CN111971286B - 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 - Google Patents

作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111971286B
CN111971286B CN201980019972.6A CN201980019972A CN111971286B CN 111971286 B CN111971286 B CN 111971286B CN 201980019972 A CN201980019972 A CN 201980019972A CN 111971286 B CN111971286 B CN 111971286B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ret
formula
alkyl
cancer
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980019972.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111971286A (zh
Inventor
J·F·布莱克
D·戴
J·哈斯
降于桐
G·R·科拉科夫斯基
E·A·麦法丁
M·L·麦肯尼
A·T·梅特卡尔夫
D·A·莫雷诺
B·普里加罗
G·A·拉曼
L·任
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of CN111971286A publication Critical patent/CN111971286A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111971286B publication Critical patent/CN111971286B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本文提供了式I化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和Ry具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，并且可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关的疾病和病症。

Description

作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月25日提交的美国申请序列号62/676,484的优先权，2018年5月9日提交的美国申请序列号62/669,298的优先权和2018年1月18日提交的美国申请序列号62/619,060的优先权，其各自以其整体并入本文中作为参考。
背景
本公开涉及在转染(RET)激酶抑制期间表现出重排的新化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，其涉及取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和病症。
RET是属于酪氨酸激酶超家族的单次跨膜受体，其是几种组织和细胞类型的正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan, L. M.,  Nature Reviews Cancer, 2014, 14,173-186)。RET激酶的细胞外部分含有四个参与配体结合的钙依赖性钙粘蛋白样重复和RET细胞外结构域的正常折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而受体的细胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。
RET信号传导通过神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶性蛋白质的结合介导，所述GFL还包括Neurturin(NTRN)、Artemin(ARTN)和Persephin(PSPN)(Arighi 等人,  Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67)。与其它受体酪氨酸激酶不同，RET不直接与GFL结合并且需要另外的共同受体：即四个GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一，其通过糖基磷脂酰肌醇键连接至细胞表面。GFL和GFRα家族成员形成二元复合物，其接下来与RET结合并将其募集到被称为脂筏的富含胆固醇的膜亚结构域，在其中发生RET信号传导。
在配体-共同受体复合物结合后，细胞内酪氨酸残基上的RET二聚化和自磷酸化募集衔接子和信号传导蛋白以刺激多个下游途径。与这些停靠位点结合的衔接蛋白导致Ras-MAPK和PI3K-Akt/mTOR信号传导途径的活化或泛素连接酶的CBL家族的募集(其在RET介导的功能的RET下调中起作用)。
已经在不同的癌症和胃肠道病症例如肠易激综合征(IBS)中证实了异常的RET表达和/或活性。
发明概述
现已发现取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物为RET激酶的抑制剂，并且可用于治疗疾病，例如增殖性疾病如癌症。
因此，本文提供了式I化合物：
及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和Ry如本文所定义。
本文还提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还提供了在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗RET相关疾病或病症的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗肠易激综合征(IBS)和/或与IBS相关的疼痛的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
还提供了向癌症患者提供支持性护理的方法，包括预防或最小化与治疗，包括化学治疗相关的胃肠病症，例如腹泻，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗肠易激综合征(IBS)或与IBS相关的疼痛。
还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于向癌症患者提供支持性护理，包括预防或最小化与治疗，包括化学治疗相关的胃肠病症，例如腹泻。
本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于抑制RET 激酶活性。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗RET相关的疾病或病症。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的药物中的用途。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗肠易激综合征(IBS)或与IBS相关的疼痛的药物中的用途。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于向癌症患者提供支持性护理，包括预防或最小化与治疗，包括化学治疗相关的胃肠病症，例如腹泻的药物中的用途。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抑制RET 激酶活性的药物中的用途。
本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗RET相关的疾病或病症的药物中的用途。
本文还提供了在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症是否与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关(例如，RET相关癌症)；和(b)如果确定癌症与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关(例如，RET相关癌症)，则给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
本文还提供了用于在有需要的患者中治疗癌症(例如，RET相关癌症，诸如具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选的至少一种药学上可接受的载体，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂被配制成用于同时、单独或依次使用以治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对于治疗癌症有效。本文还提供了药物组合物，其包含这样的组合。本文还提供了这样的组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途。本文还提供了商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这样的组合；和治疗有需要的患者中的癌症的方法。
本文还提供了用于逆转或预防对抗癌药物的获得性抗性的方法，包括给有发展对抗癌药物的获得性抗性的风险或具有对抗癌药物的获得性抗性的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，给患者施用一定剂量的抗癌药物(例如，与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量基本同时施用给患者)。
本文还提供了延迟和/或预防个体中对抗癌药物的癌症抗性的发展的方法，包括在施用有效量的抗癌药物之前、期间或之后给个体施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还提供了治疗发展对抗癌药物的抗性的可能性增加的具有癌症的个体的方法，包括在施用(b)有效量的抗癌药物之前、期间或之后给个体施用(a)有效量的式I化合物。
还提供了治疗具有RET相关癌症的个体的方法，所述癌症具有一个或多个增加癌症对第一RET抑制剂的抗性的RET抑制剂抗性突变(例如，以下中的一个或多个氨基酸取代：激酶结构域(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置700-1012)、门卫氨基酸(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置804)、P环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-737)、X-DFG残基(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置891)、ATP裂解溶剂前沿氨基酸(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置806-811)、激活环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置891-916)、C-螺旋和C-螺旋之前的环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置768-788)和/或ATP结合位点(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881和892)(例如，在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D，和/或在表3和4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变)，所述方法包括在施用另一种抗癌药物(例如，第二RET激酶抑制剂)之前、期间或之后施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。也参见J.Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R. Leurs, I. J. P. De Esch,和C.De Graaf, "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database,"  Nucleic  Acids Res., vol. 44, no. D1, pp. D365-D371, 2016；和O. P. J. Van Linden, A. J.Kooistra, R. Leurs, I. J. P. De Esch, 和C. De Graaf, "KLIFS: A knowledge-based structural database to navigate kinase-ligand interaction space,"  J.  Med. Chem., vol. 57, no. 2, pp. 249-277, 2014，这两篇文献都整体并入本文作为参考。在一些实施方案中，野生型RET蛋白是本文所述的示例性野生型RET蛋白。
还提供了治疗具有RET相关癌症的个体的方法，其包括在施用另一种抗癌药物(例如，第一RET激酶抑制剂或另一激酶抑制剂)之前、期间或之后施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还提供了在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括(a)确定IBS是否与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关；和(b)如果确定IBS与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关，则给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
本文还提供了用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的药物组合，其包括施用(a)通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选的至少一种药学上可接受的载体，用于同时、单独或依次使用以治疗IBS，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对治疗IBS有效。本文还提供了药物组合物，其包含这样的组合。本文还提供了这样的组合用于制备用于治疗IBS的药物的用途。本文还提供了商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这样的组合；和在有需要的患者中治疗IBS的方法。
本文还提供了用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
本文还提供了通过用于制备如本文定义的化合物的方法获得的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
除非另有定义，所有在本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；另外，也可以使用本领域已知的合适方法和材料。所述材料、方法和实例仅为例示而非意图限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献以其整体并入本文作为参考。在冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
本发明的其它特征和优点从以下详述和附图以及权利要求书中将是显而易见的。
发明详述
本文提供了式I化合物：
及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
R1是具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-元杂芳基环，其中R1任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C2-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1是任选被一个或多个取代基取代的3-6元饱和或部分不饱和的环烷基环，所述取代基独立地选自：羟基、C1-C6烷基和氧代；
hetCyc1是4-6元饱和或部分不饱和的杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、羟基和氧代；
Ar1是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基；
Cyc2是任选被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1是5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素、羟基和苄基；
R2是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基；
Cyc3是任选被羟基C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基；
hetCyc2是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元饱和杂环；和
Ry是氢、HC(=O)-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷基或氨基C1-C6烷基-。
在一些实施方案中，本文提供了式I化合物：
及其互变异构体、立体异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
R1是具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-元杂芳基环，其中R1任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1是任选被一个或多个取代基取代的3-6元饱和或部分不饱和环烷基环，所述取代基独立地选自：羟基、C1-C6烷基和氧代；
hetCyc1是4-6元饱和或部分不饱和杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子，并且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、羟基和氧代；
Ar1是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基；
Cyc2是任选被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1是5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素、羟基和苄基；
R2是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-；和
Ry是氢、HC(=O)-或羟基C1-C6烷基-。
对于本文中使用的复杂化学名称，取代基通常在其所连接的基团之前命名。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基骨架。
术语“卤素”是指-F(本文中有时称为“氟”或“多个氟”)、-Cl、-Br和-I。
本文所用的术语“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。
本文所用的术语“氟代C1-C6烷基”是指如本文定义的C1-C6烷基，其中一至三个氢原子分别被一至三个氟原子替代。实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
本文所用的术语“C2-C6烯基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链一价不饱和烃链。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
本文所用的术语“C1-C6烷氧基”是指一至六个碳原子的饱和直链或支链一价烷氧基，其中基团在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语“(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链一价基团，其中一个碳原子被如本文所定义的C1-C6烷氧基取代。实例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)和甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
本文所用的术语“羟基C1-C6烷基”是指分别具有1-6个或2-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基，其中一个碳原子被羟基取代。
本文所用的术语“二羟基C2-C6烷基”是指分别具有2-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基，其中两个碳原子各自被羟基取代。
本文所用的术语“氰基-C1-C6烷基”是指分别具有1-6个或2-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基，其中一个碳原子被氰基取代。
本文所用的术语“氨基-C1-C6烷基”是指分别具有1-6个或2-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基，其中一个碳原子被氨基 (即NH2) 取代。
本文所用的术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“(C3-C6环烷基)C1-C3烷基”是指如本文定义的C1-C3烷基，其中一个碳原子被C3-C6环烷基环取代。实例是环丁基甲基。
本文所用的术语“氧代”是指与碳原子双键键合的氧，即=O。例如，在一个实施方案中，当提及hetCyca时，具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且被氧代取代的4-6元杂环可以例如为被氧代取代的吡咯烷基环(例如，吡咯烷酮基环)，其可以由以下结构表示：
。
本文所用的术语“化合物”意在包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
本文所用的术语“互变异构体”是指其结构在原子排列上显著不同但存在容易和快速平衡的化合物，并且应理解本文提供的化合物可描述为不同的互变异构体，并且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式旨在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体。互变异构形式的实例包括以下实例：
。
应该理解本文提供的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以以异构体的混合物(例如外消旋混合物)或对映体纯的形式制备并分离。
在一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的噁唑基或异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1选自以下结构：
。
在一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、Cyc1、二羟基C2-C6烷基、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、Cyc1、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是
其中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、Cyc1、二羟基C2-C6烷基、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是
其中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、Cyc1、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，Ra是Cyc1。
在一个实施方案中，Rb选自氢、卤素、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，Rb是氢。
在一个实施方案中，Rb是卤素。
在一个实施方案中，Rb是hetAr1。
在一个实施方案中，Rb是R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，Rb是二羟基C2-C6烷基。在一个实施方案中，Rb是–CH(OH)CH2(OH)。
在一个实施方案中，R1选自以下结构：
。
在一个实施方案中，R1选自以下结构：
。
在一个实施方案中，R1是任选被1-3个取代基取代的吡唑基环，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1。
在一个实施方案中，R1是具有以下结构的吡唑基环
或
其中
Rc是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1；
Rd是氢、C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re是氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R1是具有以下结构的吡唑基环：
或
其中
Rc是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1；
Rd是C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re是氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc是氢。
在一个实施方案中，Rc是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc是氟代C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rc是C2-C6烯基。
在一个实施方案中，Rc是Cyc1。
在一个实施方案中，Rc是hetCyc1。
在一个实施方案中，Rc是Ar1。
在一个实施方案中，Rd是氢。
在一个实施方案中，Rd是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Rd是Cyc1。
在一个实施方案中，Rd是hetCyc1。
在一个实施方案中，Re是氢。
在一个实施方案中，Re是 C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R1是具有以下结构的吡唑基环：
其中
Rc是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1；
Rd是氢、C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re是氢或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R1的非限制性实例包括以下结构：
。
在一个实施方案中，R1是具有以下结构的吡唑基环：
其中Rd是Cyc1。
在一个实施方案中，R1是任选被1-2个基团取代的***基环，所述基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和 R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在一个实施方案中，R1是任选被基团取代的***基环，所述基团选自C1-C6烷基和Cyc1。
在一个实施方案中，R1是
其中Rf是氢、C1-C6烷基或Cyc1。
在一个实施方案中，R1是选自以下结构的***基环：
。
在一个实施方案中，R1是任选被卤素取代的噻二唑基环。
在一个实施方案中，R1是被卤素取代的噻二唑基环。在一个实施方案中，R1是
。
在一个实施方案中，Ry是氢。
在一个实施方案中，Ry是HC(=O)-。
在一个实施方案中，Ry是羟基C1-C6烷基-。在一个实施方案中，Ry是-CH2OH。
在一个实施方案中，Ry是氨基C1-C6烷基-。在一个实施方案中，Ry是-CH2NH2。
在一个实施方案中，Ry是C1-C6烷基。在一个实施方案中，Ry是甲基。
在一个实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R2是(Cyc3)C1-C6烷基-。在一个实施方案中，R2是(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-。在一个实施方案中，R2由以下结构表示：
。
在一个实施方案中，R2是Cyc3，其中Cyc3是任选被羟基C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，R2是C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R2是环丙基、环戊基或环丁基。
在一个实施方案中，R2是被羟基C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R2选自以下结构：
。
在一个实施方案中，R2是hetCyc2，其中hetCyc2是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元饱和杂环。在一个实施方案中，R2是具有1个环氧原子的4-6元饱和杂环。在一个实施方案中，R2是氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。在一个实施方案中，R2是氧杂环丁烷-3-基或四氢吡喃-4-基。
在一个实施方案中，R2是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基。在一个实施方案中，R2是苯基。
在一个实施方案中，R2是(Ar2)C1-C6烷基-。在一个实施方案中，R2是(Ar2)C1-C6烷基，其中Ar2是苯基。在一个实施方案中，R2是苄基。
在一个实施方案中，R2是羟基C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2由以下结构表示：
。
在一个实施方案中，R2是氰基C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2由以下结构表示：
。
在一个实施方案中，R2是氟代C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2是1,1,1-三氟丙-2-基。
在一个实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2是异丙基或叔丁基。
在一个实施方案中，式 I的化合物包括式I-A的化合物，其中：
R1是具有2-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-元杂芳基环，其中R1任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、Cyc1、二羟基C2-C6烷基、hetAr1和 R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1是3-6元饱和或部分不饱和环烷基环；
Cyc2是任选被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环；
R2是氢、C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-；和
Ry是氢、HC(=O)-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷基-或氨基C1-C6烷基-。
在一个实施方案中，式I化合物包括式I-A的化合物，其中：
R1是具有2-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-元杂芳基环，其中R1任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、Cyc1、hetAr1和 R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1是3-6元饱和或部分不饱和环烷基环；
Cyc2是任选被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环；
R2是氢、C1-C6烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-；和
Ry是氢、HC(=O)-或羟基C1-C6烷基-。
在式I-A的一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、Cyc1、二羟基C2-C6烷基、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢或C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R1是任选被1-2个取代基取代的异噁唑基环，所述取代基独立地选自卤素、Cyc1、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢或C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R1是
其中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、Cyc1、二羟基C2-C6烷基、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，R1是
其中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、Cyc1、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，Ra是Cyc1。
在式I-A的一个实施方案中，Rb选自氢、卤素、二羟基C2-C6烷基、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，Rb选自氢、卤素、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，Rb是氢。
在式I-A的一个实施方案中，Rb是卤素。
在式I-A的一个实施方案中，Rb是hetAr1。
在式I-A的一个实施方案中，Rb是R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。
在式I-A的一个实施方案中，Rb是二羟基C2-C6烷基。在一个实施方案中，Rb是-CH(OH)CH2(OH)。
在式I-A的一个实施方案中，R1是
或
Rc是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1；
Rd是氢、C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re是氢或C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R1是
或
Rc是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1；
Rd是C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re是氢或C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R1是任选被选自C1-C6烷基和Cyc1的取代基取代的***基环。
在式I-A的一个实施方案中，R1是
其中Rf是氢、C1-C6烷基或Cyc1。
在式I的一个实施方案中：R1是被1个取代基取代的3-异噁唑基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、未取代的Cyc1和未取代的hetCyc1；R2是C1-C6烷基；和Ry是氢。
在式I的一个实施方案中：R1是被2个取代基取代的3-异噁唑基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、未取代的Cyc1和未取代的hetCyc1；R2是C1-C6烷基；和Ry是氢。
式I化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I化合物还包括不必须是药学上可接受的盐、并且可用作制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映异构体的中间体的此类化合物的其他盐。式I化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例包括三氟乙酸盐。在一个实施方案中，式I化合物包括三氟乙酸和二盐酸盐。
将进一步认识到，可以以溶剂化物的形式分离式I化合物或其盐，并且因此任何此类溶剂化物都包括在本发明的范围内。例如，式I化合物及其盐可以以非溶剂形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。
在一个实施方案中，式I化合物包括实施例1-34的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实施方案中，实施例1-34的化合物为游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1-34的化合物是三氟乙酸盐。
术语“药学上可接受的”表示该化合物或其盐或组合物与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的患者在化学和/或毒理学上相容。
本文提供的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。也就是说，一个原子，特别是当涉及根据式I的化合物而提及时，包括该原子的所有同位素和同位素混合物，其为天然存在的或人工合成的，具有天然丰度或为同位素富集形式。例如，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应理解为是指11C、12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应理解为是指13N、14N、15N或其混合物；当提及氧时，应理解为是指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；当提及氟时，应理解为是指18F、19F或其混合物。因此，本文提供的化合物还包括具有一个或多个原子的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已被其富含放射性的同位素之一替代。放射性标记的化合物可用作治疗剂如癌症治疗剂、研究试剂如测定试剂和诊断剂，如体内显像剂。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖在本发明的范围内。
为了说明目的，方案1-5显示了制备本文提供的化合物以及关键中间体的一般方法。有关各个反应步骤的更详细说明，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成本发明的化合物。尽管在方案中描述了特定的原料和试剂，并在下面进行了讨论，但可以容易地替换为其他原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
方案1显示了制备式I化合物的方法，其中R1是异噁唑基环，Rb是Br、I、hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，Ry是氢和Ra和R2如式I所定义。其中Ry是氢的式1的化合物是可商购的，可与烷基锂和DMF反应以提供化合物2。化合物2的环氮可用标准的氮保护基P1如苯磺酸酯保护以提供化合物3。化合物3可以与盐酸羟胺反应以提供化合物4。化合物4上肟基的闭环可以通过用具有式HC≡CRa的化合物处理化合物4以提供化合物5来实现。化合物5可以与N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺反应以提供化合物6，其中X分别是Br或I。可以通过用氨处理化合物6，用氨基替代化合物6的氯基，然后除去胺保护基，提供式I，其中R2是氢和Rb是Br或I。
式I化合物(其中Rb是Br或I和R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-)可以通过使式I化合物(其中Rb是Br或I和R2是氢)与具有式R2-X的试剂(其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-)反应制备。
如方案1所示，可以使用合适的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如，钯催化剂和任选的配体，并在无机碱如Pd(PPh3)4和Na2CO3的存在下，在二噁烷中，在升高的温度下)，使式I化合物(其中X = Rb = Br或I和R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-)进一步与具有式Rb-B(OR')2的硼酸酯化合物(其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，且Cyc1如对于式I定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环且每个R'独立地是H或C1-C6烷基或每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环)反应，以提供式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-和Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环。
或者，如方案1所示，可以使用合适的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Stille偶联反应条件(例如，在钯催化剂和配体如PdCl2[P(cy)3]2的存在下，并且任选在氟化铯的存在下)，使式I化合物(其中X = Rb = Br或I和R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-)与具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的有机锡化合物(其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环)反应，以提供式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，和Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环。
式I化合物可以经历进一步修饰(即与适当的试剂反应或用适当的试剂处理)，以提供其他式I化合物。例如，其中hetCyc1是如对于式I所定义的饱和杂环的式I化合物，或其中Cyc1是如对于式I所定义的饱和C3-C6环烷基环的式I化合物，可以通过使式I化合物(其中hetCyc1是部分不饱和杂环或Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环)分别经受标准烯烃还原条件来制备。
方案2显示了制备式I化合物的方法，其中R1是异噁唑环，Ry是氢，Rb是氢和Ra和R2如对于式I所定义。可用氨处理化合物5(如方案1所示制备)，其中Ry是氢，Rb是氢，Ra如对于式I所定义和 P1是氮保护基如苯磺酸酯，以提供化合物7。可以在标准条件下除去化合物7的胺保护基P1，以提供式I化合物，其中R2是氢。
或者，可以除去化合物5中的氮保护基P1，其中Ra、Rb、Ry和P1如对于方案2所定义。可以使所得化合物与氢氧化铵反应以提供式I化合物，其中R2是氢。
可以使式I化合物(其中Ry是氢，Rb是氢，R2是氢)与具有式R2-X的试剂(其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-和X是卤素)反应，以提供式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-。
或者，式I化合物(其中Ra如对于式I所定义，Ry是氢，Rb是氢和R2是氢)可以与具有式 的试剂(其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地是氢或C1-C4烷基，条件是具有2-6个碳原子)反应，以提供式I化合物，其中R2是，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地是氢或C1-C4烷基，条件是部分具有2-6个碳原子。
可以使式I化合物(其中Ra如对于式I所定义，Ry是氢，Rb是氢和R2是氢)与具有式R2-X的试剂(其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-、hetCyc2或(Ar2)C1-C6烷基-；和X是离去原子 (例如，Br、Cl或I)或离去基(例如，OTf、OTs或OMs))反应以提供式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-、hetCyc2或(Ar2)C1-C6烷基-。
方案3显示了制备式I化合物的方法，其中Ry是氢，Ra是Cyc1，Rb是氢，和R1、R2 和Cyc1如对于式I所定义。可以用具有式R2-NH2(其中R2如对于式I所定义)的胺化合物处理可商购的化合物8，以提供双环化合物9。可以用POCl3处理化合物9，以提供化合物10。在用氢氧化铵处理化合物10以提供化合物11时，可用氨基替代化合物10的氯基。可用盐酸羟胺处理化合物11以提供化合物12。可以通过用具有式RbC≡CRa的试剂(其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义)处理化合物12来实现化合物12上肟基的闭环，以提供式I化合物(其中R1是噁唑基环，Ra是Cyc1和Rb是氢)。
或者，可以用N-碘代琥珀酰亚胺处理化合物9以提供化合物13。可以用氢氧化铵处理化合物13以提供化合物14。可以使用二氧杂硼杂环戊烷化合物(a)(其中R1如对于式I所定义)处理化合物14，以提供式I化合物，其中R1如对于式I所定义。
或者，可以用乙炔基三甲基甲硅烷在铜催化剂和钯催化剂的存在下处理化合物14以提供化合物15。可以在标准条件下除去化合物15的甲硅烷基保护基以提供化合物16。可以使化合物16与叠氮基三甲基甲硅烷反应以提供式I化合物，其中R1是未取代的***基环。
如方案3所示，式I化合物(其中R1是被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代的***基环)可以通过用具有式Rf-X的试剂(其中Rf是 C1-C6烷基或C3-C6环烷基和X是卤素)处理式I化合物(其中R1是未取代的***基环)来制备。
方案4显示了制备式I化合物的方法，其中Ry是氢且R1和R2如对于式I所定义。可以使可商购的化合物17(其中R2是氢和Ry是氢)与具有式R2-X的试剂(其中X是卤素和R2如对于式I所定义)反应以提供化合物13。可以使化合物13与具有式P1-NH2的试剂(其中P1是氨基保护基如苯磺酸酯)反应，以提供化合物18。可以在标准条件下去除化合物18的氨基保护基以提供化合物19。可以使用合适的钯催化的交叉偶联反应条件，例如Suzuki偶联反应条件(例如，钯催化剂和任选的配体，在无机碱如Pd(PPh3)4和Na2CO3的存在下，在二噁烷中，在升高的温度下)，用具有式(a)的硼酸酯化合物(其中R1如对于式I所定义)处理化合物19，以提供式I化合物。
方案5显示了制备式I化合物的方法，其中R1是异噁唑基环，Ry是HC(=O)-或HOCH2-，Rb是氢，且Ra和R2如对于式I所定义。可以使可商购的化合物20在碱的存在下与具有式R2-X的试剂(其中R2是C1-C6烷基和X是卤素)反应以提供化合物21。可以使化合物21与羟胺反应以提供化合物22。可以通过用具有式RbC≡CRa的化合物(其中Ra如对于式I所定义和Rb是氢)处理化合物22来实现化合物22上肟基的闭环，以提供化合物23。用LDA处理化合物23，然后加入甲酸乙酯，提供化合物24。化合物24可用氢氧化铵处理，以提供式I化合物，其中Ry是HC(=O)-。
式I化合物(其中Ry是HOCH2-)可以通过用醛还原剂如硼氢化钠处理式I化合物(其中Ry是HC(=O)-)来制备。
方案6显示了制备式I化合物的方法，其中R1是异噁唑基环，Ry是氢，Rb是-CH(OH)CH2(OH)，且R2和Ra如对于式I所定义。化合物25可在吡咯氮上被官能化以提供化合物26，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-，其中Ar2、Cyc3和hetCyc2如对于式I所定义。例如，可以使化合物25与式R2-X的试剂(其中X是离去原子(例如，Br、Cl、I)或离去基团(例如，OTs、OMs或OTf)；和R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-，其中Ar2、Cyc3和hetCyc2如对于式I所定义)反应。或者，可以使化合物25与式Ar2-B(OH)2 的试剂(其中Ar2如对于式I所定义)反应以得到化合物26，其中R2是如对于式I所定义的Ar2。与羟胺缩合后，化合物26可转化为肟27。或者，可以使化合物25(其中吡咯氮被氮保护基任选保护)与羟胺反应以得到化合物27，其中R2是氮保护基或氢。化合物27可以与(其中Ra如对于式I所定义)进行环加成以提供化合物28，其中R2和Ra如对于式I所定义或R2是氮保护基。可以(例如，用DIBAL)还原化合物28的酯基以提供化合物29。化合物29的醇部分可以被氧化，随后所得的醛可以经历烯化作用(例如，Wittig反应或其变体)以得到化合物30。可以使化合物30与氢氧化铵反应以得到化合物31。化合物31的烯基部分可以(例如，用四氧化锇(OsO4))进行二羟基化以提供式I化合物，其中R2和Ra如对于式I所定义，然后除去任何保护基(若存在)。
方案7显示制备式I化合物的方法，其中R1是吡唑基，其中Rc是C1-C6烷基，R2如对于式I所定义和Ry是-CH2NH2。化合物32可以在吡咯氮被官能化以提供化合物33，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-，其中Ar2、Cyc3和hetCyc2如对于式I所定义。例如，可以使化合物32与式R2-X或R2-OH的试剂(其中X是离去原子(例如，卤素如Br)或离去基团(例如，OTs、OMs或OTf)；和R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-或氮保护基，其中Ar2、Cyc3和hetCyc2如对于式I所定义)反应。或者，可以使化合物32与式Ar2-B(OH)2的试剂(其中Ar2如对于式I所定义)反应以得到化合物33，其中R2是Ar2。可以(例如，用DIBAL)还原化合物33的酯基以提供化合物34，随后用N-碘代琥珀酰亚胺进行碘化可以得到化合物35。化合物35的醇基可用适当的羟基保护基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))保护以提供化合物36，该化合物经氢氧化铵处理后可转化为化合物37。化合物37可以在标准条件下(例如，用(PPh3)2Pd(II)Cl2进行，在无机碱存在下)与试剂38(其中Rc是C1-C6烷基)经历钯催化的交叉偶联，以得到化合物39。可以在标准条件下除去化合物39上的羟基保护基以提供化合物40，随后(例如，用DPPA)将醇转化为叠氮部分，得到化合物41。可以还原化合物41的叠氮基以提供化合物42。在任选除去任何剩余的保护基(若存在)之后，可以除去化合物42上的氨基保护基P5，以得到式I化合物，其中R1是吡唑基，其中Rc是C1-C6烷基和R2如对于式I所定义。
方案8显示制备式I化合物的方法，其中R1是异噁唑基，其中Ra如对于式I所定义；和R2是Ar2、hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基。可以使用与方案2中制备化合物5所述类似的方法制备化合物43(其中P1是氮保护基；和Ra如对于式I所定义)。可以在标准条件下除去43的氮保护基P1以提供化合物44。化合物44可以在与式R2-OH的试剂(其中R2是如对于式I所定义的hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基)反应(例如，在Mitsunobu反应条件下，例如，使用三苯基膦和DIAD)后转化为式I化合物，以提供式I化合物，其中R2是hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基。或者，化合物44可以与式R2-B(OR')2的试剂(其中R2是如对于式I所定义的Ar2；和每个R'独立地是H或C1-C6烷基，或者每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环)在标准条件下进行金属催化(例如，铜催化)的交叉偶联，以提供式I化合物，其中R2是Ar2。
方案9显示制备式I化合物的方法，其中R1是异噁唑基，其中Ra如对于式I所定义，和Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环；R2如对于式I所定义；和Ry是C1-C6烷基。化合物44(其中Ra如对于式I所定义；R2如对于式I所定义，条件是R2不是氢或R2是氮保护基)可以进行金属-氢交换(例如，与正丁基锂)，随后可以用式(C1-C6烷基)-X的试剂(其中X是离去原子(例如，Cl、Br或I)或离去基团(例如，OTf、OTs或OMs))捕获所得阴离子中间体，以提供化合物45。化合物45可以进行卤化(例如，用N-碘代琥珀酰亚胺)以得到化合物46，其中X是Br或I。用氢氧化铵处理化合物46可以提供化合物47。47与式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的试剂(其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环)在标准条件下(例如，在钯催化剂和任选配体的存在下，和在无机碱的存在下)的钯催化的交叉偶联可以提供式I化合物，然后除去任何保护基。
