 또 다른 실시예는 전술한 바와 같은 변수들의 임의의 조합으로부터 도출된다.
본원에서 개시된 상기 화합물은 PARP1 키나제(PARP1 kinase)에 대한 강력한 억제 활성 및 BRCA1-돌연변이 MDA-MB-436 세포에 대한 우수한 항증식 활성(anti-proliferative activity)을 가지고, 한편으로, BRCA-야생형 MDA-MB-231 세포에 대한 억제 활성은 갖지 않으며, 이는 본원에 개시된 상기 화합물이 선택성 및 안정성이 우수함을 나타낸다. 본원에 개시된 상기 화합물은 또한 폴리 ADP-리보실화(ADP-ribosylation)에 대해 특정 억제 효과를 가진다. 추가적으로, 본원에 개시된 상기 화합물은 생체 내 대사에 안정적이고, 생체 이용률이 높아 우수한 약동학적 특성(pharmacokinetic property)을 가진다. 일반적으로, 본원에 개시된 상기 화합물은 활성이 우수하고 쉽게 합성할 수 있을 뿐 아니라, 약동학적 특성도 우수하다.
정의 및 설명
달리 서술되지 않은 한, 본원에서 사용된 하기 용어 및 표현들은 다음 의미를 가지는 것으로 의도된다. 특정 용어 또는 표현은 달리 구체적으로 정의되지 않은 한, 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안 되며, 일반적인 의미에 따라 해석되어야 한다. 상품명을 언급할 때, 이는 해당 상품 또는 그것의 활성 성분을 언급하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 용어 “약학적으로 허용되는”은 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태가 바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응함을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용되는 염”은 본원에서 개시된 화합물의 염으로, 본원에 개시된 특정 치환체, 및 상대적으로 무독성인 산 및 염기를 가지는 상기 화합물로부터 제조된 것을 의미한다. 본원에 개시된 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염(base addition salts)이 이러한 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민, 또는 마그네슘 염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본원에 개시된 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염(acid addition salts)이 이러한 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예시는 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산염 라디칼, 인산, 인산일수소(monohydrogen phosphate), 황산, 황산수소, 요오드화수소산 및 아인산과 같은 무기산(inorganic acids)으로부터 유도된 염; 및 아세프산, 프로피온산 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄술폰산 등의 유기산에서 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염(예를 들어, 아르기닌) 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염이 포함된다. 본원에 개시된 특정 화합물은 상기 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함한다.
본원에 개시된 약학적으로 허용되는 염은 산성 또는 염기성 기를 가지는 모 화합물(parent compound)로부터 통상적인 화학적인 방법을 통해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 다음과 같은 방법으로 제조된다: 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 내, 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴.
본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체, 또는 입체 이성질체 형태로 있을 수 있다. 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물, 예컨데 거울상 이성질체 또는 부분이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 화합물이 본원에서 고려되며. 상기와 같은 모든 화합물이 본 출원의 범위 내에 포함된다. 알킬과 같은 치환기는 추가적인 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 모든 이성질체 및 그 혼합물은 본 출원의 범위 내에 포함된다.
달리 서술되지 않은 한, 입체 중심(stereogenic center)의 절대 배열(absolute configuration)은 쐐기형 실선 결합 () 및 쐐기형 점선 결합()으로 표시되고, 입체 중심의 상대 배열(relative configuration)은 직선 실선 결합() 및 직선 실선 결합()으로 표시된다. 물결선()은 쐐기형 실선 결합() 또는 쐐기형 점선 결합()을 나타내거나, 또는 물결선()은 직선 실선 결합 () 및 직선 점선 결합()을 나타낸다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체는 키랄 합성(chiral synthesis) 또는 키랄 시약(chiral reagents) 또는 기타 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물의 거울상 이성질체는 비대칭 합성(asymmetric synthesis) 또는 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조부를 절단하여 의도하는 순수한 거울상 이성질체를 제조한다. 또는, 분자가 염기성 작용기(아미노와 같은) 또는 산성 작용기(카르복실과 같은)를 함유하는 경우, 상기 화합물은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 반응하여 부분입체이성질체의 염을 형성하고, 이는 그 후 순수한 거울상 이성질체를 얻기 위해 당업계의 통상적인 방법을 통해 부분입체 이성질체 분할(diastereoisomeric resolution)을 거친다. 더 나아가, 상기 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 일반적으로, 선택적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 생성된 카바메이트)와 조합한 키랄 고정상(chiral stationary phase)을 사용하는 크로마토그래피를 사용하여 단리된다.
본원에 개시된 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 대해 비천연 비율의 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소 (D, 3H), 요오드-125 (125I), 또는 C-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예를 들어, 수소는 중수소로 치환되어 중수소화 약물(중수소화 drug)을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소에 의해 형성된 결합은 일반적인 수소와 탄소에 의해 형성된 결합보다 더 단단하다. 일반적인 비-중수소화 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 감소된 독성 부작용, 증가된 안정성, 향상된 효능, 연장된 생물학적 반감기와 같은 장점을 가진다. 방사성이든 아니든, 본원에 기재된 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 출원의 범위 내에 포함된다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 이후에 설명된 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생하는 것은 아니며, 그러한 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생한 경우와 발생하지 않은 경우가 모두 포함된다.
용어 “치환된”은, 특정 원자의 원자가가 정상이고, 치환된 화합물이 안정한 한, 특정 원자의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변이체를 포함할 수 있는 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기가 산소 (즉, =O)인 경우, 2개의 수소 원자가 치환됨을 의미한다. 방향족 그룹에서는 산소에 의한 치환이 일어나지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 원자가 치환기로 치환되거나, 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 달리 기재되지 않은 한, 치환기의 종류와 숫자는 화학적으로 달성 가능한 한 임의적일 수 있다.
임의의 변수 (예를 들어, R)가 화합물의 구성 또는 구조에서 두 번 이상 나타날 때, 상기 변수는 각 경우에 대해 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 기(group)가 0 내지 2개의 R로 치환된 경우, 상기 기는 최대 두 개의 R로 선택적으로 치환될 수 있고, 각 경우에 R의 정의는 독립적이다. 더 나아가, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 조합이 안정한 화합물을 형성할 수 있는 경우에 한해 허용된다.
연결기(linking group)의 수가 0인 경우, 예를 들어, -(CRR)0-는 연결기가 단일 결합인 것을 의미한다.
변이체 중 하나가 단일 결합에서 선택되는 경우, 해당 변이체에 의해 결합되는 두 기가 직접 결합된다. 예를 들어, A-L-Z에서, L이 단일 결합을 나타내는 경우, 상기 구조는 실제로 A-Z임을 의미한다.
치환기가 부존재하는 경우, 이는 치환기가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, A-X 내의 X가 부존재하는 경우, 상기 구조는 실제로 A이다.
달리 기재되지 않은 한, 어떤 기(group)가 하나 이상의 연결 가능한 부위(site)를 가지는 경우, 상기 기의 하나 이상의 부위는 다른 기와 화학 결합에 의해 연결될 수 있다. 상기 부위를 다른 기와 연결하는 화학 결합은 실선 결합 (
), 파선 결합 (
), 또는 물결선 (
)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 실선은 상기 기가 산소 원자를 통해 다른 기와 연결되어 있음을 나타내고; 
에서, 점선은 상기 기가 질소 원자의 두 말단을 통해 다른 기와 연결되어 있음을 나타내며; 
에서, 물결선은 상기 페닐기가 1번 및 2번 위치의 탄소 원자를 통해 다른 기와 연결되어 있음을 나타낸다.
달리 명시되지 않은 한, 고리의 원자 수는 일반적으로 고리의 구성원 수로 정의된다. 예를 들어, “5-7원 고리”는 5개 내지 7개의 원자가 원으로 배열된 “고리”를 의미한다.
달리 명시되지 않은 한, "C3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소 기를 나타낸다. 이것은 모노사이클릭(monocyclic) 및 바이사이클릭(bicyclic) 시스템을 포함하며, 여기서, 상기 바이사이클릭 시스템은 스피로사이클릭(spirocyclic), 융합 및 가교 고리를 포함한다. 상기 C3-8 시클로알킬은 C3-6, C3-5, C4-8, C4-6, C4-5, C5-8, C5-6 시클로알킬, 또는 이와 같은 것들을 포함하며, 1가(monovalent), 2가(divalent), 또는 다가(polyvalent)일 수 있다. C3-8 시클로알킬의 예시는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, [2.2.2]바이시클로옥탄 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 “3-8원 헤테로시클로알킬”은 그 자체로, 또는 다른 용어와 조합하여, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 원자가 O, S, 및 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자인, 3개 내지 8개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형 기를 의미한다. 상기 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternized)되고, 상기 탄소, 질소, 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, C=O, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는2). 이는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 시스템을 포함하며, 여기서 바이사이클릭 시스템은 스피로사이클릭, 융합 및 가교 고리를 포함한다. 더 나아가, "3-8원 헤테로시클로알킬"에 대해서, 상기 헤테로시클로알킬이 나머지 분자와 연결된 위치를 헤테로원자가 차지할 수 있다. 상기 3-8원 헤테로시클로알킬은 3-6원, 3-5원, 4-6원, 5-6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로시클로알킬 등을 포함한다. 3-8원 헤테로시클로알킬의 예시는, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐(테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일 등 포함), 테트라히드로푸라닐( 테트라히드로푸란-2-일 등 포함), 테트라히드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 디옥세파닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 “5-6원 헤테로시클로알킬”은 그 자체로, 또는 다른 용어와 조합하여, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 원자가 O, S, 및 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자인, 5개 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형 기를 의미한다. 상기 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternized)되고, 상기 탄소, 질소, 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, C=O, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는2). 이는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 시스템을 포함하며, 여기서 바이사이클릭 시스템은 스피로사이클릭, 융합 및 가교 고리를 포함한다. 더 나아가, "5-6원 헤테로시클로알킬"에 대해서, 상기 헤테로시클로알킬이 나머지 분자와 연결된 위치를 헤테로원자가 차지할 수 있다. 상기 5-6원 헤테로시클로알킬은 5-원헤테로시클로알킬 및 6-원 헤테로시클로알킬을 포함한다. 5-6원 헤테로시클로알킬은, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐(테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일 등 포함), 테트라히드로푸라닐(테트라히드로푸란-2-일 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않은 한, "C1-3 알킬"이라는 용어는 1개 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3 알킬은, C1-2 및 C2-3 알킬, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 1가(monovalent) (예를 들어, 메틸), 2가(divalent) (예를 들어, 메틸렌), 또는 다가(polyvalent) (예를 들어, 메테닐)일 수 있다. C1-3 알킬의 예시는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물은 아래 열거된 특정 실시예, 다른 화학적 합성 방법과 이들의 조합을 통해 형성된 실시예들, 및 통상의 기술자에게 잘 알려진 그 등가물을 포함하여, 당업계 통상의 기술자에게 잘 알려진 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 실시예는 본원에 개시된 예시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용된 용매는 상업적으로 입수할 수 있다.
본 출원에서 다음의 약어가 사용된다: Boc는 아민 보호기인 tert-부틸옥시카보닐을 의미함; pht는 1차 아민의 보호기인 프탈로일(phthaloyl)을 의미함; Ms는 메틸술포닐을 의미함.
구체적인 실시예 상세한 설명
본 출원은 이하 실시예에 의해 상세히 설명된다. 그러나, 이것이 본 출원의 범위를 불리하게 제한하는 것은 결코 아니다. 본원에 개시된 화합물은 아래 열거된 특정 실시예, 다른 화학적 합성 방법과 이들의 조합을 통해 형성된 실시예들, 및 통상의 기술자에게 잘 알려진 그 등가물을 포함하여, 당업계 통상의 기술자에게 잘 알려진 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 실시예는 본원에 개시된 예시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 출원의 범위 및 사상에서 벗어나지 않으면서, 특정 실시예에 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있음이 본 기술 분야 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예 1 (1_A 및 1_B)
단계 A: 1-1 (50 g, 285.41 mmol)를 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (43.32 g, 428.12 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (3.49 g, 28.54 mmol), 디-tert-부틸 중탄산염 (68.52 g, 313.96 mmol) 를 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 25 °C에서 0.5 시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 회전 증발로 농축한 후, 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하였다. 상기 유기상을 포화 염화암모늄 수용액 (300 mL × 3) 및 포화 브라인(saturated brine) (300 mL × 2)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 1-2를 수득했다.
