JPS6127982A - ４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法 - Google Patents
４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法Info
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- JPS6127982A JPS6127982A JP59150141A JP15014184A JPS6127982A JP S6127982 A JPS6127982 A JP S6127982A JP 59150141 A JP59150141 A JP 59150141A JP 15014184 A JP15014184 A JP 15014184A JP S6127982 A JPS6127982 A JP S6127982A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は医薬として有用な新規な４−オキソ−２−アゼ
チジニルカルボン酸誘導体及びその塩並びにそれらの製
法に関する。
チジニルカルボン酸誘導体及びその塩並びにそれらの製
法に関する。
（発明の構成）
本発明の化合物は次の一般式（Ｉ）で示される４−オキ
ソ−２−アゼチジニルカルボッ酸誘導体及びその塩であ
る。
ソ−２−アゼチジニルカルボッ酸誘導体及びその塩であ
る。
で示される基。
Ｒ２；水酸基、低級アルコキシ基又はアミン基。
Ｒ４；水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ
基。
基。
Ｒ５；水素原子又は低級アルキル基。以下同じ］
また５本発明の製法は式（ｎ）
で示される４−オキソ−２−アゼチジニルカルボッ酸と
、一般式ＧＩＩ） Ｒ’ −Ｈ（ＩＩＩ）で示され
るプロリフ若しくはヒスチジルプロリン誘導体、又はそ
れらのアミン基若しくはイミノ基の活性化された化合物
とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） で示される４−オキソ−２−アゼチジニルカルボッ酸誘
導体の製法である。
、一般式ＧＩＩ） Ｒ’ −Ｈ（ＩＩＩ）で示され
るプロリフ若しくはヒスチジルプロリン誘導体、又はそ
れらのアミン基若しくはイミノ基の活性化された化合物
とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） で示される４−オキソ−２−アゼチジニルカルボッ酸誘
導体の製法である。
本発明の目的化合物（Ｉ） Ｋつ℃・て、さらに説明す
ると以下の通りである。
ると以下の通りである。
Ｒ５が意味する低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、インブチル基。
チル基、プロピル基、インブチル基。
ブチル基、インブチル基、ペンチル基などの炭素数が１
乃至５個の直鎖又は分枝状のアルキル基である。また、
Ｒ２やＲ４が示す低級アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基などの炭素数が１乃至５個
の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。さらにＲ４が
示すアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、
フェネチルオキシ基等のフェニル低級アルコキシ基であ
る。
乃至５個の直鎖又は分枝状のアルキル基である。また、
Ｒ２やＲ４が示す低級アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基などの炭素数が１乃至５個
の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。さらにＲ４が
示すアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、
フェネチルオキシ基等のフェニル低級アルコキシ基であ
る。
化合物（Ｉ）は、少くとも２個の不斉炭素原子を有して
おり、これにもとづく立体異性体が存在する。本発明の
目的化合物にはこれらの異性体の分離されたものおよび
混合物を包含する。
おり、これにもとづく立体異性体が存在する。本発明の
目的化合物にはこれらの異性体の分離されたものおよび
混合物を包含する。
また、化合物（Ｉ）は塩を形成する。塩としては、非毒
性の酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸などの無機酸塩、およびクエン酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩などの有機酸塩）や場合、によりナトリウム、カリ
ウム等の非毒性の塩基との塩が挙げられる。
性の酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸などの無機酸塩、およびクエン酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩などの有機酸塩）や場合、によりナトリウム、カリ
ウム等の非毒性の塩基との塩が挙げられる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤９錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤９錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、化合物（Ｉ）の種
類１年令９体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１〜１０ｍｇ好まし
くは０．０１〜０．１ ｍｇ （１回投与量）であり、
経ロノ場合０．０５〜５００ ｍｇ好ましくは０．１〜
１０１１０１Ｔ１回投与量）である。
