JP2022546861A - マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、調製方法およびその使用 - Google Patents
マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、調製方法およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の結晶形、結晶形を含む薬学的組成物、結晶形を調製するための方法、およびそれらの使用方法に関する。
Description
本発明は、マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形に関する。特に、本発明は、マルチチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形、結晶形を含む薬学的組成物、結晶形を調製するための方法、およびそれらの使用方法に関する。
国際公開番号ＷＯ２００９／０２６７１７Ａは、複数のプロテインチロシンキナーゼの阻害活性、例えば、ＶＥＧＦ受容体キナーゼおよびＨＧＦ受容体キナーゼの阻害活性を有する化合物を開示した。特に、開示されたＮ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）は、マルチチロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖、生存、腫瘍進行につながるシグナル伝達経路の主要な調節因子であるＲＥＴ、ＣＢＬ、ＣＨＲ４ｑ１２、ＤＤＲ、Ｔｒｋなどの密接に関連する一連のチロシンキナーゼの強力な阻害を示している。
化合物１は、マウスの複数のヒト異種移植腫瘍モデルで腫瘍退縮を示し、現在、単剤療法として、また広範囲の固形腫瘍を治療するための併用療法として、ヒト臨床試験中である。化合物１は現在、進行がん患者を対象とした第１次臨床試験、進行性脂肪肉腫および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者を対象とした第２次試験中である。
しかしながら、アモルファスの小規模化学合成化合物１はＷＯ２００９／０２６７１７Ａの実施例５２（化合物１４７）に開示されているが、化合物１のＡＰＩを高品質かつ大量に調製するためには、通常、化合物１の結晶形が必要であり、それによりプロセス不純物を再結晶により一掃することができる。実際には、特定の化合物のどの結晶形が安定で再現性があり、薬物処理に適しているかを自信を持って予測することは困難である。特定の結晶性固体形態が製剤に望ましい物理的特性で生成されるかどうかを予測することはさらに困難である。
前述のすべての理由から、医薬組成物の製造上の改善を提供する化合物１の結晶形を製造することが大いに必要とされている。本発明は、これらの必要性の１つまたは複数に有利に対処する。
本出願は、その結晶形を提供することにより、前述の課題および必要性に対処するための発明を開示する。本発明の発明者らは、意外にも、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（以下、化合物１と呼ぶ）の結晶形の単相を得ることが非常に困難であることを発見した。本発明の発明者らは、多大な努力を払って体系的な固体形態スクリーニング研究を行った後、化合物１、材料Ａ～Ｌ、および形態Ｃ、ＤおよびＨのいくつかの結晶性材料を得た。しかしながら、３つの結晶形（形態Ｃ、ＤおよびＨ）のみが相均一性で存在し、他のすべての形態は無秩序な複数相で構成されていた。最後に、本発明の発明者らは、形態Ｄのみが、製剤に適した優れた物理的特性を有し、高品質および良好な再現性を備えた大規模な商業規模で製造できることを見出した。
本発明の第１の態様では、本明細書で提供されるのは、化合物１の結晶形である。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｈと呼ばれる。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄと呼ばれ、７．８±０．２°、１４．３±０．２°および１７．２±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。
一実施形態では、化合物１の結晶形（形態Ｄ）は、単結晶であり得る。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃと呼ばれる。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｈと呼ばれる。
別の実施形態では、化合物１の結晶形は、実質的に図１Ａ、図２Ａ（１）、図３Ｂ、図３Ｃまたは図３Ｄに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
本発明の第２の態様では、治療有効量の化合物１の結晶形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が、本方法で使用するために提供される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｈから選択される。
本発明の第３の態様では、細胞におけるマルチチロシンキナーゼ活性を阻害するための方法であって、マルチチロシンキナーゼ活性の阻害が所望される細胞を、治療有効量の化合物１の結晶形と接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｈから選択される。
本発明の第４の態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、化合物１の結晶形を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がんは、マルチチロシンキナーゼに関連するがんである。一実施形態では、マルチチロシンキナーゼ関連癌は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む、肺がんである。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｈから選択される。
本発明の第５の態様では、本明細書で提供されるのは、化合物１の結晶形を調製するための方法である。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｈから選択される。
本発明は、化合物１の結晶形に関する。特に、本発明は、化合物１の形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｈから選択される結晶形、結晶形を含む医薬組成物、結晶形を調製するための方法およびその使用方法に関する。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｈと呼ばれる。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄと呼ばれ、７．８±０．２°、１４．３±０．２°および１７．２±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄと呼ばれ、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°および２１．７±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄと呼ばれ、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。
別の実施形態では、形態Ｄは、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１９．３±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
別の実施形態では、形態Ｄは、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１９．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２６．４±０．２°および２８．２±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
別の実施形態では、形態Ｄは、６．５０±０．２°、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１９．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．７±０．２°、２６．４±０．２°および２８．２±０．２°からなる群から独立して選択された°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
別の実施形態では、形態Ｄは、実質的に図１Ａに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
別の実施形態では、形態Ｄは、約５７℃～６２℃（開始約２０℃～２２℃）に最大ピークを有する広く小さな吸熱と、それに続く示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による約１８０℃（開始約１７８℃）にピーク最大を有する鋭い吸熱を有することを特徴とする。別の実施形態では、形態Ｄは、実質的に図１Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｄは単結晶であり得、これは、結晶構造データを表１Ｂに要約している。図２Ｂに示すように、化合物１形態Ｄの単結晶構造は、Ｐ－１空間群と三斜晶系に属している。末端長アルキル鎖は大きな楕円体を持っていることがわかり、無秩序な原子による移動性が高いことを示している。また、結晶パッキングのアルキル鎖の周りにいくつかのチャネルがある、図２Ｃを参照されたい。
表１Ｂ化合物１形態Ｄ（単結晶）の結晶データと構造の精密化