단계 B: 디이소프로필아민 (46.1 g, 456.23 mmol)를 테트라히드로퓨란 (250 mL)에 용해시켰고, n-부틸리튬 (2.5 M, 159.68 mL)을 상기 반응계에 -78 °C, 질소 분위기 하 적가하였고, 상기 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 상기 반응계는 0 °C에서 30분 간 교반되었고, 1-2 용액(78.5 g, 285.14 mmol) 및 테트라히드로퓨란 (750 mL) 내의 트리이소프로필보레이트 (80.44 g, 427.72 mmol)가 들어있는 또다른 3구 플라스크에, 0 °C, 질소 분위기 하 적가하였고, 상기 적가는 1시간 30분 이내에 완료되었다. 생성된 반응계를 0 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응계에 아세트산 용액 (200 mL) 을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 물 (600 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL × 2)로 추출하였다. 상기 유기상을 합하고, 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL × 3) 및 포화 브라인 (200 mL × 2)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 아세토니트릴 (100 mL) 및 수용액 (500 mL)으로 슬러리화하였고, 필터 케이크를 오일 펌프로 건조시켜 1-3을 수득했다.
단계 C: 1-3를 0 °C의 트리플루오로아세트산 (556.25 mL) 용액에 세 부분으로 나누어 추가했고, 상기 반응계를 질소 분위기 하 0 °C에서 한 시간동안 교반했다. 상기 반응계를 얼음물(600 mL)에 부어 고체를 침전시키고, 필터 케이크를 수득하고 오일 펌프로 감압 하에 농축하여 1-4를 얻었다.
단계 D: 1-5 (60 g, 212.09 mmol) 및 3-피리딘붕소산 (26.07 g, 212.09 mmol)을 1,4-다이옥산 (600 mL) 및 물 (120 mL)에 용해시켰고, 그 후 [1,1-비스(트리페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (573.14 mg, 879.39 μmol, 44.64 mL) 및 탄산 칼륨 (1.48 g, 17.59 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 질소 분위기 하 90 °C에서 16시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트 (500 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 합쳤고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용리액 (V/V): 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1 to 2/1) 1-6을 얻었다.
단계 E: 1-6 (20 g, 85.44 mmol)을 메탄올 (200 mL)에 용해시켰고, 이산화백금 (3.88 g, 17.09 mmol) 및 염산 수용액 (1 N, 85.44 mL)을 실온에서 첨가했고, 상기 반응계를 50Psi의 수소 분위기 하 10 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 여과하여 여과액을 얻었고, 이를 감압 하 농축하여 1-7을 얻었다.
단계 F: 1-7 (23.63 g, 85.43 mmol)을 메탄올 (300 mL)에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민 (33.12 g, 256.29 mmol, 44.64 mL) 및 Boc 무수물 (37.29 g, 170.86 mmol, 39.25 mL)을 실온 하 첨가했다. 상기 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 농축하여 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (300 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (100 mL × 1)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 1-8을 얻었다.
단계 G: 1-8 (4 g, 8.79 mmol) 및 4-메톡시카르보닐린돌-2-붕소산 (1.93 g, 8.79 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(40 mL) 및 물(8 mL)에 용해시켰고, [1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (573.14 mg, 879.39 μmol, 44.64 mL) 및 탄산 수소 나트륨 (1.48 g, 17.59 mmol)을 상온에서 첨가했다. 상기 반응계를 80 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 물(60 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (30 mL × 1)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용리액 (V/V): 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1 to 3/1) 1-9를 얻었다.
단계 H: 옥살릴 클로라이드 (1.87 g, 14.73 mmol, 1.29 mL)를 온도를 0 °C로 제어하며 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. N, N-디메틸포름아미드 (1.61 g, 22.09 mmol, 1.7 mL)를 질소 대기 하 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 0.25시간 교반했다. 1-9 (3.2 g, 7.36 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 이를 온도를 0 °C로 제어하며 상기 반응계에 적가했다. 상기 반응계를 0-15 °C에서 0.5시간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 암모늄 아세테이트 용액 (10%, 150 mL)을 첨가했고, 15 °C에서 1시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 농축하여 용매를 제거했고, 에틸 아세테이트 (60 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 염화 암모늄(30 mL × 2) 및 포화 브라인 (30 mL × 3)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하여 1-10을 얻었다.
단계 I: 1-10 (3.5 g, 7.57 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰고, Boc 무수물 디-tert-부틸 카르보네이트 (1.98 g, 9.08 mmol, 2.09 mL), 트리에틸아민 (1.53 g, 15.13 mmol, 2.11 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (92.44 mg, 756.70 μmol)를 온도 20 °C가 되도록 조절하면서 교반하며 첨가했다. 상기 반응계를 20 °C에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 유기 상을 포화 염화암모늄 욤액 (150 mL × 2)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하여 1-11를 얻었다.
단계 J: 1-11 (4.3 g, 7.64 mmol)을 테트라히드로퓨란 (40 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 용해시켰고, 수소화붕소나트륨 (578.22 mg, 15.28 mmol)을 질소 분위기 하 온도를 0 °C로 조절하며 첨가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 0.5시간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 포화 염화 암모늄 (80 mL)을 첨가해 반응을 ??치시켰고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (50 mL × 1)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하여 1-12를 얻었다.
단계 K: 1-12 (4.0 g, 7.08 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (2.15 g, 21.25 mmol, 2.96 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.62 g, 14.17 mmol)를 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가했다. 상기 유기 상을 포화 염화암모늄 욤액 (100 mL × 2)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과시키고, 감압 하 농축하여 1-13을 얻었다.
단계 L: 1-13 (4.0 g, 6.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨 (1.32 g, 12.45 mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드 (2.03 g, 12.45 mmol)를 첨가했다. 상기 반응계를 50 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 브라인 (180 mL × 4)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 1-14를 얻었다.
단계 M: 1-14 (4.0 g, 5.64 mmol)를 메탄올 (40 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물 (1.15 g, 22.54 mmol, 1.12 mL, 98% purity)을 첨가했다. 상기 반응계를 질소 분위기 하 70 °C에서 2시간 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거했고, 생성된 고체를 분취용 고성능 액체크로마토그래피 (prep-HPLC) (컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP (250 mm×50 mm, 10 μm); 이동 상: 물 (0.225% 포르믹 산)-아세토니트릴; 용출 구배: 60%-90%, 29분)로 정제해 황색 고체를 얻었다. 그 후 상기 고체를 키랄 크로마토그래피 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동 상: 이소프로판올 내 0.1% 암모니아; 용출 구배: 30%-30%, 2.1분; 300분)로 분리하여 1-15A (retention time= 1.704 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 1-15B (retention time = 1.782 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%)를 얻었다.
단계 N: 1-15A (420 mg, 764.09 μmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시켰고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가했다. 상기 반응계를 질소 분위기 하 20 °C에서 1시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거했고, 생성된 고체를prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini (150 mm×25 mm, 10 μm); 이동상: 물 (10 mM 중탄산 암모늄)-아세토니트릴; 용출 구배: 30%-51%, 7분)로 정제하여 실시예1_A (retention time = 6.63 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%)를 얻었다. SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak AD-3 (100 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올 (0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.80 (dd, J = 0.86, 7.58 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.41-5.50 (m, 1H), 5.26-5.36 (m, 1H), 3.16 (br t, J = 12.90 Hz, 2H), 2.68-2.86 (m, 3H), 2.04 (br s, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H).
단계 O: 1-15B (440 mg, 803.45 μmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시켰고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가했다. 상기 반응계를 질소 분위기 하 20 °C에서 1시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거했고, 생성된 고체를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini (150 mm×25 mm, 10 μm); 이동상: 물 (10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴; 용출 구배: 30%-51%, 7 min)로 정제하여 실시예1_B (retention time = 5.62 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%)를 얻었다. SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak AD-3 (100 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.80 (dd, J = 0.86, 7.58 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.41-5.50 (m, 1H), 5.27-5.35 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.71-2.84 (m, 3H), 2.04 (br s, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 2H)
실시예 2 (2_A 및 2_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
실시예 2에 대해서, Boc의 탈보호 전, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼(분리 컬럼: WHELK-O1 (250 mm×50 mm, 10 μm); 이동상: 메탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 40%-40%, 4 min; 260 min)로 분리하여 다른 구성을 갖는 두 개의 이성질체를 얻었다: 실시예 2_AA (retention time = 4.453 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 2_BB (retention time = 4.735 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%), 이를 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 2_A (retention time = 1.276 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 2_B (retention time = 1.632 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%), 를 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralcel OJ-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 2_A: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.60-7.72 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 5.43-5.52 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 4.32 (br d, J = 11.86 Hz, 1H), 3.51 (br d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 1H), 1.95-2.21 (m, 4H), 1.73-1.93 (m, 2H).
실시예 2_B: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.55 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.43-5.56 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 4.28 (br d, J = 11.86 Hz, 1H), 3.49 (br d, J = 11.98 Hz, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 1.92-2.21 (m, 4H), 1.71-1.90 (m, 2H).
실시예 3
단계 A: 1,4-디브로모벤젠 (8.92 g, 37.79 mmol)을 테트라히드로퓨란 (35.00 mL)에 용해시키고, 그 후 이를 마그네슘 칩 (918.56 mg, 37.79 mmol) 및 요오드 (137.03 mg, 539.9 μmol)가 들어있는 3구 플라스크에, 질소 분위기 하 70 °C에서 적가했다, 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 상기 반응계를 70 °C에서 1시간 교반했고, 그 후 20 °C로 냉각시켰다. 상기 반응계를 테트라히드로퓨란 (15 mL) 중의 3-1 (5 g, 26.99 mmol) 용액이 담겨 있는 다른 3구 플라스크에, 질소 분위기 하 -70 °C에서 적가했고, 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 그 결과 생성된 반응계를 -70 °C에서 2시간 교반했고, 15 °C로 가열하여 1시간 교반했다. 상기 반응계에 포화 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 첨가하여 반응을 ??치시키고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (50 mL)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용리액 (V/V): 석유 에테르/에틸 아세테이트 =30/1 to 10/1) 3-2를 얻었다.
단계 B: 3-2 (5 g, 14.61 mmol)에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가했다. 상기 반응계를 25 °C에서 4시간 교반했다. 그 후 상기 반응시스템을 감압 하에서 회전 증발에 의해 농축하고, 물 (40 mL)을 첨가했다. 혼합물을 40% 수산화나트륨 수용액으로 pH = 14로 조정했고, 백색 고체가 침전됐다. 생성된 혼합물을 여과하고, 상기 여과 케이크를 소량의 물로 세척했고, 회전 증발시켜 3-3을 얻었다.
단계 C: 3-3 (2.8 g, 4.97 mmol)을 메탄올 (30 mL) 및 물 (7 mL)에 용해시켰다. 상기 반응계를 -41 °C로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (945.34 mg, 24.99 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 -41 °C에서 4시간 교반했다. 그 후 상기 반응계에 2 mol/L의 염산 (50 mL)을 0 °C에서 첨가하여 반응을 ??치시켰고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가했다. 상기 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, 그 후 액체를 분리했다. 상기 수성 상을 4 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH =14로 조정했고, 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 물 (50 mL × 2)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 3-4를 얻었다.
단계 D: 3-4 (3 g, 13.15 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (3.99 g, 39.45 mmol) 및 디-tert-부틸 중탄산염 (3.16 g, 14.47 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계 25 °C에서 1시간 교반했다. 상기 반응계를 감압하에서 회전 증발로 농축한 후, 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가했다. 상기 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL × 3) 및 포화 브라인 (50 mL)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 3-5를 얻었다.
실시예 1의 방법을 참조하여, 화합물 3-5 를 키랄 HPLC (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 30%-30%, 2.1 min; 85 min)로 분리하여 3-12A (retention time = 1.627 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 3-12B (retention time = 1.711 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%)를 얻었고, 이를 탈보호하여 실시예 3_A (retention time = 0.732 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 3_B (retention time = 1.402 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97.32%)를 각각 얻었다.
ee 값(거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess))을 측정하기 위한 방법: 분리 컬럼: Chiralcel OJ-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 3_A: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.76-2.00 (m, 3H) 2.23-2.34 (m, 1H) 3.07-3.15 (m, 1H) 3.21 (dt, J=10.18, 7.26 Hz, 1H) 4.36 (br t, J=8.01 Hz, 1H) 5.17-5.27 (m, 1H) 5.36-5.49 (m, 1H) 7.29 (t, J = 7.76 Hz, 1H) 7.58 (d, J=0.86 Hz, 4H) 7.64-7.71 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 11.06 (br s, 1H) 11.85 (s, 1H).
