JP5746032B2 - 3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン誘導体 - Google Patents
3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン誘導体 Download PDFInfo
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Description
R1は−NRaRbまたは−ORa基であり、
R2は、−NH2、−NHCORc、−NHCONHRc、−NHSO2Rc、−C≡CRdまたはRdであり、
ここで、Ra、Rb、RcおよびRdは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立して水素、または、場合によってさらに置換され、直鎖もしくは分枝状のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される基である、
または、RaおよびRbは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、S、O、NまたはNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を場合によって含有する、場合によって置換された3から7員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい。]
により表される4,7−二置換3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン化合物およびこの薬学的に許容される塩を提供することを第1の目的とする。
R1が−NRaRb基であり、RaおよびRbがともに水素原子である、またはこれらの一方が水素原子であり、RaまたはRbの他方は直鎖もしくは分枝状のC1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニル基である、または、場合によって、置換されたアリールもしくはアリールC1−C6アルキル基である化合物である。
R2が、Rcが前に定義された−NHCORc基である化合物である。
R2が、Rcが前に定義された−NHCONHRc基である化合物である。
R2が、Rcが前に定義された−NHSO2Rc基である化合物である。
a)酸性条件下で式(II):
c)式(V)の前記化合物を還元し式(I):
得られた式(I)の化合物を、場合によって単一異性体に分離すること、
得られた式(I)の化合物を、アミノ部分を誘導体化することによって、および/もしくはR1が表す異なる基によって−ORa基を置き換えることによって、式(I)の異なる化合物に変換すること、ならびに/または、所望の場合、薬学的に許容される塩にこれを変換することを含むことを特徴とする。
d)R1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルであり、またR2がNH2である式(I)の化合物を、択一的段階:
d.1)式(VI):
RcCOZ(VI)
[式中、Rcは上記で定義された通りであり、Zはハロゲンまたは−OH基である。]の酸またはハロゲン化アシルと反応させて、式(I):
d.2)式(VII):
RcNCO(VII)
[式中、Rcが上記で定義された通りである。]のイソシアナートと反応させて、式(I):
d.3)式(VIII):
RcSO2Z’(VIII)
[式中、Rcは上記で定義された通りであり、Z’はハロゲンである。]のハロゲン化スルホニルと反応させて、式(I):
のいずれか1つ;
得られた式(I)の化合物を、場合によって単一異性体に分離すること;
R1が表す異なる基によって−ORa基を置き換えることによって、得られた式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に、および/または、所望の場合には、薬学的に許容される塩に変換すること
の1つまたは複数によって、式(I)の化合物が式(I)の別の化合物に変換されることを特徴とする。
e)式(II):
ヨードをR2が表す異なる基によって置き換えることにより、それを式(XI)の異なる化合物に変換すること、
これを単一異性体に、場合によって分離すること、
−ORa基をR1が表す異なる基によって置き換えることによって、これを式(Xl)の異なる化合物に、および/または、所望の場合には、薬学的に許容される塩に変換することを含むことを特徴とする。
h)R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(XI)の化合物を、択一的段階:
h.1)式(XII):
R2’B(OZ’’Z’’’)2(XII)
[式中、R2’はRdであり、Rdは上記で定義された通りであり、Z’’とZ’’’は、H、アルキルである、または、これらが結合している酸素原子と一緒になって、場合によって置換された5から6員の複素環を形成してもよい、のいずれかである。]のボロン酸またはエステルと反応させて、式(I):
h.2)式(XIII):
RdC≡CH(XIII)
[式中、Rdは上に定義された通りである。]の末端アルキンと反応させて、式(I):
のいずれか1つ;
得られた式(I)の化合物を、場合によって単一異性体に分離すること;
R1が表す異なる基によって−ORa基を置き換えることによって、得られた式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に、および/または、所望の場合には、薬学的に許容される塩に変換することを含むことを特徴とする。
m.1)R1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルである式(I)の化合物を酸性または塩基性加水分解し、R1が−ORaであり、Raが水素である式(I)の対応する化合物または対応する塩を得る反応;
m.2)式(XIV):
Ra−OH (XIV)
の化合物との反応によって、R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(I)の化合物をエステル交換し、R1が−ORaでありRaが異なるC1−C6アルキルである式(I)の対応する化合物を得る反応;
m.3)式(XV):
HNRaRb (XV)
の化合物との反応によって、R1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルである式(I)の化合物をアミノ分解し、R1が−NRaRbである式(I)の対応する化合物を得る反応;
m.4)上記で定義された式(XIV)の化合物との反応によって、R1が−OH基である式(I)の化合物またはその対応する塩をエステル化し、R1が−ORaである式(I)の対応する化合物を得る反応;
m.5)上記で定義された式(XV)の化合物との反応によって、R1が−OH基である式(I)の化合物またはその対応する塩をアミド化し、R1が−NRaRbである式(I)の対応する化合物を得る反応
の1種または複数によって、式(I)の化合物が式(I)の別の化合物に変換されることを特徴とする。
n.1)R1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルである式(V)の化合物を酸性または塩基性加水分解し、R1が−ORaであり、Raが水素である式(V)の化合物または対応する塩を得る反応;
n.2)上記で定義された式(XIV)の化合物との反応によって、R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(V)の化合物のエステル交換し、R1が−ORaでありRaが異なるC1−C6アルキルである式(V)の化合物を得る反応;
