JP2022546861A - マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、調製方法およびその使用 - Google Patents
マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、調製方法およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の結晶形、結晶形を含む薬学的組成物、結晶形を調製するための方法、およびそれらの使用方法に関する。
Description
本発明は、マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形に関する。特に、本発明は、マルチチロシンキナーゼ阻害剤N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形、結晶形を含む薬学的組成物、結晶形を調製するための方法、およびそれらの使用方法に関する。
国際公開番号WO2009/026717Aは、複数のプロテインチロシンキナーゼの阻害活性、例えば、VEGF受容体キナーゼおよびHGF受容体キナーゼの阻害活性を有する化合物を開示した。特に、開示されたN-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)は、マルチチロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖、生存、腫瘍進行につながるシグナル伝達経路の主要な調節因子であるRET、CBL、CHR4q12、DDR、Trkなどの密接に関連する一連のチロシンキナーゼの強力な阻害を示している。
化合物1は、マウスの複数のヒト異種移植腫瘍モデルで腫瘍退縮を示し、現在、単剤療法として、また広範囲の固形腫瘍を治療するための併用療法として、ヒト臨床試験中である。化合物1は現在、進行がん患者を対象とした第1次臨床試験、進行性脂肪肉腫および非小細胞肺がん(NSCLC)の患者を対象とした第2次試験中である。
しかしながら、アモルファスの小規模化学合成化合物1はWO2009/026717Aの実施例52(化合物147)に開示されているが、化合物1のAPIを高品質かつ大量に調製するためには、通常、化合物1の結晶形が必要であり、それによりプロセス不純物を再結晶により一掃することができる。実際には、特定の化合物のどの結晶形が安定で再現性があり、薬物処理に適しているかを自信を持って予測することは困難である。特定の結晶性固体形態が製剤に望ましい物理的特性で生成されるかどうかを予測することはさらに困難である。
前述のすべての理由から、医薬組成物の製造上の改善を提供する化合物1の結晶形を製造することが大いに必要とされている。本発明は、これらの必要性の1つまたは複数に有利に対処する。
本出願は、その結晶形を提供することにより、前述の課題および必要性に対処するための発明を開示する。本発明の発明者らは、意外にも、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(以下、化合物1と呼ぶ)の結晶形の単相を得ることが非常に困難であることを発見した。本発明の発明者らは、多大な努力を払って体系的な固体形態スクリーニング研究を行った後、化合物1、材料A~L、および形態C、DおよびHのいくつかの結晶性材料を得た。しかしながら、3つの結晶形(形態C、DおよびH)のみが相均一性で存在し、他のすべての形態は無秩序な複数相で構成されていた。最後に、本発明の発明者らは、形態Dのみが、製剤に適した優れた物理的特性を有し、高品質および良好な再現性を備えた大規模な商業規模で製造できることを見出した。
本発明の第1の態様では、本明細書で提供されるのは、化合物1の結晶形である。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態Dおよび形態Hと呼ばれる。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dと呼ばれ、7.8±0.2°、14.3±0.2°および17.2±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する。
一実施形態では、化合物1の結晶形(形態D)は、単結晶であり得る。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Cと呼ばれる。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Hと呼ばれる。
別の実施形態では、化合物1の結晶形は、実質的に図1A、図2A(1)、図3B、図3Cまたは図3Dに示されるようなXRPDパターンを有する。
本発明の第2の態様では、治療有効量の化合物1の結晶形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が、本方法で使用するために提供される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態Dおよび形態Hから選択される。
本発明の第3の態様では、細胞におけるマルチチロシンキナーゼ活性を阻害するための方法であって、マルチチロシンキナーゼ活性の阻害が所望される細胞を、治療有効量の化合物1の結晶形と接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態Dおよび形態Hから選択される。
本発明の第4の態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、化合物1の結晶形を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がんは、マルチチロシンキナーゼに関連するがんである。一実施形態では、マルチチロシンキナーゼ関連癌は、非小細胞肺がん(NSCLC)を含む、肺がんである。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態Dおよび形態Hから選択される。
本発明の第5の態様では、本明細書で提供されるのは、化合物1の結晶形を調製するための方法である。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態Dおよび形態Hから選択される。
本発明は、化合物1の結晶形に関する。特に、本発明は、化合物1の形態C、形態Dまたは形態Hから選択される結晶形、結晶形を含む医薬組成物、結晶形を調製するための方法およびその使用方法に関する。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態Dおよび形態Hと呼ばれる。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dと呼ばれ、7.8±0.2°、14.3±0.2°および17.2±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dと呼ばれ、7.8±0.2°、14.3±0.2°、17.2±0.2°および21.7±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dと呼ばれ、7.8±0.2°、14.3±0.2°、17.2±0.2°、21.7±0.2°および26.4±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する。
別の実施形態では、形態Dは、7.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°および26.4±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
別の実施形態では、形態Dは、7.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、26.4±0.2°および28.2±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
別の実施形態では、形態Dは、6.50±0.2°、7.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°、26.4±0.2°および28.2±0.2°からなる群から独立して選択された°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
別の実施形態では、形態Dは、実質的に図1Aに示されるようなXRPDパターンを有する。
別の実施形態では、形態Dは、約57℃~62℃(開始約20℃~22℃)に最大ピークを有する広く小さな吸熱と、それに続く示差走査熱量測定(DSC)による約180℃(開始約178℃)にピーク最大を有する鋭い吸熱を有することを特徴とする。別の実施形態では、形態Dは、実質的に図1Bに示されるようなDSCサーモグラムを有する。
一実施形態では、化合物1の形態Dは単結晶であり得、これは、結晶構造データを表1Bに要約している。図2Bに示すように、化合物1形態Dの単結晶構造は、P-1空間群と三斜晶系に属している。末端長アルキル鎖は大きな楕円体を持っていることがわかり、無秩序な原子による移動性が高いことを示している。また、結晶パッキングのアルキル鎖の周りにいくつかのチャネルがある、図2Cを参照されたい。
別の実施形態では、形態Dは、実質的に図2A(1)に示されるようなXRPDパターンを有する。
一実施形態では、形態Dは、実質的に図3Cに示されるようなXRPDパターンを有する。別の実施形態では、形態Dは、実質的に図3Fに示されるようなDSCおよび/またはTGAを有する。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Cと呼ばれる。別の実施形態では、形態Cは、実質的に図3Bに示されるようなXRPDパターンを有する。
一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Hと呼ばれる。別の実施形態では、形態Hは、実質的に図3Dに示されるようなXRPDパターンを有する。
