JP4842254B2 - Par−2アゴニスト - Google Patents
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Description
しかしながら、6アミノ酸より構成されるペプチドを工業的に生産するには多くの困難性があり、より短いペプチドで、同等又はそれ以上の活性を有するアゴニストの開発が望まれていた。
Ar−CO−AA1−AA2−AA3−AA4−NH−X−Y (1)
(式中、Arは置換基を有しても良いフェニル基又は芳香複素環式基を示し:
AA1は疎水性アミノ酸を示し:
AA2は炭素原子を2個以上含有する置換基を有さないアミノ酸を示し:
AA3は炭素原子を2個以上含有する置換基を有さないアミノ酸を示し:
AA4は塩基性アミノ酸を示し:
Xは、炭素数1から6の直鎖状又は分枝状の2価の飽和脂肪族炭化水素基を示し:
Yは、塩基性の置換基、炭素数1から6の直鎖状、分枝状若しくは環状の飽和脂肪族炭化水素基、又は炭素数6から10の芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、驚くべきことに構成するアミノ酸数を削減しながらもTRAPと比較して格段に向上したPAR−2活性化能を有することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は、前記一般式(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
したがって、本発明は、前記本発明化合物(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物のPAR−2アゴニストとしての使用に関する。
また、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基などが挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などのアルキル基が挙げられる。好ましい塩基性アミノ酸の例としてはα−アミノ酸のα位に、ピペリジニル基を有するメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基が置換したアミノ酸が挙げられ、特にα−アミノ酸のα位に、ピペリジニル基を有するn−プロピル基が置換したアミノ酸が好ましく、α‐[3−(1−ピペリジニル)プロピル]グリシンが最も好ましい。
−(CH2)n−
(式中、nは1から6の整数を示す。)
で表される直鎖状の基が挙げられる。このような2価の飽和脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基が挙げられる。好ましい2価の飽和脂肪族炭化水素基としては、メチレン基およびエチレン基が挙げられる。
この方法を、より詳細に以下に説明する。
比較化合物としてPAR−2の活性化ペプチドとして公知のSLIGKV−OHを用いた。結果を次の表1に示す。
Ar−CO−AA1−AA2−AA3−OH (2)
(式中、Ar、AA1、AA2、及びAA3は前記したものと同じものを示す。)
で表されるN−アシル化ペプチドとした後、これを次の一般式(3)、
H−AA4−NH−X−Y (3)
(式中、AA4、R1は前記したものと同じものを示す。)
で表されるアミノ酸誘導体と反応させることにより、目的の一般式(1)で表される化合物を製造することができる。前記一般式(3)で表されるアミノ酸誘導体は、好ましくはアミノ基を保護したAA4のアミノ酸とNH2−R1のアミンとを反応させることにより製造することができる。
本発明の一般式(1)で表される化合物の製造方法のより具体的な例は、後記する実施例によりさらに詳細に開示されている。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
以下に、実施例を挙げてこの発明をさらに具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
2-フロイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシン の製造
次の式
氷冷下で攪拌したグリシル-グリシン エチルエステル塩酸塩 289.4 mg (1.47 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン 155.9 mg (1.54 mmol)、N-t-ブトキシカルボニル-β-シクロヘキシル-L-アラニン二水和物 451.5 mg (1.47 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 205.3 mg (1.52 mmol)、及び 1-[3-(ジメチルアミノメチル)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 292.7 mg (1.53 mmol) を順次加えた。1 時間攪拌した後、反応混合物を室温で 0.5 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム (30 mL) を添加し、この溶液を 0.5 M 塩酸 (3 × 5 mL)、水 (3 × 5 mL)、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 × 5 mL) で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗生成物 570 mg を得た。粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー [アルミナ 2 g、クロロホルム] で精製し、N-t-ブトキシカルボニル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシン エチルエステル 552.8 mg を無色結晶性粉末として得た (収率 91%)。
(S)-2-アミノ-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸ベンジルアミドの製造
次式
N-t-ブトキシカルボニル-(S)-2-アミノ-5-ヨウ化ペンタン酸ベンジル (J. Org. Chem. 1998, 7875-7884) 100.8 mg (0.23 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.25 mL) 溶液に、ピペリジン 41.5 mg (0.49 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム (30 mL) を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 × 3 mL) で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗 N-t-ブトキシカルボニル-(S)-2-アミノ-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸ベンジル 83.8 mg を無色油状物として得た。
次式、