n.3)上記で定義された式(XV)の化合物との反応によって、R1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルである式(V)の化合物をアミド化し、R1が−NRaRbである式(V)の化合物を得る反応;
n.4)上記で定義された式(XVI)の化合物との反応によって、R1が−ORa基でありRaが水素である式(V)の化合物または対応する塩をエステル化し、R1が−ORaでありRaが水素とは異なる式(V)の化合物を得る反応;
n.5)上に定義された式(XV)の化合物との反応によって、R1が−ORaであり、Raが水素である式(V)の化合物をアミド化し、R1が−NRaRbである式(V)の化合物を得る反応
の1種または複数によって、上記で定義された式(V)の化合物が式(V)の別の化合物に変換されることを特徴とする。
o.1)R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(XI)の化合物を酸性または塩基性加水分解し、R1が−ORaでありRaが水素である式(XI)の化合物または対応する塩を得る反応;
o.2)上記で定義された式(XIV)の化合物との反応によって、R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(XI)の化合物をエステル交換し、R1が−ORaでありRaが異なるC1−C6アルキルである式(XI)の化合物を得る反応;
o.3)上記で定義された式(XI)の化合物との反応によって、R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(XV)の化合物をアミノ分解し、R1が−NRaRbである式(XI)の化合物を得る反応;
o.4)上記で定義された式(XVI)の化合物との反応によって、R1が−ORa基でありRaが水素である式(XI)の化合物または対応する塩をエステル化し、R1が−ORaでありRaが水素とは異なる式(XI)の化合物を得る反応;
o.5)上記で定義された式(XV)の化合物との反応によって、R1が−ORaでありRaが水素である式(XI)の化合物をアミド化し、R1が−NRaRbである式(XI)の化合物を得る反応
の1種または複数によって、上記で定義された式(XI)の化合物が式(XI)の別の化合物に変換されることを特徴とする。
i)エチル−4−ブロモクロトン酸エチル(XVI):
式(V):
p)酸性または塩基性条件下でR1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルである式(V)の化合物を、加水分解する反応;
r)得られた酸誘導体の、式(XIX):
(P)−CH2−NHRa(XIX)
[式中、(P)は樹脂でありRaは上記で定義された通りである。]の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂との反応;
s)得られた式(XX):
および、
t)得られた式(XXI):
得られた式(I)の化合物を単一異性体に場合によって分離すること;
得られた式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に、および/または、所望の場合には、薬学的に許容される塩に変換することを含む、式(I)の化合物およびこの薬学的に許容される塩を調製する方法である。
したがって、本発明のさらなる対象は、
v)酸性または塩基性条件下で、R1が−ORaでありRaがC1−C6アルキルである式(XI)の化合物を加水分解する反応;
w)得られた酸誘導体の、式(XIX):
(P)−CH2−NHRa(XIX)
[式中、(P)は樹脂であり、Raは上記で定義された通りである。]の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂との反応;
z)得られた式(XXIII):
R2’’’B(OZ’’Z’’’)2(XII)
[式中、R2’’’はRdであり、Rdは直鎖もしくは分枝状のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される基、場合によってさらに置換された基であり、Z’’とZ’’’は上に定義された通りである。]のボロン酸またはエステルとの反応;
x)得られた式(XXVI):
R2’’’が上記で定義された通りであり、R1が−NHRaであり、またRaが上記で定義された式(I)の化合物を得る反応;
得られた式(I)の化合物を単一異性体に場合によって分離すること;
得られた式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に、および/または、所望の場合には、薬学的に許容される塩に変換することを含む、式(I)の化合物およびこの薬学的に許容される塩を調製する方法である。
R1は−NRaRbまたは−ORC基であり、
R2は、−NH2、−NHCORc、−NHCONHRc、−NHSO2Rc、−C≡CRdまたはRdであり、
ここで、Ra、Rb、RcおよびRdは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立して水素、または、場合によってさらに置換され、直鎖もしくは分枝状のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−C6アルキルから選択される基である、または、RaおよびRbは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、S、O、NまたはNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を場合によって含有する、場合によって置換された3から7員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい。]の2種以上の化合物およびこの薬学的に許容される塩のライブラリーである。
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効力は、Kinase−Glo(登録商標)Luminescent Kinase Assay(Promega corporationから市販で、Koresawa、M.およびOkabe、T.(2004)High−throughput screening with quantitation of ATP consumption:A universal non−radioisotope,homogeneous assay for protein kinase.Assay Drug Dev.Technol.2,153−60に記載されている)の使用に基づいたアッセイの方法によって求めた。
BSA ウシ血清アルブミン
Tris 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
Hepes N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
DTT スレオ−1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオール
THF テトラヒドロフラン
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DHBT 3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
TFA トリフルオロ酢酸
TMOF オルトギ酸トリメチル
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
mg ミリグラム
μg ミクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
M モル濃度
mM ミリモル濃度
μM マイクロモル濃度
nM ナノモル濃度