실시예 3_B: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.73-1.97 (m, 3H) 2.19-2.35 (m, 1H) 3.04-3.24 (m, 2H) 4.33 (br t, J=8.07 Hz, 1H) 5.14-5.26 (m, 1H) 5.36-5.50 (m, 1H) 7.29 (t, J = 7.76 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 0.98 Hz, 4H) 7.63-7.71 (m, 2H) 8.31 (s, 1H) 11.06 (br s, 1H) 11.83 (s, 1H).
실시예 4 (4_A 및 4_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
상기 실시예 4를 키랄 HPLC 컬럼(분리 컬럼: IC (250 mm×30 mm, 10 μm); 이동상: 에탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 55%-55%, 3.6 min; 80 min)으로 분리해 실시예 4_A (retention time = 2.353 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 실시예 4_B (retention time = 3.177 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)을 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak IC-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 4_A: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.46-7.59 (m, 5H), 7.38 (br d, J = 7.70 Hz, 1H), 5.38-5.50 (m, 1H), 5.23-5.34 (m, 1H), 3.49 (br d, J = 11.00 Hz, 2H), 3.02-3.24 (m, 3H), 2.12 (br d, J = 10.39 Hz, 2H), 1.79-2.02 (m, 2H).
실시예 4_B: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.30-7.55 (m, 6H), 5.38-5.48 (m, 1H), 5.24-5.34 (m, 1H), 3.11 (br t, J = 13.82 Hz, 2H), 2.57-2.89 (m, 3H), 2.03 (br d, J = 8.80 Hz, 1H), 1.85 (br d, J = 10.27 Hz, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H)
실시예 5 (5_A 및 5_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
실시예 5에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 30%-30%, 6.0 min; 350 min)로 분리해 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 5_AA (retention time = 1.669 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%) 및 5_BB (retention time = 1.725 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 5_A (retention time = 4.468 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%) 및 실시예 5_B (retention time = 3.784 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%)를 각각 얻었다. SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak IC-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: CO2 중의 40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 5_A: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.22-7.39 (m, 3H), 5.26-5.38 (m, 1H), 5.05-5.17 (m, 1H), 3.41-3.57 (m, 2H), 3.00-3.22 (m, 3H), 2.10 (br d, J = 13.51 Hz, 2H), 1.77-2.01 (m, 2H).
실시예 5_B: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.54 (s, 1H), 7.78-7.88 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 3H), 5.27-5.40 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 2H), 2.99-3.23 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.79-2.01 (m, 2H)
실시예 6 (6_A 및 6_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3을 참조하였다.
실시예 6에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: WHELK-O1 (250 mm×50 mm, 10 μm); 이동상: 메탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 40%-40%, 3.7 min; 450 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 실시예 6_AA (retention time = 2.483 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 6_BB (retention time = 2.691 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 6_A (retention time = 1.955 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 6_B (retention time = 3.339 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: OJ-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 30% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 6_A: 1 H NMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.48 (s, 3H) 1.81 (br s, 1H) 1.93-2.17 (m, 3H) 2.94-3.35 (m, 2H) 5.23 (br dd, J = 14.67, 3.55 Hz, 1H) 5.38-5.48 (m, 1H) 7.29 (t, J = 7.76 Hz, 1H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.62-7.73 (m, 4H) 8.18-8.33 (m, 1H) 11.07 (s, 1H) 11.80 (br s, 1H)
실시예 6_B: 1 H NMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.48 (br d, J = 2.69 Hz, 3H) 1.79 (br s, 1H) 1.95-2.18 (m, 3H) 2.93-3.30 (m, 2H) 5.23 (br dd, J = 14.61, 3.12 Hz, 1H) 5.43 (br d, J = 14.79 Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.53-7.60 (m, 2H) 7.61-7.77 (m, 4H) 8.19-8.35 (m, 1H) 11.06 (s, 1H) 11.80 (br d, J = 4.65 Hz, 1H)
실시예 7 (7_A 및 7_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
상기 실시예 7를 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: IC (250 mm×30 mm, 10 μm); 이동상: 에탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 50%-50%, 4.3 min; 120 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 실시예 7_A (retention time = 1.889 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 실시예 7_B (retention time = 2.411 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%).
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: IC-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 7_A: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.49-7.64 (m, 2H), 7.26-7.45 (m, 3H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.25-5.34 (m, 1H), 3.37-3.56 (m, 3H), 2.98-3.24 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.81-2.01 (m, 2H).
실시예 7_B: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.43-7.57 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.14, 8.99 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 5.39-5.47 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 3H), 2.60-2.82 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.64-1.89 (m, 3H).
실시예 8 (8_A 및 8_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
실시예 8에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 30%-30%, 5.0 min; 110 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 8_AA (retention time = 1.570 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 8_BB (retention time = 1.674 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 8_A (retention time = 1.262 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 8_B (retention time = 2.511 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: OJ-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 30% 메탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 8_A: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.71-1.80 (m, 1H) 1.82-1.99 (m, 2H) 2.22-2.31 (m, 1H) 3.05-3.28 (m, 2H) 5.22 (br d, J=14.55 Hz, 1H) 5.43 (br d, J=14.55 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 7.76 Hz, 1H) 7.53-7.71 (m, 6H) 8.30 (s, 1H) 11.06 (br s, 1H) 11.82 (s, 1H)
실시예 8_B: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.70-1.79 (m, 1H) 1.86-1.97 (m, 2H) 2.21-2.35 (m, 1H) 3.02-3.23 (m, 2H) 5.16-5.27 (m, 1H) 5.37-5.48 (m, 1H) 7.29 (t, J = 7.76 Hz, 1H) 7.52-7.72 (m, 6H) 8.29 (s, 1H) 11.06 (br s, 1H) 11.81 (s, 1H)
실시예 9
실시예 3의 제조방법을 참조하여 화합물 9-5를 얻은 후, 실시예 1을 참조하여 9-5를 1-4와 반응시켜, 9-6을 얻었고, 이것을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD (250 mm×30 mm, 10 μm); 이동상: 메탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 60%-60%, 6.6 min; 190 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 9-6_AA (retention time = 0.625 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 9-6_BB (retention time = 1.657 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%), 이를 실시예 1과 유사한 과정을 거쳐 실시예 9_A (retention time = 0.716 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 9_B (retention time = 0.559 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)를 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: AD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% 메탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 9_A: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.51 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 5.27-5.38 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.18-2.41 (m, 2H), 1.72 (s, 3H).
실시예 9_B: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 5.42-5.58 (m, 1H), 5.25-5.38 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 1H), 2.43-2.64 (m, 2H), 2.18-2.42 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
실시예 10
합성 방법은 실시예 1을 참조하였다; 다만, 라세미체 실시예 10를 키랄 분해(chiral resolution) 없이 직접 수득했다.
실시예 10: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.57-1.82 (m, 3H) 1.93 (br s, 1H) 2.68 (br s, 1H) 2.75-2.91 (m, 2H) 2.99-3.23 (m, 2H) 5.03-5.13 (m, 1H) 5.14-5.28 (m, 1H) 7.24-7.39 (m, 2H) 7.41-7.57 (m, 3H) 8.34 (br s, 1H) 11.27 (br s, 1H) 11.87 (br s, 1H).
실시예 11 (11_A 및 11_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
트리플루오로아세트산으로 탈보호한 후, 실시예 11_A (retention time = 2.020 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 96.33%) 및 실시예 11_B (retention time = 1.402 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97.32%)를 수득했다.
ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)) 측정 방법: 분리 컬럼: OJ-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 5%-40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 11_A: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.74-2.00 (m, 3H) 2.23-2.36 (m, 1H) 3.07-3.22 (m, 2 H) 4.57 (br t, J = 7.95 Hz, 1H) 5.17-5.32 (m, 1H) 5.38-5.52 (m, 1H) 7.28-7.52 (m, 3H) 7.63-7.76 (m, 3H) 8.25 (s, 1H) 11.09 (br s, 1H) 11.90 (s, 1H).
실시예 11_B: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.68-2.05 (m, 3H) 2.19-2.37 (m, 1H) 3.05-3.22 (m, 2H) 4.42-4.60 (m, 1H) 5.17-5.32 (m, 1H) 5.38-5.51 (m, 1H) 7.29-7.52 (m, 3H) 7.56-7.75 (m, 3H) 8.29 (s, 1H) 11.09 (br s, 1H) 11.92 (s, 1H).
실시예 12
단계 A: 12-1 (5.0 g, 26.99 mmol)를 테트라히드로퓨란 (50 mL)에 용해시켰고, 리튬 헥사메틸디실라자이드 (29.69 mmol, 1 mol/L)를 온도 -78 °C가 되도록 제어하며 교반하며 첨가했다. 상기 반응계를 -78 °C에서 0.5시간 교반했다. 그 후 N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드 (11.57 g, 32.39 mmol)를 테트라히드로퓨란 (100 mL)에 용해시켰고, 이를 상기 반응계에 천천히 적가했다. 생성된 반응계를 -78 °C 내지 0 °C에서 2시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 탄산 수소 나트륨 (500 mL)을 첨가하여 반응을 ??치시켰고 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (200 mL × 2)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감합 하 농축하여 12-2를 얻었다.
단계 B: 12-2 (6.0 g, 18.91 mmol)를 다이옥산 (60 mL)에 용해시켰고, 비스(피나콜라토)디붕소(bis(pinacolato)diboron) (4.8 g, 18.91 mmol), 아세트산 칼륨 (3.71 g, 37.82 mmol) 및 [1,1-비스(트리페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (1.54 g, 1.89 mmol)를 상온에서 첨가했다. 상기 반응계를 80 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 추가적인 과정을 수행하지 않고 12-3을 수득하였다, 이는 다음 단계에 직접 사용됐다.
단계 C: 12-3 (1.2 g, 3.70 mmol) 및 1-브로모-4-요오도벤젠 (4.79 g, 16.94 mmol)를 다이옥산 (60 mL) 및 물 (12 mL)에 용해시켰고, [1,1-비스(트리페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (1.38 g, 1.69 mmol) 및 탄산 칼륨 (4.68 g, 33.88 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 80 °C에서 5시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 물 (200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (100 mL × 1)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용리액 (V/V): 석유 에테르/에틸 아세테이트 (volume ratio) = 50:1 to 10:1) 12-4를 얻었다.
단계 D: 12-4 (1.2 g, 3.70 mmol) 및 4-메톡시카르보닐린돌-2-붕소산 (810.59 mg, 3.70 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (15 mL) 및 물 (3 mL)에 용해시켰고, [1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (241.23 mg, 370.13 μmol) 및 탄산 수소 나트륨 (621.89 mg, 7.40 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 80 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계에 물 (100 mL)을 첨가했고 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (100 mL × 1)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고, 감압 하 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용리액 (V/V): 석유 에테르/에틸 아세테이트 (volume ratio) = 10:1 to 2:1) 12-5를 얻었다.
단계 E: 12-5 (1.1 g, 32.43 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰고, 탄소 상의 팔라듐 (100 mg, 10% 순도)을 상온에서 첨가했다. 상기 반응계를 15 Psi의 수소 분위기 하 25 °C에서 16시간 교반했다. 반응이 완료된 후, 상기 반응계를 여과하고 감압 하 농축하여 12-6을 얻었다.
화합물 12-6에 대해서는, Boc의 탈보호 전 화합물을 제조하기 위해 실시예 1의 방법을 참조하였고, 이후, 이를 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 에탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 35%-35%, 2.3 min; 50 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 12_AA (retention time = 2.771 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%) 및 12_BB (retention time = 2.875 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 12_A (retention time = 4.564 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 12_B (retention time = 4.148 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: AS-3 (100 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 30%-45% isopropanol (0.05% 이소프로필amine) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 12_A: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.56 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.42 (br d, J = 7.58 Hz, 1H), 3.28 (br d, J = 9.66 Hz, 1H), 2.52 (br s, 1H), 2.08-2.30 (m, 1H).
실시예 12_B: 1 HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.55 (br s, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.41-5.51 (m, 1H), 5.25-5.36 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.53 (br d, J = 4.16 Hz, 1H), 2.11-2.26 (m, 1H).
실시예 13 (13_A 및 13_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 1을 참조하였다.
실시예 13에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 25%-25%, 2.0 min; 500 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 13_AA (retention time = 3.090 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 85 %) 및 13_BB (retention time = 3.357 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 86%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 13_A (retention time = 1.477 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 93 %) and 실시예 13_B (retention time = 1.162 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 50%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 13_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.69 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 5.30-5.38 (m, 1H), 5.16-5.25 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 10.03 Hz, 2H), 2.48-2.70 (m, 3H), 1.88 (br d, J = 12.10 Hz, 1H), 1.66-1.78 (m, 3H).