類１年令９体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１〜１０ｍｇ好まし
くは０．０１〜０．１ ｍｇ （１回投与量）であり、
経ロノ場合０．０５〜５００ ｍｇ好ましくは０．１〜
１０１１０１Ｔ１回投与量）である。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的化合物（Ｉ）ＶＣ関連する化合物としては
、別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）と
もい５’Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−し−ク
ロリンアミド（Ｈ−ｐＧｌｕ−Ｈ４ｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２
）が知られている。
、別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）と
もい５’Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−し−ク
ロリンアミド（Ｈ−ｐＧｌｕ−Ｈ４ｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２
）が知られている。
ＴＲＨの存在は１９６０年代がら既に知られていたが、
１９７０年にその構造が確認された［Ｅｎｄｏ−ｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ、 ８６．１１４３ （１９７０） ］
。ＴＲＨは２本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって、このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定される
ものではなく、中枢神経系（ＣＮＳ ）に広く作用する
ことが明らかになり。
１９７０年にその構造が確認された［Ｅｎｄｏ−ｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ、 ８６．１１４３ （１９７０） ］
。ＴＲＨは２本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって、このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定される
ものではなく、中枢神経系（ＣＮＳ ）に広く作用する
ことが明らかになり。
この発見によって新しい研究の分野が開かれた［ ５ｃ
ｉｅｎｃｅ、 １７８．４１７ （１９７２）、 Ｌａ
ｎｃｅｔ、２，９９９（１９７２） ］。
ｉｅｎｃｅ、 １７８．４１７ （１９７２）、 Ｌａ
ｎｃｅｔ、２，９９９（１９７２） ］。
かくして、 ＴＲＨ′＆′！、ＴＳＨ放出活性のほかに
、バルビッール酸塩類やアルコールによって起こされた
睡眠の継続時間の減少９種々の薬剤の刺激による低体温
症状の抑制、運動活性の亢進、ハロペリドールによって
起こされる全身強直症の防止あるいは記憶力増強作用、
精神***病の症状の改善、抗うつ病作用等のＣＮＳに対
する作用を・有することが知られている。更に’ ＴＲ
Ｈは脳内の機能性もしくは器質性障害たとえば頭部外傷
。
、バルビッール酸塩類やアルコールによって起こされた
睡眠の継続時間の減少９種々の薬剤の刺激による低体温
症状の抑制、運動活性の亢進、ハロペリドールによって
起こされる全身強直症の防止あるいは記憶力増強作用、
精神***病の症状の改善、抗うつ病作用等のＣＮＳに対
する作用を・有することが知られている。更に’ ＴＲ
Ｈは脳内の機能性もしくは器質性障害たとえば頭部外傷
。
脳手術、脳血管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害と
りわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善、治療剤であ
ることも見い出されている（特開昭５１−１１８８４１
号）。臨床治療面において。
りわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善、治療剤であ
ることも見い出されている（特開昭５１−１１８８４１
号）。臨床治療面において。
ＴＲＴ（よりＴＳＨ放出活性は弱いが殆んど示さず。
しかも上記したＣＮＳ Ｋ対する作用はＴＲＩ（と同等
かまたはそれ以上の作用を与えるようなＴＲＨ誘導体の
出現が要望されていた。その様な目的で種々のＴＲＨ誘
導体が合成され、 ＣＮＳに対する作用も更に拡大され
て来た。この目的で合成された化合物としては２例えば
、 ＴＲＨよすＴＳＨ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用
、自発運動の増加またはドパミン様作用があり人の睡眠
剤中毒。
かまたはそれ以上の作用を与えるようなＴＲＨ誘導体の
出現が要望されていた。その様な目的で種々のＴＲＨ誘
導体が合成され、 ＣＮＳに対する作用も更に拡大され
て来た。この目的で合成された化合物としては２例えば
、 ＴＲＨよすＴＳＨ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用
、自発運動の増加またはドパミン様作用があり人の睡眠
剤中毒。
意識障害、多動児、精神***病、５つ病、パーキンソン
氏病の改善治療に有用であるとされているＴＲＩ（誘導
体（特開昭５２−１１６４６５号）９頭部外傷後の意識
障害に対する作用、ヘキソバルビクール睡眠継続時間の
減少作用があり、脳内の器質性もしくは機能性障害に起
因する意識障害患者、老衰または精神疲労を呈する患者
の治療。
氏病の改善治療に有用であるとされているＴＲＩ（誘導
体（特開昭５２−１１６４６５号）９頭部外傷後の意識
障害に対する作用、ヘキソバルビクール睡眠継続時間の
減少作用があり、脳内の器質性もしくは機能性障害に起
因する意識障害患者、老衰または精神疲労を呈する患者
の治療。
また、うつ状態などの治療に有用であるとされているＴ
