JPH05506651A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明は、新規なリン誘導体、それらの製造方法および医療におけるそれらの使 用に関する。より詳細には、本発明は、関節炎や他の病気を治療するための、コ ラゲナーゼ属の中性メタロプロテアーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関 する。

哺乳類のコラゲナーゼ属の酵素は多くのプロテアーゼがら成り、例えは間質型（ Ｉ堅）コラゲナーゼそれ自体、ストロメリシン（プロテオグリカナーゼまたはト ランシンとしても知られている）、線維芽細胞および多形核白血球ゼラチナーゼ （コラーゲン−ＩＶ−アーゼとしても知られている）、および“ｐｕｍｐ−１” 　（推定上のメタロプロテアーゼ１、子宮メタロプロテアーゼ）により代表され る。哺乳類のコラゲナーゼ属に含まれるプロテアーゼは、非常に特徴的で実験的 に証明しうる多くの特性を育することにより明らかである。（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ 　ｅｔ　ａｌ、。

ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、、　２５３．１８７．　＋９８８　：　Ｃｏ１ １ｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　Q６３゜ ６５７９、　＋９８８　；　）Ｊｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ 、Ｊ、　２５８．４６３．１９８９　：　Ｑｕａｎｔｉｎ　■煤@ａｔ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　（Ｎ、Ｙ、）、　２８．５３２７．　＋９８９　；　Ｂｉｒ ｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ、　Ｊ、０ｒａ１．ＰａｔｈｏｌA、　１７゜ ４４５、１９８８を参照されたい。〕 以下に記載する本発明の治療上の適用範囲は、体中の結合組織マトリックスに存 在するコラゲナーゼ属の酵素のコラーゲンおよび他の蛋白様基質の重要な役割を 反映している。コラーゲンや他の結合組織成分の破壊、さらに正常組織または損 傷した組織の改造（ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）を伴う多くの疾患および症状への 臨床的介入へとその適用範囲は広がっている。

コラゲナーゼ属酵素の阻害剤は以下の症状に対して効果的な治療をもたらすと考 えられる、関節疾患、例えばリウマチ性関節炎および骨関節炎、軟組織リウマチ 、多発性硬化症および腿炎；骨吸収疾患、例えば骨粗しよう症、パンエツト病、 上皮小体機能亢進症およびコレステリン腫：糖尿病と関連して起こるコラーゲン の破壊；劣性の栄養障害型表皮水庖症：歯周疾患およびこれに関連した歯肉のコ ラゲナーゼ生産の結果、または例えば糖尿病患者の歯周疾患に対する大きな感受 性と戦うことによる、炎症を起こした歯肉への細胞浸潤後のＰＭＮＬコラゲナー ゼ放出の結果−角膜潰瘍形成、例えばアルカリまたは他の熱傷により、放射線に より、ビタミンＥまたはレチノイドの欠乏により誘発されるもの、皮膚および胃 腸管の潰瘍形成、並びに異常な創傷治癒二手術後の症状、例えばコラゲナーゼレ ベルが上昇する結腸吻合：癌、例えば腫瘍の増殖および生存をサポートするのに 必要な血管新生に（Ｐ、　Ｂａ５ｓｅｔ　ｅｔ　ａｌｌ、　Ｎａｔｕｒｅ、　３ ４８．６９９．１９９０）　、増殖しつつある原発性および二次腫瘍を収容する のに必要な組織改造に、または転移の際の血管壁の基底膜を通しての腫瘍細胞の 浸透に、コラゲナーゼ属の酵素が関与しているもの：中枢および末梢神経系の脱 髄疾患、例えばミニリンの消失が主な病理学的現象である症候群および軸索萎縮 後に脱髄が起こる症候群。多発性硬化症によって代表される、これらの疾患での ミニリンの破壊はコラゲナーゼ属の酵素により仲介される。

本発明において開示されるようなコラゲナーゼ属酵素の阻害剤の治療上価値ある 例として、関節内の軟骨、骨および性のコラーゲン、プロテオグリカンおよびエ ラスチン成分の極端な減少へ導く慢性関節疾患は、現在関与する主要な酵素であ ると考えられるコラゲナーゼ、プロテオグリカナーゼ（ストロメリシン）および ゼラチナーゼの阻害剤による治療を受入れるであろう。

これらの酵素は溝膜および軟骨組織の抽出物中に検出され、広範な結合組織の組 織培養により詳しく研究されている。酵素の生合成、分泌および活性化の制御を 別にすれば、普通の状態または病気の状態でのこれらの酵素の最も重要な自然調 節は、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　 ｏｆＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ　：　Ｔ　ＩＭＰ）のような阻害剤および アルファー２マクログロブリンの体内生産であると考えられる。蛋白分解酵素と 天然阻害剤の局部的レベルの不均衡は結合組織成分の破壊を起こさせるであろう 。

この属の酵素の低分子量合成阻害剤である、本発明において開示される化合物は 、阻害と酵素活性とのより正常なまたは非病理学的なバランスを回復させる治蒸 上有効な方法を提供する。すなわち、それらは内因性の酵素阻害剤を補足し、補 充するように作用する。実際に、これらの酵素は通常、血液中を循環しかつたい ていの炎症浸出液中に存在する阻害剤により不活性化される前に、特定の細胞周 囲環境内でのみ作用するので、ここに開示された低分子量阻害剤は、結合組織の 局限された破壊頌域から分子量が大きいために締め出される内因性蛋白様阻害剤 よりも効果的に作用するであろう。

欧州特許出願第８８３１０４９２．９号（ビーチャムグループ）は、コラゲナー ゼ阻害剤としての活性を育しかつリウマチ性関節炎やコラーゲン分解活性が原因 である関連疾患の治屓に効果的である、ある種のリン誘導体を開示している。

この度、新規な構造的に関連した化合物か開発され、これらの化合物はコラゲナ ーゼ阻害剤であり、それ故にコラーゲン分解活性や組織改造が関係している疾患 の治療に有用でありうる。

本発明によれば、一般式（［）： 〔式中、Ｒは水素、ＣＩ−ａアルキルまたは置換されていてもよいベンジルであ り：Ｒ４は水素またはい一、アルキルであり。

Ｒ３はＣ１−、アルキルであり：そしてＲ７およびＲ４は−（ＣＨＩ）Ｐ−Ｘ− （ＣＨ２）Ｑ−とじて−緒に結合し、ここでｐは１−９の整数であり、ｑは２− １０の整数であり、−（ＣＨｚ）ｐ一部分は式（１）において星印を付けたＲ３ を育する炭素原子に隣接し、モしてＸは−ＮＲ５−であり、ここでＲ１は水素、 ＣＩ−＊アルキル、Ｃ２−＠アルカノイル、Ｃ３１アルコキシカルボニル、アロ イル、アルアルキルまたはアルアルキルオキシカルポニルより成る群から選ばれ 、それぞれの基中のアリール部分は置換されていてもよい〕で表される化合物ま たはその塩、溶媒和物もしくは水和物が提供される。

特に指定しない限り、各アルキル基はＣ１１基、より好ましくはＣＩ−ｓ基であ り、直鎖または分岐鎖でありうる。アリール基は好ましくはフェニルである。

アリール基のための任意の置換基は−ＯＨ、ＣＩ−、アルキル、Ｃ１−、アルコ キシおよびハロゲンから選ぶことができる。

Ｒは好ましくは水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、特に水素である。

Ｒ１には水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびローブチルか含まれる。ア ルキル基として、Ｒ１はメチルまたはエチルが好ましい。

Ｒ８は好ましくはＣ４アルキル基、例えばローブチル、イソブチルまたは５ｅｃ −ブチルであり、特にイソブチルである。

Ｒ３とＲ４は一緒になって−（ＣＨｔ）ｐ−Ｘ−（Ｃ）１２）ｑ−を形成し、こ こでｐとｑはＲ８とＲ４かｌｌ員または＋３−１６員のアザラクタム構造の一部 を形成するような値であり、そしてＸは−ＮＲ，−であり、ここでＲ，は水素、 メチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで ある。

Ｒ８とＲ４が一緒になって−（ＣＨりｌ’−Ｘ−（ＣＨりＱ−を形成し、ここで ｐが４で９が５であるか、またはｐが３でｑが６であるか、またはｐが４でｑが ６であるか、またはｐが４でｑが３であり、そしてＸが−ＮＲ，−であり、ここ でＲ６が水素またはメチルである化合物が最も好ましい。

式（１）の化合物は塩基（例、水酸化ナトリウム）との塩を形成することができ る。塩基性窒素原子が存在する場合、式（りの化合物は例えば塩酸との酸付加塩 を形成することもできる。かかる化合物は本発明の一部を構成する。

式（＋）の化合物またはその塩が溶媒和物または水和物を形成する場合、これら も本発明の一面を構成する。

式（１）の化合物は少なくとも２個の不斉中心をもち、３個またはそれ以上の不 斉中心をもつこともでき、それ故に１より多い立体異性体として存在する。本発 明はすべてのこのような異性体およびそれらの混合物（ラセミ体、ジアステレオ マー混合物を含む）に及ぶものである。

好適な異性体はＲ１を有するキラル中心でＳ配置を、そして式（Ｄにおいて星印 を付けたＲ３を有するキラル中心でＳ配置をもつものである。

式（１）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は好ましくは薬学 的に許容しつる形態をしている。薬学的に許容しうる形態とは、とりわけ、希釈 剤や担体のような慣用の添加剤を除いて、薬学的に許容しつる純度であることを 意味し、通常の投与量で毒性とされる物質を含まないものである。

式（１）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は好ましくは実質 的に純粋な形態をしている。実質的に純粋な形態は一般に少なくとも５０重量％ 、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、一層好ましくは９５％または９９ ％以上の式（１）の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含むであろう。

