CN112839944B - 用于治疗狂犬病的化合物及其方法 - Google Patents

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    • C07D471/08—Bridged systems

Abstract

本公开提供对于狂犬病的治疗和预防而言有用的化合物。本公开提供以式IF或式IB表示的化合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐；这些化合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐的用于治疗或预防狂犬病的用途；包含这些化合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及使用其的用于治疗和预防狂犬病的方法。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
[式中，R1、R2、R3和R4如说明书中规定那样]。

Description

用于治疗狂犬病的化合物及其方法
技术领域
本公开涉及作为药物而有用的新型稠合三环式化合物或其对映异构体或它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。更详细而言，涉及含有该稠合三环式化合物或其对映异构体或它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的药物组合物。本公开还涉及含有该稠合三环式化合物或其对映异构体或它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的治疗剂。
背景技术
狂犬病是由狂犬病病毒引发的感染病，人在发病后的致死率约为100%。每年为了预防狂犬病，全世界1500万以上的人在暴露后接受预防接种，另一方面，全世界的狂犬病死亡人数每年约为55000人。尚未确定狂犬病的有效治疗方法，依然寻求确立该方法。
发明内容
用于解决问题的手段
本公开提供用于治疗狂犬病的化合物及其方法。
本发明人等进行深入研究，结果发现，下述式IF、IB、IIF或IIB所示的化合物或其药学上可接受的盐(以下有时也称为“本公开的化合物”(the compound(s) of thepresent disclosure)或“本(公开)化合物”(the present compound(s)))会解决上述课题，从而完成了本公开。即，本公开如下所示。
本公开提供以下的项目。
[项1] 以式IF表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，
[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，
R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基或根据需要而被取代的杂环烷基烷基；
R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基、根据需要而被取代的杂环烷基烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的烷氧基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基、根据需要而被取代的杂芳基羰基或根据需要而被取代的氨基甲酰基。
[项2] 以式IB表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，
[化2]
Figure 623028DEST_PATH_IMAGE002
式中，
R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基或根据需要而被取代的杂环烷基烷基；
R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基、根据需要而被取代的杂环烷基烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的烷氧基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基、根据需要而被取代的杂芳基羰基或根据需要而被取代的氨基甲酰基。
[项3] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基或根据需要而被取代的环烷基烷基；
R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基、根据需要而被取代的烷氧基羰基或根据需要而被取代的氨基甲酰基。
[项3a] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基或根据需要而被取代的环烷基烷基；
R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基或根据需要而被取代的烷氧基羰基。
[项4] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基、根据需要而被取代的5~10元杂芳基C1-6烷基或根据需要而被取代的C3-6环烷基C1-6烷基；
R4为氢、根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C1-6烷基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基羰基、根据需要而被取代的C1-6烷氧基羰基或根据需要而被取代的C1-6烷基氨基甲酰基。
[项4b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基、根据需要而被取代的5~10元杂芳基C1-6烷基或根据需要而被取代的C3-6环烷基C1-6烷基；
R4为氢、根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C1-6烷基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基羰基或根据需要而被取代的C1-6烷氧基羰基。
[项5] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基甲酰基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基。
[项5a] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基甲酰基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基。
[项5b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C1-6烷基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基羰基、根据需要而被取代的C1-6烷氧基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、根据需要而被取代的C1-6烷基氨基甲酰基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基氨基甲酰基。
[项5c] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基或根据需要而被取代的芳基烷基。
[项5d] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
[项5e] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基或(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
[项5f] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为萘-1-基甲基或根据需要而被取代的苄基。
[项5g] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1和R3各自独立地为烷基或根据需要而被取代的苄基；R2为根据需要而被取代的苄基。
[项5h] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1和R3各自独立地为C1-6烷基、苄基、C1-4烷基取代的苄基、氯取代的苄基、C1-4烷氧基取代的苄基或氨基取代的苄基；R2为苄基或氯取代的苄基。
[项5i] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1和R3各自独立地为异丁基、异戊基、4-(二甲基氨基)苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基；R2为苄基、3-氯苄基或3,4-二氯苄基。
[项6] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、C6-10芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基或C6-10芳基C1-6烷基氨基甲酰基。
[项6b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基或C1-6烷氧基羰基。
[项7] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C6芳基羰基、C6芳基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6芳基C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基或C6芳基C1-4烷基氨基甲酰基。
[项7b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C6芳基羰基或C1-4烷氧基羰基。
[项8] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基或丙基氨基甲酰基。
[项8b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或叔丁氧基羰基。
[项9] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-4烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-4烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-4烷基或C5-6环烷基C1-4烷基。
[项9b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丙基、1-甲基丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基或环己基甲基。
[项10] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丁基、2-羟基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基或环己基甲基。
[项10b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为1-甲基丙基、异丙基、异丁基、异戊基、正己基、苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯乙基、萘-1-基甲基或环己基甲基。
[项11] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丙基、异丁基、异戊基、苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、2-羟基乙基、苯乙基、萘-1-基甲基或正己基。
[项11b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为1-甲基丙基、异丙基、异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基或萘-1-基甲基。
[项12] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-4烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-4烷基或C5-6环烷基C1-4烷基。
[项12b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、正己基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、苄基、萘-1-基甲基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3,4-二氯苄基、萘-1-基甲基、苯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基或环己基甲基。
[项13] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为甲基、异丁基、异戊基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3,4-二氯苄基或环己基甲基。
[项14] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或羟基乙基。
[项14b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、异戊基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基或羟基乙基。
[项14c] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基或萘-1-基甲基。
[项15] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基或C5-6环烷基C1-4烷基。
[项15b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基-3-氧代丙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基或环己基甲基。
[项16] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丁基、异戊基、3-氨基-3-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基或环己基甲基。
[项17] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或羟基乙基。
[项17b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丁基、异戊基、苄基、苯乙基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或萘-1-基甲基。
[项17c] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基或萘-1-基甲基。
[项18] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4氢或烷基。
[项18a] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢或C1-6烷基。
[项18b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢或乙基。
[项19] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为氢。
[项20] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基；R2和R3各自独立地为C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
[项21] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、异戊基或苄基；R2为异丁基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基或3,4-二氯苄基；R3为异丁基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基或4-甲基苄基。
[项22] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述化合物为式IF的化合物；R1为异丁基；R2为苄基；R3为苄基。
[项23] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述化合物为式IF的化合物；R1为苄基；R2为苄基；R3为异丁基。
[项24] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述化合物为式IF的化合物；R1为异丁基；R2为苄基；R3为3-甲基苄基。
[项25] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述化合物为式IF的化合物；R1为苄基；R2为3,4-二氯苄基；R3为异丁基。
[项26] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述式IF的化合物为选自IF-1、IF-2、IF-3、IF-4、IF-5、IF-6、IF-7、IF-8、IF-9、IF-10、IF-11、IF-12、IF-13、IF-14、IF-15、IF-16、IF-17、IF-18、IF-19、IF-20、IF-22、IF-23、IF-24、IF-25、IF-26、IF-27、IF-28、IF-29、IF-30、IF-31、IF-32、IF-33、IF-34、IF-35、IF-36、IF-38、IF-39、IF-40、IF-41、IF-42、IF-43、IF-44、IF-45、IF-46、IF-47、IF-49、IF-50、IF-54、IF-57、IF-58、IF-68、IF-69、IF-70、IF-71、IF-72、IF-73、IF-74、IF-76、IF-77、IF-80和IF-81~IF-884中的化合物。
[项26b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述式IF的化合物为(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1,7-二苄基-N-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,1-二苄基-7-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异戊基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-苯乙基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(3-甲基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(4-甲基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(3-甲基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1-苄基-N-(3,4-二氯苄基)-7-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺或(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-4-乙基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺。
[项27] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述式IB的化合物为选自IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9、IB-10、IB-11、IB-12、IB-13、IB-14、IB-15、IB-16、IB-17、IB-18、IB-19、IB-20、IB-21、IB-22、IB-23、IB-24、IB-25、IB-26、IB-27、IB-28、IB-29、IB-30、IB-31、IB-32、IB-33、IB-34、IB-35、IB-36、IB-37、IB-38、IB-39、IB-40、IB-41、IB-42、IB-43、IB-44、IB-45、IB-46、IB-47、IB-49、IB-50、IB-54、IB-57、IB-58、IB-64、IB-68、IB-69、IB-70、IB-71、IB-72、IB-73、IB-74、IB-75、IB-76、IB-77、IB-78、IB-79、IB-80和IB-81~IB-923中的化合物。