如本文所用，术语“氨基保护基”是指当在化合物的其他官能团上进行反应时通常用于封闭或保护氨基的基团的衍生物。用于本文所述的任何方法的合适保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、苄基和取代的苄基、亚胺以及许多可以被去除以再生所需胺基的N-杂原子衍生物。氨基保护基的非限制性实例是2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(“Boc”)、苄基氧基羰基(“CBz”)和9-芴基亚甲基氧基羰基(“Fmoc”) 。这些基团和其他保护基团的其他实例见于T. W. Greene等人，Greene’s  Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006。
任一上述方法中所述的化合物中的氮原子都可以用任何方便的氮保护基进行保护，例如，如Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2nded. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991中所述。氮保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)、苯氧基羰基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
可以用任何方便的羟基保护基保护羟基，例如，如T. W. Greene等人, Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006中所述。实例包括苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚等。
因此，本文进一步提供了一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a) 对于式I化合物，其中R2是氢，Ry是氢，和R1是
其中Ra如对于式I所定义和X = Rb = Br或I，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢，X = Rb = Br或I，Ra如对于式I所定义，和P1是氮保护基，
与氨反应，然后除去氮保护基；或者
(b) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，和R1是
其中X = Rb = Br或I，和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中X = Rb = Br或I和Ra如对于式I所定义，
与具有式R2-X的化合物反应，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-；或者
(c) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，和R1是
其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
使具有式Rb-B(OR')2的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和每个R'独立地是H或C1-C6烷基，或者每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应
其中X是Br或I；或者
(d) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是
其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
使具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应
其中X是Br或I；或者
(e) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是
其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
在烯烃还原条件下处理下式的化合物
其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义；或者
f) 对于式I化合物，其中Ry是氢、R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-、hetCyc2或(Ar2)C1-C6烷基-，其中Cyc3、hetCyc2和Ar1如对于式I所定义，和R1是
其中Rb是氢，和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢、Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
与具有式R2-X的试剂反应，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-、hetCyc2或(Ar2)C1-C6烷基-，其中Cyc3、hetCyc2和Ar1如对于式I所定义和X是离去原子或离去基团；或者
(g) 对于式I化合物，其中Ry是氢，R2如对于式I所定义，和R1是
其中Rb是氢，和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢和R2如对于式I所定义，
与具有式RbC≡CRa的试剂反应，其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义；或者
(h) 对于式I化合物，其中Ry是氢且R1和R2如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢和R2如对于式I所定义，
与具有下式的试剂反应
其中R1如对于式I所定义；或者
(i) 对于式I化合物，其中R1是未取代的***基环，Ry是氢，和R2如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
与叠氮基三甲基甲硅烷反应；或者
(j) 对于式I化合物，其中R1是被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代的***基环，Ry是氢，和R2如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢和R2如对于式I所定义，
与具有式Rf-X的试剂反应，其中Rf是C1-C6烷基或C3-C6环烷基和X是卤素；或者
(k) 对于式I化合物，其中Ry是HC(=O)-，Rb是氢，R2如对于式I所定义，R1是
其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Rb是氢且Ra和R2如对于式I所定义，与氢氧化铵反应；或者
(l) 对于式I化合物，其中Ry是HOCH2-，Rb是氢，R2如对于式I所定义，和R1是
其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Rb是氢且R2和Ra如对于式I所定义，与醛还原剂反应；
(m) 对于式I化合物，其中R2是hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基，Ry是氢，和R1是
其中Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ra如对于式I所定义，
与具有式 R2-OH的化合物反应，其中R2是如对于式I所定义的hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基，然后与氢氧化铵反应；或者
(n) 对于式I化合物，其中R2是Cyc3或Ar1，Ry是氢，和R1是
其中Ra如对于式I所定义，
使具有式 R2-B(OR')2的化合物，其中R2是Cyc3或Ar1，其中Cyc3和Ar1如对于式I所定义，并且每个R'独立地是H或C1-C6烷基，或每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，
与具有下式的相应化合物反应
其中Ra如对于式I所定义，然后与氢氧化铵反应；或者
(o) 对于式I化合物，其中R2是 ，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地是氢或C1-C4烷基，条件是部分具有2-6个碳原子，Ry是氢，和R1是
其中Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ra如对于式I所定义，
与具有式的化合物反应，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地是氢或C1-C4烷基，条件是具有2-6个碳原子；或者
(p) 对于式I化合物，其中R2如对于式I所定义，Ry是氢，和R1是
其中Ra如对于式I所定义，
二羟基化具有下式的化合物中的烯基部分
其中Ra如对于式I所定义；和R2如对于式I所定义；或者
(q) 对于式I化合物，其中R2如对于式I所定义，Ry是C1-C6烷基，和R1是
其中Ra如对于式I所定义；Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
使具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应
其中X是Br或I；Ra如对于式I所定义；R2如对于式I所定义；和Ry是C1-C6烷基；或者
(r) 对于式I化合物，其中R2如对于式I所定义，Ry是CH2NH2和R1是
其中Rc是C1-C6烷基，
还原下式中的叠氮部分
其中Pg是氨基保护基；R2如对于式I所定义；和Rc是C1-C6烷基，然后除去氨基保护基；
和
除去任何保护基并任选地形成其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种制备如本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a) 对于式I化合物，其中R2是氢，Ry是氢，R1是
其中Ra如对于式I所定义，和X = Rb = Br或I，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢，X = Rb = Br或I，Ra如对于式I所定义和P1是氮保护基，与氨反应，然后除去氮保护基；或者
(b) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是
其中X = Rb = Br或I和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中X = Rb = Br或I和Ra如对于式I所定义，
与具有式R2-X的化合物反应，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-；或者
(c) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是
其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
使具有式Rb-B(OR')2的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，并且每个R'独立地是H或C1-C6烷基，或每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应
其中X是Br或I；或者
(d) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是
其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
使具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应
其中X是Br或I；或者
(e) 对于式I化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是
其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义，
在烯烃还原条件下处理下式的化合物
其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如对于式I所定义，hetCyc1如对于式I所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如对于式I所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如对于式I所定义；或者
(f) 对于式I化合物，其中Ry是氢，R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，和R1是
其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义，使具有下式的化合物
其中Ry是氢，Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
与具有式R2-X的试剂反应，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-和X是卤素；或者
(g) 对于式I化合物，其中Ry是氢，R2如对于式I所定义和R1是
其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢和R2如对于式I所定义，
与具有式RbC≡CRa的试剂反应，其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义；或者
(h) 对于式I化合物，其中Ry是氢且R1和R2如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢和R2如对于式I所定义，与具有下式的试剂反应
其中R1如对于式I所定义；或者
(i) 对于式I化合物，其中R1是未取代的***基环，Ry是氢和R2如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
与叠氮基三甲基甲硅烷反应；或者
(j) 对于式I化合物，其中R1是被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代的***基环，Ry是氢和R2如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Ry是氢和R2如对于式I所定义，
与具有式Rf-X的试剂反应，其中Rf是C1-C6烷基或C3-C6环烷基和X是卤素；或者
(k) 对于式I化合物，其中Ry是HC(=O)-，Rb是氢，R2如对于式I所定义，R1是
其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Rb是氢且Ra和R2如对于式I所定义，与氢氧化铵反应；或者
(l) 对于式I化合物，其中Ry是HOCH2-，Rb是氢，R2如对于式I所定义和R1是
其中Rb是氢和Ra如对于式I所定义，
使具有下式的化合物
其中Rb是氢且R2和Ra如对于式I所定义，与醛还原剂反应；和
除去任何保护基并任选地形成其药学上可接受的盐。
测试化合物作为RET抑制剂起作用的能力可以通过实施例A-C中描述的测定证明。IC50值显示在表5中。
在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出有效和选择性的RET抑制。例如，本文提供的化合物表现出针对野生型RET和由RET基因编码的RET激酶的纳摩尔效力，该RET基因包括活化突变或RET激酶抑制剂抗性突变，包括例如KIF5B-RET融合物、G810R和G810SATP裂前突变、M918T活化突变和V804M、V804L和V804E看门基因突变，且对相关激酶具有最小的活性。
在一些实施方案中，本文提供的化合物针对由编码RET融合蛋白的RET基因编码的改变的RET融合蛋白(例如，本文描述的任何RET融合蛋白，包括但不限于CCDC6-RET或KIF5B-RET)表现出纳摩尔效力，所述RET基因包括RET激酶抑制剂抗性突变(例如，本文描述的任何RET突变，包括但不限于V804M、V804L或V804E)，使得所述改变的RET蛋白是由于存在RET激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出RET激酶抗性的RET融合蛋白。非限制性实例包括CCDC6-RET-V804M和KIF5B-RET-V804M。在一些实施方案中，本文提供的化合物针对由包括RET突变(例如，本文所述的任何RET突变，包括但不限于C634W或M918T)且包括RET激酶抑制剂抗性突变(例如，本文所述的任何RET激酶抑制剂抗性突变，包括但不限于V804M、V804L或V804E)的RET基因编码的改变的RET蛋白表现出纳摩尔效力，使得所述改变的RET蛋白包括由RET突变(例如，RET一级突变)引起的RET取代，且所述改变的RET蛋白由于存在RET激酶抑制剂抗性氨基酸取代或缺失而表现出RET激酶抗性。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性地靶向RET激酶。例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以相对于另一种激酶或非激酶靶标选择性地靶向RET激酶。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物表现出相对于另一种激酶的针对RET激酶的至少30倍的选择性。例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物表现出相对于另一种激酶的针对RET激酶的至少40倍选择性；至少50倍选择性；至少60倍选择性；至少70倍选择性；至少80倍选择性；至少90倍选择性；至少100倍选择性；至少200倍选择性；至少300倍选择性；至少400倍选择性；至少500倍选择性；至少600倍选择性；至少700倍选择性；至少800倍选择性；至少900倍选择性；或至少1000倍选择性。在一些实施方案中，相对于另一种激酶的针对RET激酶的选择性在细胞测定(例如，本文提供的细胞测定)中测量。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以表现出相对于KDR激酶 (例如，VEGFR2)的针对RET激酶的选择性。在一些实施方案中，观察到相对于KDR激酶的针对RET激酶的选择性而不丧失对包括活化突变或RET激酶抑制剂抗性突变(例如，看门基因突变体)的RET基因编码的RET激酶的效力。在一些实施方案中，与对KIF5B-RET的抑制相比，相对于KDR激酶的选择性为至少10倍(例如，至少40倍选择性；至少50倍选择性；至少60倍选择性；至少70倍选择性；至少80倍选择性；至少90倍选择性；至少100倍选择性；至少150倍选择性；至少200倍选择性；至少250倍选择性；至少300倍选择性；至少350倍选择性；或至少400倍选择性)(例如，化合物对KIF5B-RET比对KDR更有效)。在一些实施方案中，相对于KDR激酶的针对RET激酶的选择性为约30倍。在一些实施方案中，相对于KDR激酶的针对RET激酶的选择性为至少100倍。在一些实施方案中，相对于KDR激酶的针对RET激酶的选择性为至少150倍。在一些实施方案中，相对于KDR激酶的针对RET激酶的选择性为至少400倍。不受任何理论的束缚，有效的KDR激酶抑制被认为是靶向RET的多激酶抑制剂(MKI)中的共同特征，并且可能是用这些化合物观察到的剂量限制性毒性的根源。
在一些实施方案中，V804M的抑制类似于野生型RET观察到的抑制。例如，V804M的抑制在野生型RET的抑制的约2倍(例如，约5倍、约7倍、约10倍)内(即，该化合物对野生型RET和V804M具有类似的效力)。在一些实施方案中，在酶测定(例如，本文提供的酶测定)中测量相对于另一种激酶的针对野生型或V804M RET激酶的选择性。在一些实施方案中，本文提供的化合物对RET突变细胞表现出选择性细胞毒性。
在一些实施方案中，G810S和/或G810R的抑制类似于野生型RET观察到的抑制。例如，G810S和/或G810R的抑制在野生型RET的抑制的约2倍(例如，约5倍、约7倍、约10倍)内(例如，该化合物针对野生型RET和G810S和/或G810R具有类似的效力)。在一些实施方案中，在酶测定(例如，本文提供的酶测定)中测量相对于另一种激酶的针对野生型或G810S和/或G810R RET激酶的选择性。在一些实施方案中，本文提供的化合物对RET突变细胞表现出选择性细胞毒性。
在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出脑和/或中枢神经***(CNS)穿透性。这些化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其它CNS结构中的RET激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，治疗具有癌症(例如RET相关癌症，例如RET相关脑或CNS癌症)的患者可以包括给患者施用(例如，口服施用)化合物。在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，RET相关的原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物表现出高GI吸收、低清除率和低药物-药物相互作用的可能性中的一种或多种。
式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗可用RET激酶抑制剂治疗的疾病和病症，例如RET相关疾病和病症，例如增殖性病症，例如癌症，包括血液癌症和实体瘤(例如，晚期实体瘤和/或RET-融合阳性实体瘤)，以及胃肠道病症如IBS。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗或姑息性措施。有益或期望的临床结果包括但不限于，全部或部分减轻与疾病或病症或病况相关的症状，减轻疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)和消退(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。"治疗"也可意指与如果未接受治疗的预期存活期相比延长的存活期。
如本文所用，术语“对象”、“个体”或“患者”可互换使用，指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人类。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，对象已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，所述对象已被鉴定或诊断为患有具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症(RET相关癌症)(例如，如使用经管理机构批准的，例如FDA批准的测定或试剂盒确定的)。在一些实施方案中，对象具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤(例如，如使用管理机构批准的测定或试剂盒确定的)。对象可以是具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调阳性的肿瘤的对象(例如，使用管理机构批准的，例如FDA批准的测定或试剂盒鉴定为阳性的)。对象可以是其肿瘤具有RET基因、RET蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的对象(例如，其中肿瘤使用管理机构批准，例如，FDA批准的试剂盒或测定鉴定为这样)。在一些实施方案中，怀疑对象具有RET相关癌症。在一些实施方案中，对象具有临床记录，其指示对象患有具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤(并且任选地临床记录指示对象应当用本文提供的任何组合物治疗)。在一些实施方案中，患者是儿科患者。
本文所用的术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时年龄在21岁以下的患者。术语“儿科”可以进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至最多2岁龄)；儿童(两岁龄至最多12岁龄)；和青少年(12岁龄至21岁龄(最多，但不包括二十二岁生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson  Textbook of  Pediatrics, 第15版. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, 等人 Rudolph's Pediatrics, 第21版. New York: McGraw-Hill, 2002; 和Avery MD,First LR.  Pediatric Medicine, 第2版. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些实施方案中，儿科患者从出生到生命的前28天，从29天龄到小于2岁龄，从2岁龄到小于12岁龄或者12岁龄到21岁龄(最多，但不包括二十二岁生日)。在一些实施方案中，儿科患者从出生到生命的前28天，从29天龄到小于1岁龄，从1月龄到小于4月龄，从3月龄到小于7月龄，从6月龄到小于1岁龄，从1岁龄到小于2岁龄，从2岁龄到小于3岁龄，从2岁龄到小于7岁龄，从3岁龄到小于5岁龄，从5岁龄到小于10岁龄，从6岁龄到小于13岁龄，从10岁龄到小于15岁龄或从15岁龄到小于22岁龄。
在某些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于预防本文所定义的疾病和病症(例如，自身免疫疾病、炎性疾病和癌症)。本文所用的术语“预防”是指全部或部分预防本文所述的疾病或病况或其症状的发作、复发或扩散。
本文所用的术语“RET相关疾病或病症”是指与RET基因、RET激酶(在本文中也称为RET激酶蛋白)、或它们中的任何一种(例如，一种或多种)的表达或活性或水平的失调有关或具有所述失调(例如，任何类型的本文所述的RET基因、RET激酶、RET激酶结构域或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调)的疾病或病症。RET相关疾病或病症的非限制性实例包括例如癌症和胃肠病症，例如肠易激综合征(IBS)。
如本文所用的术语“RET相关癌症”是指与RET基因、RET激酶(在本文中也称为RET激酶蛋白)、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调有关或具有所述失调的癌症。RET相关癌症的非限制性实例如本文所述。
短语“RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括RET激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型RET蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RET蛋白的表达的RET基因中的突变、导致与野生型RET蛋白相比具有一个或多个点突变的RET蛋白的表达的RET基因中的突变、导致与野生型RET蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的RET蛋白的表达的RET基因中的突变、导致细胞中RET蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中RET蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型RET蛋白相比具有RET蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的RET蛋白的RET mRNA的替代的剪接形式、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RET基因、RET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码组成型活性或与由不包括该突变的RET基因编码的蛋白相比具有增加的活性的RET蛋白的RET基因中的突变。例如，RET基因、RET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的RET和第二部分的伴侣蛋白(即，不是RET)的融合蛋白的表达。在一些实例中，RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个RET基因与另一个非RET基因的基因易位的结果。融合蛋白的非限制性实例描述于表1中。RET激酶蛋白点突变/***/缺失的非限制性实例描述于表2中。RET激酶蛋白突变(例如，点突变)的其它实例是RET抑制剂抗性突变。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表3和4中。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以由RET基因中的活化突变引起(参见例如导致表1中列出的任何融合蛋白的表达的染色体易位)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以由导致RET激酶表达的基因突变引起，所述RET激酶例如与野生型RET激酶相比具有增加的对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)抑制的抗性(参见，例如，表3和4中的氨基酸取代)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以由编码改变的RET蛋白(例如，具有突变(例如，一级突变)的RET融合蛋白或RET蛋白)的核酸中的突变引起，该突变导致例如与野生型RET激酶相比，对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制具有增加的抗性的改变的RET蛋白的表达(参见例如表3和4中的氨基酸取代)。表2中显示的示例性RET激酶点突变、***和缺失可以由活化突变引起和/或可以导致对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抑制具有增加的抗性的RET激酶的表达。
术语“活化突变”描述RET激酶基因中的突变，其例如当在相同条件下测定时导致例如与野生型RET激酶相比具有增加的激酶活性的RET激酶的表达。例如，活化突变可导致融合蛋白的表达，所述融合蛋白包括RET激酶结构域和融合伴侣。在另一个实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其导致具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)的RET激酶的表达，所述RET激酶例如当在相同条件下测定时例如与野生型RET激酶相比具有增加的激酶活性。在另一个实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其导致例如当在相同条件下测定时例如与野生型RET激酶相比具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)缺失的氨基酸的RET激酶的表达。在另一个实例中，活化突变可以是RET激酶基因中的突变，其导致与野生型RET激酶，例如本文所述的示例性野生型RET激酶相比具有至少一个(例如，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少12、至少14、至少16、至少18或至少20)***的氨基酸的RET激酶的表达(例如当在相同条件下测定时)。活化突变的其它实例是本领域中已知的。
术语“野生型(wildtype或wild-type)”描述了典型地在没有与参考核酸或蛋白相关的疾病或病症的对象中发现的核酸(例如，RET基因或RET mRNA、EGFR基因或EGFR mRNA、MET基因或MET mRNA、MDM2基因或MDM2 mRNA)或蛋白(例如，RET蛋白、EGFR蛋白、MET蛋白、MDM2蛋白)。
术语“野生型RET(wildtype RET或wild-type RET)” 描述了在没有RET相关疾病如RET相关癌症(并且任选地也没有增加的发生RET相关疾病的风险和/或没有怀疑具有RET相关疾病)的对象中发现的或者在来自没有RET相关疾病如RET相关癌症(并且任选地也没有增加的发生RET相关疾病的风险和/或没有怀疑具有RET相关疾病)的对象的细胞或组织中发现的RET核酸(例如，RET基因或RET mRNA)或RET蛋白。
术语“管理机构”是指一个国家批准该国的药剂的医学用途的机构。例如，管理机构的非限制性实例是美国食品和药物管理局(FDA)。
本文提供了在需要这种治疗的患者中治疗癌症(例如，RET相关癌症)的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。例如，本文提供了用于在需要这种治疗的患者中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括a)在来自患者的样品中检测RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一种或多种融合蛋白。RET基因融合蛋白的非限制性实例表述于表1中。在一些实施方案中，融合蛋白是KIF5B-RET。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET激酶蛋白点突变/***。RET激酶蛋白点突变/***/缺失的非限制性实例描述于表2。在一些实施方案中，RET激酶蛋白点突变/***/缺失选自M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S和G810R。在一些实施方案中，RET激酶蛋白点突变/***/缺失发生在RET融合蛋白(例如，表1描述的任何RET基因融合蛋白)。在一些实施方案中，式I化合物选自实施例1-34或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关癌症)是血液学癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关癌症)是实体瘤(例如，晚期实体瘤和/或RET-融合阳性实体瘤)。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关癌症)是肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌(例如，散发性甲状腺髓样癌或遗传性甲状腺髓样癌)、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌)、甲状腺腺瘤、内分泌腺肿瘤、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌(breast cancer)、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺肿瘤、结肠直肠癌(例如转移性结肠直肠癌)、***状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤或***。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，RET相关癌症)选自: 急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌、未知原发癌、心脏肿瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、局部肿瘤、肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤血管肉瘤、胆管癌、原位导管癌、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤、毛细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、胸部肿瘤、头颈部肿瘤、中枢神经***肿瘤、原发性中枢神经***肿瘤、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、局部肿瘤、肿瘤、髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤(lung neoplasm)、肺癌、肺肿瘤(pulmonaryneoplasm)、呼吸道肿瘤、支气管肺癌、支气管肿瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oralcavity cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠相关乳腺癌、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、直肠癌、结肠癌、结肠肿瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、Sezary综合征、皮肤癌、Spitz肿瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、未知原发癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌和肾母细胞瘤。
在一些实施方案中，血液学癌症(例如，为RET相关癌症的血液学癌症)选自白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生性病症(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。血液学癌症的其它实例包括骨髓增生性病症(MPD)例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一些实施方案中，血液学癌症 (例如，为RET相关癌症的血液学癌症)是AML或CMML。
在一些实施方案中，癌症(例如，RET相关癌症)是实体瘤。实体瘤(例如，为RET相关癌症的实体瘤)的实例包括，例如，甲状腺癌(例如***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌)、肺癌(例如，肺腺癌、小细胞肺癌)、胰腺癌、胰腺导管癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、***癌、肾细胞癌、头颈肿瘤、神经母细胞瘤和黑素瘤。参见，例如，Nature Reviews Cancer, 2014,14, 173-186。
在一些实施方案中，癌症选自肺癌、***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、***状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和***。
在一些实施方案中，患者是人。
式I化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物也可用于治疗RET相关癌症。
因此，本文也提供了用于治疗诊断为或鉴定为具有RET相关癌症，例如，本文公开的任何示例性RET相关癌症的患者的方法，其包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。在一些实施方案中，式I化合物选自实施例1-34或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
RET激酶、RET基因或它们中的任何一种(例如，一种或多种)的表达或活性或水平的失调可以促成肿瘤发生。例如，RET激酶、RET基因或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是RET激酶、RET基因或RET激酶结构域的易位、过表达、活化、扩增或突变。易位可包括基因易位，导致融合蛋白的表达，所述融合蛋白包括RET激酶结构域和融合伴侣。例如，与野生型RET蛋白相比，融合蛋白可具有增加的激酶活性。在一些实施方案中，RET基因中的突变可涉及RET配体结合位点、细胞外结构域、激酶结构域中的突变，以及涉及蛋白质：蛋白质相互作用和下游信号传导的区域中的突变。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如，活化突变)可以导致具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如，以下中的一个或多个氨基酸取代：激酶结构域(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置723-1012)、门卫氨基酸(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置804)、P环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-737)、DFG基序(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置892-894)、ATP裂解溶剂前沿氨基酸(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置758、811和892)、激活环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置891-916)、C-螺旋和C-螺旋之前的环(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置768-788)和/或ATP结合位点(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881和892)的RET激酶的表达。在一些实施方案中，突变可以是RET基因的基因扩增。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如，活化突变)可以导致与野生型RET蛋白相比缺少至少一个氨基酸(例如，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少12、至少14、至少16、至少18、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45或至少50个氨基酸)的RET激酶或RET受体的表达。在一些实施方案中，RET激酶的失调可以是由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)引起的哺乳动物细胞中野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)。在一些实施方案中，RET基因中的突变(例如，活化突变)可以导致与野生型RET蛋白相比具有至少一个***的氨基酸(例如，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少12、至少14、至少16、至少18、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45或至少50个氨基酸)的RET激酶或RET受体的表达。在一些实施方案中，RET激酶的失调可以是哺乳动物细胞中的野生型RET激酶的表达增加(例如，水平增加)(例如，与对照非癌细胞相比)，例如，由于异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导。其它失调可以包括RET mRNA剪接变体。在一些实施方案中，野生型RET蛋白是本文所述的示例性野生型RET蛋白。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括野生型RET激酶的过表达(例如，导致自分泌激活)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括在包含RET基因或其部分，包括，例如，激酶结构域部分或能够表现出激酶活性的部分的染色体区段中的过表达、活化、扩增或突变。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括导致RET基因融合的一个或多个染色体易位或反转。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是是基因易位的结果，其中表达的蛋白是含有来自非RET伴侣蛋白的残基的融合蛋白，并包括最少的功能性RET激酶结构域。
RET 融合蛋白的非限制性实例显示于表1。
表1. 示例性RET融合伴侣和癌症
融合伴侣 非限制性示例性RET-相关癌症
BCR 慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)
CLIP1 腺癌
KIF5B <![CDATA[NSCLC、卵巢癌、Spitzoid 肿瘤；肺腺癌<sup>3, 4, 14, 28</sup>；腺鳞癌<sup>15</sup>]]>
CCDC6 (也称为PTC1、D10S170或H4) <![CDATA[NSCLC、结肠癌、***状甲状腺癌；腺癌；肺腺癌；转移性结肠直肠癌<sup>5</sup>；腺鳞癌<sup>15</sup>、乳腺癌<sup>30</sup>]]>
PTC1ex9 (一种新型的CCDC6重排) <![CDATA[转移性***状甲状腺癌<sup>2</sup>]]>
NCOA4 (也称为PTC3、ELE1和RFG) <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>21</sup>, NSCLC、结肠癌、唾液腺癌、转移性结肠直肠癌<sup>5</sup>；肺腺癌<sup>15</sup>；腺鳞癌<sup>15 </sup>***状甲状腺癌的弥漫性致硬化变异<sup>16</sup>、乳腺癌<sup>30</sup>、腺泡细胞癌<sup>32</sup>、乳腺样分泌性癌<sup>33</sup>]]>
TRIM33 (也称为PTC7、RFG7和TIF1G) <![CDATA[NSCLC、***状甲状腺癌、肺腺癌<sup>46</sup>、各种<sup>22</sup>]]>
ERC1 (也称为ELKS和RAB61P2) ***状甲状腺癌、乳腺癌
FGFR1OP CMML、原发性骨髓纤维化伴继发性急性髓样白血病
MBD1(也称为PCM1) ***状甲状腺癌
PRKAR1A (也称为PTC2) ***状甲状腺癌
TRIM24 (也称为PTC6) ***状甲状腺癌
KTN1 (也称为PTC8 ) ***状甲状腺癌
GOLGA5 (也称为PTC5) ***状甲状腺癌、Spitzoid肿瘤
HOOK3 ***状甲状腺癌
KIAA1468 <![CDATA[***状甲状腺癌、肺腺癌<sup>8, 12</sup><!-- 45 -->]]>
RFG9 (也称为PTC9) ***状甲状腺癌
TRIM27 (也称为RFP) ***状甲状腺癌
AKAP13 ***状甲状腺癌
FKBP15 <![CDATA[***状甲状腺癌、急性髓样白血病<sup>46</sup>]]>
SPECC1L ***状甲状腺癌；甲状腺癌
TBL1XR1 ***状甲状腺癌；甲状腺癌
CEP55 <![CDATA[弥漫性胃癌<sup>7</sup>]]>
CUX1 肺腺癌
ACBD5 ***状甲状腺癌
MYH13 <![CDATA[甲状腺髓样癌<sup>1</sup>]]>
非典型性 <![CDATA[炎症性肌纤维母细胞瘤<sup>6</sup>]]>
PIBF1 <![CDATA[细支气管肺细胞癌<sup>9</sup>]]>
KIAA1217 (也称为SKT) <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>10, 13</sup> ；肺腺癌<sup>14</sup>；NSCLC<sup>14</sup>]]>
MPRIP <![CDATA[NSCLC<sup>11</sup>]]>
HRH4-RET <![CDATA[甲状腺癌和/或***状甲状腺癌<sup>17</sup>]]>
Ria-RET <![CDATA[甲状腺癌和/或***状甲状腺癌<sup>17</sup>]]>
RFG8 <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>18</sup>]]>
FOXP4 <![CDATA[肺腺癌<sup>19</sup>]]>
MYH10 <![CDATA[婴儿肌纤维瘤病<sup>20</sup>]]>
HTIF1 <![CDATA[各种<sup>22</sup>]]>
H4L <![CDATA[各种<sup>22</sup>]]>
PTC4 (新型NCO4/ELE1重排) <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>23</sup>]]>
FRMD4A <![CDATA[NSCLC<sup>24</sup>]]>
SQSTM1 <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>25</sup>]]>
AFAP1L2 <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>25</sup>]]>
AFAP1 <![CDATA[NSCLC<sup>31</sup>]]>
PPFIBP2 <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>25</sup>]]>
EML4 NSCLC
PARD3 <![CDATA[NSCLC<sup>27</sup>]]>
RASGEF1A <![CDATA[乳腺癌<sup>30</sup>]]>
TEL (也称为ETV6) <![CDATA[体外<sup>34</sup>、分泌癌<sup>51</sup>]]>
RUFY1 <![CDATA[结肠直肠癌<sup>35</sup>]]>
OLFM4 <![CDATA[小肠癌<sup>36</sup><!-- 46 -->]]>
UEVLD <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>29</sup>]]>
DLG5 <![CDATA[非间变性甲状腺(NAT)癌<sup>37</sup>]]>
RRBP1 <![CDATA[结肠癌<sup>38</sup>]]>
ANK3 <![CDATA[***状甲状腺癌<sup>39</sup>]]>
PICALM <![CDATA[NSCLC<sup>40</sup>]]>
MYO5C <![CDATA[NSCLC<sup>41</sup>]]>
EPHA5 <![CDATA[NSCLC<sup>40</sup>]]>
RUFY2 <![CDATA[肺癌<sup>42</sup>]]>
KIF13A <![CDATA[肺腺癌<sup>43</sup>、NSCLC<sup>45</sup>]]>
TNIP1 <![CDATA[结直肠癌<sup>44</sup>]]>
SNRNP70 <![CDATA[结直肠癌<sup>44</sup>]]>
MRLN <![CDATA[甲状腺癌<sup>46</sup>]]>
LMNA <![CDATA[Spitzoid肿瘤<sup>47</sup>]]>
RUFY3 ***状甲状腺癌
TFG
MYO5A <![CDATA[Reed色素性梭形细胞痣(PSCN)<sup>48</sup>]]>
ADD3 <![CDATA[肺腺癌<sup>49</sup>]]>
JMJD1C <![CDATA[NSCLC<sup>50</sup>]]>
RBPMS
DOCK1
TAF3
NCOA1 <![CDATA[NSCLC<sup>52</sup>]]>
ZNF485 <![CDATA[乳腺癌<sup>53</sup>]]>
VCL <![CDATA[脂肪纤维瘤<sup>54</sup>]]>
TSSK4 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
SORBS1 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
SIRT1 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
PTPRK <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
ADD3-AS1 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
PRKG1 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
IL2RA <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
CCNYL2 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
CCDC186 <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
ANKS1B <![CDATA[肺癌<sup>55</sup>]]>
1 Grubbs等人， J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:788-793, 2015.
2 Halkova等人， Human Pathology 46:1962-1969, 2015.
3 美国专利号9,297,011
4 美国专利号9,216,172
5 Le Rolle等人， Oncotarget. 6(30):28929-37, 2015.
6 Antonescu等人， Am J Surg Pathol. 39(7):957-67, 2015.
7 美国专利申请公开号2015/0177246.