一実施形態では、本発明の結晶形は、少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%または95%精製された結晶形である。
本発明の第2の態様では、治療有効量の化合物1の結晶形および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が、本方法で使用するために提供される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態D、および形態Hから選択される。別の実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dである。
化合物1の結晶形は、当該技術分野において周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある特定の実施形態では、化合物1の結晶形は、病院で静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合可能であり、活性成分(複数可)の生物活性の有効性に干渉しない非毒性物質を指す。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,ed.A.Gennaro,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990に記載されている。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、95%の結晶形の化合物1を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも95%の化合物1の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも90%の化合物1の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも80%の化合物1の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも70%の化合物1の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも60%の化合物1の結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも50%の化合物1の結晶形を含む。
化合物1の結晶形を含む薬学的組成物は、本明細書に記載の使用方法で使用され得る。
本発明の第3の態様では、細胞におけるマルチチロシンキナーゼ活性を阻害するための方法であって、マルチチロシンキナーゼ活性の阻害が所望される細胞を、治療有効量の化合物1の結晶形と接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態D、および形態Hから選択される。別の実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dである。
本発明の第4の態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、化合物1の結晶形を投与することを含む方法が提供される。
本明細書で提供される組成物および方法は、多種多様ながんの処置に使用され得る。特定の種類のがんの例には、乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)を含む肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱(尿路上皮)癌、前立腺癌、白血病、腎臓(腎)癌、神経膠腫、平滑筋肉腫を含む肉腫、肝臓(肝細胞)癌、卵巣癌および胃癌が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、がんは、マルチチロシンキナーゼ関連がんである。
一実施形態では、マルチチロシンキナーゼ関連がんは、NSCLC、脂肪肉腫、尿路上皮癌、および口腔癌である。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療上有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。一実施形態では、全ての上記条件について、活性化合物の用量は、1日当たり約0.6~1800mgの範囲、例えば、1日当たり5~1000mg、さらなる例としては、1日当たり、レシピエントの50~200mgの範囲である。一実施形態では、活性化合物は、150mgの用量で、好ましくは経口的に、好ましくは連続的な21日サイクルで投与される。典型的な局所投与量は、好適な担体中の0.01~3重量/重量%の範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は、誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、または当業者に公知の他の手段で推定され得る。
本明細書に記載の方法のうちのいくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で治療する前に、患者は、化学療法、標的抗癌剤、放射線療法、および手術のうちの1つ以上で治療され、および任意に、その前治療は失敗している、ならびに/または患者に手術が施され、および任意に、その手術が失敗している、ならびに/または患者がプラチナベースの化学療法剤で治療されており、および任意に、患者がプラチナベースの化学療法剤での治療に反応しないと以前に判定されている、ならびに/または患者がキナーゼ阻害剤で治療されており、および任意に、キナーゼ阻害剤による前治療が失敗している、ならびに/または患者が1つ以上の他の治療薬(複数可)で治療されている。
一実施形態では、マルチチロシンキナーゼ阻害剤は、1日1回経口投与される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、1日2回経口投与される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、1日1回経口投与される。一実施形態では、化合物1の結晶形は、形態C、形態D、形態Hから選択される。別の実施形態では、化合物1の結晶形は、形態Dである。
当業者は、好適な既知の一般に許容される細胞および/または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、組み合わせの試験化合物または組み合わせの所与の障害を治療または予防する能力を予測することを理解するであろう。
当業者は、健康な患者および/または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることをさらに理解するであろう。
本発明の第5の態様において、本明細書で提供されるのは、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の結晶形Dを調製するための方法であり、以下の手順のいずれか1つを含む:
1)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得る、
2)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、形態Dを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得る、
3)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、スラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Dを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ACN、CHCl3、MTBE、DMF、EtOH、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
4)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをTHF中に溶解し、蒸発させ、EtOAcに溶解し、沈殿させて、形態Dを得る、
5)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをIPA中に約40℃で粉砕し、スラリーを濾過し、IPAを新しいIPAと交換して形態Dを得る。
1)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得る、
2)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、形態Dを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得る、
3)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、スラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Dを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ACN、CHCl3、MTBE、DMF、EtOH、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
4)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをTHF中に溶解し、蒸発させ、EtOAcに溶解し、沈殿させて、形態Dを得る、
5)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをIPA中に約40℃で粉砕し、スラリーを濾過し、IPAを新しいIPAと交換して形態Dを得る。
一実施形態では、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3、2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形Dの調製方法は、以下の手順のいずれか1つを含む:
