JP6337750B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
は、第XIa因子の選択的な阻害剤またはFXIaおよび血漿カリクレインの二重阻害剤として有用であることが記載されている。
または式(B−II)の化合物:
が第Xa因子の阻害剤として有用であることが記載されている。
が第VIIa因子、第IXa因子、第XIa因子、トリプターゼおよびウロキナーゼの阻害剤として有用であることが記載されている。
が抗ウイルス剤として有用であることが記載されているが、式(E)で示される化合物が第XIa因子阻害活性を有することは報告されていない。
CycBはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
CycCはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR1は同じでも異なっていてもよく、(1)C6−C10アリール、(2)5から10員のヘテロアリール、(3)C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、CN、−COOH、−COO−C1−4アルキル、−CO−NH2、−OCONH2、−OCONH−C1−4アルキル、−CONH−C1−4アルキル、−NHCOO−C1−4アルキルおよび−NHCO−C1−4アルキルから選択される1から5個の基で置換されたC6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリール、(4)−C(=NH)NH2、(5)−NH−C(=NH)NH2、(6)C1−4アルキル、(7)C2−4アルケニル、(8)C2−4アルキニル、(9)−C1−4アルキレン−NH2、(10)C1−4アルコキシ、(11)CN、(12)−CO−C1−4アルキル、(13)ハロゲンまたは(14)−R10−(=NR11)NR12R13を表し;
R10は(1)結合手または(2)NHを表し;
R11、R12およびR13はそれぞれ独立して(1)水素、(2)OH、(3)C1−4アルキル、(4)C2−4アルケニル、(5)C2−4アルキニル、(6)C1−4アルコキシ、(7)−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(8)−CO−C1−4アルキル、(9)−COO−C1−4アルキル、(10)−OCO−C1−4アルキル、(11)−CO−R14、(12)−COO−R15または(13)−OCO−R16を表し、ただしR11,R12およびR13はすべて同時に水素を表さず;
R14、R15およびR16はそれぞれ独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルを表し、これらはC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、OH、−COO−C1−4アルキル、COOH、オキソ、C1−4アルコキシ、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリールおよびNR17R18から選択される1から5個の基で置換されており;
R17およびR18はそれぞれ独立して(1)水素、(2)C1−4アルキル、(3)C2−4アルケニルまたは(4)C2−4アルキニルを表し;
tは0から6の整数を表し;
それぞれのR2は同じでも異なっていてもよく、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−COO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(4)−NH2、(5)−NH−C1−4アルキル、(6)−NH−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(7)−NHCO−C1−4アルキル、(8)−NHCO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(9)−NHCOO−C1−4アルキル、(10)−NHCOO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(11)−CONH2、(12)−CONH−C1−4アルキル、(13)−CONH−C2−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(14)ハロゲン、(15)−SO2−C1−4アルキル、(16)オキソ、(17)C1−4アルコキシ、(18)−CO−C1−4アルキル、(19)−CO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシまたは(20)C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、OH、−COO−C1−4アルキル、COOH、オキソ、C1−4アルコキシ、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリールおよびNR19R20から選択される1から5個の基で置換された−COO−C1−4アルキルを表し;
R19およびR20はそれぞれ独立して(1)水素、(2)C1−4アルキル、(3)C2−4アルケニルまたは(4)C2−4アルキニルを表し;
mは0から6の整数を表し;
それぞれのR3は同じでも異なっていてもよく、(1)−COO−C1−4アルキル、(2)オキソ、(3)−CO−C1−4アルキル、(4)−CO−NH2、(5)−SO2−NH2または(6)−SO2−R6−R7を表し;
nは0から6の整数を表し;
R6は(1)結合手または(2)NHを表し;
R7は(1)C1−4アルキル、(2)CycDまたは(3)1から5個のR8で置換されたC1−4アルキルまたはCycDを表し;
CycDはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR8は同じでも異なっていてもよく、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−COO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(4)−NH2、(5)−NH−C1−4アルキル、(6)−NHCO−C1−4アルキル、(8)−CONH2、(12)−CONH−C1−4アルキル(13)OHまたは(14)ハロゲンを表し;
R4は(1)結合手、(2)C1−4アルキレン、(3)C2−4アルケニレンまたは(4)C2−4アルキニレンを表し;
R5は(1)−CONH−、(2)CycEまたは(3)1から5個のR9で置換されたCycEを表し;
CycEはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR9は同じでも異なっていてもよく、C1−4アルキルまたはハロゲンを表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
(2)4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
(3)4−({[(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
(4)(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−4−[4−(フェニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジンカルボキサミド、
(5)(2S,4S)−N−(1H−ベンゾトリアゾール−6−イル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(6)4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
(7)(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[(3S)−3−メチル−4−スルファモイル−1−ピペラジニル]−N−フェニル−2−ピロリジンカルボキサミド、
(8)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(9)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(10)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(11)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(12)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(4−カルバムイミドイル−1−ピペラジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(13)4−[({(2S,4R)−1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
(14)メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(15)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(16)メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(17)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(18)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(19)メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(20)メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート および
(21)4−[({(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸
からなる群から選択される、(1)、(2)、(3)、(5)、(6)または(9)のいずれかに記載の化合物。
本明細書において、C1−4アルキル基または部は、1から4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基または部を表す。C1−4アルキル基および部の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルが含まれる。疑義を避けるために、1つの基に2つのアルキル部が存在する場合、該アルキル部は同じでも異なっていてもよい。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnは0、またはnBは0であり、R3は−SO2NH2、−SO2−R7または−SO2−NH−R7である。
その他の記号は前記と同じ意味を表し、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−R7または−SO2−NH−R7、より好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルである。
CycAは、C3−C8シクロアルキルまたはC6−C10アリールを表し;
CycBは、C6−C10アリールまたは5−10員のヘテロアリールを表し;
CycCは、5−10員のヘテロシクロアルキルを表し;
それぞれのR1は独立して、前記のとおり置換されていてもよい5から10員のヘテロアリール、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、C1−4アルキル、−C1−4アルキレン−NH2またはハロゲンを表し;
tは、0、1または2の整数を表し;
R2は、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−NH2、(4)−NHCOO−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)−SO2−C1−4アルキルまたは(7)C1−4アルコキシを表し;
mは、0、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、(1)−COO−Me、(2)オキソ、(3)−CO−Me、(4)−CO−NH2、(5)−SO2−NH2または(6)SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHでありR7は好ましくはC1−4アルキルまたはCycDであり、ここでCyDは好ましくは前記のとおりであり;
nは、0または1の整数を表す。
CycAは、シクロへキシル、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し;
CycBは、フェニルまたはピリジルを表し;
CycCは、ピロロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルを表し;
それぞれのR1は独立して、テトラゾイル、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−CH2NH2、メチル、塩素またはフッ素を表し;
tは1または2の整数を表し;
R2は、−COOH、−COOMe、−NH2、−NHCOOMe、塩素、フッ素、−SO2−Meまたはメトキシを表し;
mは、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、−SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHでありR7は好ましくはC1−4アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し;
nは、1の整数を表す。
その他の記号は前記と同じ意味を表し、好ましくはnは0、またはnBは0であり、R3は−SO2−NH2、−SO2−R7または−SO2−NH−R7であるものが含まれる。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−R7または−SO2−NH−R7、より好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルであるものが含まれる。
CycAは、C3−C8シクロアルキルまたはC6−C10アリールを表し;
CycBは、C6−C10アリールまたは5−10員のヘテロアリールを表し;
CycCは、5−10員のヘテロシクロアルキルを表し;
CycEは、5−10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR1は独立して、前記のとおり置換されていてもよい5−10員のヘテロアリール、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、C1−4アルキル、−C1−4アルキレン−NH2またはハロゲンを表し;
tは、0、1または2の整数を表し、
それぞれのR2は、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−NH2、(4)−NHCOO−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)−SO2−C1−4アルキルまたは(7)C1−4アルコキシを表し;
mは、0、1または2の整数を表し、