[项27b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述式IB的化合物为(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-N,1-二异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-苄基-N,7-二异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-苄基-1,7-二异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异戊基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-苄基-7-异丁基-N-苯乙基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(3-甲基苄基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺或(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(3-甲基苄基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺。
[项28] 以式IIF表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中，
R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基或根据需要而被取代的杂环烷基烷基。
[项29] 以式IIB表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，
[化4]
Figure 602485DEST_PATH_IMAGE004
式中，
R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基或根据需要而被取代的杂环烷基烷基。
[项30] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基或根据需要而被取代的环烷基烷基。
[项31] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基、根据需要而被取代的5~10元杂芳基C1-6烷基或根据需要而被取代的C3-6环烷基C1-6烷基。
[项32] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基甲酰基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基。
[项32a] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基甲酰基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基。
[项32b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基或根据需要而被取代的芳基烷基。
[项32c] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
[项33] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-4烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-4烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-4烷基或C5-6环烷基C1-4烷基。
[项33b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丙基、1-甲基丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基、环己基甲基、或者
[化5]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
[项34] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丁基、2-羟基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基或环己基甲基。
[项35] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丙基、异丁基、异戊基、苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、羟基乙基、苯乙基、萘-1-基甲基或正己基。
[项35b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为异丙基、1-甲基丙基、异丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、或者
[化6]
Figure 382222DEST_PATH_IMAGE006
。
[项36] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-4烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-4烷基或C5-6环烷基C1-4烷基。
[项36b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、正己基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、羟基甲基、环己基甲基、或者
[化7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
[项37] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为甲基、异丁基、异戊基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3,4-二氯苄基或环己基甲基。
[项38] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、异戊基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基或羟基乙基。
[项38b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、或者
[化8]
Figure 839749DEST_PATH_IMAGE008
。
[项39] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基或C5-6环烷基C1-4烷基。
[项39b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-甲氧基-3-氧代丙基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、环己基甲基、或者
[化9]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
[项40] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丁基、异戊基、3-氨基-3-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基或环己基甲基。
[项41] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丁基、异戊基、苄基、苯乙基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或萘-1-基甲基。
[项41b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为异丁基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、或者
[化10]
Figure 716438DEST_PATH_IMAGE010
。
[项42] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基；R2和R3各自独立地为C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
[项42b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
[项42c] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基或(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
[项42d] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基或C6芳基C1-4烷基；R2为C1-6烷基或C1-4烷基取代的苄基；R3为C1-6烷基或C6芳基C1-4烷基。
[项43] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基；R2为异丁基、苄基、萘-1-基甲基、4-甲基苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基；R3为异丁基、异戊基或苄基。
[项43b] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为异丁基、异戊基或苄基；R2为异丁基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基或3,4-二氯苄基，R3为异丁基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基或4-甲基苄基。
[项44] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述化合物为式IIF的化合物；R1为异丁基；R2为4-甲基苄基；R3为苄基。
[项45] 根据上述项中任一项所述的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物，其中，前述化合物为式IIB的化合物；R1为苄基；R2为异丁基；R3为异丁基。
[项46] 针对狂犬病毒属病毒的抗病毒剂，其含有上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[项47] 根据上述项中任一项所述的抗病毒剂，其中，前述狂犬病毒属病毒包含狂犬病病毒。
[项48] 药物，其含有上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者上述项中任一项所述的抗病毒剂。
[项49] 根据上述项中任一项所述的药物，其为狂犬病的预防药或治疗药。
[项50] 药物组合物，其含有上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者上述项中任一项所述的抗病毒剂，以及药学上可接受的载体。
[项51] 用于预防或治疗狂犬病的药物组合物，其含有上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者上述项中任一项所述的抗病毒剂，以及药学上可接受的载体。
[项52] 根据上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作针对狂犬病毒属病毒、优选为针对狂犬病病毒的抗病毒剂，或者用于预防或治疗狂犬病。
[项53] 用于预防或治疗狂犬病的方法，其特征在于，对需要预防或治疗的患者给药在治疗上有效量的上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、上述项中任一项所述的抗病毒剂、上述项中任一项所述的药物、或者上述项中任一项所述的药物组合物。
[项54] 上述项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者上述项中任一项所述的抗病毒剂的用于制造用于预防或治疗狂犬病的药物的用途。
本公开中有意的是，对于上述一个或多个特征，除已明示的组合之外，还可以进一步组合来提供。本领域技术人员如果根据需要阅读以下的详细说明并加以理解，就能认识到本公开的进一步的实施方式和优点。
发明效果
本公开的化合物对于包括狂犬病病毒在内的狂犬病毒属病毒显示出优异的抗病毒作用。因此，本公开的化合物作为狂犬病的治疗剂和/或预防剂是有用的。
附图说明
图1表示合成例：IF-1的X射线晶体结构分析的结果的ORTEP图。
图2表示使用手性柱、CHIRALPAK IG(5μm、4.6×150mm)、流动相：甲醇:二乙基胺(100:0.1)对合成例：IF-1的外消旋体进行分离时的色谱图。
图3表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图4表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图5表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图6表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图7表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图8表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图9表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图10表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图11表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
图12表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
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图73表示本公开的例示化合物(式在图中)的1H-NMR谱图。
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具体实施方式
以下，更详细地说明本公开。
在本说明书的整体中，单数形式的表现只要没有特别说明就应该理解为还包括其复数形式的概念。因此，单数形式的冠词(例如，英文的情况为“a”、“an”、“the”等)只要没有特别记载，则应该理解为还包括其复数形式的概念。此外，本说明书中使用的术语只要没有特别记载，则应该理解为以本领域中通常使用的含义来使用。因此，只要没有其它定义，则本说明书中使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。在发生矛盾的情况下，本说明书(包括定义在内的)优先。
(定义)
首先，说明本公开中使用的术语和一般技术。
本说明书中，“基”这一术语只要没有另行指定，则是指一价基团。作为非一价基团的例子，可列举出亚烷基(二价)等。此外，在下述取代基等的说明中，有时也省略“基”这一术语。
本说明书中，用“根据需要而被取代的”或“被取代的”进行定义时的取代基数量在没有特别限定的情况下，只要能够取代就没有特别限定，为1个或多个。此外，除了特别指出的情况之外，各个取代基的说明还对应该取代基为其它取代基的一部分或取代基的情况。
本说明书中，用“根据需要而被取代的”或“被取代的”进行了修饰的基团中，该基团的任意部分任选被取代。例如，“根据需要而被取代的芳基烷基”和“被取代的芳基烷基”可以是芳基部分被取代，也可以是烷基部分被取代，还可以是芳基部分和烷基部分这两者被取代。
本说明书中，作为“根据需要而被取代的”时的取代基，可以选自包含以下取代基的取代基组α，此外，可以被相同或不同的1~5个取代基取代。与键合有关的取代基内的原子种类不受取代基种类的特别限定，取代基所键合的原子为氧原子、氮原子、硫原子时，在下述取代基中限定于键合原子为碳原子的取代基。
取代基组α可列举出：
1)卤原子
2)羟基
3)羧基
4)氰基
5)C1-6烷基
6)C2-6烯基
7)C2-6炔基
8)C1-6烷氧基
9)C1-6烷基硫基
10)C1-6烷基羰基
11)C1-6烷基磺酰基
(其中，5)~11)的各取代基任选被选自取代基组β中的相同或不同的1~5个取代基取代)
12)C3-10脂环式基
13)C3-10脂环式氧基
14)C6-10芳氧基
15)5元或6元杂芳氧基
16)4~10元的非芳基杂环氧基
17)C3-10脂环式硫基
18)C6-10芳基硫基
19)5元或6元杂芳基硫基
20)4~10元的非芳基杂环硫基
21)C6-10芳基
22)5元或6元杂芳基
23)4~10元的非芳基杂环
24)C3-10脂环式羰基
25)C6-10芳基羰基
26)5元或6元杂芳基羰基
27)4~10元的非芳基杂环羰基
28)C3-10脂环式磺酰基
29)C6-10芳基磺酰基
30)5元或6元杂芳基磺酰基
31)4~10元的非芳基杂环磺酰基
(其中，12)~31)的各取代基任选被1~5个取代基组β或前述5)C1-6烷基取代)
32)-NR10aR11a
33)-SO2-NR10bR11b
34)-NR10c-C(＝O)R11c
35)-NR10d-C(＝O)OR11d
36)-NR12a-C(＝O)NR10eR11e
37)-NR10i-SO2-R11i
38)-NR12c-SO2-NR10jR11j
39)-C(＝O)OR10k
40)-C(＝O)NR10lR11k
41)-C(＝O)NR10mOR11l
42)-C(＝O)NR12d-NR10nR11m
43)-C(＝NR13a)R10s
44)-C(＝NR13c)NR10tR11q
45)-C(＝NR13d)NR12f-NR10uR11r
46)-NR17c-C(＝NR13k)R17d
47)-NR12g-C(＝NR13e)-NR10vR11s
48)-NR14-C(＝NR13f)-NR12h-NR10wR11t
49)-OC(＝O)R10x
50)-OC(＝O)OR10y
51)-OC(＝O)NR10z1R11u
52)-NR12i-NR10z2R11v
53)-NR10z3OR11w
54)保护基；
取代基组β为由：
1)卤原子、
2)羟基、
3)羧基、
4)氰基、
5)C3-10脂环式基、
6)C1-6烷氧基、
7)C3-10脂环式氧基、
8)C1-6烷基硫基、
9)5元或6元杂芳基硫基、
10)C6-10芳基、
11)5元或6元杂芳基、
12)4~10元的非芳基杂环、
13)C1-6烷基羰基、
14)C3-10脂环式羰基、
15)C6-10芳基羰基、
16)5元或6元杂芳基羰基、
17)4~10元的非芳基杂环羰基、
18)-NR15aR16a、
19)-SO2-NR15bR16b、
20)-NR15c-C(＝O)R16c
21)-NR17a-C(＝O)NR15dR16d、
22)-C(＝O)NR15eR16e、
23)-C(＝NR13g)R15f、
24)-C(＝NR13h)NR15gR16f
25)-NR16g-C(＝NR13i)R15h
26)-NR17b-C(＝NR13j)-NR15iR16h
27)保护基
(其中，取代基组β之中，5)~17)的各取代基任选被选自卤原子、羟基、氰基、羧基、-NR18aR18b中的1~5个取代基取代)组成的组；
R13a、R13a2、R13c、R13c2、R13d、R13d2、R13e、R13f、R13g、R13g2、R13h、R13h2、R13i、R13j、R13k相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；
R10aR10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10s、R10s2、R10t、R10t2、R10u、R10u2、R10v、R10w、R10x、R10y、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m、R11q、R11q2、R11r、R11r2、R11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R12a、R12c、R12d、R12f、R12f2、R12g、R12h、R12i、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15f2、R15g、R15g2、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16f2、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c、R17d相同或不同，各自独立地为氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NR18aR18b中的相同或不同的1~3个取代基取代)或C1-6烷氧基羰基，
