KR100507422B1 - 세포 증식 저해용 치환된 비신돌일말레이미드 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)을 갖는 신규한 치환된 피롤이 개시된다.
[화학식 I]
상기 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속적인 수혈 용액으로서 환자에게 투여에 적합하고, 세포 증식 질환, 특히 암의 치료 및/또는 제어에 유용하다. 또한 이전의 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 암의 치료 및/또는 제어 방법이 개시된다.

Description

세포 증식 저해용 치환된 비신돌일말레이미드 {SUBSTITUTED BISINDOLYLMALEIMIDES FOR THE INHIBITION OF CELL PROLIFERATION}
본 발명은 증식 억제제인 특정 치환된 피롤에 관한 것이다. 이들 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 세포 증식 질환, 특히 암의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 암의 치료 및/또는 예방, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어 방법에 관한 것이다.
제어되지 않는 세포 증식은 암의 특징이다. 암 종양 세포는 전형적으로 세포 분열 사이클을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 대한 손상의 일부 형태를 가진다. 증식억제제의 연구가 많이 진행되었다. 원하는 증식억제 활성을 갖는 많은 물질이 확인된 반면, 이들 물질의 많은 것은 환자의 치료 용도에 부적합하거나 불편하게 할 수 있는, 불량한 용해도, 분자 복잡성 등을 포함한, 다양한 결점을 가진다. 용이하게 합성될 수 있고, 암 치료제로서 효과적이고, 환자에게 연속적인 주입 전달에 적합한, 작은 분자 화합물에 대한 요구가 계속 되어 왔다. 그리하여 본 발명의 목적은 그러한 화합물뿐만 아니라 그러한 화합물을 함유한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
정의
본원에 사용된, 하기 용어는 하기 정의를 가질 것이다.
"알케닐"은 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 불포화 탄화수소를 의미한다.
"알콕시"는 산소에 의해 분자의 잔여기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 등과 같은 RO-)에 부착된 알킬 또는 알케닐기를 의미한다.
"아릴"은 원자수 5 내지 10의 방향족 고리를 의미하고, 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 1 또는 2 개의 고리로 구성된다. 이 정의의 목적상, 아릴은 헤테로아릴을 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 하나 이상의 탄소를 대신하여, 단독으로 또는 임의의 조합으로, 질소, 황 또는 산소를 포함한다. 이 정의내의 아릴기의 예는 페닐, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 트리아졸, 푸란, 피리미딘이다.
"시클로알킬"은 원자수 3 내지 8의 비방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클릭 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"유효량"은 인간 종양 세포주를 포함한, 인간 종양 세포의 증식을 현저하게 저해하고/하거나 분화를 막는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
"헤테로 원자"는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 원자를 의미한다. 헤테로 원자는 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 탄소 원자를 치환할 수 있다.
"헤테로고리"는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한 3 내지 10-원의 비방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 탄화수소기를 의미한다. 그러한 고리 시스템은 모르폴린, 피롤리돈, 피페리딘, 피페라진을 포함한다.
"IC50"은 특이적으로 측정된 활성의 50%를 저해하기 위해 필요한 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 말한다. IC50 은 특히, 하기 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 저급 알킬기는 구체적으로 하기에 제공된 바와 같이 치환될 수 있다. 게다가 알킬쇄는 하나 이상의 탄소 원자 대신에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 전형적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고, 적당한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성되는 종래의 산 부가염 또는 염기 부가염을 말한다. 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것 및 아세트산, 타르타르산, 살리실산, 메탄술폰산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 예를 들면, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약제학적으로 허용가능한"은 특정 화합물이 투여되는 환자에게 약리학적으로 허용가능하고, 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"약제학적으로 활성 대사산물"은 약제학적으로 허용가능하고, 효과적인 화학식 I의 화합물의 대사 산물을 의미한다.
"폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"기는 일반식 -R9(OCH2CH2 )nOH (식 중, n은 평균하여 2 내지 1500, 바람직하게는 15 내지 150이고, 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 가지며, R9은 카르복시 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다)의 구조를 나타낸다.
"약물전구체(prodrug)"는 생리적 조건하에 또는 가용매분해반응(solvolysis)에 의해 약제학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 말한다. 약물전구체는 환자에 투여될 때 불활성일 수 있으나, 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다.
