KR100488284B1 - 시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항균약 - Google Patents

시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항균약 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 포함하는, 각종 균에 대해 강력한 항균 효과를 나타내는 동시에 안전성이 높은 항균약을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Rl 및 R2는 각각 수소원자 또는 알킬이고,
n은 1 내지 3의 정수이며,
R3은 알킬, 알케닐, 할로게노알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 알킬아미노이며,
R4는 수소 또는 알킬티오이고,
R5는 수소, 아미노, 하이드록시, 머캅토, 할로게노메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시이며,
X1은 할로게노 또는 수소이고,
A는 질소 또는 화학식 II의 화합물이며,
Y는 수소, 페닐, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 에톡시카보닐, 콜릴, 디메틸아미노에틸, 5-인다닐, 프탈리딜, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸, 3-아세톡시-2-옥소부틸, 알킬, 알콕시메틸 또는 페닐알킬이다.
화학식 II
X2는 수소, 아미노, 할로게노, 시아노, 할로게노메틸, 할로게노메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시이다.

Description

시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항균약{cis-Substituted aminocyclopropane derivatives and an antimicrobial agent containing the same}
본 발명은 의약, 동물약, 수산용약 또는 항균성 보존제로서 유용한 항균성 화합물에 관한 것이며, 또한 당해 화합물을 함유하는 항균제 또는 항균성 제제에 관한 것이다.
퀴놀론계 합성 항균약은 노르플록사신의 발견 이래, 항균 활성 또는 체내 동태가 개선되어 대부분의 전신 감염증에 유효한 화학요법제로서 많은 화합물이 임상 용도로 제공되고 있다.
최근, 임상 현장에서는 퀴놀론계 합성 항균약에 대한 감수성이 낮은 균이 증가하고 있다. 예를 들면, β-락탐계 항생 물질에 비감수성인 황색 포도상구균(MRSA)과 같이, 퀴놀론계 합성 항균약 이외의 약제에 내성인 균이고 또한 퀴놀론계 합성 항균제에 대한 감수성이 낮은 균이 증가하고 있다. 따라서, 임상 현장에서는 더욱 효과적인 약제가 요망되고 있다.
또한, 비스테로이드성 항염증제의 복용으로 경련이 유발되는 부작용 또는 광독성과 같은 부작용 등이 명백하게 되어 보다 안전한 퀴놀론계 합성 항균제의 개발도 요구되고 있다.
발명의 개시
이러한 사정을 감안하여, 본 발명자들은 위의 요건을 만족하는 우수한 화합물을 제공하기 위해 예의 연구한 결과, 다음 화학식 I의 시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이의 염이 항균 범위가 넓고, 특히 그램 양성균, 특히 MRSA를 포함하는 퀴놀론 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타냄과 동시에 양호한 약력학 및 안전성을 겸비하고 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다:
위의 화학식 I에서,
Rl과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이고,
n은 1 내지 3의 정수이며,
Q는 화학식 1의 부분 구조이고, 사이클로프로판 환에 존재하는 2개의 치환체 및 은 시스 배위이다.
위의 화학식 1에서,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이고,
R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이며,
R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 모핵의 일부와 함께 환 구조를 형성할 수 있고(형성된 환 구조는 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고/거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있다),
R5는 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이고,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고,
A는 질소원자 또는 다음 화학식 II의 부분 구조이고,
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Y는 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 페닐알킬 그룹이다. 위의 화학식 II에서, X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이고,X2와 R3은 이들이 결합되어 있는 모핵의 일부와 함께 환 구조를 형성할 수 있다(형성된 환 구조는 산소원자, 질소원자 또는 황 원자를 환의 구성원자로서 포함할 수 있고/거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있다).
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본 발명은 또한 Q가 화학식
의 부분 구조(여기서, R3, R4, R5, X1, X2 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
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Q가 화학식 의 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-10-일 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
삭제
Q가 화학식 의 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-10-일 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
삭제
Q가 화학식 의 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
삭제
Q가 화학식 의 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
삭제
Q가 화학식 의 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
삭제
n이 2인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1과 R2가 각각 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 할로게노사이클로프로필 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 입체화학적으로 순수한 치환체인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
X1이 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
X1이 불소 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
5-아미노-7-{3-[(1S,2S)-2-아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
위에서 기재한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물을 활성 성분으로서 함유하는 의약; 및
위에서 기재한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물을 활성 성분으로서 함유하는 항균약에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
위의 화학식 VI에서,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이고,
R1과 R2 중의 하나는 아미노 그룹의 보호 그룹일 수 있으며,
n은 1 내지 3의 정수이고,
Q'는 아미노 그룹의 보호 그룹 또는 수소원자이며,
사이클로프로판 환에 존재하는 2개의 치환체
및 는 시스 배위이다.
본 발명은 또한, 아미노 그룹의 보호 그룹이 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아실 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 그룹 및 치환된 실릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 VI의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물;
아미노 그룹의 보호 그룹이 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹, 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹, 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹 및 3급 부틸디페닐실릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1과 R2 중의 하나와 Q'가 아미노 그룹에 대한 상이한 보호 그룹인 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
입체화학적으로 순수한 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물; 및
1-벤질옥시카보닐-3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
본원 발명의 화학식 I의 화합물, 즉 화학식
삭제
의 화합물의 각 치환체에 관해서 기재한다.
치환체 R1과 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 수소원자이다.
알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹일 수 있고, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 하이드록실 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹일 수 있고, 바람직하게는 하이드록시에틸 그룹 및 하이드록시프로필 그룹이다.
탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹은 바람직하게는 메틸티오 그룹 및 에틸티오 그룹이다. 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹은 바람직하게는 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹이다.
치환체 R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이다.
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로서는 에틸 그룹이 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹으로서는 비닐 그룹 또는 1-이소프로페닐 그룹이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹으로서는 2-플루오로에틸 그룹이 바람직하다. 사이클로알킬 그룹으로서는 사이클로프로필 그룹이 바람직하다. 사이클로알킬 그룹의 치환체로서는 할로겐 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다.
치환체를 가질 수 있는 아릴 그룹은, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고, 바람직하게는 페닐 그룹, 2-플루오로페닐 그룹, 4-플루오로페닐 그룹, 2,4-디플루오로페닐 그룹 및 2-플루오로-4-하이드록시페닐 그룹이다.
헤테로아릴 그룹은 질소원자, 산소원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도되는 치환체로서, 피리딜 그룹과 피리미딜 그룹이다. 이들 헤테로아릴 그룹의 치환체로서는 알킬 그룹과 할로겐 원자가 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로서는 메톡시 그룹이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹으로서는 메틸아미노 그룹이 바람직하다.
치환체 R3으로서는 사이클로알킬 그룹 또는 할로게노사이클로알킬 그룹이 바람직하고, 사이클로프로필 그룹 또는 2-할로게노사이클로프로필 그룹이 더욱 바람직하며, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다.