このアッセイは、キナーゼ活性および/または阻害性の測定のために設定した。これはすべてのタイプのプロテインキナーゼに対して均質、適切であり、迅速で、放射能を含まない。
1)3x酵素混合物(キナーゼ緩衝剤中で3回実施)、5μl/ウェル
2)3x基質およびATP混合物(ddH2O中で実施)、5μl/ウェル
3)3x式(I)の化合物(ddH2O−3%DMSO中に希釈)−5μl/ウェル)
からなる。
試験プレートに先ず化合物希釈液(30μM、3倍希釈に対応する)5μlを添加し、次いで、酵素混合物(3X)の1つのリザーバー、および検討している各標的に特定のATP混合物(3X)の1つのリザーバーと一緒にロボット化ステーションに装入した。
ATP濃度:1μM
酵素濃度:100nM
基質濃度のALKtide YFF APCo:80μM
反応緩衝液:Hepes 50mM pH7.5、MgCl2 5mM、MnCl2 1mM、DTT 1mM、NaVO3 3uM、0.2mg/mlBSA
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効力は、リン酸転移アッセイを使用して求めた。
i.Dowex樹脂調製
ウェット樹脂500g(SIGMA、特注で調製した樹脂DOWEX 1x8 200−400メッシュ、2.5Kg)を秤量し、150mMギ酸ナトリウム、pH3.00で2Lに希釈する。
樹脂を沈降させ(数時間)、次いで上清を廃棄する。
2、3日間上記のように3回洗浄後、樹脂を沈降させ、樹脂体積に対して150mMギ酸ナトリウム緩衝剤2体積を添加する。
次いで、pHを測定する。pHは約3.00のはずである。
洗浄した樹脂は1週間を超えて安定であり、貯蔵樹脂を、使用するまで4℃で維持する。
PIM−1アッセイのための緩衝剤は、10mMMgCl2を含む、HEPES50mM(pH7.5)、1mMDTT、3μM、NaVO3および0.2mg/mlのBSAで構成された。
ATP濃度:200μM
33P−μ−ATP:6nM
酵素濃度:1nM
基質濃度Aktide(Chemical Abstract Service Registry Number 324029−01−8):25μM
試験混合物は、
1)3x酵素混合物(キナーゼ緩衝剤中で3回実施)、5μL/ウェル
2)33P−γ−ATPと一緒に3x基質およびATP混合物(ddH2O中で実施)、5μL/ウェル
3)3x試験化合物(ddH2O−3%DMSO中に希釈)−5μL/ウェル
から構成された。
化合物希釈およびアッセイのスキームを下記に定義する:
i.化合物の希釈
試験化合物は1mMの100%DMSO溶液として受領し、96または384ウェルプレートに分配し、
a)パーセント阻害試験(HTS)のために、1mMの個々の希釈プレートを、Beckman NX自動化ピペット台を用いて3X濃度(30μM)でddH2Oで希釈する(3%DMSO=最終濃度)。希釈した母プレートを試験プレートに分配するのに同装置を使用する。
b)IC50(KSS台)を求めるために、1mM、100%DMSO溶液の各化合物100μlを、元のプレートから別の96ウェルプレートの第1のカラム(A1からG1)に移す。ウェルH1は内標準阻害剤、通常、スタウロスポリンのために空にしておく。
384ウェルプレート、V底(試験プレート)を化合物希釈液(3×)5μLを用いて調製し、次いで1個の酵素混合物(3×)用リザーバーおよび1個のATP混合物(3×)用リザーバーと一緒に、PlateTrak12ロボット化ステーション(Perkin Elmer。ロボットは、アッセイを開始する1個の384チップピペッティングヘッドと、樹脂を分注する1個の96チップヘッドを有する。)上に置く。
一次アッセイの阻害%を提供する、または二次アッセイ/ヒット確認ルーチンのためのIC50測定用の10個の希釈液(ten−dilutions)の曲線のS字形フィッティングを提供する、SWパッケージ「Assay Explorer」の所内改良バージョンによって、データを解析する。
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効力を、PIM−1に対して上記のようなリン酸転移反応アッセイを使用して求めた。
PIM−2アッセイの緩衝剤は、1mMMgCl2を含む、HEPES50mM(pH7.5)、1mMDTT、3μMNaVO3および0.2mg/mlのBSAで構成された。
ATP濃度:4μM
33P−μ−ATP:1nM
酵素濃度:1.5nM
基質濃度Aktide(Chemical Abstract Service Registry Number 324029−01−8):5μM
酵素は予備活性化のいかなる段階も必要とせず線形の速度を示した。
PIM−1について記載されたものと同一の手順を参照されたい。
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merck grade 9395,60A)上記で実施した。高圧液体クロマトグラフィーの保持時間(HPLC:r.t.値)は、以下のようにして求めた。
可変UV検出器モデル2487、化学ルミネセンス窒素検出器(CLND、Antek 8060)およびWaters ZQ2000質量検出器(ESIインターフェース)を装備したWaters Alliance LCモデル2795を、本用途に使用した。全流量を分割し、固定比(64:15:21 UV:MS:CLND)で3つの検出器に分配した。液体クロマトグラフは、50℃のサーモスタットを付け、30×3.0mm内径カラム(Waters xBridge C18、3.5um粒子)を装備していた。次の2種の移動相を使用した:A相は、0.05%w/vギ酸(高度精製水中1ml/Lの50%ギ酸Fluka 09676)であり、B相は、70/25/5(v/v/v)のMeOH/iPrOH/H2O(0.035%w/vギ酸(700uL/Lの50%ギ酸Fluka 09676)を含有する)であった。
HPLC−MS分析をFinnigan MATモデルで行った。LCQイオントラップ質量分析計は、ESI(エレクトロスプレイ)イオン源を装備し、オートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)およびUV6000LP PDA検出器を装備した、HPLC SSP4000(Thermo Separation)に直結されている。
カラム:Phenomenex Gemini C18、3μm、50×4.6mm(初期設定)
温度 40℃
移動相A:酢酸塩緩衝液5mM pH4.5:アセトニトリル95:5(v:v)
移動相B:酢酸塩緩衝液5mM pH4.5:アセトニトリル5:95(v:v)
溶離勾配:
カラム温度:40℃
MS条件:LCQ質量分析計を、表1に記載する運転パラメーターに従い、陽および陰イオンモードのエレクトロスプレイイオン化(ESI)インターフェースで運転する。MS/MS試験は、Xcaliburソフトウェアにより自動的に各スキャンの最も強いイオンで実行される。前駆イオンの断片化には、45%の衝突エネルギーを使用した。
HPLC−MS分析はFinnigan MATモデルで実施した。LCQイオントラップ質量分析計は、ESI(エレクトロスプレイ)イオン源を装備し、オートサンプラーLcPal(CTC Analytics)およびUV6000LP PDA検出器を装備した、HPLC SSP4000(Thermo Separation)に直結されている。
カラム:Phenomenex Gemini C18、3μm、50×4.6mm(初期設定)
温度 40℃
移動相A:酢酸塩緩衝液5mM pH4.5:アセトニトリル95:5(v:v)
移動相B:酢酸塩緩衝液5mM pH4.5:アセトニトリル5:95(v:v)
溶離勾配:
注入容積:10μL
カラム温度:40℃
MS条件:
LCQ質量分析計を、表2に記載する運転パラメーターに従い、陽および陰イオンモードのエレクトロスプレイイオン化(ESI)インターフェースで運転する。MS/MS試験は、Xcaliburソフトウェアにより自動的に各スキャンの最も強いイオンで実行される。前駆イオンの断片化には、45%の衝突エネルギーを使用した。