치환된 알킬에서와 같이, "치환된"은 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있고, 다르게 지정되지 않는다면, 각 치환 위치에서의 치환체가 지정된 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
"치환된 아미노"는 또다른 기, 바람직하게는 저급 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)로써 모노- 또는 디-치환된 아미노기를 의미한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 치환된 피롤 및 이전 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(식 중, R은 -PO3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3 OCO2R4, -CHR3OCONHR4 및 -COR4 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, Na 및 NH4로 구성된 군으로부터 선택되고, R1 또는 R2가 H가 아니라면, 동일한데, 이 경우에 다른 것은 상이할 수 있거나, 대안적으로, R1 및 R2는 함께 Ca를 나타내고;
R3는 H 또는 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
-CO2R5, -NR6R7, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1 R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬,
-CO2R5, -NR6R7, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1 R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 알케닐,
-CO2R5, -NR6R7, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1 R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬,
헤테로 원자로서 N을 함유할 경우, N이 선택적으로 -COR8로써 치환될 수 있는 헤테로고리 및
-CO2R5, 히드록시, 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2 및 그 자체가 히드록시, 카르복시 및 치환된 아미노로써 치환될 수 있는 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 아릴;
R5는 H, Na 또는 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 H, 저급 알킬 및 -COR8 로부터 독립적으로 각각 선택되거나, 대안적으로 -NR6R7 기는 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8은 폴리에틸렌 글리콜로써 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬이다)
본 발명의 화합물은 증식억제 활성을 가지는데, 구체적으로, 이들은 세포 주기의 G2/M 상에서 세포 분열을 저해하고, 일반적으로 "G2/M 상 세포 주기" 저해제로서 언급된다. 이들 화합물은 미국 특허 5,057,614 (Davis 등)의 항암 치료제의 활성 대사산물의 가용성 약물전구체이어서, 연속적 주입 전달에 적합하다.
본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 임의의 하나 이상의 상기 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 세포 증식 질환, 특히 암, 예를 들면, 고형 종양, 유방, 결장, 또는 폐암 치료용 약물의 제조를 위한 임의의 하나 이상의 상기 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고형 종양, 특히 유방 또는 결장 종양 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 구현예에서, R은 -CHR3OCOR4 이다. 가장 바람직하게는 R3는 H이고, R4는 폴리에틸렌 글리콜로써 치환된 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R은 -COR4 이다. 더욱 바람직하게는, R4는 헤테로고리 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 -NR6R7으로써 치환된 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 750 내지 약 5000 달톤, 가장 바람직하게는 약 2000 달톤의 분자량을 가진다.
하기는 화학식 I의 바람직한 화합물의 예이다:
3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-프로피온산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
O-[2-[[2,5-디히드로-3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로피롤-3-일]-인돌-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000;
2,3-디메톡시-벤조산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
3-디에틸아미노메틸-벤조산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1-옥타데크-9-엔오일-피롤-2,5-디온;
{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-포스폰산;
3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5디온;
트리플루오로-아세트산 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;
3-(1-아미노아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드;
아세트산 3-[4-(l-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
펜탄디오산 모노-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸} 에스테르;
2,3-디메톡시-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르; 및
3-디에틸아미노메틸-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르 히드로클로라이드.
본원에 개시되고, 상기 식에 의해 포함되는 화합물은 토토머화 또는 구조 이성화 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명이 상기 화합물의 임의의 토토머 또는 구조 이성질 형태, 또는 그러한 형태의 혼합물을 포함하고, 상기에 제시된 화학식내에 이용되는 임의의 토토머 또는 구조 이성질 형태에 제한될 의도가 아니다.