1)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、形態Dを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得、1~2時間加熱還流、内部温度20±5℃に少なくとも24時間冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し、45℃で真空下で乾燥させ、形態Dを得る、
2)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、約24時間後にスラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Dを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ACN、CHCl3、MTBE、DMF、、EtOH、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
3)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをTHF中に溶解し、蒸発させ、EtOAcに溶解し、撹拌し、沈殿させて、形態Dを得る、
4)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをIPA中に約40℃で粉砕し、約24時間後にスラリーを濾過し、IPAを新しいIPAと交換して形態Dを得る。
1)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、形態Dを種結晶としてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得、1~2時間加熱還流、内部温度20±5℃に少なくとも24時間冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し、45℃で真空下で乾燥させ、形態Dを得る、
2)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、約24時間後にスラリーを濾過し、有機溶媒を新鮮な有機溶媒と交換して形態Dを得るが、ここで有機溶媒はアセトン、ACN、CHCl3、MTBE、DMF、、EtOH、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、
3)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをTHF中に溶解し、蒸発させ、EtOAcに溶解し、撹拌し、沈殿させて、形態Dを得る、
4)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをIPA中に約40℃で粉砕し、約24時間後にスラリーを濾過し、IPAを新しいIPAと交換して形態Dを得る。
別の実施形態において、有機溶媒は、CHCl3/MTBE(50/50、v/v)およびDMF/ACN(30/70、v/v)から選択される。別の実施形態では、得られたスラリーを最大約2.5週間粉砕した。
定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「化合物1」は、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを指す。
本明細書で使用される場合、「化合物1の結晶形」は、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形を指す。
固有の結晶性XRPDパターンを示す材料には、他の文字タイプが化合物にまだ関係していない場合、デフォルトの指定として連続したローマ字のアルファベット文字が割り当てられる。この指定は、XRPDパターンのインデックス付けによって得られる相純度が決定されるまで、「材料」という用語に暫定的に関連付けられ、プロトン核磁気共鳴分光法(1H NMR)によって得られる化学的同一性が決定される。特性データが単相で構成される固有の結晶形と一致する場合、材料はさらに同じ文字指定の「形態」として指定される(つまり、材料Cは形態Cになる)。本発明において、化合物の「形態」のXRPDパターンは、首尾よく索引付けすることができる。ただし、「材料」のXRPDパターンは索引付けできず、「材料」は、ある程度無秩序である結晶性材料、または混合物である。
本明細書で使用される場合、「形態C」または「結晶形態C」という用語は、単独で使用される場合、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形態Cを指す。また、「形態D」または「結晶形D」という用語は、「形態C」または「結晶形C」と同様の意味を持つ。
本明細書で使用される場合、「マルチチロシンキナーゼ関連疾患または障害」は、RET,CBL,CHR4q12,DDRおよび/またはTrkにおいて発がん性変異に関連するか、またはそれにより媒介される疾患または障害を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および/または予防される疾患または障害の少なくとも1つの症状を経験および/または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、マルチチロシンキナーゼ関連癌を有すると疑われている。
本明細書で使用される場合、化合物1の結晶形の「治療有効量」とは、症状を緩和する、または症状を何らかの方法で減らす、または病態(condition)の進行を停止するかもしくは食い止める、またはマルチチロシンキナーゼの活性を負に調節するかもしくは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。
本明細書で使用される場合、治療は、病態(condition)、障害、または疾患の症状または病態(pathology)を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の様式を指す。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続性であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るかまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。
本明細書で使用される場合、数値的に定義されたパラメータ(例えば、本明細書に詳述される化合化合物1の結晶形またはそれらの薬学的に許容される塩の用量、または本明細書に記載の治療時間の長さ)を修正するために使用される場合の「約」という用語は、パラメータが、そのパラメータに記載されている数値よりも10%も上下に変動する可能性があることを意味する。例えば、約5mg/kgの用量は、4.5mg/kg~5.5mg/kgの間で変動し得る。パラメータのリストの初めに使用される「約」は、各パラメータを修正することを意味する。例えば、約0.5mg、0.75mg、または1.0mgは、約0.5mg、約0.75mg、または約1.0mgを意味する。同様に、約5%以上、10%以上、15%以上、20%以上、および25%以上は、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、または約25%以上を意味する。
本明細書で使用される場合、XRPDピーク位置に関して使用される場合の「約」という用語は、機器の較正、本発明の結晶形を調製するために使用される方法、結晶形の年代、および分析に使用された機器のタイプに依存する固有のピークの変動性を意味する。XRPD分析に使用された機器の変動性は約±0.2o2θであった。
本明細書で使用される場合、DSC吸熱ピーク開始に関して使用される場合の「約」という用語は、機器の較正、本発明の試料を調製するために使用される方法、および分析で使用される機器のタイプに依存する固有のピークの変動性を意味する。DSC分析に使用された機器の変動は約±2℃であった。
一般的な方法
特に断りのない限り、例示された実施例では、以下に概説される一般的な方法が使用された。
特に断りのない限り、例示された実施例では、以下に概説される一般的な方法が使用された。
I.結晶化技術
本発明の結晶形態は、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化または昇華を含む、当業者に周知の様々な方法を使用して調製することができる。水混和性または水非混和性溶媒の蒸発、過飽和溶媒混合物への結晶播種、溶媒混合物の温度の低下または溶媒混合物の凍結乾燥を含む結晶化または再結晶化のために、例示された実施例の技術を含む多種多様な技術を使用することができる。
本発明の結晶形態は、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化または昇華を含む、当業者に周知の様々な方法を使用して調製することができる。水混和性または水非混和性溶媒の蒸発、過飽和溶媒混合物への結晶播種、溶媒混合物の温度の低下または溶媒混合物の凍結乾燥を含む結晶化または再結晶化のために、例示された実施例の技術を含む多種多様な技術を使用することができる。
本発明では、結晶化は、種結晶の有無にかかわらず行うことができる。種結晶は、所望の結晶形態の任意の以前のバッチに由来し得る。種結晶の添加は、本発明における結晶形態の調製に影響を及ぼさない可能性がある。
等温線の完了後に試料を回収し、XRPDで再分析した。
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態をさらに例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1
N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の調製
N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の調製
