KR100274736B1 - 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 - Google Patents
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Abstract
트로바플록사신의 폴리모프 PII 및 그의 일수화물(PII.M) 및 슈도모프(PII.PS)로 구성된 군중에서 선택된 하기 화학식(Ⅰ)을 갖는 트로바플록사신의 전구약물 및 그의 제조 방법. 폴리모프 PII 및 그의 일수화물(PII.M) 및 슈도모프(PII.PS)는 하기 화학실에 기술되어 있다. 본 발명은 또한 포유 동물에서 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식Ⅰ]
Description
트로바플록사신의 항균 활성은 각각 1992년 11월 17일 및 1993년 7월 20일자로 허용된 미국 특허 제 5,164, 402 호('402 특허) 및 제 5,229,396 호('396 특허)에 기술되어 있으며, 상기 특허의 전문을 본원에 참고로 인용한다. 전술한 특허는 본원과 함께 통상적으로 양도되었다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 폴리모프(PI) 및 그의 제법도 또한 전술한 특허에 기술되어 있다.
[발명의 요약]
제 1 태양으로, 본 발명은 하기 a) 내지 c)를 포함하는 군중에서 선택되는, 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 트로바플록사신의 전구 약물에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
a) 하기 표 1의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 폴리모프 PII
[표 1]
b) 하기 표 2의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 일수화물 PII.M
[표 2]
c) 하기 표 3의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 슈도모프 PII.PS
[표 3]
본 발명의 제 2 태양에 따라, 하기 표 4의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식 Ⅰ의 전구약물(PI)을 무수 에탄올로 처리함을 포함하는, 전술한 바와 같은 전구약물(PII)의 제조 방법을 제공한다.
[표 4]
또다른 태양에 따라, 본 발명은 a) 폴리모프 PI을 수성 용매로 처리하거나, b) 폴리모프 PII를 물로 처리하거나, 또는 c) PII.M의 슈도모프, PII.PS를 물로 처리함을 포함하는, 폴리모프 PII의 전술한 바와 같은 일수화물 PII.M의 제법을 제공한다.
본 발명은 또다른 태양으로, 일수화물 PII.M을 진공 건조시킴을 포함하는, 일수화물 PII.M의 전술한 바와 같은 슈도모르 PII.PS의 제법을 제공한다.
본 발명은 또한 항균 효과량의 전술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 태양에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 세균 감염 치료 효과량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 세 번째 태양은 전술한 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 PI을 무수 에탄올로 처리하여 제조되는, 전술한 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 PII로 구성되는 트로바플록사신의 전구약물을 제공한다.
상기 태양의 또다른 태양에 따라, a) 전술한 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 PI을 물을 함유하는 유기 용매로 처리하거나, b) 폴리모프 PII를 물로 처리하거나, 또는 c) PII.M의 슈도모프, PII.PS를 물로 처리하여 제조되는, 전술한 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 PII의 일수화물 PII.M으로 구성되는 트로바플록사신의 전구약물을 제공한다.
상기 태양의 또다른 양상은 일수화물 PII.M을 진공 건조시켜 제조되는, 전술한 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 그의 슈도모프 PII.PS로 구성되는 트로바플록사신의 전구약물을 제공한다.
본 발명은 폴리모프(polymorph) PII 및 그의 일수화물(PII.M) 및 슈도모프(pseudomorph)(PII.PS)로 구성된 군중에서 선택된 하기 화학식(Ⅰ)을 갖는 트로바플록사신의 전구약물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식Ⅰ]
본 발명은 또한 포유동물에서 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 및 본 발명의 화합물을 포함하는 포유동물의 세균감염 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 폴리모프 PII 및 그의 일수화물 PII.M 및 슈도모프 PII.PS로 구성된 군중에서 선택된 하기 화학식(Ⅰ)을 갖는 트로바플록사신의 전구약물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
본 발명은 또한 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 PII, PII.M 및 PII.PS의 제법에 관한 것이다.