치환체 R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이거나, R3과 R4는 이들이 결합된 모핵의 일부와 함께(즉, R3이 결합하고 있는 질소원자와 R4가 결합하고 있는 탄소원자를 포함하도록) 환 구조를 형성할 수 있다. 이와 같이 형성된 환은 황 원자를 환 구성 원자로서 포함할 수 있다. 이는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 당해 환은 4원 환 내지 6원 환의 크기일 수 있고, 포화되거나 부분포화되거나 불포화될 수 있다. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹으로서는 메틸티오 그룹 및 에틸티오 그룹이 바람직하다.
이와 같이 형성되는 축합 환 구조는
화학식 또는 화학식 의 구조(여기서,
Xl은 할로겐 원자 또는 수소원자이다)를 포함한다. 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. X1은 바람직하게는 불소 원자 또는 수소원자이다.
A가 화학식 II의 부분 구조인 경우, X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이다. 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있다.
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알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는데, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는데, 바람직하게는 비닐 그룹이다. 알키닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는데, 바람직하게는 에티닐 그룹이다. 할로게노메틸 그룹은 할로겐 원자를 1 내지 3개 함유할 수 있고 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. 알콕실 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹일 수 있는데, 바람직하게는 메톡시 그룹이다. 할로게노메톡시 그룹은 할로겐 원자를 1 내지 3개 가질 수 있고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다.
또한, R3과 X2는 이들이 결합한 모핵의 일부와 함께(즉, R3이 결합되어 있는 질소원자와 X2가 결합되어 있는 탄소원자를 포함하도록) 환 구조를 형성할 수 있는데, 당해 환은 산소원자, 질소원자 또는 황 원자를 환 구성 원자로서 포함할 수 있고/거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 당해 환 구조는 4원 환 내지 7원 환일 수 있고, 포화되거나 부분포화되거나 불포화될 수 있다.
이와 같이 형성된 축합 환 구조는
화학식 , 화학식 ,
화학식 및 화학식 의 환 구조를 포함한다.
이들 중에서는 6-카복시-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-10-일 그룹이 특히 바람직하다.
치환체 R5는 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹인데, 여기서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다.
알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 비닐 그룹이다. 알키닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 에티닐 그룹이다. 할로게노메틸 그룹은 할로겐 원자를 1 내지 3개 함유할 수 있고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹일 수 있고, 바람직하게는 메톡시 그룹이다.
아미노 그룹의 치환체일 수 있는 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹은 바람직하게는 아세틸 그룹, 프로파노일 그룹 및 부타노일 그룹이다.
치환체 X2 또는 R5가 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 티올 그룹인 경우, 이들 그룹은 통상 사용되고 있는 보호 그룹, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아실 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 그룹, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹(이들은 동일하거나 상이할 수도 있다)으로 치환된 실릴 그룹으로 보호될 수 있다.
보호 그룹의 구체적인 예로는 3급-부톡시카보닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐 그룹; 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹 및 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 아르알콕시카보닐 그룹; 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹 및 벤조일 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 아실 그룹; 3급-부틸 그룹, 벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 및 펜에틸 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 그룹; 메톡시메틸 그룹, 3급-부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르 그룹; 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹 및 3급-부틸디페닐실릴 그룹 등의 치환된 실릴 그룹이 있다. 치환체가 이들 보호 그룹으로 보호되는 화합물은 화학식 I의 화합물 제조용 중간체로서 특히 유용하다.
Y는 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 페닐알킬 그룹이다.
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹은 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹 및 3급-부틸 그룹이다. 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹은 바람직하게는 메톡시메틸 그룹 및 에톡시메틸 그룹이다. 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 페닐알킬 그룹은 바람직하게는 벤질 그룹 및 펜에틸 그룹이다.
A가 화학식 II의 부분 구조인 경우, 치환체 R5와 X2의 바람직한 조합은 R5가 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록시 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로부터 선택되고 X2가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로게노메톡시 그룹 및 수소원자로부터 선택되는 경우이다. 더욱 바람직한 조합은 R5가 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록시 그룹 또는 메틸 그룹이고 X2가 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 디플루오로메톡시 그룹 또는 수소원자인 경우이다.
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위의 경우, R5와 X2에 대하여, X1은 불소 원자인 것이 바람직하다. 치환체 X1과 X2가 둘 다 할로겐 원자인 경우, X1은 바람직하게는 불소 원자이고, X2는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
본 발명에 따르는 화합물은 퀴놀론 모핵 구조가 7위치 또는 이에 상응하는 위치에 화학식
의 치환체를 가짐을 특징으로 한다. 즉,
화학식 의 아미노 그룹 또는 알킬아미노 그룹과
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화학식 의 4원 환(n이 1인 경우) 내지 6원 환(n이 3인 경우) 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 치환체가 사이클로프로필 그룹에 결합되어 있음을 특징으로 한다.
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아미노 부분과 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 부분은 사이클로프로필 그룹(사이클로프로판 환)에 대하여 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있지만, 다음에 나타낸 시스 배위가 바람직하다.
;
n이 2 또는 3인 경우, 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 부분과 사이클로프로판 환은 2가지 양식으로 결합되어 이성체를 제공한다. n이 2인 경우의 이성체 구조를 다음에 나타내지만, n이 3인 경우에도 유사한 이성체가 생성된다. 본원 발명은 이들 이성체 모두를 본원 발명의 범위에 포함한다.
; ;
;
사이클로프로필 부분은 추가의 치환체, 예를 들면, 불소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 등을 가질 수 있다.
이어서, R3으로서의 할로게노사이클로프로필 그룹에 관해 기재한다. 치환체 할로겐 원자는 불소 원자 및 염소 원자를 포함하는데, 특히 불소 원자가 바람직하다.
치환체 할로겐 원자와 피리돈카복실산 잔기는 사이클로프로판 환에 대하여 시스 배위인 것이 특히 바람직하다.
R3의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분은 7위치 치환체의 입체이성체 여하에 관계없이 한쌍의 대장체를 형성시키는데, 이들 각각은 강력한 항균 활성과 높은 안전성을 나타내는 것으로 관찰된다.
본 발명의 화합물인 화학식 I의 화합물이 부분입체이성체를 생성시키는 구조인 경우, 사람이나 동물에게 투여할 때는 순수한 부분입체이성체로 이루어진 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 용어 『순수한 부분입체이성체로 이루어진』이란, 다른 부분입체이성체를 전혀 함유하지 않은 경우 뿐만 아니라, 입체화학적으로 순수한 것으로 인정되는 정도로 다른 부분입체이성체를 함유하는 경우도 포함한다고 이해된다. 즉, 물리화학적 활성 또는 생리활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 부분입체이성체가 존재할 수 있다고 해석되는 것이다.
용어 『입체화학적으로 순수한』이란, 화합물이 부제 탄소원자에 대해 기재된 입체이성체들 중에서 1종류만으로 구성된 것을 의미한다. "순수한 부분입체이성체"에 있어서도 『순수한』에 관해서 상기와 같이 생각한다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 유리 형태일 수 있지만, 산 부가염 또는 카복실산 염의 형태로 존재할 수도 있다. 산 부가염으로는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 및 인산염 등의 무기산염류 및 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 락테이트 등의 유기산염이 있다.
카복실산 염은, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염, N-메틸글루카민염 및 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄염 등으로 무기염류와 유기염류를 포함한다.