실시예 13_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 7.69 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 3H), 5.30-5.38 (m, 1H), 5.16-5.24 (m, 1H), 3.15 (br t, J = 11.92 Hz, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H).
실시예 14 (14_A 및 14_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3을 참조하였다.
실시예 14에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: Whelk-O1 (250 mm×50 mm, 10 μm); 이동상:메탄올 중의 0.1% 암모니아; 용출 구배: 40%-40%, 3.6 min; 150 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 14_AA (retention time = 4.092 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 14_BB (retention time = 4.411 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 14_A (retention time = 1.489 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 14_B (retention time = 2.700 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 91%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 14_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.82 (s, 1H), 11.25-10.87 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.37 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H)
실시예 14_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.80-11.74 (m, 1H), 11.15-11.03 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H)
실시예 15 (15_A 및 15_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 8을 참조하였다.
실시예 15에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 20%-20%, 3.1 min; 250 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 15_AA (retention time = 3.191 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 15_BB (retention time = 3.511 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 15_A (retention time = 2.28 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 실시예 15_B (retention time = 2.101 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 87%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak OD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 5%-40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 15_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.64 (br s, 1H) 1.75-1.89 (m, 2H) 2.17-2.30 (m, 1H) 3.07 (br d, J = 17.69 Hz, 2H) 5.14-5.32 (m, 1H) 5.37-5.52 (m, 1H) 7.31 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.39 (br s, 2H) 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) 8.23 (br s, 1H) 11.08 (s, 1H) 11.85 (br s, 1H)
실시예 15_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.66 (br s, 1H) 1.86 (br s, 2H) 2.25 (br s, 1H) 3.09 (br s, 2H) 5.24 (br d, J = 14.05 Hz, 1H) 5.39-5.49 (m, 1H) 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H) 7.39 (br s, 2H) 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1H) 7.69-7.74 (m, 2H) 8.16 (br s, 1H) 11.08 (s, 1H) 11.83 (s, 1H)
실시예 16 (16_A 및 16_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3을 참조하였다.
실시예 16에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD (250 mm×30 mm, 10 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 50%-50%, 3.7 min; 52 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 16_AA (retention time = 0.567 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 16_BB (retention time = 0.835 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 16_A (retention time = 0.702 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 실시예 16_B (retention time = 1.301 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Amycoat (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 60% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 16_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.98 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.79-8.73 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 5.47 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.31-5.19 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 3H).
실시예 16_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.99 (s, 1H), 11.23-11.04 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 3H), 1.86 (br s, 3H).
실시예 17 (17_A 및 17_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3을 참조하였다.
실시예 17에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: WHELK-O1 (250 mm×50 mm, 10 μm); 이동상: 에탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 45%-45%, 3.2 min; 150 min)로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 17_AA (retention time = 2.145 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 17_BB (retention time = 2.396 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 93%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 17_A (retention time = 0.622 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 17_B (retention time = 1.114 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 95%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak OD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: CO2 중 40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민) CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 17_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.96 (s, 1H), 11.16-11.06 (m, 1H), 8.31-8.17 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 15.4 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 5.51-5.40 (m, 1H), 5.31-5.19 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H).
실시예 17_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.94-11.87 (m, 1H), 11.14-11.05 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H).
실시예 18
합성 방법에 대해서는 실시예 12를 참조하였다.
실시예 18: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.53 (s, 1H), 7.79-7.89 (m, 1H), 7.57-7.73 (m, 2H), 7.23-7.50 (m, 3H), 6.54 (br s, 1H), 5.41-5.54 (m, 1H), 5.25-5.38 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.30 (br d, J = 2.08 Hz, 2H).
실시예 19 (19_A 및 19_B)
단계 A: 19-1 (10 g, 33.23 mmol)를 테트라히드로퓨란 (100.00 mL)에 용해시켰고, n-부틸리튬 (2.5 M, 13.29 mL)를 질소 분위기 하 -78 °C에서 상기 반응계에 첨가했고, 상기 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 테트라히드로퓨란 (20 mL) 중의 N-tert-부톡시카를보닐-3-피페리돈 (6.62 g, 33.23 mmol) 용액을 질소 분위기 하 -78 °C에서 상기 반응계에 첨가했다. 생성된 반응계를 -78 °C에서 1.5시간 교반했다. 그 후, 상기 반응계에 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (100 mL)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1-3/1)으로 정제해 19-2를 얻었다.
단계 B: 19-2 (9.56 g, 22.83 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰고, 디에틸아미노황 삼불화물(diethylaminosulfur trifluoride)(18.40 g, 114.14 mmol)을 상기 반응계에 질소 분위기 하 -78 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 -78 °C에서 2시간 교반했다. 그 후, 상기 반응계에 탄산 수소 나트륨 수용액 (10 mL, pH = 7-8)을 첨가하여 반응을 ??치시켰고 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (10 mL × 3)으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1-5/1)으로 정제하여 19-3을 얻었다.
19-4 및 후속 화합물의 합성에 대해서는, 실시예 1을 참조하였다.
실시예 19에 대해서, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 에탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 25%-25%, 2.7 min; 570 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 19_AA (retention time = 1.400 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 19_BB (retention time = 1.489 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 91.2%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 19_A (retention time = 0.901 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 실시예 19_B (retention time = 1.325 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 92%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: AD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 19_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 11.92 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.474-7.465 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 5.46-5.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 5.28-5.25 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.29-3.22 (dd, J = 23.20 Hz, 4.40 Hz, 1H), 3.08-3.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.51-2.11 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H).
실시예 19_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 11.90 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.463-7.457 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 5.45-5.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 5.28-5.25 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.50-2.09 (m, 2H), 1,83-1.79 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H).
실시예 20 (20_A 및 20_B)
실시예 11_A (50 mg, 142.3 μmol) 및 2-브로모에탄올 (21.34 mg, 170.76 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰고, 그 후 탄산 칼륨 (23.60 mg, 0.17 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응계를 60 °C에서 16시간 교반했다. 반응 완료 감지 후, 상기 반응계의 불용성 물질을 제거하기 위해 여과했고, 나머지 액체는 회전 증발로 건조했으며 이를 분취 분리(컬럼: Phenomenex Synergi C18 (150 μm×25 μm, 10 μm); 이동상: 물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴; B%: 15%-45%, 9 min)하여 실시예 20_A (retention time = 2.523 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99%)를 얻었다. 실시예 20_B (retention time = 2.130 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99%)도 같은 방법으로 얻을 수 있다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Cellucoat (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 5%-40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 20_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.91-11.77 (m, 1H), 11.08 (br s, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 3H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.30-5.19 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.40-3.23 (m, 1H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.04-1.71 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H).
실시예 20_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 11.84 (s, 1H), 11.42-10.86 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.46-7.24 (m, 3H), 5.51-5.37 (m, 1H), 5.34-5.18 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.47 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.37-2.14 (m, 5H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H).
실시예 21 (21_A 및 21_B)
단계 A: 옥살릴 클로라이드 (0.579 g, 4.56 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL)에 첨가했고, 중수소화 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 g, 6.84 mmol)를 질소 분위기 하 0 °C에서 천천히 적가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 15분 교반했다. 21-1 (1 g, 2.28 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 용해시켰고, 상기 반응계에 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 0.5시간 교반했다. 반응 완료 감지 후, 상기 반응계에 10% 아세트산 암모늄 수용액 (30 mL) 및 테트라히드로퓨란 (20 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했다. 회전 증발로 유기 용매를 제거했고, 나머지를 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL × 3) 및 포화 브라인 (30 mL × 3)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 21-2를 얻었다.
단계 B: 21-2 (2.15 g, 5.08 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (0.65 g, 6.42 mmol), di-tert-부틸 중탄산염 (0.7 g, 3.21 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (26 mg, 0.214 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 1시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 회전 증발로 농축했고, 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가했다. 상기 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL × 3) 및 포화 브라인 (50 mL)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 21-3을 얻었다.
단계 C: 21-3 (1.2 g, 2.11 mmol)를 테트라히드로퓨란 (8 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 상기 반응계를 0 °C로 냉각시켰고 중수소화 수소화붕소나트륨 (120 mg, 3.17 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 0.5시간 교반했다. 상기 반응계에 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 물 (30 mL)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 21-4를 얻었다.
실시예 3의 방법을 참조하여 화합물 21-4로부터 상이한 배열을 갖는 2 개의 이성질체를 얻을 수 있다: 21_AA (retention time = 1.489 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 21_BB (retention time = 1.558 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 21_A (retention time = 1.857 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 21_B (retention time = 2.663 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak IG-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% 메탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 21_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.58-1.74 (m, 1H), 1.85 (br dd, J = 13.63, 7.27 Hz, 2H), 2.25 (td, J = 12.17, 7.09 Hz, 1H), 2.99-3.16 (m, 2H), 4.38-4.53 (m, 1H), 7.24-7.48 (m, 3H), 7.60-7.80 (m, 3H), 8.22 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H).
실시예 21_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.61-2.01 (m, 3H), 2.21-2.35 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 4.54 (br s, 1H), 7.27-7.47 (m, 3H), 7.60-7.81 (m, 3H), 8.26 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
실시예 22 (22_A 및 22_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3을 참조하였다.
실시예 22에 대해서, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: WHELK-O1 (250 mm×50 mm, 10 μm); 이동상: 에탄올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 40%-40%, 2.8 min; 120 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 22_AA (retention time = 1.411 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 22_BB (retention time = 1.613 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 22_A (retention time = 1.523 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) and 실시예 22_B (retention time = 3.001 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% 메탄올 (0.05% 디에틸아민) in CO2; 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 22_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.473-7.468 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 5.32-5.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.11-5.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.57-2.51 (m. 1H), 2.26-2.18 (m, 3H).
실시예 22_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.553-7.547 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 5.34-5.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.14-5.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.55 (s. 1H), 2.30-2.22 (m, 3H).
실시예 23 (23_A 및 23_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 21을 참조하였다.
실시예 23에 대해서는, 트리플루오로아세트산으로 탈보호화 한 후, 실시예 23_A (retention time = 3.712 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99 %) 및 실시예 23_B (retention time = 3.397 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%)를 수득했다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Cellucoat (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 10%-40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 23_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.50 (s, 3H) 1.68-1.79 (m, 1H) 1.87-1.98 (m, 1H) 2.07-2.18 (m, 2H) 2.91-3.01 (m, 1H) 3.13-3.28 (m, 1H) 7.22-7.49 (m, 3H) 7.61-7.82 (m, 3H) 8.20 (s, 1H) 11.07 (s, 1H) 11.85 (s, 1H)
실시예 23_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.50 (s, 3H) 1.69-1.81 (m, 1H) 1.88-1.98 (m, 1H) 2.08-2.18 (m, 2H) 2.89-3.06 (m, 1H) 3.14-3.31 (m, 1H) 7.25-7.48 (m, 3H) 7.62-7.82 (m, 3H) 8.23 (s, 1H) 11.08 (s, 1H) 11.87 (s, 1H).
실시예 24 (24_A 및 24_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3을 참조하였다.
실시예 24에 대해서는, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 30%-30%, 1.5 min; 45 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 24_AA (retention time = 1.474 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99 %) 및 24_BB (retention time = 1.560 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 24_A (retention time = 2.298 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99 %) 및 실시예 24_B (retention time = 2.115 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 88%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Cellucoat (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 5%-40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 24_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.54 (br s, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 2.26, 10.54 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.26, 9.03 Hz, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 4.70 (br dd, J = 6.90, 9.54 Hz, 1H), 3.40-3.61 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 1H), 2.14-2.43 (m, 3H).
실시예 24_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.52 (br s, 1H), 7.63 (q, J = 8.41 Hz, 4H), 7.53 (dd, J = 2.20, 10.48 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.26, 9.03 Hz, 1H), 5.38-5.53 (m, 1H), 5.24-5.35 (m, 1H), 4.71 (br dd, J = 6.90, 9.41 Hz, 1H), 3.43-3.61 (m, 2H), 2.48-2.62 (m, 1H), 2.18-2.39 (m, 3H).
실시예 25 (25_A 및 25_B)
단계 A: 25-1 (25 g, 129.42 mmol)를 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (26.19 g, 258.83 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (3.16 g, 25.88 mmol), di-tert-부틸 중탄산염 (31.07 g, 142.36 mmol)를 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 25 °C에서 2시간 교반했다. 상기 반응계를 포화 염화암모늄 수용액 (80 mL × 3) 및 포화 브라인 (50 mL × 2)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-2를 얻었다.