別の実施形態では、形態Ｄは、実質的に図２Ａ（１）に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、形態Ｄは、実質的に図３Ｃに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。別の実施形態では、形態Ｄは、実質的に図３Ｆに示されるようなＤＳＣおよび／またはＴＧＡを有する。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃと呼ばれる。別の実施形態では、形態Ｃは、実質的に図３Ｂに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｈと呼ばれる。別の実施形態では、形態Ｈは、実質的に図３Ｄに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、本発明の結晶形は、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％精製された結晶形である。
本発明の第２の態様では、治療有効量の化合物１の結晶形および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が、本方法で使用するために提供される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｈから選択される。別の実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄである。
化合物１の結晶形は、当該技術分野において周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある特定の実施形態では、化合物１の結晶形は、病院で静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合可能であり、活性成分（複数可）の生物活性の有効性に干渉しない非毒性物質を指す。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、９５％の結晶形の化合物１を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも９５％の化合物１の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも９０％の化合物１の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも８０％の化合物１の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも７０％の化合物１の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも６０％の化合物１の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも５０％の化合物１の結晶形を含む。
化合物１の結晶形を含む薬学的組成物は、本明細書に記載の使用方法で使用され得る。
本発明の第３の態様では、細胞におけるマルチチロシンキナーゼ活性を阻害するための方法であって、マルチチロシンキナーゼ活性の阻害が所望される細胞を、治療有効量の化合物１の結晶形と接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｈから選択される。別の実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄである。
本発明の第４の態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、化合物１の結晶形を投与することを含む方法が提供される。
本明細書で提供される組成物および方法は、多種多様ながんの処置に使用され得る。特定の種類のがんの例には、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱（尿路上皮）癌、前立腺癌、白血病、腎臓（腎）癌、神経膠腫、平滑筋肉腫を含む肉腫、肝臓（肝細胞）癌、卵巣癌および胃癌が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、がんは、マルチチロシンキナーゼ関連がんである。
一実施形態では、マルチチロシンキナーゼ関連がんは、ＮＳＣＬＣ、脂肪肉腫、尿路上皮癌、および口腔癌である。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療上有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。一実施形態では、全ての上記条件について、活性化合物の用量は、１日当たり約０．６～１８００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり５～１０００ｍｇ、さらなる例としては、１日当たり、レシピエントの５０～２００ｍｇの範囲である。一実施形態では、活性化合物は、１５０ｍｇの用量で、好ましくは経口的に、好ましくは連続的な２１日サイクルで投与される。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１～３重量／重量％の範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は、誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、または当業者に公知の他の手段で推定され得る。
本明細書に記載の方法のうちのいくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で治療する前に、患者は、化学療法、標的抗癌剤、放射線療法、および手術のうちの１つ以上で治療され、および任意に、その前治療は失敗している、ならびに／または患者に手術が施され、および任意に、その手術が失敗している、ならびに／または患者がプラチナベースの化学療法剤で治療されており、および任意に、患者がプラチナベースの化学療法剤での治療に反応しないと以前に判定されている、ならびに／または患者がキナーゼ阻害剤で治療されており、および任意に、キナーゼ阻害剤による前治療が失敗している、ならびに／または患者が１つ以上の他の治療薬（複数可）で治療されている。
一実施形態では、マルチチロシンキナーゼ阻害剤は、１日１回経口投与される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、１日２回経口投与される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、１日１回経口投与される。一実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｈから選択される。別の実施形態では、化合物１の結晶形は、形態Ｄである。
当業者は、好適な既知の一般に許容される細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、組み合わせの試験化合物または組み合わせの所与の障害を治療または予防する能力を予測することを理解するであろう。
当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることをさらに理解するであろう。
本発明の第５の態様において、本明細書で提供されるのは、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の結晶形Ｄを調製するための方法であり、以下の手順のいずれか１つを含む：
１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得る、
２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、形態Ｄを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得る、
３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、スラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Ｄを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＴＨＦ中に溶解し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿させて、形態Ｄを得る、
５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＩＰＡ中に約４０℃で粉砕し、スラリーを濾過し、ＩＰＡを新しいＩＰＡと交換して形態Ｄを得る。
１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得る、
２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、形態Ｄを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得る、
３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、スラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Ｄを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＴＨＦ中に溶解し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿させて、形態Ｄを得る、
５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＩＰＡ中に約４０℃で粉砕し、スラリーを濾過し、ＩＰＡを新しいＩＰＡと交換して形態Ｄを得る。
一実施形態では、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３、２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形Ｄの調製方法は、以下の手順のいずれか１つを含む：
１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、形態Ｄを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得、１～２時間加熱還流、内部温度２０±５℃に少なくとも２４時間冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、形態Ｄを得る、