ＲＦ（誘導体（特開昭５６−５９７１４号）が知られて
いる。
ＲＦ（誘導体（特開昭５６−５９７１４号）が知られて
いる。
（発明の効果）
本発明の目的化合物は、 ＴＲＨのピログルタミル（
ｐＧｌｕ’ ）構造部分を従来全く採用されていなかっ
た ４−オキソアゼチジン構造（β−ラクタム構造）に
変換したＴＲＨ誘導体である点に化学構造上の特徴を有
し、しかも薬理作用上は上記したＴＲＨ及び従来公知の
ＴＲＨ誘導体よりも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し、医
薬として有用である。例えば精神***病、うつ病、脳血
管障害後遺症１頭部外傷、老年痴呆、てんかん等におけ
る意識障害改善剤あるいは意欲減退、抑うつ症、記憶減
退などの改善剤として有用である。
ｐＧｌｕ’ ）構造部分を従来全く採用されていなかっ
た ４−オキソアゼチジン構造（β−ラクタム構造）に
変換したＴＲＨ誘導体である点に化学構造上の特徴を有
し、しかも薬理作用上は上記したＴＲＨ及び従来公知の
ＴＲＨ誘導体よりも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し、医
薬として有用である。例えば精神***病、うつ病、脳血
管障害後遺症１頭部外傷、老年痴呆、てんかん等におけ
る意識障害改善剤あるいは意欲減退、抑うつ症、記憶減
退などの改善剤として有用である。
（本発明の製造法の具体的説明）
つぎに１本発明の製造法について説明する。
本発明の製造法における反応経路を式示するとつぎの通
りである。
りである。
Ｃ０Ｒ２ＣＯＲ”
（ＩＩ） （ＩＶ）
（ＶＤ （Ｉｎ−ｂ）すなわち２本発明に
よれば目的化合物ＣＩ）は。
（ＶＤ （Ｉｎ−ｂ）すなわち２本発明に
よれば目的化合物ＣＩ）は。
（ａ−１） 化合物（ＩＩ）と化合物（ｒＶ）とを反
応させて化合物（Ｖ）を作り１次〜・でこの化合物（Ｖ
）と化合物（Ｖｌ）とを反応させるか、あるいは （ａ−２）化合物Φヶと化合物ＭＲを反応させて化合物
（ｍ−ａ）を作り２次いでこの化合物（ｍ−８）と化合
物（ＩＩ）を反応させるか、あるいは。
応させて化合物（Ｖ）を作り１次〜・でこの化合物（Ｖ
）と化合物（Ｖｌ）とを反応させるか、あるいは （ａ−２）化合物Φヶと化合物ＭＲを反応させて化合物
（ｍ−ａ）を作り２次いでこの化合物（ｍ−８）と化合
物（ＩＩ）を反応させるか、あるいは。
（ｂ） 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩＩ−ｂ ）
とを反応させることによって製造できる。
とを反応させることによって製造できる。
上記、（ａ−ｉＬ（ａ−２）または（ｂンで採用される
（Ｉ）の製造反応はペプチド合成反応であり。
（Ｉ）の製造反応はペプチド合成反応であり。
それ自体公知の手法が用いられる。通常使用できる手法
としては、ジシクロへキシルカルボジイミドを縮合剤と
する方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性
エステル法が挙げられる。これらの方法を行なうには２
通常各工程のペプチド形成反応に先きだち、原料化合物
の反応に関与しないアミノ基、イミノ基、カルボキシル
基等の官能基を保護することが行なわれ。
としては、ジシクロへキシルカルボジイミドを縮合剤と
する方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性
エステル法が挙げられる。これらの方法を行なうには２
通常各工程のペプチド形成反応に先きだち、原料化合物
の反応に関与しないアミノ基、イミノ基、カルボキシル
基等の官能基を保護することが行なわれ。
また、ペプチド形成反応に関与するアミン基。
イミノ基またはカルボキシル基は必要によす活性化する
。
。
アミノ基、イミノ基またはカルボキシル基が活性化され
た化合物例えば活性エステルは、一旦単離してからペプ
チド合成反応釦付しても良（、また単離しないでペプチ
ド合成反応に付しても良い。
た化合物例えば活性エステルは、一旦単離してからペプ
チド合成反応釦付しても良（、また単離しないでペプチ
ド合成反応に付しても良い。
アミン基の保護基としては１例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、 ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルホニル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基
、トリフルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護
基としては２例、ｔ［）シル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基。
ルボニル基、 ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルホニル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基
、トリフルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護
基としては２例、ｔ［）シル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基。
ｐ−メトキシベンジルオ゛キシカルボニル基、ベンジル
基、２，４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
基、２，４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。
チルエステル、ベンジルエステル。
ｐ−ニトロベンジルエステル、 ｔ−メチルエステル
などのエステルの形態が用いられる。
などのエステルの形態が用いられる。
反応に関与する基の活性化は、アミノ基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスフ７ゾ法、ホ