유리 피리돈카복실산 유도체, 이의 산 부가염 및 이의 카복실산 염은 수화물로서 존재할 수 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르 형태인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시 알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르는 합성 중간체로서 유용하다.
프로드러그로서 사용될 수 있는 에스테르는 생체내에서 용이하게 절단되어 유리 카복실산을 생성할 수 있는 에스테르이고, 예를 들면, 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 에스테르, 및 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르 등의 옥소알킬 에스테르를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 여러가지 방법으로 제조될 수 있지만 바람직한 일례를 들면, 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함한다.
위의 화학식 III과 화학식 V에서,
X3은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹 또는, 벤젠설포닐 그룹 또는 톨루엔설포닐 그룹 등의 아릴설포닐 그룹과 같은 이탈기이고, Y는 화학식 I에서 정의한 Y와 동일하거나 화학식 IV의 붕소 함유 그룹이고,
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R3, R4, R5, X1 및 X2는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며,
R1, R2 및 n은 R1이 질소 원자의 보호 그룹 Rx일 수 있는 경우 이외에 화학식 I에서 정의한 바와 같다. -B (R6) R7 위의 화학식 IV에서, R6과 R7은 불소 원자 또는 저급 알킬카보닐옥시 그룹이다.
보호 그룹 Rx는 당해 기술 분야에서 통상 사용되고 있는 보호 그룹을 사용할 수 있다. 유용한 보호 그룹의 예로서, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹; 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹; 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹 및 벤조일 그룹 등의 아실 그룹; 3급-부틸 그룹, 벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹 및 트리페닐메틸 그룹 등의 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹; 메톡시메틸 그룹, 3급-부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르 그룹; 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹 및 3급-부틸디페닐실릴 그룹 등의 치환된 실릴 그룹 또는 이의 산부가염을 들 수 있다.
Y가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 페닐알킬 그룹인 화합물은 카복실산 에스테르의 가수분해에 일반적으로 사용되는 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해시켜 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 필요한 경우, 보호 그룹을 적당하게 선택된 조건하에 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
Y가 화학식 IV의 그룹인 화학식 III의 화합물과 화학식 V의 화합물과의 치환 반응으로 수득한 화합물을 산성 또는 염기성 화합물로 처리하여 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물과 화학식 V의 화합물의 치환 반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 용매를 사용하는 경우, 용매는 반응 조건하에서 불활성인 한 제한되지 않는다. 적합한 용매로서는 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물 및 3-메톡시부탄올이 있다. 이들 용매는 혼합물로서 사용할 수 있다.
반응은 통상 실온 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 150℃에서 30분 내지 48시간 동안 수행한다. 반응은 통상 약 30분 내지 2시간 이내에 완결된다. 반응은 무기 염기(예: 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염) 또는 유기 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,8-디아자비사이클로운데센)와 같은 산수용체의 존재하에 수행하는 것이 유리하다.
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화학식 V의 화합물은 여러가지 방법으로 제조되며, 바람직한 일례로서 참고예에 예시하는 방법으로 합성할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 V의 화합물은 이 화합물의 질소원자가 보호 그룹 Q'에 의해서 보호되어 있는 다음에 예시하는 화학식 VI의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 제조하는 것이 가장 일반적이다.
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
R1과 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 수소원자이고,
R1과 R2 중의 하나는 아미노 그룹의 보호 그룹일 수 있으며,
n은 1 내지 3의 정수이고,
Q'는 아미노 그룹의 보호 그룹이고,
아미노 그룹의 보호 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아실 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 그룹 및 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹으로 치환된 실릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
사이클로프로판 환에 존재하는 2개의 치환체
와 는 시스 배위이다.
화학식 VI의 화합물은 염, 수화물 또는 염의 수화물 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염의 예로서는 무기 산염 및 유기 산염을 들 수 있다. 무기 산염의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염이 있다. 유기 산염의 예로서는 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등의 설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트 등의 카복실레이트를 들 수 있다.
R1과 R2 중의 하나와 Q'가 둘 다 아미노 그룹의 보호 그룹인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있지만, 이들 보호 그룹은 다른 반응 조건에 의해 절단되도록 상이한 것이 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유리하다.
아미노 그룹의 보호 그룹인 R1 또는 R2 및 Q'로서는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아실 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹, 에테르 그룹, 치환된 실릴 그룹이 있다.
구체적으로는 3급-부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐 그룹; 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬옥시카보닐 그룹; 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 아실 그룹; 3급-부틸 그룹, 벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등의 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아르알킬 그룹; 메톡시메틸 그룹, 3급-부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르 그룹; 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹, 3급-부틸디페닐실릴 그룹 등의 치환된 실릴 그룹이다.
순수한 이성체로 이루어진 화학식 I의 화합물의 합성에 바람직한 순수한 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은, 예를 들면, 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이렇게 수득된 광학활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체로부터 순수한 이성체로 이루어진 화학식 I의 화합물의 합성은, 예를 들면, 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 강력한 항균 활성을 가지므로 인체, 수의용 및 어류용 의약으로서 또는 농약, 식품의 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100mg 내지 300mg이다.
또한, 수의용으로서의 투여량은 투여 목적(치료 또는 예방), 처치해야 할 동물의 종류 및 크기, 감염된 병원균의 종류, 증상의 중증도에 따라 다르지만, 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1kg당 1mg 내지 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 100mg이다.
위에서 기재한 1일 용량을 하루 1회, 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 필요에 따라서, 1일 용량은 위에서 구체화한 범위를 초과할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이며, 이들 병원체에 의해서 야기되는 질병을 치료, 예방 또는 경감시키는 데 효과적이다.
본 발명의 화합물이 유효한 박테리아류 또는 박테리아형 미생물류로서는 스타필로코쿠스(Staphylococcus)속, 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 헤몰리티쿠스(Streptococcus haemolyticus), 스트렙토코쿠스 파에칼리스(Streptococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus)속, 네이쎄리아 고노르호에애(Neisseria gonorrhoeae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter)종, 시겔라(Shigella)종, 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터(Enterobacter)종, 세라티아(Serratia)종, 프로테우스(Proteus)종, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 아시네토박터(Acinetobacter)종, 캄필로박터(Campylobacter)종 및 클라미도존 트라코마티스(Chlamydozoon trachomatis) 등을 예시할 수 있다.
또한, 이들 병원체에 의해 야기되는 질병으로서는 모낭염, 종기, 종창, 단독, 결합 조직염, 림프관염/림프절염, 표저, 피하농양, 간선염, 집결성좌창, 감염성분류, 항문주위농양, 유선염, 외상·열상·수술창 등의 표재성 2차감염, 인후두염, 급성기관지염, 편도염, 만성기관지염, 기관지확장증, 비만성범세기관지염, 만성호흡질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성요도염, 비임균성요도염, 담농염, 담관염, 세균성이질, 장염, 부속기염, 자궁내감염, 바르톨린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부감염증 등을 예시할 수 있다.