R18a、R18b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在例示的实施方式中，取代基组α和β中的任意羟基的氢任选被保护基取代。
本说明书中，作为“根据需要而被取代的”时的取代基，可优选列举出下述取代基。
取代基组α可优选列举出：
1)卤原子
2)羟基
3)羧基
4)氰基
5)C1-6烷基
6)C1-6烷氧基
7)C1-6烷基硫基
8)C1-6烷基羰基
(其中，5)~8)的各取代基任选被选自取代基组β中的相同或不同的1~5个取代基取代)
9)C3-10脂环式基
10)C3-10脂环式氧基
11)C6-10芳氧基
12)5元或6元杂芳氧基
13)4~10元的非芳基杂环氧基
14)C3-10脂环式硫基
15)C6-10芳基硫基
16)5元或6元杂芳基硫基
17)4~10元的非芳基杂环硫基
18)C6-10芳基
19)5元或6元杂芳基
20)4~10元的非芳基杂环
21)C3-10脂环式羰基
22)C6-10芳基羰基
23)5元或6元杂芳基羰基
24)4~10元的非芳基杂环羰基
(其中，9)~24)的各取代基任选被1~5个取代基组β或前述1)C1-6烷基取代)
25)-NR10aR11a
26)-SO2-NR10bR11b
27)-NR10c-C(＝O)R11c
28)-NR12a-C(＝O)NR10dR11d
29)-NR10e-SO2-R11e
30)-NR12b-SO2-NR10fR11f
31)-C(＝O)NR10gR11g
32)-C(＝NR13a)R10h
33)-C(＝NR13b)NR10iR11h
34)-NR11f2-C(＝NR13c)R10g2
35)-NR12c-C(＝NR13d)-NR10jR11i；
取代基组β优选为由：
1)卤原子
2)羟基
3)氰基
4)C3-10脂环式基
5)C1-6烷氧基
6)C1-6烷基硫基
7)5元或6元杂芳基硫基
8)5元或6元杂芳基
9)4~10元的非芳基杂环
10)C1-6烷基羰基
11)C3-10脂环式羰基
12)C6-10芳基羰基
13)5元或6元杂芳基羰基
14)4~10元的非芳基杂环羰基
15)-NR15aR16a
16)-NR15b-C(＝O)R16b
17)-NR17a-C(＝O)NR15cR16c
18)-C(＝O)NR15dR16d
19)-C(＝NR13e)R15e
20)-C(＝NR13f)NR15fR16e
21)-NR16f-C(＝NR13g)R15g
22)-NR17b-C(＝NR13h)-NR15hR16g
23)-C(＝N-OR13e2)R15e2
24)-C(＝N-OR13f2)NR15f2R16e2
(其中，取代基组β之中，4)~14)的各取代基任选被选自卤原子、羟基、氰基、羧基、-NR18aR18b中的1~5个取代基取代)组成的组；
R13a、R13a2、R13b、R13b2、R13c、R13d、R13e、R13e2、R13f、R13f2、R13g、R13h相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10g2、R10h、R10h2、R10i、R10i2、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11f2、R11g、R11h、R11h2、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15e2、R15f、R15f2、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16e2、R16f、R16g、R17a、R17b相同或不同，各自独立地为氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NR18aR18b中的相同或不同的1~3个取代基取代)或C1-6烷氧基羰基，
R18a、R18b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在例示的实施方式中，取代基组α和β中的任意羟基的氢任选被保护基取代。
本说明书中，作为“根据需要而被取代的”时的取代基，可进一步优选列举出下述取代基。
取代基组α可进一步优选列举出：
1)卤原子
2)羟基
3)氰基
4)C1-6烷基
5)C1-6烷氧基
6)C1-6烷基硫基
7)C1-6烷基羰基
(其中，4)~7)的各取代基任选被选自取代基组β中的相同或不同的1~5个取代基取代)
8)C3-10脂环式基
9)5元或6元杂芳氧基
10)4~10元的非芳基杂环氧基
11)5元或6元杂芳基硫基
12)4~10元的非芳基杂环硫基
13)C6-10芳基
14)5元或6元杂芳基
15)4~10元的非芳基杂环
(其中，8)~15)的各取代基任选被1~5个取代基组β或前述1)C1-6烷基取代)
16)-NR10aR11a
17)-NR11b-C(＝O)R10b
18)-NR12a-C(＝O)NR10cR11c
19)-C(＝O)NR10dR11d
20)-C(＝NR13a)R10e
21)-C(＝NR13b)NR10fR11e
22)-NR11f-C(＝NR13c)R10g
23)-NR12b-C(＝NR13d)-NR10hR11g；
取代基组β进一步优选为：
1)卤原子、
2)羟基、
3)氰基、
4)-NR15aR16a、
5)-NR15b-C(＝O)R16b、
6)-NR17a-C(＝O)NR15cR16c、
7)-C(＝O)NR15dR16d、
8)-C(＝NR13e)R15e、
9)-C(＝NR13f)NR15fR16e、
10)-NR16f-C(＝NR13g)R15g、
11)-NR17b-C(＝NR13h)-NR15hR16g，
R13a、R13a2、R13b、R13b2、R13c、R13d、R13e、R13e2、R13f、R13f2、R13g、R13h相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10e2、R10f2、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11e2、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15e2、R15f、R15f2、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16e2、R16f、R16g、R17a、R17b相同或不同，各自独立地为氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NR18aR18b中的相同或不同的1~3个取代基取代)或C1-6烷氧基羰基；
R18a、R18b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在例示的实施方式中，取代基组α和β中的任意羟基的氢任选被保护基取代。
本说明书中，“C1-6”是指碳原子数为1~6。其它数字的情况也同样，例如，“C1-4”是指碳原子数为1~4，“C1-3”是指碳原子数为1~3。
本说明书中，“杂原子”是指除碳原子和氢原子之外的原子，是指例如氧原子、氮原子、硫原子等。
本说明书中，“卤原子”是属于卤族的原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。优选为氟原子或氯原子。进一步优选为氟原子。有时也将“卤原子”称为“卤素”、“卤”。
本说明书中，“羟基”是-OH的一价基团。有时也将该基团称为“氢氧基”、“羟”。
本说明书中，“羧基”是-COOH的一价基团。有时也将该基团称为“羧基团”、“carboxy”、“羧”。
本说明书中，“氰基”是-CN的一价基团。
本说明书中，“氨基”是-NH2的一价基团。有时也将该基团称为“氨基”。
本说明书中，“烷基”是指直链或支链状的饱和脂肪族烃基。“C1-6烷基”是碳原子数1~6的烷基，作为优选例，可列举出“C1-4烷基”，更优选为“C1-3烷基”，进一步优选为“C1-2烷基”。作为“C1-4烷基”的具体例，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。作为“C1-6烷基”的具体例，可列举出C1-4烷基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、正己基等，但不限定于它们。
本说明书中，“烯基”是指含有至少1个碳-碳双键的直链或支链状的不饱和脂肪族烃基。“C2-6烯基”是碳原子数2~6的烯基，作为优选例，可列举出“C2-4烯基”。作为“C2-6烯基”的具体例，可列举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等，但不限定于它们。
本说明书中，“炔基”是指含有至少1个碳-碳三键的直链或支链状的不饱和脂肪族烃基。“C2-6炔基”是碳原子数2~6的炔基，作为优选例，可列举出“C2-4炔基”。作为“C2-6炔基”的具体例，可列举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但不限定于它们。
本说明书中，“芳基”是指单环式或二环式的芳香族烃环的一价基团，“C6-10芳基”是指碳原子数6~10的芳基。作为“芳基”的例子，可列举出C6芳基、C10芳基等，但不限定于它们。作为C6芳基的具体例，可列举出苯基等，但不限定于它们。作为C10芳基的具体例，可列举出1-萘基、2-萘基等，但不限定于它们。
本说明书中，“芳基烷基”是指被至少一个芳基取代的烷基。“C6-10芳基C1-6烷基”是指被至少一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。作为C6-10芳基C1-6烷基的具体例，可列举出苄基(苯基-CH2-)、苯乙基(苯基-CH2CH2-)、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(萘-2-基)乙基等，但不限定于它们。
本说明书中，“(任选取代的氨基)-芳基烷基”是指被任选取代的氨基取代的芳基烷基，此处，该烷基或该芳基或这两者被氨基取代。该芳基烷基的氨基可以未经取代，此外，任选被1、2或3个取代基、例如任选取代的烷基(例如未经取代的C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基等)取代。作为(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基的例子，可列举出4-(二甲基氨基)苄基、4-((环戊基甲基)氨基)苄基、4-((环戊基羰基)氨基)苄基、4-((2-氨基甲酰基乙基)羰基氨基)苄基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C6-10芳基硫基”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基的含义相同。作为“C6-10芳基硫基”，可优选列举出“C6或C10芳基硫基”。作为“C6-10芳氧基”的具体例，可列举出苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C6-10芳基磺酰基”是指被上述“C6-10芳基”取代的磺酰基。作为“C6-10芳基磺酰基”，优选为“C6或C10的芳基磺酰基”。作为“C6-10芳基磺酰基”的具体例，可列举出苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“杂芳基”是指：包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1~4个杂原子的单环式或二环式的芳香族杂环的一价基团。
本说明书中，“5元或6元杂芳基”是指：包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1~4个杂原子的由5~6个原子构成的单环的芳香族杂环的一价基团。作为“5元或6元杂芳基”的具体例，可列举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，但不限定于它们。
本说明书中，“5~10元杂芳基”是指：包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1~4个杂原子的由5~10个原子构成的单环式或二环式的芳香族杂环的一价基团。作为“5~10元杂芳基”的具体例，可列举出5元或6元杂芳基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、氟吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、噻吩并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、香豆素基、喹诺酮基等，但不限定于它们。
本说明书中，“杂芳基烷基”是指被至少一个杂芳基取代的烷基。“5~10元杂芳基C1-6烷基”是指被至少一个5~10元杂芳基取代的C1-6烷基。作为5~10元杂芳基C1-6烷基的具体例，可列举出吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-(喹啉-8-基)乙基、2-(喹啉-5-基)乙基、2-(喹喔啉-5-基)乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C3-20脂环式基”是指碳原子数3~20的单环式、二环式或三环式的非芳香族的烃环的一价基团，还包括部分具有不饱和键的基团、部分具有桥连结构的基团、部分螺化的基团、以及具有1个或2个羰基结构的基团。“脂环式基团”包括环烷基、环烯基和环炔基。作为“C3-20脂环式基团”，优选为“C3-10脂环式基团”，更优选为“C3-6脂环式基团”。作为“C3-20脂环式基团”的具体例，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己二烯、环庚二烯基、环辛二烯基、金刚烷基或降冰片基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C3-10脂环式基团”是指：上述“C3-20脂环式基团”之中，“C3-10脂环式基团”成为一价基团的取代基。
本说明书中，“C3-10脂环式氧基”是指(C3-10脂环式基团)-O-基，该C3-10脂环式部分与C3-10脂环式基团的含义相同。“C3-6脂环式氧基”是指(C3-6脂环式基团)-O-基，该C3-6脂环式部分与C3-6脂环式基团的含义相同。作为“C3-6脂环式氧基”，优选为“C3-5脂环式氧基”。作为“C3-6脂环式氧基”的具体例，可列举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C3-10脂环式羰基”是指被上述“C3-10脂环式基团”取代的羰基。作为“C3-10脂环式羰基”，优选为“C3-6脂环式羰基”。作为“C3-10脂环式羰基”的具体例，可列举出环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C3-10脂环式硫基”是指(C3-10脂环式基团)-S-基，该C3-10脂环式部分与上述C3-10脂环式基团的含义相同。作为“C3-10脂环式硫基”，优选为“C3-6脂环式硫基”。作为“C3-6脂环式硫基”的具体例，可列举出环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C3-10脂环式磺酰基”是指被上述“C3-10脂环式基团”取代的磺酰基。作为“C3-10脂环式磺酰基”，优选为“C3-6脂环式磺酰基”。作为“C3-10脂环式磺酰基”的具体例，可列举出环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“环烷基”是指非芳香族的饱和烃环基，还包括部分具有桥连结构的基团、部分螺化的基团、以及具有1个或2个羰基结构的基团。“C3-20环烷基”是指碳原子数3~20的单环式或二环式环烷基。“C3-6环烷基”是指碳原子数3~6的单环式环烷基。作为C3-6环烷基的具体例，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基，但不限定于它们。
本说明书中，“环烷基烷基”是指被至少一个环烷基取代的烷基。“C3-6环烷基C1-6烷基”是指被至少一个C3-6环烷基取代的C1-6烷基。作为C3-6环烷基C1-6烷基的具体例，可列举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基等，但不限定于它们。
本说明书中，“杂环烷基”是指包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1或2个以上杂原子的非芳香族的饱和杂环，包括部分具有桥连结构的基团和部分螺化的基团。
本说明书中，“4~20元的非芳基杂环”是指包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1个或2个以上杂原子的由4~20个原子构成的单环式或二环式的非芳香族的杂环，包括部分具有不饱和键的基团、部分具有桥连结构的基团和部分螺化的基团。非芳基杂环任选与芳基或杂芳基形成稠环。例如，与C6-10芳基或者5元或6元杂芳基稠合的情况也包括在杂环中。此外，为了构成该非芳基杂环，也可以包含1个或2个羰基、硫基羰基、亚磺酰基或磺酰基，例如，内酰胺、硫基内酰胺、内酯、硫基内酯、环状的酰亚胺、环状的氨基甲酸酯、环状的硫代氨基甲酸酯等环状基团也包括在该非芳基杂环中。此处，羰基、亚磺酰基和磺酰基的氧原子和硫基羰基的硫原子不包括在4~20元的数量(环的大小)和构成环的杂原子的数量中。
本说明书中，“4~10元的非芳基杂环”是指：上述“4~20元的非芳基杂环”之中，“4~10元的非芳基杂环”成为一价基团的取代基。
本说明书中，“4~10元的非芳基杂环氧基”的4~10元的非芳基杂环部分与上述“4~10元的非芳基杂环”的含义相同。作为“4~10元的非芳基杂环氧基”，优选为“4~6元的非芳基杂环氧基”。作为“4~10元的非芳基杂环氧基”的具体例，可列举出四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、吖丁啶基氧基、吡咯烷氧基、哌啶基氧基等，但不限定于它们。
本说明书中，“4~10元的非芳基杂环硫基”的4~10元的非芳基杂环部分与上述“4~10元的非芳基杂环”的含义相同。作为“4~10元的非芳基杂环硫基”，优选为“4~6元的非芳基杂环硫基”。作为“4~10元的非芳基杂环硫基”的具体例，可列举出四氢吡喃基硫基、哌啶基硫基等，但不限定于它们。
本说明书中，“4~10元的非芳基杂环羰基”是指被上述“4~10元的非芳基杂环”取代的羰基。作为“4~10元的非芳基杂环羰基”，优选为“4~6元的非芳基杂环羰基”。作为“4~10元的非芳基杂环羰基”的具体例，可列举出吖丁啶基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“4~10元的非芳基杂环磺酰基”是指被上述“4~10元的非芳基杂环”取代的磺酰基。作为“4~10元的非芳基杂环磺酰基”，优选为“4~6元的非芳基杂环磺酰基”。作为“4~10元的非芳基杂环磺酰基”的具体例，可列举出吖丁啶基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、吗啉基磺酰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“5~6元杂环烷基”是指：包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1或2个以上杂原子的由5~6个环原子构成的杂环烷基。
本说明书中，“杂环烷基烷基”是指被至少一个杂环烷基取代的烷基。
本说明书中，“烷基羰基”为-C(＝O)-烷基的一价基团。作为烷基羰基的优选例，可列举出C1-6烷基羰基。作为C1-6烷基羰基的具体例，可列举出乙酰基(CH3C(＝O)-)、正丙酰基(CH3CH2C(＝O)-)、正丁酰基(CH3CH2CH2C(＝O)-)、正戊酰基(CH3(CH2)3C(＝O)-)、正己酰基(CH3(CH2)4C(＝O)-)、正庚酰基(CH3(CH2)5C(＝O)-)等，但不限定于它们。
本说明书中，“烷氧基”为-O-烷基的一价基团。作为烷氧基的优选例，可列举出C1-6烷氧基(即，C1-6烷基-O-)、C1-4烷氧基(即，C1-4烷基-O-)等。作为C1-4烷氧基的具体例，可列举出甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、正丙氧基(CH3(CH2)2O-)、异丙氧基((CH3)2CHO-)、正丁氧基(CH3(CH2)3O-)、异丁氧基((CH3)2CHCH2O-)、叔丁氧基((CH3)3CO-)、仲丁氧基(CH3CH2CH(CH3)O-)等。作为C1-6烷氧基的具体例，可列举出C1-4烷氧基、正戊基氧基(CH3(CH2)4O-)、异戊基氧基((CH3)2CHCH2CH2O-)、新戊基氧基((CH3)3CCH2O-)、叔戊基氧基(CH3CH2C(CH3)2O-)、1,2-二甲基丙氧基(CH3CH(CH3)CH(CH3)O-)等，但不限定于它们。