分析は、2996PDA(紫外可視)、Acquity ELSDTM検出器を装備した、Waters Acquity UPLC(商標)Systemで実施した。LCシステムを、原子質量測定のためにWaters Acquity3100SQD(商標)の単一四重極質量分析計に結合した。Waters Acquity UPLC(商標)BEH C18、1.7μm、2.1x50mmカラム(45℃)を、下記の二元系の溶媒システムおよび勾配の流速0.7ml/分で使用した。
移動相A:H2O/アセトニトリル(95:5)中の0.1%トリフルオロ酢酸
移動相B:アセトニトリル/H2O(95:5)
LCQ質量分析計を、表3に記載する運転パラメーターに従い、陽および陰イオンモードのエレクトロスプレイイオン化(ESI)インターフェースで運転する。MS/MS試験は、Xcaliburソフトウェアにより自動的に各スキャンの最も強いイオンで実行される。前駆イオンの断片化には、45%の衝突エネルギーを使用した。
分析は、996PDA(紫外可視)検出器を装備したWaters Alliance HT2795 Systemで実施した。LCシステムを、原子質量測定のためのWaters/Micromass ZQTM単一四重極質量分析計に結合した。Waters Ascentis Express C18、2.7μm、4.6x50mmカラムを、下記の二元系の溶媒システムおよび勾配の流速1.0mL/分で使用した。
移動相A:H2O/アセトニトリル(95:5)中の0.1%トリフルオロ酢酸
移動相B:アセトニトリル/H2O(95:5)
LCQ質量分析計を、表4に記載する運転パラメーターに従い、陽および陰イオンモードのエレクトロスプレイイオン化(ESI)インターフェースで運転する。MS/MS試験は、Xcaliburソフトウェアにより自動的に各スキャンの最も強いイオンで実行される。前駆イオンの断片化には、45%の衝突エネルギーを使用した。
移動相A:H2O/アセトニトリル(95:5)中の0.1%トリフルオロ酢酸
移動相B:アセトニトリル
硝酸(90%、2mL)を、2,2,2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン(II)(1g、4.7mmol)の無水酢酸(10ml)中溶液に30分間にわたって滴下して添加し、−40℃に冷却した。反応混合物を室温まで徐々に暖め、6時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc9:1)で精製し、式(III)の化合物が黄色の固体(670mg、55%収率)として得られた。2,2,2−トリクロロ−1−(5−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノンも、副産物(349mg、29%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 256[M−H]− @r.t.5.44分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=13.65(br.s.,1H)、8.39(dd,J=1.4,3.6Hz,1H)、7.73(t,J=1.8Hz,1H)
エチル(2E)−4−アミノブト−2−エノアートトリフルオロ酢酸塩(IV)(5.99g、24.6mmol)を、2,2,2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(III)(3.17g、12.3mmol)およびDIPEA(12.6ml、73.8mmol)の乾燥CH2Cl2(120ml)中溶液に添加した。また、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc2:3)によって精製し、R1=OCH2CH3である式(V)の化合物が淡黄色の固体(3.19g、97%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 268[M+H]+ @r.t.3.48分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6))δ=8.13(br.s.,1H)、8.12(d,J=1.7Hz,1H)、7.14(d,J=1.8Hz,1H)、4.74−4.84(m,1H)、4.11(q,J=7.2Hz,2H)、3.75(ddd,J=1.8,4.2,13.4Hz,1H)、3.44(dt,J=4.2,13.4Hz,1H)、2.96(dd,J=1.6,6.8Hz,2H)、1.19(t,J=7.1Hz,3H)
エチル(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート(R1=OCH2CH3であるV)(0.55g,2.1mmol)のエタノール100%(20ml)中溶液に、塩酸(1,4−ジオキサン中の4M溶液、0.52ml、2.1mmol)を添加した。反応混合物を、Pd−C(10%)(0.11g)存在下の水素雰囲気下(50psi)で室温で撹拌した。7時間後、この固体を(エタノールで洗浄した)セライトによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、化合物エチル(7−アミノ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート塩酸塩(I)が淡褐色固体(0.56g、98%収率)として得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いた。非常に吸湿性の生成物である。保管は不活性ガス雰囲気下で短時間とする。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 238[M−H]− @r.t.1.89分(広幅なピーク)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.75(br.s.,2H)、7.84(br.s.,1H)、7.10(d,J=1.8Hz,1H)、6.62(d,J=1.8Hz,1H)、4.64−4.75(m,1H)、4.05−4.15(m,2H)、3.64−3.75(m,1H)、3.34−3.44(m,1H)、2.83−2.94(m,1H)、2.73−2.82(m,1H)、1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
4−フルオロ安息香酸(0.29g、2.1mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(0.4g,2.1mmol)、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(DHBT)(0.34g,2.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.75ml、4.2mmol)の乾燥アセトニトリル(10ml)中溶液を室温で10分間撹拌し、その後、エチル(7−アミノ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート塩酸塩(I)(0.52g、1.9mmol)を添加した。反応混合物を、同一温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc+5%MeOH)によって精製し、化合物A7−M−B1(表IIIエントリー34)がオフホワイト固体(0.49g、71%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 361[M+H]+ @r.t.3.99分。