この実施例は、N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の調製を示す。
ジクロロメタン(DCM)(12vol)中に2-メトキシエチルアミン(3.0当量)を撹拌した溶液にモレキュラーシーブ(0.3w/w)を加え、窒素雰囲気下にて、25±5℃で2時間撹拌した。反応マスの含水量を、含水量の限界が0.5%w/wに達するまで、カールフィッシャー分析によってモニターした。水分含有量の限界に達したら、反応マスを5±5℃に冷却し、6-ブロモニコチンアルデヒド(1.0当量)を5±5℃で上記の反応マスに30分間かけてロットごとに加えた。反応マスを5±5℃で30±5分間撹拌し、酢酸(1.05当量)を5±5℃で滴下して加えた。添加の完了後、マスをゆっくりと25±5℃に温め、8時間撹拌して、化合物1Aを得た。イミン形成をHPLCでモニターした。
THF(5.0vol)中の荷電化合物1A(1.0当量)を加え、反応マスを窒素雰囲気下、25±5℃で30分間撹拌した。反応マスを約10±5℃の温度に冷却した。二炭酸ジ-tert-ブチル(1.2当量)を窒素雰囲気下で10±5℃で反応マスに加え、反応マスの温度を25±5℃に上げ、反応マスを約2時間上昇させた。反応の進行をHPLCでモニターした。IPCの完了後、2MaqNaOH(3.1vol)中のタウリン(1.5当量)の調製溶液を充填し、10±5℃で16時間~18時間撹拌した。反応マスを1MNaOH水溶液(3.7vol)でさらに希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×4.7vol)で抽出し、抽出物を有機層と組み合わせた。組み合わせた有機層を1MNaOH水溶液(3.94vol)、その後、水(2×4.4vol)で洗浄し、硫酸ナトリウム(2.0w/w)で乾燥させた。濾液を蒸留物が観察されなくなるまで40℃未満の減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン(THF)を順次添加し(1×4volおよび1×6vol)、留出物が観察されなくなるまで40℃未満の減圧下で濃縮して、化合物1Bを淡黄色のシロップ液として得た。
テトラヒドロフラン(7vol)中に7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(1.05当量)を撹拌した溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)を-15±10℃で滴下し、窒素雰囲気下、同じ温度で90分撹拌した。塩化亜鉛(1.05当量)を-15±10℃で反応マスに加えた。反応マスをゆっくりと25±5℃に温め、窒素雰囲気下で45分間撹拌して、化合物1Cを得た。反応の進行をHPLCでモニターした。
ステップ4:tert-ブチル((6-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメート(化合物1D)
化合物1D
25±5℃のDMSO(3.9vol)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズエナミニウムクロリド(1.2当量)を窒素雰囲気下で投入し、25±5℃で透明な溶液が観察されるまで反応マスを撹拌した。t-BuOKを25±10℃の窒素雰囲気下でロットごとに添加した。反応マス温度を45±5℃に上げ、窒素雰囲気下で30分間維持した。化合物1Cを45±5℃の窒素雰囲気下でロットごとに充填し、45±5℃で10分間撹拌した。反応混合物を100±5℃に加熱し、2時間撹拌した。反応質量をHPLCによってモニターした。
反応完了後、反応マスを10±5℃に冷却し、10±5℃の冷水(20vol)でクエンチした。質量温度を25±5℃に上げ、7~8時間撹拌した。得られた化合物1D粗生成物を濾過により収集し、2volの水で洗浄した。粗化合物1D材料を水(10vol)に取り、25±5℃で最大20分間撹拌した。反応マスを45±5℃に加熱し、45±5℃で2~3時間撹拌し、濾過し、真空乾燥した。
粗化合物1Dを25±5℃でMTBE(5vol)に取り、25±5℃で約20分間撹拌した。反応マス温度を45±5℃に上げ、45±5℃で3~4時間撹拌し、次に20±5℃に冷却した。反応マスを20±5℃で約20分間撹拌し、濾過し、続いて水(0.5vol)床洗浄し、真空乾燥した。
粗物質を25±5℃でアセトン(10vol)に溶解し、25±5℃で約2時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した(2.5vol)。濾液を25±5℃で水(15vol)でゆっくりと希釈した。反応マスを25±5℃で2~3時間撹拌し、濾過し、水(2vol)で床洗浄し、真空乾燥して、化合物1Dを褐色の固体として得た。
ステップ5:1-((4-((2-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物1E)
化合物1E
テトラヒドロフラン(7vol)中の化合物1D(1.0当量)の溶液に、水(8vol)中の炭酸カリウム水溶液(1.0当量)を加えた。溶液を5±5℃に冷却し、約60分間撹拌した。撹拌しながら、トリエチルアミン(2.0当量)をテトラヒドロフラン(8vol)中の1,1-シクロプロパンジカルボン酸(2.0当量)の溶液に5±5℃で別々に加え、続いて塩化チオニル(2.0当量)を加え、約60分間撹拌した。酸塩化物のマスを5±5℃で化合物1D溶液にゆっくりと加えた。温度を25±5℃に上げ、3.0時間撹拌した。反応をHPLC分析でモニターした。
反応完了後、マスを酢酸エチル(5.8vol)、水(5.1vol)、10%(w/w)塩酸水溶液(0.8vol)および25%(w/w)塩化ナトリウム水溶液(2vol)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2×5vol)で抽出した。合わせた有機層を0.5M重炭酸ナトリウム水溶液(7.5vol)で洗浄した。有機層をDarco活性炭(0.5w/w)および硫酸ナトリウム(0.3w/w)で25±5℃で1.0時間処理した。有機層をセライトで濾過し、テトラヒドロフラン(5.0vol)で洗浄した。濾液を50℃未満で約3volまで真空下で濃縮し、50℃未満で約3.0volまで真空下で酢酸エチル(2x5vol)と共蒸留した。有機層を15±5℃に冷却し、約60分間撹拌し、濾過し、そして固体を酢酸エチル(2.0vol)で洗浄した。水分含有量が1%未満になるまで、材料を40±5℃で真空下で乾燥させて、化合物1Eを褐色の固体として得た。
ステップ6:tert-ブチル((6-(7-(2-フルオロ-4-(1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメート(化合物1F)
化合物1F
テトラヒドロフラン(10vol)中の化合物1E(1.0当量)の懸濁液にピリジン(1.1当量)を加え、5±5℃に冷却した。塩化チオニル(2.0当量)を加え、約60分間撹拌した。得られた酸塩化物の形成を、試料をメタノールでクエンチした後、HPLC分析によって確認した。これとは別に、炭酸カリウム水溶液(2.5当量)(7.0volの水)をテトラヒドロフラン(10vol)中の4-フルオロアニリン(3.5当量)の溶液に加え、5±5℃に冷却し、約60分間撹拌した。5±5℃の酸塩化物マスの温度を約25±5℃の温度に上げ、3分間撹拌した。反応をHPLC分析によってモニターした。
反応終了後、溶液を酢酸エチル(25vol)で希釈し、有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水溶液(7.5vol)、1M塩酸水溶液(7.5vol)および25%(w/w)塩化ナトリウム水溶液(7.5vol)で洗浄した。有機層を乾燥させ、硫酸ナトリウムで濾過した。濾液を50℃未満の真空下で約3volに濃縮し、50℃未満の真空下で約3.0volまで酢酸エチル(3x5vol)と共蒸留した。酢酸エチル(5vol)およびMTBE(10vol)を入れ、50±5℃に加熱し、30~60分間撹拌した。混合物を15±5℃に冷却し、約30分間撹拌し、濾過し、そして固体を酢酸エチル(2.0vol)で洗浄した。MGB3含有量をHPLC分析によって分析した。水分含有量が約3.0%に達するまで、材料を40±5℃で真空下で乾燥させて、化合物1Fを褐色の固体として得た。
ステップ7:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)
化合物1
氷酢酸(3.5vol)中の化合物1Fの混合物に濃塩酸(0.5vol)を加え、25±5℃で1.0時間撹拌した。反応をHPLC分析でモニターした。
反応完了後、マスを水(11vol)に加え、20±5℃で30分間撹拌した。10%(w/w)重炭酸ナトリウム水溶液を使用してpHを3.0±0.5に調整し、20±5℃で約3.0時間撹拌した。マスを濾過し、水(4×5.0vol)で洗浄し、洗浄のたびに濾液のpHを確認した。水分含有量が約10%になるまで、材料を50±5℃で真空下で乾燥させた。
粗化合物1を酢酸エチル(30vol)に取り、70±10℃に加熱し、1.0時間撹拌し、25±5℃に冷却し、濾過し、そして酢酸エチル(2vol)で洗浄した。材料を45±5℃で6.0時間真空下で乾燥させた。
粗化合物1を、研磨濾過したテトラヒドロフラン(30vol)および前洗浄したアンバーリストA-21イオン交換樹脂に取り、溶液が透明になるまで25±5℃で撹拌した。透明な溶液を得た後、樹脂を濾過し、研磨濾過したテトラヒドロフラン(15vol)で洗浄した。濾液を50℃未満の真空下で約50%濃縮し、研磨濾過したIPA(3×15.0vol)と共蒸留し、50℃未満の真空下で最大50%まで濃縮した。電荷研磨濾過されたIPA(15vol)を加え、溶液を50℃未満の真空下で約20volに濃縮した。反応マスを80±5℃に加熱し、60分間撹拌し、そして25±5℃に冷却した。得られた反応マスを25±5℃で約20時間撹拌した。反応マスを0±5℃に冷却し、4~5時間撹拌し、濾過し、そして研磨濾過したIPA(2vol)で洗浄した。水分含有量が約2%になるまで、材料を45±5℃で真空下で乾燥させて、所望の生成物である化合物1を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),10.01(s,1H),8.59-8.55(m,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.96-7.86(m,2H),7.70-7.60(m,2H),7.56-7.43(m,2H),7.20-7.11(m,2H),6.66(d,J=5.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.25(s,3H),2.66(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,4H)ppm。MS:M/e630(M+1)+。