それぞれのR3は独立して、(1)−COO−Me、(2)オキソ、(3)−CO−Me、(4)−CO−NH2、(5)−SO2−NH2または(6)−SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであり、R7は好ましくはC1−4アルキルまたはCycDであり、ここでCyDは好ましくは前記のとおりであり;
nは、0または1の整数を表し;
それぞれのR9は、ハロゲンを表し;
pは、0または1の整数を表す。
CycAは、シクロへキシル、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し;
CycBは、フェニルまたはピリジルを表し;
CycCは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルを表し;CycEは、イミダゾリルを表し;
それぞれのR1は独立して、テトラゾリル、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−CH2NH2、メチル、塩素またはフッ素を表し;
tは1または2の整数を表し;
R2は、−COOH、−COOMe、−NH2、−NHCOOMe、塩素、フッ素、−SO2Meまたはメトキシを表し;
mは、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、−SO2R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであり、R7は好ましくはC1−4アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し;
nは、整数の1を表し;
それぞれのR9は、塩素を表し;
pは、0または1の整数を表す。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnは0、またはnBは0であり、R3は−SO2−NH2、−SO2−R7または−SO2−NH−R7であるものが含まれる。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルであるものが含まれる。
で表されるピリジノン誘導体である。
CycAは、C3−C8シクロアルキルまたはC6−C10アリールを表し;
CycBは、C6−C10アリールまたは5−10員のヘテロアリールを表し;
CycCは、5から10員のヘテロシクロアルキルを表し;
それぞれのR1は独立して、前記のとおり置換されていてもよい5−10員のヘテロアリール、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、C1−4アルキル、−C1−4アルキレン−NH2またはハロゲンを表し;
tは0、1または2の整数を表し;
それぞれのR2は、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−NH2、(4)−NHCOO−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)−SO2−C1−4アルキルまたは(7)C1−4アルコキシを表し;
mは、0、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、(1)−COO−Me、(2)オキソ、(3)−CO−Me、(4)−CO−NH2、(5) −SO2−NH2または(6) −SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであり、R7は好ましくはC1−4アルキルまたはCycDを表し、ここでCycDは好ましくは前記のとおりであり;
nは、0または1の整数を表し;
R5は(1)−CONH−、(2)CycEまたは(3)ハロゲンで置換されたCycEを表す。
CycAは、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し;
CycBは、フェニルまたはピリジルを表し;
CycCは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルを表し;それぞれのR1は独立して、テトラゾリル、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−CH2NH2、メチル、塩素またはフッ素を表し;
tは1または2の整数を表し;
R2は、−COOH、−COOMe、−NH2、−NHCOOMe、塩素、フッ素、−SO2Meまたはメトキシを表し;
mは、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、−SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであって、R7は好ましくはC1−4アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し;
nは、整数の1を表し;
R5は、(1)−CONH、(2)イミダゾリルまたは(3)塩素で置換されたイミダゾリルを表す。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnは0またはnBは0であり、R3は−SO2−NH2、−SO2−R7、または−SO2−NH−R7であるものが含まれる。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−R7または−SO2−NH−R7、より好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルであるものが含まれる。
4−[({(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−[(トランス−4−カルバムイミドイルシクロヘキシル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4R)−1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(3’S,5’S)−1’−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−1,3’−ビピロリジン−5’−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(1−ピペリジニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(メトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−({[(2S,4S)−4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(4−カルバモイル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(3−オキソ−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
(2S,4S)−1−[(3−クロロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1−ピペラジニル]−N−フェニル−2−ピロリジンカルボキサミド、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−[(4−カルバムイミドイル−1−ピペラジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(エチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
ベンジル 4−[({(2S,4S)−1−(4−{N’−[(ベンジルオキシ)カルボニル]カルバムイミドイル}ベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、
エチル 4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、
ベンジル 4−[({(2S,4S)−1−(4−シアノベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート および
ベンジル 4−[({(2S,4S)−1−[4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾイル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート
その塩、そのN−オキシド、 その溶媒和物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(4−カルバムイミドイル−1−ピペラジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−({4−[(メチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)[(2S,4S)−2−(4−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニル)−1−ピロリジニル]メタノン、
メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1−[(2S,4S)−4−(4−モルホリニル)−2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル]−2−プロペン−1−オン、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(2E)−1−[(2S,4S)−2−(4−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニル)−1−ピロリジニル]−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン および
4−[(2S,4R)−2−[5−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)ピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシアミジン、
その塩、そのN−オキシド、 その溶媒和物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
4−[({(2S,4R)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル 4−({[(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート、
4−({[(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−4−(4−スルファモイル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−4−[4−(フェニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−N−(3−ピリジニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[(3S)−3−メチル−4−スルファモイル−1−ピペラジニル]−N−フェニル−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−(4−メトキシフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(3R,3’S,5’S)−1’−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−3−(スルファモイルアミノ)−1,3’−ビピロリジンe−5’−カルボキサミド、
(2S,4S)−N−(1H−ベンゾトリアゾール−6−イル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−N−(3−クロロフェニル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1−[(2S,4S)−4−(4−モルホリニル)−2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル]−2−プロペン−1−オン、
(2E)−1−[(2S,4S)−2−(4−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニル)−1−ピロリジニル]−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン、
(2S,4S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、および
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
その塩、そのN−オキシド、その溶媒和物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
式(I)の化合物の塩には、全ての無毒性の塩または医薬的に許容可能な塩が含まれる。医薬的に許容可能な塩については、毒性が低く、水溶性であるものが好ましい。式(I)の化合物の適切な塩の例は、アルカリ金属(カリウム、ナトリウムおよびリチウムなど)との塩、アルカリ土類金属(カルシウムおよびマグネシウムなど)との塩、アンモニウム塩(アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩など)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニンおよびN−メチル−D−グルカミンなど)との塩および酸付加塩(無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩)および有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩)など)である。本発明化合物の塩はまた、溶媒和物も含み、また上述のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩および酸付加塩との溶媒和物も含む。溶媒和物は、好ましくは低毒性および水溶性である。適切な溶媒和物の例は、水との、およびアルコール性溶媒(エタノールなど)との溶媒和物である。本発明化合物は、公知の方法によって低毒性塩または医薬的に許容可能な塩に変換される。