[반응식 1]
반응식 1을 언급하면, 폴리모프 PI은 무수 에탄올로 처리하므로써 폴리모프 PII로 전환된다. 전환은 대략 실온에서 편리하게 이루어진다. 폴리모프 PI은 '402 특허의 실시예 49 또는 동시계류중인 미국 특허원 참조 번호 PC9186(전문을 본원에 참고로 인용한다)의 방법에 따라 제조할 수 있다. PC9186 출원은 본 출원과 함께 통상적으로 양도되었다. 이어서, 폴리모프 PII를 물로 처리하므로써 일수화물 PII.M으로 전환시킬 수 있다. 물은 액체 또는 증기의 형태일 수 있다.
다르게는, 폴리모프 PI을 대략 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 물을 함유하는 (C1-C6) 알카노산과 (C1-C6) 알칸올의 (C1-C6) 알킬 에스테르와 같은 유기 용매로 처리하므로써 일수화물 PII.M을 제조할 수 있다. 바람직한 용매는 물 약 0.1%를 함유하는 에틸 아세테이트이고, 약 40 내지 50℃, 바람직하게는 약 45℃의 온도에서 전환시킨다. 용매의 환류 온도에서 공비 증류시켜 생성물로부터 괴량의 물을 제거한다. 또다른 바람직한 용매는 물 약 5% 이하를 함유하는 에탄올이다. 환류 온도(약 78℃)에서 PII를 용매로 처리하므로써 전환시키고, 용액을 냉각시켜 생성물을 결정으로서 회수한다.
생성된 결정을 물 함량 약 2.7%까지 건조시켜 원하는 생성물을 수득한다.
일수화물 PII.M을 진공 건조시켜 슈도모프 PII.PS로 전환시킬 수 있다. PII를 PII.M으로 전환시키는 것과 관련하여 전술한 바와 같이 액체 물로 처리하므로써 슈도모프를 일수화물로 재전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법 및 중간체를 이용하여 합성할 수 있는 화학식 Ⅰ의 항균성 화합물, 즉 폴리모프 PII, 일수화물 PII.M 및 슈도모프 PII.PS(이후, "활성 화합물로 부름)는 광범위한 세균 감염을 갖는 인간 및 동물의 치료에 유용하다. 이들은 그람 양성 균주의 치료에 특히 유용하다.
활성 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 의도한 투여 경로 및 표준 약학적 관행과 관련지어 선택된 약학적 담체와의 혼합물 형태로 투여한다. 예를 들면, 이들을 경구 투여할 수 있거나 또는 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태 또는 활성 성분 단독 또는 부형제와의 혼합물의 캡슐 형태로, 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있다. 동물의 경우, 활성 화합물을 약 5 내지 5000ppm, 바람직하게는 약 25 내지 약 500ppm의 농도로 동물 사료 또는 음료수에 포함시키는 것이 유리하다. 이들은 비경구적으로, 예를 들면 근육내로, 정맥내로 또는 피하내로 주입될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 예를 들면 용액을 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 기타 용질을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 잘 이용된다. 동물의 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물을 하루에 일회 투여 또는 3회 이하로 분할 투여하여, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 유리하게는 약 0.2 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량으로 근육내 또는 피하내로 투여할 수 있다.
경구 또는 비경구 경로에 의해 세균 질환을 치료하기 위해 활성 화합물을 인간에게 투여할 수 있다. 활성 화합물을 일회 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로, 약 0.1 내지 500 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여할 수 있다. 근육내 또는 정맥내 투여하는 경우, 투여량은 약 0.1 내지 200 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일이다. 일회 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로 근육내 투여할 수 있지만, 정맥 투여에는 연속 저하(drip)가 포함될 수 있다. 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 치료되는 환자의 체중 및 상태에 따라, 또한 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 일어날 것이다.
본 발명의 화합물의 항균 활성은 이. 스티어스(E. Steers)등의 문헌[Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)]에 기술된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어즈 리플리케이터 기법에 따라 시험하여 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 특정 예로 한정되지 않는다.