実施例2
N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形Dの調製
N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形Dの調製
実施例2A:化合物1の結晶形Dの調製
50Lの反応器に対して、7.15Kgの化合物1、種結晶として40gの形態D、および21Lのアセトン(≧99%)を加えた。混合物を1~2時間加熱し還流(約56℃)させた。混合物を20±5℃の内部温度で少なくとも24時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを7Lのアセトンで洗浄した。ウェットケーキを45℃の真空下で乾燥させ、5.33kgの所望の形態Dの化合物1を得た。
50Lの反応器に対して、7.15Kgの化合物1、種結晶として40gの形態D、および21Lのアセトン(≧99%)を加えた。混合物を1~2時間加熱し還流(約56℃)させた。混合物を20±5℃の内部温度で少なくとも24時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを7Lのアセトンで洗浄した。ウェットケーキを45℃の真空下で乾燥させ、5.33kgの所望の形態Dの化合物1を得た。
粉末X線回折(XRPD)
XRPDパターンを、PAN alytical X’Pert PRO MPD回折計を使用して、au Optixの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、CuKaX線を試験片を通過させ検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片(NISTSRM640e)を分析し、
Si Illピークの観測位置が、NIST認定の位置と一致していることを確認した。各試料の試験片を3μmの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い自動散乱エクステンション、および自動散乱ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデントオード用のソラースリット回折beau1sを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンを試験片から240mmの位置に配置された走査位置感知検出器(X’Celerator)およびデータコレクターソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。パターンマッチv2.3.6を使用してXRPDパターンを作成した。
XRPDパターンを、PAN alytical X’Pert PRO MPD回折計を使用して、au Optixの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、CuKaX線を試験片を通過させ検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片(NISTSRM640e)を分析し、
Si Illピークの観測位置が、NIST認定の位置と一致していることを確認した。各試料の試験片を3μmの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い自動散乱エクステンション、および自動散乱ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデントオード用のソラースリット回折beau1sを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンを試験片から240mmの位置に配置された走査位置感知検出器(X’Celerator)およびデータコレクターソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。パターンマッチv2.3.6を使用してXRPDパターンを作成した。
粉末X線回折(XRPD)パターンを使用して、得られた化合物1の特性を調べ、化合物1が化合物1の結晶形D(化合物1形態D)であることを示した。図1Aを参照されたい。得られたXRPDパターンは、図3Cに示したものと実質的に同じである。
示差走査熱量測定(DSC)
DSCを、メトラー・トレドDSC3+示差走査熱量計を使用して実施した。温度校正を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実行した。TAWNの感度は11.9であった。試料をアルミニウム製のDSCパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンをセルの参照側に置いた。試料分析の前に、鍋の蓋に穴を開けた。サーモグラムの方法名は、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、-30-250-10は、「周囲温度から250℃まで、10℃/分で」を意味する。窒素流量は50.0mL/分であった。この機器は、大気圧と同じであるため、USPが要求するガス圧力値を提供しない。
DSCを、メトラー・トレドDSC3+示差走査熱量計を使用して実施した。温度校正を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実行した。TAWNの感度は11.9であった。試料をアルミニウム製のDSCパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンをセルの参照側に置いた。試料分析の前に、鍋の蓋に穴を開けた。サーモグラムの方法名は、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、-30-250-10は、「周囲温度から250℃まで、10℃/分で」を意味する。窒素流量は50.0mL/分であった。この機器は、大気圧と同じであるため、USPが要求するガス圧力値を提供しない。
ピーク最大が約57℃~62℃(開始約20℃~22℃)の広い小さな吸熱と、それに続くピーク最大が約180℃(開始約178℃)の鋭い吸熱観察された。これらのイベントは、それぞれ揮発性物質と溶融物の損失が原因である可能性がある(図1Bを参照)。
別の実施形態では、形態Dは以下のように調製された。指定材料Oを600μLのアセトンに懸濁した。最初の溶解が観察され、続いて再沈殿が観察された。実験の目的は、XRPDデータをスラリー化し、分離し、収集するのに十分な固形物を含む懸濁液を取得することであったため、懸濁物質の量は測定しなかった。形態Dのアセトンへの溶解度に基づくと、実験規模の非常に大まかな見積もりは約80~100mgである。懸濁液を周囲温度で約2.5週間撹拌し、その後、濾過を伴う遠心分離によって固体を単離した。XRPDデータは形態Dと一致しているように見えた。次に、試料を真空オーブン内で約40℃で約2.5時間乾燥させた。最終固形物のXRPDパターンは形態Dと一致していた。
実施例2B:化合物1形態Dの調製
427.0mgの化合物1を5mLのTHFに溶解して、透明な茶色の溶液を得た。得られた溶液を濾過し、濾液を窒素流下で蒸発させた。粘着性のある固体が得られ、これを室温で約5分間真空乾燥したが、それでも粘着性のある茶色の固体が得られた。それを0.2mLのEtOAcに溶解し、超音波処理して溶解させた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、固体が沈降した。得られた固体に0.4mLのEtOAcを加え、室温で21時間40分間撹拌して、懸濁液を得た。遠心分離により固体を母液から分離し、次に得られた固体を0.6mLのEtOAcに再懸濁し、室温で2日間撹拌した。固体を遠心分離により単離して、所望の形態Dの化合物1を得た。
427.0mgの化合物1を5mLのTHFに溶解して、透明な茶色の溶液を得た。得られた溶液を濾過し、濾液を窒素流下で蒸発させた。粘着性のある固体が得られ、これを室温で約5分間真空乾燥したが、それでも粘着性のある茶色の固体が得られた。それを0.2mLのEtOAcに溶解し、超音波処理して溶解させた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、固体が沈降した。得られた固体に0.4mLのEtOAcを加え、室温で21時間40分間撹拌して、懸濁液を得た。遠心分離により固体を母液から分離し、次に得られた固体を0.6mLのEtOAcに再懸濁し、室温で2日間撹拌した。固体を遠心分離により単離して、所望の形態Dの化合物1を得た。
粉末X線回折(XRPD)パターンを使用して、得られた化合物1を特徴付け、これは、化合物1が化合物1の結晶形D(化合物1形態D)であることを示した。
実施例2C:化合物1形態Dの調製
化合物1の単結晶X線回折データを、MoKα放射線(λ=0.71073Å)を使用して、Rigaku XtaLAB PRO 007HF(Mo)回折計で180Kで収集した。データ削減と経験的吸収補正を、CrysAlisProプログラムを使用して実行した。この構造は、SHELXTプログラムを使用した双対空間アルゴリズムによって解決された。すべての非水素原子は、差分フーリエマップから直接見つけることができる。フレームワークの水素原子は幾何学的に配置され、ライディングモデルを使用して親原子に拘束された。フルマトリックス手法を使用してF2の偏差の二乗の合計を最小化することにより、SHELXLプログラムを使用して最終的な構造の改良を行った。