8 美国专利申请公开号2015/0057335.
9 日本专利申请公开号2015/109806A.
10 中国专利申请公开号105255927A.
11 Fang等人， Journal of Thoracic Oncology 11.2 (2016): S21-S22.
12 欧洲专利申请公开号EP3037547A1.
13 Lee等人， Oncotarget. DOI: 10.18632/oncotarget.9137, 在印刷之前电子出版, 2016.
14 Saito等人， Cancer Science 107:713-720, 2016.
15 Pirker等人， Transl. Lung Cancer Res. 4(6):797-800, 2015.
16 Joung等人， Histopathology 69(1):45-53, 2016.
17 PCT专利申请公开号WO 2016/141169.
18 Klugbauer等人， Cancer Res., 60(24):7028-32, 2000.
19 Bastien等人， Journal of Molecular Diagnostics, 18(6):1027, 摘要号:S120, 2016 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology,Charlotte, NC, 2016.
20 Rosenzweig等人， Pediatr Blood Cancer, doi:10.1002/pbc.26377,2016.
21 Su等人， PLoS One, 11(111): e0165596, 2016.
22 美国专利号9,487,491.
23 Fugazzola等人， Oncogene, 13(5):1093-7, 1996.
24 Velcheti等人， J Thorac Oncol., 12(2):e15-e16. doi: 10.1016/j.jtho.2016.11.274, 2017.
25 Kato等人, Clin Cancer Res. 2017 Apr 15;23(8):1988-1997. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1679. Epub 2016 Sep 28.
26 Drilon, Alexander等人，"A phase 1/1b study of RXDX-105, an oral RETand BRAF inhibitor, in patients with advanced solid tumors." Aug 8 (2016): 7.
27 Sabari等人， Oncoscience, Advance Publications，www.impactjournals.com/oncoscience/files/papers/1/345/345.pdf, 2017.
28 美国专利申请公开号2017/0014413.
29 Lu等人，Oncotarget, 8(28):45784-45792, doi: 10.18632/oncotarget.17412, 2017.
30 Hirshfield等人， Cancer Research, (February 2017) Vol. 77, No. 4,Supp. 1. 摘要号：P3-07-02. Meeting Info: 39th Annual CTRC-AACR San AntonioBreast Cancer Symposium. San Antonio, TX, United States. 06 Dec 2016-10 Dec2016.
31 Morgensztern等人， Journal of Thoracic Oncology, (January 2017) Vol.12, No. 1, Supp. 1, pp. S717-S718, 摘要号：P1.07-035, Meeting Info: 17th WorldConference of the International Association for the Study of lung cancer,IASLC 2016. Vienna, Austria. 04 Dec 2016.
32 Dogan等人， Laboratory Investigation, (2017年2月) Vol. 97, Supp. 1,pp. 323A. 摘要号：1298, Meeting Info: 106th Annual Meeting of the UnitedStates and Canadian Academy of Pathology, USCAP 2017. San Antonio, TX, UnitedStates.
33 Dogan等人，MODERN PATHOLOGY, Vol. 30, Supp. [2], pp. 323A-323A. MA1298, 2017.
34 PCT专利申请公开号WO 2017/146116.
35 PCT专利申请公开号WO 2017/122815.
36 Reeser等人， J. Mol. Diagn., 19(5):682-696, doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.05.006, 2017.
37 Ibrahimpasic等人， Clin. Cancer Res., doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1183, 2017.
38 Kloosterman等人， Cancer Res., 77(14):3814-3822. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3563, 2017.
39 Chai等人， Oncology Reports, 35(2): 962-970. doi: 10.3892/or.2015.4466, 2015.
40 Gautschi等人， Journal of Clinical Oncology, 35(13) 1403-1410. doi:10.1200/JCO.2016.70.9352, 2017.
41 Lee等人， Annals of Oncology, 28(2), 292-297. doi: 10.1093/annonc/mdw559, 2016.
42 Zheng等人， Nature Medicine, 20(12), 1479-1484. doi: 10.1038/nm.3729,2014.
43 Zhang等人， Lung Cancer, 118, 27-29. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.08.019, 2018.
44 Morano等人， Molecular Cancer Therapeutics, (2018年1月) Vol. 17, No.1, Supp. Supplement 1. 摘要号：B049. Meeting Info: AACR-NCI-EORTCInternational Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2017.
45 Wang等人， Journal of Thoracic Oncology, (2017年11月) Vol. 12, No.11, Supp. Supplement 2, pp. S2105. 摘要号：P2.02-018. Meeting Info: 18th WorldConference on Lung Cancer of the International Association for the Study ofLung Cancer, IASLC 2017. Yokohama, Japan. 15 Oct 2017-18 Oct 2017.
46 Gao等人， Cell Reports, 23(1), 227-238. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.050, 2018.
47 美国专利申请公开号2016/0010068.
48 VandenBoom等人， Am. J. Surg. Pathol. 42(8): 1042-1051, 2018. doi:10.1097/PAS.0000000000001074
49 Cao等人， Onco. Targets. Ther. 2018(11):2637-2646, 2018. doi:10.2147/OTT.S155995
50 Luo等人， Int. J. Cancer, 2018. 在印刷之前电子出版. doi: 10.1002/ijc.31542
51 Guilmette等人， Hum Pathol. pii: S0046-8177(18)30316-2, 2018. doi:10.1016/j.humpath.2018.08.011
52 Zhao等人， Journal of Clinical Oncology Vol 36, No. 15, Supp. [S], MAe21139.
53 Paratala等人， Nat. Comm. 2018 Nov 16;9(1):4821. doi: 10.1038/s41467-018-07341-4.
54 Al-Ibraheemi等人， Mod Pathol. 2018 Oct 11. doi: 10.1038/s41379-018-0150-3
55 Fei等人， Journal of Thoracic Oncology, (2018年12月) Vol. 13, No. 12,Supp. Supplement, pp. S1077. Meeting Info: IASLC Asia Conference on LungCancer 2018. Guangzhou, China. 07 Nov 2018-10 Nov 2018. doi: 10.1016/j.jtho.2018.10.094。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET激酶中的一个或多个缺失(例如，在第4位缺失氨基酸)、***或点突变。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括从RET激酶中缺失一个或多个残基，导致RET激酶结构域的组成型活性。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括导致与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸取代、***或缺失的RET激酶的产生的RET基因中的至少一个点突变(参见，例如，表2中列出的点突变)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生具有表2中的氨基酸取代、***或缺失中的一个或多个的RET激酶。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生具有D898-E901缺失的RET激酶。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或者它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生在胞外半胱氨酸(例如，C618、C620或C630)中具有突变(例如，C618Y、C620R或C630R)的RET激酶。
表2. RET激酶蛋白氨基酸取代/***/缺失A
氨基酸位置2
氨基酸位置3
氨基酸位置4
氨基酸位置5
氨基酸位置6
氨基酸位置7
氨基酸位置8
氨基酸位置11
氨基酸位置12
氨基酸位置13
氨基酸位置20
氨基酸位置32 (例如，S32L)
氨基酸位置34 (例如，D34S)
氨基酸位置40 (例如，L40P)
<![CDATA[氨基酸位置45 (例如，A45A)<sup>39</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置56 (例如，L56M)<sup>30</sup>]]>
氨基酸位置64 (例如，P64L)
氨基酸位置67 (例如，R67H)
<![CDATA[氨基酸位置77 (例如，R77C)<sup>65</sup>]]>
氨基酸位置114 (例如，R114H)
氨基酸位置136 (例如，谷氨酸到终止密码子)
氨基酸位置145 (例如，V145G)
<![CDATA[氨基酸位置177(例如，R177L)<sup>67</sup>]]>
氨基酸位置180 (例如，精氨酸到终止密码子)
氨基酸位置200
<![CDATA[氨基酸位置270 (例如，P270L)<sup>65</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置278 (例如，T278N)<sup>57</sup>]]>
氨基酸位置292 (例如，V292M)
氨基酸位置294
氨基酸位置321 (例如，G321R)
氨基酸位置330 (例如，R330Q)
氨基酸位置338 (例如，T338I)
氨基酸位置360 (例如，R360W)
<![CDATA[氨基酸位置365 (例如，S365L<sup>85</sup>)]]>
氨基酸位置373 (例如，丙氨酸到移码)
Δ 氨基酸位置378 – 385，其中***一个氨基酸(例如，D378 –   G385>E)
氨基酸位置393 (例如，F393L)
<![CDATA[氨基酸位置423 (例如，G423R)<sup>27</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置428 (例如，E428K)<sup>57</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置432 (例如，A432A<sup>39</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置446 (例如，G446R)<sup>28</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置505-506 (外显子7中的6碱基对框内种系缺失)<sup>3</sup>]]>
氨基酸位置510 (例如，A510V)
氨基酸位置511 (例如，E511K)
<![CDATA[氨基酸位置513 (例如，G513D)<sup>7*</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置515 (例如，C515S, C515W<sup>4</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置525 (例如，R525W)<sup>7*</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置531 (例如，C531R或9碱基对重复<sup>2</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置532 (例如，重复)<sup>2</sup><!-- 51 -->]]>
氨基酸位置533 (例如，G533C, G533S)
<![CDATA[氨基酸位置534 (例如，L534L)<sup>6</sup>]]>
氨基酸位置550 (例如，G550E)
氨基酸位置591 (例如，V591I)
氨基酸位置593 (例如，G593E)
<![CDATA[氨基酸位置595 (例如，E595D和E595A)<sup>18</sup>]]>
氨基酸位置600 (例如，R600Q)
<![CDATA[氨基酸位置602 (例如，I602V)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置603 (例如，K603Q、K603E<sup>2</sup>)]]>
氨基酸位置606 (例如，Y606C)
<![CDATA[氨基酸位置609 (例如，C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609C<sup>32</sup>、C609V<sup>83</sup>)]]>
氨基酸位置611 (例如，C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W)
<![CDATA[氨基酸位置616 (例如，E616Q)<sup>23</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置616<sup>64</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置618 (例如，C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、终止<sup>56</sup>)]]>
氨基酸位置619 (例如，F619F)
<![CDATA[氨基酸位置620 (例如，C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A<sup>47</sup>)]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置612-620<sup>74</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置622 (例如，P622L)<sup>68</sup>]]>
氨基酸位置623 (例如，E623K)
氨基酸位置624 (例如，D624N)
<![CDATA[氨基酸位置628 (例如，P628N)<sup>73</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置629 (例如，L629P<sup>86</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置629-631 (例如，L629-D631delinsH)<sup>80</sup>]]>
氨基酸位置630 (例如，C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W)
<![CDATA[Δ 氨基酸位置630<sup>56</sup>]]>
氨基酸位置631 (例如，D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E)
<![CDATA[Δ 氨基酸位置631<sup>69</sup>]]>
氨基酸位置631-633>V (即，残基631-633被单一缬氨酸残基替代)
氨基酸位置631-633>A (即，残基631-633被单一丙氨酸残基替代)
氨基酸位置631-633>E (即，残基631-633被单一谷氨酸残基替代)
Δ 氨基酸位置631-633 (例如，D631 – L633)
Δ 氨基酸位置631-634 (例如，D631-C634)
<![CDATA[氨基酸位置632 (例如，E632K、E632G<sup>5,   11</sup>、E632V<sup>62</sup>、632到移码<sup>47</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置632-633&gt;V (即，残基632和633被单一缬氨酸残基替代)<sup>74</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置632-633 (例如，外显子11中的6碱基对框内种系缺失<sup>9</sup>)(例如，E632 – L633 del)<!-- 52 -->]]>
氨基酸位置632-639>HR (即，残基632-639被两个残基组氨酸和精氨酸替代)
<![CDATA[氨基酸位置633 (例如，L633R<sup>62</sup>, 9碱基对重复<sup>2</sup>, L633delinsLCR<sup>71</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置634 (例如，C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A或C634T, 9碱基对缺失<sup>62</sup>, 9碱基对重复<sup>56</sup>, 或12碱基对重复<sup>2</sup>) (例如，导致MTC)]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置634<sup>56</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置632/634 (例如，V292M/C634R)<sup>84</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置630/634 (例如，C630C/C634R)<sup>82</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置632/633/634 (E632V/L633R/634 9碱基对缺失)<sup>62</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置635 (例如，R635G或***ELCR<sup>2</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置631-635&gt;G (即，残基6312和635被单一甘氨酸残基替代)<sup>86</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置636 (例如，T636P<sup>2</sup>、T636M<sup>4</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置637 (例如，V637R<sup>86</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置636-637 (例如，T636-V637insCRT)<sup>80</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置638 (例如，异亮氨酸到移码<sup>47</sup>)]]>
氨基酸位置640 (例如，A640G)
<![CDATA[氨基酸位置634/640 (例如，C634R/A640G)<sup>56</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置641 (例如，A641S、A641T<sup>8</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置634/641 (例如，C634S/A641S)<sup>56</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置639/641 (例如，A639G/A641R)<sup>56</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置644 (例如，T644M)<sup>59</sup>]]>
氨基酸位置648 (例如，V648I)
<![CDATA[氨基酸位置634/648 (例如，C634R/V648I)<sup>77</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置649 (例如，S649L)<sup>28</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置650 (例如，V650M)<sup>81</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置661 (例如，H661H)<sup>6</sup>]]>
氨基酸位置664 (例如，A664D)
氨基酸位置665 (例如，H665Q)
氨基酸位置666 (例如，K666E、K666M、K666N、K666R)
<![CDATA[氨基酸位置675 (T675T, 沉默核苷酸变化)<sup>18</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置679 (例如，P679P)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置680 (例如，A680T, 丙氨酸到移码)<sup>6</sup>]]>
氨基酸位置686 (例如，S686N)
<![CDATA[氨基酸位置689 (例如，S689T)<sup>18</sup>]]>
氨基酸位置691 (例如，G691S)
氨基酸位置694 (例如，R694Q)
氨基酸位置700 (例如，M700L)
氨基酸位置706 (例如，V706M, V706A)
<![CDATA[氨基酸位置713剪接变体(例如，E713K (例如，剪接变体))<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置714 (例如，D714Y)<sup>57</sup><!-- 53 -->]]>
<![CDATA[氨基酸位置727 (例如，G727E)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置732 (例如，E732K)<sup>20</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置734 (例如，E734K)<sup>48</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置736 (例如，G736R)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置738 (例如，V738V)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置742 (例如，T742M)<sup>51</sup>]]>
氨基酸位置748 (例如，G748C)
<![CDATA[氨基酸位置749 (例如，R749T<sup>36</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置750 (例如，A750P、A750G<sup>6</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置752 (例如，Y752Y)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置751 (例如，G751G)<sup>6</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置762 (例如，E762Q<sup>36</sup>)]]>
氨基酸位置765 (例如，S765P、S765F)
<![CDATA[氨基酸位置766 (例如，P766S、P766M<sup>6</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置768 (例如，E768Q、E768D、E768N<sup>46</sup>、E768G<sup>72</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置769 (例如，L769L<sup>6</sup>)]]>
氨基酸位置770 (例如，R770Q)
氨基酸位置771 (例如，D771N)
氨基酸位置777 (例如，N777S)
氨基酸位置778 (例如，V778I)
氨基酸位置781 (例如，Q781R)
<![CDATA[氨基酸位置788 (例如，I788I<sup>32</sup>、I788N<sup>78</sup>)]]>
氨基酸位置790 (例如，L790F)
<![CDATA[氨基酸位置768/790 (例如，E768D/L790T)<sup>40</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置791 (例如，Y791F、Y791N<sup>24</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置634/791 (例如，C634Y/Y791F)<sup>55</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置790/791 (例如，L790F/Y791F)<sup>55</sup>]]>
氨基酸位置802
<![CDATA[氨基酸位置804 (例如，V804L<sup>15, 16</sup>、V804M<sup>15, 16</sup>、V804E<sup>12</sup>) (例如，导致MTC)]]>
<![CDATA[氨基酸位置778/804<sup>50</sup> (例如，V778I/V804M<sup>54</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置781/804 (例如，Q781R/V804M)<sup>41</sup>]]>
氨基酸位置805 (例如，E805K)
<![CDATA[氨基酸位置804/805 (例如，V804M/E805K)<sup>17</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置806 (例如，Y806F、Y806S<sup>12</sup>、Y806G、Y806C<sup>2、12、14</sup>、Y806E<sup>14</sup>、Y806H<sup>12</sup>、Y806N<sup>12</sup>、Y806Y<sup>32</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置804/806 (例如，V804M/Y806C)<sup>38</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置810 (例如，G810R<sup>12</sup>、G810S<sup>12</sup>、G810A<sup>13</sup>、G810C、G810V和G810D)]]>
<![CDATA[氨基酸位置817 (例如，R817C)<sup>81</sup>]]>
氨基酸位置818 (例如，E818K)
氨基酸位置819 (例如，S819I)
<![CDATA[氨基酸位置820 (例如，R820L)<sup>57</sup>]]>
氨基酸位置823 (例如，G823E)
<![CDATA[氨基酸位置826 (例如，Y826M、Y826S)<sup>10</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置828 (例如，G828R)<sup>57</sup>]]>
氨基酸位置833 (例如，R833C)
<![CDATA[氨基酸位置836 (例如，S836S)<sup>19</sup>]]>
氨基酸位置841 (例如，P841L、P841P)
氨基酸位置843 (例如，E843D)
氨基酸位置844 (例如，R844W、R844Q、R844L)
<![CDATA[氨基酸位置804/844 (例如，V804M/R844L)<sup>76</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置845 (例如，A845A)<sup>63</sup>]]>
氨基酸位置848 (例如，M848T)
氨基酸位置852 (例如，I852M)
<![CDATA[氨基酸位置853 (例如，S853T)<sup>57</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置865 (例如，L865V)<sup>12</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置866 (例如，A866W)<sup>33</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置867 (例如，E867K)<sup>37</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置870 (例如，L870F)<sup>12</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置873 (例如，R873W、R873Q<sup>42</sup>)]]>
氨基酸位置876 (例如，A876V)
氨基酸位置881 (例如，L881V)
氨基酸位置882
<![CDATA[氨基酸位置883 (例如，A883F、A883S、A883T、A883Y<sup>53</sup>、A883V)]]>
<![CDATA[氨基酸位置884 (例如，E884K、E884V<sup>35</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置886 (例如，R886W、R886L<sup>81</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置891 (例如，S891A、S891S<sup>32</sup>、S891L<sup>35</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置893 (例如，F893L)<sup>42</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置894 (例如，G894S)<sup>43</sup>]]>
氨基酸位置897 (例如，R897Q、R897P)
<![CDATA[氨基酸位置898 (例如，D898V、D898Y<sup>66</sup>)]]>
Δ 氨基酸位置898
<![CDATA[Δ 氨基酸位置898-902<sup>58</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置899-902<sup>47</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置898-901<sup>47</sup>   (例如，del D898-E901)]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置632-633/Δ 氨基酸位置898-901<sup>47</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置900 (例如，Y900F)<sup>22</sup>]]>
氨基酸位置901 (例如，E901K)
<![CDATA[氨基酸位置904 (例如，S904F、S904S、S904C<sup>2</sup>、S904T<sup>57</sup>)<!-- 55 -->]]>
<![CDATA[氨基酸位置691/904 (例如，G691S/S904S)<sup>49</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置804/904 (例如，V804M/S904C)<sup>38</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置905 (例如，Y905F)<sup>22</sup>]]>
氨基酸位置907 (例如，K907E, K907M)
氨基酸位置908 (例如，R908K)
<![CDATA[氨基酸位置911 (例如，G911D、G911G   (例如，剪接变体)<sup>6</sup>)]]>
氨基酸位置912 (例如，R912P、R912Q)
<![CDATA[氨基酸位置918 (例如，M918T<sup>2</sup>、M918V、M918L<sup>6</sup>)   (例如，导致MTC)]]>
<![CDATA[氨基酸位置591/918 (例如，V591I/M918T)<sup>61</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置620/918 (例如，C620F/M918T)<sup>47</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置891/918 (例如，S891A/M918T)<sup>47</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置898-901/M918T<sup>47</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置919 (例如，A919V、A919P<sup>52</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置768/919<sup>54</sup>]]>
氨基酸位置921 (例如，E921K、E921D)
<![CDATA[氨基酸位置911/918/921 (例如，G911E/M918T/E921K)<sup>61</sup>]]>
氨基酸位置922 (例如，S922P、S922Y)
<![CDATA[氨基酸位置924 (例如，F924S<sup>6</sup>、F924L<sup>81</sup>)]]>
氨基酸位置930 (例如，T930M)
氨基酸位置961 (例如，F961L)
氨基酸位置972 (例如，R972G)
<![CDATA[氨基酸位置973 (例如，P973T)<sup>57</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置977 (例如，S977R)<sup>37</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置981 (例如，Y981F)<sup>22</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置982 (例如，R982C)<sup>70</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置634/691/982 (例如，C634R/G691S/R982C)<sup>45</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置292/67/982 (例如，V292M/   R67H/R982C)<sup>75</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置634/292/67/982 (例如，C634R/ V292M/   R67H/R982C)<sup>75</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置1002 (例如，S1002N<sup>85</sup>)]]>
氨基酸位置1009 (例如，M1009V)
<![CDATA[氨基酸位置1015 (例如，Y1015F)<sup>22</sup>]]>
氨基酸位置1017 (例如，D1017N)
<![CDATA[氨基酸位置1024 (例如，S1024F)<sup>79</sup>]]>
氨基酸位置1041 (例如，V1041G)
<![CDATA[氨基酸位置1047 (例如，P1047S)<sup>65</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置1051 (例如，A1051T)<sup>57</sup>]]>
<![CDATA[Δ 氨基酸位置1059<sup>57</sup>]]>
氨基酸位置1064 (例如，M1064T)
<![CDATA[氨基酸位置1096 (例如，Y1096F)<sup>21</sup><!-- 56 -->]]>
<![CDATA[氨基酸位置1105 (例如，A1105V)<sup>57</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置1109 (例如，M1109T)<sup>34</sup>]]>
<![CDATA[RET+3<sup>1</sup>]]>
<![CDATA[(外显子6和11中的框内缺失)<sup>25</sup>]]>
<![CDATA[(外显子15中的3bp框内缺失)<sup>26</sup>]]>
<![CDATA[核苷酸位置2136+2 (例如，2136+2T&gt;G)<sup>29</sup>]]>
<![CDATA[(del632-636 ins6)<sup>31</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置791和852 (例如，Y791F + I852M)<sup>31</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置634和852 (例如，C634R + I852M)<sup>31</sup>]]>
<![CDATA[c.1893_1895del<sup>44</sup>]]>
A 示出的 RET激酶突变可以是活化突变和/或赋予增加的RET激酶对RET激酶抑制剂和/或多激酶抑制剂(MKI)的抗性(例如，相比于野生型RET激酶)。
1 美国专利申请公开号2014/0272951.
2 Krampitz等人， Cancer 120:1920-1931, 2014.
3 Latteyer等人， J. Clin. Endocrinol. Metab. 101(3):1016-22, 2016.
4 Silva等人，Endocrine 49.2:366-372, 2015.
5 Scollo等人， Endocr. J. 63(1):87-91, 2016.
6 Jovanovic,等人， Prilozi 36(1):93-107, 2015.
7 Qi等人， Oncotarget. 6(32):33993-4003, 2015. *R525W and G513D appearto act in combination with S891A to enchance oncogenic activity.
8 Kim等人，ACTA ENDOCRINOLOGICA-BUCHAREST 11.2, 189-194, 2015.
9 Cecchirini等人， Oncogene, 14, 2609-2612, 1997.
10 Karrasch等人， Eur. Thyroid J., 5(1):73-7, 2016.
11 Scollo等人， Endocr. J. 63:87-91, 2016.
12 PCT专利申请公开号WO 2016/127074.
13 Huang等人，Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther.0258.2016.[印刷前的电子版].
14 Carlomagno等人， Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.
15 Yoon等人， J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.
16 美国专利号8,629,135.
17 Cranston等人， Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006.
18 Kheiroddin等人， Clin. Lab. 62(5):871-6, 2016.
19 Ceolin等人，PLoS One. 11(2): e0147840, doi: 10.1371/journal.pone.0147840, 2016.
20 Mamedova等人，Summer Undergraduate Research Programs (SURP) StudentAbstracts, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016.
21 Liu等人， J. Biol. Chem., 271(10): 5309-12, 1995.
22 Kato等人， Cancer Res., 62: 2414-22, 2002.
23 Grey等人， Endocrine Pathology, doi:10.1007/s12022-016-9451-6, 2016.
24 De Almeida等人， Endocrine Reviews, 2016, Vol. 37, No. 2, Supp.Supplement 1. 摘要号：SUN-068; 98th Annual Meeting and Expo of the EndocrineSociety, ENDO 2016. Boston, MA, US. 01 Apr 2016-04 Apr 2016.
25 Vanden等人， Annals of Oncology, 2016, Vol. 27, Supp. Supplement 6.摘要号：427PD; 41st European Society for Medical Oncology Congress, ESMP 2016.Copenhagen, Denmark. 07 Oct 2016-11 Oct 2016.
26 Romei等人， European Thyroid Journal (August 2016) Vol. 5, Supp.Supplement 1, pp. 75; 39th Annual Meeting of the European Thyroid Association,ETA 2016. Copenhagen, Denmark. 03 Sep 2016-06 Sep 2016.
27 Lee等人， Oncotarget, 8(4): 6579–6588, doi: 10.18632/oncotarget.14172, 2017.
28 Zhang等人， Laboratory Investigation, (February 2017) Vol. 97, Supp.1, pp. 209A. 摘要号：840, Meeting Info: 106th Annual Meeting of the UnitedStates and Canadian Academy of Pathology, USCAP 2017. San Antonio, TX, UnitedStates.
29 Borecka等人， European Journal of Cancer, (July 2016) Vol. 61, No. 1,pp. S26, 摘要号：162, Meeting Info: 24th Biennial Congress of the EuropeanAssociation for Cancer Research, EACR 2016. Manchester, United Kingdom.
30 Corsello等人， Endocrine Reviews, (JUN 2014) Vol. 35, No. 3, Suppl.S, pp. SUN-0322, Meeting Info.: 96th Annual Meeting and Expo of theEndocrine-Society, Chicago, IL, USA, June 21-24, 2014.
31 Gazizova等人， Endocrine Reviews, (JUN 2014) Vol. 35, No. 3, Suppl.S, pp. SAT-0304, Meeting Info.: 96th Annual Meeting and Expo of theEndocrine-Society, Chicago, IL, USA, June 21-24, 2014.
32 Sromek等人， Endocr Pathol., doi: 10.1007/s12022-017-9487-2, 2017.
33 美国专利申请公开号2017/0267661.
34 Davila等人,  Rare Tumors, 2017; 9(2): 6834. doi:10.4081/rt.2017.6834.
35 美国专利申请公开号2018/0009818.