式(I)の化合物のプロドラッグは、生体中での酵素、胃酸または同等のものとの反応によって式(I)の化合物に変換される化合物を意味する。例えば、式(I)の化合物のプロドラッグについては、式(I)の化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基が、例えばアシル化、アルキル化またはリン酸化されている化合物(例えば、式(I)の化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化されている化合物など);式(I)の化合物がヒドロキシル基を有する場合、ヒドロキシル基が例えば、アシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されている化合物(例えば、式(I)の化合物のヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化されている化合物);式(I)の化合物がアミド基を有する場合、アミド基が、例えばヒドロキシル化、エーテル化、またはカルバマート化、(例えば、式(I)の化合物のアミド基が、N、N’−ジヒドロキシル化、N−メトキシカルボニル化、N−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル化、N−エチルチオカルボニル化、N−ベンジルオキシカルボニル化、N−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−エン−1−イル)−メトキシカルボニル化、N−フェノキシカルボニル化、N−(4−フルオロフェノキシ)カルボニル化、N−(4−メトキシフェノキシ)カルボニル化、1−アセトキシエトキシカルボニル化、N−エトキシカルボニルオキシル化されている化合物)など);および式(I)の化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基が、例えば、エステル化またはアミド化されている化合物(例えば、式(I)の化合物のカルボキシル基が、エチルエステル、フェニルエステル、フェニルエチルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステルまたはメチルアミドとされる化合物)である。これらの化合物は、それ自体公知の方法によって作製され得る。式(I)の化合物のプロドラッグは、水和物または非水和物のいずれかであり得る。式(I)の化合物のプロドラッグはまた、「医薬の開発 第7巻(分子設計)、163−198頁(広川書店)、1990年刊」に記載のような生理的条件下で式(I)の化合物に変換される化合物でもあり得る。さらに、式(I)の化合物はまた、放射性同位体(2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125Iなど)によっても標識され得る。
本発明化合物は、例えば次の反応スキームに従い調製され得る。
(1)酸ハロゲン化物の使用による反応手順、
(2)混合酸無水物の使用による反応手順および
(3)縮合剤の使用による反応手順
により例示される。
(1)酸ハロゲン化物を用いる反応手順は、実際には、例えば、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど)中、約−20℃から還流温度で、カルボン酸を酸ハロゲン化剤(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど)と反応させ、続いて、得られた酸ハロゲン化物を、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルなど)中または溶媒なしで、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で、およそ0から40℃の温度で、アミンと反応させることによって行われる。あるいは、本手順は、得られた酸ハロゲン化物を有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中、相間移動触媒(例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ−n−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリドなど)の存在下または非存在下、約0から40℃の温度で、アルカリ水溶液(例えば、重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液など)を使用しながら、アミンと反応させることによって行われ得る。
(2)混合酸無水物を用いる反応手順は、実際には、例えば、カルボン酸を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または溶媒なしで、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)存在下、約0から40℃の温度で、酸ハロゲン化物(塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシルなど)または酸誘導体(例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど)と反応させ、続いて、得られた混合酸無水物を、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、約0から40℃の温度で、アミンと反応させることによって行われる。
(3)縮合剤を使用した反応手順は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または溶媒なしで、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなど)の存在下または非存在下、縮合剤(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド、1,1’−プロピルホスホン酸無水物(1−プロパンホスホン酸環状無水物、PPA)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)など)を使用し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用、または使用せずに、約0から40℃の温度で、アミンと反応させることによって行われる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下での脱保護、
(3)水素化分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応
などが含まれる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)またはそれらの溶液またはそれらの混合物を用いて、0から40℃の温度で行われる。
(2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)、または無機酸(塩酸、硫酸など)もしくはそれらの混合物(臭化水素酸/酢酸など)を用いて、2,2,2−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下で、0から100℃の温度で行われる。
(3)水素化分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル;例えばメタノール、エタノールなどのアルコール;例えばベンゼン、トルエンなどのベンゼン類;例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類;例えばアセトニトリルなどのニトリル類;例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合物など)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、白金酸化物、ラネーニッケルなど)存在下、常圧または高圧の水素雰囲気下、またはギ酸アンモニウムの存在下、0から200℃の温度で行われる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水混和性有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど)中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、0から40℃の温度で行われる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2から7.2の緩衝液、またはそれら溶液と有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどとの混合液)中、亜鉛粉末の存在下、0から40℃の温度で、場合によっては超音波処理下で行われる。
(6)金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、エタノールなど)、水またはそれらの混合液中で、トラッピング試薬(水素化トリブチルすず、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン、1,3−ジメチルバルビツール酸など)存在下、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサンカルボン酸など)および/または有機酸の塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウムなど)の存在下、ホスフィン試薬(トリフェニルホスフィンなど)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド、酢酸パラジウム(II)、ロジウム(I)トリス(トリフェニルホスフィン)クロリドなど)を用いて、0から40℃の温度で行われる。
1)R5-1がCycBに窒素原子で結合するカルボキサミドを示す式(III)の化合物、すなわち、式(III−1)で示される化合物:
は、反応スキーム4にて概説されるようにして調製され得る。
は、反応スキーム5にて概説されるようにして調製され得る:
式(I)により表される化合物、それらの塩、それらのN−オキシド、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグは低毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、 発生毒性、心毒性、薬物相互作用、発がん性)を示し、出血といった副作用もない。したがってこれは医薬的用途にとって安全とみなすことができる。
本発明化合物は、治療的に有用である。したがって、本発明は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置における使用のための、前記で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩、それらのN−オキシド、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを提供する。
式(I)により表される本発明化合物は、第XIa因子の強力かつ選択的な阻害剤として作用し、安定性や水溶性、その他同種のものといった医薬品として優れた性質を示す。したがって、本発明化合物は、血栓塞栓性疾患を予防および/または処置することにおいて有用である。本発明化合物の利点の一つは、これらが第XIa因子に対する高い阻害活性と、出血といった副作用を有さない高い安全性を提供することができることである。
本発明は以下の実施例および生物学的実施例よって例証されるが、それに限定されるものではない。
(2S,4R)- 4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 塩酸塩 (1.0 g, 7.6 mmol)のメタノール(25 mL)溶液に0℃で塩化チオニル(0.83 mL, 11.4 mmol)を加えた。室温まで昇温した後、一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮、乾燥することにより標題化合物(1.2 g, 92%)を白色個体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br. s, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H).
クロロぎ酸ベンジル(1.0 mL, 7.9 mmol)を実施例1で製造した化合物(1.2 g, 6.6 mmol)、NaHCO3 (4.0 g) 、飽和 NaHCO3水溶液 (5.0 mL)とTHF(20 mL)の混合物中に0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン (1.4 g)を加え、反応混合物を酢酸エチルと水で分液した後、合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40 g、20-80% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(1.3 g, 72%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.35-7.29 (m, 5H), 5.18-4.97 (m, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 1.5H), 3.62-3.51 (m, 3.5H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
実施例2で製造した化合物(1.0 g, 3.6 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.24 mL, 7.16 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液中、−20℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.904 g, 5.36 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、濃縮、乾燥して未精製のトリフラートを得た。その粗生成物をtert-ブタノール (50 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.24 mL, 7.16 mmol) と 1-(メチルスルホニル)ピペラジン (1.76g, 10.7 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を100℃で48時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を留去し、未精製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40 g、20-60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(2.35 g, 85%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.19-5.00 (m, 2H), 4.15-4.31 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 1.7H), 3.55 (s, 1.3H), 3.33-3.22 (m, 5H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 5H), 1.91-1.81 (m, 1H).
実施例3で製造した化合物のテトラヒドロフラン (20 mL) 、水(20 mL)の溶液に0℃で水酸化リチウム (0.203 g, 8.4 mmol)を加えた。室温に昇温後、一晩撹拌した。反応混合物を2 M 塩酸を用いて注意深くpH5の酸性とした。水溶液を酢酸エチルで抽出し(2 × 300 mL)、合わせた有機相を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.565 g, 65%)を白色個体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.36-7.33 (m, 5H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.37-3.17 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 6H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H).