式（１）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は結晶質固体とし て、あるいは気泡体やガムの形で単離することができる。

好適な薬学的に許容しつる形態は結晶形態である。

本発明は、活性治療薬剤として使用するための、特にコラーゲン分解活性が原因 で起こる筋骨格疾患（とりわけ、リウマチ／関節疾患）、および組織改造といっ た、身体の結合組織や他の蛋白様成分の分解が起こる疾患の治寮用薬剤として使 用するための、式（Ｄの化合物またはその薬学的に許容しつる塩、溶媒和物もし くは水和物を提供する。

また、式（１）の化合物は癌を治療するために：中枢および末梢神経系でのミニ リン破壊を防ぐために、またはコラゲナーゼ属の中性メタロプロテアーゼか病理 学的役割または他の役割を演するその他の疾患を治療するために有用でありうる 。

本発明はさらに、式（［Ｄ： 〔式中、Ｒ７゜はアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されて いてもよいベンジルであり、ＲｌＩは水素、アルキル、置換されていてもよいフ ェニル、または置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２および Ｒ４は式（１）で定義した通りである〕の化合物から基Ｌａを切断して基Ｒ２゜ を水素に変換し、必要な場合は、Ｒ２１を水素に変換することから成る、式（１ ）の化合物の製造方法を提供する。

Ｒ７゜、および必要に応じてＲ２１、の切断は水性酸またはアルカリ中で、ある いはジクロロメタンやアセトニトリルのような不活性溶媒中でハロゲン化トリメ チルシリル（好ましくはブロモトリメチルシラン）を使って行うことができる。

また、ベンジルエステルは水素化分解や他の標準脱ベンジル化法により除去する こともできる。フェニル残基は酸化白金を用いた水素化により除去し得る。

Ｒ１゜とＲ２１が両方ともアルキルである場合、温和な条件下に過剰のアルカリ で、例えば室温にてアルコール性溶媒中の水性水酸化ナトリウムで処理すること によりＲ２゜のみを切断することかでき、Ｒ２゜か水素でＲｌＩがアルキルであ る式（［１）の化合物、すなわちＲがアルキルである式（１）の化合物が得られ る。

同様に、Ｒ２゜が置換されていてもよいベンジルで、Ｒ１１がアルキルである場 合、水素化によりベンジル基のみを切断して、Ｒ７゜が水素でＲ１がアルキルで ある式（Ｉ　Ｄの化合物を得ることができる。

その後Ｒ１ｌ＋アルキル基の切断を上記のように実施すると、Ｒが水素である式 ＣＤの化合物が得られる。

式（１）の化合物のＲが水素で、式（［Ｄの化合物のＲ□が水素でない場合、Ｒ ２１とＲ２゜の両方の切断は１回の反応で都合よく行うことができる。有利には 、Ｒ２゜とＲｌＩは両方ともメチルやエチルのようなアルキル、またはベンジル である。

Ｒ□が水素である式ＣＩ　１）の化合物はそれ自体、式（１）の本発明化合物で あることが理解されよう。

式（Ｉ［）の化合物は、式（Ｉｌｌ）：〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２゜およびＲ□ は式ＣＩ＋）で定義した通りである（ただしＲ２１はＨでない）〕の化合物を、 式（ｍ： Ｃ式中、Ｒ２およびＲ４は式（１）で定義した通りである〕の化合物で処理する ことにより製造される。

この反応は、好ましくは、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にｌ−エ チル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル１カルボジイミド塩酸塩またはジ シクロへキンル力ルポジイミドのようなカップリング剤を使って、あるいはジク ロロメタンやアセトニトリルのような不活性溶媒中で１，１′−カルボニルジイ ミダゾールを使って行われる。

その後、式（］）の化合物の製造において上述した方法を使って基Ｒ２１の選択 的切断を行うと、ＲｌＩが水素である式（［０の化合物を得ることができる。

式（＋［＋）の中間化合物は、式（Ｖ）・Ｃ式中、Ｒ３、Ｒ７゜およびＲｒ＋は 式ＣＩＩ＋）で定義した通りである〕の化合物またはその塩を、式（ＶＩＡ）ま たは（ＶＩＢ）・〔式中、Ｒ７は式（１）で定義した通りであり、ＲｌＩは離脱 基、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホ ニルオキシであり、そしてＲ１１は水素またはカルボキシル保護基である〕の化 合物またはその塩で処理し、その後ＲＩ２カルボキシル保護基を除去することに より製造できる。好適な方法は（Ｖ）と（ＶＩＡ）との反応である。

式（Ｖ［Ｂ）の化合物を使用する場合は、パラジウム／炭素のような貴金属触媒 での水素化により、あるいはｐＨ６−７で水素化シアノホウ素ナトリウムとの反 応により、還元的アミノ化を行う。両反応にはメタノールやエタノールといった 低級アルキルアルコール溶媒が適している。これらの反応はモレキュラーシーブ の存在下で行ってもよい。

水素化反応が好ましいが、この方法はＲｔｏ　、ＲｌＩまたはＲ１□がベンジル である式（Ｖ）および（ＶＩＢ）の化合物の使用を妨げる。好ましくは、カルボ キシル保護基はメチルまたはエチルエステルである。エステル保護基はメタノー ル中のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液または１．４−ジオキサン中の水酸化カリウ ム水溶液のような希薄な塩基を使って、標準的な塩基性加水分解条件下で除去し 得る。

式（Ｖ）の化合物が遊離塩基の形である場合、式（Ｖ［Ｂ）の化合物はα−ケト エステル（Ｒ，、−アルキル）が適している。

式（Ｖ）の化合物が塩酸塩のような塩である場合、式（ＶｒＢ）の化合物は適当 にはα−ケト酸（ＲｌＩ　”　Ｈ）の塩、例えばナトリウム塩である。

式（ＶＩＡ）の化合物を用いる式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、標準アルキル化 条件下で行う。ハロゲン離脱基は好ましくは臭素であり、酸素をベースにした離 脱基は好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。

式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（Ｖ［ｌ）：〔式中、Ｒ２は式（１）で定義し た通りであり、Ｒ１２はカルボキシル保護基である〕の化合物またはその塩をア ルデヒドＲ＋−ＣＨ０と縮合させ、この縮合生成物を適当な亜リン酸ジアルキル またはトリアルキル、例えば亜リン酸ジメチルで処理し、その後カルボキシル保 護基を除去することにより製造できる。カルボキシル基は標準加水分解または水 素化条件下で除去しつるアルキルまたはベンジルエステルとして保護するのが好 適である。

式（ＶＩＢ）の化合物の還元的アミノ化に関連して上述したように、ベンジル保 護基Ｒ１□を水素化により除去する場合、Ｒ７゜およびＲ２，はアルキルに制限 される。

また、Ｒ２１とＲｌＩがアルキルまたは置換されていてもよいベンジルである式 （■１）の化合物は、式（Ｖ［Ｉ［）：〔式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ４は式（１ ）で定義した通りである〕の化合物を、式（ＩＸ）〔式中、Ｒ３は式（１）で定 義した通りであり、Ｒ２０およびＬ＋はアルキル、置換されていてもよいフェニ ル、または置換されていてもよいベンジルであり、モしてＲｌＩは式（Ｖ［Ａ） において定義した離脱基である〕の化合物と、トリエチルアミンやプロトンスポ ンジ（ｌ、８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン）のような塩基の存在下に 、あるいはアルコール性溶媒中の無水炭酸カリウムを使って、反応させることに より製造できる。

Ｒ１１が好適な、酸素をベースにした離脱基、例えばトリフルオロメタンスルホ ニルオキシである場合、この離脱基の置換はアセトニトリルやジクロロメタンの ような不活性溶媒中でプロトンスポンジの存在下に、光を遮断して数日間実施さ れる。

式（ＩＩＩ）の化合物の別の製造は、先に定義した式（［Ｘ）の化合物を、Ｒ１ ｆｆ１がカルボキシル保護基である式（ＶＩＤの化合物と、式（Ｖｌｍの化合物 と式（［Ｘ）の化合物との反応に関して記載した条件下に反応させ、その後保護 基Ｒ１！を除去することにより実施できる。

適当なカルボキシル保護基にはアルキル、ベンジル、トリアルキルシリルおよび トリアルキルシリルエチル基が含まれる。トリアルキルシリル保護基、例えばト リメチルシリルは、トリエチルアミンの存在下にアセトニトリル中の反応物質に ヘキサメチルジシラザンを加えることにより、その場で簡単に組み入れることが でき、しかもＲ１゜およびＲｌＩの基に制限を課することなく水性メタノール中 で選択的に除去できるという点で特に有用である。その他のシリル化剤としては 塩化トリメチルシリルおよびＮ、Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミンがある。

Ｒ１，アルキルカルボキシル保護基は、塩基加水分解により、例えば水性メタノ ール中の水酸化ナトリウムまたは水性１．４−ジオキサン中の水酸化カリウムを 使って除去できる。

カルボキシル保護基Ｒａｔがアルキルである場合、Ｒ１，およびＲｌＩはアルキ ル、フェニルまたはベンジル誘導体であり得るが、Ｒ１１がベンジル基である場 合は、Ｒ７゜およびＩ？ｔ＋はアルキルとフェニルに制限されることが理解され よう。

式（Ｉ［Ｄの化合物をこの経路で製造する場合、式（］ＩＸの化合物においてＲ １゜およびＬ＋はベンジルで、ＲｌＩはトリフルオロメタンスルホニルオキシで あり、式（Ｖ［Ｉ）の化合物においてＲ１，はトリメチルシリルまたはメチルで あることか有利式（Ｖｌｌ＋）ノ化合物は、式ｃｖｔ＋）：〔式中、Ｒ７は式（ （）で定義した通りであり、Ｒ１２は水素であり、そしてアミノ基は保護されて いてもよい〕の化合物を、式（ＩＩＤと（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ＋）の化合 物を製造するに際して先に記載したカップリング剤の存在下に、先に定義した式 （ｍの化合物で処理することにより製造される。