36 PCT专利申请公开号WO 2017/197051
37 欧洲专利申请公开号3271848
38 Roskoski和Sadeghi-Nejad,  Pharmacol. Res., 128, 1-17. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.021, 2018.
39 Kaczmarek-Ryś等人， Endocrine-related cancer 25(4): 421-436. doi:10.1530/ERC-17-0452, 2018.
40 Raue等人， J. Clin Endocrinol Metab, 103(1): 235-243. doi: 10.1210/jc.2017-01884, 2018.
41 Nakao等人， Head and Neck, 35: E363-E368. doi: 10.1002/hed.23241,2013.
42 Attié等人， Human Molecular Genetics 4(8): 1381-1386. doi: 10.1093/hmg/4.8.1381, 1995.
43 Fitze等人， Lancet, 393(9313): 1200-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08218-1, 2002.
44 Weng等人， Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 57(2):134-137. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.02.010, 2018.
45 Chen等人， Medical Journal of Chinese People's Liberation Army 38.4(2013): 308-312.
46 Gudernova等人， eLife, 6:e21536. doi: 10.7554/eLife.21536, 2017.
47 Romei等人， Oncotarget, 9(11): 9875-9884. doi: 10.18632/oncotarget.23986, 2018.
48 Plaza-Menacho.  Endocr Relat Cancer, 25(2):T79-T90. doi: 10.1530/ERC-17-0354, 2017.
49 Guerin等人， Endocr Relat Cancer, 25(2):T15-T28. doi: 10.1530/ERC-17-0266, 2017.
50 Roy等人，Oncologist, 18(10): 1093-1100. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0053, 2013
51 美国专利申请公开号2017/0349953
52 Santoro等人， Endocrinology, 145(12), 5448-5451, 2004. doi: 10.1210/en.2004-0922
53 美国专利号9,006,256
54 Yeganeh等人， Asian Pac J Cancer Prev, 16(6), 2107-17. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.6.2107
55 Mulligan, L. M,  Nature Reviews Cancer, 14(3), 173, 2014, doi:10.1038/nrc3680
56 Arighi等人,  Cytokine & Growth Factor Reviews, 16(4-5), 441-467,2005. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.05.010
57 Dabir等人,  Journal of Thoracic Oncology, 9(9), 1316-1323, 2014.doi: 10.1097/JTO.0000000000000234
58 Uchino等人,  Cancer Science, 90(11), 1231-1237, 1999. doi: 10.1111/j.1349-7006.1999.tb00701.x
59 Krampitz.  Cancer, 120(13), 1920-1931, 2014: 10.1002/cncr.28661
60 Jhiang等人, Thyroid 6(2), 1996. doi: 10.1089/thy.1996.6.115
61 Dvořáková等人,  Thyroid, 16(3), 311-316, 2006. doi: 10.1089/thy.2006.16.311
62 Severskaya等人,  Genomics Transcriptomics Proteomics, 40(3) 425-435.
63 Elisei等人,  Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy, 5(1), 1,2014. doi: 10.4172/2157-7412.1000214
64 Ahmed等人, The Journal of Molecular Diagnostics, 7(2), 283-288,2005. doi: 10.1016/S1525-1578(10)60556-9
65 Oliveira等人， J. Exp. Clin. Cancer Res. 37(84), 2018. doi: 10.1186/s13046-018-0746-y
66 Yi等人， Case Rep. Endocrinol. 2018:8657314, 2018. doi: 10.1155/2018/8657914
67 Huang等人， Cell. 173(2): 355-370, 2018. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.039
68 Bosic等人， Pathology. 50(3):327-332, 2018. doi: 10.1016/j.pathol.2017.10.011
69 Yao等人， Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 87(28):1962-1965, 2007. PMID:17923033
70 Quintela-Fandino等人， Mol. Oncol. 8(8):1719-1728, 2014. doi:10.1016/j.molonc.2014.07.005
71 Urbini等人， Int J Genomics 2018: 6582014. doi: 10.1155/2018/6582014
72 Yu等人， Clin 肺癌, pii: S1525-7304(18)30204-3, 2018. doi: 10.1016/j.cllc.2018.08.010
73 Soca-Chafre等人， Oncotarget 9(55):30499-30512, 2018. doi: 10.18632/oncotarget.25369
74 Kim等人， BMC Urol 18(1):68, 2018. doi: 10.1186/s12894-018-0380-1
75 Qi等人， PLoS One 6(5):e20353, 2011. doi: 10.1371/journal.pone.0020353
76 Bartsch等人， Exp Clin Endocrinol Diabetes 108(2):128-132, 2000. doi:10.1055/s-2000-5806
77 Nunes等人， J Clin Endocrinol Metab. 87(12):5658-5661, 2002. doi:10.1210/jc.2002-020345
78 Plenker等人，Sci. Transl. Med., 9(394), doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144, 2017
79 Romei,等人， European Thyroid Journal, Vol. 7, Supp. 1, pp 63. 摘要号: P1-07-69. Meeting Info: 41st Annual Meeting of the European ThyroidAssociation, ETA 2018. 15 Sep 2018-18 Sep 2018. doi: 10.1159/000491542
80 Ciampi,等人， European Thyroid Journal, Vol. 7, Supp. 1, pp 63. 摘要号: OP-09-66. Meeting Info: 41st Annual Meeting of the European ThyroidAssociation, ETA 2018. 15 Sep 2018-18 Sep 2018. doi: 10.1159/000491542
81 Aggarwal,等人， JAMA Oncol. 2018 Oct 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4305.
82 Pecce,等人， PLoS Genet. 2018 Oct 15;14(10):e1007678. doi: 10.1371/journal.pgen.1007678. eCollection 2018 Oct.
83 Youssef等人， Anticancer Res. 2018 Oct;38(10):5627-5634. doi:10.21873/anticanres.12897
84 Qi等人，Otolaryngology - Head and Neck Surgery (United States),(October 2018) Vol. 159, No. 1, Supp. Supplement 1, pp. P185. Meeting Info:Annual Meeting of the American Academy of Otolaryngology-Head and NeckSurgery Foundation and OTO Experience, AAO-HNSF 2018. Atlanta, GA, UnitedStates. 07 Oct 2018-10 Oct 2018
doi: 10.1177/0194599818787193
85 美国专利号10,119,169
86 Subbiah等人， Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0338。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET mRNA中的剪接变体，其导致这样的表达的蛋白：其是导致RET激酶结构域的组成型活性的具有至少一个缺失的残基(与野生型RET激酶相比)的RET的替代性剪接变体。
如本文所定义的“RET激酶抑制剂”包括表现出RET抑制活性的任何化合物。在一些实施方案中，RET激酶抑制剂对RET激酶具有选择性。如本文所述的测定中测量的，示例性的RET激酶抑制剂可以表现出小于约1000 nM、小于约500 nM、小于约200 nM、小于约100 nM、小于约50 nM、小于约25 nM、小于约10 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。在一些实施方案中，如在本文提供的测定中测量的，RET激酶抑制剂可以表现出小于约25nM、小于约10 nM、小于约5 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。
如本文所用，“第一RET激酶抑制剂”或“第一RET抑制剂”是如本文所定义的RET激酶抑制剂，但其不包括如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。如本文所用的，“第二RET激酶抑制剂”或“第二RET抑制剂”是如本文所定义的RET激酶抑制剂，但其不包括如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。当第一和第二RET抑制剂都存在于本文提供的方法中时，第一和第二RET激酶抑制剂是不同的。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生具有一个或多个RET基因中的氨基酸取代或***或缺失的RET激酶，所述RET基因中的氨基酸取代或***或缺失导致产生与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸***或移除的RET激酶。在一些情况下，与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比，所得RET激酶对于一种或多种第一RET激酶抑制剂对其磷酸转移酶活性的抑制更具抗性。任选地，此类突变不会降低具有RET激酶的癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的敏感性(例如，与不包括特定的RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。在这样的实施方案中，与在相同的第一RET激酶抑制剂存在下的野生型RET激酶或不具有相同的突变的RET激酶相比，当存在第一RET激酶抑制剂时，RET抑制剂抗性突变可导致具有增加的Vmax、对ATP的降低的Km和对第一RET激酶抑制剂的增加的KD中的一种或多种的RET激酶。
在其它实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括RET基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型RET激酶相比具有一个或多个氨基酸取代的RET激酶，并且其与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比具有增加的对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗性。在这样的实施方案中，与在相同的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物存在下的野生型RET激酶或不具有相同的突变的RET激酶相比，在式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物存在下，RET抑制剂抗性突变可导致具有增加的Vmax、降低的Km和降低的KD中的一种或多种的RET激酶。
RET抑制剂抗性突变的实例可以例如包括RET激酶的三级结构中ATP结合位点中和附近的点突变、***或缺失(例如，野生型RET激酶，例如，本文所述的示例性野生型RET激酶的氨基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、810、811、881和892)，包括但不限于门卫残基(例如，野生型RET激酶中的氨基酸位置804)、P环残基(例如，野生型RET激酶中的氨基酸位置730-737)、DFG基序中或附近的残基(例如，野生型RET激酶中的氨基酸位置888-898)和ATP裂解溶剂前沿氨基酸残基(例如，野生型RET激酶的氨基酸位置758、811和892)。这些类型的突变的其它实例包括可能影响酶活性和/或药物结合的残基，包括但不限于活化环中的残基(例如，野生型RET激酶的氨基酸位置891-916)、活化环附近或与活化环相互作用的残基、导致活性或无活性酶构象的残基的变化，包括在C-螺旋之前的环和C-螺旋中的突变、缺失和***的变化(例如，野生型RET蛋白中的氨基酸位置768-788)。在一些实施方案中，野生型RET蛋白是本文描述的示例性野生型RET激酶。可以改变(并且是RET抑制剂抗性突变)的特定残基或残基区域包括但不限于表3中列出的那些，其编号基于人野生型RET蛋白序列(例如，SEQ ID NO：1)。如本领域技术人员可以理解的，对应于SEQ ID NO：1中的特定氨基酸位置的参考蛋白序列中的氨基酸位置可以通过将参考蛋白序列与SEQ ID NO：1比对来确定(例如，使用软件程序，例如ClustalW2)。RET抑制剂抗性突变位置的其它实例显示在表4中。对这些残基的改变可包括单个或多个氨基酸改变，序列内或侧翼的***，以及序列内或侧翼的缺失。也参见J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R.Leurs, I. J. P. De Esch,和C. De Graaf, “KLIFS: A structural kinase-ligandinteraction database,”  Nucleic Acids Res., vol. 44, no. D1, pp. D365–D371,2016，其全部内容并入本文作为参考。
成熟人 RET蛋白的示例性序列(SEQ ID NO: 1)
在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变可包括MET基因、MET激酶或其任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，式I化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物可用于通过组合施用或作为对现有药物治疗(例如，其它RET激酶抑制剂；例如，第一和/或第二RET激酶抑制剂)的后续或另外的(例如，随访)疗法来治疗发展具有RET抑制剂抗性突变(例如，导致对第一RET抑制剂的抗性增加，例如在氨基酸位置804的取代，例如V804M、V804L或V804E，在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D和/或表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变)的癌症的患者。本文描述了示例性的第一和第二RET激酶抑制剂。在一些实施方案中，第一或第二RET激酶抑制剂可选自卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、泊那替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、DS-5010、BLU667和BLU6864。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物可用于治疗已经被鉴定为具有一个或多个RET抑制剂抗性突变(导致对第一或第二RET抑制剂的抗性增加，例如在氨基酸位置804的取代，例如V804M、V804L或V804E，或例如在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D)的癌症。在一些实施方案中，所述一个或多个RET抑制剂抗性突变发生在编码RET融合蛋白(例如表1中所述的任何RET基因融合蛋白)的核酸序列中，产生表现出RET激酶抑制剂抗性的RET融合蛋白。在一些实施方案中，所述一个或多个RET抑制剂抗性突变发生在编码突变RET蛋白(例如具有表2所述任何突变的突变RET蛋白)的核酸序列中，产生表现出RET激酶抗性的突变RET蛋白。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例列于表3和4中。
表3. RET抑制剂抗性突变
示例性RET 抗性突变
<![CDATA[氨基酸位置634 (例如，C634W)<sup>10</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置732 (例如，E732K)<sup>7</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置788 (例如，I788N)<sup>8</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置790 (例如，L790F)<sup>9</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置804 (例如，V804M<sup>1,2</sup>、V804L<sup>1,2</sup>、V804E<sup>6</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置778/804<sup>13</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置804/805 (例如，V804M/E805K)<sup>3</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置806 (例如，Y806C<sup>4,6</sup>、Y806E<sup>4</sup>、Y806S<sup>6</sup>、Y806H<sup>6</sup>、Y806N<sup>6</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置804/806 (例如，V804M/Y806C)<sup>11</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置810 (例如，G810A<sup>5</sup>、G810R<sup>6</sup>、G810S<sup>6</sup>、G810C、G810V和G810D)]]>
<![CDATA[氨基酸位置865 (例如，L865V<sup>6</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置870 (例如，L870F<sup>6</sup>)]]>
<![CDATA[氨基酸位置891 (例如，S891A)<sup>10</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置904 (例如，S904F)<sup>12</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置804/904 (例如，V804M/S904C)<sup>11</sup>]]>
<![CDATA[氨基酸位置918 (例如，M918T)<sup>10</sup>]]>
1 Yoon等人， J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.
2 美国专利号8,629,135.
3 Cranston等人， Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006.
4 Carlomagno等人， Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.
5 Huang等人，Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther.0258.2016.[印刷前的电子版].
6 PCT专利申请公开号WO 2016/127074.
7 Mamedova等人，Summer Undergraduate Research Programs (SURP) StudentAbstracts, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016.
8 Plenker等人， Sci. Transl. Med., 9(394), doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144, 2017.
9 Kraft等人,  Cancer Research, 2017, Vol. 77, No. 13, Supp. Supplement1. 摘要号：4882; American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017.Washington, DC, United States. 01 Apr 2017-05 Apr 2017.
10 美国专利申请公开号2018/0022732.
11 Roskoski and Sadeghi-Nejad,  Pharmacol. Res., 128, 1-17. doi:10.1016/j.phrs.2017.12.021, 2018.
12 Nakaoku等人， Nat Commun, 9(1), 625. doi: 10.1038/s41467-018-02994-7,2018.
13 Roy等人， Oncologist, 18(10): 1093-1100. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0053, 2013。
表4. RET抑制剂抗性突变的另外的示例性氨基酸位置
RET氨基酸和位置 示例性突变 机械学抗性基本原理
L730 P 位阻和/或活性构象效应
G731 V 位阻和/或活性构象效应
E732 K 位阻和/或活性构象效应
G733 V 位阻和/或活性构象效应
E734 K 位阻和/或活性构象效应
L760 M 活性构象效应
K761 E 活性构象效应
E762 K 活性构象效应
N763 D 活性构象效应
A764 V 活性构象效应
S765 N 活性构象效应
P766 A 活性构象效应
S767 C 活性构象效应
E768 K 活性构象效应
L779 M 位阻和/或活性构象效应
I788 M 位阻和/或活性构象效应
M868 R 位阻和/或活性构象效应
K869 E 位阻和/或活性构象效应
L870 Q 位阻和/或活性构象效应
V871 M 位阻和/或活性构象效应
H872 R 位阻和/或活性构象效应
R873 P 位阻和/或活性构象效应
D874 Y 位阻和/或活性构象效应
L881 R 位阻和/或活性构象效应
L895 M 活性构象效应
S896 N 活性构象效应
R897 C 活性构象效应
D898 Y 活性构象效应
V899 G 活性构象效应
Y900 D 活性构象效应
E901 K 活性构象效应
E902 K 活性构象效应
D903 Y 活性构象效应
S904 C 活性构象效应
Y905 D 活性构象效应
V906 M 活性构象效应
K907 E 活性构象效应
R908 P 活性构象效应
S909 C 活性构象效应
Q910 R 活性构象效应
G911 C 活性构象效应
R912 P 活性构象效应
RET的致癌作用首先描述于***状甲状腺癌(PTC)(Grieco 等人,  Cell, 1990,60, 557-63)，其源自滤泡性甲状腺细胞并且是最常见的甲状腺恶性肿瘤。大约20-30%的PTC具有体细胞染色体重排(易位或倒位)，将启动子和组成型表达的无关基因的5'部分连接到RET酪氨酸激酶结构域(Greco 等人, Q.  J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53,440-54)，因此推动其在甲状腺细胞中的异位表达。通过这种重排产生的融合蛋白被称为“RET/PTC”蛋白。例如，RET/PTC 1是CCDD6和RET之间的融合，常见于***状甲状腺癌。类似地，RET/PTC3和RET/PTC4都是***状甲状腺癌中常见的ELE1和RET的融合，尽管导致融合事件的RET/PTC3和RET/PTC4导致具有不同分子量的不同蛋白(参见例如，Fugazzola 等人, Oncogene, 13(5):1093-7, 1996)。与PTC相关的一些RET融合不被称为“RET/PTC”，而是被称为融合蛋白本身。例如，在PTC中发现RET与ELKS和PCM1两者之间的融合，但融合蛋白被称为ELKS-RET和PCM1-RET(参见例如，Romei和Elisei,  Front. Endocrinol. (Lausanne),3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012)。已经在转基因小鼠中证实了RET-PTC重排在PTC发病机理中的作用(Santoro 等人,  Oncogene, 1996, 12, 1821-6)。迄今为止，已经鉴定了来自PTC和其它癌症类型的多种融合伴侣，它们都提供蛋白/蛋白相互作用结构域，其诱导配体非依赖性RET二聚化和组成型激酶活性(参见，例如，表1)。最近，已经在约2%的肺腺癌患者中鉴定出染色体10(其中存储RET基因)中10.6 Mb的臂间倒位，产生嵌合基因KIF5B-RET的不同变体(Ju 等人,  Genome Res., 2012, 22, 436-45；Kohno 等人, 2012, Nature Med., 18, 375-7；Takeuchi 等人,  Nature Med., 2012, 18, 378-81；Lipson 等人, 2012,  Nature Med., 18, 382-4)。融合转录物高度表达，并且所有得到的嵌合蛋白含有介导同源二聚化的KIF5B的卷曲螺旋区的N末端部分和整个RET激酶结构域。RET阳性患者中没有一个具有其它已知的致癌改变(例如EGFR或K-Ras突变、ALK易位)，支持KIF5B-RET融合可能是肺腺癌的驱动突变的可能性。已经通过将融合基因转染到培养的细胞系中证实了KIF5B-RET的致癌潜力：与用RET-PTC融合蛋白观察到的相似，KIF5B-RET被组成型磷酸化并诱导NIH-3T3转化和BA-F3细胞的IL-3独立生长。然而，在肺腺癌患者中已经鉴定出其它RET融合蛋白，例如CCDC6-RET融合蛋白，已发现其在人肺腺癌细胞系LC-2/ad的增殖中起关键作用( Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876)。RET抑制剂已被证明可用于治疗涉及RET重排的肺癌(Drilon, A.E. 等人  J Clin Oncol 33, 2015 (suppl；abstr 8007))。已经在具有结肠直肠癌的患者中鉴定了RET融合蛋白(Song Eun-Kee, 等人 International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975)。
如产生于滤泡旁的产生降钙素的细胞的甲状腺髓样癌(MTC)所示，除RET序列的重排外，RET原癌基因的功能点突变的获得也驱动致癌事件(de Groot, 等人,  Endocrine  Rev., 2006, 27, 535-60；Wells and Santoro,  Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122)。大约25%的MTC与多发性内分泌瘤病2型(MEN2)相关，这是一组由RET的种系激活点突变引起的影响神经内分泌器官的遗传性癌症综合征。在MEN2亚型(MEN2A、MEN2B和家族性MTC/FMTC)中，RET基因突变具有强烈的表型-基因型相关性，其定义了该疾病的不同的MTC攻击性和临床表现。在MEN2A综合征中，突变涉及位于富含半胱氨酸的细胞外区域的六个半胱氨酸残基之一(主要是C634)，导致配体非依赖性同源二聚化和组成型RET活化。患者在年轻时(5-25岁发病)发展为MTC，也可能发展为嗜铬细胞瘤(50%)和甲状旁腺功能亢进。MEN2B主要由M918T突变引起，该突变位于激酶结构域中。该突变组成性地激活其单体状态的RET并通过激酶改变底物识别。MEN2B综合征的特征是早期发作(<1年)和极具侵袭性的形式的MTC、嗜铬细胞瘤(50%的患者)和神经节瘤。在FMTC中，唯一的疾病表现是MTC，通常发生在成年时。已经检测到许多不同的突变，跨越整个RET基因。其余75%的MTC病例是散发性的，其中约50%存在RET体细胞突变：最常见的突变是M918T，其与MEN2B中一样，与最具侵袭性的表型相关。RET的体细胞点突变也已在其它肿瘤中描述，例如结肠直肠癌(Wood 等人,  Science,2007, 318, 1108-13)和小细胞肺癌( Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30)。在一些实施方案中，MTC是RET融合阳性MTC。
已经发现RET信号传导组分在原发性乳腺肿瘤中表达并且在乳腺肿瘤细胞系中与***受体-cc途径功能性相互作用(Boulay 等人,  Cancer Res. 2008, 68, 3743-51；Plaza-Menacho 等人,  Oncogene, 2010, 29, 4648-57)，而RET表达和GDNF家族配体的活化可能在不同类型癌细胞的神经周围侵袭中起重要作用(Ito 等人,  Surgery, 2005,138, 788-94；Gil 等人, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18；Iwahashi 等人,Cancer, 2002, 94, 167-74)。
RET也在30-70%的浸润性乳腺癌中表达，在***受体阳性肿瘤中表达相对更频繁(Plaza-Menacho, I., 等人,  Oncogene, 2010, 29, 4648-4657；Esseghir, S., 等人, Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741；Morandi, A., 等人,  Cancer Res., 2013, 73,3783-3795；Gattelli, A.,  EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350)。
已经在由结肠直肠癌建立的(患者衍生的异种移植物)PDX的子集中报道了RET重排的鉴定。尽管结肠直肠癌患者中此类事件的发生频率仍有待确定，但这些数据表明RET作为该适应症的靶标的作用(Gozgit 等人, AACR Annual Meeting 2014)。研究表明RET启动子在结肠直肠癌中经常被甲基化，并且预计会减少RET表达的杂合错义突变在5-10%的病例中被鉴定，这表明RET可能在散发性结肠癌中具有肿瘤抑制因子的一些特征(Luo, Y., 等人,  Oncogene, 2013, 32, 2037-2047；Sjoblom, T., 等人,  Science, 2006, 268-274；Cancer Genome Atlas Network,  Nature, 2012, 487, 330-337)。
现在显示越来越多的肿瘤类型表达大量水平的野生型RET激酶，其可能对肿瘤进展和扩散有影响。RET在50-65%的胰腺导管癌中表达，并且在转移性和更高级别肿瘤中表达更频繁(Ito, Y, 等人,  Surgery, 2005, 138, 788-794；Zeng, Q., 等人,  J. Int. Med.  Res. 2008, 36, 656-664)。
在造血谱系的肿瘤中，RET在具有单核细胞分化的急性髓样白血病(AML)以及CMML中表达(Gattei, V. 等人,  Blood, 1997, 89, 2925-2937；Gattei, V., 等人,  Ann.  Hematol, 1998, 77, 207-210；Camos, M.,  Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954)。最近的研究已经鉴定罕见的染色体重排，其涉及具有慢性粒单核细胞白血病(CMML)的患者中的RET。CMML经常与几种酪氨酸激酶的重排相关，所述重排导致引起RAS途径的活化的嵌合胞质癌蛋白的表达(Kohlmann, A., 等人,  J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865)。在RET的情况下，将RET与BCR(BCR-RET)或与成纤维细胞生长因子受体1癌基因伴侣(FGFR1OP-RET)连接的基因融合在早期造血祖细胞中转化，并且可以将这些细胞的成熟转向单核细胞途径，这可能通过引发RET介导的RAS信号传导(Ballerini, P., 等人,  Leukemia, 2012,26, 2384-2389)。
RET表达也已显示在其它几种肿瘤类型中发生，包括***癌、小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌和头颈部肿瘤(Narita, N., 等人,  Oncogene, 2009, 28, 3058-3068；Mulligan, L. M., 等人,  Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332；Flavin,R., 等人,  Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905；Dawson, D. M.,  J Natl Cancer Inst,1998, 90, 519-523)。
在神经母细胞瘤中，RET表达和GFL的活化在肿瘤细胞分化中起作用，可能与其它神经营养因子受体联合下调N-Myc，N-Myc的表达是预后不良的标志(Hofstra, R. M., W.,等人,  Hum. Genet. 1996, 97, 362-364；Petersen, S.和Bogenmann, E.,  Oncogene,2004, 23, 213-225；Brodeur, G. M.,  Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216)。
已知与RET交叉反应的多靶点抑制剂(Borrello, M.G., 等人,  Expert Opin.  Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419；国际专利申请号WO 2014/141187、WO 2014/184069和WO 2015/079251)。此类多靶点抑制剂(或多激酶抑制剂或MKI)也可与RET抑制剂抗性突变的发展相关。参见，例如，Q. Huang 等人, “Preclinical Modeling of KIF5B-RET Fusion Lung Adenocarcinoma.,”  Mol. Cancer Ther., no. 18, pp. 2521–2529,2016；Yasuyuki Kaneta 等人, Abstract B173: Preclinical characterization andantitumor efficacy of DS-5010, a highly potent and selective RET inhibitor, Mol Cancer Ther January 1 2018 (17)(1 Supplement)B173；DOI:10.1158/1535-7163.TARG-17-B173，两者均以其整体并入本文作为参考。
因此，本文提供了用于治疗诊断为具有(或鉴定为具有)癌症的患者的方法，其包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了用于治疗鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者的方法，其包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。在一些实施方案中，患者已经通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例被鉴定或诊断为具有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，式I化合物选自实施例1-34或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括: (a)检测患者中的RET相关癌症；和(b)给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，对象先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗，例如，至少部分切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，患者通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例被确定为具有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了治疗患者的方法，其包括对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，并给被确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者施用(例如，具体地或选择地施用)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，对象先前用第一RET抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗，例如，至少部分切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，患者是被怀疑具有RET相关癌症的患者、呈现RET相关癌症的一种或多种症状的患者或具有发展RET相关癌症的升高风险的患者。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的测定，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。可用于这些方法的另外的非限制性测定如本文所述。另外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗通过对从患者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者中的RET相关癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在表明患者具有RET相关癌症。还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过对从患者获得的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者中的RET相关癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在表明患者具有RET相关癌症。本文描述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在患者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录患者通过进行测定被确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，应当被施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的测定，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者或鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者中的癌症。还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者中的癌症。在一些实施方案中，癌症是RET相关癌症，例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，患者通过在患者或来自患者的活组织检查样品中使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET相关癌症。如本文提供的，RET相关癌症包括本文所述和本领域已知的那些。
本文还提供了治疗诊断为(或鉴定为具有)癌症的儿科患者的方法，包括给儿科患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了治疗鉴定或诊断为具有RET相关癌症的儿科患者的方法，包括给儿科患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。在一些实施方案中，通过使用经管理机构批准的例如FDA批准的用于鉴定儿科患者或来自儿科患者的活组织检查样品中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定，或者通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，儿科患者已鉴定或诊断为具有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，所述癌症是RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了用于治疗有需要的儿科患者的癌症的方法，所述方法包括：(a)确定所述儿科患者的癌症是否是RET相关癌症；和(b)如果确定癌症是RET相关癌症，则给儿科患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给该对象施用另一种抗癌药(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，该对象先前用第一RET抑制剂治疗，或先前用另一种抗癌治疗例如切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，通过使用经管理机构批准的例如FDA批准的用于鉴定儿科患者或来自儿科患者的活组织检查样品中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测试或测定，或者通过进行本文所述测定的任何非限制性实例，儿科患者已确定为具有RET相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，所述癌症是RET相关癌症。例如，RET相关癌症可以是包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了治疗儿科患者的方法，该方法包括对获自儿科患者的样品进行测定以确定该儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，并给确定具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的儿科患者施用(例如特异性或选择性施用)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括给该对象施用另一种抗癌药(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，该对象先前已用第一RET抑制剂治疗或先前已用另一种抗癌治疗例如切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，所述儿科患者是怀疑具有RET相关癌症的儿科患者、呈现RET相关癌症的一种或多种症状的儿科患者或具有发展RET相关癌症的升高的风险的儿科患者。在一些实施方案中，该测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，该测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。本文描述了可用于这些方法的另外的非限制性测定。其它测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，用于治疗通过对获自儿科患者的样品进行测定(例如体外测定)以确定该儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关癌症的儿科患者的RET相关癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在鉴定该儿科患者具有RET相关癌症。还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过对获自儿科患者的样品进行测定以确定该儿科患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的步骤鉴定或诊断为具有RET相关癌症的儿科患者的RET相关癌症，其中RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在鉴定所述儿科患者具有RET相关癌症。本文所述的任何方法或用途的一些实施方案还包括在儿科患者的临床记录(例如计算机可读介质)中记录，通过进行测定确定该儿科患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，应该施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，该测定是管理机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗有需要的儿科患者或鉴定或诊断为具有RET相关癌症的儿科患者的癌症。还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗鉴定或诊断为具有RET相关癌症的儿科患者的癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述癌症是RET相关癌症，例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，通过使用管理机构批准的如FDA批准的用于鉴定儿科患者或来自儿科患者的活组织检查样品中RET基因、RET激酶或者它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒，将该儿科患者鉴定或诊断为具有RET相关癌症。如本文所提供的，RET相关癌症包括本文所述的和本领域已知的那些。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者已经被鉴定或诊断为患有具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者具有对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者可以是具有对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤的患者。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者可以是其肿瘤具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者被怀疑具有RET相关癌症(例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症)。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的患者中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括a)在来自患者的样品中检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和b)施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一种或多种融合蛋白。RET基因融合蛋白的非限制性实例描述于表1中。在一些实施方案中，融合蛋白是KIF5B-RET。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失。RET激酶蛋白点突变/***/缺失的非限制性实例描述于表2中。在一些实施方案中，RET激酶蛋白点突变/***/缺失选自M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S和G810R。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。RET抑制剂抗性突变的非限制性实例描述于表3和4中。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变是V804M。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变是G810S。在一些实施方案中，RET抑制剂抗性突变是G810R。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。在一些实施方案中，对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤是对一个或多个RET抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者具有临床记录表明，患者患有具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤(例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的肿瘤)。在一些实施方案中，临床记录表明患者应当用一种或多种本文提供的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物治疗。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。在一些实施方案中，对RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调呈阳性的肿瘤是对一个或多个RET抑制剂抗性突变呈阳性的肿瘤。在一些实施方案中，具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的肿瘤使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的测定或试剂盒确定。
还提供了治疗患者的方法，其包括给具有表明患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的临床记录的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有表明患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的临床记录的患者中的RET相关癌症。这些方法和用途的一些实施方案还可以包括: 对从患者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，和将该患者已经被鉴定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的信息记录在患者的临床档案(例如，计算机可读介质)中的步骤。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
本文还提供了治疗对象的方法。在一些实施方案中，该方法包括对获自对象的样品进行测定以确定对象是否具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或水平的失调。在一些这样的实施方案中，该方法还包括给确定为具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法包括通过对获自对象的样品进行测定确定对象具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或水平的失调。在这样的实施方案中，该方法还包括给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们的表达或活性中的失调是导致RET融合蛋白(例如，本文所述的RET融合蛋白中的任何一种)的表达的基因或染色体易位。在一些实施方案中，RET融合可以选自KIF5B-RET融合和CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因中的一个或多个点突变(例如，本文所述的一个或多个RET点突变中的任何一个)。RET基因中的一个或多个点突变可以导致，例如，具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译: M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S和G810R。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是一个或多个RET抑制剂抗性突变(例如，本文所述的一个或多个RET抑制剂抗性突变的任何组合)。这些方法的一些实施方案还包括给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。
在一些实施方案中，本文提供的化合物表现出脑和/或中枢神经***(CNS)穿透性。这些化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其它CNS结构中的RET激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，治疗具有癌症(例如RET相关癌症，例如RET相关脑或CNS癌症)的患者可以包括给患者施用(例如，口服施用)化合物。在一些这样的实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，该化合物可用于治疗一种或多种神经胶质瘤，例如胶质母细胞瘤(也称为多形性胶质母细胞瘤)、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和混合胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经节神经胶质瘤、雪旺瘤(神经鞘瘤)和颅咽管瘤(参见，例如，Louis, D.N. 等人 Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)中列出的肿瘤)。在一些实施方案中，脑肿瘤是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，患者先前已经用另一种抗癌剂，例如另一种RET抑制剂(例如，不是通式I化合物的化合物)或多激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，脑肿瘤是转移性脑肿瘤。在一些实施方案中，患者先前已经用另一种抗癌剂，例如另一种RET抑制剂(例如，不是通式I化合物的化合物)或多激酶抑制剂治疗。