본 발명에 따른 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물을 합성하는 적당한 방법은 실시예에서 제공된다. 일반적으로, 상기 화합물은 실시예 18에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물 [식 중, R은 -PO3R1R2 (식 중, R1 및 R2는 상기에 기재된 바와 같다)를 의미한다]은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I에 표시된, 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (1) (동시 계류중인 USSN 09/268,887에 기재된 바와 같이 제조되고, 이의 관련 부분은 본원에 참고로 포함됨)을 THF와 같은 적당한 용매에서, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드와 같은 강염기의 존재하에 적당하게 보호된 클로로포스포네이트로써 처리하여 보호된 포스폰산 유도체 2를 수득하였다 (식 중, X는 벤질과 같은, 당업자에게 공지된 적당한 보호기를 나타낸다). 보호기의 제거는 포스폰산 3을 수득하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 표준 방법에 의해 수행될 수 있다. 특히, X가 벤질기를 나타낼 경우, 보호기는 시클로헥사디엔 및 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 제거된다. 화합물 3 은 이어서 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 모노소듐 염과 같은, 이의 염 4로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (식 중, R은 -COR4를 의미한다)은 하기 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
전형적으로, 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (화합물 1, 상기 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조됨)은 리튬 비스(트리메틸실일)아미드와 같은 강염기를 사용하여 -60℃에서 THF와 같은 비양자성 용매에서 탈양성자화된다. 생성된 음이온을 이어서 공지된 산 염화물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 산 염화물로써 처리한다. 대안적으로, 화합물 1을 디이소프로필카르보디이미드 및 HOBt와 같은, 표준 아미드 결합 형성 절차를 사용하여, 공지의 카르복실산 또는 공지의 방법에 의해 제조된 카르복실산에 커플링할 수 있다. 화합물 5 (식 중, R4는 적당하게 보호된 카르복실, 히드록시알킬, 아미노 또는 모노알킬아미노를 포함한다)은 추가로 공지의 방법에 의해 보호기를 제거하고, 이어서 당업자에게 공지된 방법에 의해 생성된 카르복실, 히드록시 또는 아미노기를 원하는 아미드 또는 에스테르로 선택적으로 개질함으로써 개질될 수 있다.
일반식 I의 화합물 (식 중, R은 -CHR3OCOR4를 의미한다)은 하기 반응식 III에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식 III에 표시된, 히드록시 알킬 유도체 6은 공지의 절차를 사용하여 에스테르화된다. 전형적으로, 화합물 6은 상온에서 몇 시간 동안 EDC 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서, 공지의 카르복실산 또는 공지의 방법에 의해 제조된 카르복실산으로써 처리된다. 대안적으로, 히드록시 중간체 6은 공지의 산 염화물 또는 공지의 방법으로부터 제조된 산 염화물로써 처리될 수 있다. 대안적으로, 히드록시 중간체 6은 공지의 산 무수물 또는 공지의 방법으로부터 제조된 산 무수물로써 처리될 수 있다.
화합물 7 (식 중, R4는 헤테로방향족 고리를 포함한다)을 제조하기 위해, N과 같은 헤테로 원자는 아세토니트릴과 같은 용매에서 -CH3I와 같은 요오드화 알킬과의 반응에 의해 추가로 개질될 수 있다.
대안적으로 화합물 7 (식 중, R4는 적당히 보호된 카르복실, 히드록시알킬, 아미노 또는 모노알킬아미노를 포함한다)은 추가로 공지의 방법에 의해 보호기를 제거하고, 이어서 당업자에게 공지된 방법에 의해 생성된 카르복실, 히드록시 또는 아미노기를 원하는 아미드 또는 에스테르로 선택적으로 개질함으로써 개질될 수 있다.
출발 물질 6 (식 중, R3는 H를 의미한다)은 또한 미국 특허 출원 09/268,887 (화합물 II)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이의 관련 부분이 본원에 참고로 포함된다.
출발 물질 6 (식 중, R3는 메틸을 의미한다)은 하기 반응식 IV에 따라 제조될 수 있다.
화합물 8이 시판된다 (예를 들면, Aldrich 사).
일반식 I의 화합물 [식 중, R은 -CHR3OCO2R4 (식 중, R3 및 R4는 상기에 기재된 바와 같다)를 의미한다]은 하기 반응식 V에 따라 제조될 수 있다.
전형적으로, 히드록시 알킬 유도체 6을 디메틸아미노피리딘의 존재하에, -78 내지 20℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매에서, 공지의 클로로포르메이트 또는 공지의 절차를 이용하여 제조된 클로로포르메이트로써 처리하여 원하는 카르보네이트 14를 수득한다.
일반식 I의 화합물 [식 중, R은 -CHR3OCNHR4 (식 중, R3 및 R4는 상기에 기재된 바와 같다)를 의미한다]은 하기 반응식 VI에 따라 제조될 수 있다.
전형적으로, 히드록시메틸 중간체 6을 0℃에서 THF와 같은 용매에서 리튬 비스(트리메틸실일)아미드와 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화한다. 생성된 음이온을 이어서 동일한 용매에서 비스(p-니트로페닐)카르보네이트, 이은 공지의 아민 또는 공지의 절차를 사용하여 제조된 아민으로써 처리한다.
화학식 I의 산성 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적당한 염기로써 처리에 의해 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 적당한 염은 무기 염기, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 염뿐만 아니라, 유기 염기, 예를 들면, 에틸렌디아민, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민으로부터 유도된 것이다. 화학식 I의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 공지의 방식으로 적당한 산으로써의 처리에 의해 수행될 수 있다. 적당한 염은 무기산, 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트 또는 술페이트뿐만 아니라, 유기산, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트으로부터 유도된 것이다.