[실시예 1]
L-알리닐-N-{(1a, 5a, 6a)-3-[6-카복시-8-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5,8-디하이드로-5-옥소-1,8-나프티리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-N'-3급부틸옥시카보닐-L-알라닌아미드
트로바플록사신의 쯔비터이온(동시 계류중인 출원 참조 번호 PC9186에 기술된 바와 같이 제조함)(3g)을 약 25℃에서 디클로로메탄(45mL)과 교반하여 백색 슬러리를 제조했다. N-3급-부틸옥시카보닐-L-알라닐-L-알라닌(2.19g) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(1.95g)을 슬러리에 사하고, 생성된 반응 혼합물을 약 25℃에서 4 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 약 5℃로 1 시간동안 냉각시키고, 표제 생성물을 여과시켜 백색 결정으로 단리하였다. 결정을 디클로로메탄(약 15mL)으로 세척하고, 진공하게 건조시켰다. 수율 4.7g, 80%.
[실시예 2]
L-알리닐-N-{(1a, 5a, 6a)-3-[6-카복시-8-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5,8-디하이드로-5-옥소-1,8-나프티리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}--L-알라닌아미드 메탄설포네이트
실시예 1의 표제 화합물(10g) 및 테트라하이드로푸란(60mL)을 교반하여 약 25℃에서 슬러리를 형성했다. 메탄설폰산(2.9g)을 슬러리에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 6 시간동안 가열 환류시켰다(약 66℃). 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 여과시켜 표제 생성물의 결정을 단리한 다음, 차가운 테트라하이드로푸란(약 15mL)으로 세척하고, 40℃에서 진공하게 건조시켰다. 수율 9.4g, 94%.
[실시예 3]
L-알리닐-N-{(1a, 5a, 6a)-3-[6-카복시-8-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5,8-디하이드로-5-옥소-1,8-나프티리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-L-알라닌아미드 메탄설포네이트
실시예 1의 표제 생성물(10 g), 아세톤(80 mL) 및 물(1.8 mL)을 교반하여 약 20℃의 온도에서 슬러리를 형성했다. 메탄설폰산(4.4 g)을 슬러리에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 4 시간동안 가열 환류했다(약 56℃). 추가의 아세톤(40mL)을 환류 기간동안 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각하고 표제 생성물의 생성된 결정을 여과에 의해 단리하고, 차가운 아세톤(약 25mL)으로 세척하고, 약 35℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율 9.9g, 93%.
[실시예 4]
L-알리닐-N-{(1a, 5a, 6a)-3-[6-카복시-8-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5,8-디하이드로-5-옥소-1,8-나프티리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-N'-3급-부틸옥시카보닐-L-알라닌아미드
7-([1a,5a, 6a]-6-아미노-3-나프티리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 메탄설포네이트(40g)를 약 20℃에서 디클로로메탄(600 mL)과 교반하여 백색 슬러리를 제조했다. 트리에틸아민(7.9 g), N-3급-부틸옥시카보닐-L-알라닐-L-알라닌(23.76 g) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(21.24 g)을 슬러리에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 16 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 시간동안 약 5℃로 냉각시키고, 표제 생성물을 여과시켜 백색 결정으로서 단리하였다. 결정을 디클로로메탄(약 80 mL)으로 세척하고, 진공하여 건조시켰다. 수율 42.6g, 83%.
[실시예 5]
L-Ala-N-{(1a, 5a, 6a)-3-[6-카복시-8-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5,8-디하이드로-5-옥소-1,8-나프티리딘-2-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-L-알라닌 아미드 메탄설포네이트의 폴리모프 PII
실시예 2 또는 3의 표제 생성물을 약 25℃에서 무수(수분 함량 약 0.1% 미만) 에탄올(2.0 mL)중에서 48 시간동안 교반했다. 표제 생성물을 여과시켜 단리했다.