还提供了为鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者选择治疗的方法(例如，体外方法)。一些实施方案还可以包括给鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者施用所选的治疗。例如，所选的治疗可以包括施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案还可以包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，和将确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者鉴定和诊断为具有RET相关癌症的步骤。在一些实施方案中，癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，患者已经通过在患者或来自患者的活组织检查样品中使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET相关癌症。在一些实施方案中，RET相关癌症是本文所述的或本领域已知的癌症。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。
本文还提供了为患者选择治疗的方法，其中所述方法包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变)，和将确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者鉴定或诊断为具有RET相关癌症的步骤。一些实施方案还包括给鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者施用所选的治疗。例如，所选的治疗可以包括给鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。
还提供了选择患者进行治疗的方法，其中所述方法包括选择、鉴定或诊断具有RET相关癌症的患者，和选择患者进行包括施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，将患者鉴定或诊断为具有RET相关癌症可以包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，和将确定为具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的患者鉴定或诊断为具有RET相关癌症的步骤。在一些实施方案中，该选择患者进行治疗的方法可以用作包括施用各种RET相关癌症的治疗的临床研究的一部分。在一些实施方案中，RET相关癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是管理机构批准的，例如，FDA-批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活组织检查。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，使用来自患者的样品的用于确定患者是否具有RET基因、或RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的测定可以包括，例如，下一代测序, 免疫组织化学、荧光显微术、分离FISH分析、Southern印迹、Western印迹、FACS分析、Northern印迹和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域众所周知的，通常例如用至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。测定可以利用本领域已知的其它检测方法来检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(参见，例如，本文引用的参考文献)。在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，样品是来自患者的生物样品或活组织检查样品(例如，石蜡包埋的活组织检查样品)。在一些实施方案中，患者是被怀疑具有RET相关癌症的患者、具有一个或多个RET相关癌症的症状的患者和/或具有发展RET相关癌症的增加的风险的患者。
在一些实施方案中，RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以使用液体活组织检查(不同地称为流体活组织检查或流体相活组织检查)鉴定。参见，例如，Karachialiou 等人, “Real-time liquid biopsies become a reality incancer treatment”,  Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液体活组织检查方法可以用于检测总肿瘤负荷和/或RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。可以对从对象相对容易地获得的生物样品(例如，通过简单的抽血)进行液体活组织检查，并且通常比用于检测肿瘤负荷和/或RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的传统方法侵袭性更低。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于在比传统方法更早的阶段检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的存在。在一些实施方案中，待用于液体活组织检查的生物样品可包括血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰液、支气管肺泡灌洗、胆汁、淋巴液、囊肿液、粪便、腹水及其组合。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测无细胞的DNA。在一些实施方案中，使用液体活组织检查检测的无细胞的DNA是来自肿瘤细胞的循环的肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如，使用敏感检测技术，例如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴定RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，可以使用液体活组织检查来检测来自单个基因的ctDNA。在一些实施方案中，可以使用液体活组织检查检测来自多个基因(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多，或这些数目之间的任何数目的基因)的ctDNA。在一些实施方案中，可以使用多种市售测试组(例如，设计用于检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的市售测试组)中的任何一种来检测来自多个基因的ctDNA。液体活组织检查可用于检测RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调，包括但不限于点突变或单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)、基因融合(例如，易位或重排)、***、缺失或其任何组合。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测种系突变。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测体细胞突变。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测原发性基因突变(例如，与疾病例如癌症的初始发展相关的原发性突变或原发性融合)。在一些实施方案中，液体活组织检查可用于检测在原发性基因突变发展后发生的基因突变(例如，响应于给对象施用的治疗而产生的抗性突变)。在一些实施方案中，使用液体活组织检查鉴定的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调还存在于对象中存在的癌细胞中(例如，在肿瘤中)。在一些实施方案中，本文所述的任何类型的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以使用液体活组织检查检测。在一些实施方案中，通过液体活组织检查鉴定的基因突变可用于鉴定对象作为特定治疗的候选者。例如，检测对象中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可指示对象将对包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗有反应。
液体活组织检查可在诊断过程、监测过程和/或治疗过程中多次进行，以确定一个或多个临床相关参数，包括但不限于疾病进展、治疗效力，或在给对象施用治疗后产生抗性突变。例如，可以在第一时间点执行第一次液体活组织检查，并且可以在诊断过程、监测过程和/或治疗过程期间的第二时间点执行第二次液体活组织检查。在一些实施方案中，第一时间点可以是诊断对象具有疾病之前的时间点(例如，当对象是健康的时)，并且第二时间点可以是对象已经发展疾病之后的时间点(例如，第二时间点可用于诊断对象具有疾病)。在一些实施方案中，第一时间点可以是诊断对象具有疾病之前的时间点(例如，当对象是健康的时)，之后监测对象，并且第二时间点可以是监测对象之后的时间点。在一些实施方案中，第一时间点可以是在诊断对象具有疾病之后的时间点，之后给对象施用治疗，并且第二时间点可以是施用治疗之后的时间点；在这种情况下，第二时间点可用于评估治疗效力(例如，是否在第一时间点检测到的基因突变大量减少或无法检测到)或确定是否存在由于治疗而出现的抗性突变。在一些实施方案中，待施用于对象的治疗可包括式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的功效可以通过评估在不同时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率来确定，例如在第一时间点从患者获得的cfDNA和在第二时间点从患者获得的cfDNA，其中在第一时间点和第二时间点之间给患者施用至少一个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案可以进一步包括在第一时间点和第二时间点之间给患者施用至少一个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，与在第一时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率(AF)相比，在第二时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率(AF)减少(例如，减少1%至约99%、减少1%至约95%、减少1%至约90%、减少1%至约85%、减少1%至约80%、减少1%至约75%、减少1%至减少约70%、减少1%至减少约65%、减少1%至减少约60%、减少1%至减少约55%、减少1%至减少约50%、减少1%至减少约45%、减少1%至减少约40%、减少1%至减少约35%、减少1%至减少约30%、减少1%至减少约25%、减少1%至减少约20%、减少1%至减少约15%、减少1%至减少约10%、减少1%至约5%、减少约5%至约99%、减少约10%至约99%、减少约15%至约99%、减少约20%至约99%、减少约25%至约99%、减少约30%至约99%、减少约35%至约99%、减少约40%至约99%、减少约45%至约99%、减少约50%至约99%、减少约55%至约99%、减少约60%至约99%、减少约65%至约99%、减少约70%至约99%、减少约75%至约95%、减少约80%至约99%、减少约90%至减少约99%、减少约95%至约99%、减少约5%至约10%、减少约5%至约25%、减少约10%至约30%、减少约20%至约40%、减少约25%至约50%、减少约35%至约55%、减少约40%至约60%、减少约50%至减少约75%、减少约60%至减少约80%、或减少约65%至约85%)，表明式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对对象有效。在一些实施方案中，减少AF，使得水平低于仪器的检测极限。或者，与在第一时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率(AF)相比，在第二时间点从患者获得的cfDNA中RET基因失调的等位基因频率(AF)增加表明，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对对象无效(例如，对象已对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物产生抗性突变)。这些方法的一些实施方案可以进一步包括给其中确定式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是有效的患者施用额外剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案可以进一步包括给其中确定式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物无效的患者施用不同的治疗(例如，作为单一疗法的不包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗)。
在这些方法的一些实例中，第一时间点和第二时间点之间的时间差可以是约1天至约 1年、约1天至约 11个月、约1天至约 10个月、约1天至约 9个月、约1天至约 8个月、约1天至约 7个月、约1天至约 6个月、约1天至约 5个月、约1天至约 4个月、约1天至约 3个月、约1天至约 10周、约1天至约 2个月、约1天至约 6周、约1天至约 1个月、约1天至约 25天、约1天至约 20天、约1天至约 15天、约1天至约 10天、约1天至约 5天、约2天至约1年、约5天至约1年、约10天至约1年、约15天至约1年、约20天至约1年、约25天至约1年、约1个月至约1年、约6周至约1年、约2个月至约1年、约3个月至约1年、约4个月至约1年、约5个月至约1年、约6个月至约1年、约7个月至约1年、约8个月至约1年、约9个月至约1年、约10个月至约1年、约11个月至约1年、约1天至约 7天、约1天至约 14天、约5天至约10天、约5天至约 20天、约10天至约20天、约15天至约1个月、约15天至约2个月、约1周至约1个月、约2周至约1个月、约1个月至约3个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约8个月、约7个月至约9个月。在这些方法的一些实施方案中，患者可以先前被鉴定为患有具有RET基因失调的癌症(例如，本文描述的RET基因失调的任何实例)。在这些方法的一些实施方案中，患者可以事先被诊断具有本文所述的任何类型的癌症。在这些方法的一些实施方案中，患者可以具有一种或多种转移(例如，一种或多种脑转移)。
在上述实施方案的一些中，cfDNA包含ctDNA，例如与RET相关的ctDNA。例如，cfDNA是ctDNA，例如与RET相关的ctDNA。在一些实施方案中，确定cfDNA的至少一部分是与RET相关的ctDNA，例如，确定总cfDNA的测序和/或定量的量具有RET融合和/或RET抗性突变。
在医学肿瘤学领域中，通常的实践是使用不同形式的治疗的组合来治疗每个具有癌症的患者。在医学肿瘤学中，除了本文提供的组合物之外，这种联合治疗或疗法的其它组分可以是例如手术、放射疗法和化学治疗剂，例如其它激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放手术或微创手术。因此，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可用作癌症治疗的佐剂，即，它们可以与一种或多种另外的疗法或治疗剂组合使用，例如通过相同或不同的作用机制起作用的化学治疗剂。在一些实施方案中，在施用另外的治疗剂或另外的疗法之前，可以使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，可以在一段时间内给有此需要的患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，然后进行至少部分肿瘤切除。在一些实施方案中，在至少部分切除肿瘤之前，用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗减少了肿瘤的大小(例如，肿瘤负荷)。在一些实施方案中，可以在一段时间内并且在一轮或多轮放射疗法下给有此需要的患者施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，在进行一轮或多轮放射疗法之前，用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗减少了肿瘤的大小(例如，肿瘤负荷)。
在一些实施方案中，患者具有对标准疗法(例如，施用化学治疗剂如第一RET抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法或辐射(例如，放射性碘))难治或不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者具有对先前疗法(例如，施用化学治疗剂如第一RET抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法或辐射(例如，放射性碘))难治或不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者具有没有标准疗法的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，患者是未经历RET激酶抑制剂的。例如，患者未经历选择性RET激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，患者不是未经历RET激酶抑制剂的。
在一些实施方案中，患者已经经历先前疗法。在一些实施方案中，具有NSCLC(例如，RET-融合阳性NSCLS)的患者在用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗之前已经接受了基于铂的化学疗法、PD-1/PDL1免疫疗法或两者的治疗。在一些实施方案中，具有甲状腺癌(例如，RET-融合阳性甲状腺癌)的患者在用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗之前已经接受了索拉非尼、乐伐替尼和放射性碘中的一种或多种的治疗。在一些实施方案中，具有结直肠癌(例如，RET融合阳性结直肠癌)的患者在用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗之前已经接受了基于氟嘧啶的化学疗法，具有或不具有抗VEGF定向疗法或抗EGFR定向疗法的治疗。在一些实施方案中，具有胰腺癌(例如，RET融合阳性胰腺癌)的患者在用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗之前已经接受了基于氟嘧啶的化学疗法、基于吉西他滨的化学疗法和S-1化学疗法中的一种或多种的治疗。在一些实施方案中，具有乳腺癌(例如，RET融合阳性乳腺癌)的患者在用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗之前已经接受了蒽环类、紫杉烷、HER2定向疗法和激素疗法中的一种或多种的治疗。在一些实施方案中，具有MTC(例如，RET-融合阳性MTC癌症)的患者在用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗之前已经接受了caboxantinib和凡德他尼中的一种或多种的治疗。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与治疗有效量的选自一种或多种另外的疗法或治疗(例如，化学治疗)剂的至少一种另外的治疗剂组合施用。
另外的治疗剂的非限制性实例包括: 其它RET靶向治疗剂(即第一或第二RET激酶抑制剂)、其他激酶抑制剂(例如受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如Trk抑制剂或EGFR抑制剂))、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径调节剂(例如奥巴克拉)；细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向治疗剂、免疫靶向药物，包括免疫疗法和放射疗法。
在一些实施方案中，其它RET靶向治疗剂是表现出RET抑制活性的多激酶抑制剂。在一些实施方案中，其它RET靶向治疗抑制剂对RET激酶具有选择性。如本文所述的测定中测量的，示例性RET激酶抑制剂可以表现出小于约1000 nM、小于约500 nM、小于约200 nM、小于约100 nM、小于约50 nM、小于约25 nM、小于约10 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。在一些实施方案中，如在本文提供的测定中测量的，RET激酶抑制剂可以表现出小于约25 nM、小于约10 nM、小于约5 nM或小于约1 nM的针对RET激酶的抑制活性(IC50)。
RET靶向治疗剂的非限制性实例(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)包括艾乐替尼(9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；amuvatinib (MP470, HPK56)(N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰胺)；阿帕替尼(YN968D1)(N-[4-(1-氰基环戊基)苯基-2-(4-皮考基)氨基-3-烟酰胺甲磺酸盐)；卡博替尼(Cometriq XL-184)(N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；度维替尼(TKI258；GFKI-258；CHIR-258)((3Z)-4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-叉基]喹啉-2-酮)；法米替尼(5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)；fedratinib (SAR302503、TG101348)(N-(2-甲基-2-丙烷基)-3-{[5-甲基-2-({4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺)；foretinib (XL880、EXEL-2880、GSK1363089、GSK089)(N1'-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；fostamantinib (R788)(2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮, 6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-4-[(膦酰基氧基)甲基]-, 钠盐(1:2))；ilorasertib (ABT-348)(1-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲)；乐伐替尼(E7080, Lenvima)(4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺)；莫替沙尼(AMG 706)(N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺)；尼达尼布(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚酮)；帕纳替尼(AP24534)(3-(2-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)；PP242 (torkinib)(2-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇)；奎扎替尼(1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-吗啉代乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲)；瑞格非尼(BAY 73-4506，stivarga)(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；RXDX-105 (CEP-32496, agerafenib)(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲)；司马尼布(SU5416)((3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲叉基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；司曲替尼(sitravatinib) (MGCD516、MG516)(N-(3-氟-4-{[2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺)；索拉非尼(BAY 43-9006)(4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺)；凡德他尼(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)；瓦他拉尼(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺)；AD-57 (N-[4-[4-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N'-[3-(三氟甲基)苯基]-脲)；AD-80 (1-[4-(4-氨基-1-丙烷-2-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)；AD-81 (1-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)；ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)烟酰胺)；BPR1K871 (1-(3-氯苯基)-3-(5-(2-((7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻唑-2-基)脲)；CLM3 (1-苯乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；EBI-907 (N-(2-氯-3-(1-环丙基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-7-基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺)；NVP-AST-487 (N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氧基]苯基]-脲)；NVP-BBT594 (BBT594)(5-((6-乙酰胺基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺)；PD173955 (6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基硫烷基苯胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)；PP2 (4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶)；PZ-1 (N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺)；RPI-1 (1,3-二氢-5,6-二甲氧基-3-[(4-羟基苯基)亚甲基]-H-吲哚-2-酮；(3E)-3-[(4-羟基苯基)甲叉基]-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-酮)；SGI-7079 (3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈)；SPP86 (1-异丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；SU4984 (4-[4-[(E)-(2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]苯基]哌嗪-1-甲醛)；舒尼替尼(SU11248)(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)；TG101209 (N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)；醉茄素A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-二羟基-5,6:22,26-二环氧基麦角甾-2,24-二烯-1,26-二酮)；XL-999 ((Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮)；BPR1J373(5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶(pyriminide)衍生物)；CG-806 (CG'806)；DCC-2157；GTX-186；HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺)；SW-01 (环苯扎林盐酸盐)；XMD15-44 (N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲酰胺(从结构产生))；Y078-DM1 (由连接至细胞毒性剂美坦辛的衍生物的RET抗体(Y078)组成的抗体药物缀合物)；Y078-DM4 (由连接至细胞毒性剂美坦辛的衍生物的RET抗体(Y078)组成的抗体药物缀合物)；ITRI-305 (D0N5TB, DIB003599)；BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)；BLU6864；DS-5010 (BOS172738)；GSK3179106；GSK3352589；NMS-E668；TAS0286/HM05；TPX0046；和N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺。
RET靶向治疗剂(例如，第一RET激酶抑制剂或第二RET激酶抑制剂)的其它实例包括5-氨基-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚；N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)乙酰胺；N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-N'-{4'-[(2''-苯甲酰胺基)吡啶-4''-基氨基]苯基}脲；2-氨基-6-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫烷基}-4-(3-噻吩基)吡啶-3,5-二甲腈；和3-芳基脲基苄叉基-吲哚啉-2-酮。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括美国专利号9,150,517和9,149,464和国际公开号WO 2014075035中描述的那些，其全部并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式I化合物:
其中R1是C6-C24烷基或聚乙二醇；或其药学上可接受的盐形式。在一些实施方案中，其它RET抑制剂是4-{5-[双-(氯乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸十二烷基酯。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2016127074中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
其中环A和B各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自键、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6 亚炔基)-、-(C1-C6 卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-N(R1)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R1)-C(O)-、-C(O)N(R1)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-、-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)-、-C(O)-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-、-S(O)2-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-(C1-C6亚烷基)-和-S(O)2-N(R1)-(C1-C6亚烷基)-；其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、卤代亚烷基和杂亚烷基独立地被0-5次出现的R'取代；
每个RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 羟基烷基、C1-C6杂烷基和-N(R1)(R1)；其中每个烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基和羟基烷基独立地被0-5次出现的Ra取代；
每个RC和RD独立地选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6杂烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 羟基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)-C(O)OR1、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)S(O)2R1和-P(O)(R1)(R1)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被0-5次出现的Ra取代；或2个RC或2个RD与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成独立地被0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；
每个R1独立地选自氢、羟基、卤素、巯基、C1-C6烷基、C1-C6 硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 羟基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中每个烷基、硫烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被0-5次出现的Rb取代，或2个R1与它们所连接的一个或多个原子一起形成独立地被0-5次出现的Rb取代的环烷基或杂环基环；
每个Ra和Rb独立地为C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基和杂环基独立地被0-5次出现的R'取代；
每个R'是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、羟基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 羟基烷基、环烷基或氰基；或2个R’与它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；
m是0、1、2或3；
n是0、1或2；和
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。例如，RET抑制剂可以选自：
，或其药学上可接受的盐。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2016075224中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和COR'的任选地取代的基团，其中R'是选自直链或支链(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基的任选地取代的基团；
R3是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环的任选地取代的基团；
R4是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地取代的基团；
A是5-或6-元杂芳基环或苯基环；
B是选自杂芳基、(C5-C6)环烷基和杂环基环或苯基环的5-或6-元环；其中环A和环B稠合在一起形成双环体系，该体系包含与6-元芳族或5-至6-元杂芳族、(C5-C6)环烷基或杂环基环稠合的6-元芳族或5-至6-元杂芳族环；
Y是碳或氮；
X是氢、卤素、羟基、氰基或选自直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的任选地取代的基团；和
R5和R6独立地是氢或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地取代的基团。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2015079251中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X是NH、NRx、O或S，其中Rx是(1-3C)烷基；
R1选自卤素(例如，氟、氯或溴)、三氟甲基、(1-4C)烷基(例如，甲基)、(1-4C)烷氧基或(3-6C)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟取代；
R2选自氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如，甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如，OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R3选自氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如，甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如，OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R4选自氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如，甲基)、(3-8C)环烷基或(1-4C)烷氧基(例如，OMe)，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
R5选自氢或由下式定义的基团：
-O-L5-X5-Q5；
其中
L5为不存在或直链或支链(1-4C)亚烷基；
X5为不存在或-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH(QR5L)-、-N(Rj)-、-N(R5L)-C(O)-、-N(R5L)-C(O)O-、-C(O)-N(R5L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R5L)-或-N(R5L)SO2-，其中R5L选自氢或甲基；和
Q5是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；
R6选自氢或由下式定义的基团：
-O-L6-X6-Q6
其中
L6为不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X6为不存在或选自 -O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L)-、-N(R6L)、-N(R6L)-C(O)-、-N(R6L)-C(O)O-、-C(O)-N(R6L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6L)-或-N(R6L)SO2-，其中R6L选自氢或(1-3C)烷基；
Q6是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
或Q6和RL6连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
其中R6任选地被一个或多个(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X或C(O)NR6XR'6X取代(例如在L6和/或Q6上被取代)，其中R6X和R'6X独立地是氢、(1-8C)烷基，或R6X和R'6X连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；和
R7选自氢、(1-6C)烷氧基或由下式定义的基团：
-O-L7-X7-Q7-
其中
L7为不存在或为直链或支链(1-4C)亚烷基；
X7为不存在或选自 -O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L)-、-N(R7L)-、-N(R7L)-C(O)-、-N(R7L)-C(O)O-、-C(O)-N(R7L)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7L)-或-N(R7L)SO2-，其中R7L选自氢或(1-3C)烷基；
Q7是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
或Q7和R7L连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
其中R7任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、氰基、(1-8C)烷基、(1-8C)烷酰基、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X或C(O)NR7XR'7X取代(例如，在L7和/或Q7上被取代)，其中R7X和R'7X独立地是氢、(1-8C)烷基，或R7X和R'7X连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或
R7 任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氧代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)羟基烷基、C(O)R7y或NR7yR'7y，其中R7y和R'7y独立地是氢或(1-8C)烷基。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO2017178845中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
HET选自以下中的一种：
其中表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团:
-L-Y-Q
其中：
L为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-5C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
Y为不存在或O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rc或(CH2)qNRcRd (其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
LQ1为不存在或选自 O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh (其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh (其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NRW1，其中RW1选自H或(1-2C)烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自CH、CR2或N；
R2选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(2-4C)炔基、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk (其中r1是0、1或2)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rk或(CH2)vNRjRk (其中v是1、2或3)；其中Rj和Rk各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和其中所述(1-4C)烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、苯基、(2-4C)炔基、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh (其中r2是0、1或2)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1或(CH2)v1NRj1Rk1 (其中v1是1、2或3)；和其中Rj1和Rk1各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
R3选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、(2-4C)炔基、NRlRm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl或(CH2)yNRlRm (其中y是1、2或3)；其中所述 (1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和其中Rl和Rm各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO2017178844中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET抑制剂是式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
HET选自以下中的一种：
其中表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团:
-L-Y-Q
其中：
L为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-5C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
Y为不存在或O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc (其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRcRd (其中z是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可以连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选地被下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
LQ1为不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh (其中ya是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zaNRiRh (其中za是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自氢、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NRj，其中Rj选自H或(1-2C)烷基；
X1和X2各自独立地选自N或CRk；
其中
Rk选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1 (其中yb是0、1或2)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1或(CH2)zbNRk1Rk2 (其中zb是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和
Rk1和Rk2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
X3选自N或CRm；
其中
Rm选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1 (其中yc是0、1或2)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1或(CH2)zcNRm1Rm2 (其中zc是1、2或3)；其中所述 (1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和
Rm1和Rm2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
Ro选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1(其中yd是0、1或2)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1或(CH2)zdNRo1Ro2 (其中zd是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；和
Ro1和Ro2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
Y2为不存在或C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；和
Q2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q2任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3是C(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、噁唑基、***基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唑基、吡咯基或四唑基，其中Ry和Ry1独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Q3是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRzRaa、ORz，其中Rz和Raa各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选地被下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4为不存在或任选地被一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基，所述取代基选自(1-2C)烷基或氧代；
LQ4为不存在或选自或O、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)或N(Rab)SO2，其中Rab和Rac各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad (其中ye是0、1或2)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2Rad或(CH2)zeNRadRae (其中ze是1、2或3)；其中Rad和Rae各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或
Q3和Ry连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
条件是 X1、X2或X3中的仅有一个或两个可以是N。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2017145050中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET具有式(VI)或是其药学上可接受的盐。
其它RET激酶抑制剂的另外的实例包括国际公开号WO 2016038552中描述的那些，其并入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，其它RET具有式(VII)或式(VIII)或是其药学上可接受的盐。
另外的示例性RET抑制剂包括具有结构式(IX)的化合物，如PCT申请公开号WO2018189553(A1)中所述，该文献并入本文作为参考：
其中：
HET选自以下中的一种：
其中表示连接点；
R1选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L为不存在或任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-5C)亚烷基；
Y为不存在或O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Q为氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc (其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re或(CH2)zNRdRc (其中z是1、2或3)；其中Re、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或Rc和Rd可以连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或
Q任选被下式的基团取代：
-L1-LQ1-Z1
其中：
L1为不存在或任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1为不存在或选自或O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z1为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自 (1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh (其中y是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)zNRiRh (其中z是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R1a和R1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；
W选自O、S或NR1，其中R1选自H或(1-2C)烷基；
键a、b、c和d独立地选自单键或双键；
当键a是双键时，X1和X2各自独立地选自N或CRj，
或当键a是单键时；X1和X2各自独立地选自NRk或CRiRk，
其中
Rj选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1或(CH2)zNRj1Rj2 (其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；
Rk和Rj独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Rj1和Rj2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
当键b是双键时，X3选自N或CRl，
或当键b是单键时，X3选自NRm或CRlRm；
其中
Rl选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1或(CH2)zNRl2Rl1 (其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；