조성물/제형물
대안적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 드라제(dragee), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로, 경구로 투여될 수 있다. 이들은 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 결장으로 투여될 수 있다. 그러나, 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 주사액의 형태로, 비경구적 투여에 적합하다.
화학식 I의 화합물, 그러한 화합물의 약물전구체, 또는 이의 염을 함유한 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 방식, 예를 들면, 종래의 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 포획, 드라제 제조, 또는 동결건조 방법을 통해 제조될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로써 제형화될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테르산 또는 이의 염은 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적당한 담체는 식물성 오일, 왁스 및 지방을 포함한다. 활성 물질의 성질에 의존하여, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 일반적으로 어떠한 담체도 요구되지 않는다. 용액 및 시럽 제조용 적당한 담체는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다. 주사용 적당한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약용 적당한 담체는 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
약제학적 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 다양한 삼투압용 염, 완충액, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I의 것이외의 부가적인 활성 성분을 포함한, 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다.
복용량
상기에 언급한, 본 발명의 화합물은 세포 증식 질환, 특히 암 질환의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유한 제형물은 고형 종양, 예를 들면, 유방 및 결장 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방하고, 경감하거나 개선하거나 치료 받는 환자의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자 범위내이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 복용량은 광범위내에서 변할 수 있고, 각각의 특정 경우에서 개개의 조건으로 조정될 수 있다. 일반적으로, 대략 70Kg 무게의 성인에게 경구 또는 비경구적 투여의 경우에, 지시될 경우에 상한이 초과될 수 있지만, 약 10mg 내지 약 10000mg, 바람직하게는 약 200mg 내지 약 1000mg의 일일복용량이 적당하다. 일일복용량은 단일 복용 또는 분할 복용으로서 투여될 수 있거나, 비경구적 투여에 대해, 연속적 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 기술, 예를 들면, 상기에 제공된 일반 반응식에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형물을 합성하는 바람직한 방법을 설명한다.
실시예 1 : 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-프로피온산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르
건조한 THF (12 ml) 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드.HCl("EDC·HCL"; Aldrich, 77 mg, 0.40 mmol) 현탁액을 22℃에서 2분 동안 DMAP (Aldrich) (55 mg, 0.45 mmol)로 처리하였다. 여기에 3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(110 mg, 0.26 mmol) (하기에 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여기에 [2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-프로피온산 (CAS: 209542-49-4)(120 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 22℃에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 모든 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 130mg 의 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-프로피온산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 80 %).
3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 USSN 09/268,887 (화합물 II)에 기재된 바와 같이 제조하였고, 이의 관련 부분이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 2 : O-[2-[[2,5-디히드로-3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-인돌-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000
디클로로메탄 중의 3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (200 mg, 0.5 mmol) (상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함) 용액에 -78℃에서 트리에틸아민 (0.6 mmol)에 이어서 O-(2-카르복시에틸)-O'-메틸 폴리에틸렌 글리콜 2000 산 염화물 (0.6 mmol) (모노-메틸 폴리에틸렌 글리콜 2000 프로판산으로부터 표준 방법에 의해 제조함)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 상온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 1그램의 O-[2-[[2,5-디히드로-3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-인돌-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000을 수득하였다 (수율 80%).
실시예 3 : 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
a) 2,3-디메톡시-벤조산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
b) 3-디에틸아미노메틸-벤조산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드.
실시예 4 : 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1-옥타데크-9-엔오일-피롤-2,5-디온
USSN 09/268,887에 기재된 바와 같이 제조된, 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (250 mg, 0.65 mmol) 용액을 THF (15 ml) 중에 용해시키고, -60℃로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 (THF 중에 0.7 mmol, 0.7 ml, 1.0 M)에 이어서 THF (5ml) 중에 올레일 클로라이드(Aldrich) (0.300 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 예비 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다. 이로써 310 mg의 3-(1H-lndol-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1-옥타데크-9-엔오일-피롤-2,5-디온을 수득하였다 (수율 70%).