化合物1の単結晶X線回折データを、MoKα放射線(λ=0.71073Å)を使用して、Rigaku XtaLAB PRO 007HF(Mo)回折計で180Kで収集した。データ削減と経験的吸収補正を、CrysAlisProプログラムを使用して実行した。この構造は、SHELXTプログラムを使用した双対空間アルゴリズムによって解決された。すべての非水素原子は、差分フーリエマップから直接見つけることができる。フレームワークの水素原子は幾何学的に配置され、ライディングモデルを使用して親原子に拘束された。フルマトリックス手法を使用してF2の偏差の二乗の合計を最小化することにより、SHELXLプログラムを使用して最終的な構造の改良を行った。
化合物1形態D(単結晶)の調製
化合物1の形態Dをアセトン/ACN(1/2)の混合物に溶解し、化合物1の濃度は約7mg/mLであった。単結晶であるブロック単結晶が得られた。
化合物1の形態Dをアセトン/ACN(1/2)の混合物に溶解し、化合物1の濃度は約7mg/mLであった。単結晶であるブロック単結晶が得られた。
XRPDパターンを使用して、得られた化合物1形態Dの単結晶を特徴付けた。図2Aを参照されたい。結晶構造データを表1Bにまとめている。洗練された単結晶構造を図2Bに示す。化合物1形態Dの単結晶構造は、P-1空間群および三斜晶系に属する。末端長アルキル鎖は大きな楕円体を持っていることがわかり、無秩序な原子による移動性が高いことを示している。
単結晶構造から計算された理論上のXRPDと実験的なXRPDは本質的に類似している(図2A)。配向の優先度、乱れ、および試験された温度のために、いくつかの小さなピークが存在しないかシフトしている(単結晶データの場合は180K、実験データの場合は293K)。
実施例3
N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の固体スクリーン
N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の固体スクリーン
化合物1の個体スクリーンを実施した。個体は、十分な量で分離された場合、粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴づけられた。XRPDパターンをそれぞれと比較した。さらに、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的蒸気収着(DVS)などの他のスペクトルまたは方法を使用して、得られた固体を特性評価または調査した。
粉末X線回折(XRPD)
パターンマッチバージョン2.3.6および3.0.4を使用して、XRPDパターンオーバーレイを作成した。「Image by PatternMatchv3.0.4」というラベルの付いた図は、検証されていないバージョンのソフトウェアを使用して生成されたものであるため、非cGMP表現と見なされる。
パターンマッチバージョン2.3.6および3.0.4を使用して、XRPDパターンオーバーレイを作成した。「Image by PatternMatchv3.0.4」というラベルの付いた図は、検証されていないバージョンのソフトウェアを使用して生成されたものであるため、非cGMP表現と見なされる。
伝送モードXRPD
XRPDパターンを、PANalyticalX’PertPROMPD回折計を使用して、Optixの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、CuKαX線放射を試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片(NISTSRM640d)を分析し、Si(111)ピークの観測位置がNIST認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を3μmの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い飛散防止エクステンション、および飛散防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査位置感知検出器(X’Celerator)およびをデータコレクターソフトウェアv2.2bを使用して収集した。
XRPDパターンを、PANalyticalX’PertPROMPD回折計を使用して、Optixの長いファインフォーカスソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、CuKαX線放射を試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片(NISTSRM640d)を分析し、Si(111)ピークの観測位置がNIST認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を3μmの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い飛散防止エクステンション、および飛散防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小化させた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査位置感知検出器(X’Celerator)およびをデータコレクターソフトウェアv2.2bを使用して収集した。
リフレクションモードXRPD
VT-XRPDパターンは、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計を使用して、長いファインフォーカスソースとニッケルフィルターを使用して生成されたCuKα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称的なBragg-Brentanoジオメトリを使用して構成された。データは、Data Collectorソフトウェアv2.2bを使用して収集および分析した。分析の前に、シリコン試験片(NISTSRM640d)を分析し、Si(111)ピークの観測位置がNIST認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片は、ニッケルでコーティングされた銅のウェルに詰め込まれてた。散乱防止スリット(SS)を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査位置感知検出器(X’Celerator)とデータコレクターソフトウェアv2.2bを使用して収集した。
VT-XRPDパターンは、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計を使用して、長いファインフォーカスソースとニッケルフィルターを使用して生成されたCuKα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称的なBragg-Brentanoジオメトリを使用して構成された。データは、Data Collectorソフトウェアv2.2bを使用して収集および分析した。分析の前に、シリコン試験片(NISTSRM640d)を分析し、Si(111)ピークの観測位置がNIST認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片は、ニッケルでコーティングされた銅のウェルに詰め込まれてた。散乱防止スリット(SS)を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。インシデント用のソラースリットおよび回析ビームを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査位置感知検出器(X’Celerator)とデータコレクターソフトウェアv2.2bを使用して収集した。
可変温度XRPD
アントンパール温湿度チャンバー(THC)を使用して、温度の関数としてその場反射モードXRPDパターンを収集した。試験片の温度を、試験片ホルダーの真下に配置されたペルチェ熱電デバイスで変更され、試験片ホルダーに配置された白金-100抵抗センサーで監視した。熱電デバイスは、データコレクターと接続されたAntonPaarTCU50によって電力供給および制御された。
アントンパール温湿度チャンバー(THC)を使用して、温度の関数としてその場反射モードXRPDパターンを収集した。試験片の温度を、試験片ホルダーの真下に配置されたペルチェ熱電デバイスで変更され、試験片ホルダーに配置された白金-100抵抗センサーで監視した。熱電デバイスは、データコレクターと接続されたAntonPaarTCU50によって電力供給および制御された。
偏光顕微鏡(PLM)
試料を、一次赤色補償器を備えたライカMZ12.5実体顕微鏡を使用して観察した。試料を表示するために、通常0.8~10倍の範囲のさまざまな対物レンズを交差偏光で使用した。選択された試料を鉱油で観察した。選択した試料を、SPOT Insightカラーデジタルカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡を使用して分析した。各試料をスライドガラス上に置き、カバーガラスを試料の上に置き、ミネラルオイルを一滴加えて試料を毛細管現象で覆った。各試料を、交差偏光子と一次赤色補償器を使用して、倍率20x0.40NAおよび40x0.74NAを使用して観察した。画像はSPOTソフトウェア(v.4.5.9)を使用してキャプチャした。粒子サイズの基準として、ミクロンバーを各画像に挿入した。