Rl和Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Rl1和Rl2各自独立地选自氢或(1- 4C)烷基；
当键d是双键时，X4选自N或CRn，或当键d是单键时，X4选自NRo或CRnRo；
其中
Rn选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1或(CH2)zNRn1Rn2 (其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤素；
Rn和Ro独立地选自氢或(1-4C)烷基；和
Rn1和Rn2各自独立地选自氢或(1- 4C)烷基；
R2选自氢、(1-4C)烷基或下式的基团：
-L2-Y2-Q2
其中：
L2为不存在或任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
Y2为不存在或C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)，其中Rp选自氢或(1-4C)烷基；和
Q2为氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基; 其中Q2任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq，其中Rq和Rr各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
R3选自下式的基团：
-Y3-Q3
其中：
Y3为C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、***、噁二唑或四唑，其中Rs选自氢或(1-2C)烷基；和
Q3为氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3- 8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q3任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q3任选被下式的基团取代：
-L4-LQ4-Z4
其中：
L4为不存在或任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ4为不存在或选自或O、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Z4为氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z4任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx (其中y是0、1或2)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx或(CH2)zNRxRy (其中z是1、2或3)；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
条件是X1、X2、X3或X4中仅一个或两个是N。
另外的示例性RET抑制剂包括具有式(X)的化合物，如PCT申请公开号WO2018017983(A1)中所述，该文献并入本文作为参考：
或其药学上可接受的盐，其中：环A是芳基或杂芳基环；
X1和X2各自独立地选自 N和C(R6)；Z是、-CD(R5)-或-CH(R5)-，其中“1”表示与N(R8)的连接点；和“2”表示与环A的连接点；每个R1和每个R7独立地选自 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6 杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)Rc、-OC(O)Rc、-C(O)ORd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rc、-SRd、-S(O)2Rc、-S(O)2-N(Rd)(Rd)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(Rd)(Rd)、-N(Rd)(Rd)、-C(O)-N(Rd)(Rd)、-N(Rd)-C(O)Rc、-N(Rd)-C(O)ORc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)-C(O)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc和-P(O)(Rc)(Rc)；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被出现0-5次的Ra取代；或两个R1或两个R7与它们所连接的碳原子一起形成被出现0-5次的Rb独立取代的环烷基或杂环基环；
R2、R3(若存在)和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、C1-C6 杂烷基和-N(Rd)(Rd)；其中烷基、烷氧基和杂烷基各自任选和独立地被出现0-5次的Ra取代；
R5和R8各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6 杂烷基；其中烷基和杂烷基各自任选和独立地被出现0-5次的Ra取代；每个R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、C1-C6 杂烷基和-N(Rd)(Rd)；其中烷基、烷氧基和杂烷基各自任选和独立地被出现0-5次的Ra取代；
每个Ra和每个Rb独立地选自 C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6 杂烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基或氰基，其中烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地被出现0-5次的R’取代；
每个R’独立地选自 C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、羟基、环烷基或氰基；或两个R’与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；每个Rc独立地选自氢、羟基、卤素、巯基、C1-C6烷基、C1-C6巯基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、巯基烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被出现0-5次的Ra取代，或两个Rc与它们所连接的原子一起形成独立地被出现0-5次的Rb取代的环烷基或杂环基环；
每个Rd独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6 杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地被出现0-5次的Ra取代，或两个Rd与它们所连接的原子一起形成独立地被出现0-5次的Rb取代的环烷基或杂环基环；m是0、1或2；和n是0、1、2或3。
示例性RET抑制剂包括具有式(XI)的化合物，如PCT申请公开号WO2018060714(A1)中所述，该文献并入本文作为参考：
其中A表示选自下式(Ia)至(Id)中的一个：
其中R1表示氢原子或C1-C3烷基和R2表示氢原子或C1-C3烷基 ，
或其药学上可接受的盐。
其它治疗剂包括RET抑制剂，诸如例如在美国专利号10,030,005；10,035,789；9,988,371；9,938,274；9,738,660；9,801,880；9,682,083；9,789,100；9,550,772；9,493,455；9,758,508；9,604,980；9,321,772；9,522,910；9,669,028；9,186,318；8,933,230；9,505,784；8,754,209；8,895,744；8,629,135；8,815,906；8,354,526；8,741,849；8,461,161；8,524,709；8,129,374；8,686,005；9,006,256；8,399,442；7,795,273；7,863,288；7,465,726；8,552,002；8,067,434；8,198,298；8,106,069；6,861,509；9,150,517；9,149,464；8,299,057；和7,863,288；美国公开号2018/0244667；2018/0009818；2018/0009817；2017/0283404；2017/0267661；2017/0298074；2017/0114032；2016/0009709；2015/0272958；2015/0238477；2015/0099721；2014/0371219；2014/0137274；2013/0079343；2012/0283261；2012/0225057；2012/0065233；2013/0053370；2012/0302567；2011/0189167；2016/0046636；2013/0012703；2011/0281841；2011/0269739；2012/0271048；2012/0277424；2011/0053934；2011/0046370；2010/0280012；2012/0070410；2010/0081675；2010/0075916；2011/0212053；2009/0227556；2009/0209496；2009/0099167；2010/0209488；2009/0012045；2013/0303518；2008/0234267；2008/0199426；2010/0069395；2009/0312321；2010/0173954；2011/0195072；2010/0004239；2007/0149523；2017/0281632；2017/0226100；2017/0121312；2017/0096425；2017/0044106；2015/0065468；2009/0069360；2008/0275054；2007/0117800；2008/0234284；2008/0234276；2009/0048249；2010/0048540；2008/0319005；2009/0215761；2008/0287427；2006/0183900；2005/0222171；2005/0209195；2008/0262021；2008/0312192；2009/0143399；2009/0130229；2007/0265274；2004/0185547；和2016/0176865；和国际公开号2018/136796；WO 2018/189553；WO 2018/017983；WO 2018/035072；WO 2018/049127；WO 2018/060714；WO 2018/102455；WO 2018/149382；WO 2018/183586；WO 2017/079140；WO 2017/145050；WO 2017/097697；WO 2017/049462；WO 2017/043550；WO 2017/027883；WO 2017/013160；WO 2017/009644；WO 2016/168992；WO 2016/137060；WO 2016/127074；WO 2016/075224；WO 2016/038552；WO 2015/079251；WO 2014/086284；WO 2013/042137；WO 2013/036232；WO 2013/016720；WO 2012/053606；WO 2012/047017；WO 2007/109045；WO 2009/042646；WO 2009/023978；WO 2009/017838；WO 2017/178845；WO 2017/178844；WO 2017/146116；WO 2017/026718；WO 2016/096709；WO 2007/057397；WO 2007/057399；WO 2007/054357；WO 2006/130613；WO 2006/089298；WO 2005/070431；WO 2003/020698；WO 2001/062273；WO 2001/016169；WO 1997/044356；WO 2007/087245；WO 2005/044835；WO 2014/075035；和WO 2016/038519；和 J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876中描述的那些，其全部以其整体并入本文作为参考。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式II化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1是CH、CCH3、CF、CCl或N；
X2是CH、CF或N；
X3是CH、CF或N；
X4是CH、CF或N；
其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
A是H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3或环丙基；
B是hetAr1；
hetAr1是具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基、(RaRbN)C(=O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基、hetCyca和4-甲氧基苄基；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
hetCyca是具有选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被卤素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、二(C1-C3烷基)NCH2C(=O)、(C1-C6烷氧基)C(=O)或(C1-C6烷氧基)CH2C(=O)取代；
D是hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9；
hetCyc1是具有1-2个选自N和O的环原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基和OH，或所述杂环被C3-C6环烷叉基环取代，或所述杂环被氧代基取代；
hetCyc2是具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥连杂环，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代；
hetCyc3是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-11元杂螺环，其中所述环任选地被C1-C3烷基取代；
hetCyc9是具有1-3个环氮原子并任选地被氧代取代的稠合9-10元杂环；
E是
(a) 氢，
(b) OH，
(c) RaRbN-，其中Ra是H或C1-C6烷基和Rb是H、C1-C6烷基或苯基；
(d) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(e) 任选地被1-3个氟取代的羟基C1-C6烷基-，
(f) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷氧基，
(g) 任选地被1-3个氟取代的羟基(C1-C6烷氧基)，
(h) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)羟基C1-C6烷基-，
(i) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷基)C(=O)-，
(j) 任选地被1-3个氟取代的(羟基C1-C6烷基)C(=O)-，
(k) (C1-C6烷氧基)C(=O)-，
(l) (C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)C(=O)-，
(m) HC(=O)-，
(n) Cyc1，
(o) Cyc1C(=O)-，
(p) Cyc1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、氟、C1-C3烷氧基和RcRdN-，其中Rc和Rd独立地是H或C1-C6烷基，
(q) hetCyc4，
(r) hetCyc4C(=O)-，
(s) hetCyc4(C1-C3烷基)C(=O)-，
(t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2烷基-，
(u) hetCyc4C(=O)NH-，
(v) Ar2，
(w) Ar2C(=O)-，
(x) Ar2C1-C6烷基-，
(y) (Ar2)羟基C2-C6烷基-，
(z) Ar2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和 ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(aa) hetAr2C(=O)-，
(bb) (hetAr2)羟基C2-C6烷基-，
(cc) hetAr2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是 H或C1-C6烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(dd) R1R2NC(=O)-，
(ee) R1R2N(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被苯基取代，
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2烷基-，
(gg) R1R2NC(=O)NH-，
(hh) CH3SO2(C1-C6烷基)C(=O)-，
(ii) (C1-C6烷基)SO2-，
(jj) (C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(kk) hetCyc5-SO2-，
(ll) R4R5NSO2-，
(mm) R6C(=O)NH-，
(nn) hetCyc6，
(oo) hetAr2C1-C6烷基-，
(pp) (hetCyc4)C1-C6烷基-，
(qq) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(rr) (C3-C6环烷氧基)C1-C6烷基-，
(ss) (C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，其中所述环烷基任选地被1-2个氟取代，
(tt) (RgRhN)C1-C6烷基-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(uu) Ar2-O-，
(vv) (C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基-，
(ww) (C1-C6烷氧基)C(=O)NHC1-C6烷基-，
(xx) (C3-C6环烷氧基)C(=O)-，
(yy) (C3-C6环烷基)SO2-，其中所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代，
(zz) Ar4CH2OC(=O)-，
(aaa) (N-(C1-C3烷基)吡啶酮基)C1-C3烷基-，和
(bbb) (Ar4SO2)C1-C6烷基-；
Cyc1是C3-C6环烷基，其中(a)所述环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、C1-C6烷氧基、CN、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基和任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，或(b)所述环烷基被苯基取代，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF，或(c)所述环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；
Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和RiRjN-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH和R'R''N-，其中R'和R''独立地是H或C1-C3烷基；
hetCyc4是(a)具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环，其中所述S任选地被氧化成SO2，(b)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥连杂环，(c)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地独立地被1-2个C1-C6烷基取代基取代的6-12元稠合双环杂环，或(d)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-10元螺环杂环，其中所述杂环中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷基)C(=O)-、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
hetCyc5是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环；
hetCyc6是具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5元杂环，其中所述环被氧代取代并且其中所述环还任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和C1-C6烷基；
R1是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、Cyc3、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1-C3烷基-、羟基C1-C6烷氧基或(3-6C环烷基)CH2O-；
Cyc3是任选地被1-2个基团取代的3-6元碳环，所述基团独立地选自C1-C6烷氧基、OH和卤素；
hetCyc7是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中所述环任选地被C1-C6烷基取代；
Ar3是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基和三氟C1-C3烷基；
R4和R5独立地是H或C1-C6烷基；
R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、苯基或hetCyc8；
hetCyc8是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选地被C1-C6烷基取代；和
Ar4是任选地被一个或多个卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式III化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1是CH或N；
X2是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CH或N；
其中X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N；
A是CN；
B是hetAr1；
hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基、(RaRbN)C(=O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基和4-甲氧基苄基；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
D是hetCyc1；
hetCyc1是具有1-2个环氮原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基和OH，或所述杂环被C3-C6环烷叉基环取代，或所述杂环被氧代基取代；
E是
(w) Ar2C(=O)-，
(x) Ar2C1-C6烷基-，
(z) Ar2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和 ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(cc) hetAr2(C1-C3烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是 H或C1-C6烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选地具有选自N和O的另外的环杂原子的5-6元氮杂环，
(dd) R1R2NC(=O)-，
(oo) hetAr2C1-C6烷基-，
Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和RiRjN-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH和R'R''N-，其中R'和R''独立地是H或C1-C3烷基；
R1是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；和
R2是H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、羟基C1-C6烷氧基或(3-6C环烷基)CH2O。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自:(S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式IV化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是 CH、CF、CCH3或N，其中X1、X2、X3 和X4中的0、1或2个是N；
A是H、CN、Cl、CH3-、CH3CH2-、环丙基、-CH2CN或-CH(CN)CH3；
B是
(a) 氢，
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被1-3个氟或C3-C6环烷叉基环取代，
(d) 二羟基C3-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f) (R1R2N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被OH取代并且其中R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
(g) hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环并任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h) (C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，其中所述环烷基任选地被OH取代，
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-，
(j) hetCyca-，
(k) C3-C6环烷基-，其中所述环烷基任选地被OH取代，
(l) (C1-C4烷基)C(=O)O-C1-C6烷基-，其中C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个任选地且独立地被1-3个氟取代，或
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
hetCyca-是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和氟，或其中hetCyca 被氧代取代；
环D是(i)具有两个环氮原子的饱和4-7元杂环，(ii)具有两个环氮原子且任选地具有为氧的第三环杂原子的饱和7-8元桥连杂环，(iii)具有两个环氮原子的饱和7-11元杂螺环，或(iv)具有两个环氮原子的饱和9-10元双环稠合杂环，其中所述环中的每一个任选地被(a)1-4个独立地选自卤素、OH、任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷基或任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷氧基的基团，(b) C3-C6环烷叉基环或(c)氧代基团取代；
E是
(a) 氢，
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(d) (C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟或被RgRhN-取代基取代，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(羟基C2-C6烷基)C(=O)-，
(f) (C1-C6烷氧基)C(=O)-，
(g) (C3-C6环烷基)C(=O)-，其中所述环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或所述环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，
(h) Ar1C1-C6烷基-，
(i) Ar1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、RmRnN-或RmRnN-CH2-取代，其中每个Rm和Rn独立地为H或C1-C6烷基，
(j) hetAr2C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(k) hetAr2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代，
(l) hetAr2C(=O)-，
(m) hetCyc1C(=O)-，
(n) hetCyc1C1-C6烷基-，
(o) R3R4NC(=O)-，
(p) Ar1N(R3)C(=O)-，
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-，
(r) (C1-C6烷基)SO2-，其中烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(s) Ar1SO2-，
(t) hetAr2SO2-，
(u ) N-(C1-C6烷基)吡啶酮基，
(v) Ar1C(=O)-；
(w) Ar1O-C(=O)-，
(x) (C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)C(=O)-，
(y) (C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)SO2-，其中烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(z) Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-，
(bb) hetCyc1CH2C(=O)-，
(cc) hetAr2，或
(dd) C3-C6环烷基；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H、C1-C6烷基、(RpRqN)C1-C6烷氧基-，其中Rp和Rq独立地是H或C1-C6烷基和(hetAra)C1-C6烷基-，其中hetAra是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，或Ar1是稠合至具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环的苯基环；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-和C3-C6环烷基；
hetCyc1是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷氧基和卤素；
R3是H或C1-C6烷基；和
R4是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式V化合物：
或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是 CH或N，其中X1、X2、X3 和X4中的0、1或2个是N；
A是CN；
B是
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被1-3个氟或C3-C6环烷叉基环取代，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f) (R1R2N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被OH取代并且其中R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
(g) hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环并任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；或
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-，
hetCyca-是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和氟，或其中hetCyca 被氧代取代；
环D是(i)具有两个环氮原子的饱和4-7元杂环或(ii) 具有两个环氮原子并任选地具有为氧的第三环杂原子的饱和 7-9元桥连杂环，其中所述环中的每一个任选地被(a)1-4个独立地选自卤素、OH、任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷基或任选地被1-3个氟取代的C1-C3烷氧基的基团，(b) C3-C6环烷叉基环或(c)氧代基团取代；
E是
(h) Ar1C1-C6烷基-，
(j) hetAr2C1-C6烷基-，其中烷基部分任选地被1-3个氟取代，或
(l) hetAr2C(=O)-，
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基、(RpRqN)C1-C6烷氧基-，其中Rp和Rq独立地是H或C1-C6烷基，和(hetAra)C1-C6烷基-，其中hetAra是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，或Ar1是稠合至具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环的苯基环；和
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自： 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式VI化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是CH、CCH3、CF或N，其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
A是H、CN、Cl、甲基、乙基或环丙基；
B是：
(a) 氢，
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，
(d) 二羟基C3-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，
(e) 任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f) (R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-和(C1-C6烷氧基)C(=O)-；
(g) hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环并任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h) (C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，其中所述环烷基任选地被OH取代，
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-，
(j) hetCyca，
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；
(l) (R1R2N)C(=O)-，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，或
(m) hetCycaC(=O)C1-C6烷基-；
hetCyca是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、氧代和(C1-C6烷氧基)C(=O)-；
环D是(i)具有1个为氮的环杂原子的饱和单环4-7元杂环，(ii)具有1个为氮的环杂原子的饱和7-8元桥连杂环或(iii)具有1个为氮的环杂原子的饱和7-11元杂螺环***；
每个Ra独立地为C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；
Rb是(a)羟基、(b)环丙基、(c)hetCycbCH2-、(d) RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基、(e)RcRdN-、(f)RcRdNCH2-、(g) C1-C6烷氧基-、(h) (C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中所述烷基部分任选地被hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R''N-取代，或所述烷基部分任选地被两个独立地选自R'R''N-和OH的取代基取代，其中每个R'和R''独立地为氢或C1-C6烷基、(i) (R'R''N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n是0或1和R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基、(j) hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-、(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；
hetCycb是4-6元杂环、7-8元桥连杂环或7-10元杂螺环，每个环具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子，其中hetCycb 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、氟、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、C1-C6烷氧基和R'R''N-，其中R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基；
hetAra是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，其中hetAra任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、和 C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)，
Rc是氢或C1-C6烷基；
Rd是氢、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(羟基C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)C(=O)-、(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk和Rl独立地是H或C1-C6烷基、RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm和Rn独立地是H或C1-C6烷基、PhCH2-，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地为H或C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-或hetCycc，其中hetCycc是具有选自N和O的环杂原子并任选地被C1-C6烷基取代的4-6元杂环；
n是0、1、2、3、4、5或6；
m是0或1；
E是：
(a) 氢，
(b) 羟基，
(c) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(d) Ar1C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(e) hetAr2C1-C6烷基-，
(f) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2-O-，
(i) Ar1NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(j) hetAr2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(k) R3C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基；
(l) Ar1C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p是0或1和Rg是H或C1-C6烷基，
(n) R4R5NC(=O)-，
(o) Ar1NRgC(=O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(p) hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(q) Ar1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或NH2取代，
(r) hetCyc5C(=O)-，
(s) R4R5NC(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或
(t) (C1-C6烷基)SO2-；
(u) Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(v) hetAr4C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(w) hetAr2-S(=O)-，
(x) (C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(y) Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(z) hetAr2SO2-，
(aa) Ar1，
(bb) hetAr2，
(cc) hetCyc5，
(dd) C1-C6烷氧基，
(ee) Ar1(C1-C6烷基)-O-，
(ff) hetAr2(C1-C6烷基)-O-，
(gg) hetAr2-O-C1-C6烷基-，
(hh) Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(ii) hetAr2-S-，
(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p是0或1和Rg是H或C1-C6烷基，
(kk) (C1-C6烷氧基)C(=O)-，
(ll) (C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(mm) (C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(nn) hetCyc5C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(oo) Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基和Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(pp) ，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-和r是1、2、3或4，
(qq) ，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基和Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(rr) ，其中Rg是H或C1-C6烷基和Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，或
(ss) RgRhN-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(tt) (C3-C6环烷基)C(=O)NRg-，其中环烷基任选地且独立地被一个或多个卤素取代，
(uu) (C1-C6烷基)C(=O)NRgCH2-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或
(vv) C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地为H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个环氮原子的9-10元双环杂芳基，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)和羟基C1-C6烷氧基-；
hetCyc5是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷氧基和氧代；
R3是C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中所述C3-C6环烷基基团中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R''N-取代，其中R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基；
R5是Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羟基C1-C6烷基-、(C3-C6环烷基)CH2-或任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基；
Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基和RgRhN-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，或Ar2是稠合至具有环氮原子并任选地被C1-C6烷基取代的6元杂环的苯基；
hetAr3是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)；
hetAr4是任选地被一个或多个取代基取代的吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
hetCyc6是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-7元杂环；和
hetCyc7是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-7元杂环。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)是式VII化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是CH或N，其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
A是CN；
B是：
(b) 任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c) 羟基C2-C6烷基-，其中烷基部分任选地被C3-C6环烷叉基环取代，或
(i) (hetCyca)C1-C3烷基-；
hetCyca是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地被一个或多个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、氧代和(C1-C6烷氧基)C(=O)-；
环D是具有1个为氮的环杂原子的饱和单环4-7元杂环；
每个Ra独立地为C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)；
Rb是(a)羟基；
n是0或1；
m是0或1；
E是：
(e) hetAr2C1-C6烷基-，
(h) hetAr2-O-，
(k) R3C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(l) Ar1C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p是0或1和Rg是H或C1-C6烷基；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每个Re和Rf独立地为H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个环氮原子的9-10元双环杂芳基，其中hetAr2 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)和羟基C1-C6烷氧基-；和
R3是C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中所述C3-C6环烷基基团中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R''N-取代，其中R'和R''独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RET抑制剂(例如，第一RET抑制剂或第二RET抑制剂)选自： N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
受体酪氨酸激酶(例如，Trk)靶向治疗剂的非限制性实例包括阿法替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克里唑替尼、达拉非尼、恩曲替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来妥替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕尼单抗、帕妥珠单抗、舒尼替尼、曲妥珠单抗、l-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005和TSR-011。另外的Trk靶向治疗剂包括美国专利号8,450,322；8,513,263；8,933,084；8,791,123；8,946,226；8,450,322；8,299,057；和8,912,194；美国公开号2016/0137654；2015/0166564；2015/0051222；2015/0283132；和2015/0306086；国际公开号WO2010/033941；WO 2010/048314；WO 2016/077841；WO 2011/146336；WO 2011/006074；WO2010/033941；WO 2012/158413；WO 2014078454；WO 2014078417；WO 2014078408；WO2014078378；WO 2014078372；WO 2014078331；WO 2014078328；WO 2014078325；WO2014078323；WO 2014078322；WO 2015175788；WO 2009/013126；WO 2013/174876；WO 2015/124697；WO 2010/058006；WO 2015/017533；WO 2015/112806；WO 2013/183578；和WO 2013/074518中描述的那些，其全部以其整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂的其它实例可以在美国专利号8,637,516、国际公开号WO 2012/034091、美国专利号9,102,671、国际公开号WO 2012/116217、美国公开号2010/0297115、国际公开号WO 2009/053442、美国专利号8,642,035、国际公开号WO 2009092049、美国专利号8,691,221、国际公开号WO2006131952中找到，其全部以其整体并入本文作为参考。示例性Trk抑制剂包括描述于 Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015中的GNF-4256；和描述于 ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012中的GNF-5837 (N-[3-[[2,3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，它们中的每一个以其整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂的另外的实例包括美国公开号2010/0152219、美国专利号8,114,989和国际公开号WO 2006/123113中公开的那些，其全部以其整体并入本文作为参考。示例性Trk抑制剂包括描述于 Cancer 117(6):1321-1391, 2011中的AZ623；描述于 Cancer Biol.  Ther. 16(3):477-483, 2015中的AZD6918；描述于 Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012中的AZ64；描述于 Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009中的AZ-23((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；和AZD7451；它们中的每一个以其整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂可以包括美国专利号7,615,383；7,384,632；6,153,189；6,027,927；6,025,166；5,910,574；5,877,016；和5,844,092中描述的那些，它们中的每一个以其整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂的其它实例包括描述于 Int. J. Cancer 72:672-679, 1997中的CEP-751；描述于 Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015中的CT327；描述于国际公开号WO2012/034095中的化合物；描述于美国专利号8,673,347和国际公开号WO 2007/022999中的化合物；描述于美国专利号8,338,417中的化合物；描述于国际公开号WO 2016/027754中的化合物；描述于美国专利号9,242,977中的化合物；描述于美国公开号2016/0000783中的化合物；描述于 PLoS One 9:e95628, 2014中的舒尼替尼(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-叉基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)；描述于国际公开号WO 2011/133637中的化合物；描述于美国专利号8,637,256中的化合物；描述于 Expert.  Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014中的化合物；描述于 Expert Opin. Ther. Pat.19(3):305-319, 2009中的化合物；(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪唑并哒嗪类，例如，GNF-8625，如描述于ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015中的(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇；如描述于 PLoS One 8(12):e83380, 2013中的GTx-186和其它；如描述于 Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010中的K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯-1-酮)；如描述于 J. Med. Chem. 51(15):4672-4684,2008中的4-氨基吡唑基嘧啶类，例如，AZ-23 (((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))；如描述于 Mol. Cancer Ther. 6:3158,2007中的PHA-739358 (达鲁舍替)；如描述于 J. Neurochem. 72:919-924, 1999中的Gö6976 (5,6,7,13-四氢-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)；如描述于 IJAE 115:117, 2010中的GW441756 ((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)甲叉基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)；描述于 J. Carcinog. 12:22, 2013中的milciclib (PHA-848125AC)；AG-879 ((2E)-3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；altiratinib (N-(4-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；来妥替尼((5S,6S,8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氢-5H-16-氧杂-4b,8a,14-三氮杂-5,8-甲桥(methano)二苯并[b,h]环辛四烯并[jkl]环戊二烯并[e]-不对称引达省(as-indacen)-13(6H)-酮)；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸盐水合物)；司曲替尼 (N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；和VSR-902A；上述所有参考文献都以其整体并入本文作为参考。