실시예 5 : {3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-포스폰산
a) USSN 09/268,887에 기재된 바와 같이 제조된, 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (210 mg, 0.55 mmol) 용액을 THF (150 ml) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 (THF 중에 1.5 mmol, 1.5 ml, 2.5 당량, 1.0 M)을 첨가하였다. 여기에 THF (5 ml) 중의 디벤질 클로로포스페이트 (CAS: 538-37-4) (500mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 용액의 온도가 -40℃에 도달할 때, 용액을 물에 쏟고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)내로 추출하였다. 유기층을 물로써 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 성분 산물로 분리하였다. 이로써 150 mg의 {3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-포스폰산 디벤질 에스테르를 수득하였다 (수율 43%).
b) THF/에탄올 (3 ml/6 ml) 혼합물 중의 {3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-포스폰산 디벤질 에스테르 (50 mg, 0.08 mmol) (상기 단계 a)로부터) 용액을 10% Pd/C (75 mg) 및 1,4-시클로헥산디엔 (0.5 ml)으로써 처리하고, 2시간 동안 35-40℃로 가온하였다. 반응물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 건조하였다. THF/헥산으로부터 20 mg의 {3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-포스폰산을 수득하였다 (수율 55 %).
실시예 6 :3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
USSN 09/268,887에 기재된 바와 같이 제조된, 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(51 mg, 0.13 mmol) 용액을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 (THF 중에 0.5 mmol, 0.5 ml, 3.8 당량, 1.0 M)에 이어서 과량의 아세틸 클로라이드 (0.1 ml)을 첨가하였다. 생성 용액을 온도가 -45℃에 도달할 때까지 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 33 mg의 3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 수득하였다 (수율 65 %).
실시예 7 : 트리플루오로-아세트산 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온
1.5 당량의 N-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 (Bachem, CA)을 THF 중의 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (USSN 09/268,887 (화합물 1)에 기재된 바와 같이 제조되고, 이의 관련 부분이 참고로 본원에 포함됨) 용액에 첨가하였다. 각각 1.3 당량의 디이소프로필 카르보디이미드 및 N-히드록시벤즈트리아졸을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 소량의 세슘 카르보네이트 및 0.5 ml DMF 를 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 CH2Cl2로써 희석하고, 포화 NH4Cl 및 물로써 세척하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 92%). 생성된 BOC 보호된 아민을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 상온에서 1 시간 동안 트리플루오로아세트산으로써 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC 로 정제하여 트리플루오로-아세트산; 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온을 수득하였다 (수율 54%).
실시예 8 :3-(1-아미노아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드
1.05 당량의 N-(tert-부톡시카르보닐) 글리신 (Bachem, CA) 및 1 당량의 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (상기와 같이 제조됨)을 THF 중에 용해시켰다. 각각 1.3 당량의 N-히드록시벤조트리아졸 및 디이소프로필카르보디이미드를 첨가하고, 반응물을 5 시간 동안 교반하였다. 소량의 세슘 카르보네이트 및 DMF 를 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에테르로써 희석하고, 물로써 세척하고, 황산 나트륨으로써 건조시켰다. 생성된 3-[N-부틸옥시카르보닐-(1-아미노아세틸-1H-인돌-3-일)]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 Prep TLC 플레이트상에서 정제하였다 (수율 53%). BOC-보호된 생성물을 THF 중에 용해시키고, 12N HCl을 적가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 N2 기류하에 농축하고, HPLC로 정제하여, 0.026 g의 3-(1-아미노아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 수득하였다 (수율 95%).
실시예 9 : 아세트산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르
3 mL 의 아세트산 무수물 (Aldrich) 중의 3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (120 mg, 0.288 mmol) (USSN 09/268,887 (화합물 II)에 기재된 바와 같이 제조됨) 슬러리를 상온에서 19 시간 및 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 냉각하고, 물로써 희석하고, EtOAc로써 추출하였다. EtOAc 층을 물, 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로써 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여, 77.1 mg 의 아세트산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 53%).
실시예 10 : 펜탄디오산 모노-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸} 에스테르
5 mL EtOAc 중의 3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (103 mg, 0.248 mmol), (상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨), 글루타릴 무수물 (35.1 mg, 0.308 mol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.924 mmol) 용액을 환류로 6 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, EtOAc 로써 희석하고, 0.5 N HCl, 물, 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로써 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/아세톤을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여, 35 mg의 펜탄디오산 모노-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸} 에스테르를 수득하였다 (수율 27%).