式（ＩＸ）の化合物は、ヒドロキシアルキルホスホネート誘導体のヒドロキシル 基を通常の方法で離脱基Ｒ１１に変換することにより製造し得る。例えば、Ｒ１ １かトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合は、ジクロロメタンのよう な不活性溶媒中のヒドロキシアルキルホスホネートの溶液に無水トリフルオロメ タンスルホン酸を加え、Ｅ、　Ｖｅｄｅｊｓ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ 　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５０．２１６５（１９８５）に 記載される一般方法により、不活性雰囲気下に低温で反応させる。

ヒドロキノアルキルホスホネート化合物は、対応するホスフィツト（例えばジベ ンジルホスフィツト）とアルデヒドＲ，−ＣＨ０（ここでＲ１は式（Ｄで定義し た通りである）とを、Ｆ、　Ｔｅｘ１ｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ　ａｎｄ　Ａ、　Ｆ ｏｕｃａｕｄ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　９１６　（＋９８２）に記載される一 般方法に従って反応させることにより製造できる。ベンジルおよびアルキルホス フィツトは市販の化合物であるか、または市販の出発化合物から標準方法で製造 することができる。

式（Ｖ）の中間化合物は既知の化合物であるか、または必要とされるＲ２゜およ びＲ２＋を導入するための標準方法を使って既知のアミノアルキルホスホン酸誘 導体から製造できる。

これらの反応の間、アミン官能基の保護が必要なときかある。

Ｒ２゜またはＲ２１メチル基の導入は適当な不活性溶媒中でジアゾメタンと反応 させることにより行うことかできる。

一定の立体配置の式（Ｖ）の化合物は、Ｒ，Ｊａｃｑｕｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、 　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄＳｕｌｆｕｒ　３６．７３　（１９８８）に記 載される一般方法に従って製造できる。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｘ）： 〔式中、ｐおよびｑは式（Ｄで定義した通りであり、Ｙは窒素保護基であり、そ してＺはＲｓである〕の化合物の第一アルコール官能基を酸化して対応するアル デヒドを形成し、次いでＲ５がアシル基であるときはＺを除去し、環化および還 元を行い、その後必要に応じて、窒素保護基Ｙを除き、Ｒ６を相互変換すること により製造できる。

適当な窒素保護基としてはｔ〜ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）およびベンジル オキシカルボニル基がある。

酸化反応はピリジニウムクロロクロメートを使って、あるいはり、　Ｓｗｅｒｎ 　ｅｔａｌｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　４３．２４８０　（＋９７８ ）に記載されるようなＳｗｅｒｎの酸化条件のもとで、例えばジメチルスルホキ シドとハロゲン化アシルで処理し、次にトリエチルアミンで処理することにより 、行われる。環化および還元的アミノ化工程は、適当な貴金属触媒（例えばパラ ジウム／炭素）による接触水素化により、あるいは水素化シアノホウ素ナトリウ ムや水素化ホウ素ナトリウムとの反応により実施できる。還元的アミノ化工程を 酸性条件下で行うと、アザラクタムの収量が増加することがある。

窒素保護基は標準方法で除去できる。ｔ−ブトキシカルボニル基は低温でトリフ ルオロ酢酸により除去し得る。Ｚが窒素保護基である場合は、環化反応中に切断 を受けてＲ１が水素である化合物を生ずるように、Ｚを選択することかできる。

例えば、Ｚがベンジルオキシカルボニル基であるとき、それは接触水素化により 簡単に除去できるだろう。

Ｒ，水素はＲＩ　Ｃ，、アルキル、アルアルキルまたはアリール基に相互変換し 得る。

アザラクタム環中の第二アミン基をアルキル化すると、Ｒ，アルキル基か形成さ れる。例えば、このアミン基をメチル化すると、Ｒ，メチル基か得られる。メチ ル化工程はホルムアルデヒド水溶液の存在下で適当な貴金属触媒（例えばパラジ ウム／炭素）による接触水素化により行うことかできる。他の適当なメチル化法 はε。

（Ｐｅｒｋｉｎ　ｌ）、　６２２　（＋９７５）に記載されている。

式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｌ） 〔式中、ｐ、ＹおよびＺは式（Ｘ）で定義した通りである〕の化合物を、式（Ｘ ｌｌ）：Ｈ，Ｎ−（ＣＨｔ）ｑ−ＯＨ（ＸＩ　Ｄ〔式中、ｑは式（Ｘ）で定義し た通りである〕の化合物と反応させることにより製造できる。

この反応はカルボン酸とアミンからアミドを形成する標準方法を使って行われ、 例えば１．１−カルボニルジイミダゾール、１．３−ジシクロへキシルカルボジ イミド、１−（３−ツメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとい ったカップリング剤を使用する。

式（ＸＤの化合物はジ−アミノアルカン酸誘導体である。これらは既知化合物で あるか、または既知の出発化合物から標準方法で製造することができる。

例えば、Ｒ１とＲ４が一緒になって−（ＣＨｔ）ｐ−Ｘ−（ＣＨｔ）ｑ−（ここ でｐは３で、ｑは６で、Ｘは−ＮＨ−である）を形成する式（ＩＶ）の化合物は 、市販されているオルニチンから誘導された式（ＸＩ）の化合物から製造される 。

Ｒ３どＲ４か一緒になって−（ＣＨｔ）ｐ−Ｘ−（ＣＨｚ）ｑ−（ここてｐは４ で、ｑは３．５または６て、Ｘは−ＮＨ〜である）を形成する式（ＩＶ）の化合 物は、アミノ酸リシンから誘導された式（ＸＩ）の化合物から製造される。Ｙか ｔ−ブトキソ力ルポニルで、Ｚかペンジルオキシカルボニルである、Ｓ−リシン から誘導された式（ＸＩ）の化合物は市販されている。

同様に、Ｒ２とＲ４が一緒になって−（ＣＨＪｐ−Ｘ−（ＣＨ，）ｑ−（ここで ｐは１で、ｑは８で、Ｘは−ＮＨ−である）を形成する式（ｍの化合物は、２． ３−ジアミノプロピオン酸から製造することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は既知のアミノ酸誘導体であるか、またはこれらの誘導体 から既知の方法で作ることができる。式（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）の化合物は 既知化合物であるか、または既知化合物から既知の方法で製造し得る。

ここに開示された式（Ｉ　Ｉ）、（ＩＩＩ）の中間体、および式（Ｖ）のいくつ かの中間体は新規化合物であり、開示されたそれらの製造方法と同様に本発明の 一面を構成する。

式（Ｄの化合物の薬学的に許容しつる塩が得られる場合、それらは適当な酸また は塩基との反応により慣用法で形成することができる。溶媒和物は適当な溶媒か らの結晶化により形成される。

先に述べたように、式（１）の化合物はｌより多いジアステレオマーとして存在 する。本発明方法がこれらの混合物をもたらす場合、個々の異性体はクロマトグ ラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）を使って互いに分離できる。

また、個々の式（Ｄのジアステレオマー化合物は立体異性体として純粋な出発物 質を使用するか、あるいは全合成工程のある段階で中間体の希望する異性体を分 離し、これらの中間体を式（Ｄの化合物に変換することにより得られる。

先に記載したｌより多い方法（各方法は異なるキシル中心を定めることができる ）で式（Ｄの化合物を製造する場合、特定の方法を使うことにより、前もって決 められていないキシル中心での立体配置を推測し得ることが理解されるであろう 。

さらに、たとえ特定のキシル中心での絶対配置が知られていなくとも、偏光面が 回転する方向によって所定のジアステレオマーをそのエピマーに対して特徴づけ ることが可能であるだろう。

本発明はさらに、式（Ｄの化合物またはその薬学的に許容しつる塩もしくは溶媒 和物、および製剤学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供する。

本発明組成物は筋骨格疾患（とりわけ、関節疾患）の治療および組織改造の装本 発明組成物はまた、癌の治療、中枢および末梢神経系でのミニリン分解の予防、 およびコラゲナーゼ属の中性メタロブロチアーゼが病理学的または他の役割を演 するその他の疾患の治療に有用でありうる。

本発明組成物は混合により調製され、通常希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香 味剤、着色剤、滑沢剤または防腐剤を含む。これらの慣用賦形剤は一般的な方法 で、例えばＡＣＥ阻害剤エナラプリルのような関連したペプチド酵素阻害剤の組 成物の調製と同様に、用いられる。

本発明組成物は経口、局所、直腸または非経口投与に適しているが、経口投与が 好ましい。非経口組成物は静脈内、筋肉内、関節内、皮肉、皮下に、あるいは脳 を髄液に投与される。

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形態をしており、医学または獣医学 分野での使用に適した形態をしている。例えば、このような製剤は前記疾患の治 療または予防用医薬として使用するための手書きのまたは印刷された説明書を添 付した包装形態でありうる。

本発明化合物の適切な投与量範囲は個々の化合物により変化し、また治療しよう とする疾患によっても変化する。それはまた、とりわけ、効力と吸収率との関係 および選ばれた投与方式に工右されるだろう。

本発明化合物または組成物はどのような経路での投与にも適するように製剤化す ることができ、好適な経路は治療を必要とする疾患により決まり、好ましくはそ れは単位投与形態またはヒト患者が１回で自分自身に投与しつる形態をしている 。

本組成物は例えば錠剤、カプセル剤、小袋、バイアル、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ 剤、用時調製粉剤、または液体製剤（例、溶液剤、懸濁剤）、もしくは座体の形 でありうる。