スゲンを用（・るイソシアナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用いる、赤２− ｆ ｋ、 、Ｎ −ヒ）”ロキシサクシンイクトエスア
ルなど）、アジド、カルボン酸無水物の形で行なわれる
。これらの内、化合物（Ｖ）と（Ｖｌ）との合成にはジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を縮合剤とす
る方法、活性エステル法あるいはアジド法が好まれる。
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスフ７ゾ法、ホ
スゲンを用（・るイソシアナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用いる、赤２− ｆ ｋ、 、Ｎ −ヒ）”ロキシサクシンイクトエスア
ルなど）、アジド、カルボン酸無水物の形で行なわれる
。これらの内、化合物（Ｖ）と（Ｖｌ）との合成にはジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を縮合剤とす
る方法、活性エステル法あるいはアジド法が好まれる。
また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用いて保護基
を用いずに直接ペプチドとする方法を用〜・ることもで
きる。
を用いずに直接ペプチドとする方法を用〜・ることもで
きる。
次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
室温下に乃至加温して行なわれる。
室温下に乃至加温して行なわれる。
好適な溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）。
テトラヒドロフラン等が用いられる。
反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合ニハ接触ｆｆｉ元によ
り、ｐ−トルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水
素、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＩ３’ｒ ） 、またはフン化水素−ビリジン
コンプレックスなどを用いることにより、保護基がアル
キルエステルのときは加水分解により、保護基がベンジ
ルオキ７カルポニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルのときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理に
より、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のとき
は酸分解により容易に除去できる。
とえば、ベンジルエステルの場合ニハ接触ｆｆｉ元によ
り、ｐ−トルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水
素、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＩ３’ｒ ） 、またはフン化水素−ビリジン
コンプレックスなどを用いることにより、保護基がアル
キルエステルのときは加水分解により、保護基がベンジ
ルオキ７カルポニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルのときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理に
より、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のとき
は酸分解により容易に除去できる。
（実施例）
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
なお、実施例で使用した略号は以下の意味を表わす。
ｍｐ 融点
ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル
ＩＲ赤外線吸収スペクトル
Ｐｒｏ プロリン残基
Ｈｉｓ ヒスチジン残基
Ｈｙｐ ヒドロキシプロリン残基ＢＯＣｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基ＤＭＦ ジメチルホルムア
ミド ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＰｄ−Ｃパラジ
ウム炭素 ｐｈ フェニル基 実施例 １゜ （２８）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸１４
００ｍｇ、Ｌ−プロリンアミド２６１２Ｉ［ｔｇを塩化
メチレン（５ｍ７） ＤＭＦ （５ｍ１）混液に溶解
し。
−ブトキシカルボニル基ＤＭＦ ジメチルホルムア
ミド ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＰｄ−Ｃパラジ
ウム炭素 ｐｈ フェニル基 実施例 １゜ （２８）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸１４
００ｍｇ、Ｌ−プロリンアミド２６１２Ｉ［ｔｇを塩化
メチレン（５ｍ７） ＤＭＦ （５ｍ１）混液に溶解
し。
トリエチルアミン４８７μＺ、 ＤＣＣ７２１１Ｑｇを
加え、室温で４８時間攪拌した。析出物を沢去し、Ｐ液
を減圧下に濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１００ｇ、クロロホルム−メタノール１
０ ： １ ）により精製し無色固体とじて１−［４−
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−プロリン
アミド３２０３ｆｆ！ｇを得た。
加え、室温で４８時間攪拌した。析出物を沢去し、Ｐ液