실시예 11 : 2,3-디메톡시-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르
a) 75 mL DMF 중의 NaH (1.92 그램의 오일 중의 60% 분산액) 현탁액에 인돌 (4.68 그램, 40 mmol) (Aldrich)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1-클로로에틸 메틸에테르 (4 mL)를 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/물에 쏟고, 톨루엔으로써 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로써 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4 그램의 1-[1-메톡시에틸]인돌을 수득하였다 (수율 58%).
b) 0℃에서 무수 디에틸 에테르 중의 1-(1-메톡시에틸)인돌 (4 그램, 23 mmol) (상기 단계 a)에서와 같이 제조됨) 용액에 옥살일 클로라이드 (4.2 mL, 48 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 5 시간 동안 교반하고, 여과하여, 1.9 그램의 [1-(1-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세틸 클로라이드를 수득하였다 (수율 31%). 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
c) 0℃에서 75 mL의 CH2Cl2 중의 [1-(1-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세틸 클로라이드 (1.9 그램, 7.15 mmol) (상기 단계 b)로부터) 및 [1-메틸-6-니트로-1H-인돌]-3-에텐이미드산 1-메틸에틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.3 그램, 7.3 mmol) (USSN 09/268,887의 반응식 2의 화합물 15) 슬러리에 트리에틸아민 (3.6 mL, 25.8 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, 0.5 N HCl로써 추출하였다. 수성층을 CH2Cl2로써 추출하고, 합한 CH2 Cl2 층을 물, 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 70 mL의 톨루엔 중에 용해시키고, 생성 용액을 0℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술폰산 수화물 (1.4 그램, 7.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 포화 NaHCO3로써 세척하고, 2X 50 mL의 EtOAc로써 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 황산 마그네슘으로써 건조하고, 증발하여, 추가의 정제없이 사용된 적색 고무질 고체로서 4.1 그램의 3-[1-(1-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 수득하였다 (수율 100%).
d) 100 mL의 THF 중의 3-[1-(1-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (3.75 그램) (상기 단계 c)로부터) 용액에 2N HCl(75 mL)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc 및 염수내로 쏟았다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로써 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 황산 마그네슘으로써 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 1.1 그램의 3-[1-(1-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 수득하였다 (수율 33%).
e) 20 mL CH2Cl2 중의 3-[1-(1-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (165.3 mg, 0.678 mmol) (상기 단계 d)로부터),
EDC·HCL (284.5 mg, 1.484 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (185.5 mg, 1.58 mmol) 용액에 2,3-디메톡시벤조산 (287.4 mg, 0.668 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3, 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로써 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 203 mg의 2,3-디메톡시-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르를 수득하였다 (수율 50%).
실시예 12 : 3-디에틸아미노메틸-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-디에틸아미노메틸-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-l-일}-에틸 에스테르 히드로클로라이드를 출발 물질로서 3-디에틸아미노메틸벤조산 (CAS:137605-77-7)을 사용하여 상기 실시예 11e의 절차에 따라 제조하였다 (수율 50%).
실시예 13 : 카르본산 모노-메틸폴리에틸렌글리콜 2000 에스테르, 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르
모노메틸폴리에틸렌글리콜 (평균 분자량=2000)(1 g, 0.5mmol)을 상온에서 24 시간 동안 톨루엔 용액 중의 과량의 20% 포스겐으로써 처리하고, 증발시켰다. 디클로로메탄 중의 생성된 클로로포르메이트를 디클로로메탄 중의 3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (208 mg, 0.5 mmol) (상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg, 2 mmol)의 건조한 얼음/아세톤 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올/디클로로메탄을 사용한 속성 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 THF/에틸 에테르로부터의 생성물 분획을 결정화하여, 0.8 g의 카르본산 모노-메틸폴리에틸렌글리콜 2000 에스테르, 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-lH-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸에스테르 (오렌지색 고체, 용융점 46-48℃)를 수득하였다 (수율 65%).
실시예 14 : 모노-메틸폴리에틸렌글리콜 2000-카르밤산, 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]인돌-1-일메틸 에스테르
리튬 비스(트리메틸실일)아미드 (THF 중의 0.25mL, 0.25 mmol, 1M)를 0℃에서 THF (5 mL) 중의 3-(1-히드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (104 mg, 0.25 mmol) (상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 용액에 적가하였다. 10분 후에 비스(p-니트로페닐)카르보네이트 (84 mg, 0.275 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 메톡시-PEG2000-아민 (0.6 g, 0.3 mmol) (Shearwater Polymers, Inc.)을 첨가하고, 혼합물을 약 40℃로 가온하여 고체를 용해하였다. 생성 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 이어서 THF/에틸 에테르로부터의 생성물 분획을 결정화하여, 0.425g의 모노-메틸폴리에틸렌글리콜 2000-카르밤산, 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]인돌-l-일메틸 에스테르 (오렌지색 고체, 용융점 49-51℃)를 수득하였다 (수율 70%).