２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、約２４時間後にスラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Ｄを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、、ＥｔＯＨ、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＴＨＦ中に溶解し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、撹拌し、沈殿させて、形態Ｄを得る、
４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＩＰＡ中に約４０℃で粉砕し、約２４時間後にスラリーを濾過し、ＩＰＡを新しいＩＰＡと交換して形態Ｄを得る。
１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、形態Ｄを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得、１～２時間加熱還流、内部温度２０±５℃に少なくとも２４時間冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、形態Ｄを得る、
２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、約２４時間後にスラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Ｄを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、、ＥｔＯＨ、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＴＨＦ中に溶解し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、撹拌し、沈殿させて、形態Ｄを得る、
４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＩＰＡ中に約４０℃で粉砕し、約２４時間後にスラリーを濾過し、ＩＰＡを新しいＩＰＡと交換して形態Ｄを得る。
別の実施形態において、有機溶媒は、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（５０／５０、ｖ／ｖ）およびＤＭＦ／ＡＣＮ（３０／７０、ｖ／ｖ）から選択される。別の実施形態では、得られたスラリーを最大約２．５週間粉砕した。
定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「化合物１」は、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを指す。
本明細書で使用される場合、「化合物１の結晶形」は、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形を指す。
固有の結晶性ＸＲＰＤパターンを示す材料には、他の文字タイプが化合物にまだ関係していない場合、デフォルトの指定として連続したローマ字のアルファベット文字が割り当てられる。この指定は、ＸＲＰＤパターンのインデックス付けによって得られる相純度が決定されるまで、「材料」という用語に暫定的に関連付けられ、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）によって得られる化学的同一性が決定される。特性データが単相で構成される固有の結晶形と一致する場合、材料はさらに同じ文字指定の「形態」として指定される（つまり、材料Ｃは形態Ｃになる）。本発明において、化合物の「形態」のＸＲＰＤパターンは、首尾よく索引付けすることができる。ただし、「材料」のＸＲＰＤパターンは索引付けできず、「材料」は、ある程度無秩序である結晶性材料、または混合物である。
本明細書で使用される場合、「形態Ｃ」または「結晶形態Ｃ」という用語は、単独で使用される場合、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形態Ｃを指す。また、「形態Ｄ」または「結晶形Ｄ」という用語は、「形態Ｃ」または「結晶形Ｃ」と同様の意味を持つ。
本明細書で使用される場合、「マルチチロシンキナーゼ関連疾患または障害」は、ＲＥＴ，ＣＢＬ，ＣＨＲ４ｑ１２，ＤＤＲおよび／またはＴｒｋにおいて発がん性変異に関連するか、またはそれにより媒介される疾患または障害を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、マルチチロシンキナーゼ関連癌を有すると疑われている。
本明細書で使用される場合、化合物１の結晶形の「治療有効量」とは、症状を緩和する、または症状を何らかの方法で減らす、または病態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の進行を停止するかもしくは食い止める、またはマルチチロシンキナーゼの活性を負に調節するかもしくは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。
本明細書で使用される場合、治療は、病態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、または疾患の症状または病態（ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の様式を指す。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続性であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るかまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。
本明細書で使用される場合、数値的に定義されたパラメータ（例えば、本明細書に詳述される化合化合物１の結晶形またはそれらの薬学的に許容される塩の用量、または本明細書に記載の治療時間の長さ）を修正するために使用される場合の「約」という用語は、パラメータが、そのパラメータに記載されている数値よりも１０％も上下に変動する可能性があることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。パラメータのリストの初めに使用される「約」は、各パラメータを修正することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、および２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、または約２５％以上を意味する。
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤピーク位置に関して使用される場合の「約」という用語は、機器の較正、本発明の結晶形を調製するために使用される方法、結晶形の年代、および分析に使用された機器のタイプに依存する固有のピークの変動性を意味する。ＸＲＰＤ分析に使用された機器の変動性は約±０．２ｏ２θであった。
本明細書で使用される場合、ＤＳＣ吸熱ピーク開始に関して使用される場合の「約」という用語は、機器の較正、本発明の試料を調製するために使用される方法、および分析で使用される機器のタイプに依存する固有のピークの変動性を意味する。ＤＳＣ分析に使用された機器の変動は約±２℃であった。
一般的な方法
特に断りのない限り、例示された実施例では、以下に概説される一般的な方法が使用された。
特に断りのない限り、例示された実施例では、以下に概説される一般的な方法が使用された。
Ｉ．結晶化技術
本発明の結晶形態は、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化または昇華を含む、当業者に周知の様々な方法を使用して調製することができる。水混和性または水非混和性溶媒の蒸発、過飽和溶媒混合物への結晶播種、溶媒混合物の温度の低下または溶媒混合物の凍結乾燥を含む結晶化または再結晶化のために、例示された実施例の技術を含む多種多様な技術を使用することができる。
本発明の結晶形態は、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化または昇華を含む、当業者に周知の様々な方法を使用して調製することができる。水混和性または水非混和性溶媒の蒸発、過飽和溶媒混合物への結晶播種、溶媒混合物の温度の低下または溶媒混合物の凍結乾燥を含む結晶化または再結晶化のために、例示された実施例の技術を含む多種多様な技術を使用することができる。
本発明では、結晶化は、種結晶の有無にかかわらず行うことができる。種結晶は、所望の結晶形態の任意の以前のバッチに由来し得る。種結晶の添加は、本発明における結晶形態の調製に影響を及ぼさない可能性がある。
等温線の完了後に試料を回収し、ＸＲＰＤで再分析した。
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態をさらに例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の調製
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の調製
この実施例は、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の調製を示す。
ステップ１：Ｎ－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－メトキシエタン－１－アミン（化合物１Ａ）
化合物１Ａ
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２ｖｏｌ）中に２－メトキシエチルアミン（３．０当量）を撹拌した溶液にモレキュラーシーブ（０．３ｗ／ｗ）を加え、窒素雰囲気下にて、２５±５℃で２時間撹拌した。反応マスの含水量を、含水量の限界が０．５％ｗ／ｗに達するまで、カールフィッシャー分析によってモニターした。水分含有量の限界に達したら、反応マスを５±５℃に冷却し、６－ブロモニコチンアルデヒド（１．０当量）を５±５℃で上記の反応マスに３０分間かけてロットごとに加えた。反応マスを５±５℃で３０±５分間撹拌し、酢酸（１．０５当量）を５±５℃で滴下して加えた。添加の完了後、マスをゆっくりと２５±５℃に温め、８時間撹拌して、化合物１Ａを得た。イミン形成をＨＰＬＣでモニターした。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）（２ーメトキシエチル）カルバメート（化合物１Ｂ）