또한, 가축 질병의 원인이 되는 각종의 미생물, 예를 들면, 에스케리키아(Escherichia)속, 살모넬라(Salmonella)속, 파스퇴렐라(Pasteurella)속, 헤모필루스(Haemophilus)속, 보르데텔라(Bordetella)속, 스타필로코쿠스(Staphylococcus)속, 마이코플라즈마(Mycoplasma)속 등에 유효하다. 가축 질병의 구체적인 예로서, 닭에 대해서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티푸스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리자, 포도상구균증, 마이코플라즈마 감염증 등이 있고, 돼지에 대해서는 대장균증, 살모넬라증, 파스퇴렐라증, 헤모필루스감염증, 위축성비염, 삼출성표피염, 마이코플라즈마감염증 등이 있고, 소에 대해서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성패혈증, 마이코플라즈마감염증, 우폐질, 유방염등이 있고, 개에 대해서는 대장균성패혈증, 살모넬라증, 출혈성패혈증, 자궁농종, 방광염 등이 있고, 고양이에 대해서는 삼출성흉막염, 방광염, 만성비염, 헤모필루스감염증, 자묘의 세균성 설사, 마이코플라즈마 감염증 등이 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 투여 형태는 투여 경로에 따라 적당하게 선택되며, 통상적인 조제법으로 조제할 수 있다. 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 유성 또는 수성 현탁제 등을 경구용 제제로서 들 수 있다.
주사제는 안정제, 방부제, 용해보조제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들 보조제를 함유할 수 있는 주사용 용액을 용기에 넣은 후, 동결 건조 등으로 사용시 용해되는 고형제제로 제조한다. 용기는 1회 투여량 또는 복수 투여량을 함유할 수 있다.
또한, 외용 제제로서 용액제, 현탁제, 유탁제, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제는 활성 화합물 이외에 약제학적으로 허용되는 부가제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 충전제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 용해촉진제, 습윤제, 윤활제 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하여 고형 제제로 제형화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액 등을 들 수 있다. 이들은 부가제로서 현탁화제, 유화제 등의 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료중에 혼합하여 경구로 투여하는 방법, 용해된 형태로 직접 투여하거나 식수 또는 사료와 혼합하여 투여하는 방법 또는 주사로 비경구적으로 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
가축 치료용으로 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에 통상 사용되고 있는 기술에 따라서 적절히 산제, 세립제, 가용산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 제형화할 수 있다.
조제예를 다음에 예시한다.
조제예 1(캡슐제):
실시예 2의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸셀룰로스 3.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
합계 150.0mg
조제예 2(용액제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
에틸 p-하이드록시벤조에이트 0.1g
정제수 87.9 내지 98.4g
합계 100g
조제예 3(사료 혼합용 산제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 89.5 내지 98.5g
경질 무수규산 0.5 g
합계 100g
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본 발명을 실시예와 참고예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명을 이에 한정되는 것으로 해석해서는 안된다. 제조된 화합물의 항균 활성은 일본 화학요법학회가 지정한 표준법에 따라서 검사하여, 수득된 결과를 최소 억제 농도(MIC; μg/㎖)로 나타낸다. 실시예 1
5-아미노-7-[3-(1,2-시스-2-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 A)
트리에틸아민(2.5㎖)을 디메틸설폭사이드(5㎖) 속의 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316.1mg, 1.01mmol)과 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 343.6mg, 1.52mmol)의 용액에 가하여 130℃에서 4일간 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 수득된 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 10% 시트르산 수용액과 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 수득된 잔류물에 진한 염산(10㎖)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액과 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 수득된 잔류물을 에탄올과 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 5-아미노-7-[3-(1,2-시스-2-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 A; 122.8mg, 29.0%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD)δppm: 0.00-0.10(1H, m), 0.55-0.75(2H, m), 1.00-1.15(1H, m), 1.35-1.50(1H, m), 1.55-1.80(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.30(4H, m), 3.10-3.70(4H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.60-5.00(1H, m), 8.18, 8.20(1H, 각각 d, 각각 J=2.9, 2.4Hz).
C21H24F2N4O3에 대한 원소분석:
계산치(%): C, 60.28; H, 5.78; N, 13.39.
분석치(%): C, 60.09; H, 5.96; N, 13.06.
실시예 2
5-아미노-7-[3-(1,2-시스-2-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B)
트리에틸아민(2㎖)을 디메틸설폭사이드(4㎖) 속의 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(195.9mg, 0.63mmol)과 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 213.0mg, 0.94mmol)의 용액에 가하여 130℃에서 45시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 10% 시트르산 수용액과 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 진한 염산(10㎖)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출하여, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액과 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 이상으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한 후, 수층을 진한 염산과 1N 염산으로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 재결정화하여, 5-아미노-7-[3-(1,2-시스-2-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B; 65.9mg, 25.1%)을 황색 결정으로 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD)δppm: 0.00-0.10(1H, m), 0.55-0.70(2H, m), 0.95-1.15(1H, m), 1.30-1.50(1H, m), 1.60-1.80(1H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.10-2.25(4H, m), 3.00-3.70(4H, m), 3.75-3.85(1H, m), 4.65-4.95(1H, m), 8.13, 8.14(1H, 각각 d, 각각 J= 2.9, 2.0Hz).
C21H24F2N4O3·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치(%): C, 59.01; H, 5.90; N, 13.11.
실측치(%): C, 59.10; H, 5.66; N, 13.06.
실시예 3
5-아미노-7-{3-[(1S,2S)-2-아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B 1 )
트리에틸아민(4㎖)을 디메틸설폭사이드(8㎖) 속의 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(526.3mg, 1.69mmol)과 1-벤질옥시카보닐-3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B; 572.2mg, 2.53mmol)의 용액에 가하여, 130℃에서 90시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 10% 시트르산 수용액과 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 보호체(551.4mg) 및 보호체와 부생성물과의 혼합물(141.4mg)을 다갈색 카라멜상 물질로서 수득한다.
수득한 보호체(551.4mg)에 진한 염산(10㎖)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액과 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 증류 제거한 후, 물과 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 이상으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한 후, 수층을 진한 염산과 1N 염산으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 또한, 최초의 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 이상으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한 후, 수층을 진한 염산 및 1N 염산으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 카복실산(286.1mg)을 수득한다.
마찬가지로 보호체와 부생성물과의 혼합물(141.4mg)을 유사하게 처리하여 조 카복실산(62.3mg)을 수득한다.
수득한 조 카복실산을 에탄올로 재결정화하여, 5-아미노-7-{3-[(1S,2S)-2-아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐}-6-플루오로-1-[(lR,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B1; 204.4mg, 29.0%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD)δppm: -0.05-0.05(1H, m), 0.55-0.65(2H, m), 0.90-1.10(1H, m), 1.30-1.40(1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.10-2.20(4H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.70-4.95(1H, m), 8.11(1H, brs).
C21H24F2N4O3에 대한 원소분석:
계산치(%): C, 60.28; H, 5.78; N, 13.39.
실측치(%): C, 60.21; H, 5.72; N, 13.15.
융점: 193-196℃
참고예 A
시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실산
수산화칼륨(7.52g, 113.9mmol)의 수용액(67㎖)을 디메틸 시스-1,2-사이클로프로판디카복실레이트(14.68g, 92.8mmol)의 메탄올 용액(150㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 물을 가하고, 디에틸 에테르로 세정한다. 수층을 진한 염산으로 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실산(12.38g, 92.5%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.35(1H, dt, J= 8.3, 4.9Hz), 1.70(1H, dt, J= 6.8, 4.9Hz), 2.05-2.20(2H, m), 3.72(3H, m).