前記参考例1で製造した 2-フロイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシン 21.4 mg (0.056 mmol) 、及び参考例2で製造した (S)-2-アミノ-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸ベンジルアミド 13.2 mg (0.046 mmol) の無水塩化メチレン (0.5 mL) 溶液を氷冷下攪拌しながら、これに、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 7.2 mg (0.053 mmol)、および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 10.8 mg (0.052 mmol) を加えた。氷冷下 1 時間、室温で 12 時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー [約 15% アンモニア / メタノール−クロロホルム (1:10)] で精製し、無色油状物 33.8 mg を得た。油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー [約 15% アンモニア / メタノール−クロロホルム−トルエン (1:3:3)] で精製し、標題化合物 27.8 mg を無色油状物として得た (収率94%)。標題化合物の無色油状物をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、無色結晶性粉末 (融点 205-209 ℃) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ:
7.95 (1 H, br. s), 7.86 (1 H, br. s), 7.50-7.70 (2 H, m), 7.38 (1 H, br. s), 7.20-7.30 (6 H, m), 7.03 (1 H, br. d, J = 3.2 Hz), 6.42 (1 H, dd, J = 3.2, 1.6 Hz), 4.58-4.75 (2 H, m), 4.47 (1 H, dd, J = 15.0, 5.9 Hz), 4.37 (1 H, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 3.91-4.12 (4 H, m), 2.24-2.41 (6 H, m), 1.45-2.00 (16 H, m), 1.30-1.45 (2 H, m), 1.06-1.29 (3 H, m), 0.84-1.01 (2 H, m).
次式、
実施例 1 と同様にして、2-フロイル-L-フェニルアラニル-グリシル-グリシン 23.7 mg (0.063 mmol) と、参考例 1 と同様にして合成した (S)-2-アミノ-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミド 16.7 mg (0.054 mmol) より (S)-2-[(2-フロイル)-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-アミノ]-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミド 20.8 mg を無色油状物として得た (収率 58%)。(S)-2-[(2-フロイル)-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-アミノ]-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミド 20.8 mg (0.031 mmol) のエタノール (1.0 mL) 溶液に 1.0 M 塩酸 0.10 mL (0.10 mmol) を加え、減圧濃縮した。残渣にエタノール (5.0 mL) を加え減圧濃縮した後残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末 (138 ℃ 分解) として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ:
11.14 (1 H, br. s), 9.73 (1 H, br. s), 8.49 (1 H, br. s), 8.17 (1 H, br. s), 8.08 (1 H, br. d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1 H, br.s), 7.59 (1 H, br. d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1 H, br. s), 7.21 (1 H, br. d, J = 3.4 Hz), 6.50 (1 H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 4.69-4.77 (1 H, m), 4.40 (1 H, br. ddd, J = 6.8, 6.8, 6.8 Hz), 4.23 (1 H, dd, J = 16.7, 6.5 Hz), 4.13 (1 H, dd, J = 16.7, 7.2 Hz), 3.66-3.90 (5 H, m), 3.44-3.64 (3 H, m), 3.23 (2 H, br. s), 2.92-3.08 (2 H, m), 2.58-2.77 (4 H, m), 1.59-2.27 (21 H, m), 1.32-1.52 (3 H, m), 1.07-1.29 (3 H, m), 0.87-1.04 (2 H, m).
したがって、本発明の化合物及び医薬組成物などや産業上極めて有用なものである。
Claims (7)
- 一般式(1)
Ar−CO−AA1−AA2−AA3−AA4−NH−X−Y (1)
(式中、Arはフリル基を示し:
AA1はβ−シクロヘキシルアラニンを示し:
AA2はグリシンを示し:
AA3はグリシンを示し:
AA4はα−アミノ酸のα位に、ピペリジニル基を有するメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、又はn−ヘキシル基が置換したアミノ酸を示し:
Xは式
−(CH 2 ) n −
(式中、nは1から6の整数を示す。)
で表される直鎖状の基を示し:
Yは環状アミノ基、又は炭素数6から10の芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 一般式(1)において
Yがピペリジニル基又はフェニル基である
請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 一般式(1)において
Xがメチレン基又はエチレン基である
請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 一般式(1)で表される化合物が、(S)-2-[(2-フロイル)-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-アミノ]-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸ベンジルアミド、又は(S)-2-[(2-フロイル)-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-アミノ]-5-(1-ピペリジニル)ペンタン酸[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミドである請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
- 医薬組成物が、PAR−2が関与する疾患を予防・治療するための医薬組成物である請求項5に記載の医薬組成物。
- PAR−2が関与する疾患の予防・治療用の医薬組成物を製造するための請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
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