단계 B: 디이소프로필아민 (13.80 g, 136.38 mmol)을 테트라히드로퓨란 (60 mL)에 용해시켰고, n-부틸리튬 (2.5 M, 47.73 mL)를 상기 반응계에 질소 분위기 하 -78 °C에서 적가했다, 상기 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 상기 반응계를 0 °C에서 30분 간 교반했고, 그 후 25-2 (25 g, 285.14 mmol)의 용액 및 테트라히드로퓨란 (200 mL) 중의 트리이소프로필보레이트 (24.05 g, 127.86 mmol)가 들어있는 다른 3구 플라스크에 질소 분위기 하 0 °C에서 적가했고, 상기 적가는 0 °C에서 신속하게 완료되었다. 생성된 반응계를 0 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응계에 아세트산 용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고, 물 (60 mL)로 희석했고 에틸 아세테이트 (60 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL × 3) 및 포화 브라인 (40 mL × 2)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 아세토니트릴 (100 mL) 및 수용액(300 mL)으로 슬러리화했고, 필터 케이크를 오일 펌프로 건조시켜 25-3을 얻었다.
단계 C: 25-3 (45 g, 133.49 mmol)을 트리플루오로아세트산 (200 mL)용액에 0 °C에서 세 부분으로 나누어 첨가했고, 상기 반응계를 질소 분위기 하 0 °C에서 1시간 교반했다. 그 후, 상기 반응계에 얼음물 (300 mL)을 부어 고체를 침전시켰고, 필터 케이크를 얻었고, 이를 오일 펌프로 감압 하 농축시켜 25-4를 얻었다.
단계 D: 25-5 (25 g, 105.98 mmol)를 테트라히드로퓨란 (100.00 mL)에 용해시켰고 이것을 마그네슘 칩 (2.58 g, 105.98 mmol) 및 요오드(489.05 mg, 1.93 μmol)가 들어있는 3구 플라스크에 질소 분위기 하 70 °C에서 적가했고, 상기 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 상기 반응계를 70 °C에서 1시간 교반했고 그 후 20 °C로 냉각했다. 상기 반응계를 테트라히드로퓨란 (150 mL) 중의 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (17.84 g, 96.34 mmol) 용액이 들어있는 또 다른 3구 플라스크에, 질소 분위기 하 -70 °C에서 적가했고, 상기 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 생성된 반응계를 -70 °C에서 2시간 교반했고, 그 후 10 °C로 가열하여 1시간 교반했다. 상기 반응계에 포화 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고 에틸 아세테이트 (60 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (50 mL)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축했다. 잔류물은 실리카 겔로 정제하여 25-6를 얻었다.
단계 E: 25-6 (50 g, 146.10 mmol)에 트리플루오로아세트산 (250 mL)을 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 12시간 교반했다. 상기 반응계를 수산화 나트륨 수용액으로 pH = 14 로 조정했고 황색 고체가 침전되었다. 제조된 혼합물을 여과했고, 필터 케이크를 소량의 물로 세척했고 회전 증발을 거쳐 25-7을 수득했다.
단계 F: 25-7 (15 g, 66.94 mmol)을 테트라히드로퓨란 (150 mL)에 용해시켰다. 상기 반응계를 질소 분위기 하 -78 °C로 냉각했고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(boron trifluoride diethyl etherate) (19 g, 133.87 mmol)를 상기 반응계에 적가했고, 상기 상기 적가는 30분 이내에 완료되었다. 상기 반응계를 -78 °C에서 30분 간 교반했다. 그 후, 메틸리튬 용액 (1.6 M, 83.67 mL)을 상기 반응계에 적가했다. 상기 반응계를 78 °C로 천천히 가열했고 19.5시간 교반했다. 상기 반응계을 실온으로 냉각시켰고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고, 물 (30 mL)을 첨가했고 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (30 mL × 2)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-8을 얻었다.
단계 G: 25-8 (16 g, 66.63 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (20.23 g, 199.88 mmol)을 0 °C에서 첨가했고, 그 후 디-tert-부틸 중탄산염 (29.08 g, 133.26 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 1시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 회전 증발로 농축했고, 포화 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 첨가했고 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (30 mL × 3)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-9를 얻었다.
단계 H: 25-9 (9 g, 26.45 mmol) 및 25-4 (7.52 g, 31.74 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (100 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰고, 탄산 수소 나트륨 (6.67 g, 79.35 mmol) 및 [1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (1.72 g, 2.65 mmol)를 첨가했다. 질소로 3회 퍼지한 후, 상기 반응계를 질소 분위기 하 80 °C에서 12시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 회전 증발로 농축했고, 포화 브라인 (60 mL)을 첨가했고 에틸 아세테이트 (60 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (50 mL)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 25-10을 얻었다.
단계 I: 옥살릴 클로라이드 (5.61 g, 44.20 mmol)에 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가했고, N,N-디메틸포름아미드 (4.85 g, 66.30 mmol)를 질소 분위기 하 0 °C에서 천천히 적가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 15분 간 교반했다. 그 후, 25-10 (10 g, 22.10 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰고 상기 반응계에 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 0.5시간 교반했다. 상기 반응계에 10% 아세트산 암모늄 수용액 (100 mL) 및 테트라히드로퓨란 (100 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고 에틸 아세테이트 (45 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL × 3) 및 포화 브라인 (50 mL × 3)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-11를 얻었다.
단계 J: 25-11 (10.62 g, 22.10 mmol)를 디클로로메탄 (80 mL), 및 트리에틸아민 (6.71 g, 66.30 mmol)에 용해시켰고, 디-tert-부틸 중탄산염 (9.65 g, 44.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (810.01 mg, 6.63 mmol)를 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 15 °C에서 1시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 회전 증발로 농축했고, 포화 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 첨가했고 에틸 아세테이트 (60 mL × 3)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 포화 브라인 (30 mL × 3)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-12를 얻었다.
단계 K: 25-12 (12.75 g, 21.96 mmol)를 테트라히드로퓨란 (100 mL) 및 메탄올 (25 mL)에 용해시켰다. 상기 반응계를 0 °C로 냉각했고 수소화붕소나트륨 (1.25 g, 32.94 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 40분 간 교반했다. 상기 반응계에 포화 염화암모늄 수용액 (80 mL)을 첨가하여 반응을 ??치했고 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 모았고, 물 (50 mL)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-13을 얻었다.
단계 L: 25-13 (12.79 g, 21.95 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민 (4.44 g, 43.90 mmol)을 첨가했고, 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (3.02 g, 26.34 mmol)를 질소 분위기 하 0 °C에서 첨가했다. 상기 반응계를 0 °C에서 1시간 교반했다. 상기 반응계를 감압 하 회전 증발로 농축했고, 에틸 아세테이트 (80 mL)를 첨가했다. 상기 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL × 2) 및 포화 브라인 (20 mL × 2)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 25-14를 얻었다.
단계 M: 25-14 (14.45 g, 21.87 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)에 용해시켰고, 탄산나트륨 (4.64 g, 43.74 mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드 (5.35 g, 32.80 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 65 °C에서 12시간 교반했다. 상기 반응계에 수용액 (60 mL)을 첨가했고 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)로 추출했다. 상기 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL × 3) 및 포화 브라인 (50 mL × 3)로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조했고, 여과하고 감압 하 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 25-15를 얻었다.
단계 N: 25-15 (15 g, 20.61 mmol)를 메탄올 (200 mL)에 용해시켰고, 98% 히드라진 수화물 (3.10 g, 61.83 mmol)을 첨가했다. 상기 반응계를 질소 분위기 하 65 °C에서 2시간 교반했다. 상기 반응계를 여과하고 감압 하 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 25-16를 얻었다.
단계 O: 화합물 25-16를 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 25%-25%, 2.7 min; 400 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 25_AA (retention time = 2.161 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100 %) 및 25_BB (retention time = 2.353 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 97%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 25_A (time = 3.461 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%) 및 실시예 25_B (time = 3.128 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 90%)을 각각 얻었다.
ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)) 측정 방법: 분리 컬럼: Chiralcel Cellucoat (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 10%-40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 25_A: 1 H NMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 12.00 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.62 (br d, J = 7.75 Hz, 4H), 7.45 (br d, J = 9.13 Hz, 2H), 5.44 (br d, J = 14.51 Hz, 1H), 5.14-5.31 (m, 1H), 2.99-3.42 (m, 2H), 1.89-2.23 (m, 4H), 1.53 (br s, 3H)
실시예 25_B: 1 H NMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ = 12.01 (br s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 4H), 7.40-7.49 (m, 2H), 5.45 (br d, J = 14.55 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 7.40, 14.73 Hz, 1H), 3.28 (br d, J = 8.44 Hz, 2H), 1.98-2.31 (m, 4H), 1.56 (s, 3H).
실시예 26 (26_A 및 26_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 6을 참조하였다.
마지막으로, 트리플루오로아세트산을 통한 탈보호를 통해 실시예 26_A (retention time = 11.430 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 26_B (retention time = 8.159 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%)을 수득했다.
키랄 HPLC 방법: 분리 컬럼: Chiralpak IA-3 (50 mm×4.6 mm, 3 μm); 이동상: phase A, n-헵탄 (0.05% 디에틸아민), phase B, 8% 이소프로판올 + 아세토니트릴 (4:1) (0.05% 디에틸아민); 유속: 1 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 26_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.54 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.25, 10.51 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 5.41-5.52 (m, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 2H), 2.11-2.38 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
실시예 26_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 메탄올) δ 8.52 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.31, 10.44 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 5.43-5.51 (m, 1H), 5.28-5.36 (m, 1H), 3.55 (ddd, J = 4.82, 9.35, 11.85 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.16-2.39 (m, 2H), 1.72 (s, 3H).
실시예 27 (27_A 및 27_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 21 및 실시예 8을 참조하였다.
실시예 27에 대해서, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 25%-25%, 4.1 min; 104 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 27_AA (retention time = 1.391 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 98%) 및 27_BB (retention time = 1.482 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 27_A (retention time = 2.294 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99%) 및 실시예 27_B (retention time = 2.116 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 93%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Cellucoat (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: CO2 중 5%-40% 에탄올 (0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 27_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.76-2.06 (m, 3H), 2.30 (ddd, J = 11.57, 7.13, 4.19 Hz, 1H), 3.11-3.23 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.63-7.79 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 11.11 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H).
실시예 27_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.77-2.04 (m, 3H), 2.24-2.40 (m, 1H), 3.09-3.33 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.64-7.78 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
실시예 28 (28_A 및 28_B)
합성 방법에 대해서는 실시예 3를 참조하였다.
실시예 28에 대해서, Boc의 탈보호 전에, 상기 화합물을 키랄 HPLC 컬럼 (분리 컬럼: AD-H (250 mm×30 mm, 5 μm); 이동상: 이소프로판올 중 0.1% 암모니아; 용출 구배: 20%-20%, 2.3 min; 960 min)으로 분리하여 구성이 다른 두 개의 이성질체를 얻었다: 28_AA (retention time = 1.474 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 99 %) 및 28_BB (retention time = 1.560 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 94%), 이것을, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 28_A (retention time = 2.619 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 100%) 및 실시예 28_B (retention time = 2.350 min, ee 값 (거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)): 96%)을 각각 얻었다.
SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 방법: 분리 컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm×4.6 mm, I.D. 3 μm); 이동상: 40% CO2 중 이소프로판올(0.05% 디에틸아민); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm.
실시예 28_A: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.56-1.70 (m, 1H) 1.77-1.93 (m, 2H) 2.18-2.32 (m, 1H) 2.93-3.18 (m, 2H) 4.45 (br t, J = 7.47 Hz, 1 H) 5.18-5.50 (m, 2H) 7.31-7.52 (m, 4H) 7.72 (t, J = 7.97 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 11.29 (br s, 1H) 12.01 (s, 1H).
실시예 28_B: HNMR (400 MHz, 중수소화 디메틸 술폭사이드) δ ppm 1.67 (dq, J = 12.25, 8.17 Hz, 1H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 2H), 4.48 (br t, J = 7.65 Hz, 1H), 5.15-5.30 (m, 1H), 5.35-5.50 (m, 1H), 7.31-7.52 (m, 4H), 7.64-7.79 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 12.04 (s, 1H).
실험예 1: PARP-1 효소 실험
실험 재료: 테스트 화합물; HT Universal Chemiluminescent PARP Assay kit (TREVIGEN에서 구입); PBS (Wisent에서 구입); Triton X-100 (Macklin에서 구입); Envision multi-marker analyzer (PerkinElmer).