생성물은 전술한 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
[실시예 6]
폴리모프 II의 일수화물(PII.M)
A. 실시예 2 또는 3의 표제 생성물(4g)을 약 1 시간동안 물을 함유하는(≤5%) 에탄올(40mL)중에서 가열 환류(약 78℃)시켰다. 환류 기간중에 추가량의 에탄올(8mL)을 가하여 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시켜 결정 슬러리를 얻었다. 결정을 여과시켜 단리하고, 수분 함량 2.7%까지 건조시켜 표제 생성물을 얻었다. 수율 90%.
B. 실시예 2 또는 3의 표제 생성물(20 g)을 에틸 아세테이트(300 mL)중에서 약 45℃까지 가열했다. 이어서, 물(21 mL)을 서서히 가하여 슬러리를 형성했다. 슬러리를 가열 환류시키고, 물(약 19mL)을 공비증류에 의해 제거했다. 용액을 약 25℃까지 냉각시켜 결정 슬러리를 얻었다. 결정을 여과시켜 단리하고, 수분 함량 약 2.7%까지 건조시켜 표제 생성물을 얻었다. 수율 99%.
표제 생성물을 전술한 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
[실시예 7]
폴리모프 II 일수화물의 슈도모프 PII.PS
물이 모두 제거될 때까지 실시예 6의 표제 생성물을 진공하에 건조시켜, 표제 생성물을 얻었다. 표제 생성물은 전술한 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
내용 없음
Claims (13)
- a) 하기 표 2의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 일수화물 폴리모프 PII.M[표 2]및b) 하기 표 3의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 슈도모프 PII.PS[표 3]로 구성된 군중에서 선택되는, 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 트로바플록사신의 전구 약물 :[화학식 Ⅰ]
- 제 1 항에 있어서,일수화물 PII.M으로 구성되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,슈도모프 PII.PS로 구성되는 화합물.
- a) 하기 표 4의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 폴리모프 PI 전구약물을 무수 에탄올로 처리하여 하기 표 1의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 폴리모프 PII를 제조하고, 생성된 폴리모프 PII를 물로 처리하거나, 또는b) 폴리모프 PI을 물로 함유하는 유기용매로 처리하거나, 또는c) PII.M의 슈도모프인 PII.PS를 물로 처리함을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 트로바플록사신의 전구약물 폴리모프 일수화물 PII.M의 제조 방법:[표 4][표 1]
- 제 4 항에 있어서,b) 단계에서, 상기 유기 용매가 (C1-C6)알카노산과 (C1-C6)알칸올의 (C1-C6)알킬 에스테르로 구성되는 군중에서 선택되는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
- 제 4 항에 있어서,일수화물 PII.M을 진공 건조시켜 그의 슈도모프 PII.PS를 제조하는 것을 포함하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,약 2.7%의 수분 함량을 갖는 화합물.
- a) 하기 표 4의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 PI를 무수 에탄올로 처리하여 하기 표 1의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 PII를 제조하고, 생성된 폴리모프 PII를 물로 처리하거나, 또는b) 폴리모프 PI을 물을 함유하는 유기 용매로 처리하거나, 또는c) PII.M의 슈도모프인 PII.PS를 물로 처리하여 제조되는,하기 표 2의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 일수화물 PII.M으로 구성되는 트로바플록사신의 전구 약물:[표 2][표 4][표 1]
- 제 9 항에 있어서,일수화물 PII.M을 진공 건조시켜 제조되는, 하기 표 3의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 그의 슈도모프 PII.PS로 구성되는 전구 약물:[표 3]
- 하기 표 4의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 전구 약물 폴리모프 PI을 물을 함유하는 유기 용매로 처리함을 포함하는, 하기 표 2의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 폴리모프 일수화물 PII.M 전구약물의 제조방법:[표 2][표 4]
- 제 11 항에 있어서, 상기 유기 용매가 (C1-C6)알카노산과 (C1-C6)알칸올의 (C1-C6)알킬 에스테르인 방법.
- 제 12 항에 있어서,상기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
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