本说明书中，“烷氧基羰基”为-C(=O)-O-烷基的一价基团。作为烷氧基羰基的例子，可列举出C1-6烷氧基羰基，可优选列举出C1-4烷氧基羰基，但不限定于它们。作为C1-4烷氧基羰基的具体例，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等。作为C1-6烷氧基羰基的具体例，可列举出C1-4烷氧基羰基、正戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、叔戊基氧基羰基、1,2-二甲基丙基氧基羰基、正己基氧基羰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“烷氧基羰基氨基”为-NH-C(=O)-O-烷基的一价基团。作为烷氧基羰基氨基的例子，可列举出C1-6烷氧基羰基氨基，可优选列举出C1-4烷氧基羰基氨基，但不限定于它们。作为C1-4烷氧基羰基氨基的具体例，可列举出甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基等。作为C1-6烷氧基羰基氨基的具体例，可列举出C1-4烷氧基羰基氨基、正戊基氧基羰基氨基、异戊基氧基羰基氨基、新戊基氧基羰基氨基、叔戊基氧基羰基氨基、1,2-二甲基丙基氧基羰基氨基、正己基氧基羰基氨基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”是指被上述“C1-6烷基”取代的磺酰基。作为“C1-6烷基磺酰基”，优选为“C1-4烷基磺酰基”。作为“C1-6烷基磺酰基”的具体例，可列举出甲基磺酰基、丙酰基磺酰基、丁酰基磺酰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C1-6烷基硫基”的C1-6烷基部分与上述C1-6烷基的含义相同。作为“C1-6烷基硫基”的例子，可列举出“C1-4烷基硫基”，可优选列举出“C1-3烷基硫基”。作为“C1-6烷基硫基”的具体例，可列举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、仲丁基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、1,2-二甲基丙基硫基等，但不限定于它们。
本说明书中，“芳基羰基”为-C(=O)-芳基的一价基团。作为芳基羰基的优选例，可列举出C6-10芳基羰基。作为C6-10芳基羰基的具体例，可列举出苯甲酰基(即，苯基-C(=O)-)、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“C6-10芳氧基”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基的含义相同。作为“C6-10芳氧基”，可优选列举出“C6或C10的芳氧基”。作为“C6-10芳氧基”的具体例，可列举出苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等，但不限定于它们。
本说明书中，“杂芳基羰基”为-C(=O)-杂芳基的一价基团。
本说明书中，“5元或6元杂芳基羰基”是指被上述“5元或6元杂芳基”取代的羰基。作为“5元或6元杂芳基羰基”的具体例，可列举出吡唑基羰基、***基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基(ピリダゾイル)羰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“5元或6元杂芳氧基”的5元或6元杂芳基部分与上述“5元的杂芳基”或“6元的杂芳基”的含义相同。作为“5元或6元杂芳氧基”的具体例，可列举出吡唑基氧基、***基氧基、噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基等，但不限定于它们。
本说明书中，“5元或6元杂芳基硫基”的5元或6元杂芳基部分与上述“5元的杂芳基”或“6元的杂芳基”的含义相同。作为“5元或6元杂芳基硫基”的具体例，可列举出吡唑基硫基、***基硫基、噻唑基硫基、噻二唑基硫基、吡啶基硫基、哒嗪基硫基等，但不限定于它们。
本说明书中，“5元或6元杂芳基磺酰基”是指被上述“5元或6元杂芳基”取代的磺酰基。作为“5元或6元杂芳基磺酰基”的具体例，可列举出吡唑基磺酰基、***基磺酰基、噻唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基等，但不限定于它们。
本说明书中，“氨基甲酰基”为-C(=O)-NH2的一价基团。
本说明书中，“脒基氨基”为-NH-C(=NH)-NH2的一价基团。
本说明书中，“被某取代基取代的基团”这一记载是指该基团被至少一个取代基取代。例如，“羟基取代的C1-6烷基”是指C1-6烷基被至少一个羟基取代。
本说明书中，“氨基甲酰基取代的C1-6烷基”是被至少一个-C(＝O)-NH2基取代的C1-6烷基。作为“氨基甲酰基取代的C1-6烷基”的例子，可列举出氨基甲酰基取代的C1-4烷基，但不限定于此。作为“氨基甲酰基取代的C1-4烷基”的具体例，可列举出2-氨基-2-氧代乙基(即，H2NC(=O)-CH2-或氨基甲酰基甲基)、3-氨基-3-氧代丙基(即，H2NC(=O)-CH2CH2-或氨基甲酰基乙基)、4-氨基-4-氧代丁基(即，H2NC(=O)-(CH2)3-或氨基甲酰基丙基)、5-氨基-5-氧代戊基(即，H2NC(=O)-(CH2)4-或氨基甲酰基丁基)等，但不限定于它们。作为“氨基甲酰基取代的C1-6烷基”的具体例，可列举出氨基甲酰基取代的C1-4烷基、6-氨基-6-氧代己基(即，H2NC(=O)-(CH2)5-或氨基甲酰基戊基)、7-氨基-7-氧代庚基(即，H2NC(=O)-(CH2)6-或氨基甲酰基己基)等，但不限定于它们。
本说明书中，“脒基氨基取代的C1-6烷基”是被至少一个-NH-C(=NH)-NH2基取代的C1-6烷基，此处，脒基氨基的氮原子任选被氮保护基(例如叔丁氧基羰基)保护。作为“脒基氨基取代的C1-6烷基”的例子，可列举出“脒基氨基取代的C1-4烷基”等，但不限定于此。作为“脒基氨基取代的C1-4烷基”的具体例，可列举出(脒基氨基)甲基、2-(脒基氨基)乙基、3-(脒基氨基)丙基、4-(脒基氨基)丁基等，但不限定于它们。作为“脒基氨基取代的C1-6烷基”的具体例，可列举出脒基氨基取代的C1-4烷基、5-(脒基氨基)戊基、6-(脒基氨基)己基等，但不限定于它们。作为被氮保护基保护的脒基氨基的例子，可列举出：
[化11]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
本说明书中，“羧基取代的C1-6烷基”是被至少一个-COOH基取代的C1-6烷基。作为“羧基取代的C1-6烷基”的例子，可列举出“羧基取代的C1-4烷基”等，但不限定于此。作为“羧基取代的C1-4烷基”的具体例，可列举出羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基等，但不限定于它们。作为“羧基取代的C1-6烷基”的具体例，可列举出羧基取代的C1-4烷基、5-羧基戊基、6-羧基己基等，但不限定于它们。
“保护基”是指：在与分子内的反应性官能团键合的情况下，遮蔽或减少或防止官能团的反应性的原子群。典型而言，保护基可以在期望情况下在合成过程中被选择性地去除。保护基的例子可以参见Greene和Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第5版、2014年、John Wiley & Sons、NY和Harrison等人、Compendium of Synthetic OrganicMethods、1~8卷、John Wiley & Sons、NY等。在本说明书中使用的情况下，“保护基”可以对应取代基α的1)~53)和取代基β的1)~26)的定义。此时，在取代基组α中，“54)保护基”可以记作“54)除1)~53)之外的保护基”，在取代基组β中，“27)保护基”可以记作“除1)~26)之外的保护基”。作为代表性的氮保护基，可列举出甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)和硝基藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等，但不限定于它们。作为代表性的羟基保护基，可列举出羟基经酰基化(酯化)或烷基化而得的基团，例如苄基和三苯甲基醚等；以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS))、烷基芳基甲硅烷基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))、三芳基甲硅烷基醚(例如三苯基甲硅烷基)、二醇醚(例如乙二醇醚、丙二醇醚等)和烯丙基醚，但不限定于它们。
(优选的实施方式)
以下，说明本公开的优选实施方式。以下提供的实施方式是为了更好地理解本公开而提供的，其不应理解为本公开的范围限定于以下记载。因此，本领域技术人员可参照本说明书中的记载而在本公开的范围内适当进行变更是显而易见的。此外，可认为本公开的以下实施方式可单独使用或者将它们组合使用。
(本公开的化合物和组合物)
在一个方式中，本公开的化合物可作为以下述式IF表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物来进行例示。
[化12]
Figure 538900DEST_PATH_IMAGE012
式IF中，
R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基、或者根据需要而被取代的杂环烷基烷基，
R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烯基、根据需要而被取代的炔基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、根据需要而被取代的环烷基烷基、根据需要而被取代的杂环烷基烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的烷氧基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基、根据需要而被取代的杂芳基羰基、或者根据需要而被取代的氨基甲酰基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、或者根据需要而被取代的环烷基烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基、根据需要而被取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、或者根据需要而被取代的C3-6环烷基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的芳基烷基、根据需要而被取代的杂芳基烷基、或者根据需要而被取代的环烷基烷基；R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基、根据需要而被取代的烷氧基羰基、或者根据需要而被取代的烷基氨基甲酰基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基甲酰基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-6烷基、或者C3-6环烷基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基甲酰基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-6烷基、或者C3-6环烷基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为烷基或根据需要而被取代的芳基烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、氯取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者(任选取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1为C1-6烷基或C6芳基C1-4烷基；R2为C1-6烷基或C1-4烷基取代的苄基；R3为C1-6烷基或C6芳基C1-4烷基。
一个实施方式中，R1和R3各自独立地为烷基、或者根据需要而被取代的苄基；R2为根据需要而被取代的苄基。
一个实施方式中，R1和R3各自独立地为C1-6烷基、苄基、C1-4烷基取代的苄基、氯取代的苄基、C1-4烷氧基取代的苄基、或者氨基取代的苄基；R2为苄基或氯取代的苄基。
一个实施方式中，R1和R3各自独立地为异丁基、异戊基、4-(二甲基氨基)苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基；R2为苄基、3-氯苄基或3,4-二氯苄基。
一个实施方式中，R1为异丁基、苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基；R2为异丁基、苄基、萘-1-基甲基、4-甲基苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基，R3为异丁基、异戊基或苄基。
一个实施方式中，R1为C1-6烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-4烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-4烷基、或者C5-6环烷基C1-4烷基。
一个实施方式中，R1为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、正己基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、苄基、萘-1-基甲基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3,4-二氯苄基、萘-1-基甲基、苯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基或环己基甲基。
一个实施方式中，R1为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、正己基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、羟基甲基、环己基甲基、或者
[化13]
Figure DEST_PATH_IMAGE013
一个实施方式中，R1为甲基、异丁基、异戊基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3,4-二氯苄基或环己基甲基。
一个实施方式中，R1为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或羟基乙基。
一个实施方式中，R1为异丁基、异戊基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基或羟基乙基。
一个实施方式中，R1为R1为异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基或萘-1-基甲基。
一个实施方式中，R1为异丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、或者
[化14]
Figure 868250DEST_PATH_IMAGE014
一个实施方式中，R1为异丁基、3-羟基丙基、3-氨基-3-氧代丙基、6-氨基己基、2-羧基乙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基或环己基甲基。
一个实施方式中，R2为C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的5~10元杂芳基C1-4烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-4烷基、5~6元杂环烷基取代的C1-4烷基、或者C5-6环烷基C1-4烷基。
一个实施方式中，R2为萘-1-基甲基、或者根据需要而被取代的苄基。
一个实施方式中，R2为异丙基、1-甲基丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(脒基氨基)丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基或环己基甲基。
一个实施方式中，R2为异丙基、1-甲基丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基、环己基甲基、或者
[化15]
Figure DEST_PATH_IMAGE015
一个实施方式中，R2为异丁基、2-羟基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(叔丁氧基)苄基、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基或环己基甲基。
一个实施方式中，R2为1-甲基丙基、异丙基、异丁基、异戊基、正己基、苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯乙基、萘-1-基甲基或环己基甲基。
一个实施方式中，R2为异丙基、1-甲基丙基、异丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、或者
[化16]
Figure 67151DEST_PATH_IMAGE016
一个实施方式中，R2为异丙基、异丁基、异戊基、苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、羟基乙基、苯乙基、萘-1-基甲基或正己基。
一个实施方式中，R2为异丁基、2-羟基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、环己基甲基或2-(1H-吲哚-3-基)乙基。
一个实施方式中，R2为1-甲基丙基、异丙基、异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基或萘-1-基甲基。
一个实施方式中，R3为C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氨基甲酰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、脒基氨基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-4烷基、羟基取代的C6-10芳基C1-4烷基、或者C5-6环烷基C1-4烷基。
一个实施方式中，R3为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、3-氨基-3-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、苄基、萘-1-基甲基、苯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、4-氟苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基或环己基甲基。
一个实施方式中，R3为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、3-(脒基氨基)丙基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-氟苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-甲氧基-3-氧代丙基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基、环己基甲基、或者
[化17]
Figure DEST_PATH_IMAGE017
一个实施方式中，R3为异丁基、异戊基、3-氨基-3-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基或环己基甲基。
一个实施方式中，R3为异丙基、异丁基、异戊基、正己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-氟苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或羟基乙基。
一个实施方式中，R3为异丁基、异戊基、苄基、苯乙基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、3-(脒基氨基)丙基、羟基甲基或萘-1-基甲基。
一个实施方式中，R3为异丁基、苄基、4-羟基苄基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基或萘-1-基甲基。
一个实施方式中，R3为异丁基、2-羧基乙基、3-(脒基氨基)丙基、苄基、萘-1-基甲基、4-羟基苄基、4-(叔丁氧基)苄基、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基、或者
[化18]
Figure 798346DEST_PATH_IMAGE018
一个实施方式中，R3为异丁基、羟基甲基、3-氨基-3-氧代丙基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、苄基、2-萘基甲基、4-羟基苄基或环己基甲基。
一个实施方式中，R1为C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基；R2和R3各自独立地为C1-6烷基或根据需要而被取代的C6-10芳基C1-6烷基。