試料を、一次赤色補償器を備えたライカMZ12.5実体顕微鏡を使用して観察した。試料を表示するために、通常0.8~10倍の範囲のさまざまな対物レンズを交差偏光で使用した。選択された試料を鉱油で観察した。選択した試料を、SPOT Insightカラーデジタルカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡を使用して分析した。各試料をスライドガラス上に置き、カバーガラスを試料の上に置き、ミネラルオイルを一滴加えて試料を毛細管現象で覆った。各試料を、交差偏光子と一次赤色補償器を使用して、倍率20x0.40NAおよび40x0.74NAを使用して観察した。画像はSPOTソフトウェア(v.4.5.9)を使用してキャプチャした。粒子サイズの基準として、ミクロンバーを各画像に挿入した。
示差走査熱量測定(DSC)
DSC分析を、TAInstruments2920およびQ2000示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、NIST追跡可能なインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウム製のDSCパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウムパン、T0CまたはT0CHSMP(それぞれ、手動ピンホールパンでTzero圧着またはTzeroハーメチックシール)をセルの参照側に配置した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、-30-250-10は、「-30℃~250℃、10℃/分」を意味する。
DSC分析を、TAInstruments2920およびQ2000示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、NIST追跡可能なインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウム製のDSCパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウムパン、T0CまたはT0CHSMP(それぞれ、手動ピンホールパンでTzero圧着またはTzeroハーメチックシール)をセルの参照側に配置した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、-30-250-10は、「-30℃~250℃、10℃/分」を意味する。
熱重量分析(TGA)
TG分析を、TA Instruments2950熱重量分析装置を使用して実行した。温度校正を、ニッケルとAlumel(商標)を使用して実行した。各試料をアルミパンに入れ、TG炉に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、25-350-10は、「25℃~350℃、10℃/分」を意味する。
TG分析を、TA Instruments2950熱重量分析装置を使用して実行した。温度校正を、ニッケルとAlumel(商標)を使用して実行した。各試料をアルミパンに入れ、TG炉に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。サーモグラムのメソッドコードは、開始温度と終了温度、および加熱速度の略語であり、たとえば、25-350-10は、「25℃~350℃、10℃/分」を意味する。
動的蒸気収着(DVS)
自動蒸気収着(VS)データを、VTISGA-100蒸気収着アナライザーで収集hした。校正標準としてNaClとPVPを使用した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着のデータを、窒素パージ下で10%RH刻みで5%~95%RHの範囲で収集した。分析に使用された平衡基準は、5分間で0.0100%未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期水分含有量のデータは修正されていない。
自動蒸気収着(VS)データを、VTISGA-100蒸気収着アナライザーで収集hした。校正標準としてNaClとPVPを使用した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着のデータを、窒素パージ下で10%RH刻みで5%~95%RHの範囲で収集した。分析に使用された平衡基準は、5分間で0.0100%未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期水分含有量のデータは修正されていない。
インデックス作成
計算研究、すなわち索引付けと構造の改良を、「SSCI非cGMP活動の手順」の下で実行した。許容されるピーク位置と観測されたピークの間の一致は、一貫したユニットセルの決定を示す。インデックス作成を、X’Pert High Score Plus2.2a(2.2.1)と独自のSSCIソフトウェアを使用して実行した。この作業の範囲内で暫定的なインデックスソリューションを確認するための分子パッキングの試みは実行しなかった。
計算研究、すなわち索引付けと構造の改良を、「SSCI非cGMP活動の手順」の下で実行した。許容されるピーク位置と観測されたピークの間の一致は、一貫したユニットセルの決定を示す。インデックス作成を、X’Pert High Score Plus2.2a(2.2.1)と独自のSSCIソフトウェアを使用して実行した。この作業の範囲内で暫定的なインデックスソリューションを確認するための分子パッキングの試みは実行しなかった。
実施例3A:材料A、材料B(材料Oを含む)、化合物1の材料Oの調製
材料A、BのXRPDパターン(観察された化合物1の材料Oと材料Oを含む)を図3Gに示す。
材料A、BのXRPDパターン(観察された化合物1の材料Oと材料Oを含む)を図3Gに示す。
実施例3B:化合物1の安定した形態のスクリーニング
実施例3Aで得られた化合物1の材料B(材料Oを含む)を、潜在的な水和物を標的とするために、高い水分活性を有する溶媒系を含む様々な溶媒中で粉砕した。実験を主に周囲温度で行った。十分な溶解性を達成するために、選択された実験を約40℃で実施した。化合物1の不純物プロファイルを変更するために、約24時間後に大部分のスラリーをろ過し、溶媒を新しい溶媒に交換した(必要に応じて比率を調整した)。得られたスラリーを、最大2.5週間粉砕した。安定した形態スクリーンの条件と結果を表2Aにまとめている。
実施例3Aで得られた化合物1の材料B(材料Oを含む)を、潜在的な水和物を標的とするために、高い水分活性を有する溶媒系を含む様々な溶媒中で粉砕した。実験を主に周囲温度で行った。十分な溶解性を達成するために、選択された実験を約40℃で実施した。化合物1の不純物プロファイルを変更するために、約24時間後に大部分のスラリーをろ過し、溶媒を新しい溶媒に交換した(必要に応じて比率を調整した)。得られたスラリーを、最大2.5週間粉砕した。安定した形態スクリーンの条件と結果を表2Aにまとめている。
表2A 化合物1の安定した形態スクリーン
(a)特に明記しない限り、粉砕は溶媒を交換して約2.5週間行われた。
(b)溶媒添加時に溶解が観察され、続いて沈殿した。
(c)溶媒を交換せずに、粉砕を約2週間行った。
(d)溶解度を、母液を使用して重量分析で決定した。
(e)試料は、フィルム、オイル、またはガラスとして表示される。
(b)溶媒添加時に溶解が観察され、続いて沈殿した。
(c)溶媒を交換せずに、粉砕を約2週間行った。
(d)溶解度を、母液を使用して重量分析で決定した。
(e)試料は、フィルム、オイル、またはガラスとして表示される。
例3C:化合物1の多形スクリーン(溶液法)
化合物1の実施例3Aで得られた材料B(材料Oを含む)を、蒸発、蒸気拡散、周囲温度または周囲温度以下への冷却、スラリー、ならびに準安定形態の形成を目的とした溶媒/反溶媒沈殿などの様々な溶液結晶化技術にかけた。非水溶媒と水分活性の高い溶媒システムの両方を使用した。多形スクリーン(溶液実験)の条件と結果を表2Bにまとめている。
化合物1の実施例3Aで得られた材料B(材料Oを含む)を、蒸発、蒸気拡散、周囲温度または周囲温度以下への冷却、スラリー、ならびに準安定形態の形成を目的とした溶媒/反溶媒沈殿などの様々な溶液結晶化技術にかけた。非水溶媒と水分活性の高い溶媒システムの両方を使用した。多形スクリーン(溶液実験)の条件と結果を表2Bにまとめている。
材料Jを、選択された水性および非水性の両方の条件下で製造した。材料Jは結晶性である。約40℃での短期間の真空乾燥により、別の材料(材料Mと指定)が存在した。
実施例3C:化合物1結晶形の乾燥実験
限られた非溶媒ベースの実験は、安定し形態スクリーン中に生成された材料で実施され、高温での短期間の真空乾燥が含まれていた。乾燥実験の条件と結果を表2Cにまとめている。
表2C 非溶媒ベースの実験
限られた非溶媒ベースの実験は、安定し形態スクリーン中に生成された材料で実施され、高温での短期間の真空乾燥が含まれていた。乾燥実験の条件と結果を表2Cにまとめている。
表2C 非溶媒ベースの実験
実施例3D:化合物1の固体形態の粉末X線回折(XRPD)パターン
実施例3A~3Eで得られた、固有のXRPDパターンを有するいくつかの材料が製造された。固有の材料は、形態C、D、H、および材料A、B、E、F、G、J、K、L、N、およびOとして指定した。形態のXRPDパターンを図3Aに示す。観察された他の材料のパターンを図3Bに示す。
実施例3A~3Eで得られた、固有のXRPDパターンを有するいくつかの材料が製造された。固有の材料は、形態C、D、H、および材料A、B、E、F、G、J、K、L、N、およびOとして指定した。形態のXRPDパターンを図3Aに示す。観察された他の材料のパターンを図3Bに示す。
さらに、形態C(ジオキサン由来)、形態D、および形態HのXRPDパターンの指数付けが成功したことは、形態C、D、およびHが単結晶相で構成されていることを示している。個別に、図3B、図3C、および図3Dを参照されたい。また、アセトン中に生成された形態DのTGAおよびDSCサーモグラムを図3Fに示す。
材料A~LのXRPDパターンは指数付けできず、これは材料A~Lが、ある程度の無秩序または混合物を伴う結晶性材料であることを示している。図3Eを参照されたい。ここで、材料Eはイソプロピルアルコールで行われた単一の実験で観察され、試料は冷却によって生成され、おそらく材料Gと呼ばれる別の材料を含んでおり、材料Fは、中程度および高い水分活性で、多くの場合、材料Gと呼ばれる別の材料との混合物として生成されており、材料Fとの混合物として観察された材料Gは、より高い水活性を持つ溶媒システムでのみ生成され、材料Kは、材料Gと同様のXRPDパターンを有する。