本発明組成物（例えば、経口投与に適するもの）は、結合剤（例、シロップ、ア ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン） 、充填剤（例、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ トール、グリシン）：滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例、 デンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレート、微結晶質 セルロース）、または製剤学的に許容しつる湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウ ム）のような慣用賦形剤を含むことができる。

固体組成物は混合、充填、打錠なとの常法に従って調製される。大量の充填剤を 用いるこれらの組成物に活性成分を均一に分配するために、反復混合操作か採用 される。組成物が錠剤、粉剤またはロゼンジ剤の体形である場合は、固体組成物 の製剤化に適する担体が用いられ、それらの例はステアリン酸マグネシウム、デ ンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、米粉および白亜である。錠剤は製剤技術分 野でよく知られた方法に従って、特に腸溶皮で、コーティングすることができる 。また、組成物は経口摂取可能なカプセル剤、例えば本発明化合物を含む（所望 により担体や他の賦形剤も含む）ゼラチンカプセルの体形でありうる。例えば、 硬質ゼラチンカプセルには、粉末または顆粒状の本発明化合物の必要量と、滑沢 剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、充填剤（例、微結晶質セルロース）、お よび崩壊剤（例、ナトリウムデンプングリコレート）との緊密混合物が含まれる 。

経口投与用の液体組成物は、例えば乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤のよう な体形であるか、あるいは水や他の適当なビヒクルで用時調製しつる乾燥製剤と して提供されてもよい。このような液体組成物は懸濁化剤（例、ソルビトール、 シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂）：乳化 剤（例、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビヤゴム）：水性または非 水性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモンド油、分別化ヤシ油、グリセリン のエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール、 グリセリン、水、生理食塩水）：防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま たはプロピル）；および所望により香味剤または着色剤のような慣用添加剤を含 むことができる。

本発明組成物は非経口的に投与することもてきる。通常の製剤化方法に従って、 組成物は例えば直腸投与のために座体として、または非経口投与のために注射剤 として製剤化される。例えば、関節内注射により、または脳を髄液への注射によ り、あるいは脱髄部位に接近する他の経路で、例えば筋肉内、皮肉または皮下注 射により、易溶性溶液剤または貧分散性デボー製剤として注射するために、本発 明化合物は製剤学的に許容しつる液体（例１発熱物質不含滅菌水、非経口的に許 容しうる油、またはこれらの液体の混合物）中の水性または非水性溶液剤、懸濁 剤、または乳剤として提供される。これらの製剤はさらに静菌剤、酸化防止剤ま たは他の保存剤、緩衝剤またはその溶液を血液と等張にするための溶質、増粘剤 、懸濁化剤、もしくは他の製剤学的に許容しつる添加剤を含むことができる。こ の種の製剤はアンプルや使い捨て注射器具のような無菌の単位投与形態で、また は適量が取り出されるびんや注射剤の調製に用いられる固体形態または濃厚液の ような多重投与形態で提供されるだろう。

また、局所および経皮投与のために、本発明組成物は例えば軟膏剤、クリーム剤 、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤、洗浄剤、スキンペイント または膏薬として提供される。

コラゲナーゼ属酵素か関与する疾患を治療するための単位用量は一般に１０−１ ０００　ｍｇを含み、好ましくは１０−５００　ｍｇ　、特に１Ｏ１５０，１０ ０、！５０．２００．２５０．３００．３５０．４００　、４５０または５００ 　ｍｇを含むであろう。組成物は１引こ１回またはそれ以上、例えば１日に２． ３または４回投与され、７０　ｋｇの成人（二対する１日の総量は通常１０−３ ０００　ｍｇの範囲となるであろう。前記投与量は約０．１５−５０ｍｇ／ｋｇ ／日に相当する。これとは別に、特に注射のために、単位用量は２−２００　ｍ ｇの本発明化合物を含み、希望する１日分の用量を得るために複数回投与される であろう。

本発明はさらに、下記治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（１）の化合物ま たはその薬学的に許容しつる塩を投与することから成る、哺乳類代トを含む）に おける身体の結合組織および蛋白様構成成分の破壊が起こる疾患（例えば、リウ マチおよび／または関節炎）の治療方法を提供する。

また、本発明は、身体の結合組織および蛋白様構成成分の破壊が起こる疾患（例 えば、リウマチおよび／または関節炎）の治療に用いる医薬を製造するための、 式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。

以下の製造例および実施例は本発明化合物の製造を例示するものである。温度は 全て°Ｃで表す。

製造例１ ジベンジル　（１−ヒドロキシプロピル）ホスホネート（Ｄｌ）Ｆ、　Ｔｅｘ１ ｅｒ−ＢｏｕｌｌｅｔとＡ、　Ｆｏｕｃａｕｄの一般方法［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ 、　１９８２．９１６］を使用した。ジベンジルホスフィツト（３１，１３ｍｌ 、　０．１４　ｍｏｌｅ）とプロピオンアルデヒド（１０，２１ｍｌ、　ｌ当量 ）の混合物を室温で攪拌し、塩基性アルミナ（７０ｇ）を一度に加えた。室温に 一夜放置した後、クロロホルムを加え、アルミナを集めてクロロホルムで洗った 。濾液を蒸発乾固させ、得られた透明な油をシリカゲル（６００ｇ）でクロマト グラフにかけ、勾配溶離（エーテル−５％メタノール／エーテル）を行った。表 題化合物は透明な油として得られ、これを放置すると固化した（２７．８２　ｇ 、　６４％）。試料をエーテル／ペンタンから再結晶して白色の結晶質固体、融 点８１−８２°Ｃ１を得た。

実測値：Ｃ，６４，０９：　８．６．７＋、ＣｒｙＨｔ＋０４Ｐ１としての計算 値：　Ｃ，６３，７４：Ｈ，６，６１％。

δ（ＣＤＣ１，）　１．０４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．６−１． ９５（２Ｈ，ｍ）、　２．２７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

３．８（ＩＨ，二つの重複三重線、Ｊ＝５及び１０１−１ｚ）。

４、９７−５．１８（４Ｈ，ｍ）、　７．３４（ＩＯＨ，ｓ）。

製造例２ 表題化合物はｌ：、　Ｖｅｄｅｊｓらの一般方法［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、 　１９８５．５０（１２）、　２１６５］で製造した。塩化メチレン（１８０ｍ ｌ）中のジベンジル（１−ヒドロキシプロピル）ホスホネート（Ｄｉ）　（２４ ，９７ｇ、　０．０７８　ｍｏｌｅ）の溶液をＮ２下で一５０°Ｃに冷却した。

２．６−ルチジン（１１，１２ｍｌ、　０．０９５　ｍｏｌｅ）を加え、次に温 度を一５０″Ｃに保ちなから無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５，１ｍｌ 、　０．０８９８　ｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を徐々に０°Ｃに温め、そ の後冷エーテルに取った。この溶液は有機層を氷冷した水、希塩酸（２回）、最 後にブラインで洗って、迅速な水性の後処理に付した。有機層を乾燥しく無水Ｍ ｇ５Ｏ，）、蒸発乾固させて、表題化合物を桃色かかった橙色の油（３３，７７ ｇ、　９６％）として得、これ以上精製せずに使用した。

δ（ＣＤＣＬ、）　１．０８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、　８８（２Ｈ ，ｍ）、　４．９４（ＩＨ，二つの重複三重線、Ｊ＝５．５及び７）Ｌｚ）　、 　４．８８−５．２２（４Ｈ，ｍ）及びび７．３５（ＩＯＨ，ｍ）。

製造例３ Ｎ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ン（Ｄ３Ａ）およびＮ−（＋−（Ｓ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル ＞−＜ｓ）−ロイノン（０３Ｂ）ロイシントリメチルンリルエステルを製造する ための米国特許第４８０８７４１号に記載の一般方法に従って、アセトニトリル （１３，５ｍｌ）中の（Ｓ）−ロイシン（１，１５ｇ。

０．００８８　ｍｏｌｅ）、ヘキサメチルジシラザン（１，７５ｍｌ）およびト リエチルアミン（１，３８ｍｌ）の混合物を還流下で合計４時間加熱した。

その後、ジベンジル（（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロピル） ホスホネート（Ｄ２）　（４，５ｇ、０．０１　ｍｏｌｅ）を加え、この混合物 を４０−４２°Ｃに４８時間維持した。この反応は周囲温度で行うこともできる 。冷却後、混合物を濾過し、メタノールで洗い、濾液を蒸発乾固させた。残留物 をクロロホルムに取り、希ＨＣＩで２回洗い、最後に水で洗った。クロロホルム 層を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、濾過し、蒸発乾固させて橙色のガム状固体（３ ，６７ｇ）を得た。この粗製生成物を最少量のエーテル／ペンタンてこすって白 色の結晶質固体を得、回収後少量の冷エーテル／ペンタンで洗い、乾燥して表題 化合物のＲ，Ｓ異性体（Ｄ３Ａ）　（０，４７ｇ。

１１％）、融点＋１２−１＋５°Ｃ５を得た。

実測値　脱着ＣＩ　（ＮＨ，）聞″″４３４　Ｃｔ　５Ｈ３ｔＮＯｓＰとしての 計算値　！！４３３［αｌ　ｏ　！０＝−２３，０９°（ｃ＝ｏ、　９７　Ｌｌ ｅＯＨ）。

実測値：Ｃ，６３，７３：　Ｈ，７，４２：　Ｎ、３．２３．　ＣｔｓＨｘｔＮ Ｏ，Ｐとしての計算値　Ｃ，６３，７３：Ｈ，７，４４：　Ｎ、　３．２３％。

δ　（ＣＤＣＬ、）　０．８９（６Ｈ，ｔ）、　１．０３（３Ｈ、ｔ）、　１． ２５−２．０（５Ｈ，ｍ）、　２．７４（ＩＨ，ｍ）、　３．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、　３．７３（ＩＨ，ｂｒｔ）、　４．９−５．１５（４Ｈ，ｍ）、　７． ３５（ＩＯＨ，ｓ）。