참고예 B
3급-부틸 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실레이트
디메틸아미노피리딘(1.16g, 9.48mmol)과 디-3급-부틸디카보네이트(13.45g, 61.6mmol)를 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실산(6.83g, 47.4mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(70㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 0.5N 염산, 물 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 3급-부틸 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실레이트(9.49g, 정량)를 갈색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.10-1.20(1H, m), 1.44(9H, s), 1.55-1.65(1H, m), 1.95-2.05(2H, m), 3.67(3H, s).
참고예 C
시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로판카복실산
수산화칼륨(4.06g, 61.5mmol)의 수용액(40㎖)을 3급-부틸 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실레이트(9.49g, 47.4mmol)의 메탄올 용액(100㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 물을 가한 후, 디에틸 에테르로 세정한다. 수층을 진한 염산으로 pH 2 내지 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로판카복실산(7.56g, 85.7%)을 담황색 고형물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.30-1.40(1H, m), 1.45(9H, s), 1.60-1.65(1H, m), 2.00-2.10(2H, m).
참고예 D
에틸 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)-3-옥소프로피오네이트
1,1-카보닐디이미다졸(7.57g, 46.7mmol)을 시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로판카복실산(7.56g, 40.6mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(100㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물의 무수 테트라하이드로푸란 용액(50㎖)에 미리 조제한 마그네슘 모노에틸 말로네이트(101.5mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(80㎖)을 가한 후, 밤새 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 0.5N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 에틸 3-(시스-2-3급 부톡시카보닐사이클로프로필)-3-옥소프로피오네이트(6.67g, 64.1%)를 황색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.20(1H, dt, J=7.8, 4.9Hz), 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s), 1.71(1H, dt, J=6.8, 4.9Hz), 2.00-2.10(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 3.55(1H, d, J=15.6Hz), 3.57(1H, d, J=15.6Hz), 4.20(2H, q, J=7.3Hz).
참고예 E
에틸 3-(시스-2-3급 부톡시카보닐사이클로프로필)아크릴레이트
수소화붕소나트륨(492.2mg, 13.0mmol)을 에틸 3-(시스-2-3급 부톡시카보닐사이클로프로필)-3-옥소프로피오네이트(6.67g, 26.0mmol)의 메탄올 용액(70㎖)에 -10℃에서 가하고, 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 조 알콜(6.52g, 97.0%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
트리에틸아민(7.04㎖, 50.4mmol)과 메탄설포닐클로라이드(2.54㎖, 32.8mmol)를 조 알콜(6.52g, 25.2mmol)의 디클로로메탄 용액(150㎖)에 빙냉하에 가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센(8.30㎖, 55.4mmol)을 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 0.1N 염산과 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 에틸 3-(시스-2-3급 부톡시카보닐사이클로프로필)아크릴레이트(6.07g, 정량)를 황색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.35(1H, m), 1.35-1.45(1H, m), 1.46(9H, s), 1.90-2.05(2H, m), 4.10-4.20(2H, m), 6.00(1H, d, J=15.6Hz), 6.90(1H, ddd, J=15.6, 8.8, 1.5Hz).
참고예 F
에틸 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)-3-니트로에틸프로피오네이트
테트라메틸구아니딘(3.48㎖, 27.7mmol)을 에틸 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)아크릴레이트(6.07g, 25.2mmol)의 니트로메탄 용액(60㎖)에 실온에서 가하고, 6시간 동안 교반한다. 또한, 테트라메틸구아니딘(0.32㎖, 2.52mmol)을 반응 혼합물에 추가로 가하고, 18시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=85:15)로 정제하여, 에틸 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)-3-니트로에틸프로피오네이트(6.536g, 85.9%)를 담황색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95-1.10(2H, m), 1.20-1.30(4H, m), 1.46, 1.48(9H, 각각 s), 1.65-1.80(1H, m), 2.40-2.70(2H, m), 2.70-2.80(1H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.45-4.55, 4.60-4.75(2H, 각각 m),
참고예 G
3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온
10% 탄소상 팔라듐(5g)과 암모늄 포르메이트(13.68g, 217mmol)를 에틸 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)-3-니트로에틸프로피오네이트(6.536g, 21.7mmol)의 메탄올 용액(200㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 아민을 수득한다.
수득한 조 아민의 톨루엔 용액(150㎖)을 110 내지 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발 제거하여, 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온(4.89g, 정량)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.10(2H, m), 1.20-1.35(1H, m), 1.45(9H, s), 1.65-1.75(1H, m), 2.10-2.70(3H, m), 3.10-3.20, 3.20-3.30(1H, 각각 m), 3.35-3.45, 3.55-3.65(1H, 각각 m), 6.06(1H, brs).
참고예 H
1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온
수소화나트륨(406.2mg, 10.2mmol)을 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온(2.288g, 10.2mmol)의 디메틸포름아미드 용액(30㎖)에 빙냉하에 가하여 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 이어서, 벤질 클로라이드(1.81㎖, 15.3mmol)를 적가하여 2시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트 = 7:3)로 정제하여 1-벤질-3-(2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온(이성체 A: 피롤리딘 환의 탄소원자에 결합된 사이클로프로필 그룹의 입체 배위에서 유래하는 이성체이다; 1.121g, 35.0%)을 무색 고형물로서 수득한다. 이어서, 헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합 용매로 용출시켜, 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온(이성체 B: 피롤리딘 환의 탄소원자에 결합된 사이클로프로필 그룹의 입체 배위에서 유래하는 이성체이다; 670.9mg, 20.9%)을 무색 고형물로서 수득한다.
이성체 A
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.00(2H, m), 1.10-1.25(1H, m), 1.45(9H, s), 1.65-1.75(1H, m), 2.25(1H, dd, J=16.1, 6.4Hz), 2.35-2.45(1H, m), 2.50(1H, dd, J=16.1, 8.8Hz), 3.08(1H, dd, J=9.8, 5.9Hz), 3.43(1H, t, J=8.8Hz), 4.45(1H, d, J=14.7Hz), 4.46(1H, d, J=14.7Hz), 7.20-7.40(5H, m).
이성체 B
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.00(1H, m), 1.00-1.10(1H, m), 1.15-1.25(1H, m), 1.37(9H, s), 1.55-1.65(1H, m), 2.33(1H, dd, J=16.1, 7.3Hz), 2.35-2.45(1H, m), 2.68(1H, dd, J=16.1, 8.3Hz), 2.99(1H, dd, J=9.3, 5.9Hz), 3.20(1H, dd, J=9.3, 7.8Hz), 4.39(1H, d, J=14.7Hz), 4.48(1H, d, J=14.7Hz), 7.20-7.40(5H, m).