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=10.37(s,1H)、7.97−8.02(m,2H)、7.66(br.s.,1H)、7.44(d,J=1.6Hz,1H)、7.31−7.38(m,2H)、6.73(d,J=1.6Hz,1H)、4.63(ddd,J=3.2,3.3,6.8Hz,1H)、4.09(q,J=7.0Hz,2H)、3.66−3.72(m,1H)、3.34−3.39(m,1H)、2.81−2.89(m,1H)、2.68−2.77(m,1H)、1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.19ml、1.1mmol)を、1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼン(0.15ml、1.2mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)中溶液およびエチル(7−アミノ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート塩酸塩(I)(0.30g、1.1mmol)懸濁液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc+5%MeOH)によって精製し、化合物A9−M−B1(表IIIエントリー54)がオフホワイト固体(0.33g、80%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 376[M+H]+ @r.t.4.04分。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=8.56(s,1H)、8.37(s,1H)、7.59(d,J=2.6Hz,1H)、7.38−7.46(m,2H)、7.10−7.11(m,1H)、7.05−7.12(m,2H)、6.48(d,J=1.8Hz,1H)、4.53−4.59(m,1H)、4.06−4.12(m,2H)、3.64−3.70(m,1H)、3.29−3.36(m,1H)、2.79−2.85(m,1H)、2.69−2.74(m,1H)、1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
N−メチルモルホリン(0.28ml、2.6mmol)を、4−フルオロベンゼンスルホニル塩化物(0.25g、1.3mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)中溶液およびエチル(7−アミノ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート塩酸塩(I)(0.32g、1.2mmol)(の懸濁液)に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、化合物A8−M−B1(表IIIエントリー52)がオフホワイト固体(0.30g、64%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 397[M+H]+ @r.t.3.96分。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=9.75(s,1H)、7.70−7.77(m,2H)、7.65(d,J=2.9Hz,1H)、7.35−7.42(m,2H)、6.67(d,J=1.8Hz,1H)、6.20(d,J=1.8Hz,1H)、4.50−4.56(m,1H)、3.99−4.10(m,J=3.5,3.7,7.1,7.1,10.6Hz,2H)、3.58−3.64(m,1H)、3.26−3.32(m,1H)、2.78(dd,J=6.4,16.0Hz,1H)、2.58−2.68(m,1H)、1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
ヨウ素(1.2g、4.7mmol)を、2、2、2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン(1g、4.7mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(1.1g、5mmol)の乾燥ジクロロメタン(24ml)中溶液に少しずつ添加し、0℃まで冷却した。この反応混合物を18℃(水浴)までゆっくり暖め、5時間同一温度で撹拌した。この固体を濾過し、有機相を退色が生じるまでNa2S2O5(5%水溶液)によって洗浄し、最後にH2O(1×20ml)によって洗浄した。有機相をNa2SO4上記で乾燥し、SiO2(ヘキサン−EtOAc4:1)のプラウを通して濾過し、化合物2,2,2−トリクロロ−1−(4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)エタノン(IX)がオフホワイト固体(1.49g、94%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 336[M−H]− @r.t.6.3分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.76(br.s.,1H)、7.52(dd,J=1.3,3.3Hz,1H)、7.39(dd,J=1.3,2.6Hz,1H)。
エチル(2E)−4−アミノブト−2−エノアートトリフルオロ酢酸塩(IV)(0.97g、4mmol)を、2,2,2−トリクロロ−1−(4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)エタノン(IX)(0.68g、2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.7ml、16mmol)のジクロロメタン(20ml)中溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン−EtOAc1:1)によって精製し、化合物エチル(2E)−4−{[(4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ブト−2−エノアート(R1=OCH2CH3であるX)がオフホワイト固体(0.48g、68%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 349[M+H]+ @r.t.4.7分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.82(br.s.,1H)、8.39(t,J=5.8Hz,1H)、7.01(dd,J=1.5,2.9Hz,1H)、6.96(dd,J=1.5,2.5Hz,1H)、6.90(dt,J=4.7,15.7Hz,1H)、5.87(dt,J=1.8,15.7Hz,1H)、4.12(q,J=7.1Hz,2H)、3.99−4.06(m,2H)、1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン(DBU)(0.04ml、0.3mmol)を、エチル(2E)−4−{[(4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}ブト−2−エノアート(R1=OCH2CH3であるX)(0.45g、1.3mmol)のアセトニトリル(8ml)中溶液に添加した。また、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン−EtOAc1:1)によって精製し、化合物エチル(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート(R1=OCH2CH3であるXII)がオフホワイト固体(0.35g、79%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 349[M+H]+ @r.t.4.15分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.72(br.s.,1H)、7.13(d,J=1.7Hz,1H)、6.72(d,J=1.6Hz,1H)、4.59−4.71(m,1H)、4.10(qd,J=1.8,7.1Hz,2H)、3.66(ddd,J=1.7,4.2,13.1Hz,1H)、3.30−3.38(m,1H)、2.83(d,J=6.7Hz,2H)、1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