他の異性体Ｎ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシン（Ｄ３Ｂ）は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ−１カラム、３００　ｘ 　７．Ｏｍｍ、　２６４Ｒを使って分離用）ＩＰＬＣにかけ、アセトニトリル、 水４０６０の溶離剤混合物で流速４．０ｍｌ／分にて溶離することにより得られ る。これらの条件下で、Ｒ，Ｓ異性体（Ｄ３Ａ）は３４．６分の保持時間で最初 に溶離され、Ｓ、Ｓ異性体（Ｄ３Ｂ）は４２．７分でよく溶離される。

異性体（０３Ｂ）について 実測値ＦＡＢ　（入１＋Ｈ）’″４３４　ＣｔＪ２２ＮＯｉＰとしての計算値　 入１４３３δ　（ＣＤＣＬｚ）　０．８８（６Ｈ，ｄｄ）、　０．９８（３）１ ．　ｔ）、　１．４（ＩＨ，ｍ）、　！、　５２−１．９（４Ｈ，ｍ）A　２． ７２（ＩＨ，ｍ）　。

３、３８（ＩＨ，ｍ）、　４．９−５．１５（４Ｈ，ｍ）、　７．３２（ＩＯＨ ，ｓ）。

Ｓ、Ｓ異性体（０３Ｂ）は（Ｓ）−アミノ酸誘導体とのカップリングでＳ、　Ｓ 、　Ｓ系に導く。

方法Ｂ メタノール（２ｍｌ）中の＜Ｓ＞−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０，５４３ ｇ、　０．００３ｍｏｌｅ）、ジベンジル（（１−トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ）プロピル）ホスホネート（Ｄ２）　（１，３５ｇ、　０．００３　ｍ ｏｌｅ）および無水炭酸カリウム（１，０ｇ）の混合物を攪拌しながら５０°Ｃ で４時間加熱し、その後室温に一夜放置した。

この反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、濾 過した。濾液と洗液を合わせ、シリカゲル６０　（５０ｇ）でクロマトグラフに かけ、酢酸エチル−ペンタン（１：１）で溶離して、Ｎ−（１−（Ｒ）−ジベン ジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシンメチルエステルとＮ−（ １−（Ｓ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシンメチ ルエステルの混合物を油（０，５５ｇ）として得た。これらのエステルはシリカ ゲルカラムのクロマトグラフにかけ、初めに５０％ジエチルエーテル／ペンタン で、その後１００％ジエチルエーテルで溶離することにより、個々のジアステレ オマーに分離することかできる。

メタノール（４，０ｍｌ）中の上記エステル混合物（１，１ｇ、　０．００２５ 　ｍｏｌｅ）を水（１，５ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０，ＩＩ　ｇ、 　０．００２７５　ｍｏｌｅ）で処理し、この溶液を室温で一夜攪拌した。これ を３分の１の体積に真空下で濃縮し、水に取り、エーテルで抽出した。水性画分 をクエン酸でｐＨ３−４に酸性化し、その後クロロホルムで５回抽出した。クロ ロホルム画分を乾燥しくＮａｔｓＯ４）　、真空下で蒸発乾固させ、表題化合物 （Ｄ３Ａ）と（Ｄ３Ｂ）の混合物を油（徐々に固化した）として得生成物をエー テルでこすると、Ｎ−（＋−（Ｒ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル） −（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，３４ｇ）が白色の結晶質固体として得ら れ、これは方法Ａで得られた生成物と一致した。

別法として、単一の異性体は別々に加水分解することかできる。例えば、Ｎ−（ １−（Ｓ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシンメチ ルエステルは、上記方法による加水分解で、Ｎ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキ シホスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシン（０３Ｂ）、融点７１−７３°Ｃ １を与えた。

０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカル ボニル−Ｎｅ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リソン（７，８ｇ、　２＋ 　ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（４，３ｇ、　２２．５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（３，６ｇ、　２６．５　ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０°Ｃ で０５時間攪拌し、５−アミノペンタン−１−オール（２，３ｇ、　２２．５ｍ ｍｏｌ）を加えて室温で攪拌を続けた。３時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ ，水溶液（６０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて 粘性の油を得た。フラッシュクロ？トゲラフイー［（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ）　 （２０：Ｉ）　ｖ／ｖ］で精製すると、表題化合物（Ｄ４）か透明な油（８，０ １ｇ）として得られた。

窒素雰囲気下で一６０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の塩化 オキサリル（１，４７ｇ、　１２　ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、温度を−５０“Ｃ 以下に保ちなからジメチルスルホキシド（１，２１ｇ、　＋５　ｍｍｏｌ）を滴 下した。この混合物を一６０°Ｃで１５分間攪拌し、無水ジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈したアルコール（Ｄ４）　（３，６ｇ、　７．７ｍｍｏｌ）を加え 、１時間かけて一２５°Ｃまで温めた。その後、この混合物を一６０°Ｃに冷却 し、内部温度を一５０°Ｃ以下に保つようにトリエチルアミン（４，７ｇ、　４ ６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了の際に、混合物を次第に室温まで温め、 水（３０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で洗った。水性洗液をジクロ ロメタン（２Ｘ　３０ｍ１）で抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空蒸発させて粘性の透明な油を得た。フラッシュクロマトグラフ ィー［（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）　（２０：１）　ｖ／ｖｌで精製すると、表題 化合物（Ｄ５）が油（２，８ｇ）として得られた。

製造例６ アルデヒド（Ｄ５）　（１，８ｇ、　３．８８　ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ ０ｍｌ）に溶解し、大気圧下に３５°Ｃで５％パラジウム／炭素（２００ｍｇ） を用いて７２時間水素化した。この懸濁体をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ　（ケイソウ 土）を通して濾過し、真空下で蒸発させて、粗製の３−［Ｎ−＋−ブトキソカル ボニル］アミノー（Ｓ）−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オンを得た。

この粗製アミンを０°Ｃに冷やしたテトラヒドロフラン／水（６：２０　ｍｌ） ｖ／ｖの混合溶媒系に溶解し、ベンジルクロロホルメート（０，６６ｇ、　３． ８８　ｍｍｏｌ）と過剰の炭酸ナトリウムで処理し、ｐＨを１Ｏ−ＩＩに維持し た。混合物を室温で一夜放置し、酢酸エチル（３Ｘ　２５　ｍｌ）で洗い、合わ せた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて透明な油を 得た。フラッシュクロマトグラフィー［（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）　（２０：ｌ ）　ｖ／ｖｌで精製すると、表題化合物（Ｄ６）が白色の固体（０，２ｇ）とし て得られた。

アルデヒド（Ｄ５）をメタノール中で、次に酸性メタノール中で５％パラジウム ／炭素を用いて約ｔｏｏ　ｐｓｉで水素化し、粗製の（Ｓ）−３−［Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニル］アミノ−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オンを得た 。このアミンを方法Ａのようにベンジルクロロホルメートで処理し、精製して、 同一の表題化合物（Ｄ６）を得た。

製造例７ ジクロロメタン（５ｍｌ）中のラクタム（Ｄ６）　（０，１９ｇ、　０．４２　 ｍｍｏｌ）の冷却（０”Ｃ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。０ ．５時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で 希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗った。有機画分を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、粗製の表題化合物（Ｄ７）を油として得 た。これは精製せずにそのまま使用した。

製造例日 （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（Ｒ）−（１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル１１アミノ−８−（Ｎ−ベンジル０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中のＮ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，１９４ｇ、　０．４５　ｍｍｏｌ）の溶液を１ ＝（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，０ ８５ｇ、　０．４５画ｏ１）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０ ７９ｇ、　０．５８　ｍｍｏｌ）て処理した。０．５時間攪拌後、反応混５合物 を順次ラクタム（Ｄ７）　（０，１５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−エチ ルアミン（０，１２ｇ、　ｏ、　８９画ｏ１）で処理した。攪拌を室温で１８時 間続け、その後混合物を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液（２Ｋ　２０　ｍｌ）と飽和Ｎ ａＣｌ水溶液（２Ｘ２０　Ｇ＋１）で洗った。水性洗液をジクロロメタンで抽出 し、合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油 を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精 製すると、表題化合物（Ｄ８）か透明な油（０，１００ｇ）として得られた。

実測値（Ｍ＋Ｉ（）”　７６３　ＣｒｔＨ１＊Ｎａ０７Ｐとしての計算値　Ｍ　 ７６２δ　（ＣＤＣＬ、）　０．９６（６Ｈ，ｔ）、１．２（３Ｈ，ｔ）、１． ２５−１．９３（１８Ｈ，ｍ）、２．７０（ｌＨ，ｍ）、　２．９０（ＩＨ，ｍ ）、　３．１８（２Ｈ，ｍ）、　３．３９（２Ｈ，ｄｔ）、　３．６２（２Ｈ， ｍ）、　４．２３（ＩＨ，ｍ）、４D９２− ５、１２（６Ｈ，ｍ）、　６．０（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．２８−７．４２（１５ ８，ｍ）。

０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＮ−１−ブトキシカル ボニル−Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルー（Ｓ）−オルニチン（１２ｇ、　０． ０３３　ｍｏｌ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（７，５ｇ、　０．０３９ｍｏｌ）およびｌ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（５，３ｇ、　０．０３９　ｍｏｌ）で処理した。

この溶液をｏ　”ｃで１時間攪拌し、６−アミノヘキサン−１−オール（４，６ ｇ＋　０．０３９ｍｏｌ）で処理し、室温で一夜攪拌した。その後、この混合物 を飽和ＮａＨＣＯ１水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸 発させて粘性の油を得た。