一个实施方式中，R1为异丁基、异戊基或苄基；R2为异丁基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基、4-甲基苄基或3,4-二氯苄基；R3为异丁基、苄基、苯乙基、3-甲基苄基或4-甲基苄基。
一个实施方式中，R1为异丁基；R2为苄基；R3为苄基。
一个实施方式中，R1为苄基；R2为苄基；R3为异丁基。
一个实施方式中，R1为异丁基；R2为苄基；R3为3-甲基苄基。
一个实施方式中，R1为苄基；R2为3,4-二氯苄基；R3为异丁基。
一个实施方式中，R1为异丁基；R2为4-甲基苄基；R3为苄基。
一个实施方式中，R1为苄基；R2为异丁基；R3为异丁基。
一个实施方式中，R4为氢、根据需要而被取代的烷基、根据需要而被取代的烷基羰基、根据需要而被取代的芳基羰基、或者根据需要而被取代的烷氧基羰基。
一个实施方式中，R4为氢、根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C1-6烷基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基羰基、根据需要而被取代的C1-6烷氧基羰基、或者根据需要而被取代的C1-6烷基氨基甲酰基。
一个实施方式中，R4为氢、根据需要而被取代的C1-6烷基、根据需要而被取代的C1-6烷基羰基、根据需要而被取代的C6-10芳基羰基、或者根据需要而被取代的C1-6烷氧基羰基。
一个实施方式中，R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、或者C1-6烷基氨基甲酰基。
一个实施方式中，R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、或者C1-6烷氧基羰基。
一个实施方式中，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C6芳基羰基、C1-4烷氧基羰基、或者C1-4烷基氨基甲酰基。
一个实施方式中，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C6芳基羰基、或者C1-4烷氧基羰基。
一个实施方式中，R4为氢或烷基。
一个实施方式中，R4为氢或C1-6烷基。
一个实施方式中，R4为氢、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基或丙基氨基甲酰基。
一个实施方式中，R4为氢、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或叔丁氧基羰基。
一个实施方式中，R4为氢或乙基。在优选的实施方式中，R4为氢。
R1、R2、R3和/或R4中存在羟基、氨基和/或羧基时，它们任选独立地被保护基保护，这种化合物也在本公开的范围内。
在其它方式中，本公开的化合物可作为以下述式IB表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物来进行例示。
[化19]
Figure DEST_PATH_IMAGE019
式IB中的R1、R2和R3与式IF的情况同样地定义。
进而，在其它方式中，本公开的化合物可作为以下述式IIF表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物来进行例示。
[化20]
Figure 854027DEST_PATH_IMAGE020
式IIF中的R1、R2和R3与式IF的情况同样地定义。
进而，在其它方式中，本公开的化合物可作为以下述式IIB表示的化合物或其对映异构体或它们的盐或它们的溶剂合物来进行例示。
[化21]
Figure DEST_PATH_IMAGE021
式IIB中的R1、R2和R3与式IF的情况同样地定义。
以下，针对本公开的化合物进一步进行说明。
本公开的化合物根据取代基的种类而可能存在互变异构体、几何异构体等立体异构体和光学异构体，但本公开还包括它们。即，本公开的化合物中，存在一个以上的手性碳原子时，存在非对映异构体、光学异构体，但这些非对映异构体、光学异构体的混合物、分离出的产物也包括在本公开的化合物中。
此外，本公开是指包括各种水合物、溶剂合物和多晶型。
进而，本公开的化合物任选被同位素元素(例如2H(或D)、3H(或T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、35S、18F、125I等)取代，这些化合物也包括在本公开的化合物中。
进而，本公开的范围还包括本公开的化合物的前体药物。本公开中，前体药物是指：在生物体内通过酸水解或者经酶分解而提供前述式IF、IB、IIF或IIB所示化合物的衍生物。例如，前述式IF、IB、IIF或IIB所示的化合物具有羟基、氨基或羧基时，可以按照常规方法对这些基团进行修饰来制造前体药物。针对前体药物的技术，例如记载于C.G. Wermuth,“The Practice of Medicinal Chemistry”, 4th Ed.，Academic Press， (2015)， Chapter28。
例如，如果是具有羧基的化合物，则可列举出其羧基成为烷氧基羰基的化合物、成为烷基硫基羰基的化合物、或者成为烷基氨基羰基的化合物。
此外，例如，如果是具有氨基的化合物，则可列举出其氨基被烷酰基取代而成为烷酰基氨基的化合物、被烷氧基羰基取代而成为烷氧基羰基氨基的化合物、成为烷酰基氧基甲基氨基的化合物、或者成为羟基胺的化合物。
此外，例如，如果是具有羟基的化合物，则可列举出其羟基被前述烷酰基取代而成为烷酰基氧基的化合物、成为磷酸酯的化合物、或者成为烷酰基氧基甲基氧基的化合物。
作为这些前体药物化所使用的基团的烷基部分，可列举出前述烷基，其烷基例如任选被烷氧基等取代。作为优选例，可列举出如下例子。
例如，作为羧基成为烷氧基羰基的化合物的相关例，可列举出甲氧基羰基或乙氧基羰基等烷氧基羰基；或者甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基或新戊酰基氧基甲氧基羰基等被烷氧基取代的烷氧基羰基。
本说明书中，“药学上可接受的盐”是指：可接受在药学上使用的酸加成盐和碱加成盐。作为“药学上可接受的盐”的具体例，可列举出乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、丙二酸盐、乳糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸、对甲苯磺酸盐(4-甲基苯磺酸盐)、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、扁桃酸盐、糖精盐、昔萘酸盐、双羟萘酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、N-乙酰基半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、丙烯酸聚合物盐、羧基乙烯基聚合物等酸加成盐；锂盐、钠盐、钾盐、钙盐等无机碱加成盐；吗啉、哌啶等有机碱加成盐；与天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的加成盐等，但不限定于它们。
在一个实施方式中，本公开的化合物可通过口服给药或非口服给药来直接给药，或者使用适当的剂型制成制剂、药物或药物组合物来给药。作为这些剂型的具体例，可列举出片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、悬浮剂、注射剂、贴剂、巴布剂等，但不限定于它们。此外，这些制剂可以使用作为通常的药物添加物而使用的添加剂，并利用公知的方法来制造。
作为这些添加剂，可根据目的而使用赋形剂、崩解剂、粘结剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、溶解辅助剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。作为这些添加剂的具体例，可列举出乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、部分预糊化淀粉、羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、富马酸硬脂基钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等，但不限定于它们。
本公开的化合物的给药量根据要给药的被试验体、给药途径、疾病、被试验体的年龄、体重和症状来适当选择。例如，在口服给药的情况下，对于成人，每1天的下限为0.01mg(优选为100mg)、上限为10000mg(优选为6000mg)，可以将该量以1天1次或者分多次进行给药。
在一个实施方式中，本公开的化合物是对狂犬病毒(Lyssavirus)属病毒具有抗病毒活性的化合物。前述狂犬病毒属病毒包括狂犬病病毒、拉各斯蝙蝠病毒、莫科拉病毒、杜文黑基病毒、欧洲蝙蝠狂犬病毒1、欧洲蝙蝠狂犬病毒2、澳洲蝙蝠狂犬病毒等，前述狂犬病毒属病毒优选包括狂犬病病毒。
本公开的化合物和它们的治疗剂的给药时期没有限定，对于要给药它们的被试验体，可以同时给药，也可以隔开时间差地进行给药。此外，也可以制成本公开的化合物与它们的治疗剂的合剂。这些治疗剂的给药量可以以临床上使用的用量作为基准来适当选择。此外，本公开的化合物与它们的治疗剂的配比可根据要给药的被试验体、给药途径、对象疾病、症状、组合等来适当选择。
本公开的一个实施方式中，使用药物组合物时，可以将本公开的化合物同时或分时进行组合来给药。这种药物组合物也在本公开的范围内。
这种药物、制剂、药物组合物可通过使用本领域中公知的任意技术，将本公开的化合物和/或追加药剂(例如抗狂犬病伽马球蛋白制剂、抗菌药、抗病毒剂(例如病毒唑、金刚胺等)、镇静剂(例如***、咪达***等)等)一同或分别制成合剂或制成各自的药剂，并与适当的任意成分进行混合来制造，可通过使用本领域中公知的任意技术，制成适当的制剂、例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、悬浮剂、注射剂、贴剂、巴布剂来进行制剂化。本公开的化合物和/或追加药剂(例如抗狂犬病伽马球蛋白制剂、抗菌药、抗病毒剂(例如病毒唑、金刚胺等)、镇静剂(例如***、咪达***等)等)以各自的药剂的形式进行制备时，可以以两种药剂的试剂盒的形式来提供，也可以以一种成分的单一制剂的形式来提供，并与指示出要同时或分时地组合给药另一种成分(在本公开的化合物的情况下为追加药剂，在追加药剂(例如抗狂犬病伽马球蛋白制剂、抗菌药、抗病毒剂(例如病毒唑、金刚胺等)、镇静剂(例如***、咪达***等)等)的情况下为本公开的化合物)的指导书(说明书等)一同提供。
将本公开的化合物用作药物的活性成分时，其并不是指仅用于人，也可以用于除人之外的其它动物(猫、狗、牛、马、蝙蝠、狐狸、猫鼬、浣熊等)。
(本公开的化合物的制造方法)
以下，针对本公开的化合物的制造方法，举例进行说明，但本公开不限定于它们。
本公开的化合物不限定于它们，可通过例如下述记载的制造方法来制造。这些制造方法可根据获知有机合成化学者的知识来适当改良。在下述制造方法中，用作原料的化合物只要不对反应造成阻碍就可以使用它们的盐。
下述制造方法中，即便未具体明示保护基的使用，在除反应位点之外的任意官能团因反应条件而发生变化的情况下或者不适于实施反应后的处理的情况下，也可以根据需要对除反应位点之外进行保护，并在反应结束后或进行一系列反应后进行脱保护，由此获得目标化合物。作为这些过程中使用的保护基，可以使用文献(Peter G. M. Wuts,“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，5th Ed.， John Wiley & Sons,Inc., Hoboken, New Jersey (2014))等中记载的通常保护基。此外，保护基的导入和去除可通过有机合成化学中常用的方法(例如上述文献记载的方法等)或基于它们的方法来进行。
下述制造方法中的起始原料和中间体可作为市售品来购买，或者，可通过按照公知文献记载的方法或公知方法由公知化合物进行合成来获取。此外，这些起始原料和中间体只要不对反应造成阻碍就可以使用它们的盐。
下述制造方法中的中间体和目标化合物也可以通过适当转换它们的官能团而转换成本公开所含的其它化合物。此时的官能团的转换可通过有机合成化学中常用的方法(例如R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”，2nd Ed., John Wileyand Sons, Inc., New York (1999)记载的方法等)或基于它们的方法来进行。
下述制造方法中的非活性溶剂是指：不与反应中使用的原料、试剂、碱、酸、催化剂、配位体等(以下有时也称为“反应中使用的原料等”)发生反应的溶剂。此外，各工序中使用的溶剂即便在与反应所使用的原料等发生反应的情况下，只要能够进行目标反应而得到目标化合物，就可以用作非活性溶剂。
以下示出与本公开有关的化合物合成的总体情况。在化合物编号罗马数字后的“B”和“F”表示含氮五元环分别位于“后方”和“前方”。换言之，将-C(=O)NH-R2基键合于含氮五元环的情况称为“后方”，将-C(=O)NH-R2基未键合于含氮五元环的情况称为“前方”。
合成路线1
化合物III的合成
化合物III可通过例如下述制造方法来制造。
(1)路径1-1 由化合物VII和化合物VIII进行的合成
[化22]
Figure 608356DEST_PATH_IMAGE022
(2)路径1-2 由历经胺保护的化合物VII和化合物VIII进行的合成
[化23]
Figure DEST_PATH_IMAGE023
(3)路径1-3 由化合物XI和化合物XII进行的合成
[化24]
Figure 407685DEST_PATH_IMAGE024
此处，XL表示亲核取代反应中的脱离基团，通常表示卤素(例如氯、溴、碘)、磺酰基-O-基(例如甲磺酰基-O-、甲苯磺酰基-O-等)。
(4)路径1-4 由化合物XI和化合物XIII进行的合成
[化25]
Figure DEST_PATH_IMAGE025
(5)路径1-5 由化合物XII和化合物XIV进行的合成
[化26]
Figure 993387DEST_PATH_IMAGE026
此处，化合物III中的R1可以用-CH2-R1’表示时，可以将化合物III中的R1置换成-CH2-R1’，并将化合物III示作化合物III’。
式中，R1如本说明书的项1中定义那样，“保护”为氨基的保护基。作为氨基的保护基的例子，可列举出乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、三苯基甲基、甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、苄基磺酰基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、甲基、乙基等。
作为起始原料的化合物可以使用市售品，或者使用通过公知方法而制造的化合物。
合成路线2
化合物V的合成
式V的化合物可通过例如下述制造方法来制造。
(1)路径2-1 由化合物XVI和化合物XVII进行的合成
[化27]
Figure DEST_PATH_IMAGE027
式中，R8表示烷氧基、芳氧基、羟基或卤素，作为例子，可列举出乙氧基等。该合成通过本领域技术人员公知的各种反应来实现。R2为芳基时，也可以按照C. W. Cheung, M.L. Ploeger, and X. Hu, Nature Communications 2017,8, 14878中记载的方法来合成化合物V。
(2)路径2-2 由化合物XVIII进行的合成
[化28]
Figure 423231DEST_PATH_IMAGE028
式中，R2如本说明书的项1中定义那样。
作为起始原料的化合物可以使用市售品，或者使用通过公知方法而制造的化合物。
合成路线3
化合物VI的合成
式VI的化合物可通过例如下述制造方法由化合物III和化合物IV进行制造。
[化29]
Figure DEST_PATH_IMAGE029
式中，R1和R3如本说明书的项1中定义那样。
合成路线4
式IIF的化合物和式IIB的化合物-路径1
式IIF的化合物和式IIB的化合物可按照例如公知方法(例如，Bioorg.Med.Chem.23 (2015) 2629-2635、Tetrahedron 63 (2007) 6004-6014、Eur. J. Org. Chem.2009,2185-2189和Eur. J. Org. Chem. 2011, 2354-2359中记载的方法等)，通过一锅合成由三种成分来制造。
[化30]
Figure 727174DEST_PATH_IMAGE030
式中，R1、R2和R3如本说明书的项1中定义那样。
合成路线5
式IIF的化合物和式IIB的化合物-路径2
式IIF的化合物和式IIB的化合物可例如下述那样地由两种成分来制造。
[化31]
Figure DEST_PATH_IMAGE031
式中，R1、R2和R3如本说明书的项1中定义那样。
合成路线6
化合物IF和化合物IB的合成
步骤6-1
亚胺的还原
化合物IF(即，式IF的化合物)或化合物IB(即，式IB的化合物)可通过例如下述那样地进行还原而由化合物IIF(即，式IIF的化合物)或化合物IIB(即，式IIB的化合物)来制造。其中，下述式中的R4为H。
[化32]
Figure 2297DEST_PATH_IMAGE032
步骤6-2
哌啶环的胺的修饰
化合物IF或化合物IB中的哌啶环的胺可通过例如烷基化或酰胺化等而如下述那样地进行修饰。
[化33]
Figure DEST_PATH_IMAGE033
上述制造方法中的中间体和目标化合物可通过用于在有机合成化学中常用的纯化法(例如中和、过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等)来进行分离纯化。此外，各中间体也可以不特别纯化地供于如下反应。
通过使用光学活性的起始原料、中间体或者对中间体、最终制品的外消旋体进行光学拆分，从而能够制造本公开的化合物的光学活性体。作为光学拆分的方法，不限定于它们，可列举出例如使用了光学活性柱的分离方法、分步结晶化法等分离方法。本公开的化合物的非对映异构体不限定于它们，可通过例如柱色谱法、分布结晶化法等分离方法来制造。
式IF、IB、IIF或IIB所示的化合物的药学上可接受的盐不限定于它们，可通过例如在水、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中将式(1)所示的化合物与药学上可接受的酸或碱进行混合来制造。
本说明书中，“或”在可以采用文章中列举的“至少1个以上”事项时使用。“或者”也相同。本说明书中，明确记作“两个值的范围内”时，该范围还包括两个值自身。
本说明书中，所引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献整体与各自具体记载的内容相同程度地作为参考而援引至本说明书中。
以上，为了易于理解而示出优选的实施方式，对本公开进行了说明。以下，基于实施例来说明本公开，但上述的说明和以下的实施例仅是出于例示的目的而提供的，并不是出于限定本公开的目的而提供的。因此，本公开的范围既不限定于本说明书中具体记载的实施方式也不限定于实施例，仅受到权利要求书的限定。
实施例
本次的公开以实施例作为基准来具体说明。但是，本次公开的范围不限定于以下说明的实施例。
作为薄层色谱(TLC：Thin Layer Chromatography)，使用メルク公司制的TLCSilica gel 60 F254(25玻璃板、20×20cm)和富士シリシア化学公司制的CHROMATOREX NH-TLC Plates (20×20cm)。作为展开溶剂，使用氯仿-甲醇混合溶剂体系、乙酸乙酯-甲醇混合溶剂体系或乙酸乙酯-己烷混合溶剂体系。斑点的确认通过UV照射、基于茚三酮、碘或磷钼酸(乙醇溶液)的显色来进行。有机溶剂的干燥使用无水硫酸钠和无水硫酸镁来进行。柱色谱根据想要纯化的粗产物的量而使用富士シリシア化学公司制的Cartridge columnCHROMATOREXQ-PACKSI30 (尺寸：10、20或60)和DNH(尺寸：20)或者昭光サイエンス公司的Purif-Pack(注册商标)-EX SI50(尺寸：20或60)。分离用硅胶薄层色谱(PTLC：PreparativeThin Layer Chromatography)使用Merck公司制的PLCSilica gel 60 F254(20×20cm；厚度：0.5mm；商品编号：1.05744.0001；厚度：1mm；商品编号：1.13895.0001)和富士シリシア化学公司制的CHROMATOREXNH-PLC05(20×20cm；厚度：0.5mm)。所合成的化合物的鉴定利用LC/MS(Liquid Chromatography/MassSpectrometry)来进行，在表1~表4中示出保留时间(tR)和m/z值[M+1]+。测定利用岛津制作所制的LCMS-2020***，将化学物质评价研究机构制的L-column2ODS、3μm、3.0×50mm作为分析柱。柱烘箱设为40℃，组合使用紫外吸收(220nm、254nm)和质谱分析来检测化合物。溶出条件使用以下示出的A或B。
溶出条件A：流速为1.5mL/min、流动相a=0.05%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)三氟乙酸的乙腈；0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)、0.9-2分钟。