実施例4にて製造された化合物(0.20 g, 0.40 mmol)と2-メチル-2-プロパニル 4-アミノベンゾエート (0.154 g, 0.80 mmol)のピリジン(50 mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.630 mg 3.2 mmol)を0℃で加えた。反応を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン (20 mL)で希釈した。この溶液を食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40 g、 20-80% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(0.185 g, 65%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.15 (br. s, 0.6H), 8.33 (br. s, 0.4H), 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.35-7.01 (m, 5H), 5.22-4.93 (m, 2H), 4.56-4.36 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.69-2.48 (m, 6H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
実施例5で製造した化合物(2.1 g, 7.4 mmol)のエタノール(100 mL)溶液にパラジウム炭素 (0.40 g、20% by wt)を加えた。反応を水素雰囲気下(50 psi)、室温で6時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過、濃縮することにより標題化合物(1.10 g, 69%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.44 (m, 5H), 2.05 (br. s, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58 (s, 9H).
ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(0.20 g, 0.82 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.20 mL, 1.6 mmol)と N,N’-ビス{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド (0.30 g, 0.98 mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮することにより、標題化合物(200 mg, 76%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.63-2.66 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
実施例6で製造した化合物(0.2 g, 0.7 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート (0.10 g, 0.26 mmol)を0℃で加えた。20分撹拌後、実施例7で製造した化合物(0.12 g, 0.26 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.8 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止後、得られた沈殿を濾取、乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物(0.11 g, 61%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.35 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.34 (t, 3H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 6H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) 7.97 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.26-4.01 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.41(br. s, 4H), 3.25-3.04 (m, 6H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H).
ESI MS m/z 550 (M+H)+
4-カルバムイミダミド安息香酸 塩酸塩 (0.27 g, 1.3 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に、2 M NaOH水溶液 (1.0 mL) と 二炭酸ジ-tert-ブチル (0.68 g, 3.1 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 20% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(0.43 g, 75%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (br. s, 1H), 9.05 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物を実施例10で製造した化合物と反応することにより標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.52 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.00 (t, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.29-3.21 (m, 5H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.57 (s, 18H).
1H NMR (400 MHz, D2O, 回転異性体が存在) δ 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 0.5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 0.5H), 3.66-3.11 (m, 8H), 3.05 (s, 1.5H), 3.01 (m, 1.5H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
ESI MS m/z 558 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物をシス-4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.33 (t, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.97 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 6H), 3.07-3.05 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 7H).
ESI MS m/z 536 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物をトランス-4-[(1S)-1-({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.06-1.04 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.29-3.08 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.27 (d, 3H).
ESI MS m/z 550 (M+H)+
メチル 4-(N-カルバムイミドイル)ベンゾエート (2.18 g, 9.18 mmol) と トリエチルアミン (1.02 mL, 7.32 mmol)の無水メタノール (100 mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (3.0 g, 13.8 mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、40℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル (100 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、水相をジクロロメタンで抽出した (2 × 30 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 80 g、 0-30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(1.98 g, 77%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, アミジンNHプロトンは観察されなかった。) δ 8.09 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
実施例17で製造した化合物(0.20 g, 0.72 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた水性の残渣を酢酸エチルで希釈した。水相を1 M 塩酸を用いてpH4-5の酸性にし、酢酸エチルで抽出した(2 × 20 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.208 g, >99%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (app. s, 3H), 8.00 (app. s, 4H), 1.44 (s, 9H).ESI MS m/z 263 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物を実施例18で製造した化合物と反応することにより標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.47 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 4H), 4.97 (t, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.54 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, D2O, 回転異性体が存在) δ 9.47 (s, 1H), 8.01-7.61 (m, 7H), 7.17 (d, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.09-3.81 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 6H), 3.43-3.25 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.36-2.29 (m, 1H).
ESI MS m/z 543 (M+H)+
トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (1.01 g, 5.43 mmol)のテトラヒドロフラン (25 mL)溶液を-10℃に冷却し、窒素雰囲気下でトリエチルアミン (1.50 mL, 10.9 mmol) と クロロギ酸エチル(0.60 mL, 6.2 mmol)を順に加え、室温で3時間撹拌した。反応を-10℃に冷却し、アンモニア水 (5.0 mL, 33 mmol)加えて室温まで昇温し、一晩撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 × 50 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.84 g, 84%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 4H).
実施例21で製造した化合物(0.84 g, 4.6 mmol)のピリジン (20 mL)溶液に、イミダゾール (1.0 g, 4.6 mmol)と オキシ塩化リン (1.0 mL)を窒素雰囲気下、0℃で一度に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、反応を水で停止し酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を2 M 塩酸で洗浄、乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.76 g, 99%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 4H).
実施例22で製造した化合物(0.200 g, 1.19 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)、メタノール (1.0 mL) 、水 (5.0 mL)の溶液に、0℃で水酸化リチウム (0.073 g, 1.79 mmol)を加えた。反応を室温まで昇温し、一晩撹拌後、2 N 塩酸を用いて注意深くpH5.0の酸性にし、酢酸エチルで抽出した(2 × 300 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.15 g, 82%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br. s, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).
実施例8に記載の方法に従い、実施例23で製造した化合物を実施例6で製造した化合物と反応することにより標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.10 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.73-2.56 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 4H), 1.53 (s, 11H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.01-0.96 (m, 1H).
乾燥HClガスを実施例24で製造した化合物(0.11 g, 0.18 mmol)のエタノール(15 mL)に0℃で30分間バブリングし、反応混合物を一晩撹拌した。7 M アンモニア メタノール溶液を反応混合物に加えた。5時間撹拌後、過剰のアンモニアを留去することにより標題化合物(0.070 g, 65%)が得られ、精製せずに使用した。
ESI MS m/z 577 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.50-3.35 (m, 5H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.67-1.54 (m, 4H).
ESI MS m/z 549 (M+H)+
実施例7に記載の方法に従い、N,N’-ビス{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド (0.25 g, 1.1 mmol)、 トリエチルアミン (0.5 mL, 3.4 mmol) 、 ベンジルピペラジン-1-カルボキシラート (0.422 g, 1.36 mmol) を メタノール (10 mL)中で反応させることにより標題化合物(0.256 g, 50%)を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (br. s, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 8H), 1.36 (s, 18H).
実施例27で製造した化合物(0.045 g, 0.056 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に パラジウム炭素 (20% by wt, 0.010 g)を加えた。反応を水素雰囲気下(40 psi)、室温で2時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮することにより標題化合物(0.03 g, 69%)を淡緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (br. s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.43 (s, 18H).
実施例28で製造した化合物(0.05 g, 0.15 mmol)のTHF (10 mL)溶液にトリホスゲン (0.054 g, 0.182 mmol) と N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.456 mmol)を0℃で加え、室温に昇温した。1時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾燥し、未精製残渣をTHFに溶解した。この混合物中へ実施例6で製造した化合物(0.065 g, 0.152 mmol) と N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.456 mmol)を0℃で加え、室温に昇温した。4時間撹拌後、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2 × 50 mL)。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40 g、20-60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(0.045 g, 39%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.89 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 8H), 3.23 (t, 4H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 5H), 1.61 (s, 9H), 1.47 (s, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.84 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 5H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.99-2.89 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 2H).
ESI MS m/z 551 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物をトランス-4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.33 (t, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.54 (br. s, 4H), 3.43 (br. s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H).
ESI MS m/z 536 (M+H)+
1H NMR (250 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.15-3.79 (m, 6H), 3.44 (br. s, 4H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.80-1.35 (m, 3H), 1.27-1.02 (m, 2H).
ESI MS m/z 459 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 4.62 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.06 (quint., 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.28 (br. s, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.59 (tt, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.14 (br. s, 4H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 443 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.99 (quint., 1H), 3.87 (t, 1H), 3.65 (br. s, 2H), 3.05 (br. s, 2H), 2.87 (ddd, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 9H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 457 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50 (dd, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.20 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 472 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 9.53 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.17-3.84 (m, 6H), 3.45 (br. s, 4H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
ESI MS m/z 552 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.38 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 5H), 1.70 (q, 1H).