Trk抑制剂作为TrkA、TrkB和/或Trk C抑制剂的能力可以使用美国专利号8,513,263中实施例A和B中描述的测定进行测试，其并入本文作为参考。
在一些实施方案中，受体酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)。例如，EGFR抑制剂可包括奥希替尼(merelectinib，Tagrisso)、埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、西妥昔单抗(Erbitux)、耐昔妥珠单抗(Portrazza)、来那替尼(Nerlynx)、拉帕替尼(Tykerb)、帕尼单抗(Vectibix)和凡德他尼(Caprelsa)。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥希替尼。
在一些实施方案中，信号转导途径抑制剂包括Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(例如，比美替尼、司美替尼、encorafenib、索拉非尼、曲美替尼和维罗非尼)、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(例如依维莫司、雷帕霉素、哌立福辛、坦罗莫司)和其它激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼、布吉替尼、苯扎米特、达鲁舍替、依鲁替尼、milciclib、槲皮素、瑞戈非尼、鲁索替尼、司马尼布、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736 ((R)-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂环庚三烯-8-基]-环己烷乙酰胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108和TG101209 (N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)。
检查点抑制剂的非限制性实例包括伊匹单抗、曲美木单抗、纳武单抗、pidilizumab、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224和派姆单抗。
在一些实施方案中，细胞毒性化学治疗剂选自三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱。
靶向血管生成的疗法的非限制性实例包括阿柏西普和贝伐单抗。
在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂可包括组氨酰-tRNA合成酶(HRS)多肽或编码HRS多肽的可表达核苷酸。
术语“免疫疗法”是指调节免疫***的药剂。在一些实施方案中，免疫疗法可以增加免疫***调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以降低免疫***调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以募集和/或增强免疫细胞的活性。
在一些实施方案中，免疫疗法是细胞免疫疗法(例如，过继性T细胞疗法、树突细胞疗法、自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是sipuleucel-T (APC8015；ProvengeTM；Plosker (2011)Drugs 71(1): 101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法是tisagenlecleucel(KymriahTM)。
在一些实施方案中，免疫疗法是抗体疗法(例如，单克隆抗体、缀合的抗体)。在一些实施方案中，抗体疗法是贝伐单抗(MvastiTM、Avastin®)、曲妥珠单抗(Herceptin®)、阿维鲁单抗(Bavencio®)、利妥昔单抗(MabTheraTM、Rituxan®)、依决洛单抗(Panorex)、daratumuab (Darzalex®)、奥拉单抗 (LartruvoTM)、奥法木单抗(Arzerra®)、阿仑珠单抗(Campath®)、西妥昔单抗(Erbitux®)、oregovomab、派姆单抗(Keytruda®)、dinutiximab(Unituxin®)、阿托珠单抗(Gazyva®)、曲美木单抗(CP-675,206)、雷莫芦单抗(Cyramza®)、ublituximab(TG-1101)、帕木单抗(Vectibix®)、依洛珠单抗(EmplicitiTM)、阿维鲁单抗(Bavencio®)、奈昔木单抗(PortrazzaTM)、cirmtuzumab(UC-961)、替伊莫单抗(Zevalin®)、isatuximab(SAR650984)、尼妥珠单抗、夫苏木单抗(GC1008)、lirilumab(INN)、mogamulizumab(Poteligeo®)、ficlatuzumab(AV-299)、地舒单抗(Xgeva®)、盖尼塔单抗、urelumab、pidilizumab或amatuximab。
在一些实施方案中，免疫疗法是抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物是吉姆单抗奥佐米星(MylotargTM)、伊珠单抗奥佐米星(Besponsa®)、brentuximabvedotin (Adcetris®)、ado-trastuzumab emtansine (TDM-1；Kadcyla®)、mirvetuximabsoravtansine (IMGN853)或anetumab ravtansine。
在一些实施方案中，免疫疗法包括兰妥莫单抗(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(Rydapt)。
在一些实施方案中，免疫疗法包括毒素。在一些实施方案中，免疫疗法是地尼白介素2(Ontak®)。
在一些实施方案中，免疫疗法是细胞因子疗法。在一些实施方案中，细胞因子疗法是白细胞介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)疗法、白细胞介素12(IL-12)疗法、白细胞介素15(IL-15)疗法、白细胞介素7(IL-7)疗法或***-α(EPO)疗法。在一些实施方案中，IL-2疗法是阿地白介素(Proleukin®)。在一些实施方案中，IFNα疗法是IntronA® (Roferon-A®)。在一些实施方案中，G-CSF疗法是非格司亭(Neupogen®)。
在一些实施方案中，免疫疗法是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是伊匹单抗(Yervoy®)或曲美木单抗(CP-675,206)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是派姆单抗(Keytruda®)或纳武单抗(Opdivo®)。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(Tecentriq®)、阿维鲁单抗(Bavencio®)或度伐单抗(ImfinziTM)。
在一些实施方案中，免疫疗法是基于mRNA的免疫疗法。在一些实施方案中，基于mRNA的免疫疗法是CV9104 (参见，例如，Rausch 等人 (2014) Human Vaccin Immunother10(11): 3146-52；和Kubler 等人 (2015) J. Immunother Cancer 3:26)。
在一些实施方案中，免疫疗法是卡介苗(BCG)疗法。
在一些实施方案中，免疫疗法是溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，溶瘤病毒疗法是talimogene alherparepvec (T-VEC；Imlygic®)。
在一些实施方案中，免疫疗法是癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是人***瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，HPV疫苗是Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些实施方案中，癌症疫苗是乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗是Engerix-B®、Recombivax HB®或GI-13020 (Tarmogen®)。在一些实施方案中，癌症疫苗是Twinrix®或Pediarix®。在一些实施方案中，癌症疫苗是BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；NeuvengeTM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5)、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac或viagenpumatucel-L (HS-110)。
在一些实施方案中，免疫疗法是肽疫苗。在一些实施方案中，肽疫苗是nelipepimut-S (E75)(NeuVaxTM)、IMA901或SurVaxM (SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗是免疫原性个体新抗原疫苗(参见，例如，Ott 等人 (2017) Nature 547: 217-221；Sahin 等人 (2017) Nature 547: 222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗是RGSH4K或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗是基于DNA的疫苗。在一些实施方案中，基于DNA的疫苗是人乳腺珠蛋白-A DNA疫苗 (参见，例如，Kim 等人 (2016) OncoImmunology 5(2):e1069940)。
在一些实施方案中，免疫靶向剂选自阿地白介素、干扰素α-2b、伊匹单抗、派姆单抗(lambrolizumab)、纳武单抗、***和sipuleucel-T。
放射疗法的非限制性实例包括放射性碘疗法、外线束辐射和镭223疗法。
另外的激酶抑制剂包括在例如美国专利号7,514,446；7,863,289；8,026,247；8,501,756；8,552,002；8,815,901；8,912,204；9,260,437；9,273,051；美国公开号US 2015/0018336；国际公开号WO 2007/002325；WO 2007/002433；WO 2008/080001；WO 2008/079906；WO 2008/079903；WO 2008/079909；WO 2008/080015；WO 2009/007748；WO 2009/012283；WO 2009/143018；WO 2009/143024；WO WO 2009/014637；2009/152083；WO 2010/111527；WO 2012/109075；WO 2014/194127；WO 2015/112806；WO 2007/110344；WO 2009/071480；WO 2009/118411；WO 2010/031816；WO 2010/145998；WO 2011/092120；WO 2012/101032；WO 2012/139930；WO 2012/143248；WO 2012/152763；WO 2013/014039；WO 2013/102059；WO 2013/050448；WO 2013/050446；WO 2014/019908；WO 2014/072220；WO 2014/184069；和WO 2016/075224中描述的那些，所有这些文献都以其整体并入本文作为参考。
激酶抑制剂的其它实例包括在例如WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO 2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO 2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO/2015/017533；WO 2014/160521；和WO 2014/011900中描述的那些，其各自以其整体并入本文作为参考。
激酶抑制剂的其它实例包括luminespib (AUY-922, NVP-AUY922) (5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺)和度马莫德(BIRB-796)(1-[5-叔丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲)。
因此，本文还提供了治疗癌症的方法，其包括给有需要的患者施用用于治疗癌症的药物组合，所述药物组合包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体(用于同时、单独或依次用于治疗癌症)，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对于治疗癌症有效。
在一些实施方案中，另外的治疗剂包括上文列出的为癌症中的护理标准的疗法或治疗剂中的任何一种，其中癌症具有RET基因、RET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些另外的治疗剂可以通过相同或不同的施用途径，和/或根据相同或不同的施用时间表，作为相同或单独的剂型的一部分与一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物一起施用。
本文还提供了(i)用于在有需要的患者中治疗癌症的药物组合，其包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)至少一种另外的治疗剂 (例如，本文所述的或本领域已知的任何一种示例性的另外的治疗剂)，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体(用于同时、单独或依次用于治疗癌症)，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对治疗癌症有效；(ii)包含这样的组合的药物组合物；(iii)这样的组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途；和(iv)商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这样的组合；和涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，癌症是RET相关癌症。例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物疗法，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)以单一组合物或剂量的形式同时施用给患者。术语“非固定组合”是指式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂(例如化学治疗剂)被配制成单独的组合物或剂量，使得它们可以同时、并行或依次(具有可变的间隔时间限制)地施用于有需要的患者，其中这种施用在患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。这些也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
因此，本文还提供了治疗癌症的方法，其包括给有需要的患者施用用于治疗癌症的药物组合，所述药物组合包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体(用于同时、单独或依次用于治疗癌症)，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对于治疗癌症有效。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序依次施用、以联合治疗有效量施用(例如每日或间歇剂量)。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为组合剂量同时施用。在一些实施方案中，癌症是RET相关癌症。例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用了一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗由RET介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。在一些实施方案中，由RET介导的疾病或病症是RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。例如RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个RET抑制剂抗性突变。由RET介导的疾病或病症可包括与RET的表达或活性(包括过表达和/或异常活性水平)直接或间接相关的任何疾病、病症或病况。在一些实施方案中，该疾病是癌症(例如，RET相关癌症)。在一些实施方案中，癌症是本文所述的任何癌症或RET相关癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用了一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
虽然肿瘤发生的遗传基础可能因不同的癌症类型而不同，但转移所需的细胞和分子机制似乎对所有实体瘤类型都相似。在转移级联期间，癌细胞丧失生长抑制反应，经历粘附性的改变并产生可降解细胞外基质组分的酶。这导致肿瘤细胞从原始肿瘤脱离，通过新形成的脉管***渗入循环，肿瘤细胞在有利的远处位点(在那里它们可形成集落)迁移和外渗。已经鉴定出许多基因是转移的启动子或抑制子。例如，神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)及其RET受体酪氨酸激酶的过表达与癌症增殖和转移相关。参见，例如，Zeng, Q.等人  J. Int. Med. Res. (2008)36(4): 656-64。
因此，本文还提供了在有需要的患者中抑制、预防、帮助预防或减轻癌症转移症状的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。此类方法可用于治疗本文所述的一种或多种癌症。参见，例如，美国公开号2013/0029925；国际公开号WO 2014/083567；和美国专利号8,568,998。也参见，例如，Hezam K 等人,  Rev Neurosci 2018 Jan 26；29:93-98；Gao L, 等人,  Pancreas 2015Jan；44:134-143；Ding K 等人,  J Biol Chem 2014 Jun 6；289:16057-71；和Amit M 等人,  Oncogene 2017 Jun 8；36:3232-3239。在一些实施方案中，癌症是RET相关癌症。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的疗法或另一种治疗剂，包括化学治疗剂，例如激酶抑制剂组合使用。例如，第一或第二RET激酶抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用了一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
术语“转移”是本领域已知的术语，意指在远离对象或患者中的原发性肿瘤的位点处形成另外的肿瘤(例如，实体瘤)，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。
还提供了降低具有RET相关癌症的患者中发生转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括: 选择、鉴定或诊断具有RET相关癌症的患者，并给选择、鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。还提供了降低具有RET相关癌症的患者中发生转移或另外的转移的风险的方法，其包括给具有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。具有RET相关癌症的患者中发生转移或另外的转移的风险的降低可以与治疗前患者发生转移或另外的转移的风险相比较或与未接受治疗或接受不同治疗的具有相似的或相同的RET相关癌症的患者或患者群体相比较。在一些实施方案中，RET相关癌症是具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克唑替尼。在一些实施方案中，另外的治疗剂是奥希替尼。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，已经给患者施用了一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，RET相关的肺癌)。
短语“发生转移的风险”是指具有原发性肿瘤的对象或患者在一段时间内在远离对象或患者的原发性肿瘤的部位处发展另外的肿瘤(例如，实体瘤)的风险，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低具有癌症的对象或患者中发生转移的风险的方法。
短语“发生另外的转移的风险”是指具有原发性肿瘤和在远离原发性肿瘤的部位具有一个或多个另外的肿瘤(其中一个或多个另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的对象或患者发展远离原发性肿瘤的一个或多个其它肿瘤的风险，其中其它肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低发生另外的转移的风险的方法。
在一些实施方案中，肿瘤中的一个或多个RET抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对用第一RET抑制剂治疗更具抗性。当RET抑制剂抗性突变导致肿瘤对用第一RET抑制剂治疗更具抗性时有用的方法描述如下。例如，本文提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和给所鉴定的对象施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一RET抑制剂组合施用。还提供了治疗被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的方法，所述方法包括给对象施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一RET抑制剂组合施用。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
例如，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的第二治疗剂，其中第二治疗剂选自克唑替尼和奥希替尼；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d) 如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的第二治疗剂，其中第二治疗剂选自克唑替尼和奥希替尼；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在上述的一些实施方案中，RET相关癌症是肺癌。
作为另一实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，肿瘤中的一个或多个RET抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对用第一RET抑制剂治疗更具抗性。当RET抑制剂抗性突变导致肿瘤对用第一RET抑制剂治疗更具抗性时有用的方法描述如下。例如，本文提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和给所鉴定的对象施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一RET抑制剂组合施用。还提供了治疗被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的方法，所述方法包括给对象施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一RET抑制剂组合施用。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
例如，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自:((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: ((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: ((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: ((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: ((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: ((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: ((S)-4-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)；4-(6-(4-(2,6-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例编号1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例编号1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: 4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的第一RET抑制剂，其中第一RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的第一RET抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自:N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，其中第二RET抑制剂选自: N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；和3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文提供的一些实施方案中，循环肿瘤DNA可用于监测患者对特定疗法(例如，第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的反应。例如，在开始用本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)进行治疗之前，可从对象获得生物样品和在生物学样品确定循环肿瘤DNA的水平。该样品可以被视为基线样品。然后可以给对象施用一个或多个剂量的本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)并且可以监测循环肿瘤DNA的水平(例如，在第一剂、第二剂、第三剂等之后，或在一周、两周、三周、四周等之后)。如果循环肿瘤DNA的水平低于基线样品(例如，减少1%至约99%、减少1%至约95%、减少1%至约90%、减少1%至约85%、减少1%至约80%、减少1%至约75%、减少1%至减少约70%、减少1%至减少约65%、减少1%至减少约60%、减少1%至减少约55%、减少1%至减少约50%、减少1%至减少约45%、减少1%至减少约40%、减少1%至减少约35%、减少1%至减少约30%、减少1%至减少约25%、减少1%至减少约20%、减少1%至减少约15%、减少1%至减少约10%、减少1%至约5%、减少约5%至约99%、减少约10%至约99%、减少约15%至约99%、减少约20%至约99%、减少约25%至约99%、减少约30%至约99%、减少约35%至约99%、减少约40%至约99%、减少约45%至约99%、减少约50%至约99%、减少约55%至约99%、减少约60%至约99%、减少约65%至约99%、减少约70%至约99%、减少约75%至约95%、减少约80%至约99%、减少约90%至减少约99%、减少约95%至约99%、减少约5%至约10%、减少约5%至约25%、减少约10%至约30%、减少约20%至约40%、减少约25%至约50%、减少约35%至约55%、减少约40%至约60%、减少约50%至减少约75%、减少约60%至减少约80%、或减少约65%至约85%等)，这表明对该疗法有反应。在一些实施方案中，降低循环肿瘤DNA的水平，使其低于仪器的检测极限。在一些实施方案中，将从患者获得的生物样品中的循环肿瘤DNA的水平(n)与恰好之前采集的样品(n-1)进行比较。如果n样品中循环肿瘤DNA的水平低于n-1样品(例如，减少1%至约99%、减少1%至约95%、减少1%至约90%、减少1%至约85%、减少1%至约80%、减少1%至约75%、减少1%至减少约70%、减少1%至减少约65%、减少1%至减少约60%、减少1%至减少约55%、减少1%至减少约50%、减少1%至减少约45%、减少1%至减少约40%、减少1%至减少约35%、减少1%至减少约30%、减少1%至减少约25%、减少1%至减少约20%、减少1%至减少约15%、减少1%至减少约10%、减少1%至约5%、减少约5%至约99%、减少约10%至约99%、减少约15%至约99%、减少约20%至约99%、减少约25%至约99%、减少约30%至约99%、减少约35%至约99%、减少约40%至约99%、减少约45%至约99%、减少约50%至约99%、减少约55%至约99%、减少约60%至约99%、减少约65%至约99%、减少约70%至约99%、减少约75%至约95%、减少约80%至约99%、减少约90%至减少约99%、减少约95%至约99%、减少约5%至约10%、减少约5%至约25%、减少约10%至约30%、减少约20%至约40%、减少约25%至约50%、减少约35%至约55%、减少约40%至约60%、减少约50%至减少约75%、减少约60%至减少约80%、或减少约65%至约85%等)，这表明对该疗法有反应。在一些实施方案中，降低循环肿瘤DNA的水平，使其低于仪器的检测极限。在对疗法有反应的情况下，可以给对象施用一个或多个剂量的疗法，并且可以继续监测循环肿瘤DNA。
如果样品中循环肿瘤DNA的水平高于基线(例如，增加1%至约99%、增加1%至约95%、增加1%至约90%、增加1%至约85%、增加1%至约80%、增加1%至约75%、增加1% 至增加约70%、增加1% 至增加约65%、增加1% 至增加约60%、增加1% 至增加约55%、增加1% 至增加约50%、增加1% 至增加约45%、增加1% 至增加约40%、增加1% 至增加约35%、增加1% 至增加约30%、增加1% 至增加约25%、增加1% 至增加约20%、增加1% 至增加约15%、增加1% 至增加约10%、增加1%至约5%、增加约5%至约99%、增加约10%至约99%、增加约15%至约99%、增加约20%至约99%、增加约25%至约99%、增加约30%至约99%、增加约35%至约99%、增加约40%至约99%、增加约45%至约99%、增加约50%至约99%、增加约55%至约99%、增加约60%至约99%、增加约65%至约99%、增加约70%至约99%、增加约75%至约95%、增加约80%至约99%、增加约90% 至增加约99%、增加约95%至约99%、增加约5%至约10%、增加约5%至约25%、增加约10%至约30%、增加约20%至约40%、增加约25%至约50%、增加约35%至约55%、增加约40%至约60%、增加约50% 至增加约75%、增加约60%至增加约80%、或增加约65%至约85%等)，这可表明对该疗法有抗性。如果n样品中循环肿瘤DNA的水平高于n-1样品(例如，增加1%至约99%、增加1%至约95%、增加1%至约90%、增加1%至约85%、增加1%至约80%、增加1%至约75%、增加1% 至增加约70%、增加1% 至增加约65%、增加1% 至增加约60%、增加1% 至增加约55%、增加1% 至增加约50%、增加1% 至增加约45%、增加1% 至增加约40%、增加1% 至增加约35%、增加1% 至增加约30%、增加1% 至增加约25%、增加1% 至增加约20%、增加1% 至增加约15%、增加1% 至增加约10%、增加1%至约5%、增加约5%至约99%、增加约10%至约99%、增加约15%至约99%、增加约20%至约99%、增加约25%至约99%、增加约30%至约99%、增加约35%至约99%、增加约40%至约99%、增加约45%至约99%、增加约50%至约99%、增加约55%至约99%、增加约60%至约99%、增加约65%至约99%、增加约70%至约99%、增加约75%至约95%、增加约80%至约99%、增加约90% 至增加约99%、增加约95%至约99%、增加约5%至约10%、增加约5%至约25%、增加约10%至约30%、增加约20%至约40%、增加约25%至约50%、增加约35%至约55%、增加约40%至约60%、增加约50% 至增加约75%、增加约60%至增加约80%、或增加约65%至约85%等) ，这可表明对该疗法有抗性。当怀疑对疗法有抗性时，对象可以进行成像、活检、手术或其他诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对该疗法有抗性时，可以给对象施用(作为单一疗法或与先前疗法组合)能够治疗RET抑制剂抗性的化合物(例如，如本文提供的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。参见例如Cancer Discov; 7(12); 1368–70 (2017)；和Cancer Discov; 7(12);1394–403 (2017)。
在本文提供的一些实施方案中，蛋白质生物标志物可用于监测患者对特定疗法(例如，第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的反应性。例如，在开始用本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)进行治疗之前，可从对象获得生物样品并且可以确定生物样品中蛋白质生物标志物的水平。该样品可以被视为基线样品。然后可以给对象施用一个或多个剂量的本文所述的疗法(例如，第一RET抑制剂、第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)并且可以监测蛋白质生物标志物的水平(例如，在第一剂、第二剂、第三剂等之后，或在一周、两周、三周、四周等之后)。如果蛋白质生物标志物的水平低于基线样品(例如，减少1%至约99%、减少1%至约95%、减少1%至约90%、减少1%至约85%、减少1%至约80%、减少1%至约75%、减少1% 至减少约70%、减少1% 至减少约65%、减少1%至减少约60%、减少1% 至减少约55%、减少1% 至减少约50%、减少1% 至减少约45%、减少1%至减少约40%、减少1% 至减少约35%、减少1% 至减少约30%、减少1% 至减少约25%、减少1%至减少约20%、减少1% 至减少约15%、减少1% 至减少约10%、减少1%至约5%、减少约5%至约99%、减少约10%至约99%、减少约15%至约99%、减少约20%至约99%、减少约25%至约99%、减少约30%至约99%、减少约35%至约99%、减少约40%至约99%、减少约45%至约99%、减少约50%至约99%、减少约55%至约99%、减少约60%至约99%、减少约65%至约99%、减少约70%至约99%、减少约75%至约95%、减少约80%至约99%、减少约90% 至减少约99%、减少约95%至约99%、减少约5%至约10%、减少约5%至约25%、减少约10%至约30%、减少约20%至约40%、减少约25%至约50%、减少约35%至约55%、减少约40%至约60%、减少约50% 至减少约75%、减少约60%至减少约80%、或减少约65%至约85%等)，这表明对该疗法有反应。在一些实施方案中，降低蛋白质生物标志物的水平，使其低于仪器的检测极限。在一些实施方案中，将从患者获得的生物样品(n)中的蛋白质生物标志物的水平与恰好之前采集的样品(n-1)进行比较。如果n样品中的蛋白质生物标志物水平低于n-1样品(例如，减少1%至约99%、减少1%至约95%、减少1%至约90%、减少1%至约85%、减少1%至约80%、减少1%至约75%、减少1% 至减少约70%、减少1% 至减少约65%、减少1% 至减少约60%、减少1% 至减少约55%、减少1% 至减少约50%、减少1% 至减少约45%、减少1% 至减少约40%、减少1% 至减少约35%、减少1% 至减少约30%、减少1% 至减少约25%、减少1% 至减少约20%、减少1% 至减少约15%、减少1% 至减少约10%、减少1%至约5%、减少约5%至约99%、减少约10%至约99%、减少约15%至约99%、减少约20%至约99%、减少约25%至约99%、减少约30%至约99%、减少约35%至约99%、减少约40%至约99%、减少约45%至约99%、减少约50%至约99%、减少约55%至约99%、减少约60%至约99%、减少约65%至约99%、减少约70%至约99%、减少约75%至约95%、减少约80%至约99%、减少约90% 至减少约99%、减少约95%至约99%、减少约5%至约10%、减少约5%至约25%、减少约10%至约30%、减少约20%至约40%、减少约25%至约50%、减少约35%至约55%、减少约40%至约60%、减少约50% 至减少约75%、减少约60%至减少约80%、或减少约65%至减少约85%等)，这表明对该疗法有反应。在一些实施方案中，降低蛋白质生物标志物的水平，使其低于仪器的检测极限。在对疗法有反应的情况下，可以给对象施用一个或多个剂量的疗法，并且可以继续监测蛋白质生物标志物。
如果样品中蛋白质生物标志物的水平高于基线(例如，增加1%至约99%、增加1%至约95%、增加1%至约90%、增加1%至约85%、增加1%至约80%、增加1%至约75%、增加1%至增加约70%、增加1%至增加约65%、增加1%至增加约60%、增加1%至增加约55%、增加1%至增加约50%、增加1%至增加约45%、增加1%至增加约40%、增加1%至增加约35%、增加1%至增加约30%、增加1%至增加约25%、增加1%至增加约20%、增加1%至增加约15%、增加1%至增加约10%、增加1%至约5%、增加约5%至约99%、增加约10%至约99%、增加约15%至约99%、增加约20%至约99%、增加约25%至约99%、增加约30%至约99%、增加约35%至约99%、增加约40%至约99%、增加约45%至约99%、增加约50%至约99%、增加约55%至约99%、增加约60%至约99%、增加约65%至约99%、增加约70%至约99%、增加约75%至约95%、增加约80%至约99%、增加约90%至增加约99%、增加约95%至约99%、增加约5%至约10%、增加约5%至约25%、增加约10%至约30%、增加约20%至约40%、增加约25%至约50%、增加约35%至约55%、增加约40%至约60%、增加约50%至增加约75%、增加约60%至增加约80%、或增加约65%至约85%等) ，这可表明对疗法的抗性。如果n样品中蛋白质生物标志物的水平高于n-1样品(例如，增加1%至约99%、增加1%至约95%、增加1%至约90%、增加1%至约85%、增加1%至约80%、增加1%至约75%、增加1%至增加约70%、增加1%至增加约65%、增加1%至增加约60%、增加1%至增加约55%、增加1%至增加约50%、增加1%至增加约45%、增加1%至增加约40%、增加1%至增加约35%、增加1%至增加约30%、增加1%至增加约25%、增加1%至增加约20%、增加1%至增加约15%、增加1%至增加约10%、增加1%至约5%、增加约5%至约99%、增加约10%至约99%、增加约15%至约99%、增加约20%至约99%、增加约25%至约99%、增加约30%至约99%、增加约35%至约99%、增加约40%至约99%、增加约45%至约99%、增加约50%至约99%、增加约55%至约99%、增加约60%至约99%、增加约65%至约99%、增加约70%至约99%、增加约75%至约95%、增加约80%至约99%、增加约90%至增加约99%、增加约95%至约99%、增加约5%至约10%、增加约5%至约25%、增加约10%至约30%、增加约20%至约40%、增加约25%至约50%、增加约35%至约55%、增加约40%至约60%、增加约50%至增加约75%、增加约60%至增加约80%、或增加约65%至约85%等) ，这可表明对疗法的抗性。当怀疑对疗法有抗性时，对象可以进行成像、活检、手术或其他诊断测试中的一项或多项。在一些实施方案中，当怀疑对该疗法有抗性时，可以给对象施用(作为单一疗法或与先前疗法组合)能够治疗RET抑制剂抗性的化合物(例如，如本文提供的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
在一些实施方案中，监测一种或多种蛋白质生物标志物。待监测的特定蛋白质生物标志物可以取决于癌症的类型，并且可以由本领域普通技术人员容易地鉴定。蛋白质生物标志物的非限制性实例包括：CA 125、癌胚抗原(CEA)、降钙素、甲状腺球蛋白、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、CA 19-9、催乳素、肝细胞生长因子、骨桥蛋白、髓过氧化物酶、金属蛋白酶1的组织抑制剂、血管生成素1(Ang-1)、细胞角蛋白19 (CK-19)、金属蛋白酶1的组织抑制剂(TIMP-1)、几丁质酶3样-1(YKL-40)、半乳糖凝集素3(GAL-3)、 CYFRA 21-1(细胞角蛋白)、EPCAM(上皮细胞粘附分子)、ProGRP(胃泌素释放肽前体)和CEACAM(癌胚抗原)。参见例如，Cohen JD, Li L, Wang Y等人，Detection and localization of surgicallyresectable cancers with a multi-analyte blood test.  Science; 2018年1月18日在线公开. pii: eaar3247. DOI: 10.1126/science.aar3247；Fawaz M Makki等人，Serumbiomarkers of papillary thyroid cancer.  J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;42(1): 16;和Tatiana N. Zamay等人，Current and Prospective Protein Biomarkersof Lung Cancer.  Cancers (Basel). 2017 Nov; 9(11): 155。在一些实施方案中，生物标志物包括CEA、降钙素、甲状腺球蛋白、ACTH和皮质醇中的一种或多种。在一些实施方案中，癌症是甲状腺髓样癌，并且蛋白质生物标志物包括CEA和降钙素。在一些实施方案中，癌症是非髓样甲状腺癌，并且蛋白质生物标志物包括甲状腺球蛋白。在一些实施方案中，生物标志物是ACTH和皮质醇(例如，当患者为与其癌症相关的库欣病时)。
本文还提供了用于在对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)给被鉴定或诊断为具有RET相关癌症(例如，本文所述的任何RET相关癌症类型)(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何示例性方法鉴定或诊断为具有RET相关癌症)的对象施用一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第一RET激酶抑制剂；(b)在步骤(a)之后，确定从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平；(c)给被鉴定为具有与循环肿瘤DNA的参考水平(例如，本文所述的循环肿瘤DNA的任何参考水平)相比大致相同或升高的循环肿瘤DNA水平的对象施用治疗有效量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是在步骤(a)之前从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在步骤(a)之前确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象群体中循环肿瘤DNA的平均水平，或在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象中循环肿瘤DNA的水平)。在这些方法的一些实例中，第一RET抑制剂选自：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
本文还提供了用于在对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括给如下对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：(i) 鉴定或诊断为具有RET相关癌症(例如，本文所述的任何RET相关癌症类型)(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何示例性方法鉴定或诊断为具有RET相关癌症)，(ii) 先前已施用一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第二RET激酶抑制剂，和(ii) 在先前施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之后，鉴定为与循环肿瘤DNA的参考水平(例如，本文所述或本领域已知的循环肿瘤DNA的任何参考水平)相比具有大致相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血浆或血清的生物样品)中的循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前，确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象群体中循环肿瘤DNA的平均水平，或在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象中循环肿瘤DNA的水平)。在这些方法的一些实例中，第二RET抑制剂选自：卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
本文还提供了用于在对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)给被鉴定或诊断为具有RET相关癌症(例如，本文所述的任何RET相关癌症类型)的对象(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为具有RET相关癌症的对象)施用作为单一疗法的一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(b)在步骤(a)之后，确定从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平；(c)给被鉴定为具有与循环肿瘤DNA的参考水平(例如，本文所述或本领域已知的循环肿瘤DNA的任何示例性参考水平)相比大致相同或升高的循环肿瘤DNA水平的对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂或治疗(例如，本文所述或本领域已知的RET相关癌症的任何另外的治疗剂或治疗)。在这些方法的一些实施方案中，另外的治疗剂是第二RET激酶抑制剂(例如，选自卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、BLU667和BLU6864的RET激酶抑制剂)。在任何这些方法的一些实例中，另外的治疗剂或治疗包括以下的一种或多种：放射疗法、化学治疗剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性化学治疗剂)、检查点抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性激酶抑制剂)。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是在步骤(a)之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象群体中循环肿瘤DNA的平均水平，或在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象中循环肿瘤DNA的水平)。
本文还提供了用于在对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括给如下对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂或治疗：(i) 鉴定或诊断为具有RET相关癌症(例如，本文所述的任何RET相关癌症类型)(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为具有RET相关癌症的对象)，(ii) 先前已施用作为单一疗法的一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii) 在施用作为单一疗法的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，鉴定为与循环肿瘤DNA的参考水平(例如，本文所述的循环肿瘤DNA的任何示例性参考水平)相比具有大致相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用作为单一疗法的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前从对象获得的生物样品中的循环肿瘤DNA水平。这些方法的一些实施方案还包括在施用作为单一疗法的一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前，确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象群体中循环肿瘤DNA的平均水平，或在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象中循环肿瘤DNA的水平)。在这些方法的一些实施方案中，另外的治疗剂是第二RET激酶抑制剂(例如，选自卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、BLU667和BLU6864的第二RET激酶抑制剂)。在这些方法的一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗包括以下的一种或多种：放射疗法、化学治疗剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性化学治疗剂)、检查点抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何激酶抑制剂)。
本文还提供了用于为对象选择治疗的方法，所述方法包括为如下对象选择治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：(i) 鉴定或诊断为具有RET相关癌症(例如，本文所述的任何RET相关癌症)(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为具有RET相关癌症的对象)，(ii) 先前已施用一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第二RET激酶抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RET激酶抑制剂)，和(ii) 在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之后，鉴定为与循环肿瘤DNA的参考水平相比具有大致相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在任何这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案还包括在施用一个或多个剂量的第二RET激酶抑制剂之前，确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象群体中循环肿瘤DNA的平均水平，或在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象中循环肿瘤DNA的水平)。在任何这些方法的一些实施方案中，第二RET激酶抑制剂选自卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、BLU667和BLU6864。
本文还提供了用于为对象选择治疗的方法，所述方法包括为如下对象选择治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂或治疗：(i) 鉴定或诊断为具有RET相关癌症(例如，本文所述的或本领域已知的任何RET相关癌症)(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何方法鉴定或诊断为具有RET相关癌症的对象)，(ii) 先前已施用一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的作为第一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)在施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之后，鉴定为与循环肿瘤DNA的参考水平相比具有大致相同或升高的循环肿瘤DNA水平。在这些方法的一些实施方案中，循环肿瘤DNA的参考水平是在施用一个或多个剂量的作为第一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平。一些实施方案还包括在施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前，确定从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象群体中循环肿瘤DNA的平均水平，或在具有相似的RET相关癌症并且具有相似阶段的RET相关癌症但是接受无效的治疗或安慰剂或尚未接受治疗处理的对象中循环肿瘤DNA的水平)。在任何这些方法的一些实施方案中，另外的治疗剂是第二RET激酶抑制剂(例如，选自卡博替尼、凡德他尼、艾乐替尼、阿帕替尼、西拉替尼、索拉非尼、乐伐替尼、帕纳替尼、度维替尼、舒尼替尼、foretinib、LOXO-292、BLU667和BLU6864的第二RET激酶抑制剂)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，另外的治疗剂或治疗包括以下的一种或多种：放射疗法、化学治疗剂(例如，本文所述或本领域已知的任何化学治疗剂实例)、检查点抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何其他激酶抑制剂)。