ジメトキシエタン(DME)(1ml)中の、エチル(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート(R1=OCH2CH3であるXl)(50mg、0.14mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、すなわち、ジクロロメタンとの錯体(1:1)(12mg、0.015mmol)、および4−ニトロフェニルボロン酸(47mg、0.28mmol)の混合物を脱気し、その後炭酸ナトリウム(0.5mlH2O中45mg、0.42mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカ(EtOAcで洗浄)を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)によって精製し、化合物A21−M−B1(表IIIエントリー127)(29mg、60%収率)が得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 345[M+H]+ @r.t.4.61分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.19(d,J=9.0Hz,2H)、7.87(d,J=9.0Hz,2H)、7.80(d,J=1.7Hz,1H)、7.76(d,J=1.8Hz,1H)、7.24(d,J=1.8Hz,1H)、4.71(ddd,J=3.4,3.6,6.6Hz,1H)、4.04−4.17(m,2H)、3.74(ddd,J=1.8,4.1,13.3Hz,1H)、3.35−3.45(m,1H)、2.88−2.99(m,2H)、1.15−1.22(m,3H)。
ジメトキシエタン(DME)(1ml)中の、エチル(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート(R1=OCH2CH3であるXl)(50mg,0.14mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ll)ジクロリド、すなわちジクロロメタンとの錯体(1:1)(12mg、0.015mmol)およびトランス−2−(4−メトキシフェニル)ビニルホウ酸(50mg,0.28mmol)の混合物を脱気し、その後炭酸ナトリウム(0.5mlH2O中45mg、0.42mmol)および反応混合物を加え、アルゴン雰囲気下で80℃で6時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで洗浄したシリカを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)によって精製し、化合物A22−M−B1(表IIIエントリー128)(31mg、62%収率)が得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 356[M+H]+ @r.t.5.12分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.66(d,J=3.2Hz,1H)、7.38−7.45(m,2H)、7.13(d,J=1.6Hz,1H)、6.87−6.93(m,4H)、6.79−6.85(m,1H)、4.58−4.66(m,1H)、4.12(q,J=7.1Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.65−3.73(m,1H)、3.32−3.39(m,1H)、2.76−2.91(m,2H)、1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
乾燥ジメチルホルムアミド(14ml)中の、エチル(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート(R1=OCH2CH3であるXI)(500mg,1.44mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(50mg、0.07mmol)、銅(I)ヨウ化物(41mg、0.22mmol)、1−クロロ−4−エチニルベンゼン(0.29g、2.15mmol)およびトリエチルアミン(0.58ml、5.74mmol)の混合物を脱気し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−CH2Cl2)によって精製し、化合物A27−M−B1(表IIIエントリー151)(0.51g、99%収率)が得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 358[M+H]+ @r.t.6.48分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.82(br.s.,1H)、7.42−7.50(m,4H)、7.37(d,J=1.6Hz,1H)、6.78(d,J=1.6Hz,1H)、4.63−4.70(m,1H)、4.11(q,J=7.1Hz,2H)、3.65−3.74(m,1H)、3.33−3.41(m,1H)、2.81−2.91(m,2H)、1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
乾燥アセトニトリル(25ml)中の、4−ブロモクロトン酸エチル(1g、5.18mmol)、ジホルミルイミドナトリウム塩(0.59g、6.22mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.78g、5.18mmol)の溶液を、還流で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水(1:1、40ml)の間で分割した。水相をジクロロメタン(3×15ml)で再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上記で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc6:4)によって精製し、化合物エチル(2E)−4−(ジホルミルアミノ)ブト−2−エノアート(XV)が淡褐色固体(0.92g、96%収率)として得られた。代替として、Et2Oを濃褐色油の残渣に添加し、生成物が結晶性固体として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 186[M−H]− @r.t.3.36分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.01(s,2H)、6.78(dt,J=4.6,15.9Hz,1H)、5.88(dt,J=2.0,15.8Hz,1H)、4.26(dd,J=2.0,4.5Hz,2H)、4.12(q,J=7.1Hz,2H)、1.21(t,J=7.1Hz,3H)