실시예 15 : 증식억제 활성
본 발명의 화합물의 증식억제 활성이 하기에 증명된다. 이 효과는 본 발명의 화합물이 암, 특히 고형 종양, 예를 들면, 유방 및 결장 종양의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
MDAMB-435 세포 기재 분석
상피 유방암 세포주 (MDAMB-435)를 ATCC (아메리칸 타입 세포 컬처 컬렉션)로부터 구입하고, ATCC의 추천 배양 배지에서 키웠다. 이들 세포의 성장에 화학식 I의 다양한 화합물의 효과 분석을 위해, 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 ("시험 플레이트")에서 1500 세포/웰의 농도로 도말하였다. 세포를 도말한 다음 날에, 분석될 화합물을 100% DMSO (디메틸술폭시드)에 용해하여 10mM 보관 용액을 수득하였다. 각 화합물을 H2O로 1mM 로 희석하고, 배지를 함유한 96 웰 마스터 플레이트의 첫번째 열의 삼중 웰에 첨가하여 최종 농도가 40μM이 되게 하였다. 이어서 화합물을 "마스터 플레이트"내의 배지에서 연속적으로 희석하였다. 희석된 화합물을 이어서 세포를 함유한 시험 플레이트에 옮겼다. 운반체 "대조군 세포"의 열은 DMSO를 첨가하였다. 각 웰에서의 DMSO의 최종 농도는 0.1% 이었다. 약물 첨가후 5 일에, 플레이트를 하기에 기재된 바와 같이 분석하였다.
MTT (3-(4-5 메틸 티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드; 티아졸일 블루)를 각 웰에 첨가하여 최종 농도가 1mg/ml이 되게 하였다. 플레이트를 이어서 37℃에서 2.5 내지 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 MTT-함유 배지를 제거하고, 50㎕의 100% 에탄올을 각 웰에 첨가하여 포르마잔을 용해하였다. 이어서 자동 플레이트 판독기 (Biotek 마이크로플레이트 판독기)를 사용하여 흡광도를 읽었다. Reed 및 Munsch 식 (Am. J. Hygiene Vol. 27 p.493-497,1938 참조)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
이전의 시험관 내 실험 결과를 하기 표 1에 설명한다.
표 1의 각 화합물은 0.3μM 이하의 IC50 값을 가졌다.
상기 화합물은 연속 수혈에 의한 환자에의 투여에 적합하다.
실시예 16 : 정제 제형물
항목 성분 mg/정제
1 화합물 A* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토오스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카르멜로스(croscarmellose) 소듐 6 6 8 16 32 48
4 포비돈(povidone) K30 5 5 6 12 24 36
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 3 6 9
총 중량 120 120 150 300 600 900
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 적당한 혼합기에서 15 분 동안 항목 1, 2, 및 3을 혼합한다.
2. 단계 1의 분말 혼합물을 20% 포비돈 K30 용액 (항목 4)으로써 과립화한다.
3. 50℃에서 단계 2의 과립물을 건조시킨다.
4. 적당한 분쇄 장치를 통하여 단계 3의 과립물을 통과시킨다.
5. 단계 4의 분쇄된 과립물에 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
6. 적당한 프레스로 단계 5의 과립물을 압착한다.
실시예 17 : 캡슐 제형물
항목 성분 mg/캡슐
1 화합물 A* 5 25 100 250 500
2 무수 락토오스 159 123 148 -- --
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 활석 10 15 10 12 24
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 3 6
총 충전 중량 200 200 300 300 600
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 적당한 혼합기에서 15 분 동안 항목 1, 2, 및 3을 혼합한다.
2. 항목 3 및 4를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐내로 충전한다.
실시예 18 : 주입 용액/에멀션 제제
항목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물로 채움 1 mL
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 2에 항목 1을 용해시킨다.
2. 항목 6에 항목 3, 4 및 5를 첨가하고, 분산될 때까지 혼합하고, 이어서 균질화시킨다.
3. 단계 2의 혼합물에 단계 1의 용액을 첨가하고, 분산액이 반투명할 때까지 균질화한다.
4. 0.2㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고, 바이얼내로 충전한다.
실시예 19 : 주입 용액/에멀션 제제
항목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 글리코푸롤 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 1 mL로 채움
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
1. 항목 2에 항목 1을 용해시킨다.