溶出条件B：流速为1.0mL/min、流动相a=0.05%(v/v)甲酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)甲酸的乙腈；0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)、0.9-2分钟。
进而，LC/MS测定还利用以下的设备和测定条件来进行。
测定条件C：
利用岛津公司制的LCMS-2020***，将化学物质评价研究机构制的L-column2ODS、3μm、3.0×50mm作为分析柱。柱烘箱设为40℃，组合使用紫外吸收(220nm、254nm)和质谱分析来检测化合物。
溶出条件：流速为1.5mL/min、流动相a=0.05%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)三氟乙酸的乙腈
[表A1]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 5
0.01-0..89 5-90 线性梯度
0.9 90
2.00 90
测定条件D：
使用与测定条件C相同的装置。
溶出条件：流速为1.5mL/min、流动相a=0.05%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)三氟乙酸的乙腈
[表A2]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 0
0.5 0
0.51-1.39 0-70 线性梯度
1.4 70
1.5 90
2.00 90
测定条件E：
使用与测定条件C相同的装置。
溶出条件：流速为1.5mL/min、流动相a=含有5mM NH4HCO3的水/乙腈=900/100(v/v)、流动相b=含有5mM NH4HCO3的水/乙腈=100/900 (v/v)
[表A3]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 0
0.5 0
0.51-1.39 0-70 线性梯度
1.4 70
1.5 90
2.00 90
测定条件F：
利用Waters公司制的Alliance 2695 Separation Module***，将ワイエムシィ公司制的YMC-Triart C18、5μm、3.0×50mm作为分析柱。柱烘箱设为30℃，组合使用紫外吸收(220nm)和质谱分析来检测化合物。
溶出条件：流速为1.27mL/min、流动相a=0.05%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)三氟乙酸的乙腈
[表A4]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 10
1.0 10
1.0-1.5 10-30 梯度
1.5-4.5 30-70 梯度
4.5-5.0 70-90 梯度
6.0 90
测定条件G：
使用与测定条件F相同的装置。
溶出条件：流速为1.27mL/min、流动相a=0.05%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)三氟乙酸的乙腈
[表A5]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 1
1.0 1
1.0-4.0 1-40 梯度
4.0-5.0 40-90 梯度
6.0 90
测定条件H：
利用Waters公司制的2767***，将ワイエムシィ公司制的YMC-Triart C18、5μm、4.6×50mm作为分析柱。柱烘箱设为25℃，组合使用紫外吸收(220nm)、质谱分析和ELS(EvaporativeLight Scattering)来检测化合物。
溶出条件：流速为2mL/min、流动相a=0.1%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.1%(v/v)三氟乙酸的乙腈
[表A6]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 5
0.5 5
0.5-3.0 5-95 梯度
5.0 95
测定条件I：
利用Waters公司制的H-class/SQD2***，将Waters公司制的ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm,2.1×50mm作为分析柱。组合使用紫外吸收(220nm)和质谱分析来检测化合物。
溶出条件：流速为0.6mL/min、流动相a=0.1%(v/v)甲酸水溶液、流动相b=含有0.1%(v/v)甲酸的乙腈
[表A7]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 2
2.0-2.6 2-100
2.6-3.0 100
测定条件J：
使用与测定条件F相同的装置。
溶出条件：流速为1.27mL/min、流动相a=0.05%(v/v)三氟乙酸水溶液、流动相b=含有0.05%(v/v)三氟乙酸的乙腈
[表A8]
时间（min） 流动相b的比例 (%)
0.0 10
1.0 10
1.0-2.0 10-60梯度
2.0-5.0 60-99梯度
5.0-6.0 99
核磁共振(NMR：Nuclear MagneticResonance)使用Bruker AVANCE III 400MHzSpectrometer(共振频率：1H：400MHz、13C：100MHz)和Bruker AVANCE III 300MHzSpectrometer(共振频率：1H：300MHz、13C：75MHz)进行测定。X射线晶体结构的测定中，使用リガク公司制的单晶X射线衍射装置XtaLABP200，将利用多层膜反射镜进行了单色化的Cu-Kα射线作为射线源。通过使用了SIR2008的直接法来确定结构，并通过使用了SHELEX-2014/7的相对于F2的完全行列最小二乘法来进行结构精修。通过各向异性原子移位参数对非氢原子进行精修。
实施例中，为了简化记载，有时使用上述示出的简写和下述所示的简写。
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
m：多重峰
dd：双二重峰
J：偶联常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
δ：化学位移
min：分钟
RT：保留时间
CDCl3：氘代氯仿
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：异丙基
i-Bu：异丁基
s-Bu或sec-Bu：仲丁基
tBu或tert0Bu：叔丁基
i-Pnt：异戊基
Hxy：正己基
Ac：乙酰基
Bz：苯甲酰基
Bnzl：苄基
4-OH-Bnzl：4-羟基苄基
4-F-Bnzl：4-氟苄基
3-Cl-Bnzl：3-氯苄基
4-Cl-Bnzl：4-氯苄基
3,4-Cl2-Bnzl：3,4-二氯苄基
Cbx-E：2-羧基乙基
Cbm-M：2-氨基-2-氧代乙基或氨基甲酰基甲基
Cbm-E：3-氨基-3-氧代丙基或2-氨基甲酰基乙基
Gun-Pr：3-胍基丙基
Hdr-M：羟基甲基
Hdr-E：2-羟基乙基
Ph-Et：2-苯基乙基
Np-M：萘-1-基甲基
Np-E：2-(萘-1-基)乙基
Chm：环己基甲基
Boc或tBOC或tBOC：叔丁氧基羰基。
[化34]
Figure 708085DEST_PATH_IMAGE034
。
实施例1：化合物的合成
[化合物V的合成例]
N-苄基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺的合成
将1,2,4-三嗪-3-羧酸乙酯(1.53g、10.0mmol)溶解于甲醇(10.0mL)，添加苯基甲烷胺(1.18g、11.0mmol)后，以50℃加热搅拌3小时。在减压下馏去甲醇，所得残渣用柱色谱(柱：Purif-PackSi50、尺寸：60、洗脱液：乙酸乙酯-甲醇(0%~15%梯度))进行纯化。对目标物的级分进行浓缩，滤取所析出的晶体，得到标题化合物(1.25g、收率：58%)。
利用与本反应相同的条件，合成以下的化合物。
N-(萘-1-基甲基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
(4-(1,2,4-三嗪-3-羧酰胺)丁基)氨基甲酸叔丁酯
N-(4-(叔丁氧基)苄基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-异丁基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-(4-甲基苄基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-苯乙基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-(3-甲基苄基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-(3-氯苄基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-(4-氯苄基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
N-(2-(萘-1-基)乙基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
3-(2-(1,2,4-三嗪-3-羧酰胺)乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
N-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺。
[化合物V的合成例]
N-(2-羟基乙基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺的合成
将1,2,4-三嗪-3-羧酸乙酯(76.5mg、0.500mmol)溶解于乙醇(1.00mL)，添加2-氨基乙醇(24.2mg、0.525mmol)后，在室温下搅拌3小时。在减压下馏去甲醇，所得残渣用柱色谱(柱：Purif-PackSi50、尺寸：20、洗脱液：乙酸乙酯-甲醇(0%~30%梯度))进行纯化。对目标物的级分进行浓缩，得到标题化合物(44.8mg、收率：53%)。
利用与本反应相同的条件，合成以下的化合物。
N-(环己基甲基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
[化合物V的合成例]
3-(1,2,4-三嗪-3-羧酰胺)丙酸叔丁酯的合成
向3-氨基丙酸叔丁酯・HCl(272mg、1.50mmol)的乙醇(2.00mL)溶液中添加三乙基胺(0.245mL、1.75mmol)，向其中添加1,2,4-三嗪-3-羧酸乙酯(76.0mg、0.500mmol)的甲醇(1.00mL)悬浮液，在室温下搅拌4小时。减压馏去乙醇，将残渣溶解于乙酸乙酯，将有机层用10%柠檬酸水溶液、5%碳酸氢钠水溶液清洗，并用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，所得残渣用柱色谱(柱：Purif-PackSi50、尺寸：20、洗脱液：己烷-乙酸乙酯(60%~100%梯度))进行纯化，得到标题化合物(65.7mg、收率：52%)。
[化合物XV的合成例]
4-甲基戊醛的合成
在室温下向1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁试剂)(5.25g、12.4mmol)的二氯甲烷(45.0mL)溶液中缓慢地滴加4-甲基戊烷-1-醇(1.49mL、11.8mmol)和乙酸(0.0994mL、1.30mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液。在滴加结束后，进一步搅拌1小时后，添加二乙基醚(280mL)。向有机层中添加1.30M氢氧化钠水溶液(200mL)。在室温下搅拌10分钟。将有机层用1.30M氢氧化钠水溶液(90.0mL)、水(50.0mL)清洗。用无水硫酸镁钠干燥后，小心地馏去溶剂，得到标题化合物(1.01g、86%)。
利用与本反应相同的条件，合成以下的化合物。
5-甲基己醛
[化合物III的合成例]
N-苄基丙-2-烯-1-胺的合成
向无水碳酸钾(1.39g、10.0mmol)和丙-2-烯-1-胺(7.53mL、100mmol)的悬浮物中缓缓地滴加(溴甲基)苯(0.992mL、8.35mmol)后，在室温下搅拌3小时。将固体过滤并用二氯甲烷清洗，对合并的有机层进行减压馏去。所得残渣用CHROMATOREXQ-PACKSI30 尺寸：20(己烷:乙酸乙酯＝50%:50%~0%:100%)进行纯化，得到标题化合物(934mg、收率：76%)。
利用与本反应相同的条件，合成以下的化合物。
N-(3,4-二氯苄基)丙-2-烯-1-胺
[化合物III的合成例]
N-(环己基甲基)丙-2-烯-1-胺的合成
在冰冷下，向环己烷甲醛(7.06g、63.0mmol)的甲醇(40.0mL)溶液中滴加丙-2-烯-1-胺(3.42g、60.0mmol)。在滴加结束后，在冰冷下分次添加四氢硼酸钠(0.850g、22.0mmol)，进一步搅拌1小时。在减压下馏去甲醇，向残渣中添加***，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣进行减压蒸馏，得到标题化合物(7.35g、80%、沸点为79~84℃/9.1mmHg)。
利用与本反应相同的条件，合成以下的化合物。
N-异丁基丙-2-烯-1-胺
N-烯丙基-3-甲基丁烷-1-胺
[化合物III的合成例]
N-(4-叔丁氧基苄基)丙-2-烯-1-胺的合成
在冰冷下，向丙-2-烯-1-胺(143mg、2.50mmol)的甲醇(3.00mL)溶液中滴加4-叔丁氧基苯甲醛(468mg、2.63mmol)的甲醇(2.00mL)溶液。在滴加结束后，在冰冷下分次添加四氢硼酸钠(35.0mg、0.920mmol)，进一步搅拌1小时。在减压下馏去甲醇，向残渣中添加乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。所得残渣用柱色谱(柱：Purif-PackSi50、尺寸：60、洗脱液：己烷-乙酸乙酯(20%~100%梯度)纯化，其后用乙酸乙酯-甲醇(0%~15%梯度))纯化，得到标题化合物(370mg、收率：68%)。
利用与本反应相同的条件，合成以下的化合物。
N-(萘-1-基甲基)丙-2-烯-1-胺
N-(3,4-二氯苄基)丙-2-烯-1-胺
[合成例：IIB-1和IIF-1]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IIB-1)和(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-N,7-二苄基-1-异丁基-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IIF-1)的合成
向N-苄基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺(III)(170mg、0.794mmol)的氯仿(8.50mL)溶液中添加4A分子筛(850mg)、3-苯基丙醛(0.157mL、1.19mmol)、N-异丁基丙-2-烯-1-胺(纯度：90%、150mg、1.19mmol)，加热回流10小时。过滤分子筛并用氯仿(5.00mL)清洗2次。将合并的有机层减压馏去，所得残渣用CHROMATOREXQ-PACKSI30 尺寸：60(乙酸乙酯:甲醇＝100%:0%~96%:4%)纯化，得到标题化合物(IIF-1)(86.9mg、收率：26%、RT＝1.14分钟(B法)、[M+1]＋＝416)和(IIB-1)(149mg、收率：45%、RT＝1.19分钟(B法)、[M+1]＋＝416)。
[合成例：IIB-29]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-(4-氨基丁基)-7-苄基-1-异丁基-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IIB-29)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IIB-30)(9.30mg、0.0187mmol)中添加甲酸(300μL)，在室温下放置一晚。在减压下馏去甲酸，得到标题化合物的二甲酸盐(7.70mg、收率：84%、RT＝0.71分钟(A法)、[M+1]＋＝397)。
[合成例：IIF-26]
3-((3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-7-苄基-1-异丁基-1,2,3,3a,7,7a-六氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺)丙酸(II-26)的合成
向(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-7-苄基-1-异丁基-N-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IIF-27)(30.4mg、0.0660mmol)中添加甲酸(1.00mL)，以50℃加热一晚。在减压下馏去甲酸，得到标题化合物的一甲酸盐(29.7mg、收率：100%、RT＝0.75分钟(A法)、[M+1]＋＝398)。
[合成例：IIB-28]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-苄基-1-异丁基-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IIB-28)的合成
将3-((3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-1,2,3,6,7,7a-六氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺)丙酸(IIB-26)(15.0mg、0.0380mmol)溶解于甲醇(2.00mL)，在室温下各分4次地添加氨水(25.0μL)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉(110mg、0.397mmol)。在减压下馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC(富士シリシア化学公司制的CHROMATOREXNH-PLC05(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物(7.10mg、收率：47%、RT＝0.79分钟(A法)、[M+1]＋＝397)。
将合成的式IIB的化合物和IIF的化合物总结于表1~表4。在下表中，使用以下的简写。
INT-iBu：N-异丁基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
INT-Bnzl：N-苄基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺
SM1-iBu：N-异丁基丙-2-烯-1-胺
SM1-Bnzl：N-苄基丙-2-烯-1-胺
SM2-Ph：3-苯基丙醛
SM2-Pnt：4-甲基戊醛
此外，针对下表中的Mass为空栏的样品，由于利用HPLC进行了基于Mass Number(质量数)的制备，因此可以认为：基于HPLC的保留时间(UV)进行了分子量的推测确认，进行了该结构的鉴定。
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[合成例：IF-1]
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-1)的合成
向(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-N,7-二苄基-1-异丁基-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IIF-1)(10.2mg、0.0245mmol)的甲醇(0.500mL)溶液中添加四氢硼酸钠(1.86mg、0.0490mmol)，搅拌1小时。减压馏去溶剂后，向残渣中添加5%碳酸氢钠溶液(1.00mL)，用乙酸乙酯(3.00mL)进行萃取。将有机层用水(1.00mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝85:15)纯化，得到标题化合物(6.37mg、收率：62%、RT＝0.99分钟(B法)、[M+1]＋＝418)。
1H-NMR光谱(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.52(3H, d), 0.58(3H, d), 0.89-0.97(1H,m),1.57-1.62(1H,m), 1.83-1.94(3H, m), 2.01-2.07(1H, m), 2.18-2.24(2H, m),2.29(1H,d),2.40-2.44(1H, m), 2.71-2.75(2H, m), 2.86-2.89(1H, m), 3.10-3.19(2H,m),4.39-4.48(2H, m), 7.24-7.38(11H, m).