エチル(2E)−4−(ジホルミルアミノ)ブト−2−エノアート(XV)(0.89mg、4.8mmol)のトリフルオロ酢酸−エタノール(無水)(2:1、10ml)混合物中溶液を、還流しながら一晩撹拌した(LC−MSで反応を追跡し、変換が完全に達成されたら停止した。)。溶媒を真空下で蒸発させ、化合物エチル(2E)−4−アミノブト−2−エノアートトリフルオロ酢酸塩(IV)が褐色の油(収率不明)として得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いた。
誘導体A2−M−B1(表III、エントリー7)(24mg、0.07mmol)のテトラヒドロフラン−水混合物(1:1、2ml)中溶液に、水酸化リチウム(6mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機相をジクロロメタン(2×5ml)で洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH<1に酸性化し、EtOAc(4×10ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上記で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、化合物A2−M−B2(表III、エントリー8)がオフホワイト固体(21mg、100%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 302[M+H]+ @r.t.3.06分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.64(br.s.,1H)、7.45−7.50(m,2H)、7.37(d,J=1.8Hz,1H)、6.96(d,J=1.8Hz,1H)、6.88−6.94(m,2H)、4.57−4.63(m,1H)、3.76(s,3H)、3.67−3.73(m,1H)、3.37−3.42(m,1H)、2.74−2.86(m,2H)。
誘導体A5−M−B2(表IIIエントリー23)(45mg、0.14mmol)の乾燥混合物アセトニトリル−ジメチルホルムアミド(3:1、4ml)中溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(32mg,0.17mmol)、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(DHBT)(28mg、0.17mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.024ml、0.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後ピペリジン(0.028ml、0.28mmol)を添加した。反応混合物を同一温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(4×5ml)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、化合物A5−M−B5(表IIIエントリー29)が白色固体(13mg、23%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 397[M+H]+ @r.t.3.74分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.50(s,1H)、8.34(s,1H)、7.51(d,J=2.9Hz,1H)、7.42(d,J=7.6Hz,2H)、7.24(t,J=8.0Hz,2H)、7.12(d,J=1.7Hz,1H)、6.92(t,J=7.3Hz,1H)、6.48(d,J=1.7Hz,1H)、4.58(tt,J=3.9,6.7Hz,1H)、3.67(ddd,J=1.1,4.3,12.9Hz,1H)、2.79(dd,J=5.7,16.1Hz,1H)、2.74(dd,J=7.1,16.1Hz,1H)、1.55(五重線,J=5.6Hz,2H)、1.37−1.48(m,4H)。
LiOH.H2O(27mg、1.12mmol)を、エチル(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセタート(R1=OCH2CH3であるV)(0.15g,0.56mmol)のテトラヒドロフラン−水混合物(1:1、9ml)中溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機相をジクロロメタン(2×10ml)で洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH<1に達するまで酸性化し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、化合物7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸(R1=OHであるV)がオフホワイト固体(101mg、75%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 240[M+H]+ @r.t.1.05分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.13(d,J=1.7Hz,1H)、8.11(d,J=1.7Hz,1H)、7.14(d,J=1.8Hz,1H)、4.70−4.79(m,1H)、3.71−3.77(m,1H)、3.44(dt,J=4.3,13.4Hz,1H)、2.80−2.96(m,2H)。
4−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)ブチリルアミノメチル樹脂(コポリスチレン−1%DVB)(6.0g、5.88mmol、0.98mmol/g、1eq.)を、乾燥THF(60ml)中で懸濁させ、フェネチルアミン(29.4mmol、5eq.)を添加した。得られた懸濁液を、25℃で2時間振とうした。次いで、酢酸(1.68ml、29.4mmol、5eq.)およびNaBH(AcO)3(3.12g、14.7mmol、3eq.)を添加し、最終懸濁液を25℃で16時間振とうした。樹脂をTHF(2サイクル)、MeOH(2サイクル)、DCM(2サイクル)、MeOH(2サイクル)、DMF(2サイクル)およびDCM(3サイクル)によってすすぎ、次いで窒素流で乾燥させた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 399[M+H]+ @r.t.2.7分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=10.53(s,1H)、9.74(br.s.,1H)、8.07(t,J=5.6Hz,1H)、7.67(d,J=3.5Hz,1H)、7.12−7.32(m,6H)、6.60(d,J=1.7Hz,1H)、4.48−4.67(m,1H)、3.94−4.09(m,2H)、3.66(dd,J=4.6,13.3Hz,1H)、2.81(s,6H)、2.63−2.75(m,2H)。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 463[M+H]+ @r.t.4.02分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.29(s,1H)、8.26(s,1H)、8.07(t,J=5.7Hz,1H)、7.52(d,J=3.0Hz,1H)、7.28−7.33(m,2H)、7.10(d,J=1.8Hz,1H)、6.77−6.85(m,2H)、6.46(d,J=1.7Hz,1H)、4.50(tt,J=3.9,6.9Hz,0H)、3.70(s,4H)、3.63(ddd,J=1.3,4.2,12.8Hz,1H)。