참고예 I
1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-티온(이성체 A)
로션 시약(1.378g, 3.41mmol)을 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온(이성체 A; 1.990g, 6.31mmol)의 톨루엔 용액(40㎖)에 가하고, 50 내지 60℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-티온(이성체 A; 1.707g, 81.6%)을 담황색 고형물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.80-0.90(1H, m), 0.90-1.00(1H, m), 1.10-1.20(1H, m), 1.45(9H, s), 1.65-1.75(1H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90(1H, dd, J=17.6, 5.4Hz), 3.12(1H, dd, J=17.6, 8.3Hz), 3.41(1H, dd, J=11.2, 5.4Hz), 3.75(1H, dd, J=11.2, 7.8Hz), 4.97(1H, d, J=14.2Hz), 5.01(1H, d, J=14.2Hz), 7.30-7.40(5H, m).
참고예 J
1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A)
라니 니켈(14㎖)을 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-티온(이성체 A; 1.70g, 5.13mmol)의 에탄올 용액(50㎖)에 가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 10% 암모니아수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 1.479g, 95.7%)를 담황색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-0.95(2H, m), 1.20-1.30(1H, m), 1.44(9H, s), 1.50-1.65(2H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.40(1H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 2.51(1H, q, J=7.8Hz), 2.62(1H, dt, J=8.8, 5.4Hz), 2.72(1H, t, J=8.7Hz), 3.59(1H, d, J=12.7Hz), 3.62(1H, d, J=12.7Hz), 7.20-7.40(5H, m).
참고예 K
1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A)
벤질 클로로포르메이트(1.39㎖, 9.72mmol)를 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 1.466g, 4.86mmol)의 디클로로메탄 용액(30㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 15시간 30분 동안 교반한 후, 1시간 동안 가열 환류시킨다. 벤질 클로로포르메이트(0.70㎖, 4.86mmol)를 추가로 가하여 1시간 30분 동안 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 1.261g, 75.1%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.00(2H, m), 1.05-1.15(1H, m), 1.46(9H, s), 1.60-1.70(2H, m), 1.80-1.95(1H, m), 2.20-2.30(1H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.50-3.70(2H, m), 5.14(2H, s), 7.25-7.40(5H, m).
참고예 L
1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A)
트리플루오로아세트산(5㎖)을 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(1.252g, 3.62mmol)의 디클로로메탄 용액(10㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 가하고, 증류 제거하여 조 카복실산을 수득한다.
디페닐인산 아지드(0.781㎖, 3.62mmol)와 트리에틸아민(0.758㎖, 5.43mmol)을 수득한 조 카복실산의 2-메틸-2-프로판올 용액(30㎖)에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 31시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 에틸 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)-3-옥소프로피오네이트(6.67g, 64.1%)를 황색 오일성 물질로서 수득하고, 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 575.2mg, 44.0%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.20-0.30(1H, m), 0.75-0.95(2H, m), 1.44(9H, s), 1.70-1.90(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.65-2.75(1H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.50-3.65(2H, m), 4.50-4.65(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.30-7.40(5H, m).
참고예 M
3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A)
5% 탄소상 팔라듐(550mg)을 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 547.3mg, 1.52mmol)의 에탄올 용액(15㎖)에 가하고, 수소 기류하(4kg/cm2)에 1시간 30분 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 A; 343.6mg, 정량)을 갈색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.20-0.30(1H, m), 0.75-0.95(2H, m), 1.45(9H, s), 1.55-1.75(2H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.70-2.80(1H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.00-3.15(2H, m), 4.70-4.80(1H, brs).
참고예 N
1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-티온(이성체 B)
로션 시약(1.062g, 2.62mmol)을 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온(이성체 B; 1.534g, 4.86mmol)의 톨루엔 용액(30㎖)에 가하여 50 내지 60℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-티온(이성체 B; 1.198g, 74.3%)을 담황색 고형물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.00(1H, m), 1.00-1.10(1H, m), 1.10-1.20(1H, m), 1.35(9H, s), 1.55-1.65(1H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.97(1H, dd, J=18.1, 6.3Hz), 3.25-3.35(2H, m), 3.52(1H, dd, J=11.2, 6.8Hz), 4.92(1H, d, J=14.2Hz), 5.01(1H, d, J=14.2Hz), 7.25-7.40(5H, m).
참고예 O
1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B)
라니 니켈(10㎖)을 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-티온(이성체 B; 1.19g, 3.59mmol)의 에탄올 용액(50㎖)에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 10% 암모니아수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 929.0mg, 85.8%)을 담황색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-0.95(2H, m), 1.15-1.30(1H, m), 1.38(9H, s), 1.55-1.70(2H, m), 2.05-2.25(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.50-2.75(3H, m), 3.56(1H, d, J=12.7Hz), 3.60(1H, d, J=12.7Hz), 7.20-7.40(5H, m).
참고예 P
1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B)
벤질 클로로포르메이트(0.874㎖, 6.12mmol)를 1-벤질-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 922.6mg, 3.06mmol)의 디클로로메탄 용액(15㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트(0.502㎖, 3.52mmol)를 추가로 가하여 2일 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 685.5mg, 64.8%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.15(3H, m), 1.43, 1.46(9H, 각각 s), 1.60-1.80(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.30(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 5.10-5.20(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
참고예 Q
1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B)
트리플루오로아세트산(3㎖)을 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B: 685.5mg, 1.98mmol)의 디클로로메탄 용액(3㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 가한 후, 증류 제거하여 조 카복실산을 수득한다.
수득한 조 카복실산의 2-메틸-2-프로판올 용액(20㎖)에 디페닐인산 아지드(0.411㎖, 1.98mmol)와 트리에틸아민(0.399㎖, 2.97mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 16시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 345.2mg, 48.3%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.20-0.35(1H, m), 0.75-0.85(1H, m), 0.90-1.00(1H, m), 1.40(9H, s), 1.70-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.50-3.70(2H, m), 4.50-4.65(1H, brs), 5.05-5.20(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
참고예 R
3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B)
1-벤질옥시카보닐-3-(시스-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 340.4mg, 0.94mmol)의 에탄올 용액(10㎖)에 5% 탄소상 팔라듐(350mg)을 가하고, 수소 기류하(3.5kg/cm2)에 1시간 30분 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 3-(시스-2-3급 부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(이성체 B; 213.0mg, 99.7%)을 무색 고형물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.20-0.30(1H, m), 0.75-1.00(2H, m), 1.45(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.80-3.20(3H, m), 4.65-4.80(1H, m).
참고예 S
(1S,2R)-3급-부틸 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실레이트
디메틸아미노피리딘(1.93g, 15.80mmol)과 디-3급-부틸 디카보네이트(22.41g, 102.67mmol)를 (-)-(1S,2R)-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실산(11.38g, 79.0mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(120㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 0.5N 염산, 물 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, (1S,2R)-3급-부틸 시스-2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실레이트(15.81g, 정량)를 갈색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.17(1H, dt, J=8.3, 4.9Hz), 1.44(9H, s), 1.55-1.65(1H, m), 1.95-2.05(2H, m), 3.69(3H, s).