化合物１Ｂ
ＴＨＦ（５．０ｖｏｌ）中の荷電化合物１Ａ（１．０当量）を加え、反応マスを窒素雰囲気下、２５±５℃で３０分間撹拌した。反応マスを約１０±５℃の温度に冷却した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２当量）を窒素雰囲気下で１０±５℃で反応マスに加え、反応マスの温度を２５±５℃に上げ、反応マスを約２時間上昇させた。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。ＩＰＣの完了後、２ＭａｑＮａＯＨ（３．１ｖｏｌ）中のタウリン（１．５当量）の調製溶液を充填し、１０±５℃で１６時間～１８時間撹拌した。反応マスを１ＭＮａＯＨ水溶液（３．７ｖｏｌ）でさらに希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×４．７ｖｏｌ）で抽出し、抽出物を有機層と組み合わせた。組み合わせた有機層を１ＭＮａＯＨ水溶液（３．９４ｖｏｌ）、その後、水（２×４．４ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２．０ｗ／ｗ）で乾燥させた。濾液を蒸留物が観察されなくなるまで４０℃未満の減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を順次添加し（１×４ｖｏｌおよび１×６ｖｏｌ）、留出物が観察されなくなるまで４０℃未満の減圧下で濃縮して、化合物１Ｂを淡黄色のシロップ液として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（７－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物１Ｃ）
化合物１Ｃ
テトラヒドロフラン（７ｖｏｌ）中に７－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１．０５当量）を撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を－１５±１０℃で滴下し、窒素雰囲気下、同じ温度で９０分撹拌した。塩化亜鉛（１．０５当量）を－１５±１０℃で反応マスに加えた。反応マスをゆっくりと２５±５℃に温め、窒素雰囲気下で４５分間撹拌して、化合物１Ｃを得た。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物１Ｄ）
化合物１Ｄ
２５±５℃のＤＭＳＯ（３．９ｖｏｌ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズエナミニウムクロリド（１．２当量）を窒素雰囲気下で投入し、２５±５℃で透明な溶液が観察されるまで反応マスを撹拌した。ｔ－ＢｕＯＫを２５±１０℃の窒素雰囲気下でロットごとに添加した。反応マス温度を４５±５℃に上げ、窒素雰囲気下で３０分間維持した。化合物１Ｃを４５±５℃の窒素雰囲気下でロットごとに充填し、４５±５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を１００±５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応質量をＨＰＬＣによってモニターした。
反応完了後、反応マスを１０±５℃に冷却し、１０±５℃の冷水（２０ｖｏｌ）でクエンチした。質量温度を２５±５℃に上げ、７～８時間撹拌した。得られた化合物１Ｄ粗生成物を濾過により収集し、２ｖｏｌの水で洗浄した。粗化合物１Ｄ材料を水（１０ｖｏｌ）に取り、２５±５℃で最大２０分間撹拌した。反応マスを４５±５℃に加熱し、４５±５℃で２～３時間撹拌し、濾過し、真空乾燥した。
粗化合物１Ｄを２５±５℃でＭＴＢＥ（５ｖｏｌ）に取り、２５±５℃で約２０分間撹拌した。反応マス温度を４５±５℃に上げ、４５±５℃で３～４時間撹拌し、次に２０±５℃に冷却した。反応マスを２０±５℃で約２０分間撹拌し、濾過し、続いて水（０．５ｖｏｌ）床洗浄し、真空乾燥した。
粗物質を２５±５℃でアセトン（１０ｖｏｌ）に溶解し、２５±５℃で約２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した（２．５ｖｏｌ）。濾液を２５±５℃で水（１５ｖｏｌ）でゆっくりと希釈した。反応マスを２５±５℃で２～３時間撹拌し、濾過し、水（２ｖｏｌ）で床洗浄し、真空乾燥して、化合物１Ｄを褐色の固体として得た。
ステップ５：１－（（４－（（２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物１Ｅ）
化合物１Ｅ
テトラヒドロフラン（７ｖｏｌ）中の化合物１Ｄ（１．０当量）の溶液に、水（８ｖｏｌ）中の炭酸カリウム水溶液（１．０当量）を加えた。溶液を５±５℃に冷却し、約６０分間撹拌した。撹拌しながら、トリエチルアミン（２．０当量）をテトラヒドロフラン（８ｖｏｌ）中の１，１－シクロプロパンジカルボン酸（２．０当量）の溶液に５±５℃で別々に加え、続いて塩化チオニル（２．０当量）を加え、約６０分間撹拌した。酸塩化物のマスを５±５℃で化合物１Ｄ溶液にゆっくりと加えた。温度を２５±５℃に上げ、３．０時間撹拌した。反応をＨＰＬＣ分析でモニターした。
反応完了後、マスを酢酸エチル（５．８ｖｏｌ）、水（５．１ｖｏｌ）、１０％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液（０．８ｖｏｌ）および２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（２ｖｏｌ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５ｖｏｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（７．５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層をＤａｒｃｏ活性炭（０．５ｗ／ｗ）および硫酸ナトリウム（０．３ｗ／ｗ）で２５±５℃で１．０時間処理した。有機層をセライトで濾過し、テトラヒドロフラン（５．０ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を５０℃未満で約３ｖｏｌまで真空下で濃縮し、５０℃未満で約３．０ｖｏｌまで真空下で酢酸エチル（２ｘ５ｖｏｌ）と共蒸留した。有機層を１５±５℃に冷却し、約６０分間撹拌し、濾過し、そして固体を酢酸エチル（２．０ｖｏｌ）で洗浄した。水分含有量が１％未満になるまで、材料を４０±５℃で真空下で乾燥させて、化合物１Ｅを褐色の固体として得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（７－（２－フルオロ－４－（１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド）フェノキシ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物１Ｆ）
化合物１Ｆ
テトラヒドロフラン（１０ｖｏｌ）中の化合物１Ｅ（１．０当量）の懸濁液にピリジン（１．１当量）を加え、５±５℃に冷却した。塩化チオニル（２．０当量）を加え、約６０分間撹拌した。得られた酸塩化物の形成を、試料をメタノールでクエンチした後、ＨＰＬＣ分析によって確認した。これとは別に、炭酸カリウム水溶液（２．５当量）（７．０ｖｏｌの水）をテトラヒドロフラン（１０ｖｏｌ）中の４－フルオロアニリン（３．５当量）の溶液に加え、５±５℃に冷却し、約６０分間撹拌した。５±５℃の酸塩化物マスの温度を約２５±５℃の温度に上げ、３分間撹拌した。反応をＨＰＬＣ分析によってモニターした。
反応終了後、溶液を酢酸エチル（２５ｖｏｌ）で希釈し、有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｖｏｌ）、１Ｍ塩酸水溶液（７．５ｖｏｌ）および２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（７．５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、硫酸ナトリウムで濾過した。濾液を５０℃未満の真空下で約３ｖｏｌに濃縮し、５０℃未満の真空下で約３．０ｖｏｌまで酢酸エチル（３ｘ５ｖｏｌ）と共蒸留した。酢酸エチル（５ｖｏｌ）およびＭＴＢＥ（１０ｖｏｌ）を入れ、５０±５℃に加熱し、３０～６０分間撹拌した。混合物を１５±５℃に冷却し、約３０分間撹拌し、濾過し、そして固体を酢酸エチル（２．０ｖｏｌ）で洗浄した。ＭＧＢ３含有量をＨＰＬＣ分析によって分析した。水分含有量が約３．０％に達するまで、材料を４０±５℃で真空下で乾燥させて、化合物１Ｆを褐色の固体として得た。
ステップ７：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）
化合物１
氷酢酸（３．５ｖｏｌ）中の化合物１Ｆの混合物に濃塩酸（０．５ｖｏｌ）を加え、２５±５℃で１．０時間撹拌した。反応をＨＰＬＣ分析でモニターした。
反応完了後、マスを水（１１ｖｏｌ）に加え、２０±５℃で３０分間撹拌した。１０％（ｗ／ｗ）重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨを３．０±０．５に調整し、２０±５℃で約３．０時間撹拌した。マスを濾過し、水（４×５．０ｖｏｌ）で洗浄し、洗浄のたびに濾液のｐＨを確認した。水分含有量が約１０％になるまで、材料を５０±５℃で真空下で乾燥させた。
粗化合物１を酢酸エチル（３０ｖｏｌ）に取り、７０±１０℃に加熱し、１．０時間撹拌し、２５±５℃に冷却し、濾過し、そして酢酸エチル（２ｖｏｌ）で洗浄した。材料を４５±５℃で６．０時間真空下で乾燥させた。