2. 항목 6에 항목 3, 4 및 5를 첨가하고, 분산될 때까지 혼합하고, 이어서 균질화시킨다.
3. 단계 2의 혼합물에 단계 1의 용액을 첨가하고, 분산액이 반투명할 때까지 균질화한다.
4. 0.2㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고, 바이얼내로 충전한다.
본 발명은 특정의 바람직한 구현예에 관하여 설명되지만, 당업자는 본 발명의 통상의 실험 및 실시를 통해 변화 및 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 그리하여, 본 발명은 이전의 기재에 제한되지 않고, 첨부된 청구항 및 이들의 동등물에 정의될 의도이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
    (식 중, R은 -PO3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OCO2R4, -CHR3OCONHR4 및 -COR4 로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 H, Na 및 NH4로 구성된 군으로부터 선택되고, R1 또는 R2가 H가 아니라면, 동일한데, 이 경우에 다른 것은 상이할 수 있거나, 대안적으로, R1 및 R2는 함께 Ca를 나타내고;
    R3는 H 또는 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    -CO2R5, -NR6R7, 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬(단, R이 -COR4 인 경우에는 R4 는 탄소수 1 내지 6을 갖는 치환되지 않은 저급 알킬이 아님),
    -CO2R5, -NR6R7, 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 1 내지 15의 탄소수를 갖는 알케닐,
    -CO2R5, -NR6R7, 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 8의 원자수를 갖는 시클로알킬,
    헤테로 원자로서 N을 함유할 경우, N이 선택적으로 -COR8로써 치환될 수 있는, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한 3 내지 10-원의 비방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 탄화수소기를 의미하는 헤테로고리, 및
    -CO2R5, 히드록시, 알콕시, 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2 및 그 자체가 히드록시, 카르복시 및 치환된 아미노로써 치환될 수 있는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 원자수 5 내지 10의 방향족 고리를 의미하고, 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 1 또는 2 개의 고리로 구성된 아릴;
    R5는 H, Na 또는 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 H, 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬 및 -COR8 로부터 독립적으로 각각 선택되거나, 대안적으로 -NR6R7 기는 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R8은 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로써 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬이다)
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 -CHR3OCOR4 인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3 가 H인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R4 가 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R4 가 500 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로써 치환된, 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 750 내지 약 5000 달톤의 분자량을 갖는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 2000 달톤의 분자량을 갖는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R 이 -COR4 인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R4 가 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한 3 내지 10-원의 비방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 탄화수소기를 의미하는 헤테로고리인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R4 가 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, R4 가 -NR6R7로써 치환된 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 750 내지 약 5000 달톤의 분자량을 갖는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 2000 달톤의 분자량을 갖는 화합물.
  14. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-프로피온산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
    O-[2-[[2,5-디히드로-3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로피롤-3-일]-인돌-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000;
    2,3-디메톡시-벤조산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
    3-디에틸아미노메틸-벤조산 3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1-옥타데크-9-엔오일-피롤-2,5-디온;
    {3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-포스폰산; 및
    3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5디온.
  15. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    트리플루오로-아세트산 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-카르보닐)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;
    3-(1-아미노아세틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 히드로클로라이드;
    아세트산 3-[4-(l-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸 에스테르;
    펜탄디오산 모노-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일메틸} 에스테르;
    2,3-디메톡시-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르; 및
    3-디에틸아미노메틸-벤조산 1-{3-[4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-에틸 에스테르 히드로클로라이드.
  16. 활성 성분으로서 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는, 세포 증식 질환 치료용 약물인 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
  18. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 I의 R이 -PO3R1R2 또는 -COR4 일 경우에, 상기 기를 수득하는 물질로의 처리에 의해, 하기 화학식의 출발 화합물내로 상기 기를 도입하는 단계,
    또는
    b) 화학식 I의 R이 -CHR3OCOR4, -CHR3OCOOR4 또는 -CHR3 OCONHR4 일 경우에, 상기 기를 수득하는 물질로의 처리에 의해, 하기 일반식의 출발 화합물내로 상기 기를 도입하는 단계,
    (식 중, R3는 제 1 항과 같다)
    또는
    c) 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계.
  19. 제 18 항의 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 세포 증식 질환의 치료용 약물의 제조에 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 사용하는 방법.
  21. 암 치료용 약물의 제조에 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 사용하는 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 21항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  25. 제 21 항에 있어서, 암이 유방암, 결장암 또는 폐암인 방법.
  26. 삭제
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