13C-NMR光谱(100MHz, CDCl3) δ(ppm)：20.20, 26.99, 33.45, 35.79, 36.41,39.83,42.13,42.79, 46.40, 56.95, 61.37, 61.78, 61.97, 125.50, 126.96, 127.39,127.73,128.25, 129.41, 138.20, 139.59, 175.20。
通过X射线晶体结构分析来确认分子的三维结构。图1示出其ORTEP图。此外，通过使用了ダイセル公司的手性柱、CHIRALPAKIG(5μm、4.6×150mm)、流动相：甲醇:二乙基胺(100:0.1)的分析而确认其为外消旋体。图2示出其色谱图。
[合成例：IB-1]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-1)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IIB-1)(21.0mg、0.0506mmol)的甲醇(1.00mL)溶液中添加四氢硼酸钠(3.83mg、0.101mmol)，搅拌1小时。减压馏去溶剂后，向残渣中添加5%碳酸氢钠溶液(1.00mL)，用乙酸乙酯(4.00mL)进行萃取。将有机层用水(1.00mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝90:10)纯化，得到标题化合物(17.0mg、收率：81%、RT＝1.21分钟(B法)、[M+1]＋＝418)。
1H-NMR光谱(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.48(3H, d), 0.57(3H, d), 1.18-1.28(1H,m),1.35-1.39(1H, m), 1.55(1H, s), 1.83-1.88(1H, m), 2.09-2.14(3H, m),2.24-2.28(1H, m), 2.45(1H, s), 2.70-2.75(1H, m), 2.78-2.88(1H, m), 2.97(1H,s),3.20-3.27(1H, m), 3.28-3.31(1H, m), 4.28-4.33(1H, m), 4.48-4.53(1H, m),7.21-7.27(1H, m), 9.56(1H, t).
13C-NMR光谱(400MHz, CDCl3) δ(ppm)：20.20, 20.37, 25.84, 26.43, 38.09,38.60, 39.25,42.99, 58.19, 61.48, 62.33, 66.49, 125.58, 126.77, 127.49,127.93,128.07,128.70, 138.22, 140.32, 173.83。
[合成例：IB-29]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-(4-氨基丁基)-7-苄基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-29)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-30)(7.70mg、0.0154mmol)中添加甲酸(500μL)，在室温下放置一晚。在减压下馏去甲酸，得到标题化合物的三甲酸盐(7.60mg、收率：92%、RT＝0.75分钟(A法)、[M+1]＋＝399)。
[合成例：IB-40]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-(4-羟基苄基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-40)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-(4-(叔丁氧基)苄基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-41)(7.80mg、0.0149mmol)中添加甲酸(250μL)，在室温下放置3小时。在减压下馏去甲酸，得到标题化合物的二甲酸盐(6.30mg、收率：99%、RT＝0.89分钟(A法)、[M+1]＋＝468)。
[合成例：IB-74]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙基)八氢-4H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(IB-74)的合成
将(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-36)(23.5mg、0.0570mmol)溶解于四氢呋喃(0.400mL)，添加二碳酸二叔丁酯的30%四氢呋喃溶液(140μL、0.140mmol)，以50℃加热2小时。在减压下馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC(Merck公司制的1.05744.0001(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝9:1))纯化，得到标题化合物(22.0mg、收率：75%、RT=0.97分钟(A法)、[M+1]+=514)。
[合成例：IB-73]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基-7-(2-羧基乙基)八氢-4H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(IB-73)的合成
将(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙基)八氢-4H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(IB-74)(22.0mg、0.0430mmol)溶解于甲醇(1.00mL)，添加氢氧化锂・一水合物(18.0mg、0.430mmol)，在室温下搅拌一晚。在减压下馏去甲醇，向其中添加10%柠檬酸溶剂(450μL)和乙酸乙酯，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂，得到标题化合物(21.40mg、收率：100%、RT=0.91分钟(A法)、[M+1]+=500)。
[合成例：IB-75]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基-7-(3-氨基-3-氧代丙基)八氢-4H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(IB-75)的合成
将(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基-7-(2-羧基乙基)八氢-4H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(IB-73)(6.9mg、0.0130mmol)溶解于四氢呋喃(0.200mL)，添加羰基二咪唑(4.2mg、0.0260mmol)，在室温下搅拌一晚。向其中添加氨水(13M)(20.0μL、0.260mmol)，搅拌1小时。馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC(富士シリシア化学公司制的CHROMATOREXNH-TLC(层厚为0.200mm)(乙酸乙酯))纯化，得到标题化合物(1.70mg、收率：26%、RT＝0.86分钟(A法)、[M+1]＋＝499)。
[合成例：IB-79]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N3a,7-二苄基-1-(环己基甲基)-N4-丙基六氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a,4-二羧酰胺(IB-79)的合成
将(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-环己基甲基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-39)(4.6mg、0.0100mmol)溶解于四氢呋喃(0.180mL)，添加三乙基胺(1.6μL、0.0120mmol)和异氰酸丙酯(1.13μL、0.120mmol)，在室温下放置1小时。反应混合物用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.250mm)(乙酸乙酯:甲醇=5:1)纯化，得到标题化合物(3.50mg、收率：65%、RT＝1.05分钟(A法)、[M+1]＋＝543)。
3-((3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基八氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)丙酸(IB-35)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-3a-(苄基氨基甲酰基)-1-异丁基-7-(2-羧基乙基)八氢-4H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(IB-73)(5.50mg、0.0110mmol)中添加三氟乙酸(200μL)，在室温下放置一晚。在减压下馏去三氟乙酸，得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐(6.80mg、收率：100%、RT=0.83分钟(A法)、[M+1]+=400)。
[合成例：IF-26]
((3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基八氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺)丙酸(IF-26)的合成
向(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-27)(15.0mg、0.0330mmol)中添加甲酸(0.500mL)，以45℃加热一晚。在减压下馏去甲酸，得到标题化合物的二甲酸盐(16.2mg、收率：100%、RT＝0.66分钟(A法)、[M+1]＋＝400)。
[合成例：IF-33]
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-7-(4-氨基丁基)-N-苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-33)的合成
向(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-34)(7.80mg、0.0156mmol)中添加三氟乙酸(200μL)，在室温下放置一晚。在减压下馏去三氟乙酸，得到标题化合物的三(三氟乙酸)盐(7.80mg、收率：100%、RT＝0.62分钟(A法)、[M+1]＋＝399)。
[合成例：IF-41]
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-(4-(叔丁氧基)苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-41)的合成
向(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-N,7-二苄基-1-(4-(叔丁氧基)苄基)-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IIF-41)(11mg、0.0210mmol)的甲醇(0.500mL)溶液中添加10%钯-碳9.50mg，在氢气气氛下搅拌一星期。滤去钯-碳后，浓缩溶液，残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)纯化，得到标题化合物(5.70mg、收率：52%、RT＝0.90分钟(A法)、[M+1]＋＝524)。
[合成例：IF-40]
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-(4-羟基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺的合成(IF-40)的合成
向(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-(4-(叔丁氧基)苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-41)(5.70mg、10.9mmol)中添加甲酸(250μL)，在室温下放置3小时。在减压下馏去甲酸，得到标题化合物的二甲酸盐(3.20mg、收率：52%、RT＝0.75分钟(A法)、[M+1]＋＝468)。
[合成例：IF-71]
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基-4-甲基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-71)的合成
向(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-1)(30.8mg、0.0736mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中添加37%***溶液(0.06mL、0.736mmol)，在室温下搅拌15分钟。向反应混合液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(46.8mg、0.221mmol)，进一步在室温下搅拌1小时。向反应混合液中添加5%碳酸氢钠水溶液(2.00mL)，用乙酸乙酯(5.00mL)进行萃取。将有机层用水(2.00mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝85:15)纯化，得到标题化合物(12.1mg、收率：38%、RT＝1.02分钟(B法)、[M+1]＋＝432)。
[合成例：IF-43]
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-4-乙酰基-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-43)的合成
向(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-1)(31.4mg、0.0751mmol)的四氢呋喃(1.80mL)溶液中添加三乙基胺(0.0156mL、1.13mmol)、乙酰氯(0.00804mL、1.13mmol)，在冰浴下搅拌30分钟。向反应混合液中添加5%碳酸氢钠溶液(2.00mL)，用乙酸乙酯(5.00mL)进行萃取。将有机层用水(2.00mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝85:15)纯化，得到标题化合物(17.6mg、收率：51%、RT＝1.08分钟(B法)、[M+1]＋＝460)。
[合成例：IB-68]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-4-苯甲酰基-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-68)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-1)(30.6mg、0.0733mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中添加三乙基胺(0.0152mL、0.110mmol)、苯甲酰氯(0.0127mL、1.10mmol)，在冰浴下搅拌30分钟。向反应混合液中添加5%碳酸氢钠水溶液(2.00mL)，用乙酸乙酯(5.00mL)进行萃取。将有机层用水(2.00mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝95:5)纯化，得到标题化合物(14.8mg、收率：39%、RT＝1.23分钟(B法)、[M+1]＋＝522)。
[合成例：IB-69]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-4-乙基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-69)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-1)(33.0mg、0.790mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中添加乙醛2%N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.870mL、0.395mmol)，在室温下搅拌15分钟。向反应混合液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(50.2mg、0.273mmol)，进一步在室温下搅拌2小时。向反应混合液中添加5%碳酸氢钠水溶液(10.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL)进行萃取。将有机层用水(10.0mL)清洗2次后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝95:5)纯化，得到标题化合物(9.85mg、收率：28%、RT＝1.24分钟(B法)、[M+1]＋＝446)。
[合成例：IB-70]
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基-4-(甲氧基羰基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-70)的合成
向(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-1)(31.5mg、0.0754mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中添加三乙基胺(0.0157mL、0.113mmol)、氯甲酸甲酯(0.00870mL、0.113mmol)，在冰浴下搅拌30分钟。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合液中添加5%碳酸氢钠溶液(2.00mL)，用乙酸乙酯(5.00mL)进行萃取。将有机层用水(2.00mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压馏去溶剂，所得残渣用制备用PLC硅胶60F254(层厚为0.500mm)(乙酸乙酯:甲醇＝95:5)纯化，得到标题化合物(31.0mg、收率：87%、RT＝1.18分钟(B法)、[M+1]＋＝476)。
利用与上述合成例相同的方法，合成以下的化合物。
需要说明的是，取代基R1、R2或R3中任意者具有胍基丙基的化合物通过以下的方法进行合成。以下示出代表例。
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-(3-胍基丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(IB-164)和(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1-(3-胍基丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(IF-162)的合成
1. (3S*,3aR*,6S*,7R*,7aS*)-(3-(7-异丁基-3a-((萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-(3-(7-异丁基-6-(萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-甲基戊醛(60.1mg、0.6mmol)、(3-(烯丙基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(128.6mg、0.6mmol)和分子筛4A(100mg)中添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，进一步添加N-(萘-1-基甲基)-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺(79.3mg、0.3mmol)。将反应混合物以85℃加热16小时后，进行过滤。滤液用制备HPLC(High Performance Liquid Chromatography)进行纯化。将目标物的级分浓缩，得到标题化合物的混合物。
2. (3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-(3-氨基丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺和(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-1-(3-氨基丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺的合成
向通过上述1.得到的化合物(混合物)中添加三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌1时间。馏去三氟乙酸，得到标题化合物(混合物)的三氟乙酸盐。
3. (3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-(3-(N,N’-二(叔丁氧基羰基)胍基)丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺和(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-1-(3-(N,N’-二(叔丁氧基羰基)胍基)丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺的合成
向通过上述2.得到的化合物(混合物)中添加1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲烷磺酰基)胍(234.8mg、0.6mmol)、三乙基胺(60.7mg、0.6mmol)和四氢呋喃(0.5 mL)，在室温下搅拌3小时。馏去溶剂而得到包含标题化合物的混合物。通过本步骤得到的混合物不经纯化地用于如下步骤的合成。
4. (3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-(3-(N,N’-二(叔丁氧基羰基)胍基)丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺和(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1-(3-(N,N’-二(叔丁氧基羰基)胍基)丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺的合成
将通过上述3.得到的反应混合物溶解于甲醇(1mL)，添加硼氢化钠(22.7mg、0.6mmol)，在室温下搅拌2小时。反应混合物用制备HPLC进行纯化。将目标物的级分浓缩，分别单独得到标题化合物。
5. (3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1-(3-胍基丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺的合成
向通过上述4.得到的(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1-(3-(N,N’-二(叔丁氧基羰基)胍基)丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺中添加三氟乙酸(0.3mL)，在室温下搅拌1小时。馏去三氟乙酸，得到标题化合物的三氟乙酸盐。
6. (3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-(3-胍基丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺的合成
使用通过上述4.得到的(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-(3-(N,N’-二(叔丁氧基羰基)胍基)丙基)-7-异丁基-N-(萘-1-基甲基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺，通过与5.相同的方法而得到标题化合物的三氟乙酸盐。
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基-1,2,3,6,7,7a-六氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺和(3S*,3aR*,6S*,7R*,7aR*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基-1,2,3,3a,7,7a-六氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6H-羧酰胺的合成
向N-苯乙基 丙-2-烯-1-胺(58.4mg、0.4mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁醛(80.0mg、0.4mmol)、分子筛4A(400mg)中添加氯仿(1mL)，进一步添加N-苄基-1,2,4-三嗪-3-羧酰胺(43.8mg、0.2mmol)和氯仿(1mL)。将反应混合物以55℃加热48小时后，进行过滤。将滤液在减压下浓缩，所得残渣用制备TLC(Merck 1.13895.001、层厚为1mm)(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物的混合物(73.3mg、收率为69%、RT＝1.08分钟、1.12分钟(C法)、[M+1]+=532)化合物。