フラｙ’Ｊユクロマトグラフィー［（ＣＨＣｌ、ＪｌｅＯＨ）　（２０：ｌ）　 ｖ／ｖｌで精製すると、表題化合物（Ｄ９）か透明な油（９，１ｇ）として得ら れた。

実測値（Ｍ＋Ｈ）“４６６Ｃ□ｔｂ−０＊Ｎｓとしての計算値　Ｍ４６５δ（Ｃ ＤＣＬ２）　１．２５−１．４（５Ｈ，ｍ）、　１．４（９Ｈ，ｓ）、１．４２ −１．６２（７Ｈ，ｍ）、１．７８（ｌＨ，ｍ）、３D１ −３．３５（４Ｈ，ｍ）、　３．６（２Ｈ，ｔ）、　４．１２（ＩＨ，ｍ）、　 ５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ）、　５．３１　（ＬＨ，ｔ）、　T．４２（ＩＨ，ｄ ） 、　６．７３（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．３（５８，ｍ）。

ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（９ｇ、　４ １．８ｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解 したアルコール（Ｄ９）　（６，５ｇ、　１３．９　ｍｍｏｌ）を加えた。３０ 分後および４５分後に追加のピリジニウムクロロクロメート（４ｇ）を加えた。

１時間の全反応時間後、混合物をエーテル（２００ｍｌ）に注ぎ、反応フラスコ をエーテル（３ｘ　１００　ｍｌ）で洗った。合わせた有機画分をケイソウ土を 通して濾過し、真空濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフ（−［ （ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）　（４９：１）　ｖ／ｖその後（２０：ｌ）ｖ／ｖ） で精製すると、表題化合物（０１０）が粘性の油（３，５ｇ）として得られた。

実測値（Ｍ＋Ｈ）”　４６４　Ｃ＊４Ｈ＊ｔＮｓＯｔとしテノ計算値　Ｍ４６３ １．７−ジアサソクロトリデカンー２−オン（Ｄｌ、ｌ）メタノール（３００ｍ ｌ）中のアルデヒド（０１０）　（２，５ｇ）を５％ノくラジウム／炭素（２， ５ｇ）で処理した。この懸濁体を１００　ｐｓｉ　、周囲温度で４８時間水素化 し、２．５＆＋の水性塩酸（２ｍｌ）で処理し、水素化を上記圧力でさらに２４ 時間続けた。この懸濁体をケイソウ土を通して濾過し、真空下で蒸発させて、粗 製の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１，７−シアザシク ロトリデカンー２−オン・を得た。この粗製アミンを０　’Ｃに冷やしたテトラ ヒドロフラン／水（１０・４０　ｍｌ）ｖ／ｖの混合溶媒系に溶解し、ベンジル クロロホルメート（０，９２ｇ）と過剰の炭酸ナト１ノウムで処理し、ｐＨを１ ０−１１に維持した。混合物を室温で４時間放置し、溶媒を一部真空下で蒸発さ せ、残留物をジクロロメタン（３ｘ　５０　ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画 分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて透明な油を得た。フラ ッシュクロ７トグラ７　イー［（ＥｔＯＡｃ：ＩＪｅＯＨ）　（５０：１）　ｖ ／ｖｌで精製すると、表題ｆヒ合物（Ｄｌｌ）が白色の固体（０，２７ｇ）とし て得られた。

実測値Ｍ”　４４７　ＣｘａＨｘｔＯｓＮ２　としての計算値　！４４７製造例 １２ ジクロロメタン（５ｍｌ）中のラクタム（Ｄｌｌ）　（０，１３ｇ）の冷却（０ °Ｃ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。１時間後、溶媒を減圧下 で蒸発させ、粗製の表題化合物（０１２）を油として得た。これは精製せずにそ のまま使用した。

製造例１３ （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（Ｒ）−（１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル１１アミノ−７−（Ｎ−ベンジル０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中のＮ−（＋−（Ｒ）−ジベンジルオキシホスフィニルブロピル）−（Ｓ ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，１１５ｇ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，０５６ｇ）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０，０３６ｇ）で処理した。０．５時間攪拌後、反 応混合物を順次粗製ラクタム（Ｄｌ２）およびＮ、Ｎ−ノイソブロピルーエチル アミン（０，０７５ｇ）で処理した。攪拌を室温で４時間続け、その後混合物を 水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯｚ水溶液（２Ｘ　２０　ｍｌ）で洗った。

水性洗液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、真空下で蒸発させて油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（窩メ タノール／クロロホルム）で精製すると、表題化合物（Ｃ１３）が白色の気泡体 （０，１２５ｇ）として得られた。

０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（２００＋ｎｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカ ルボニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル＝（Ｓ）−リシン（１５，８ｇ、　０ ．０４２　ｍｏｌ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（９，９６ｇ、　０．０５１ｍｏｌ）およびｌ−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（７，０ｇ、　０．０５１　ｍｏｌ）で処理した。

この溶液を０℃で１時間攪拌し、６−アミノヘキサン−１−オール（４，７ｇ、 　０．０４６ｍｏｌ）で処理し、室温で一夜攪拌した。その後、この混合物を飽 和ＮａＨＣＯ□水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発さ せて粘性の油を得た。

フラッシュクロマトグラフィー［（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ）　（２０：ｌ）　ｖ ／ｖｌで精製すると、表題化合物（０１４）が透明な油（１６ｇ）として得られ た。

製造例１５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リンン ー（５−ホルー６０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（ｔｏｏ　ｍｌ）中のジ メチルスルポキソド（３゜６３　ｇ、　０．０４６　ｍｏｌ）の攪拌溶液を、温 度を一５０″Ｃ以下に保つような速度でジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した 塩化オキサリル（２，５８ｇ、　０．０１９８　ｍｏｌ）で処理した。

２０分間１ｆ拌後、シクロロメ９ン（５０ｍｌ）ｉニー溶解しタフル’：Ｊ−ル （ＤＩ４）　（６，３５ｇ。

０．０１３　ｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。この混合物を一６０″Ｃで １５分間攪拌し、−３５°Ｃまで温めてさらに１０分攪拌し、その後−６０″Ｃ に冷却した。この溶液をトリエチルアミン（８ｇ、　０．０８　ｍｏｌ）で処理 し、室温まで温め、水（２ｘ　１００　ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粘性の油を得た。

フラッシュクロマトグラフィー［（ＥｔＯＡｃ：ＬＩｅＯＨ）　（３０：１）　 ｖ／ｖ］で精製すると、表題化合物（Ｃ１５）が油（５ｇ）として得られた。

１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン（０１６）メタノール（４５０ｍ ｌ）中のアルデヒド（Ｄ＋５）　（５，０ｇ）を５％パラジウム／炭素（５，５ ｇ）で処理した。この懸濁体を１４０　ｐｓｉ　、周囲温度で４８時間水素化し 、２．５１１１の水性塩酸（３ｍｌ）で処理し、水素化を上記圧力でさらに２４ 時間続けた。このり温体をケイソウ土を通して濾過し、真空下で蒸発させて、粗 製の（Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，８−ジアザシク ロテトラデカン−２−オンを得た。この粗製アミンを０°Ｃに冷やしたテトラヒ ドロフラン／水（１０：４０　ｍｌ）ｖ／ｖの混合溶媒系に溶解し、ベンジルク ロロホルメート（２，８５ｇ）と過剰の炭酸ナトリウムで処理し、ｐＨをｔｏ− Ｉ＋に維持した。混合物を室温で４時間放置し、溶媒を一部真窒下で蒸発させ、 残留物をジクロロメタン（３ｘ　１００　ｍｌ）で抽出した。有機画分を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて透明な油を得た。フラッノユク口 ７トグラ７　イー［（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）　（５０：１）　ｖ／ｖ］で精製 すると、表題化合物（Ｄ］６）か白色の固体（２，０ｇ）、融点１３１．５〜１ ３４．０℃、として得られた。

（Ｓ）−３−アミノ−８−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルｌ−１，８−ジアザ シクロテトラデカンジクロロメタン（５ｍｌ）中のラクタム（Ｃ１６）　（０， １７５ｇ）の冷却（０°Ｃ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。１ 時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の表題化合物（ＤＩ７）を曲として得た 。これは精製せずにそのまま使用した。

製造例１８ ０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（１−（Ｒ）−ジベ ンジルオキシホスフィニルブロビル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，１ ３３ｇ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（０，０６５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０ ４６ｇ）で処理した。０．５時間攪拌後、反応混合物を順次粗製ラクタム（Ｃ１ ７）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０，１ｇ）で処理し、攪拌 を室温で４時間続けた。この混合物を水（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯｓ水 溶液（２Ｘ　２０　ｍｌ）で洗った。水性洗液をジクロロメタンで抽出し、合わ せた°有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油を得た 。ワラ１．シユクロマトグラフイー（２％メタノール／クロロホルム）で精製す ると、表題化合物（Ｃ１８）が白色の気泡体（１７０ｍｇ）として得られた。

実測値（Ｍ＋Ｈ）”　７７７　ＣＣ４１Ｈ＋Ｎｔ０７Ｐとしての計算値　！７７ ６製造例ｌ９ （Ｓ）−３−（Ｎ−（−ブトキシカルボニル）アミノ−８−（トメチル）−１， ８−ジアザソクロトリメタノール（２０ｍｌ）中のジアザラクタム（Ｄ６）　（ ０，３５ｇ）の溶液を５％パラジウム／炭素（０，２ｇ）で処理し、大気圧、室 温で２４時間水素化した。この懸濁体をケイソウ土を通して濾過し、濾液をメタ ノールで希釈して５０　ｍｌの総容量にした。この溶液を５％パラジウム／炭素 （ｏ、３ｇ）で、次に４０％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）で処理し、生じ た懸濁体を１００　ｐｓｉの圧力で４８時間水素化した。この懸濁体をケイソウ 土を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて油を得、この油をジエチルエーテ ルにさらすと固化した。フラッシュクロマトグラフィー［（ＣＨＣＩ□ＭｅＯＨ ：ＮＨｚ）　（９０・９：０．５）　ｖ／ｖ］で精製して表題化合物（Ｃ１９） を淡黄色の固体（０，１４ｇ）、融点＋３５−１３７°Ｃ１として得た。