ESI MS m/z 566 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.02 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 5H), 7.67 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H).
ESI MS m/z 647 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.60 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.46 (app. br. s, 5H), 1.70 (dd, 1H).
ESI MS m/z 586 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.60 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 5H), 1.71 (dd, 1H).
ESI MS m/z 509 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.87 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.38 (obs. t, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 538 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 9.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.98 (br. s, 4H), 3.47 (br. s, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).
ESI MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.78 (app. s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.58 (br. s, 4H), 3.39 (t, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 542 / 544 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.27 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.58 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS (ES+) m/z 560 / 562 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.37-9.93 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.29 (app. br. s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94-6.73 (m, 2H), 4.48 (app. br. s, 1H), 4.32-3.48 (m, 7H), 3.26-2.15 (m, 5H), 2.18-1.94 (m, 1H).
ESI MS m/z 564 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 5.105.00 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.31 (br. s, 4H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H).
ESI MS m/z 556 (M+H)+
メチル-4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルボニル}-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピロリジン-2-アミド]ベンゾエートは実施例5、9、8に記載の方法に従い、(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸より合成さた。(注:実施例5に相当するステップにて、、tert-ブチル 4-アミノベンゾエートの代わりにメチル 4-アミノベンゾエートを使用した。実施例8に相当するステップにて、実施例7で製造された化合物の代わりにトランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を使用した。)粗生成物(11.61 g)を無水 テトラヒドロフラン (120 mL)に懸濁し、ピペリジン (6.6 mL)を滴下した。2時間撹拌後、さらにピペリジン (6.6 mL)を加え、一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 25-100% 酢酸エチル/ヘプタン、 5-10% メタノール/酢酸エチル、 その後 0-20% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(3.04 g)を淡黄色泡状物質として得た。
ESI MS m/z 503 (M+H)+
実施例48で製造した化合物(1.05 g) の2-プロパノール (56 mL)溶液にN-ベンジル-N,N-ビス(2-クロロエチル)アミン 塩酸塩 (0.59 g) と 炭酸水素ナトリウム (3.6 g)を加え、16時間加熱還流した。反応を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 0-20% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(0.90 g)を無色固体として得た。
ESI MS m/z 662 (M+H)+
窒素雰囲気下のフラスコに実施例49で製造した化合物(0.90 g)、 ギ酸アンモニウム (2.57 g)、 パラジウム炭素 (1.61 g)を加えた。窒素雰囲気下、メタノール(45 mL)を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.57 g)を無色固体として得た。
ESI MS m/z 572 (M+H)+
実施例50で製造した化合物(150 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液を撹拌しながら、トリエチルアミン (0.3 mL) とクロロギ酸メチル (22 μL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。追加のクロロギ酸メチル (11 μL)を加え、室温でさらに4日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン (20 mL) と 食塩水 (20 mL)で分液し、有機相を分離、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 酢酸エチル)で精製することにより標題化合物(119 mg)を白色固体として得た。
ESI MS m/z 630 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.78 (br. s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 516 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 6H), 3.39 (br. s, 2H), 3.35 (br. s, 2H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 500 (M+H)+
得られた化合物を実施例52に記載の方法に付すことにより、標題化合物(51 mg, 29%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.74 (br. s, 4H), 3.43 (br. s, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H).
ESI MS m/z 501 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 8.03-7.91 (m, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.96-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.40-3.09 (m, 4H), 2.88-2.45 (m, 5H), 2.43-2.08 (m, 1H), 2.06-1.35 (m, 7H), 1.27-0.96 (m, 6H).
FAB MS m/z 562 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 8.06- 7.91 (m, 2H), 7.88-7.62 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.35-4.17 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 4H), 3.41-3.03 (m, 6H), 2.89-2.49 (m, 3H), 2.44-2.08 (m, 1H), 2.06-1.25 (m, 11H), 1.25-0.98 (m, 2H).
FAB MS m/z 550 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) ・ 10.06 (br. s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (br. s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.43-3.34 (obs. m, 1H), 2.98 (br. s, 4H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (br. s, 4H), 2.50-2.40 (obs. m, 1H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 586 (M+H)+, 557 [(M-N2)]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.65 (s, 1H), 8.23-8.00 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.13-6.90 (m, 3H), 4.73-4.42 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.96-3.46 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.31-2.97 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 3H).
ESI MS m/z 600 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (br. s, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.48-3.39 (obs. m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.64-2.51 (obs. m, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H).
ESI MS (ES+) m/z 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+
実施例6で製造した化合物(0.050 g, 0.11 mmol)のTHF (10 mL)溶液にトリホスゲン (0.099 g, 0.33 mmol)、(boc-4-アミノメチル)-ピペリジン (0.060 g, 0.28 mmol)、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.146 mL, 0.84 mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。氷水で反応停止後、得られた沈殿を濾取、乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物(0.052 g, 33%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.80 (dd, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32 (t, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.68 (dd, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 4H), 3.23-3.08 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.09 (q, 1H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.42-1.14 (m, 5H).
ESI MS m/z 537 (M+H)+
2-メチル 1-(2-メチル-2-プロパニル) (2S)-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボン酸 (11.3 g, 30.1 mmol) と 4-ピリジンボロン酸 (4.44 g, 36.1 mmol) の 1,4-ジオキサン (120 mL)溶液をアルゴンで置換し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (1.04 g, 0.9 mmol) と 炭酸ナトリウム (2 M 水溶液、 38 mL, 76 mmol)を加えた。105℃に加熱してアルゴン雰囲気下で1時間撹拌後、室温に冷却し、体積が50mLになるまで濃縮した。溶液を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、上に硫酸ナトリウムを敷いた珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 400 g、20-70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(6.4 g, 70%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 8.63-8.61 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.33 (d, 0.4H), 6.28 (d, 0.6H), 5.23 (dt, 0.4H), 5.16 (dt, 0.6H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.78 (s, 1.2H), 3.77 (s, 1.8H), 1.53 (s, 3.6H), 1.46 (s, 5.4H).
実施例61で製造した化合物(4.31 g, 14.1 mmol) と酢酸 (0.8 mL)のエタノール(80 mL)溶液を水素で置換した。酸化白金 (0.86 g, 20 wt %)を加えて、50℃に加熱し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールを用いて珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン (100 mL) と水 (50 mL)で分液した。水相に2 M 水酸化ナトリウムを加えてpH10に調整し、ジクロロメタンで抽出した (4 × 50 mL)。合わせた有機抽出液を濃縮しトルエンで共沸することにより、粗生成物をオフホワイト泡状物質として得た。粗生成物をジクロロメタン (100 mL)に溶解し0℃に冷却した。トリエチルアミン (3.93 mL, 28.2 mmol) を加え、引き続きメチルスルホニルクロリド (1.64 mL, 21.1 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、反応を0℃で1時間、室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル (300 mL) で希釈し、1 M 塩酸 (50 mL)、 炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) 、 食塩水 (50 mL)で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 120 g、0-8% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(2.6 g, 2ステップで47% )を淡黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 4.26 (dd, 0.3H), 4.20 (dd, 0.7H), 3.86-3.78 (m, 2.1H), 3.74 (s, 0.9H), 3.72 (s, 2.1H), 3.72-3.69 (m, 0.9H), 3.06 (t, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 2.7H), 1.40 (s, 6.3H), 1.46-1.25 (m, 3H).