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺和(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺的合成
将通过上述反应得到的混合物(73.3mg)溶解于甲醇(1.5mL)，添加硼氢化钠(9mg、0.24mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用饱和食盐水清洗2次，将有机相用无水硫酸钠干燥。滤去无水硫酸钠，在减压下浓缩，用制备TLC(Merck1.13895.001、层厚为1mm)(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)进行纯化，得到(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(47.6mg、两工序收率为43%、RT＝1.13分钟(C法)、[M+1]+=534)和(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(20.6mg、两工序收率为19%、RT＝0.95分钟(C法)、[M+1]+=534)。
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-羟基乙基)-1-苯乙基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3aH-羧酰胺的合成
将(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-a-羧酰胺(46.7mg、0.087mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)，添加四丁基氟化铵(约1mol/L四氢呋喃溶液、0.1mL)，在室温下搅拌一晚。将反应混合物浓缩，添加乙酸乙酯并转移至分液漏斗中，用饱和食盐水进行清洗。将有机相用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC(Merck 1.05744.001、层厚为0.5mm)(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)纯化，得到标题化合物(35mg、收率为96%、RT＝0.85分钟(C法)、[M+1]+=420)。
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-羟基乙基)-1-苯乙基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6H-羧酰胺的合成
将(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯乙基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺(20.6mg、0.039mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)，添加四丁基氟化铵(约1mol/L四氢呋喃溶液、0.05mL)，在室温下搅拌一晚。将反应混合物浓缩，添加乙酸乙酯并转移至分液漏斗，用饱和食盐水清洗2次。将有机相用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC(Merck 105744.001、层厚为0.5 mm)(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)纯化，得到标题化合物(16mg、收率为91%、RT＝0.72分钟(C法)、[M+1]+=420)。
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,4,7-三苄基-1-(萘-1-基甲基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺的合成
将(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-(萘-1-基甲基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺(化合物IB-42、5mg、0.01mmol)溶解于四氢呋喃(0.2mL)，添加苯甲醛(2.1mg、0.02mmol)、三氟乙酸(3.4mg、0.03mmol)和分子筛4A(40mg)，以50℃加热18小时。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(5mg、0.024mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，将有机相用饱和食盐水清洗2次。将有机相用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用TLC(Merck 105715.001、层厚为0.25mm)(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物(1.2mg、收率为20%、RT＝1.14分钟(C法)、[M+1]+=592)。
将合成的式IB的化合物和IF的化合物示于表3和表4。在下表中，“EX”是指合成法记载于实施例。
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实施例2：抗狂犬病病毒活性评价方法
在DMSO中作为10mM储备液而制备的各受试化合物首先以达到100μM或40μM的方式用添加有10%牛胎血清的Eagle培养基(以下记作培养基)进行稀释，由其以达到目标最终浓度的方式进一步用培养基进行稀释，将该稀释液50μl滴加至96孔板的各孔中。进而，向其各孔中添加包含表达Gaussia Luciferase(GLuc)的重组狂犬病病毒1088株(1088/GLuc)4×102感染单位和Neuro-2a细胞4×104个的培养基50μl，利用串联式微孔板混合器NS-4P(アズワン公司制)振荡30秒钟后，在37℃且5%CO2的存在下培养3天。在培养后，向板的各孔中滴加成为荧光素酶基质的腔肠素25μl，立即装填至发光平板读取器LuMate(AwarenessTechnology公司制)中，进行10秒钟的振荡后，进行相对发光量(RLU)的测定。
对合成的化合物进行试验时可知：表5中记载的化合物与作为抗狂犬病病毒剂而研究的T-705(商品名：Favipiravir)的IC50值＝30μM相比显示出更高的活性。
如果IC50为5μM以下则分类为A，如果超过5μM且为10μM以下则分类为B，如果超过10μM且小于30μM，则分类为C。
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实施例3：狂犬病模型小鼠中的效果
本实施例中，确认本公开的化合物在狂犬病模型小鼠中是否奏效。
(材料和方法)
针对表达Red Firefly Luciferase(RFLuc)的重组狂犬病病毒1088株(1088/RFLuc)，将重组病毒1088/E2Cr的E2Cr基因替换成RFLuc基因来制作(Isomura M, YamadaK, Noguchi K, Nishizono A. Near-infrared fluorescent protein iRFP720 isoptimal for in vivo fluorescence imaging of rabies virus infection. J GenVirol. 2017, 98(11)： 2689-2698. doi: 10.1099/jgv.0.000950.)。将1×105感染单位的1088/RFLuc接种在无毛小鼠(Hos：HR-1、6周龄、雌性；星野试验动物饲育所)的右后肢肌肉内，在其1小时后进行受试化合物的给药。即，在1天2次(6小时间隔)共计6天内(Day0~Day5)，向小鼠的腹腔内给药包含受试化合物(25mg/kgBW)的溶液(添加有2%DMSO、2%Solutol HS 15和青霉素・链霉素的Dulbecco磷酸缓冲生理盐水、它们可从ナカライテスク公司、Sigma-Aldrich公司等获取)0.5mL、或者不含化合物的溶剂(添加有2%DMSO、2%Solutol HS 15和青霉素・链霉素的Dulbecco磷酸缓冲生理盐水)0.5mL。针对小鼠，每天进行临床症状的观察、体重的测定和基于经日性invivo成像的病毒体内动态观察。针对invivo成像分析，向小鼠的腹腔内接种D-荧光素溶液(150mg/kgBW；和光纯药工业公司)，在其15分钟后，在2%异氟烷吸入麻醉下使用Lumazone imaging system(日本ローパー公司制)进行发光图像(16-bit、TIFF)的获取(曝光时间为2分钟、电子倍增为300)，使用ImageJ软件进行所得图像的加工和分析。作为受试化合物，对实施例2中评价的表5记载的化合物进行试验。
(结果)
在病毒接种后的第6天和第8天(Day6和8)，将荧光素酶的发光作为指标，确认病毒的感染动态和受试化合物的效果。其结果，与溶剂给药组相比，以50mg/kgBW/天给药6天(Day0~5)受试化合物的组中，4只中有3只确认到脑脊髓(中枢神经***)中的病毒增殖和传播的显著抑制。即，在感染小鼠模型中也确认到受试化合物对于狂犬病病毒的抗病毒效果。换言之，可确认到实施例2中评价的表5记载的化合物显著发挥出治疗/预防效果。有报告称：对于狂犬病病毒也确认到有效性的核酸模拟制剂Favipiravir(商品名：アビガン片・富山化学工业公司)，对于ddY小鼠而言自刚刚接种病毒后起，以300mg/kgBW/天的7天给药时，可确认到有意的预防效果，但100mg/kg/天时得不到有意的预防效果(Yamada K, NoguchiK, Komeno T, Furuta Y, Nishizono A. Efficacy of Favipiravir (T-705) inRabiesPostexposure Prophylaxis. J Infect Dis. 2016, 213(8)： 1253-1261.doi:10.1093/infdis/jiv586.)，本次的化合物可作为与Favipiravir的作用机理不同的有效性高的新型狂犬病治疗药来提供。
(备注)
综上所述，使用本公开的优选实施方式对本公开进行了例示，但应该理解为本公开的范围仅受到权利要求书的解释。应该理解为：本说明书中引用的专利、专利申请和其它文献与在本说明书中具体记载了其内容自身的情况同样地，作为对于本说明书的参考而援引其内容。本申请对于在日本特许厅于2018年8月16日申请的日本特愿2018-153227号要求优先权，其内容整体作为参考而援引至本申请中。
产业上的可利用性
本公开在志于治疗和预防狂犬病的领域中有用。

Claims (24)

1.以式IF表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化39]
Figure FDA0003624534180000011
式(IF)中，
R1、R2和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
羟基取代的C1-6烷基、
氨基甲酰基取代的C1-6烷基、
氨基取代的C1-6烷基、
脒基氨基取代的C1-6烷基、
羧基取代的C1-6烷基、
C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基C1-6烷基、
C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
(任选被C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基、或羧基C1-6烷基羰基取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、
5～6元杂环烷基取代的C1-6烷基、
C3-6环烷基C1-6烷基、
5～10元杂芳基C1-6烷基、
(卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者
(三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基或三苯基甲硅烷氧基)取代的C1-6烷基；
R4为：
氢、
C1-6烷基、
C1-6烷基羰基、
C6-10芳基C1-6烷基羰基、
C6-10芳基羰基、
C1-6烷氧基羰基、
C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、
氨基甲酰基、
C1-6烷基氨基甲酰基、或者
C6-10芳基C1-6烷基氨基甲酰基。
2.以式IB表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化40]
Figure FDA0003624534180000021
式(IB)中，
R1、R2和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
羟基取代的C1-6烷基、
氨基甲酰基取代的C1-6烷基、
氨基取代的C1-6烷基、
脒基氨基取代的C1-6烷基、
羧基取代的C1-6烷基、
C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基C1-6烷基、
C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
(任选被C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基、或羧基C1-6烷基羰基取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、
5～6元杂环烷基取代的C1-6烷基、
C3-6环烷基C1-6烷基、
5～10元杂芳基C1-6烷基、
(卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者
(三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基或三苯基甲硅烷氧基)取代的C1-6烷基；
R4为：
氢、
C1-6烷基、
C1-6烷基羰基、
C6-10芳基C1-6烷基羰基、
C6-10芳基羰基、
C1-6烷氧基羰基、
C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、
氨基甲酰基、
C1-6烷基氨基甲酰基、或者
C6-10芳基C1-6烷基氨基甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者
(任选被C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基、或羧基C1-6烷基羰基取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为萘-1-基甲基、苄基、氯取代的苄基、氟取代的苄基、甲基取代的苄基、羟基取代的苄基或三氟甲基取代的苄基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R3各自独立地为C1-6烷基、苄基、C1-4烷基取代的苄基、氟取代的苄基、氯取代的苄基、C1-4烷氧基取代的苄基、羟基取代的苄基、二甲基氨基取代的苄基或三氟甲基取代的苄基，
R2为苄基、氯取代的苄基、氟取代的苄基、甲基取代的苄基、羟基取代的苄基或三氟甲基取代的苄基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
苄基、
C1-4烷基取代的苄基、
氯取代的苄基、
C1-4烷氧基取代的苄基、或者
氨基取代的苄基；
R2为苄基或氯取代的苄基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R3各自独立地为异丁基、异戊基、4-(二甲基氨基)苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基；
R2为苄基、3-氯苄基或3,4-二氯苄基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢或C1-6烷基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢或乙基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基，
R2和R3各自独立地为C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、或(任选被(C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基或羧基C1-6烷基羰基)取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
11.以下化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述式IF的化合物为：
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1,7-二苄基-N-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,1-二苄基-7-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异戊基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-苯乙基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(3-甲基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(4-甲基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(3-甲基苄基)八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-1-苄基-N-(3,4-二氯苄基)-7-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺、或者
(3S*,3aS*,6S*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-4-乙基-1-异丁基八氢-6H-3,6-甲桥吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酰胺。
12.以下化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述式IB的化合物为：
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-N,1-二异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-苄基-N,7-二异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-苄基-1,7-二异丁基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N,7-二苄基-1-异戊基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-1-苄基-7-异丁基-N-苯乙基八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-N-苄基-1-异丁基-7-(3-甲基苄基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺、或者
(3S*,3aS*,6R*,7R*,7aS*)-7-苄基-1-异丁基-N-(3-甲基苄基)八氢-3aH-3,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3a-羧酰胺。
13.以式IIF表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化41]
Figure FDA0003624534180000061
式(IIF)中，
R1、R2和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
羟基取代的C1-6烷基、
氨基甲酰基取代的C1-6烷基、
氨基取代的C1-6烷基、
脒基氨基取代的C1-6烷基、
羧基取代的C1-6烷基、
C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基C1-6烷基、
C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
(任选被C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基、或羧基C1-6烷基羰基取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、
5～6元杂环烷基取代的C1-6烷基、
C3-6环烷基C1-6烷基、
5～10元杂芳基C1-6烷基、
(C1-6烷氧基羰基取代的脒基氨基)取代的C1-6烷基、
(卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基C1-6烷基、
(卤素取代的C1-6烷氧基)取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者
(三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基或三苯基甲硅烷氧基)取代的C1-6烷基。
14.以式IIB表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化42]
Figure FDA0003624534180000071
式(IIB)中，
R1、R2和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
羟基取代的C1-6烷基、
氨基甲酰基取代的C1-6烷基、
氨基取代的C1-6烷基、
脒基氨基取代的C1-6烷基、
羧基取代的C1-6烷基、
C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基C1-6烷基、
C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
羟基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
(任选被C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基、或羧基C1-6烷基羰基取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基、
C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、
5～6元杂环烷基取代的C1-6烷基、
C3-6环烷基C1-6烷基、
5～10元杂芳基C1-6烷基、
(C1-6烷氧基羰基取代的脒基氨基)取代的C1-6烷基、
(卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基C1-6烷基、
(卤素取代的C1-6烷氧基)取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者
(三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基或三苯基甲硅烷氧基)取代的C1-6烷基。
15.根据权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2和R3各自独立地为：
C1-6烷基、
C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷基取代的C6-10芳基C1-6烷基、
卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、
C1-4烷氧基取代的C6-10芳基C1-6烷基、或者
(任选被C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基C1-6烷基羰基、或羧基C1-6烷基羰基取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基。
16.根据权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为C1-6烷基或C6芳基C1-4烷基；
R2为C1-6烷基或C1-4烷基取代的苄基；
R3为C1-6烷基或C6芳基C1-4烷基。
17.根据权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为异丁基、苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基，
R2为异丁基、苄基、萘-1-基甲基、4-甲基苄基、4-氯苄基或3,4-二氯苄基，
R3为异丁基、异戊基或苄基。
18.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003624534180000091
Figure FDA0003624534180000092
Figure FDA0003624534180000093
Figure FDA0003624534180000094
Figure FDA0003624534180000101
19.针对狂犬病毒属病毒的抗病毒剂，其含有权利要求1～18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的抗病毒剂，其中，所述狂犬病毒属病毒包含狂犬病病毒。
21.药物，其含有权利要求1～18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的药物，其为狂犬病的预防药或治疗药。
23.药物组合物，其含有权利要求1～18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
24.用于预防或治疗狂犬病的药物组合物，其含有权利要求1～18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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