（Ｓ）−３−アミノ−８−［Ｎ−メチル］−１，８−ノアサンクロトリデカン− ２−オン、トリフルオシクロロメタン（５ｍｌ）中のジアザラクタム（Ｃ１９） 　（０，１７５ｇ）の冷却溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で滴下処理した。

１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の表題化合物（０２０）を油として得 た。これは精製せずにそのまま使用した。

０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（＋−（Ｒ）−ジベ ンジルオキシホスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，１ ３３ｇ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（０，０６５ｇ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０ ４６ｇ）で処理した。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン（ １０ｍｌ）に溶解したアミン（０２０）で処理し、次にＮ、Ｎ−ジイソプロピル −エチルアミン（０，１ｇ）で処理した。１８時間攪拌後、この混合物を飽和Ｎ ａＣ１水溶液（２Ｘ　１０　ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を真空下で蒸発させて油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノ ール／クロロホルム）で精製すると、表題化合物（０２＋）が白色の気泡体（０ ，１７ｇ）として得られた。

製造例２２ ０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のＮ”−ｔ−ブトキシカ ルボニル−Ｎ−ペンノルオキシカルボニル−（Ｓ）−リソン（＋７．２ｇ）の攪 拌溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩（７，５ｇ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，３ｇ）で処理し た。この溶液を０°Ｃで１時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した ３−アミノプロパン−１−オール（４，０８ｇ）で処理し、室温で１８時間攪拌 した。その後、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空下で蒸発させて粘性の油を得た。フラッシュク０７トグラフイ ー［（ＥｔＯＡｃ：１ｊｅＯＨ）　（４９：ｌ）　ｖ／ｖ］で精製すると、表題 化合物（Ｃ２２）が透明な油（１５，２ｇ）として得られた。

Ｎ”−ｔ−ブトキソ力ルボニルーＮｇ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リ ノンー（４−ホルミル）ブチルアミド（Ｄ５）の合成について記載した方法に従 って表題化合物（Ｃ２３）を製造した（収率、５９％）。

（Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−（Ｎ−ベンジルオキ シカルボニル）−１，７−シアザシクロトリデカンー２−オン（Ｄｌｌ）の合成 について記載した方法に従って表題化合物（Ｃ２４）を製造した（収率：１１％ ）、融点１７２−１７４°Ｃ０製造例２５ （Ｓ）−３−アミノ−８−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］−１，８−ジアザ シクロウンデカン−（Ｓ）−３−アミノ−７−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル １−１．７−シアザシクロトリデカンー２−オン、トリフルオロ酢酸塩（ＤＩ２ ）の合成について記載した方法に従って表題化合物（Ｄ２５）を製造し、精製せ ずに使用した。

（Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（Ｒ）−（＋−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル１１アミノ−７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，７−シアザシクロ トリデカンー２−オン、ジベンジルエステル（Ｄ１３）の合成について記載した 方法に従って表題化合物（Ｄ２６）を製造した（収率：４４％）。

０℃に維持した無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（１−（Ｓ）−ジベン ジルオキシホスフィニルブロピル）−（Ｓ）−ロイシン（０３Ｂ）　（ｏ、２７ 　ｇ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（０，１２５ｇ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０８ ８ｇ）で処理した。０．５時間攪拌後、反応混合物を順次ラクタムトリフルオロ 酢酸塩（Ｄ７）　（０，７５ｍｍｏｌ））およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−エチ ルアミン（０，１６ｇ）で処理した。室温で１８時間攪拌後、この混合物を飽和 ＮａＨＣＯｓ水溶液（２ｘ　１５　ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ　１ ５　ｍｌ）で洗い、有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発さ せて油を得た。フラッソユクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム ）で精製すると、表題化合物（Ｄ２７）が透明な油（０，３１ｇ）として得られ た。

０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（１−（Ｓ）−ジベ ンジルオキシホスフィニルブロピル）−（Ｓ）−ロイシン（０３Ｂ）　（０，０ ９１ｇ＞の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（０，０４ｇ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０２ ８ｇ）で処理した。０．５時間攪拌後、反応混合物を順次ラクタムトリフルオロ 酢酸塩（０１７）　（０，２３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−エチ ルアミン（０，０５４ｇ）で処理した。室温で１８時間攪拌後、この混合物を飽 和ＮａＣ１水溶液（２Ｘ　１０　ｍｌ）で洗い、有機画分を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空下で蒸発させて油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２ ％メタノール／クロロホルム）で精製すると、表題化合物が油（０，１０５ｇ） として得られた。

０°Ｃに維持した無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の酸（Ｄ２９Ａ）および（ Ｄ２９Ｂ）の異性体混合物（０，２８ｇ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸＠　（０，１３７ｇ）およびｌ−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０，０９７ｇ）で処理した。０．５時間攪拌後、反 応混合物を順次ラクタム（Ｄ？）　（０，０７２ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイ ソプロピル−エチルアミン（０，１８５ｇ）で処理した。室温で１８時間攪拌後 、この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗い、有機画分を無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油を得た。フラッシュクロマトグラフ ィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製すると、表題化合物（Ｄ２９）が 油（０，３２ｇ）として得られた。

製造例３０ 製造例３、方法Ｂと同様な方法で表題ジアステレオマー混合物（Ｄ３０）を白色 の固体として製造した。

実施例１ （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−＊、ｕ：ノブロビル）−（ｓ）−ロイ シルｌＪアミ／　−１，８−ジアザジェタノール（３０ｍｌ）中のホスホン酸ジ エステル（Ｄ８）　（０，ｏ　ｇ）の溶液を１０％パラジウム／炭素を用いて大 気圧で２４時間水素化した。この溶液をケイソウ土を通して濾過し、溶媒を真空 下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）でこすり、表題化合物を 白色の固体（０，０５７ｇ）、融点１７８．５−１８０．５°Ｃ１として得た。

実測値ＦＡＲ（ｌＪ＋Ｈ）”　４４９　Ｃｔ。Ｈ，，０，Ｎ４Ｐとしての計算値 　Ｍ４４８δ（ＣＤ、ＯＤ）　０．９６（６Ｈ，ｔ）、　１．１（３Ｈ，Ｄ、　 １．２５−２．０（＋７８．　ｍ）、　２．６６（ｌＨ，ｍ）、　３．O５（５ Ｈ，ｍ）。

３．３（ＩＨ，ｍ　ＭｅＯＤと重なる）、　３．５８（ＩＨ，ｍ）、　４．３８ （ＩＨ，ｍ）。

メタノール（２５ｍｌ）中のホスホン酸ジエステル（ＤＩ３）　（０，０９ｇ） の溶液を５％パラジウム／炭素を用いて大気圧で２４時間水素化した。この溶液 をケイソウ土を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエ ーテル（５ｍｌ）でこすり、表題化合物（ε２）を白色の固体（０，０３８ｇ） として得た。

実測値（Ｍ＋Ｈ）”　４４９　ＣｔＪ４＋０ｓＮ４Ｐとしての計算値　！４４８ δ（ＣＤＣＬ、）　０．９６（６Ｈ，ｄ）、　１．２（３Ｈ，ｔ）、　１．３５ −１．９（１７ｔ（、ｍ）、　２．４９（１）１．　ｍ）、@２．９（ＩＨ，ｍ ）。

３、１２（ＩＨ，ｍ）、　３．４２（ＩＨ，ｍ）、　３．７（ＩＨ，ｔ）、　４ ．３３（ＩＨ，ｔ）。

実施例３ （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル１１アミノ−１，８−リアザシメタノール（２０ｍｌ）中のホスホン酸ジエス テル（Ｄ１８）　（０，０９ｇ）の溶液を５％パラジウム／炭素（０，０８ｇ） を用いて大気圧で２４時間水素化した。この溶液をケイソウ土を通して濾過し、 溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）でこすり、表 題化合物（Ｅ３）を白色の固体（０，０５ｇ）として得た。

実測値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’″４６３　ＣｕＨ４５ＮａＯｉＰとしての計算値　 ！４６２δ（ＣＤｚＯＤ）　０．９８（６Ｈ，ｔ）、　１．１２（３Ｈ，ｔ）、 　１．３−２．１　（１９Ｈ，ｍ）、　２．７　３．２５（６Ｈ，ｍj。

３、７２（ＩＨ，ｍ）、　４．４５（ＩＨ，ｍ）、　４．５５（ＩＨ，ｍ）。

実施例４ （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル１１アミノ−８−（Ｎ−メチル）−メタノール（１５ｍｌ）中のホスホン酸ジ エステル（０２１）　（０，０９ｇ）の溶液を５％パラジウム／炭素を用いて大 気圧で２４時間水素化した。この溶液をケイソウ土を通して濾過し、溶媒を真空 下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）でこすり、表題化合物（ Ｅ４）を白色の固体（０，０５１ｇ）として得た。

実測値（Ｍ＋Ｈ）”　４６３　ＣｔＩＨ４！Ｎ４０！Ｐとしての計算値　！４６ ２δ（ＣＤ３０Ｄ）　０．９８（６Ｈ，ｔ）、　１．１（３Ｈ，ｔ）、　１．４ −２．１　（＋７１（、ｍ）、　２．７（ＩＨ，ｍ）、２．８W（３Ｂ、　ｓ） 。