実施例62で製造した化合物(2.87 g, 7.36 mmol)の テトラヒドロフラン (20 mL)、水 (20 mL)溶液に0℃で水酸化リチウム (0.35 g, 14.7 mmol)を加えた。室温に昇温し、一晩撹拌後、tert-ブチルメチルエーテルと水で分液した。水相を分離し、6 N 塩酸で注意深くpH1の酸性にした。水溶液を酢酸エチルで抽出し(2 × 300 mL)、合わせた有機抽出液を濃縮することにより、標題化合物(2.35 g, 85%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 4.35 (t, 0.7H), 4.27-4.23 (m, 0.3H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.62 (td, 2H), 2.54-2.47 (m, 0.3H), 2.36-2.32 (m, 0.7H), 2.13-2.06 (m, 0.7H), 1.96-1.89 (m, 1.3H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 6.3H), 1.42 (s, 2.7H), 1.45-1.32 (m, 4H).
実施例62で製造した化合物のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に0℃でメチル 4-(2-ブロモアセチル)フェニルカルバマート (2.04 g, 7.49 mmol) 、引き続き 炭酸セシウム (4.47 g, 13.7 mmol)を加えた。反応を室温に戻し、1.5時間撹拌後、珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮することにより粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をガラスの耐圧容器中、キシレン(45 mL)に懸濁し、酢酸アンモニウム (2.88 g, 37.4 mmol)を加えた。反応容器を窒素で置換し、封をして140℃で1時間加熱した後、室温に冷却、濃縮し、酢酸エチル (200 mL)と水 (50 mL)で分液した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液 と 食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 120 g、40-60% 酢酸エチル/ジクロロメタン後、 3-5% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(2.42 g, 71% for two steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 11.06 (s, 0.4H), 10.66 (s, 0.6H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 0.6H), 7.13 (s, 0.4H), 6.71 (s, 0.4H), 6.66 (s, 0.6H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 0.6H), 2.00-1.92 (m, 1.4H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 4H).
ESI MS m/z 548 (M+H)+
実施例64で製造した化合物(2.41 g, 4.4 mmol) の アセトニトリル (50 mL) 、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に0℃でN-クロロコハク酸イミド (0.62 g, 4.6 mmol)を加えた。室温に昇温後、窒素雰囲気下で一晩、50-70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄した(1 × 50 mL)。固体の残渣を酢酸エチル (100 mL) と ジクロロメタン (100 mL)の混合溶媒に懸濁し、超音波処理した。固体を濾取することにより標題化合物(1.39 g)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.28 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 2.5H), 1.37-1.12 (m, 3H), 1.11 (s, 6.5H).
ESI MS m/z 582 (M+H)+
実施例64で製造した化合物(0.447 g, 0.811 mmol) の 1,4-ジオキサン溶液に 4 M HCl 1,4-ジオキサン溶液 (5.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を1:1 ジクロロメタン/ヘキサンを用いて粉砕精製することにより、標題化合物(0.46 g, 99%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s, 1H), 9.81 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 2H).
実施例65で製造した化合物を実施例66に記載の方法に付すことにより、標題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br. s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.28 (br. s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H).
実施例66で製造した化合物(0.11 g, 0.25 mmol) の ジクロロメタン (5.0 mL) 、 N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (0.034 g, 0.25 mmol)を加え、引き続き N-メチルモルホリン (0.075 g, 0.74 mmol)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.095 g, 0.50 mmol) 、実施例7で製造した化合物 (0.10 g, 0.27 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、食潜水で洗浄、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 12 g、0-5% メタノール/ジクロロメタン)およびメタノール と tert-ブチルメチルエーテルを用いて粉砕精製することにより標題化合物(0.067 g, 38%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.84 (s, 0.3H), 10.54 (s, 0.7H), 10.16 (s, 1H), 7.72-7.65 (d, 1.4H), 7.46-7.31 (m, 2.6H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 5.30-5.16 (t, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 0.7H), 2.85-2.77 (m, 0.3H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 0.6H), 2.08-1.90 (m, 2.4H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.50-1.32 (m, 3H).
ESI MS m/z 801 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 15.04 (s, 1H), 14.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.79 (d, 2H), 7.60-7.54 (d, 2H), 7.33 (app. s, 3H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.39-1.10 (m, 3H).
ESI MS m/z 601 (M+H)+
ビスカルバマート
実施例67で製造した化合物を実施例7で製造した化合物とともに実施例68に記載の方法に付すことで、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.91 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.59-1.40 (m, 3H).
ESI MS m/z 835 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 13.05 (s, 0.4H), 12.68 (s, 0.6H), 9.80 (s, 0.4H), 9.79 (s, 0.6H), 7.65 (d, 0.8H), 7.60 (d, 1.2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.31 (app. s, 2.4H), 7.26 (app. s, 1.6H), 5.12-5.10 (m, 0.4H), 4.84-4.80 (m, 0.6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2.4H), 3.40 (t, 0.6H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 0.6H), 1.87-1.65 (m, 5.4H), 1.52-1.19 (m, 5H).
ESI MS m/z 635 (M+H)+
実施例66で製造した化合物を実施例18で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.90 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.52 (d, 2H), 7.44-7.35 (d, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.42-5.32 (t, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.51-3.45 (d, 1H), 3.38-3.22 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.85-0.90 (m, 1H).
ESI MS m/z 694 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 15.25 (s, 1H), 14.87 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.46-9.38 (m, 2H), 9.15-9.05 (m, 2H), 8.05-7.75 (m, 6H), 7.65-7.50 (d, 2H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 1H).
ESI MS m/z 594 (M+H)+
実施例67で製造した化合物を実施例18で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.89-10.88 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.29 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 4H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42-1.25 (m, 3H).
ESI MS m/z 728 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.80 (s, 0.8H), 12.25 (s, 0.2H), 9.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1.6H), 9.25 (s, 0.4H), 9.09 (s, 1.6H), 8.96 (s, 0.4H), 7.88 (d, 1.6H), 7.83 (d, 1.6H), 7.76 (d, 0.4H), 7.63 (d, 1.6H), 7.54 (d, 1.6H), 7.49 (d, 0.4H), 7.39-7.34 (m, 0.8H), 5.08 (dd, 0.8H), 4.92 (t, 0.2H), 3.67 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.07-1.78 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H).
ESI MS m/z 628 (M+H)+
実施例66で製造した化合物を実施例10で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.53 (s, 0.5H), 9.38 (s, 0.5H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 0.5H), 7.21-7.18 (m, 1.5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 0.5H), 4.51-4.29 (m, 0.5H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 0.5H), 2.79-2.76 (m, 2.5H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.88 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.40 (q, 1H), 3.86-3.35 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.67-1.32 (m, 3H).
APCI MS m/z 609 (M+H)+
実施例67で製造した化合物を実施例10で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.90 (br. s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (t, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.51 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.74 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.19 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.72-3.69 (m, 5H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H).
ESI MS m/z 643 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例67で製造した化合物をシス-4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在。1つの交換可能なプロトンが観察されなかった。) δ 11.12 (s, 1H), 7.65-7.35 (m, 4H), 6.80-6.64 (m, 1H), 5.80-5.06 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.86-1.61 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.32-1.23 (m, 2H).
ESI MS m/z 721 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.84 (s, 0.3H), 12.47 (s, 0.7H), 9.81-9.76 (m, 1H), 7.76-7.48 (m, 7H), 5.00 (t, 0.3H), 4.81 (t, 0.7H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.59 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.22 (m, 9H).
ESI MS m/z 621 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.52 (br s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.04-1.03 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.67 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.62-3.50 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 7H), 1.61-1.39 (m, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H).