粗化合物１を、研磨濾過したテトラヒドロフラン（３０ｖｏｌ）および前洗浄したアンバーリストＡ－２１イオン交換樹脂に取り、溶液が透明になるまで２５±５℃で撹拌した。透明な溶液を得た後、樹脂を濾過し、研磨濾過したテトラヒドロフラン（１５ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を５０℃未満の真空下で約５０％濃縮し、研磨濾過したＩＰＡ（３×１５．０ｖｏｌ）と共蒸留し、５０℃未満の真空下で最大５０％まで濃縮した。電荷研磨濾過されたＩＰＡ（１５ｖｏｌ）を加え、溶液を５０℃未満の真空下で約２０ｖｏｌに濃縮した。反応マスを８０±５℃に加熱し、６０分間撹拌し、そして２５±５℃に冷却した。得られた反応マスを２５±５℃で約２０時間撹拌した。反応マスを０±５℃に冷却し、４～５時間撹拌し、濾過し、そして研磨濾過したＩＰＡ（２ｖｏｌ）で洗浄した。水分含有量が約２％になるまで、材料を４５±５℃で真空下で乾燥させて、所望の生成物である化合物１を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ６３０（Ｍ＋１）＋。
実施例２
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形Ｄの調製
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形Ｄの調製
実施例２Ａ：化合物１の結晶形Ｄの調製
５０Ｌの反応器に対して、７．１５Ｋｇの化合物１、種結晶として４０ｇの形態Ｄ、および２１Ｌのアセトン（≧９９％）を加えた。混合物を１～２時間加熱し還流（約５６℃）させた。混合物を２０±５℃の内部温度で少なくとも２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを７Ｌのアセトンで洗浄した。ウェットケーキを４５℃の真空下で乾燥させ、５．３３ｋｇの所望の形態Ｄの化合物１を得た。
５０Ｌの反応器に対して、７．１５Ｋｇの化合物１、種結晶として４０ｇの形態Ｄ、および２１Ｌのアセトン（≧９９％）を加えた。混合物を１～２時間加熱し還流（約５６℃）させた。混合物を２０±５℃の内部温度で少なくとも２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを７Ｌのアセトンで洗浄した。ウェットケーキを４５℃の真空下で乾燥させ、５．３３ｋｇの所望の形態Ｄの化合物１を得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮ ａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して、ａｕ Ｏｐｔｉｘの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫａＸ線を試験片を通過させ検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｅ）を分析し、
Ｓｉ Ｉｌｌピークの観測位置が、ＮＩＳＴ認定の位置と一致していることを確認した。各試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い自動散乱エクステンション、および自動散乱ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデントオード用のソラースリット回折ｂｅａｕ１ｓを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンを試験片から２４０ｍｍの位置に配置された走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびデータコレクターソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。パターンマッチｖ２．３．６を使用してＸＲＰＤパターンを作成した。
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮ ａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して、ａｕ Ｏｐｔｉｘの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫａＸ線を試験片を通過させ検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｅ）を分析し、
Ｓｉ Ｉｌｌピークの観測位置が、ＮＩＳＴ認定の位置と一致していることを確認した。各試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い自動散乱エクステンション、および自動散乱ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデントオード用のソラースリット回折ｂｅａｕ１ｓを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンを試験片から２４０ｍｍの位置に配置された走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびデータコレクターソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。パターンマッチｖ２．３．６を使用してＸＲＰＤパターンを作成した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを使用して、得られた化合物１の特性を調べ、化合物１が化合物１の結晶形Ｄ（化合物１形態Ｄ）であることを示した。図１Ａを参照されたい。得られたＸＲＰＤパターンは、図３Ｃに示したものと実質的に同じである。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣを、メトラー・トレドＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実施した。温度校正を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実行した。ＴＡＷＮの感度は１１．９であった。試料をアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンをセルの参照側に置いた。試料分析の前に、鍋の蓋に穴を開けた。サーモグラムの方法名は、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、－３０－２５０－１０は、「周囲温度から２５０℃まで、１０℃／分で」を意味する。窒素流量は５０．０ｍＬ／分であった。この機器は、大気圧と同じであるため、ＵＳＰが要求するガス圧力値を提供しない。
ＤＳＣを、メトラー・トレドＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実施した。温度校正を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実行した。ＴＡＷＮの感度は１１．９であった。試料をアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンをセルの参照側に置いた。試料分析の前に、鍋の蓋に穴を開けた。サーモグラムの方法名は、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、－３０－２５０－１０は、「周囲温度から２５０℃まで、１０℃／分で」を意味する。窒素流量は５０．０ｍＬ／分であった。この機器は、大気圧と同じであるため、ＵＳＰが要求するガス圧力値を提供しない。
ピーク最大が約５７℃～６２℃（開始約２０℃～２２℃）の広い小さな吸熱と、それに続くピーク最大が約１８０℃（開始約１７８℃）の鋭い吸熱観察された。これらのイベントは、それぞれ揮発性物質と溶融物の損失が原因である可能性がある（図１Ｂを参照）。
別の実施形態では、形態Ｄは以下のように調製された。指定材料Ｏを６００μＬのアセトンに懸濁した。最初の溶解が観察され、続いて再沈殿が観察された。実験の目的は、ＸＲＰＤデータをスラリー化し、分離し、収集するのに十分な固形物を含む懸濁液を取得することであったため、懸濁物質の量は測定しなかった。形態Ｄのアセトンへの溶解度に基づくと、実験規模の非常に大まかな見積もりは約８０～１００ｍｇである。懸濁液を周囲温度で約２．５週間撹拌し、その後、濾過を伴う遠心分離によって固体を単離した。ＸＲＰＤデータは形態Ｄと一致しているように見えた。次に、試料を真空オーブン内で約４０℃で約２．５時間乾燥させた。最終固形物のＸＲＰＤパターンは形態Ｄと一致していた。
実施例２Ｂ：化合物１形態Ｄの調製
４２７．０ｍｇの化合物１を５ｍＬのＴＨＦに溶解して、透明な茶色の溶液を得た。得られた溶液を濾過し、濾液を窒素流下で蒸発させた。粘着性のある固体が得られ、これを室温で約５分間真空乾燥したが、それでも粘着性のある茶色の固体が得られた。それを０．２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、超音波処理して溶解させた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、固体が沈降した。得られた固体に０．４ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、室温で２１時間４０分間撹拌して、懸濁液を得た。遠心分離により固体を母液から分離し、次に得られた固体を０．６ｍＬのＥｔＯＡｃに再懸濁し、室温で２日間撹拌した。固体を遠心分離により単離して、所望の形態Ｄの化合物１を得た。
４２７．０ｍｇの化合物１を５ｍＬのＴＨＦに溶解して、透明な茶色の溶液を得た。得られた溶液を濾過し、濾液を窒素流下で蒸発させた。粘着性のある固体が得られ、これを室温で約５分間真空乾燥したが、それでも粘着性のある茶色の固体が得られた。それを０．２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、超音波処理して溶解させた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、固体が沈降した。得られた固体に０．４ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、室温で２１時間４０分間撹拌して、懸濁液を得た。遠心分離により固体を母液から分離し、次に得られた固体を０．６ｍＬのＥｔＯＡｃに再懸濁し、室温で２日間撹拌した。固体を遠心分離により単離して、所望の形態Ｄの化合物１を得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを使用して、得られた化合物１を特徴付け、これは、化合物１が化合物１の結晶形Ｄ（化合物１形態Ｄ）であることを示した。
実施例２Ｃ：化合物１形態Ｄの調製