を減圧下に濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１００ｇ、クロロホルム−メタノール１
０ ： １ ）により精製し無色固体とじて１−［４−
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−プロリン
アミド３２０３ｆｆ！ｇを得た。
ｍｐ １６９ １７２Ｃ
ＮＭＲ（ｄ’ −ＤＭＳＯ）δＰｐｍ ： １．８８（
４Ｈ，ｍ）。
４Ｈ，ｍ）。
２．８６ （Ｉ Ｆ（＋ ｍ） −３，２０（Ｉ Ｈｔ
ｍ ）、３．５０ （２Ｈｔ ｍ）。
ｍ ）、３．５０ （２Ｈｔ ｍ）。
４．２５（２Ｈ，ｍ）、６．９２（ＬＨ，’ブロード）
。
。
７．２８（ＬＨ，ブロード）、８．２８（ＩＨ，ブロー
ド）。
ド）。
実施例 ２゜
ＢＯＣ−ｕｙｐ （ＣＨ２Ｐｈ ）−ＮＨ，−＋ Ｈ−
ｕｙｐ （０Ｍ２１）ｈ）−ＮＨ，−ＣＦ、Ｃ００ＨＯ
１ＩＮ−水酸化ナトリウム４０ ｍｌを０〜５０に冷却
し、化合物４１．２６ｇを加え同温度で１．５時間攪拌
した。次いで同温度でパラトルエンスルホノ酸ｌ水和物
１．５２ｇを加え減圧下に水を留去した。残留物をアセ
トニトリル−ベンゼンにて共沸脱水し減圧下に乾燥した
。得られた粉末をＤＭＦ ４０ ｍｌに溶かす。一方、
４（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ベン
ジルオキシ−Ｌ−７’ロリンアミ）’ ５１．２９ｇ〜 を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、アニソール２ｍｔを加
えθ〜５Ｃに冷却しトリフルオロ酢酸１０ ｍｌを加え
た溶液をθ〜５Ｃで３０分間、 １０〜２０Ｃで３０分
間攪拌した。次いで減圧下に濃縮し、得られた残留物を
上記のＤＭＦ溶液罠加えた。これを氷冷し、トリエチル
アミン５６６μ嶋ＤＣＣ８３２１Ｔｔｇを加え。
ｕｙｐ （０Ｍ２１）ｈ）−ＮＨ，−ＣＦ、Ｃ００ＨＯ
１ＩＮ−水酸化ナトリウム４０ ｍｌを０〜５０に冷却
し、化合物４１．２６ｇを加え同温度で１．５時間攪拌
した。次いで同温度でパラトルエンスルホノ酸ｌ水和物
１．５２ｇを加え減圧下に水を留去した。残留物をアセ
トニトリル−ベンゼンにて共沸脱水し減圧下に乾燥した
。得られた粉末をＤＭＦ ４０ ｍｌに溶かす。一方、
４（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ベン
ジルオキシ−Ｌ−７’ロリンアミ）’ ５１．２９ｇ〜 を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、アニソール２ｍｔを加
えθ〜５Ｃに冷却しトリフルオロ酢酸１０ ｍｌを加え
た溶液をθ〜５Ｃで３０分間、 １０〜２０Ｃで３０分
間攪拌した。次いで減圧下に濃縮し、得られた残留物を
上記のＤＭＦ溶液罠加えた。これを氷冷し、トリエチル
アミン５６６μ嶋ＤＣＣ８３２１Ｔｔｇを加え。
次いで室温下に２４時間攪拌した。反応混合物を沢遇し
、Ｐ液を減圧上濃縮して得られる残留物をシリカゲル（
２００ｇ ）カラムクロマトグラフィーで精製した。ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（９０： １
０ ： ０．１ ）で溶出することＫより。
、Ｐ液を減圧上濃縮して得られる残留物をシリカゲル（
２００ｇ ）カラムクロマトグラフィーで精製した。ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（９０： １
０ ： ０．１ ）で溶出することＫより。
無色固体として Ｎ” −［（８） −４−オキソ−２
−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−（４Ｒ
）−４−ベンジルオキシ−Ｌ −クロリンアミド７７０
０１１１ｇを得た。 ｍｐ １２０−１２３ ＵＮ
ＭＲ（ｄ６− ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ： ２．１（２Ｈ
，ｍ）。
−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−（４Ｒ
）−４−ベンジルオキシ−Ｌ −クロリンアミド７７０
０１１１ｇを得た。 ｍｐ １２０−１２３ ＵＮ
ＭＲ（ｄ６− ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ： ２．１（２Ｈ
，ｍ）。
２．６（ＩＨ，ｄ、ｄ ）、 ２．９５（２１（、ｍ）
、 ３．０８（ＩＦ（、ｄ、ｄ）。
、 ３．０８（ＩＦ（、ｄ、ｄ）。
３．５（２Ｈ，ｍ）、４．０（ＬＨ，ｄ、ｄ）、３．８
〜４．４（２Ｈ，ｍ）。
〜４．４（２Ｈ，ｍ）。
４．４６（２Ｈ，ｓ）、６．９２（ＩＨ）、７．０（Ｉ
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
７．３２（５Ｈ，ｓ）、 ７．５７（ＩＨ）、 ７．９
６（ＬＨ，ｍ）。
６（ＬＨ，ｍ）。
８．１５（ＬＨ，ｓ）、 ８．３８（ＬＨ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ ）。
＝８Ｈｚ ）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’ ： ３３５０．１７５
０．１６７０．１６３５実施例 ３゜ 化合物７６２０ｒＯｇを酢酸２０ ｍｌに溶かし、１０
％Ｐｄ−Ｃ３５０１１１ｇを加え常温、常圧で２０時間
水素化した。
０．１６７０．１６３５実施例 ３゜ 化合物７６２０ｒＯｇを酢酸２０ ｍｌに溶かし、１０
％Ｐｄ−Ｃ３５０１１１ｇを加え常温、常圧で２０時間
水素化した。
反応混合物をｒ過しＰ液を濃縮し得られる残留物を約１
０ｍ４の水溶液とする。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ’ ９に調製した後ＨＰ−２０（三菱化成製）
を充てんしたカラムクロマトグラフィーに付す。最初水
で溶出した後、メタノール水（１：４ ）で溶出する。