APCI MS m/z 601 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.67-7.57 (m, 4H), 5.10 (dd, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.60 (t, 1H), 2.87-2.81 (m, 6H), 2.74-2.66 (m, 8H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.23-1.67 (m, 5H), 1.49-1.28 (m, 4H), 1.17-0.60 (m, 3H).
ESI MS m/z 635 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例67で製造した化合物をトランス-4-[(1S)-1-({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 11.0 (br. s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 5H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 4H), 1.09 (d, 3H), 1.06-1.03 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.62 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.75 (app. s, 5H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 6H), 1.63-1.31 (m, 7H), 1.26 (d, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H).
APCI MS m/z 635 (M+H)+
ビスカルバマート
実施例67で製造した化合物を実施例28で製造した化合物と実施例29に記載の方法に付すことにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.3 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.29 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.62 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 5.06-5.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.45-1.36 (m, 4H).
ESI MS, m/z 636 (M+H)+
実施例29に記載の方法に従い、実施例67で製造した化合物を4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジンと反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在。1つの交換可能なプロトンが観察されなかった。) δ 11.0 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.64-4.35 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 7H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.64-2.58 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 12H), 1.39-1.28 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.05 (dd, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.57 (t, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 6H), 2.70-2.48 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.46-1.14 (m, 7H).
ESI MS m/z 622 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.37-3.25 (obs. m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.53 (dd, 1H), 1.43-1.20 (m, 3H).
ESI MS m/z 628 (M+H)+
4-フルオロ-1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (1.86 g) の ジクロロメタン (18 mL) 、 N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL) 溶液に N-クロロコハク酸イミド (0.741 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。ジメチルスルホキシド (10 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧留去し、室温で7日間放置した。その後ジクロロメタン(8 mL) と N,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)で希釈し、N-クロロコハク酸イミド (0.518 g)を追加した。4時間撹拌後、N-クロロコハク酸イミド (0.518 g)を追加し、16時間撹拌した。さらにN-クロロコハク酸イミド (0.518 g x 3)を追加し、24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。水相を1 M 塩酸で酸性(pH = 1 - 2)とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄、乾燥、濃縮した。
ESI MS m/z 228 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.74 (br. s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.38 (m, 3H), 3.27 (t, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.62 (dd, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.25-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 605 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.80 (br. s, 0.3H), 12.40 (br. s, 0.7H), 9.95-9.64 (m, 2H), 8.42-6.58 (m, 8H), 7.24 (d, 0.7H), 6.97 (d, 0.3H), 6.80 (d, 0.7H), 6.67 (d, 0.3H), 5.23 (t, 0.3H), 4.86 (t, 0.7H), 4.18 (br. t, 0.7H), 3.97 (q, 0.3H), 3.80-2.30 (m, 12H), 2.20-1.61 (m, 3H), 1.55-0.96 (m, 3H).
FAB MS m/z 714 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.60 (s, 0.6H), 11.90 (s, 0.4H), 9.77 (s, 0.6H), 9.72 (s, 0.4H), 7.81-6.47 (m, 7H), 5.05 (t, 0.6H), 4.69 (br. t, 0.4H), 4.14-3.19 (m, 9H), 2.87 (s, 1.8H), 2.71 (s, 1.2H), 2.70-2.28 (m, 4H), 2.18-1.66 (m, 4H), 1.59-1.01 (m, 3H).
ESI MS m/z 691 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.96-7.22 (m, 4H), 5.27-4.50 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 1H), 3.86-3.59 (m, 5H), 3.50 (br. t, 1H), 3.00-2.41 (m, 7H), 2.41-2.06 (m, 1H), 2.06-1.69 (m, 8H), 1.69-0.50 (m, 9H).
ESI MS m/z 621 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.91 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 5.38 (dd, 1H), 3.90-3.60 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.60 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.65-1.25 (m, 4H).ESI MS m/z 595 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.52-7.31 (m, 3H), 5.21 (t, 1H), 4.51-2.20 (m, 24H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 1H), 1.57--1.25 (m, 2H).
ESI MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.83 (s, 0.5H), 9.84 (s, 0.5H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.18 (m, 4H), 5.40 (t, 0.5H), 4.93 (t, 0.5H), 4.42-2.30 (m, 24H), 1.93-0.49 (m, 4H).
ESI MS m/z 636 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.92 (app. br. s, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 7.30--6.99 (m, 3H), 6.02--5.62 (m, 1H), 4.65-4.28 (m, 1H), 4.24-3.84 (m, 6H), 3.81-3.61 (m, 3H), 3.60-2.89 (m, 6H).
ESI MS m/z 542 / 544 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.39 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.65 (dd, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H).
ESI MS m/z 531 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87-3.57 (m, 4H), 3.08 (br. s, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.75-2.40 (m, 5H).
ESI MS m/z 565 / 567 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, 1H), 8.26 (ddd, 1H), 8.15 (ddd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45-7.37 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, 1H), 8.31 (ddd, 1H), 8.18 (ddd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 4H), 2.84-2.71 (m, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 2H).
ESI MS m/z 570 [C27H37N7O5S - H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.75 (br s, 3H), 7.65 (t, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 7H), 1.54-0.98 (m, 9H).
APCI MS m/z 558 [C28H39N5O5S + H]+
1NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.04 (br. s, 0.4H), 9.93 (br s, 0.6H), 7.84-7.78 (m, 7H), 7.57-7.52 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 0.62H), 3.93-3.86 (m, 0.69H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 5H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 5H), 1.06-0.98 (m, 3H).
ESI MS m/z 585 [C29H42N6O5S - H]-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.93-10.68 (m, 1H), 8.99-8.78 (m, 1H), 8.41-8.19 (m, 1H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.48-7.25 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.93-4.83 (m, 1.5H), 4.77-4.67 (m, 0.5H).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.99-2.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 5H), 1.60-1.44 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 2H).
ESI MS m/z 544 [C25H37N9O3S + H]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.99 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 3H) 1.51-1.25 (m, 3H).
ESI MS m/z 549 [C25H36N6O6S +H]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.98 (d, 2H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.49-1.22 (m, 3H).
ESI MS m/z 542 [C26H31N5O6S + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.17 (br. s, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.49-7.24 (m, 10H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.53 (t, , 1H), 3.14-2.88 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.64-2.31 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 1H).
1H NMR (300 MHz, D2O, 回転異性体が存在) δ 8.07 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.90-4.35 (m, 3H), 4.12-3.75 (m, 3H), 3.60-3.13 (m, 8H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 3H).
FAB MS m/z 571 (M+H)+
TLC: Rf 0.57 (5% メタノール 含有 酢酸エチル)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.05 (br. s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.88 (br. s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 5H), 2.62-2.34 (m, 4H), 1.76 (m, 1H).