化合物１の単結晶Ｘ線回折データを、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を使用して、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ ＰＲＯ ００７ＨＦ（Ｍｏ）回折計で１８０Ｋで収集した。データ削減と経験的吸収補正を、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを使用して実行した。この構造は、ＳＨＥＬＸＴプログラムを使用した双対空間アルゴリズムによって解決された。すべての非水素原子は、差分フーリエマップから直接見つけることができる。フレームワークの水素原子は幾何学的に配置され、ライディングモデルを使用して親原子に拘束された。フルマトリックス手法を使用してＦ２の偏差の二乗の合計を最小化することにより、ＳＨＥＬＸＬプログラムを使用して最終的な構造の改良を行った。
化合物１の単結晶Ｘ線回折データを、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を使用して、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ ＰＲＯ ００７ＨＦ（Ｍｏ）回折計で１８０Ｋで収集した。データ削減と経験的吸収補正を、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを使用して実行した。この構造は、ＳＨＥＬＸＴプログラムを使用した双対空間アルゴリズムによって解決された。すべての非水素原子は、差分フーリエマップから直接見つけることができる。フレームワークの水素原子は幾何学的に配置され、ライディングモデルを使用して親原子に拘束された。フルマトリックス手法を使用してＦ２の偏差の二乗の合計を最小化することにより、ＳＨＥＬＸＬプログラムを使用して最終的な構造の改良を行った。
化合物１形態Ｄ（単結晶）の調製
化合物１の形態Ｄをアセトン／ＡＣＮ（１／２）の混合物に溶解し、化合物１の濃度は約７ｍｇ／ｍＬであった。単結晶であるブロック単結晶が得られた。
化合物１の形態Ｄをアセトン／ＡＣＮ（１／２）の混合物に溶解し、化合物１の濃度は約７ｍｇ／ｍＬであった。単結晶であるブロック単結晶が得られた。
ＸＲＰＤパターンを使用して、得られた化合物１形態Ｄの単結晶を特徴付けた。図２Ａを参照されたい。結晶構造データを表１Ｂにまとめている。洗練された単結晶構造を図２Ｂに示す。化合物１形態Ｄの単結晶構造は、Ｐ－１空間群および三斜晶系に属する。末端長アルキル鎖は大きな楕円体を持っていることがわかり、無秩序な原子による移動性が高いことを示している。
単結晶構造から計算された理論上のＸＲＰＤと実験的なＸＲＰＤは本質的に類似している（図２Ａ）。配向の優先度、乱れ、および試験された温度のために、いくつかの小さなピークが存在しないかシフトしている（単結晶データの場合は１８０Ｋ、実験データの場合は２９３Ｋ）。
表１Ｂ結晶データと構造の改良化合物１形態Ｄ（単結晶）
実施例３
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の固体スクリーン
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（化合物１）の固体スクリーン
化合物１の個体スクリーンを実施した。個体は、十分な量で分離された場合、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられた。ＸＲＰＤパターンをそれぞれと比較した。さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）などの他のスペクトルまたは方法を使用して、得られた固体を特性評価または調査した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンマッチバージョン２．３．６および３．０．４を使用して、ＸＲＰＤパターンオーバーレイを作成した。「Ｉｍａｇｅ ｂｙ ＰａｔｔｅｒｎＭａｔｃｈｖ３．０．４」というラベルの付いた図は、検証されていないバージョンのソフトウェアを使用して生成されたものであるため、非ｃＧＭＰ表現と見なされる。
パターンマッチバージョン２．３．６および３．０．４を使用して、ＸＲＰＤパターンオーバーレイを作成した。「Ｉｍａｇｅ ｂｙ ＰａｔｔｅｒｎＭａｔｃｈｖ３．０．４」というラベルの付いた図は、検証されていないバージョンのソフトウェアを使用して生成されたものであるため、非ｃＧＭＰ表現と見なされる。
伝送モードＸＲＰＤ
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計を使用して、Ｏｐｔｉｘの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫαＸ線放射を試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄ）を分析し、Ｓｉ（１１１）ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い飛散防止エクステンション、および飛散防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびをデータコレクターソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計を使用して、Ｏｐｔｉｘの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫαＸ線放射を試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄ）を分析し、Ｓｉ（１１１）ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い飛散防止エクステンション、および飛散防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびをデータコレクターソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。
リフレクションモードＸＲＰＤ
ＶＴ－ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して、長いファインフォーカスソースとニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称的なＢｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリを使用して構成された。データは、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集および分析した。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄ）を分析し、Ｓｉ（１１１）ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片は、ニッケルでコーティングされた銅のウェルに詰め込まれてた。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とデータコレクターソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。
ＶＴ－ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して、長いファインフォーカスソースとニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称的なＢｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリを使用して構成された。データは、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集および分析した。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄ）を分析し、Ｓｉ（１１１）ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片は、ニッケルでコーティングされた銅のウェルに詰め込まれてた。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とデータコレクターソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。
可変温度ＸＲＰＤ
アントンパール温湿度チャンバー（ＴＨＣ）を使用して、温度の関数としてその場反射モードＸＲＰＤパターンを収集した。試験片の温度を、試験片ホルダーの真下に配置されたペルチェ熱電デバイスで変更され、試験片ホルダーに配置された白金－１００抵抗センサーで監視した。熱電デバイスは、データコレクターと接続されたＡｎｔｏｎＰａａｒＴＣＵ５０によって電力供給および制御された。
アントンパール温湿度チャンバー（ＴＨＣ）を使用して、温度の関数としてその場反射モードＸＲＰＤパターンを収集した。試験片の温度を、試験片ホルダーの真下に配置されたペルチェ熱電デバイスで変更され、試験片ホルダーに配置された白金－１００抵抗センサーで監視した。熱電デバイスは、データコレクターと接続されたＡｎｔｏｎＰａａｒＴＣＵ５０によって電力供給および制御された。
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
試料を、一次赤色補償器を備えたライカＭＺ１２．５実体顕微鏡を使用して観察した。試料を表示するために、通常０．８～１０倍の範囲のさまざまな対物レンズを交差偏光で使用した。選択された試料を鉱油で観察した。選択した試料を、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡を使用して分析した。各試料をスライドガラス上に置き、カバーガラスを試料の上に置き、ミネラルオイルを一滴加えて試料を毛細管現象で覆った。各試料を、交差偏光子と一次赤色補償器を使用して、倍率２０ｘ０．４０ＮＡおよび４０ｘ０．７４ＮＡを使用して観察した。画像はＳＰＯＴソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用してキャプチャした。粒子サイズの基準として、ミクロンバーを各画像に挿入した。