실험 절차:
(I)
시약의 제조:
1.
세척액: Triton X-100에 1-fold PBS를 첨가했고, Triton X-100의 최종 농도는 0.1% 이었다.
2.
1-fold PARP 버퍼: 상기 키트 내의 20-fold PARP 버퍼를 물로 20배 희석하여 1-fold PARP 버퍼를 제조했다. 상기 버퍼는 화합물, 효소 용액 및 기질 용액을 제조하는 데 사용했다.
3.
1-fold Strep-Diluent 용액: 상기 키트 내의 10-fold Strep-diluent를 물로 10배 희석하여 1-fold Strep-diluent 용액을 제조했다.
(II)
시험 화합물의 제조:
테스트 화합물은 DMSO 농도가 100%인 상태에서, 다중 채널 피펫으로 200 μM에서 2.56 nM으로, 8번째 농도까지 연속적으로 5배 희석되었다. 다양한 농도 구배에서 각각의 억제제 2 μL를 중간 플레이트에 첨가했고, 38 μL의 1-fold PARP 버퍼를 첨가했다; 상기 둘을 사용을 위해 잘 섞었고, 상기 DMSO 농도는 5%였다.
(III)
실험 방법:
a)
상기 1-fold PARP 버퍼를 테스트 플레이트에 웰 당 50 μL 첨가했고 25 °C에서 30분 간 배양했다.
b)
배양이 완료된 후, 상기 테스트 플레이트의 액체를 버렸고, 상기 다양한 농도 구배의 각 화합물을 중간 플레이트에서 피펫팅하여 테스트 플레이트에 웰 당 10 μL 첨가했다. 이중 웰 실험을 수행했다.
c)
테스트 플레이트에 웰 당 15 μL의 효소 용액 (0.5 IU)을 첨가했다. 상기 화합물 및 효소를 함께 25 °C에서 10분 간 배양했다.
d)
배양이 완료된 후, 25 μL의 1-fold PARP 칵테일 (2.5 μL의 10-fold PARP 칵테일, 2.5 μL의 10-fold 활성회 된 DNA 및 20 μL의 1-fold PARP 버퍼 포함)을 각 웰에 첨가했다. 상기 테스트 플레이트를 25 °C에서 1시간 배양했다. 상기 화합물의 최종 농도는 2 μM 내지 0.0256 nM였고, 상기 DMSO의 농도는 1%였다.
e)
배양이 완료된 후, 상기 테스트 플레이트를 웰 당 200 μL의 세척 용액으로 두 번 세척했고, 그 후 웰 당 200 μL의 PBS로 두 번 세척했다.
f)
키트 내의 Strep-HRP를 1-fold Strep-Diluent 용액으로 500배 희석했고, 테스트 플레이트에 웰 당 50 μL 첨가했고, 그 후 25 °C에서 1시간 배양했다.
g)
배양이 완료된 후, 상기 테스트 플레이트를 웰 당 200 μL의 세척 용액으로 두 번 세척했고, 그 후 웰 당 200 μL의 PBS로 두 번 세척했다.
키트 내의 PeroxyGlow A 및 B을 1:1 비율로 혼합했고, 상기 혼합물을 테스트 플레이트에 웰 당 100 μL 첨가했다. PerkinElmer Envision multi-marker analyzer를 통합 시간 0.5초로 사용하여 화학 발광을 즉시 판독했다.
데이터 분석: 원 데이터는 방정식 (sample - Min)/(Max - Min)×100%을 사용하여 inhibition으로 변환되었으며, IC50 값은 그 후 4 개의 매개변수를 사용하여 커브 피팅되었다 (GraphPad Prism의 "log(inhibitor) vs. 반응-변수 슬로프" 모델을 사용하여 얻음). 표 1은 본원에 개시된 화합물의 PARP1에 대한 효소 억제 활성을 나타낸다.
실험 결과:
본 명세서에서 개시된 상기 화합물의 PARP-1 키나아제 억제 활성은 상기 실험 방법에 의해 결정되었으며, 상기 화합물의 in vitro 효소 억제 활성 (IC50)을 표 1에 나타내었다.
실험적 결론: 본원에 개시된 화합물은 PARP1에 대해 우수한 억제 활성을 나타낸다.
| 화합물 번호 | PARP1 (IC50, nM) | 화합물 번호 | PARP1 (IC50, nM) |
| 실시예 6_A | 2.8 | 실시예 23_A | 3.7 |
| 실시예 8_A | 2.7 | 실시예 24_A | 2.0 |
| 실시예 11_A | 3.6 | 실시예 24_B | 2.5 |
| 실시예 15_B | 7.1 | 실시예 25_A | 2.3 |
| 실시예 16_B | 2.8 | 실시예 25_B | 2.8 |
| 실시예 19_B | 3.5 | 실시예 26_A | 3.4 |
| 실시예 20_B | 3.8 | 실시예 26_B | 3.6 |
| 실시예 21_B | 5.6 | 실시예 28_A | 2.9 |
| 실시예 22_A | 4.9 | 실시예 28_B | 3.4 |
| 실시예 22_B | 4.2 |
실험예 2: MDA-MB-436 CTG 세포에 대한 항증식 실험
실험 재료: 테스트 화합물; RPMI-1640 미디움; 소 태아 혈청(fetal bovine serum); 페니실린/스트렙토마이신 항생제; MDA-MB-436 셀 라인; Envision multi-marker analyzer (PerkinElmer).
실험 절차:
1.
실험 방법:
MDA-MB-436 세포를 흰색 96-웰 플레이트의 각 웰에 웰 당 80 μL의 세포 현탁액(3000개의 MDA-MB-436 세포 함유)을 첨가하여 접종하였다. 상기 세포 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 밤새 배양했다.
테스트 화합물을 다중 채널 피펫으로 8차시, 즉 2 mM에서 26 nM까지 연속적으로 5-fold 희석했고, 이중 웰 실험을 수행했다. 중간 플레이트에 78 μL의 배지를 첨가했고, 각각 2 μL의 연속 희석된 화합물을 중간 플레이이트의 관련 웰로 옮겼고, 혼합 후, 상기 혼합물을 웰 당 20 μL씩 세포 플레이트에 옮겼다. 상기 세포 플레이트를 CO2에서 7일 간 배양했다. 화합물 첨가 당일, 신호 값을 판별하기 위해 다른 세포 플레이트가 제공되었으며, 이러한 신호 값은 데이터 분석에서 Max 값으로 사용되었다. Promega CellTiter-Glo를 이 세포 플레이트에 웰 당 25 μL 첨가했고, 발광 신호를 실온에서 10분 동안 배양하여 안정화했다. PerkinElmer Envision multi-marker analyzer를 사용하여 판독값을 취했다.
Promega CellTiter-Glo를 웰 당 25 μL 첨가했고, 발광 신호를 실온에서 10분 간 배양하여 안정화시켰다. PerkinElmer Envision multi-marker analyzer를 사용하여 판독값을 취했다.
2.
데이터 분석: 원 데이터는 식 (sample - Min)/(Max - Min)×100%을 사용하여 inhibition으로 변환되었고, 상기 IC50값은4 개의 매개변수를 사용하여 커브 피팅되었다 (GraphPad Prism의 “vs. 반응-변수 슬로프” 모델을 사용하여 얻음). 표 2는 본원에 개시된 화합물의 MDA-MB-436 세포 증식 억제 활성을 나타낸다.
실험 결과: 본원에 개시된 화합물의 BRCA1-돌연변이 MDA-MB-436 세포에 대한 항-증식 활성을 상기 실험 방법에 따라 결정했고, 상기 화합물의 in vitro 항-증식 활성에 대한 반수 최대 억제 농도(IC50)를 표 2에 나타냈다.
실험적 결론: 본원에 개시된 화합물은 BRCA1-돌연변이 MDA-MB-436 세포에 대해 우수한 항-증식 활성을 가진다.
| 화합물 번호 | MDA-MB-436 (IC50, nM) | 화합물 번호 | MDA-MB-436 (IC50, nM) |
| 실시예 1_A | 18.8 | 실시예 15_A | 134.8 |
| 실시예 1_B | 60.5 | 실시예 15_B | 89.6 |
| 실시예 2_A | 75.2 | 실시예 16_B | 44.6 |
| 실시예 2_B | 50.2 | 실시예 17_B | 163.6 |
| 실시예 3_A | 28.1 | 실시예 18 | 134.3 |
| 실시예 3_B | 26.5 | 실시예 19_B | 23.97 |
| 실시예 4_A | 40.5 | 실시예 20_B | 61.6 |
| 실시예 4_B | 11.0 | 실시예 21_A | 80.6 |
| 실시예 6_A | 16.9 | 실시예 21_B | 69.8 |
| 실시예 6_B | 47.6 | 실시예 22_A | 125.0 |
| 실시예 7_A | 52.6 | 실시예 22_B | 61.6 |
| 실시예 7_B | 39.5 | 실시예 23_A | 30.9 |
| 실시예 8_A | 20.8 | 실시예 23_B | 108.3 |
| 실시예 8_B | 23.5 | 실시예 24_A | 9.6 |
| 실시예 9_A | 100.7 | 실시예 24_B | 4.4 |
| 실시예 10 | 27 | 실시예 25_A | 12.3 |
| 실시예 11_A | 70.2 | 실시예 25_B | 20.7 |
| 실시예 11_B | 156.8 | 실시예 26_A | 8.4 |
| 실시예 12_A | 131.2 | 실시예 26_B | 29.3 |
| 실시예 13_A | 117.7 | 실시예 27_A | 21.1 |
| 실시예 13_B | 184.5 | 실시예 27_B | 69.6 |
| 실시예 14_A | 165.0 | 실시예 28_A | 73 |
| 실시예 14_B | 195.5 | 실시예 28_B | 50 |
실험예 3: MDA-MB-231 CTG 세포에 대한 항-증식 실험
실험 재료: 테스트 화합물; R DMEM medium; 소 태아 혈청(fetal bovine serum); 페니실린/스트렙토마이신 항생제; MDA-MB-231 셀 라인; Envision multi-label analyzer.
실험 방법:
MDA-MB-231세포를 흰색 96-웰플레이트의 각 웰에 웰 당 80 μL의 세포 현탁액 (5000개의 MDA-MB-231 세포 함유)를 첨가하여 접종하였다. 상기 세포 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 밤새 배양했다
각 화합물 별 8개의 농도 포인트가 설정되었고, 테스트 화합물을 다중 채널 피펫으로 8차시, 즉 2 mM에서 920 nM까지 연속적으로 3-fold 희석했고, 이중 웰 실험을 수행했다. 중간 플레이트에 78 μL의 배지를 첨가했고, 각각 2 μL의 연속 희석된 화합물을 중간 플레이트의 관련 웰로 옮겼고, 혼합 후, 상기 혼합물을 웰 당 20 μL씩 세포 플레이트에 옮겼다. 상기 세포 플레이트를CO2 인큐베이터에서 3일 간 배양했다. 화합물 첨가 당일, 신호 값을 판별하기 위해 다른 세포 플레이트가 제공되었으며, 이러한 신호 값은 데이터 분석에서 Max 값으로 사용되었다. Promega CellTiter-Glo를 이 세포 플레이트에 웰 당 25 μL 첨가했고, 발광 신호를 실온에서 10분 동안 배양하여 안정화했다. PerkinElmer Envision multi-marker analyzer를 사용하여 판독값을 취했다.
Promega CellTiter-Glo를 웰 당 25 μL 첨가했고, 발광 신호를 실온에서 10분 간 배양하여 안정화시켰다. PerkinElmer Envision multi-marker analyzer를 사용하여 판독값을 취했다.
데이터 분석: 원 데이터는 식 (sample - Min)/(Max - Min)×100%을 사용하여 inhibition으로 변환되었고, 상기 IC50값은4 개의 매개변수를 사용하여 커브 피팅되었다 (GraphPad Prism의 “vs. 반응-변수 슬로프” 모델을 사용하여 얻음). 표1는 본원에 개시된 화합물의 MDA-MB-231 세포 증식 억제 활성을 나타낸다.