０ｍ４の水溶液とする。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ’ ９に調製した後ＨＰ−２０（三菱化成製）
を充てんしたカラムクロマトグラフィーに付す。最初水
で溶出した後、メタノール水（１：４ ）で溶出する。
目的化合物のフラクションを濃縮し。
次いで凍結乾燥することにより Ｎａ−［（Ｓ）−４−
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ル−（４Ｒ）−４−ハイドロキシ−Ｌ −７’ロリンア
ミド８３９９１１！ｇを無色粉末として得た。
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ル−（４Ｒ）−４−ハイドロキシ−Ｌ −７’ロリンア
ミド８３９９１１！ｇを無色粉末として得た。
ＮＭＲ（ｄ’ −ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ： １．９５（
２Ｆ（、ｍ）。
２Ｆ（、ｍ）。
２．６８（ＩＨ，ｄ、ｄ）、 ２．８５（２Ｈ，ｍ）、
３．１（ＩＨ，ｄ、ｄ）。
３．１（ＩＨ，ｄ、ｄ）。
４．０２（ＩＨ，ｄ、ｄ、 Ｊ＝５）１ｚ、３Ｈｚ）、
４．３（２Ｈ，ｍ）。
４．３（２Ｈ，ｍ）。
４−７ （Ｉ Ｈ＋ ｍ ） 、６６８９ 、（Ｌ Ｈ
） 、６．９６ （１ｆ（＋ブロード）。
） 、６．９６ （１ｆ（＋ブロード）。
７．５（ＬＨ）、７．９７（ＩＨ，ブロード）、 ８
．１５（ＩＨ，ブロード）、ｓ、２ｓ（ｉＨ，ａ）
．１５（ＩＨ，ブロード）、ｓ、２ｓ（ｉＨ，ａ）
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１；式▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される基、 Ｒ＾２；水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基、 Ｒ＾３；式▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
式、化学式、表等があります▼で示される基、Ｒ＾４；
水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基、 Ｒ＾５；水素原子又は低級アルキル基］ で示される４−オキソ−２−アゼチジニル カルボン酸誘導体又はその塩。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸又
はそのカルボキシ基における反応性誘導体と、一般式（
III） Ｒ＾１−Ｈ（III） ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１；式▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される基、 Ｒ＾２；水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基、 Ｒ＾３；式▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
式、化学式、表等があります▼で示され る基、 Ｒ＾４；水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキ
シ基、 Ｒ＾５；水素原子又は低級アルキル基。以下同じ］ で示されるプロリン若しくはヒスチジルプロリン誘導体
又はそれらのアミノ基若しくはイミノ基を活性化した化
合物とを反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘
導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59150141A JPS6127982A (ja) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | ４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59150141A JPS6127982A (ja) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | ４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6127982A true JPS6127982A (ja) | 1986-02-07 |
Family
ID=15490387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59150141A Pending JPS6127982A (ja) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | ４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6127982A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7129256B2 (en) | 2000-08-31 | 2006-10-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Antiparkinsonism drugs |
-
1984
- 1984-07-18 JP JP59150141A patent/JPS6127982A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7129256B2 (en) | 2000-08-31 | 2006-10-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Antiparkinsonism drugs |
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