참고예 T
(1R,2S)-시스-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로판카복실산
수산화칼륨(6.77g, 102.6mmol)의 수용액(50㎖)을 (1S,2R)-3급-부틸 2-메톡시카보닐사이클로프로판카복실레이트(15.81g, 79.0mmol)의 메탄올 용액(150㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 물을 가한 후, 디에틸 에테르로 세정한다. 수층을 진한 염산으로 pH 2 내지 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, (1R,2S)-시스2-3급-부톡시카보닐사이클로프로판카복실산(14.71g, 정량)을 담황색 고형물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.25-1.35(1H, m), 1.44(9H, s), 1.60-1.65(1H, m), 2.00-2.10(2H, m).
참고예 U
에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-3-옥소프로피오네이트
1,1-카보닐디이미다졸(16.49g, 90.6mmol)을 (1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로판카복실산(14.71g, 79.0mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(170㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 수득한 잔류물의 무수 테트라하이드로푸란 용액(60㎖)에 미리 조제한 마그네슘 모노에틸말로네이트(197.5mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(150㎖)을 가하여 3일 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 0.5N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-3-옥소프로피오네이트(18.53g, 91.8%)를 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.15-1.30(4H, m), 1.42(9H, s), 1.65-1.75(1H, m), 2.00-2.1 0(1H, m), 2.25-2.35(1H, m), 3.50-3.65(2H, m), 4.15-5.25(2H, m).
참고예 V
에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-아크릴레이트
수소화붕소나트륨(1.36g, 36.1mmol)을 에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-3-옥소프로피오네이트(18.48g, 72.1mmol)의 메탄올 용액(200ml)에 -10℃에서 가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 조 알콜(18.62g, 정량)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
트리에틸아민(20.10㎖, 144.2mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(7.25㎖, 93.7mmol)를 조 알콜(18.62g, 72.1mmol)의 디클로로메탄 용액(400㎖)에 빙냉하에 가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센(23.72㎖, 158.6mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 0.1N 염산, 물 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]아크릴레이트(17.33g, 정량)를 황색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.35(1H, m), 1.35-1.45(1H, m), 1.45(9H, s), 1.90-2.05(2H, m), 4.10-4.25(2H, m), 5.98(1H, d, J=15.6Hz), 6.91(1H, ddd, J=15.6, 8.8, 1.5Hz).
참고예 W
에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-3-니트로에틸프로피오네이트
테트라메틸구아니딘(14.47㎖, 115.4mmol)을 에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)아크릴레이트(17.33g, 72.1mmol)의 니트로메탄 용액(150㎖)에 실온에서 가하고, 70℃에서 3시간 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=85:15)로 정제하고, 에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-3-니트로에틸프로피오네이트(18.95g, 87.2%)를 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95-1.15(2H, m), 1.25-1.35(4H, m), 1.46, 1.48(9H, 각각 s), 1.65-1.80(1H, m), 2.40-2.70(2H, m), 2.70-2.85(1H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.45-4.55, 4.60-4.75(2H, 각각 m).
참고예 X
3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘-2-온
10% 탄소상 팔라듐(약 5g), 5% 탄소상 팔라듐(7g) 및 암모늄 포르메이트(51.67g, 819mmol)를 에틸 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-3-니트로에틸프로피오네이트(18.99g, 63.0mmol)의 메탄올 용액(600㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 아민(14.67g, 85.8%)을 수득한다.
수득한 조 아민(14.67g)의 톨루엔 용액(500㎖)을 110 내지 120℃에서 1시간 30분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메탄올=98:2)로 정제하여, 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온과 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-1-하이드록시피롤리딘-2-온과의 혼합물(10.38g) 및 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-1-하이드록시피롤리딘-2-온(2.08g)을 무색 결정으로서 수득한다.
수득한 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-1-하이드록시피롤리딘-2-온(1.85g)의 메탄올과 물과의 혼합 용액(100㎖, 3:1)에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여, 반응 혼합물을 중성으로 유지하면서 삼염화티탄 용액(4.45㎖)을 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온(1.53g, 88.4%)을 수득한다.
동일한 방식으로 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온과 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]-1-하이드록시피롤리딘-2-온과의 혼합물(9.49g)로부터 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온(7.30g)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.95-1.10(2H, m), 1.20-1.35(1H, m), 1.45(9H, s), 1.65-1.75(1H, m), 2.05-2.60(3H, m), 3.10-3.20, 3.20-3.30(1H, 각각 m), 3.35-3.45, 3.55-3.65(1H, 각각 m), 5.90-6.10(1H, m).
참고예 Y
1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온
테트라하이드로푸란과 디메틸포름아미드와의 혼합 용액(3:2) 속의 3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온(8.816g, 39.1mmol)의 용액(100ml)을 디메틸포름아미드 속의 수소화나트륨(1.72g, 43.0mmol)의 현탁액(20ml)에 빙냉하에 적가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 이어서, 벤질 클로라이드(6.76㎖, 58.7mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(40㎖)을 반응액에 적가하고, 3시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 감압하에 증발 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온(이성체 A1; 5.710g, 44.8%)을 무색 고형물로서 수득한다. 이어서, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매(1:1)로 용출시켜, 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온(이성체 B1; 3.959g, 31.1%)을 담황색 오일성 물질로서 수득한다.
이성체 A 1
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.00(2H, m), 1.10-1.20(1H, m), 1.45(9H, s), 1.65-1.75 (1H, m), 2.25(1H, dd, J=16.1, 6.3Hz), 2.35-2.45(1H, m), 2.50(1H, dd, J=16.1, 8.8Hz), 3.08(1H, dd, J=9.8, 5.9Hz), 3.43(1H, dd, J=9.8, 7.8Hz), 4.45(1H, d, J=14.7Hz), 4.46(1H, d, J=14.7Hz), 7.20-7.40(5H, m).
이성체 B 1
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.00(1H, m), 1.00-1.05(1H, m), 1.10-1.25(1H, m), 1.37(9H, s), 1.55-1.65(1H, m), 2.33(1H, dd, J=16.1, 7.3Hz), 2.35-2.50(1H, m), 2.67(1H, dd, J=16.1, 8.3Hz), 2.99(1H, dd, J=9.8, 6.3Hz), 3.21(1H, dd, J= 9.8, 7.8Hz), 4.40(1H, d, J=14.7Hz), 4.48(1H, d, J=14.7Hz), 7.20-7.40(5H, m).
[α]D 22+75.980(c=1.045, CHCl3).
참고예 Z
1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-티온(이성체 B 1 )
로션 시약(2.769g, 6.85mmol)을 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-온(이성체 B1; 3.999g, 12.69mmol)의 톨루엔 용액(80㎖)에 가하고, 50 내지 60℃에서 1시간 40분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여, 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-티온(이성체 B1: 4.044g, 96.2%)을 담황색 고형물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.00(1H, m), 1.00-1.10(1H, m), 1.10-1.20(1H, m), 1.35(9H, s), 1.55-1.65(1H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.97(1H, dd, J=17.6, 6.4Hz), 3.25-3.35(2H, m), 3.52(1H, dd, J=11.2, 7.8Hz), 4.92(1H, d, J=14.2Hz), 5.01(1H, d, J=14.2Hz), 7.25-7.40(5H, m).