LiOH.H2O(63mg、1.5mmol)をエチル(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イルアセタート(R1=OCH2CH3であるXII)(0.26g、0.75mmol)のテトラヒドロフラン−水混合物(1:1、8ml)中溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機相をジクロロメタン(2×10ml)で洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH<1に達するまで酸性化し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、化合物7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−カルボン酸(R1=OHであるXII)がオフホワイト固体(0.23g、75%収率)として得られた。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 321[M+H]+ @r.t.2.52分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.63(br.s.,1H)、7.71(br.s.,1H)、7.14(d,J=1.7Hz,1H)、6.72(d,J=1.7Hz,1H)、4.54−4.66(m,1H)、3.59−3.70(m,1H)、3.32−3.38(m,1H)、2.76(d,J=7.0Hz,2H)。
LCMS(HPLC 方法2):m/z 376[M+H]+ @r.t.4.17分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.64(d,J=6.3Hz,2H)、8.11(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,2H)、7.95(d,J=1.6Hz,1H)、7.88(d,1H)、7.47(d,J=1.7Hz,1H)、7.23(t,J=7.4Hz,2H)、7.15(t,J=7.3Hz,1H)、7.10(dd,J=1.5,7.4Hz,2H)、4.73(tt,J=3.7,7.1Hz,1H)、3.68(ddd,1H)。
Claims (9)
- 式(I)の化合物
R1は−NRaRb基であり、
R2は、Rdであり、
ここで、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分枝状のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキルおよびヘテロアリールC1−C6アルキルから選択されている基であって、場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルコキシで置換されている基であるか、またはRaおよびRbは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりC 1 −C 6 アルキルもしくはアリールで置換され、且つOまたはNから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を場合によって含有する、6から7員のヘテロシクリルを形成してもよく、
Rdは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、場合によりハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、多フッ素化アルキル、ヘテロシクリル、多フッ素化アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオで置換されている基であり
ここで、
前記ヘテロシクリルは、別段の断りがない場合、1個または複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子によって置き換えられた、3から7員の飽和または部分不飽和炭素環であり、
前記ヘテロアリールは、N、OまたはSの中から選択される1から3個のヘテロ原子を有する、5から7員の芳香族複素環式環であって、場合によって、さらに芳香族および非芳香族炭素環式環ならびに複素環式環と縮合または結合していてもよい。]、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1で定義された式(I)の化合物の調製方法であって、
h)式(XI):
h.1)式(XII):
R2’B(OZ’’Z’’’)2 (XII)
[式中、R2’はRdであり、Rdは請求項1で定義された通りであり、Z’’とZ’’’は、H若しくはアルキルであるか、または、これらが結合している酸素原子と一緒になって、場合によって置換された5から6員の複素環を形成してもよい、のいずれかである。]のボロン酸またはエステルと反応させて、式(Ia):
次いで、
m.3)得られた式(Ia)(式中、R1が−ORaであり、RaがC1−C6アルキルである。)の化合物を、式(XV):
HNRaRb (XV)
の化合物との反応によって、アミノ分解し、式(I)の対応する化合物(式中、R1が−NRaRbであり、RaおよびRbが請求項1で規定したとおりである。)を得ること;
または
m.5)式(Ia)の化合物(式中、R1が−OH基である。)の化合物またはその対応する塩を、上記で定義された式(XV)の化合物との反応によって、アミド化し、R1が−NRaRbであり、RaおよびRbが請求項1で定義したとおりである式(I)の対応する化合物を得ること;
を含むことを特徴とする、調製方法。 - 請求項1で定義された式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩の調製方法であって、
v)式(XI):
w)得られた酸誘導体を、式(XIX):
(P)−CH2−NHRa (XIX)
[式中、(P)は樹脂であり、Raは上記で定義された通りである。]の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と反応させること;
z)得られた式(XXIII):
R2’’’B(OZ’’Z’’’)2 (XII)
[式中、R2’’’はRdであり、Rdは請求項1で定義されたとおりであり、Z’’とZ’’’は請求項3で定義された通りである。]のボロン酸またはエステルと反応させること;
x)得られた式(XXVI):
得られた式(I)の化合物を単一異性体に場合によって分離すること;
得られた式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に、および/または、所望の場合には、薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、調製方法。 - 請求項1で定義された式(I)の化合物の治療有効量、および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤、担体および/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 抗癌療法において同時、個別または逐次的に使用するための合剤として、請求項1で定義された式(I)の化合物、または請求項5で定義されたその医薬組成物、および1種または複数の化学療法剤を含む製品またはキット。
- プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされ、および/または、それに伴う疾患を治療する薬剤の製造における、請求項1で定義された式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩の使用。
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