실험 결과: 본원에 개시된 화합물의 BRCA-야생형 MDA-MB-231 세포에 대한 항-증식 활성을 상기 실험 방법에 따라 결정했고, 상기 화합물의 in vitro 항-증식 활성에 대한 반수 최대 억제 농도(IC50) 를 표 3에 나타냈다.
| 화합물 번호 | MDA-MB-231 (IC50, nM) |
| 실시예 6_A | > 10 μm |
| 실시예 11_A | > 10 μm |
| 실시예 22_B | > 10 μm |
| 실시예 24_A | > 10 μm |
| 실시예 25_A | > 10 μm |
| 실시예 26_A | > 10 μm |
실험적 결론: 본원에 개시된 화합물은 BRCA-야생형 MDA-MB-231 세포에 대한 억제 활성이 거의 없으며, 이는 상기 화합물이 우수한 선택성을 가짐을 나타낸다.
실험예 4: PARylation에 대한 항증식 실험
실험 재료: 테스트 화합물; F12K medium; 로보 세포(Lovo cell); 항-폴리(ADP-리보스) 마우스 모노클로날 항체; FITC-표지 염소 항-마우스 IgG; 과산화수소; DAPI; PBS; 메탄올; 아세톤; Tween-20; 탈지 분유; Envision multi-marker analyzer.
시약의 제조:
제1일: 로보 세포를 플레이트에 60,000 cells/well로 플레이팅한 후, 37 °C/5% CO2에서 밤새 배양했다.
제2일: 시약을 제조했다:
1.
세척 용액: Tween-20를 1-fold PBS에 첨가했고, Tween-20의 최종 농도는 0.05%였다.
2.
블로킹 용액: 탈지 분유를 상기 세척 용액에 첨가했고, 탈지 분유의 최종 농도는 5% 였다.
3.
세포 고정 용액: 메탄올 및 아세톤을 7:3 비율로 혼합했다.
테스트 화합물의 제조: 화합물 중간 플레이트 1: 화합물을 DMSO 및 PBS를 사용하여 10 μM 내지 0.13 nM의 최종 농도로 희석했고, DMSO의 최종 농도는 1%였다. 화합물 중간 플레이트 2: 화합물을 DMSO 및 50 mM 과산화수소를 함유하는 PBS를 사용하여 10 μM 내지 0.13 nM의 최종 농도로 희석했고, DMSO의 최종 농도는 1%였다.
실험 절차:
1. 세포 상층액을 제거했고, 화합물 중간 플레이트 1에서 세포 플레이트로 웰 당 40 μL의 화합물을 옮겼고, 혼합물을 37 °C에서 30분 간 배양했다.
화합물 웰: 화합물, DMSO 1%;
음성 및 양성 대조군: 1% DMSO 첨가;
블랭크 대조군: 무-세포 웰, PBS 첨가.
2. 배양이 완료된 후, 화합물 중간 플레이트 2에서 세포 플레이트로 웰 당 40 μL의 화합물을 옮겼고, H2O2의 최종 농도는25 mM였다.
화합물 웰: 화합물+ 25 mM H2O2
양성 및 음성 대조군: 1% DMSO + 25 mM H2O2
블랭크 대조군: 무-세포 웰, PBS 첨가
4. 배양이 완료된 후, 상기 세포 플레이트를 얼음에 미리 냉각시킨 PBS로 세척하고, 웰 당 100 μL의 미리 냉각시킨 세포 고정 용액을 첨가했다. 상기 세포 플레이트를 -20 °C에서 10분 간 방치한 후, 상기 세포 고정 용액을 흔들어 제거했다.
5. 공기 건조 후, 상기 세포 플레이트를 웰 당 200 μL의 PBS로 세척했고, 그 후, PBS를 버렸다.
6. 상기 세포 플레이트에 웰 당 100 μL의 블로킹 용액을 첨가했고, 25 °C에서 30분 간 배양했고, 그 후 블로킹 용액을 흔들어 제거했다.
7. 블로킹 용액에 1:50 비율로 희석한 항-PAR 항체를 셀 플레이트에 웰 당 25 μL첨가했고, 그 후 상기 혼합물을 25 °C에서 60분 간 배양했다.
음성 대조군 웰: 25 μL/well의 블로킹 용액 첨가
블랭크 대조군 웰: 25 μL/well의 블로킹 용액 첨가
8. 배양이 완료된 후, 상기 세포 플레이트를 웰 당 200 μL의 세척 용액으로, 회 당 3분 간 4차례 세척했고, 그 후 세척 용액을 흔들어 제거했다.
9. 1:50 희석된 FITC-결합 염소 항-마우스 IgG 및 0.5 μg/mL DAPI를 함유하는 블로킹 용액을 세포 플레이트에 웰 당 25 μL 첨가했고, 상기 혼합물을 25 °C에서 60분 간 배양했다.
10. 배양이 완료된 후, 상기 세포 플레이트를 웰 당 200 μL의 세척 용액으로, 회 당 3분 간 4회 세척했다.
11. 액체를 제거한 후, Envision: FITC: 480 nm 및 530 nm; DAPI: 360 nm 및 460 nm에서 해당 형광 값을 판독했다.
데이터 분석: 원 데이터를 식 (FITC - negative control)/(DAPI - blank control)를 사용하여 정규화했고, 상기 정규화된 데이터를 식 (sample - positive control)/(negative control - positive control)×100%를 사용하여 inhibition으로 변환했다, 상기 IC50값은 4개의 매개변수를 사용하여 커브 피팅되었다(GraphPad Prism의 “vs. 반응-변수 슬로프” 모델을 사용하여 얻음). 표 1은 본원에 개시된 화합물의 억제 활성을 제공한다.
실험 결과: 본원에 개시된 화합물의 PARrylation에 대한 반수 억제 농도 (IC50)를 표 4에 나타냈다.
| 화합물 번호 | Parylation (IC50, nM) |
| 실시예 6_A | 19 |
| 실시예 11_A | 27 |
| 실시예 24_A | 23 |
| 실시예 25_A | 19 |
| 실시예 26_A | 25 |
실험적 결론: 본 명세서에 개시된 화합물은 PARrylation에 대해 상당한 억제 활성을 가진다.
실험예 5: 혈장 단백질 결합율에 대한 연구
인간, CD-1 마우스 및 SD 래트의 혈장에서 본원에 개시된 화합물의 단백질 결합율을 측정했다. 인간, CD-1 마우스 및 SD 래트로부터 796 μL의 공 혈장을 채취했고, 4 μL의 테스트 화합물 작업 용액 (400 μM) 또는 와파린 작업 용액 (400 μM)을 첨가하여, 혈장에서 테스트 화합물 및 와파린 작업 용액의 최종 농도가 2 μM가 되도록 했다. 샘플을 잘 혼합하였다. 유기상의 최종 DMSO 농도는 0.5%였고; 50 μL의 테스트 화합물 및 와파린 혈장 샘플을 샘플 수용 플레이트(세 평행선)에 피펫으로 옮기고, 각 샘플 웰의 최종 부피가 100 μL가 되도록 해당 부피의 공 혈장 또는 버퍼를 즉시 첨가했다. 혈장 대 투석 완충액의 부피비는 1:1이었고, 400 μL의 정지 용액을 첨가하여 용액의 회수율 및 안정성을 결정하기 위한 T0 샘플로 사용했다. 상기 T0 샘플은 다른 투석된 샘플을 사용한 후속 처리를 위하여 2-8 °C에서 보관되었고; 150 μL의 시험 화합물 및 와파린 혈장 샘플을 각 투석 웰의 약물 전달 말단에 첨가하고, 150 μL의 블랭크 투석 완충액을 해당하는 투석 웰의 수용 말단에 첨가했다. 그 후, 상기 투석 웰을 기체 투과성 막으로 밀봉하고, 습한, 5% CO2 인큐베이터에 넣고 37 °C에서 4시간 동안 100 rpm으로 진탕하며 배양했다. 투석이 완료된 후, 50 μL의 투석 버퍼 샘플 및 투석된 혈장 샘플을 새로운 샘플 수용 플레이트에 피펫으로 옮겼다. 각 샘플 웰의 최종 부피가 100 μL이고, 혈장 대 투석 버퍼의 부피비가 1:1이 되도록 상응하는 부피의 상응하는 공혈장 또는 버퍼를 샘플에 첨가했다. 모든 샘플은 단백질 침전 후 LC/MS 분석을 수행했고, 단백질 결합율 및 회수율은 다음 공식으로 계산했다: 단백질 비결합율 (%) = 100 × 투석막을 통과하는 약물 농도/투석액을 통과하지 않는 약물 농도; 단백질 결합율 (%) = 100 - 단백질 비결합율 (%); 회수율 (%) = 100 × (투석막을 통과하는 약물 농도 + 투석액을 통과하지 않는 약물 농도)/투석 전 총 약물 농도.
실험 결과: 실험 결과는 표 5에 나타내었다.
실험적 결론: 본원에 개시된 화합물은 우수한 혈장 단백질 결합율을 갖는다.
실험적 결론: 본원에 개시된 화합물은 우수한 혈장 단백질 결합율을 갖는다.
| 화합물 번호 | 혈장 단백질 결합율 | ||
| 인간 | CD-1 마우스 | SD 래트 | |
| 실시예 6_A | 81.9% | 79.2% | 82.4% |
| 실시예 11_A | 76.5% | 89.9% | 96.5% |
| 실시예 24_A | 92.7% | 96.3% | 96.4% |
| 실시예 25_A | 85.1% | 89.6% | 92.3% |
| 실시예 26_A | 94.3% | 92.0% | 90.3% |
실험예 6: 시토크롬 P450 동종효소 억제에 관한 연구
인간 시토크롬 P450 동종효소의 다양한 아형에 대한 테스트 화합물의 억제를 평가했다. 테스트 화합물, 표준 억제제 (100× 최종 농도) 및 혼합 기질 작업 용액을 준비했고; -80 °C의 냉장고에서 동결된 마이크로좀을 꺼내 해동시켰다. 상기 테스트 화합물 및 억제제의 용액 2 μL를 대응 웰에 첨가하고, 2 μL 의 대응 용매를 비-억제제 대조군 (NIC) 웰 및 블랭크 대조군 (Blank) 웰에 첨가했다; 그 후, 20 μL의 혼합 기질 용액을 블랭크 웰을 제외한 해당 웰에 첨가했다 (블랭크 웰에는 20 μL의 PB를 첨가함); 인간 마이크로좀 용액 (사용 후 날짜를 표시하고 즉시 냉장고에 보관함)를 준비하고, 모든 웰에 웰 당 158 μL 첨가했다; 샘플 플레이트의 사전 배양을 위해 37 °C의 수조에 넣은 후, 조효소 인자 (NADPH) 용액을 제조했다; 10분 후, 상기 NADPH 용액을 웰 당 20 μL로 웰에 첨가했고, 샘플 플레이트를 흔들어 혼합물을 잘 혼합한 후, 37 °C 수조에서 10분 간 배양했다; 상응하는 시점에서, 400 μL의 차가운 아세토니트를 용액 (내부 표준: 200 ng/mL 톨부타미드 및 라베탈롤)을 첨가하여 반응을 중지시켰다; 이를 잘 섞은 후, 상기 혼합물을 4,000 rpm에서 20분 간 원심분리하여 단백질을 침전시켰다; 200 μL의 상층액을 모아 100 μL의 물에 첨가했고, 혼합물을 잘 섞은 후 LC/MS/MS로 분석했다.
실험 결과: 실험 결과를 표 6에 나타내었다.
결론: 본원에 개시된 화합물은 5개의 CYP 효소에 대해 억제 효과가 없거나, 약한 효과를 나타낸다.
| 테스트 화합물 | IC50 (μM) | ||||
| CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4-M | |
| 실시예 6 | >50 | >50 | 24.6 | 10.4 | >50 |
| 실시예 11_A | >50 | >50 | 15.5 | 19.2 | 35.0 |
| 실시예 24_A | 29.5 | >50 | 17.2 | 6.98 | >50 |
| 실시예 25_A | >50 | >50 | 8.33 | 11.6 | 32.9 |
| 실시예 26_A | >50 | 49.7 | 3.31 | 20.2 | 14.1 |
실험예 7. 간 마이크로좀 내 대사 안정성
실험 목적: 세개 종의 간 마이크로좀에서 테스트 화합물의 대사 안정성을 테스트하기 위함.