참고예 AA
1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B 1 )
라니 니켈(20㎖)을 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘-2-티온(이성체 B1; 4.040g, 12.19mmol)의 에탄올 용액(60㎖)에 가하고, 실온에서 40분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가한 후, 10% 암모니아수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1; 2.988g, 81.3%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.85-1.00(2H, m), 1.15-1.30(1H, m), 1.38(9H, s), 1.55-1.70(2H, m), 2.00-2.25(2H, m), 2.30(1H, dd, J=9.3, 5.9Hz), 2.50-2.65(3H, m), 3.56(1H, d, J=12.7Hz), 3.60(1H, d, J=12.7Hz), 7.20-7.35(5H, m).
참고예 BB
1-벤질옥시카보닐-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B 1 )
벤질 클로로포르메이트(2.83㎖, 19.82mmol)를 1-벤질-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1: 2.984g, 9.90mmol)의 디클로로메탄 용액(50㎖)에 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트(1.98㎖, 13.86mmol)를 가하고, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질옥시카보닐-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1; 2.188g, 64.0%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.90-1.05(2H, m), 1.05-1.15(1H, m), 1.43, 1.46(9H, 각각 s), 1.60-1.80(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.30(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.50-3.65(1H, m), 5.05-5.20(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
참고예 CC
1-벤질옥시카보닐-3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B 1 )
트리플루오로아세트산(8㎖)을 1-벤질옥시카보닐-3-[(1R,2S)-2-3급-부톡시카보닐사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1; 2.183g, 6.32mmol)의 디클로로메탄 용액(10㎖)에 빙냉하에 가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 가한 후, 감압하에 증류 제거하여, 조 카복실산을 수득한다.
수득한 조 카복실산의 2-메틸-2-프로판올 용액(60㎖)에 디페닐인산 아지드(1.36㎖, 6.32mmol)와 트리에틸아민(1.32㎖, 9.48mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 35시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한 후, 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속해서 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여, 1-벤질옥시카보닐-3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1; 950.3mg, 41.7%)을 무색 오일성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.20-0.35(1H, m), 0.75-0.90(1H, m), 0.90-1.00(1H, m), 1.40(9H, s), 1.70-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.50-3.70(2H, m), 4.50-4.65(1H, brs), 5.05-5.15(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
[α]D 23+36.820(c=1.950, CHCl3).
참고예 DD
3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B 1 )
5% 탄소상 팔라듐(900mg)을 1-벤질옥시카보닐-3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1; 911.3mg, 2.53mmol)의 에탄올 용액(25㎖)에 가하고, 수소 기류(4.5kg/cm2)하에 1시간 30분 동안 진탕시킨다. 5% 탄소상 팔라듐(100mg)을 가하고, 수소 기류(4.0kg/cm2)하에 1시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증발 제거하여, 3-[(1S,2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(이성체 B1; 572.2mg, 정량)을 무색 고형물로서 수득한다.
삭제
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.20-0.30(1H, m), 0.80-1.00(2H, m), 1.45(9H, s), 1.65-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.80-2.95(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.75-4.95(1H, m).
실시예 3에서 제조한 화합물의 항균 활성을 다음 표 1에 도시한다.
항균 활성
미생물 MIC(μg/ml)
E. coli, NIHJS. flexneli, 2A 5503Pr. vulgaris, 08601Pr. mirabilis, IFO-3849Ser. marcescens, 10100Ps. aeruginosa, 32104Ps. aeruginosa, 32121Ps. maltophilia, IID-1275S. aureaus, 209PS. epidermidis, 56500Str. pyogenes, G-36Str. faecalis, ATCC-19433S. aureus, 870307 ≤0.003≤0.0030.050.050.100.200.100.05≤0.0030.0060.0060.0250.025
본 발명의 화합물은 우수한 활성 및 안전성을 나타내는 항균약으로서 유용하다.

Claims (57)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이고,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    Q는 화학식 1의 부분 구조
    화학식 1
    이고,
    위의 화학식 1에서,
    R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 또는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐 그룹, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐 원자로 치환된 피리딜 그룹 또는 피리미딜 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이고,
    R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이며,
    R5는 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이며,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고,
    Y는 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 페닐알킬 그룹이며,
    A는 질소원자 또는 다음 화학식 II의 부분 구조
    화학식 II
    이고,
    위의 화학식 II에서,
    X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이며,
    X2와 R3는 이들이 결합되어 있는 모핵의 일부와 함께 환 구조를 형성할 수 있고(형성된 환 구조는 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성원자로서 포함할 수도 있고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있다),
    사이클로프로판 환에 존재하는 2개의 치환체 및 는 시스 배위이다.
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  27. 제1항에 있어서, 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  28. 제1항에 있어서, n이 2인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  29. 제27항에 있어서, n이 2인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  30. 제1항, 제27항 및 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 화학식 의 부분 구조(여기서, R3, R4, R5, X1, X2 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  31. 제29항에 있어서, Q가 화학식 의 부분 구조(여기서, R3, R4, R5, X1, X2 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  32. 제1항, 제27항 및 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 둘 다 수소원자인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  33. 제31항에 있어서, R1과 R2가 둘 다 수소원자인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  34. 제33항에 있어서, R3이 할로게노사이클로프로필 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  35. 제34항에 있어서, R3이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  36. 제35항에 있어서, R3이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  37. 제36항에 있어서, R3이 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  38. 제36항에 있어서, X1이 할로겐 원자인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  39. 제36항에 있어서, X1이 불소 원자인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  40. 제1항 또는 제27항에 있어서, Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-10-일 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  41. 제1항 또는 제27항에 있어서, Q가 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-10-일 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  42. 제1항 또는 제27항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  43. 제1항 또는 제27항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  44. 제1항 또는 제27항에 있어서, Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  45. 5-아미노-7-{3-[(1S,2S)-2-아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐}-6-플루오 로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  46. 제1항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로서 함유하는 항균약.
  47. 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
    화학식 VI
    위의 화학식 VI에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다)이고,
    R1과 R2 중의 하나는 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹, 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹, 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹 및 3급 부틸디페닐실릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아미노 그룹의 보호 그룹일 수 있으며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    Q'는 상기 R1과 R2에 대해 명시된 아미노 그룹의 보호 그룹 또는 수소원자이며,
    사이클로프로판 환에 존재하는 치환체
    및 는 시스 배위이다.
  48. 제47항에 있어서, 입체화학적으로 순수한 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  49. 제47항에 있어서, R1과 R2 중의 하나가 수소원자이고 나머지 하나가 명시된 아미노 그룹의 보호 그룹인, 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  50. 제48항에 있어서, R1과 R2 중의 하나가 수소원자이고 나머지 하나가 명시된 아미노 그룹의 보호 그룹인, 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  51. 제47항에 있어서, R1과 R2 중의 하나와 Q'가 명시된 아미노 그룹에 대한 상이한 보호 그룹인, 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  52. 제48항에 있어서, R1과 R2 중의 하나와 Q'가 명시된 아미노 그룹에 대한 상이한 보호 그룹인, 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  53. 제52항에 있어서, R1과 R2 중의 하나와 Q'가 명시된 아미노 그룹에 대한 상이한 보호 그룹이고, R1과 R2 중의 나머지 하나가 수소원자인, 화학식 VI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 1-벤질옥시카보닐-3-[(1S,2S)-2-3급 부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘.
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