ESI MS m/z 649 (M+H)+
本発明化合物は第XIa因子阻害活性を有し、例えばこのような本発明化合物の効果は、次の試験によって確認した。
(1)インビトロアッセイ
本発明化合物の第XIa、Xa、XIIa、IXa、VIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンに対する阻害活性は、適切な精製プロテアーゼおよび合成基質を用いて測定された。関連プロテアーゼによる発色基質の加水分解速度を405nmで連続的に測定した。
300μM S−2366(pyroGlu−Pro−Arg−pNA、Chromogenix)入りの150mM NaCl、5mM KCl、1mg/mL PEG6000、50mM HEPES−NaOH(pH7.4)中で、0.1U/mLの酵素濃度でヒト第XIa因子(Haematologic Technologies Inc.)活性を測定した。
150μM S−2302(H−D−Pro−Phe−Arg−pNA、Chromogenix)入りの200mM NaCl、5mg/mL PEG6000、100mM リン酸−NaOH(pH7.4)中で、0.605mU/mLの酵素濃度でヒト血漿カリクレイン(Enzyme Research Laboratories Ltd)活性を測定した。
それぞれ300μM S−2222(フェニル−Ile−Glu−Gly−Arg−pNA、Chromogenix)および300μM S−2366で反応を開始させたことを除き、150mM NaCl、2mg/mL PEG6000、50mM Tris−HCl(pH7.4)を含有する同じ緩衝液中で、それぞれ0.18U/mLおよび0.12U/mLの酵素濃度で、ヒト第Xa因子(American Diagnostica Inc.)およびヒトトロンビン(Sigma)活性を測定した。
300μM S−2302(H−D−Pro−Phe−Arg−pNA、Chromogenix)入りの150mM NaCl、50mM Tris−HCl(pH7.4)中で、0.17U/mLの酵素濃度でヒト第α−XIIa因子(Enzyme Research Laboratories Ltd)活性を測定した。
3mM Pefachrome IXa 3960(Leu−Ph’Gly−Arg−pNA、Pentapharm)入りの100mM NaCl、5mM CaCl2、30%エチレングリコール、50mM Tris−HCl(pH7.4)中で、13U/mLの酵素濃度でヒト第IXa因子(American Diagnostica Inc.)活性を測定した。
3mM S−2288(Ile−Pro−Arg−pNA、Chromogenix)入りの150mM NaCl、5mM CaCl2、0.5mg/mL PEG6000、50mM HEPES−NaCl(pH7.4)を含有する緩衝液中で、文献(Protein expression and purification,3,453−460(1992)に記載の方法に従い作製された組み換えヒト組織因子の存在下で、組み換えヒト第VIIa因子(American Diagnostica Inc.)を使用して、ヒト第VIIa因子活性を測定した。
自動凝固分析装置(CA−1500、Sysmex Corporation)を用いて、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)を測定した。APTTまたはPT測定に対して、標準ヒト血漿(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)を各化合物希釈液と混合し、その後、血塊形成を開始させるために、APTT試薬(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)および0.02M塩化カルシウムまたはPT試薬(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)の自動添加を行った。本発明化合物の抗凝固活性(APTT2またはPT2)は、媒体(1%DMSO)群における凝固時間を2倍にするために必要な濃度として表した。APTT2またはPT2は、凝固時間の倍単位での増加に対して本発明化合物の濃度をプロットすることによって決定した。
20%ウェルソルブ(celeste)溶液中の本発明の各化合物を単回3mg/kg、p.o.用量として強制経口投与により絶食オスCrj:CD(SD)ラットに与えた。経口投与後、0.5、1、3、7時間で、3.2%クエン酸ナトリウムを含有するシリンジ(血液と抗凝固剤との体積比=9:1)またはヘパリン処理シリンジに、頸静脈から血液試料を採取した。遠心によって血漿を得て、血漿濃度の測定まで−20℃で保管した。
20%ウェルソルブ(celeste)溶液中の本発明の各化合物を単回3mg/kg、p.o.用量として強制経口投与により絶食オスCrj:CD(SD)ラットに与えた。経口投与後、0.5、1、3、7時間で、ヘパリン−ジイソプロピルフルオロリン酸混合物(500:1)で処理したシリンジに、頸静脈から血液試料を採取した。遠心によって血漿を得て、血漿濃度の測定まで−20℃で保管した。
様々な種から調製した凍結保存肝細胞を使用することによって、典型的なアッセイ手順を遂行した。肝細胞、緩衝液(pH7.4)および各試験化合物の混合物を温置した。最終試験化合物濃度は、一般的には100ng/mLであり、通常の細胞密度は、全ての種に対して細胞1,000,000個/mlであった。温置を37℃で行い、120分間にわたり時間点を取った。アセトニトリル/エタノール(7/3)への肝細胞/試験化合物混合物の一部を添加してタンパク質沈殿を引き起こすことによって反応を停止させ、続いて遠心した。次に、試料を蒸留水で希釈し、LC/MS/MSによって分析した。分析用カラム(Shim−pack XR−ODSII、2.0mm×75mm、2.2μm)および移動相(0.1%ギ酸含有水および0.1%ギ酸含有アセトニトリル、流速0.5mL/分)を使用した。陽イオン検出により、多重反応モニタリング(MRM)モードでこの系を使用した。
アセトニトリル溶液中の本発明の各化合物を様々な種からの血液中で温置した。温置は、一般的には試験化合物100ng/mL濃度で、37℃にて、60分間にわたり時間点をとって行った。アセトニトリル/エタノール(7/3)への血液/試験化合物混合物の一部を添加してタンパク質沈殿を引き起こすことによって反応を停止させ、続いて遠心した。次に、試料を蒸留水で希釈し、LC/MS/MSによって分析した。分析用カラム(Shim−pack XR−ODSII、2.0mm×75mm、2.2μm)および移動相(水中0.1%ギ酸およびアセトニトリル中0.1%ギ酸、流速0.5mL/分)を使用した。陽イオン検出により、多重反応モニタリング(MRM)モードでこの系を使用した。
従来の方法において次の成分を混合し、打ち抜いて、10mgの活性成分をそれぞれ含有する10,000個の錠剤を得た。
・メチル [4-(4-クロロ-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-プロペノイル}-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-ピロリジニル}-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]カルバマート 100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) 10g
・微結晶セルロース 870g
従来の方法において次の成分を混合した。この溶液を従来のようにして滅菌し、除塵装置に通してろ過し、5mL分をアンプルに入れ、オートクレーブにより滅菌し、20mgの活性成分をそれぞれ含有する10,000アンプルを得た。
・メチル [4-(4-クロロ-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-プロペノイル}-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-ピロリジニル}-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]カルバマート 200g
・マンニトール 20g
・蒸留水 50L
式(I)により表される本発明化合物は、出血といった副作用を有さない、第XIa因子の強力かつ選択的な阻害剤として作用する。特に、本発明化合物は、第XIa因子阻害剤として作用する。したがって、本発明化合物は、血栓塞栓性疾患、例えば動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害および、心室または末梢循環における血栓塞栓性障害を予防および/または処置することにおいて有用である。したがって本発明化合物は薬物として有用である。
Claims (8)
- 4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、その塩、そのN−オキシド、またはその溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 第XIa因子阻害剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 血栓塞栓性疾患の治療または予防のための薬剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記血栓塞栓性疾患が、播種性血管内凝固障害(DIC)、敗血症、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群、冠動脈疾患、心筋梗塞、心房細動、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性脳卒中、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、心原性塞栓症、腎塞栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、肺梗塞、肝塞栓症、腸間膜動脈および/または静脈塞栓症、網膜静脈および/または動脈閉塞、全身性塞栓症、抗リン脂質抗体症候群、冠動脈バイパス移植術に起因する血栓症、医療移植片、装置または、血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される処置に起因する血栓症から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、その塩、そのN−オキシド、またはその溶媒和物を含有する、血栓塞栓性疾患の治療または予防剤。
- 前記血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項6に記載の剤。
- 前記血栓塞栓性疾患が、播種性血管内凝固障害(DIC)、敗血症、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群、冠動脈疾患、心筋梗塞、心房細動、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性脳卒中、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、心原性塞栓症、腎塞栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、肺梗塞、肝塞栓症、腸間膜動脈および/または静脈塞栓症、網膜静脈および/または動脈閉塞、全身性塞栓症、抗リン脂質抗体症候群、冠動脈バイパス移植術に起因する血栓症、医療移植片、装置または、血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される処置に起因する血栓症から選択される、請求項7に記載の剤。
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