試料を、一次赤色補償器を備えたライカＭＺ１２．５実体顕微鏡を使用して観察した。試料を表示するために、通常０．８～１０倍の範囲のさまざまな対物レンズを交差偏光で使用した。選択された試料を鉱油で観察した。選択した試料を、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡を使用して分析した。各試料をスライドガラス上に置き、カバーガラスを試料の上に置き、ミネラルオイルを一滴加えて試料を毛細管現象で覆った。各試料を、交差偏光子と一次赤色補償器を使用して、倍率２０ｘ０．４０ＮＡおよび４０ｘ０．７４ＮＡを使用して観察した。画像はＳＰＯＴソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用してキャプチャした。粒子サイズの基準として、ミクロンバーを各画像に挿入した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析を、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９２０およびＱ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウムパン、Ｔ０ＣまたはＴ０ＣＨＳＭＰ（それぞれ、手動ピンホールパンでＴｚｅｒｏ圧着またはＴｚｅｒｏハーメチックシール）をセルの参照側に配置した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、－３０－２５０－１０は、「－３０℃～２５０℃、１０℃／分」を意味する。
ＤＳＣ分析を、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９２０およびＱ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウムパン、Ｔ０ＣまたはＴ０ＣＨＳＭＰ（それぞれ、手動ピンホールパンでＴｚｅｒｏ圧着またはＴｚｅｒｏハーメチックシール）をセルの参照側に配置した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、－３０－２５０－１０は、「－３０℃～２５０℃、１０℃／分」を意味する。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９５０熱重量分析装置を使用して実行した。温度校正を、ニッケルとＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して実行した。各試料をアルミパンに入れ、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、２５－３５０－１０は、「２５℃～３５０℃、１０℃／分」を意味する。
ＴＧ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９５０熱重量分析装置を使用して実行した。温度校正を、ニッケルとＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して実行した。各試料をアルミパンに入れ、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、２５－３５０－１０は、「２５℃～３５０℃、１０℃／分」を意味する。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
自動蒸気収着（ＶＳ）データを、ＶＴＩＳＧＡ－１００蒸気収着アナライザーで収集ｈした。校正標準としてＮａＣｌとＰＶＰを使用した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着のデータを、窒素パージ下で１０％ＲＨ刻みで５％～９５％ＲＨの範囲で収集した。分析に使用された平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。試料の初期水分含有量のデータは修正されていない。
自動蒸気収着（ＶＳ）データを、ＶＴＩＳＧＡ－１００蒸気収着アナライザーで収集ｈした。校正標準としてＮａＣｌとＰＶＰを使用した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着のデータを、窒素パージ下で１０％ＲＨ刻みで５％～９５％ＲＨの範囲で収集した。分析に使用された平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。試料の初期水分含有量のデータは修正されていない。
インデックス作成
計算研究、すなわち索引付けと構造の改良を、「ＳＳＣＩ非ｃＧＭＰ活動の手順」の下で実行した。許容されるピーク位置と観測されたピークの間の一致は、一貫したユニットセルの決定を示す。インデックス作成を、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ２．２ａ（２．２．１）と独自のＳＳＣＩソフトウェアを使用して実行した。この作業の範囲内で暫定的なインデックスソリューションを確認するための分子パッキングの試みは実行しなかった。
計算研究、すなわち索引付けと構造の改良を、「ＳＳＣＩ非ｃＧＭＰ活動の手順」の下で実行した。許容されるピーク位置と観測されたピークの間の一致は、一貫したユニットセルの決定を示す。インデックス作成を、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ２．２ａ（２．２．１）と独自のＳＳＣＩソフトウェアを使用して実行した。この作業の範囲内で暫定的なインデックスソリューションを確認するための分子パッキングの試みは実行しなかった。
実施例３Ａ：材料Ａ、材料Ｂ（材料Ｏを含む）、化合物１の材料Ｏの調製
材料Ａ、ＢのＸＲＰＤパターン（観察された化合物１の材料Ｏと材料Ｏを含む）を図３Ｇに示す。
材料Ａ、ＢのＸＲＰＤパターン（観察された化合物１の材料Ｏと材料Ｏを含む）を図３Ｇに示す。
実施例３Ｂ：化合物１の安定した形態のスクリーニング
実施例３Ａで得られた化合物１の材料Ｂ（材料Ｏを含む）を、潜在的な水和物を標的とするために、高い水分活性を有する溶媒系を含む様々な溶媒中で粉砕した。実験を主に周囲温度で行った。十分な溶解性を達成するために、選択された実験を約４０℃で実施した。化合物１の不純物プロファイルを変更するために、約２４時間後に大部分のスラリーをろ過し、溶媒を新しい溶媒に交換した（必要に応じて比率を調整した）。得られたスラリーを、最大２．５週間粉砕した。安定した形態スクリーンの条件と結果を表２Ａにまとめている。
実施例３Ａで得られた化合物１の材料Ｂ（材料Ｏを含む）を、潜在的な水和物を標的とするために、高い水分活性を有する溶媒系を含む様々な溶媒中で粉砕した。実験を主に周囲温度で行った。十分な溶解性を達成するために、選択された実験を約４０℃で実施した。化合物１の不純物プロファイルを変更するために、約２４時間後に大部分のスラリーをろ過し、溶媒を新しい溶媒に交換した（必要に応じて比率を調整した）。得られたスラリーを、最大２．５週間粉砕した。安定した形態スクリーンの条件と結果を表２Ａにまとめている。
表２Ａ 化合物１の安定した形態スクリーン
（ａ）特に明記しない限り、粉砕は溶媒を交換して約２．５週間行われた。
（ｂ）溶媒添加時に溶解が観察され、続いて沈殿した。
（ｃ）溶媒を交換せずに、粉砕を約２週間行った。
（ｄ）溶解度を、母液を使用して重量分析で決定した。
（ｅ）試料は、フィルム、オイル、またはガラスとして表示される。
（ｂ）溶媒添加時に溶解が観察され、続いて沈殿した。
（ｃ）溶媒を交換せずに、粉砕を約２週間行った。
（ｄ）溶解度を、母液を使用して重量分析で決定した。
（ｅ）試料は、フィルム、オイル、またはガラスとして表示される。
例３Ｃ：化合物１の多形スクリーン（溶液法）
化合物１の実施例３Ａで得られた材料Ｂ（材料Ｏを含む）を、蒸発、蒸気拡散、周囲温度または周囲温度以下への冷却、スラリー、ならびに準安定形態の形成を目的とした溶媒／反溶媒沈殿などの様々な溶液結晶化技術にかけた。非水溶媒と水分活性の高い溶媒システムの両方を使用した。多形スクリーン（溶液実験）の条件と結果を表２Ｂにまとめている。
化合物１の実施例３Ａで得られた材料Ｂ（材料Ｏを含む）を、蒸発、蒸気拡散、周囲温度または周囲温度以下への冷却、スラリー、ならびに準安定形態の形成を目的とした溶媒／反溶媒沈殿などの様々な溶液結晶化技術にかけた。非水溶媒と水分活性の高い溶媒システムの両方を使用した。多形スクリーン（溶液実験）の条件と結果を表２Ｂにまとめている。
表２Ｂ 化合物１の多形スクリーン（溶液法）
（ａ）溶媒比、温度、実験期間は概算である。
材料Ｊを、選択された水性および非水性の両方の条件下で製造した。材料Ｊは結晶性である。約４０℃での短期間の真空乾燥により、別の材料（材料Ｍと指定）が存在した。
実施例３Ｃ：化合物１結晶形の乾燥実験
限られた非溶媒ベースの実験は、安定し形態スクリーン中に生成された材料で実施され、高温での短期間の真空乾燥が含まれていた。乾燥実験の条件と結果を表２Ｃにまとめている。
表２Ｃ 非溶媒ベースの実験
限られた非溶媒ベースの実験は、安定し形態スクリーン中に生成された材料で実施され、高温での短期間の真空乾燥が含まれていた。乾燥実験の条件と結果を表２Ｃにまとめている。
表２Ｃ 非溶媒ベースの実験
実施例３Ｄ：化合物１の固体形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
実施例３Ａ～３Ｅで得られた、固有のＸＲＰＤパターンを有するいくつかの材料が製造された。固有の材料は、形態Ｃ、Ｄ、Ｈ、および材料Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、およびＯとして指定した。形態のＸＲＰＤパターンを図３Ａに示す。観察された他の材料のパターンを図３Ｂに示す。
実施例３Ａ～３Ｅで得られた、固有のＸＲＰＤパターンを有するいくつかの材料が製造された。固有の材料は、形態Ｃ、Ｄ、Ｈ、および材料Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、およびＯとして指定した。形態のＸＲＰＤパターンを図３Ａに示す。観察された他の材料のパターンを図３Ｂに示す。
さらに、形態Ｃ（ジオキサン由来）、形態Ｄ、および形態ＨのＸＲＰＤパターンの指数付けが成功したことは、形態Ｃ、Ｄ、およびＨが単結晶相で構成されていることを示している。個別に、図３Ｂ、図３Ｃ、および図３Ｄを参照されたい。また、アセトン中に生成された形態ＤのＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを図３Ｆに示す。