３、０５−３．４（６Ｈ，ｍ）、　３．６５（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　４．４（ＩＨ ，ｍ）。

実施例５ （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ルｌ］了ミノー１，８−ジアザジェタノール（１０ｍｌ）中のホスホン酸ジエス テル（Ｄ２６）　（０，０７ｇ）の溶液を５％パラジウム／炭素（０，０６ｇ） で処理し、大気圧で１８時間水素化した。この懸濁体をケイソウ土を通して濾過 し、溶媒を真空下で蒸発させて淡褐色の気泡体を得た。

この気泡体をエタノールに溶解し、ＩＭエーテル性ＨＣＩで処理し、表題化合物 （Ｅ５）を白色の固体として得た。

δ　（ＣＤ、ＯＤ）　１．０（６８，ｔ）、　１．１８（３Ｈ，ｔ）、１．５８ （２）１．　ｍ）、　１．７−２．１（ＩＩＨ，ｍ）、　２D９− ３、２（６Ｈ，ｍ）、　３．６（ＩＨ，ｍ）、　４．４５（ＩＨ，ｍ）、　４゜ ５５（ＩＨ，ｍ）。

メタノール（４０ｍｌ）中のホスホン酸ジエステル（Ｄ２７）　（０，２９ｇ） の溶液を５％パラジウム／炭素（０，２５ｇ）を用いて大気圧で２４時間水素化 した。この溶液をケイソウ土を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留 物をジエチルエーテル（５ｍｌ）でこすり、表題化合物（Ｅ６）を白色の固体（ ｏ、　ｌｆｉ　ｇ）として得た。

実測値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４４９　Ｃｔ。Ｈ４＋Ｎ４０＊Ｐとしての計算値 　ＩＪ　４４８δ　（ＣＤ、ＯＤ）　１．０（６Ｈ，ｄｄ）、　１．１　（３Ｈ ，Ｄ、１．４−２．０（１７Ｈ，ｍ）、　２．４５（ＩＨ，ｍ）、　２．８T− ３．２（５Ｈ。

ｍ）、　３．３８（ＩＨ，ｍ）、　３．５８（ＩＨ，ｍ）、　４．４９（ＩＨ， ｔ）。

実施例７ メタノール（２０［１１１）中のホスホン酸ジエステル（Ｄ２８）　（０，０８ ５ｇ）の溶液を５％パラジウム／炭素（０，０８ｇ）を用いて大気圧で２４時間 水素化した。この溶液をケイソウ土を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた 。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）でこすり、表題化合物（Ｅ７）を白色の 固体（０，０４５ｇ）として得た。

実測値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）″４６３Ｃ□、Ｈ，，Ｎ、０．Ｐとしての計算値　Ｍ ４６２δ（ＣＤ、ＯＤ）　０．９８（６Ｈ，ｍ）、　１．　＋２（３Ｈ，ｔ）、 　１．３−２．０（１９Ｈ，ｍ）、　２．８５−３．２５（６Ｈ，香j。

３、６５（ＩＨ，ｍ）、　４．１２（ＩＨ，Ｄｌ）、　４．４９（ＩＨ，ｄｄ） 。

メタノール（３０ｍｌ）中のホスホン酸ジエステルＣＤ２９）　（０，２６ｇ） の溶液を５％パラジウム／炭素（ｏ、２ｇ）を用いて大気圧で２４時間水素化し た。この溶液をケイソウ土を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物 をジエチルエーテル（５ｍｌ）でこすり、表題化合物（Ｅ８）を白色固体のジア ステレオマー混合物とし実測値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）″４３５　ＣｎＨ２５Ｎ４０ ｓＰとしての計算値　Ｍ４３４コラゲナーゼ阻害剤検定 この試験は本質的にＣａｗｓｔｏｎ　ａｎｄ　Ｂａｒｒｅｔｔ、　Ａｎａｌ、　 Ｂｉｏｃｈｅｍ、　９９．３４０−３４５（＋９７９）に記載されるように行う 。試験化合物を超音波処理によりメタノールに溶解し、緩衝液中のコラゲナーゼ （ヒト肺線維芽細胞系ＷＴ−３８の培養上清から精製したもの）に加える。３７ °Ｃで５分間のブレインキュベーション後、検定チューブを４　”Ｃに冷却し、 ′Ｈ−アセチル化ラうト皮膚Ｉ型コラーゲンを加える。検定チューブを３７℃で 一部インキユベートする。′Ｈ−コラーゲンはこの酵素の基質である不溶性の小 繊維を形成する。

検定を終わらせるために、検定チューブを１２０００　ｒｐｍで１５分間遠心す る。未消化の１Ｈ−コラーゲンはペレット化され、一方消化された１Ｈ−コラー ゲンは上清中に可溶性ペプチドとして存在する。上溝試料を液体シンチレーショ ン計測のために採取する。

コラゲナーゼ阻害剤の活性（Ｉｃｅ、：　５０％阻害濃度）は既知（標準）１１ 度の酵素を５０％阻害する化合物の濃度として表される。

実施例Ｅｌ−Ｅ７の化合物は６　Ｘ　ｔｏ−”ないし３　ｙ、　１０−４Ｍの範 囲のＩＣ！、値を示した。

！杓 本発明はアザラクタム誘導体、それらの製造方法およびコラゲナーゼ阻害剤とし てのそれらの使用に関するものである。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル または置換されていてもよいベンジルであり； Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；そ してＲ３およびＲ４は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−として一緒に結合し 、ここでｐは１−９の整数であり、ｑは２−１０の整数であり、−（ＣＨ２）ｐ −部分は式（Ｉ）において星印を付けたＲ３を有する炭素原子に隣接し、そして Ｘは−ＮＲ５−であり、ここでＲ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルカ ノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アロイル、アルアルキルまたはアルア ルキルオキシカルボニルから選ばれ、それぞれの基中のアリール部分は置換され ていてもよい〕で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
2. ２．Ｒが水素、メチル、エチルまたはベンジルである、請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである、請求 項１または２記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がｎ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルである、請求項１−３ のいずれか１つに記載の化合物。
5. ５．Ｒ２およびＲ４が−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−として一緒に結合し 、ここでｐとｑはＲ３とＲ４が１１員または１３−１６員のアザラクタム構造の 一部を形成するような値を有し、そしてＸは−ＮＲ６−であり、ここでＲ４は水 素、メチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ ルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
6. ６．Ｒが水素であり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２がイソブチルであ り、そしてＲ３とＲ４が−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−として一緒に結合 し、ここでｐが４でｑが５であるか、ｐが３でｑが６であるか、ｐが４でｑが６ であるか、またはｐが４でｑが３であり、そしてＸが−ＮＲ５−であり、ここで Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
7. ７．式（Ｉ）において星印を付けたキラル中心は、Ｒ３が水素以外であるとき、 Ｓ−配置を有する、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物。
8. ８．（Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイ シル］］アミノ−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オン； （Ｓ）−３−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］］ アミノ−１，７−ジアザシクロトリデカン−２−オン； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］］アミノ−１，８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］］アミノ−８−（Ｎ−メチル）−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オ ン；（Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロ イシル］］アミノ−１，８−ジアザシクロウンデカン−２−オン、塩酸塩；（Ｓ ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］ ］アミノ−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オン； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］］アミノ−１，８−ジアザシクロテトラテカン−２−オン； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノエチル）−（Ｓ）−ロイシル ］］アミノ−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オン；および （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノエチル）−（Ｓ）−ロイシル ］］アミノ−１．８−ジアザシクロトリデカン−２−オン； である、請求項１記載の化合物。
9. ９．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ２０はアルキルまたは置 換されていてもよいベンジルであり、Ｒ２１は水素、アルキルまたは置換されて いてもよいベンジルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定 義した通りである〕の化合物から基Ｒ２０を切断することによって基Ｒ２０を水 素に変換し、必要な場合は、Ｒ２１を水素に変換することから成る、請求項１記 載の化合物の製造方法。
10. １０．Ｒ２１が水素でないという条件で、請求項９において定義した式（ＩＩ） の化合物。
11. １１．（Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）− ロイシル］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，８−ジアザ シクロトリデカン−２−オン、ジベンジルエステル； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］］アミノ−７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，７−ジアザシクロ トリデカン−２−オン、ジベンジルエステル； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−レホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイ シル］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，８−ジアザシク ロテトラデカン−２−オン、ジベンジルエステル； （Ｓ）−３−［Ｎ［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル ］］アミノ−８−（Ｎ−メチル）−１，８−ジアザシクロトリデカン−２−オン 、ジベンジルエステル；（Ｓ）−３−［Ｎ［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピ ル）−（Ｓ）−ロイシル］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）− １，８−ジアザシクロウンデカン−２−オン、ジベンジルエステル； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，８−ジアザシクロ トリデカン−２−オン、ジベンジルエステル； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，８−ジアザシクロ テトラデカン−２−オン、ジベンジルエステル； （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノエチル）−（Ｓ）−ロイシル ］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，８−ジアザシクロト リデカン−２−オン、ジベンジルエステル；および （Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノエチル）−（Ｓ）−ロイシル ］］アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，８−ジアザシクロト リデカン−２−オン、ジベンジルエステル； である、請求項１０記載の化合物。
12. １２．請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容しう る塩、溶媒和物もしくは水和物、および製剤上許容しうる担体を含有する医薬組 成物。
13. １３．活性治療物質として使用するための、請求項１−８のいずれか１つに記載 の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
14. １４．身体の結合組織および他の蛋白様構成成分の破壊が起こる症状の治療に使 用するための、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に 許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
15. １５．身体の結合組織および他の蛋白様構成成分の破壊が起こる症状の治療に用 いる医薬を調製する際の、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物またはそ の薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。