실험 방법: 1 μM 테스트 화합물 및 마이크로좀 (0.5 mg/mL)을 NADPH 재생 시스템의 존재 하 37 °C에서 배양했다; 양성 대조군은 테스토스테론 (3A4 substrate), 프로필아민 프로피오페논 (2D6 substrate) 및 디클로페낙 (2C9 substrate) 이었고, 상기 양성 대조군도 NADPH 재생 시스템의 존재 하 마이크로좀 (0.5 mg/mL)과 함께 37 °C에서 배양되었다; 상기 반응은 다양한 시점(0, 5, 10, 20, 30 및 60분)에서 내부 표준을 함유하는 차가운 아세토니트릴과 샘플을 직접 혼합함으로써 중단했다; 화합물 및 마이크로솜을 NADPH 재생 시스템의 부재 하 60분 간 배양했다; 각 시점에서 하나의 병렬 (n = 1)이 설정되었다; 샘플을 LC/MS/MS로 분석했다; 화합물의 농도는 분석물의 피크 면적 대 표준 피크 면적의 비율로 특성화되었다.
실험 결과: 실험 결과를 표 7에 나타내었다.
| 화합물 번호 | 60분 배양 후 잔류 함량 | ||
| Human | Rat | Mouse | |
| 실시예 6_A | 53.7% | 55.4% | 45.6% |
| 실시예 11_A | 73.8% | 58.1% | 57.1% |
| 실시예 24_A | 60.4% | 60.6% | 52.3% |
| 실시예 25_A | 35.9% | 31.8% | 40.7% |
| 실시예 26_A | 29.6% | 34.5% | 57.7% |
실험예 8: 마우스에서의 단일 용량(Single-Dose) 약동학 연구
실험 목적: 실험 동물로 수컷 C57BL/6 마우스를 사용하여 단회 투여(single-dose administration) 후 혈장, 간, 및 뇌척수액에서 화합물의 약물 농도를 결정함으로써 약동학적 거동을 평가하기 위함.
실험 방법: 위내 투여를 위해 건강한 성인 수컷 C57BL/6 마우스를 선택했다. 후보 화합물을 적절한 양의 10% DMSO/90% (20% 히드록시프로필-β시클로덱스트린)과 혼합했고, 볼텍싱했고, 초음파 처리하여 나중에 사용하기 위한 0.5 mg/mL의 투명한 용액을 제조했다. 마우스에 1 mg/kg로 정맥투여했고 5 mg/kg로 했으며, 특정 시점에서 전혈을 수집했고, 혈장을 분리했고, 간 및 뇌척수액을 수집했다. 사료 전처리 후, 약물 농도를 LC-MS/MS로 측정했고, 약동학적 파라미터를 Phoenix WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 계산했다.
실험 결과: 실험 결과는 표 8에 나타냈었다.
실험적 결론: 상기 테스트 화합물은 마우스에서 양호한 AUC0-last 및 생체 이용률을 가진다.
| 약동학 실험 결과 (IV: 1 mg/kg PO: 5 mg/kg) |
루카파립 (Rucaparib) |
실시예 6 | 실시예 11 | 실시예 24_A | 실시예 25_A | 실시예 26_A |
| Clearance (mL/min/kg) | 99.9 | 57.3 | 16.1 | 34.9 | 41.0 | 60.7 |
| Apparent volume of distribution (L/kg) | 13.1 | 7.44 | 2.27 | 4.21 | 9.44 | 8.22 |
| AUC0-last (intravenous injection, nM. h) | 255 | 807 | 2782 | 1302 | 958 | 679 |
| AUC0-last (oral, nM. h) | 145 | 1100 | 7919 | 1382 | 1186 | 1286 |
| Half life (h) | 1.78 | 1.70 | 2.20 | 2.03 | 3.02 | 2.15 |
| Maximum concentration (nM) | 24.8 | 273 | 1630 | 433 | 240 | 285 |
| Bioavailability (%) | 14.6 | 27.3 | 53.9 | 21.2 | 24.8 | 37.9 |
.
실험예 9: 인간 유방암 MDA-MB-436 세포의 피하 이종이식 종양 BALB/c 누드 마우스 모델에서 화합물의
In Vivo
약력학(Pharmacodynamic) 연구
실험 목적: 인간 유방암 MDA-MB-436 세포의 피하 이종이식 종양 BALB/c 누드 마우스 모델에서 시험 화합물의 in vivo 효능을 연구하기 위함.
실험 설계:
| N1 | 치료 화합물 | 용량 (mg/kg) |
투여 부피 파라미터(μL/g)2 | 투여 경로 | 투여 주기 |
| 6 | Vehicle | -- | 10 | PO | QD × 28 days |
| 6 | 실시예 25_A | 12.5 | 10 | PO | QD × 28 days |
| 6 | 실시예 25_A | 25 | 10 | PO | QD × 28 days |
| 6 | 실시예 25_A | 50 | 10 | PO | QD × 28 days |
참조: 1. N: 각 그룹의 마우스 수; 2. 투여량: 10 μL/g, 마우스의 체중에 따름. 체중이 15% 이상 감소하면, 투여 요법은 그에 따라 조정되어야 함. 3. QD: 하루 한 번; PO: 경구 투여.실험 재료: 주령 및 체중: 암컷 BALB/c 누드 마우스, 6-8 주령, 체중 18-22 g. 실험은 적응 섭식의 3 내지 7일 후 진행되었다. 각 케이지의 동물 정보 카드는 동물에 대한 다음의 정보를 제공한다: 동물의 수, 성별, 계통, 투여 날짜, 투여 방식, 실험 번호, 그룹 및 실험 시작 날짜. 모든 케이지에 대해, 패딩 및 식수는 사용 전 멸균되었다. 케이지, 사료, 및 식수는 일주일에 두 번 교체되었다. 실험 동물은 귀의 태그로 식별되었다. 테스트 샘플: 실시예 24_A 및 실시예 25_A. 모든 테스트 샘플은 10% DMSO + 90% (20% HP-β를 비히클로 하여 준비했고, 블랭크 대조군은 비히클만을 투여하였다.
실험 방법:
1. 세포 배양. 인간 유방암 MDA-MB-436 세포 (ATCC, Manassas, VA, catalog No.: HTB-130)를 10% 소태아혈청(FBS) 및 1% Anti-anti를 포함하는 RPMI-1640 배양액에서 배양기 내 in vitro 단층 배양을 통해 37 °C/5% CO~2~에서 배양했다. 상기 세포는 통상적인 방법에 따라 주 2회 계대를 위해 트립신-EDTA로 소화되었다. 세포 포화도 80%-90% 및 필요한 수에서, 상기 세포를 수집했고, 계수했고, 접종하였다.
2. 종양 세포 접종 (종양 접종). 0.2 mL (1×107 세포수)의 MDA-MB-436 세포 (matrigel과 함께 1:1 부피피로)를 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종했고, 평균 종양 부피가 318 mm3일 때 마우스를 무작위로 그룹화했다.
3. 실험 동물의 일일 관찰: 동물들의 건강 및 사망을 매일 모니터링했으며, 일상적인 검사는 종양 성장 및 약물 치료의 동물의 일상적 행동에 미치는 영향, 예를 들어 행동 활동, 음식 및 물 섭취, 체중 변화, 외모, 및 기타 비정상적인 상태를 포함한다.
4. 종양 측정 및 실험 지표: 실험 지표는 종양 성장이 억제되었는 지, 종양 성장이 지연되었는 지, 또는 종양 성장이 치료되었는 지를 조사하기 위한 것이다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주 2회 종양 직경을 측정하였다. 종양 부피는 다음 공식을 사용하여 계산했다: V = 0.5a × b2, 여기서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 나타낸다. 화합물의 항종양 치료 효과는 TGF(%) 또는 상대 종양 증식률 T/C (%)로 평가했다. TGI (%)는 종양 성장 억제율을 나타낸다. TGI (%)의 계산: TGI (%) = [(1 - (치료군의 치료 종료 시 평균 종양 부피 - 치료군의 치료 개시 시 평균 종양 부피))/(용매 대조군의 치료 종료 시 평균 종양 부피 - 용매 대조군의 치료 개시 시 평균 종양 부피)] × 100%. 상대 종양 증식율 T/C (%)의 계산식은 다음과 같다: T/C (%) = TRTV /CRTV × 100% (TRTV: 치료군의 RTV; CRTV: 음성 대조군의 RTV). 상대 종양 부피 (RTV)는 종양 측정 결과를 기반으로 계산되었다. 계산식은 다음과 같았다: RTV = Vt /V0, 여기서 V0는 그룹핑 및 투여 시 측정된 평균 종양 부피 (즉, d0)이고, Vt 특정 측정 시의 평균 종양 부피이고, 사용된 TRTV 및 CRTV는 같은 날 획득한 것이다.
5. 통계 분석: 각 그룹에 대한 각 시점에서, 종양 부피의 평균 및 평균 표준 오차 (SEM)를 포함함. 실험 종료 시점에서, 치료군은 투여 후 27일째에 가장 좋은 치료 효과를 보였고, 따라서 그룹 간 차이를 평가하기 위해 데이터를 기반으로 통계 분석을 수행했다. 실험 데이터를 일원 ANOVA 방법 및 Games-Howell 방법으로 분석했다. 모든 데이터 분석은 SPSS 17.0로 수행되었다. 유의차(significant difference)는 p<0.05로 정의했다.
실험 결과: 실험 결과는 표 10에 나타내었다.
| 그룹 | 종양 부피 (mm3)a (day 27) |
T/Cb (%) |
TGIb (%) |
p valuec |
| Vehicle | 1586±267 | -- | -- | -- |
| 실시예 25_A (12.5 mg/kg) | 377±149 | 23.79 | 95.34 | 0.051 |
| 실시예 25_A (25 mg/kg) | 132±32 | 8.31 | 114.69 | 0.025 |
| 실시예 25_A (50 mg/kg) | 91±14 | 5.76 | 117.86 | 0.023 |
Note: a. 평균±SEM.b. 종양 성장 억제는 T/C 및 TGI를 기반으로 계산되었다.
c. p 값은 각 치료군의 종양 부피 및 비히클군의 종양 부피 차이의 통계적 유의성이다.
실험적 결론: 본원에 개시된 화합물은 우수한 종양 억제 효과를 가진다.
Claims (21)
- 화학식 (II)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
이때,
는 단일결합 및 이중결합에서 선택되고;
X는 CR3 및 N로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 CR1 및 C로 이루어진 군에서 선택되고;
L1은 단일결합 및 -(CR8R9)n로 이루어진 군에서 선택되고;
L2은 단일결합, -CR8R9-, 및 =CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
L1 및 L2는 동시에 이중결합이 되지 않고;
L2가 단일겹합에서 선택되는 경우,는 단일 결합에서 선택되고;
L3 및 L4는 -CR8R9-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n 은 1 또는 2이고;
R1은 H, D, F, Cl, Br, I 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은1, 2 또는 3 Ra로 선택적으로 치환되고, L2이 =CH-, R1에서 선택되는 경우 부존재하고;
R2 및 R10은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rb로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rc로 선택적으로 치환되고;
R4은 H 및 F로 이루어진 군에서 선택되고;
R5은 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬은 1, 2 또는 3 Rd로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 H 및 D로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬 1, 2 또는 3 Re로 선택적으로 치환되거나, 또는
R8 및 R9는 이에 연결된 동일한 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 Rg로 선택적으로 치환된 고리 A를 형성하고;
고리 A는 C3-8 시클로알킬 및 3-8원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rg는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
상기 3-8원 헤테로시클로알킬 O, N, S 및 NH로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4원자 또는 원자군을 포함함.
- 제1항에 있어서, 화학식(II-1)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
,
이때, R1, R2, X, R4, R5, R6, R7, R10, L1, L2, L3 및 L4는 제1항에서 정의됨.
- 제1항에 있어서, 상기 R1이 H, D, F 및 CH3로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R2 및 R10은 H 및 F로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R3은 H, F, CN, Cl 및 CF3로 이루어진 군에서 선택되는; 바람직하게는, R3은 H 및 F로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, 상기 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필은 1, 2, 또는 3 Rd로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, R5는 H, 메틸,및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 L1은 단일결합 및 -CR8R9-로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 L1은 -CR8R9-에서 선택되고, L2는 -CR8R9-에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 L1은 -CR8R9-에서 선택되고, L2는 단일 결합에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R8 및 R9는 H 및 F로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고; 바람직하게, 상기 R8 및 R9는 모두 H로부터 선택되고, 또는 R8 및 R9 중 하나는 H로부터 선택되고, 나머지 하나는 F로부터 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R6 및 R7는 모두 H인 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 구조 단위인는
,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 구조 단위인는
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 구조 단위인는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 구조 단위인는
,
,
,
,
및
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 구조 단위인는
,
및
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 제17항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 치료 유효량의, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, PARP 수용체 관련 질병 치료용 약물을 제조하기 위한 용도.
- 다음을 포함하는 PARP 수용체 관련 질병을 치료하는 방법: 치료를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것.
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