例2E:スラリー相互変換実験
スクリーニング中に生成された選択された材料間の関係を調査するために、限定されたスラリー相互変換実験を実施した。実験は、2つの異なる溶媒系で周囲温度で目的の固体のシードをスラリー化することによって実行された。スラリーの前にすべての材料を真空乾燥した(約40℃、約2.5時間)。試験した材料の十分な溶解度を達成するために、溶媒条件を選択した。非水性条件と水分活性の高い溶媒システムの両方を利用した。結果を表2Dにまとめている。
スクリーニング中に生成された選択された材料間の関係を調査するために、限定されたスラリー相互変換実験を実施した。実験は、2つの異なる溶媒系で周囲温度で目的の固体のシードをスラリー化することによって実行された。スラリーの前にすべての材料を真空乾燥した(約40℃、約2.5時間)。試験した材料の十分な溶解度を達成するために、溶媒条件を選択した。非水性条件と水分活性の高い溶媒システムの両方を利用した。結果を表2Dにまとめている。
形態C、D、およびHのスラリーを酢酸エチルで実施したが、結果は決定的ではなかった。実験により、形態Cと形態Dの混合物が得られ、形態Hはこれらの条件下で熱力学的に最も安定性が低いことが示されたものの、CとDの相対的な安定性は不明なままである。混合物のXRPDピーク強度の比較は、形態Cが過剰である可能性を示唆している。ただし、これは形態Hが形態Cに選択的に移行することによって引き起こされた可能性がある。したがって、形態Cと形態Dの相対的な安定性は分かっていない。テトラヒドロフラン/水(40/60)中の材料F、G、およびJのシードのスラリーから、材料Fを得た。
表2Dスラリー相互変換実験
(a)スラリーは、真空乾燥した出発物質(約40℃、約2.5時間)を用いて約42時間行った。
(b)固体をスラリーで飽和させた溶媒中で約3時間撹拌し、溶媒を酢酸エチル溶液に置き換えた。
表2Dスラリー相互変換実験
(b)固体をスラリーで飽和させた溶媒中で約3時間撹拌し、溶媒を酢酸エチル溶液に置き換えた。
例2H:形態Dの予備的な物理的安定性評価
形態Dの予備的な物理的安定性評価を実行した。データは表2Eに要約している。
形態Dの予備的な物理的安定性評価を実行した。データは表2Eに要約している。
実験では、形態Dは、約43%および約75%のRH応力と、約40°Cでの短期間の真空乾燥にさらされても変化しないことを示した。応力がかかった材料のXRPDパターンは、未処理の試料と比較して有意なピークシフトを示していない。高水分活性スラリーから得られた形態DのXRPDパターンは、未処理の材料のパターンと一致している。しかし、おそらく水和のために、選択されたピークの小さなシフトが観察された。
表2E形態Dの予備的な安定性評価
表2E形態Dの予備的な安定性評価
本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入り、上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。
Claims (32)
- N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形。
- 前記結晶形が形態Dとして示される、請求項1に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、7.8±0.2°、14.3±0.2°および17.2±0.2°からなる群から独立して選択される°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、7.8±0.2°、14.3±0.2°、17.2±0.2°および21.7±0.2°からなる群から独立して選択される°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、7.8±0.2°、14.3±0.2°、17.2±0.2°、21.7±0.2°および26.4±0.2°からなる群から独立して選択される°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、7.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°および26.4±0.2°からなる群から独立して選択される°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、7.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、26.4±0.2°および28.2±0.2°からなる群から独立して選択される°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、6.50±0.2°、7.8±0.2°、14.3±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°、26.4±0.2°および28.2±0.2°からなる群から独立して選択される°2θ角度値を有する回折ピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、実質的に図1Aに示されるようなXRPDパターンを有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、示差走査熱量測定(DSC)によって約180℃(開始約178℃)に最大ピークを有する吸熱を有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、実質的に図1Bに示されるようなDSCサーモグラムを有する、請求項2に記載の結晶形。
- 前記形態Dが、実質的に図2A(1)または図3Cに示されるようなXRPDパターンを有する、請求項2に記載の結晶形。
- 治療有効量のN-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形を含む、医薬組成物。
- 前記結晶形が形態Dの形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項2~12のいずれか一項に記載の結晶形を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤および/または希釈剤をさらに含む、請求項13~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるマルチチロシンキナーゼ活性を阻害するための方法であって、マルチチロシンキナーゼ活性の阻害が所望される前記細胞を、治療有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の結晶形と接触させることを含む、方法。
- がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量のN-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの結晶形を投与することを含む、方法。
- 前記結晶形の前記治療有効量が、1日当たり約5~1000mgである、請求項18に記載の方法。
- 前記結晶形の前記治療有効量が、1日当たり約50~200mgである、請求項19に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)を含む肺癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、腎臓癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、胃癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、肝臓癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、神経膠腫である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、乳癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記がんが、肉腫である、請求項18に記載の方法。
- 前記肉腫が、平滑筋肉腫である、請求項29に記載の方法。
- 前記がんが、前記がんが、マルチチロシンキナーゼ関連がんである、請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の結晶形を調製するための方法であって、
1)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得ること、
2)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、形態Dを結晶シードとしてアセトン中に溶解し、加熱して還流し、撹拌しながら冷却して、形態Dを得ること、
3)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを有機溶媒中に周囲温度で粉砕し、スラリーを濾過し、有機溶媒を新たな有機溶媒と交換して形態Dを得ることであって、前記有機溶媒が、アセトン、ACN、CHCl3、MTBE、DMF、EtOH、ニトロメタン、またはそれらの混合物から選択される、形態Dを得ること、
4)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをTHF中に溶解し、蒸発させ、EtOAc中に溶解し、沈殿させて、形態Dを得ること、および
5)N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドをIPA中に約40℃で粉砕し、スラリーを濾過し、前記IPAを新しいIPAと交換して、形態Dを得ること、のいずれか1つを含む、方法。
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