材料Ａ～ＬのＸＲＰＤパターンは指数付けできず、これは材料Ａ～Ｌが、ある程度の無秩序または混合物を伴う結晶性材料であることを示している。図３Ｅを参照されたい。ここで、材料Ｅはイソプロピルアルコールで行われた単一の実験で観察され、試料は冷却によって生成され、おそらく材料Ｇと呼ばれる別の材料を含んでおり、材料Ｆは、中程度および高い水分活性で、多くの場合、材料Ｇと呼ばれる別の材料との混合物として生成されており、材料Ｆとの混合物として観察された材料Ｇは、より高い水活性を持つ溶媒システムでのみ生成され、材料Ｋは、材料Ｇと同様のＸＲＰＤパターンを有する。
例２Ｅ：スラリー相互変換実験
スクリーニング中に生成された選択された材料間の関係を調査するために、限定されたスラリー相互変換実験を実施した。実験は、２つの異なる溶媒系で周囲温度で目的の固体のシードをスラリー化することによって実行された。スラリーの前にすべての材料を真空乾燥した（約４０℃、約２．５時間）。試験した材料の十分な溶解度を達成するために、溶媒条件を選択した。非水性条件と水分活性の高い溶媒システムの両方を利用した。結果を表２Ｄにまとめている。
スクリーニング中に生成された選択された材料間の関係を調査するために、限定されたスラリー相互変換実験を実施した。実験は、２つの異なる溶媒系で周囲温度で目的の固体のシードをスラリー化することによって実行された。スラリーの前にすべての材料を真空乾燥した（約４０℃、約２．５時間）。試験した材料の十分な溶解度を達成するために、溶媒条件を選択した。非水性条件と水分活性の高い溶媒システムの両方を利用した。結果を表２Ｄにまとめている。
形態Ｃ、Ｄ、およびＨのスラリーを酢酸エチルで実施したが、結果は決定的ではなかった。実験により、形態Ｃと形態Ｄの混合物が得られ、形態Ｈはこれらの条件下で熱力学的に最も安定性が低いことが示されたものの、ＣとＤの相対的な安定性は不明なままである。混合物のＸＲＰＤピーク強度の比較は、形態Ｃが過剰である可能性を示唆している。ただし、これは形態Ｈが形態Ｃに選択的に移行することによって引き起こされた可能性がある。したがって、形態Ｃと形態Ｄの相対的な安定性は分かっていない。テトラヒドロフラン／水（４０／６０）中の材料Ｆ、Ｇ、およびＪのシードのスラリーから、材料Ｆを得た。
表２Ｄスラリー相互変換実験
（ａ）スラリーは、真空乾燥した出発物質（約４０℃、約２．５時間）を用いて約４２時間行った。
（ｂ）固体をスラリーで飽和させた溶媒中で約３時間撹拌し、溶媒を酢酸エチル溶液に置き換えた。
表２Ｄスラリー相互変換実験
（ｂ）固体をスラリーで飽和させた溶媒中で約３時間撹拌し、溶媒を酢酸エチル溶液に置き換えた。
例２Ｈ：形態Ｄの予備的な物理的安定性評価
形態Ｄの予備的な物理的安定性評価を実行した。データは表２Ｅに要約している。
形態Ｄの予備的な物理的安定性評価を実行した。データは表２Ｅに要約している。
実験では、形態Ｄは、約４３％および約７５％のＲＨ応力と、約４０°Ｃでの短期間の真空乾燥にさらされても変化しないことを示した。応力がかかった材料のＸＲＰＤパターンは、未処理の試料と比較して有意なピークシフトを示していない。高水分活性スラリーから得られた形態ＤのＸＲＰＤパターンは、未処理の材料のパターンと一致している。しかし、おそらく水和のために、選択されたピークの小さなシフトが観察された。
表２Ｅ形態Ｄの予備的な安定性評価
表２Ｅ形態Ｄの予備的な安定性評価
本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入り、上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。
Claims (32)
- Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形。
- 前記結晶形が形態Ｄとして示される、請求項１に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、７．８±０．２°、１４．３±０．２°および１７．２±０．２°からなる群から独立して選択される°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°および２１．７±０．２°からなる群から独立して選択される°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°からなる群から独立して選択される°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１９．３±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°からなる群から独立して選択される°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１９．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２６．４±０．２°および２８．２±０．２°からなる群から独立して選択される°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、６．５０±０．２°、７．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１７．２±０．２°、１９．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．７±０．２°、２６．４±０．２°および２８．２±０．２°からなる群から独立して選択される°２θ角度値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、実質的に図１Ａに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって約１８０℃（開始約１７８℃）に最大ピークを有する吸熱を有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、実質的に図１Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形。
- 前記形態Ｄが、実質的に図２Ａ（１）または図３Ｃに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形。
- 治療有効量のＮ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形を含む、医薬組成物。
- 前記結晶形が形態Ｄの形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項２～１２のいずれか一項に記載の結晶形を含む、医薬組成物。
- 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤をさらに含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるマルチチロシンキナーゼ活性を阻害するための方法であって、マルチチロシンキナーゼ活性の阻害が所望される前記細胞を、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の結晶形と接触させることを含む、方法。
- がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量のＮ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形を投与することを含む、方法。
- 前記結晶形の前記治療有効量が、１日当たり約５～１０００ｍｇである、請求項１８に記載の方法。
- 前記結晶形の前記治療有効量が、１日当たり約５０～２００ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、腎臓癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、胃癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、肝臓癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、神経膠腫である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、乳癌である、請求項１８に記載の方法。
- 前記がんが、肉腫である、請求項１８に記載の方法。
- 前記肉腫が、平滑筋肉腫である、請求項２９に記載の方法。
- 前記がんが、前記がんが、マルチチロシンキナーゼ関連がんである、請求項１８に記載の方法。
- 請求項１に記載の結晶形を調製するための方法であって、
１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得ること、
２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、形態Ｄを結晶シードとしてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Ｄを得ること、
３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、スラリーを濾過し、有機溶媒を新たな有機溶媒と交換して形態Ｄを得ることであって、前記有機溶媒が、アセトン、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＭＴＢＥ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、形態Ｄを得ること、
４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＴＨＦ中に溶解し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、沈殿させて、形態Ｄを得ること、および
５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドをＩＰＡ中に約４０℃で粉砕し、スラリーを濾過し、前記ＩＰＡを新しいＩＰＡと交換して、形態Ｄを得ること、のいずれか１つを含む、方法。
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