本文还提供了确定对象治疗功效的方法，所述方法包括：(a)确定在第一时间点从被鉴定或诊断为具有RET相关癌症的对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的第一水平；(b)在第一时间点之后和第二时间点之前，给所述对象施用包括一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗；(c)确定在第二时间点从对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的第二水平；和(d)鉴定该治疗在确定为与循环肿瘤DNA的第一水平相比具有降低的循环肿瘤DNA第二水平的对象中有效；或鉴定该治疗在确定为与循环肿瘤DNA的第一水平相比具有大致相同或升高的循环肿瘤DNA第二水平的对象中无效。在这些方法的一些实施方案中，第一时间点和第二时间点相隔约1周至约1年(例如，约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约3个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月、或约1周至约2周)。
本文还提供了确定对象是否发展对治疗抗性的方法，所述方法包括：(a)确定在第一时间点从被鉴定或诊断为具有RET相关癌症的对象获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的第一水平；(b)在第一时间点之后和第二时间点之前，给所述对象施用包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗；(c)确定在第二时间点从对象获得的生物样品中循环肿瘤DNA的第二水平；和(d)确定与循环肿瘤DNA的第一水平相比具有降低的循环肿瘤DNA第二水平的对象未发展对治疗的抗性；或确定与循环肿瘤DNA的第一水平相比具有大致相同或升高的循环肿瘤DNA第二水平的对象已发展对治疗的抗性。在这些方法的一些实施方案中，第一时间点和第二时间点相隔约1周至约1年(例如，约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约3个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月、或约1周至约2周)。
用于检测循环肿瘤DNA的示例性方法描述于Moati等人， Clin. Res. Hepatol.  Gastroenterol. 2018年4月4日；Oussalah等人， EBioMedicine 2018年3月28日；Moon等人， Adv. Drug Deliv. Rev. 2018年4月4日；Solassaol等人， Clin. Chem. Lab. Med. 2018年4月7日；Arriola等人， Clin. Transl. Oncol. 2018年4月5日；Song等人， J. Circ.  Biomark. 2018年3月25日；Aslibekyan等人， JAMA Cardiol. 2018年4月4日；Isbell等人， J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2018年3月13日；Boeckx等人， Clin. Colorectal Cancer2018年2月22日；Anunobi等人， J. Surg. Res. 2018年3月28日；Tan等人， Medicine 97(13):e0197, 2018；Reithdorf等人， Transl. Androl. Urol. 6(6):1090-1110, 2017；Volckmar等人， Genes Chromosomes Cancer 57(3):123-139, 2018；和Lu等人， Chronic  Dis. Transl. Med. 2(4):223-230, 2016。用于检测循环肿瘤DNA的其他方法是本领域已知的。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的第一多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自: 凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自: 凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中多激酶抑制剂选自凡德他尼或卡博替尼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的多激酶抑制剂。
作为另一个实例，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的多激酶抑制剂(例如，凡德他尼或卡博替尼)；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
再者，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105(agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有 RET抑制剂抗性突变 V804M、G810S或G810R；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。
再者，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的至少一个RET抑制剂抗性突变；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的至少一个表3或4的RET抑制剂抗性突变；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。在一些实施方案中，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的融合蛋白KIF5B-RET；和(b)给对象施用治疗有效量的选自实施例1-10、实施例11-20、实施例21-34的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法还包括(在(b)之后)(c)检测从对象获得的样品中的癌细胞中的RET抑制剂抗性突变V804M、G810S或G810R；和(d)给对象施用另外剂量的作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂、第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)或抗癌疗法(例如，手术或放射)组合的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，选自艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕纳替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (agerafenib)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589和NMS-E668的第二RET抑制剂在步骤(d)中施用。
本文还提供了用于在有需要的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、克唑替尼、奥希替尼或其任何组合。
在一些实施方案中，肺癌是RET相关癌症。例如，所述方法可以包括：(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变(例如，MET失调，例如MET基因扩增)；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的第二治疗剂，其中第二治疗剂为克唑替尼；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些这样的实施方案中，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***/缺失；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在进一步的实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变(例如，MET失调，例如MET基因扩增)；和(d)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的第二治疗剂，其中第二治疗剂为克唑替尼；或(e)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，肺癌是EGFR相关癌症。例如，所述方法可以包括：(a)检测来自对象的样品中的EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼)。在一些实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的至少一种失调(例如，RET基因融合)；和(d)如果对象具有具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的至少一种失调(例如，RET基因融合)的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与EGFR抑制剂(例如，奥希替尼)组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，RET基因融合)的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼)。在一些这样的实施方案中，所述方法包括(a)检测来自对象的样品中的EGFR基因、EGFR激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的奥希替尼。在进一步的实施方案中，所述方法还包括(在(b)之后)(c)确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***；和(d)如果对象具有具有表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与奥希替尼组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(e)如果对象具有不具有表1的一种或多种融合蛋白和/或表2的一个或多个RET激酶蛋白点突变/***的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(b)的奥希替尼。
如本文所用，术语“EGFR相关的癌症”是指与EGFR基因、EGFR激酶、或它们中的任何一种的表达或活性或水平相关或具有其失调的癌症。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和选择包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第一RET抑制剂组合施用。还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括: 为鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象选择包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括作为单一疗法的第一RET抑制剂的治疗的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和选择所鉴定的对象进行包括式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括作为单一疗法的第一RET抑制剂的治疗的方法，所述方法包括:选择被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象进行包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
还提供了确定具有癌症(例如，RET相关癌症)的对象将会对用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象对用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗具有阳性反应的可能性降低(即，具有阴性反应的可能性增加)。还提供了确定具有癌症(例如，RET相关癌症)的对象将会对用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定与具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象相比，不具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象对用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗具有阳性反应的可能性增加。还提供了预测用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。还提供了预测用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括: 确定用作为单一疗法的第一RET抑制剂治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂(例如，第二RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种 RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种 RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种 RET抑制剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。
还提供了治疗具有癌症(例如，RET相关癌症)的对象的方法，所述方法包括: (a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂可以是另一种 RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在步骤(b)的一些实施方案中，另一种抗癌剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在(b)的一些实施方案中，另一种抗癌剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的RET相关癌症可以与另一基因、另一蛋白质或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调一起在对象中发生。
例如，表现出RET融合的RET相关癌症可以与以下一种或多种一起在对象中发生：MET基因、MET蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；PIK3CA基因、PIK3CA蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，EGFR基因的扩增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如FGFR2基因或FGFR2蛋白的融合)；CDK4基因、CDK4蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如CDK4基因的扩增)；mTOR基因、mTOR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；CDKN2A基因、CDKN2A蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，CDKN2A基因或CDKN2A蛋白的缺失)；CDKN2B基因、CDKN2B蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，CDKN2B基因或CDKN2B蛋白的缺失)；NF1基因、NF1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；MYC基因、MYC蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，MYC基因的扩增)；MDM2基因、MDM2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如，MDM2基因的扩增)；GNAS基因、GNAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；BRCA2基因、BRCA2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；EHMT2基因、EHMT2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；SOS1基因、SOS1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，表现出RET基因和/或RET蛋白突变的RET相关癌症可以与以下一种或多种一起在对象中发生：PIK3CA基因、PIK3CA蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；KRAS基因、KRAS蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；EGFR基因、EGFR蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；FGFR1基因、FGFR1蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如FGFR1基因的扩增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如FGFR2基因的扩增)；FGFR3基因、FGFR3蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如FGFR3基因或FGFR3蛋白的融合)；ERBB2 (也称为HER2)基因、ERBB2蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调(例如ERBB2基因的扩增)；以及KIT基因、KIT蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。
在一些实施方案中，表现出RET基因扩增的RET相关癌症可以与一种或多种另外的激酶扩增一起在对象中发生。例如，FGFR1基因的扩增；FGFR2基因的扩增；FGFR3基因的扩增；FGFR4基因的扩增；CDK4基因的扩增；以及CDK6基因的扩增。
在一些实施方案中，其中本文所述的RET相关癌症可与另一种激酶的失调一起在对象中发生，本文所述的方法可进一步包括施用靶向和/或治疗其他激酶失调的另外的治疗剂。例如，本文提供了用于在需要这种治疗的对象中治疗RET相关癌症的方法，该方法包括(a)检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调；和(b)给对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法进一步包括(c)检测来自对象的样品中另一种激酶的失调；和(d)给对象施用靶向和/或治疗其他激酶失调的治疗剂。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用同时、依次或连续进行。在一些实施方案中，检测步骤(a)和(c)可以同时或以任何顺序依次进行。
靶向和/或治疗其他激酶失调的另外的治疗剂可以包括其他激酶的任何已知抑制剂。此类试剂的实例如下：
示例性PARP抑制剂包括：3-氨基苯甲酰胺(INO-1001)、5-氨基异喹啉、ABT472、ABT767、AG140361、AG14032、ANG2864、ANG3186、AZD2281、AZD2461、BGP-15、BSI101、BSI401、CEP6800、CEP8983、CK102、CEP9722 (CEP8983的前药)、CPH101和CPH102、DR2313、E7016(GPI-21016)、E7449、GP16150、IMP4297、IMP04149、INO1002、INO1003、JPI283、JPI289、KU0687、KU58948、尼拉帕尼 (MK-4827)、NT125、奥拉帕尼 (AZD2281)、ONO-1924H、ONO2231、pamiparib (BGB-290)、PJ-34、卢卡帕尼 (AG014699)、SC10914、SOMCL9112、talazoparib(BMN-673)和维利帕尼(ABT-888)。
示例性CDK 4/6抑制剂包括：帕博西尼 (PD0332991)、阿贝西利(abemaciclib)(LY2835219)、瑞博西尼 (LEE011)、trilaciclib (G1T28)、voruciclib和G1T38。
示例性ERBB2 (HER2/neu)抑制剂包括：阿法替尼、阿法替尼、达克替尼 (PF-00299804)、DS8201-a、埃罗替尼(erlontinib)、吉非替尼、KU004、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼(laptinib ditosylate)、MM-111、木利替尼(TAK-165)、来那替尼、吡咯替尼 (HTI-1001)、妥卡替尼(tucatinib) (ONT-380、ARRY-380)、7C3、西妥昔单抗、HER2-BsAb、hersintuzumab、margetuximab、MI130004、NeuVax、paitumumab、帕妥珠单抗、SYD985、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物。
扩增ERBB2 (HER2/neu)的示例性抑制剂包括达克替尼 (PF-00299804)、拉帕替尼、来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物。
示例性EGFR抑制剂包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、avatinib、艾维替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡奈替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达克替尼、EAI045、EGF816、埃罗替尼(erlontinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼、GNS-1481、GNS-1486、Gö6976、HS-10296、埃克替尼、KU004、拉帕替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥姆替尼 (HM61713、BI 1482694)、奥希替尼、奥希替尼 (AZD9291)、培利替尼、PF-06747775、PKC412、吡咯替尼 (HTI-1001)、rocilentinib、凡德他尼、varlitinib、XL647、7C3、西妥昔单抗、depatuxizumab mafodotin (ABT-414)、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和扎鲁木单抗。
示例性野生型EGFR抑制剂包括：阿法替尼、BMS-690514、卡奈替尼、CUDC-101、达克替尼、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼、培利替尼、凡德他尼、varlitinib、XL647、西妥昔单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和扎鲁木单抗。
突变EGFR的示例性抑制剂包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、avatinib、艾维替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡奈替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、达克替尼、EAI045、EGF816、GNS-1481、GNS-1486、Gö6976、HS-10296、埃克替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥姆替尼 (HM61713、BI 1482694)、奥希替尼 (AZD9291)、PF-06747775、PKC412、rocilentinib、凡德他尼、varlitinib和西妥昔单抗。
扩增EGFR的示例性抑制剂是depatuxizumab mafodotin (ABT-414)。
FGFR的示例性抑制剂包括：ASP5878、AZD4547、BGJ398、BLU9931、brivatinib、西地尼布、DEBIO 1347、derazantinib (ARQ-087)、多韦替尼 (CHIR258)、E7090、ENMD-2076、厄达替尼 (JNJ-42756293)、FGF 401、FIIN-1、FRIN-1、INCB054828、L16H50、乐伐替尼、德立替尼、LY2874455、尼达尼布、NP603、orantinib (SU6668)、帕唑帕尼、PBI05204、PD173074、帕纳替尼、PRN1371、瑞戈非尼、rogaratinib (BAY-1163877)、S49076、SOMCL-085、SU5402、舒尼替尼、TAS-120、FP-1039、GAL-F2、GAL-FR21、GAL-FR22、GAL-FR23、GP369、hLD1.vb、LD1、MFGR1877S、MM-161、PRO-001和R3Mab。
FGFR融合的示例性抑制剂包括：BGJ398、DEBIO 1347、derazantinib (ARQ-087)、E7090、厄达替尼 (JNJ-42756293)、德立替尼和TAS-120。
FGFR1、FGFR2和FGFR3的示例性抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、E7090、INCB054828、S49076、SOMCL-085和TAS-120。
FGF4的示例性抑制剂包括：BLU-554、BLU9931、NVP-FGF401和hLD1.vb。
扩增FGFR1的示例性抑制剂包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、derazantinib(ARQ-087)、厄达替尼 (JNJ-42756293)、INCB054828和德立替尼。
扩增FGFR2的示例性抑制剂包括：AZD4547、DEBIO 1347、derazantinib (ARQ-087)、德立替尼、瑞戈非尼和TAS-120。
扩增FGFR3的示例性抑制剂是AZD4547。
示例性MEK抑制剂包括：AZD8330 (ARRY-424704)、AZD6244 (ARRY-142866)、BI-847325、比美替尼、BIX02188、BIX02189、CH4987655、CH5126766、CI-1040、cobemetinib(GDC-0973)、EBI-1051、G-573、G8935、GDC-0623、Myricetin、川陈皮素、PD0325901、PD184161、PD318088、PD98059、PD334581、pimasertib (AS-703026)、瑞美替尼 (RDEA119、BAY 869766)、selumentinib (AZD6244)、SL-327、TAK-733、曲美替尼和U0126。
示例性KRAS抑制剂包括：0375-0604、基于共价喹唑啉的开关II口袋(SIIP)化合物、ARS-1620、AZD4785和LP1。
示例性PI3K抑制剂包括：3-甲基腺嘌呤、A66、阿培利司 (BYL719)、AMG319、apitolisib (GDC-0980、RG7422)、AS-252424、AS-604850、AS-605240、AZD6842、AZD8186、AZD8835、BGT226 (NVP-BGT226)、buparlisib (BKM120)、CAY10505、CH5132799、copanlisib(BAY 80-6946)、CUDC-907、CZC24832、dactolisib (BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、duvelisib (IPI-145、INK1197)、GDC-0032、GDC-0084、GDC-0326、gedatolisib (PF-05212384、PKI-5587)、GNE-317、GS-9820、GSK1059615、GSK2292767、GSK2636771、HS-173、IC-87114、艾代拉里斯 (CAL-101、GS-1101)、IPI-145、IPI-3063、IPI-549、LY294002、LY3023414、nemiralisib (GSK2269557)、omipalisib (GSK2126458、GSK458)、PF-04691502、PF-4989216、PI-103、PI-3065、pictilisib (GDC-0941)、PIK-293、PIK-294、PIK-75、PIK-90、PIK-93、PIK-III、pilaralisib (XL147)、PKI-587、PP-110、PQR309、PQR309、PW-12、PX-866、槲皮素、S14161、SAR245409 (XL765)、SAR260301、SAR405、serabelisib (INK-1117、MLN-1117、TAK-1117)、SF-1126、SF-2523、SN32976、taselisib (GDC-0032)、TB101110、TG100-115、TG100-713、TGR-1202、TGX-221、umbralisib (TGR-1202)、voxtalisib (XL765、SAR245409)、VPS34-IN1、VS-5584 (SB2343)、WJD008、渥曼青霉素和ZSTK474。
示例性KIT抑制剂包括：AMG 706、amuvatinib (MP-470)、APcK110、阿昔替尼 (AG-013736)、AZD2932、达沙替尼 (BMS-354825)、多韦替尼 (TKI-258、CHIR-258)、EXEL-0862、伊马替尼、KI-328、马赛替尼 (AB1010)、米哚妥林、MLN518、莫特塞尼、N3-(6-氨基吡啶-3-基)-N1-(2-环戊基乙基)-4-甲基异酞酰胺、尼罗替尼、OSI-930、帕唑帕尼 (GW786034)、培西达替尼 (PLX3397)、PKC412、PLX647、PP1、奎扎替尼 (AC220)、瑞戈非尼 (BAY 73-4506)、semaxinib (SU 5416)、司曲替尼 (MGCD516)、索拉非尼、STI571、SU11248、SU9529、舒尼替尼、替拉替尼、tivozanib (AV-951)、tyrphostin AG 1296、VX-322和WBZ_4。
示例性MDM2抑制剂包括：(-)-小白菊内酯、ALRN6924、AM-8553、AMG232、CGM-097、DS-3032b、GEM240、HDM201、HLI98、idasanutlin (RG-7338)、JapA、MI-219、MI-219、MI-319、MI-77301 (SAR405838)、MK4828、MK-8242、MX69、NSC 207895 (XI-006)、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、NVP-CFC218、NVP-CGM097、PXn727/822、RG7112、RO2468、RO5353、RO5503781、serdemetan (JNJ-26854165)、SP-141和YH239-EE。
扩增MDM2的示例性抑制剂包括：AM-8553、AMG232、DS-3032b、MI-77301(SAR405838)、NSC 207895 (XI-006)、Nutlin-3a、NVP-CFC218、NVP-CGM097和RG7112。
MET的示例性抑制剂包括：(−)-刺激醛、ABBV-399、AMG-208、AMG-337、AMG-458、BAY-853474、BMS-754807、BMS-777607、BMS-794833、卡博替尼 (XL184、BMS-907351)、capmatinib (INCB28060)、克唑替尼 (PF-02341066)、DE605、foretinib (GSK1363089、XL880)、glesatinib (MGCD265)、golvatinib (E7050)、INCB028060、JNJ-38877605、KRC-408、merestinib (LY2801653)、MK-2461、MK8033、NPS-1034、NVP-BVU972、PF-04217903、PHA-665752、S49076、沃利替尼 (AZD6094、HMPL-504)、SGX-523、SU11274、TAS-115、tepotinib (EMD 1214063、MSC2156119J)、沃利替尼、CE-355621和Onartuzumab。
mTOR的示例性抑制剂包括：anthracimycin、apitolisib (GDC-0980、RG7422)、AZD-8055、BGT226 (NVP-BGT226)、CC-223、CZ415、dactolisib (BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、依维莫司 (RAD001)、GDC-0084、GDC-0349、gedatolisib (PF-05212384、PKI-5587)、GSK1059615、INK128、KU-0063794、LY3023414、MLN0128、omipalisib (GSK2126458、GSK458)、OSI-027、OSU-53、Palomid 529 (P529)、PF-04691502、PI-103、PKI-587、PP242、PQR309、ridafarolimus (AP-23573)、sapanisertib (INK 128、MLN0128)、SAR245409(XL765)、SF-1126、SF2523、西罗莫司 (雷帕霉素)、SN32976、TAK228、坦罗莫司 (CCI-779、NSC 683864)、Torin 1、Torin 2、torkinib (PP242)、咗他莫司、vistusertib (AZD2014)、voxtalisib (XL765、SAR245409)、VS-5584、VS-5584 (SB2343)、WAY-600、WYE-125132(WYE-132)、WYE-354、WYE-687、XL388和佐他莫司 (ABT-578)。
MYC的示例性抑制剂包括：10058-F4、10074-G5和KSI-3716。
EHMT2的示例性抑制剂包括：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；2-(4-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；A-366；BIX-01294 (BIX)；BIX-01338；BRD4770；DCG066；EZM8266；N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；UNC0224；UNC0321；UNC0631；UNC0638 (2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉)；UNC0642 (2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉)；和UNC0646。EHMT2抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
SOS1的示例性抑制剂包括公开于PCT公开号WO 2018/115380中的那些，该专利通过引用并入本文。SOS1抑制剂的其他实例是本领域已知的。
短语“激酶基因、激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型激酶蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的蛋白的表达的激酶基因中的突变、导致与野生型激酶蛋白相比具有一个或多个点突变的激酶蛋白的表达的激酶基因中的突变、导致与野生型激酶蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的激酶蛋白的表达的激酶基因中的突变、导致细胞中激酶蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中激酶蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型激酶蛋白相比蛋白中的至少一个氨基酸缺失的激酶蛋白的mRNA的替代的剪接形式)，或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型激酶蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，激酶基因、激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码激酶蛋白的激酶基因中的突变，该激酶蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的激酶基因编码的激酶蛋白相比具有增加的活性。例如，激酶基因、激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分激酶蛋白和第二部分伴侣蛋白(即，不是主要蛋白)的融合蛋白的表达。在一些实例中，激酶基因、激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个激酶基因与不同基因的基因易位的结果。在一些这样的实施方案中，激酶选自ALK、BRAF、CDK4、EGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、HER2、KIT、MEK、MET、mTOR、PIK3CA、RAF和ROS1。
短语“非激酶基因、非激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括非激酶蛋白结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的非激酶蛋白的表达的非激酶基因中的突变、导致与野生型非激酶蛋白相比具有一个或多个点突变的非激酶蛋白的表达的非激酶基因中的突变、导致与野生型非激酶蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的非激酶蛋白的表达的基因中的突变、导致细胞中非激酶蛋白水平改变的基因复制、或导致细胞中非激酶蛋白水平改变的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型非激酶蛋白相比非激酶蛋白中的至少一个氨基酸缺失的非激酶蛋白的mRNA的替代的剪接形式)，或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型非激酶蛋白的表达改变(例如，水平改变)。在一些实施方案中，细胞中非激酶蛋白水平的改变可以是细胞中非激酶蛋白水平的增加。例如，非激酶致癌基因的失调可导致细胞中致癌性非激酶蛋白水平增加。在一些实施方案中，细胞中非激酶蛋白水平的改变可以是细胞中非激酶蛋白水平的降低。例如，肿瘤抑制因子的失调可导致细胞中肿瘤抑制蛋白的水平降低。作为另一个实例，非激酶基因、非激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码非激酶蛋白的非激酶基因中的突变，该非激酶蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的非激酶基因编码的非激酶蛋白相比具有增加的活性。作为另一个实例，非激酶基因、非激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码非激酶蛋白的非激酶基因中的突变，该非激酶蛋白是组成型非活性的或与由不包括该突变的非激酶基因编码的非激酶蛋白相比具有降低的活性。例如，非激酶基因、非激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含第一部分非激酶蛋白和第二部分伴侣蛋白(即，不是主要蛋白)的融合蛋白的表达。在一些实例中，非激酶基因、非激酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个非激酶基因与不同基因的基因易位的结果。在一些这样的实施方案中，非激酶可选自芳香酶、BRCA2、CDK2NB、CDKN2A、EHMT2、GNAS、MDM2、Myc、NF1、RAS (例如，KRAS)和SOS1。
用多激酶抑制剂(MKI)或靶特异性抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)治疗具有癌症的患者可导致癌症中RET基因、RET激酶或它们的表达或活性或水平的失调，和/或对RET抑制剂的抗性。参见例如，Bhinge等人， Oncotarget 8:27155-27165, 2017；Chang等人， Yonsei Med. J. 58:9-18, 2017；和Lopez-Delisle等人，doi: 10.1038/s41388-017-0039-5,  Oncogene 2018。
用RET抑制剂与多激酶抑制剂或靶特异性抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)的组合治疗具有癌症的患者与用RET抑制剂作为单一疗法、或用多激酶抑制剂或靶特异性抑制剂作为单一疗法治疗相同患者或类似患者相比，可以具有增加的治疗功效。参见例如，Tang等人，doi: 10.1038/modpathol.2017.109,  Mod. Pathol. 2017；Andreucci等人， Oncotarget 7:80543-80553, 2017；Nelson-Taylor等人， Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017；和Kato等人， Clin. Cancer Res. 23:1988-1997, 2017。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)且先前施用了多激酶抑制剂(MKI)或靶特异性抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如，作为单一疗法)的患者的方法，该方法包括：给所述患者施用(i)治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为单一疗法，或(ii)治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和治疗有效剂量的先前施用的MKI或先前施用的靶特异性抑制剂。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)且先前施用了MKI或靶特异性抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂)(例如，作为单一疗法)的患者的方法，该方法包括：鉴定具有具有RET基因、RET激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；以及给所鉴定的患者施用(i)治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为单一疗法，或(ii)治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及治疗有效剂量的先前施用的MKI或先前施用的靶特异性抑制剂。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，该方法包括：给患者施用治疗有效量的MKI或靶特异性抑制剂(例如，BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂、MET抑制剂、芳香酶抑制剂、RAF抑制剂或RAS抑制剂) (例如作为单一疗法)，持续第一时间段；在所述时间段后，鉴定具有具有RET基因、RET激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为单一疗法，或(ii)治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及治疗有效剂量的先前施用的MKI或先前施用的靶特异性抑制剂。
本文提供了治疗具有具有BRAF基因、BRAF激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的BRAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何BRAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有BRAF基因、BRAF激酶或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的BRAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何BRAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何EGFR抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有EGFR基因、EGFR蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的EGFR抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何EGFR抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有MEK基因、MEK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的MEK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MEK抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有MEK基因、MEK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的MEK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MEK抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有ALK基因、ALK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ALK抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有ALK基因、ALK蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的ALK抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ALK抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有ROS基因、ROS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的ROS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ROS抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有ROS基因、ROS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的ROS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何ROS抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有MET基因、MET蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MET抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有MET基因、MET蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的MET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何MET抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有芳香酶基因、芳香酶蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何芳香酶抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有芳香酶基因、芳香酶蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的芳香酶抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何芳香酶抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有RAF基因、RAF蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有RAF基因、RAF蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的RAF抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAF抑制剂)。
本文提供了治疗具有具有RAS基因、RAS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括给患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAS抑制剂)。
本文提供了治疗具有癌症(例如本文所述癌症的任一种)的患者的方法，所述方法包括；鉴定具有具有RAS基因、RAS蛋白或它们的表达或活性或水平的失调的癌细胞的患者；和给所鉴定的患者施用(i)治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)治疗有效量的RAS抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RAS抑制剂)。
短语“BRAF基因、BRAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括BRAF激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型BRAF蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的BRAF蛋白的表达的BRAF基因中的突变、导致与野生型BRAF蛋白相比具有一个或多个点突变的BRAF蛋白的表达的BRAF基因中的突变、导致与野生型BRAF蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的BRAF蛋白的表达的BRAF基因中的突变、导致细胞中BRAF蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中BRAF蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型BRAF蛋白相比具有BRAF蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的BRAF蛋白的BRAF mRNA的替代的剪接形式、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型BRAF蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，BRAF基因、BRAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码BRAF蛋白的BRAF基因中的突变，该BRAF蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的BRAF基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，BRAF基因、BRAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的BRAF蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是BRAF)的融合蛋白的表达。在一些实例中，BRAF基因、BRAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个BRAF基因与另一个非BRAF基因的基因易位的结果。
BRAF抑制剂的非限制性实例包括达拉菲尼、维莫非尼 (也称为RG7204或PLX4032)、甲苯磺酸索拉非尼、PLX-4720、GDC-0879、BMS-908662 (Bristol-MeyersSquibb)、LGX818 (Novartis)、PLX3603 (Hofmann-LaRoche)、RAF265 (Novartis)、RO5185426 (Hofmann-LaRoche)和GSK2118436 (GlaxoSmithKline)。BRAF抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“EGFR基因、EGFR蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括EGFR激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型EGFR蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的EGFR蛋白的表达的EGFR基因中的突变、导致与野生型EGFR蛋白相比具有一个或多个点突变的EGFR蛋白的表达的EGFR基因中的突变、导致与野生型EGFR蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的EGFR蛋白的表达的EGFR基因中的突变、导致细胞中EGFR蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中EGFR蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型EGFR蛋白相比具有EGFR蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的EGFR蛋白的EGFR mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型EGFR蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，EGFR基因、EGFR蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码EGFR蛋白的EGFR基因中的突变，该EGFR蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的EGFR基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，EGFR基因、EGFR蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的EGFR蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是EGFR)的融合蛋白的表达。在一些实例中，EGFR基因、EGFR蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个EGFR基因与另一个非EGFR基因的基因易位的结果。在一些实施方案中，EGFR突变是T790M突变。在一些实施方案中，EGFR突变是C797S突变。
EGFR抑制剂的非限制性实例包括吉非替尼、埃罗替尼、布加替尼、拉帕替尼、来那替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、波齐替尼、凡德他尼、阿法替尼、AZD9291、CO-1686、HM61713、AP26113、CI-1033、PKI-166、GW-2016、EKB-569、PDI-168393、AG-1478、CGP-59326A。EGFR抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“MEK基因、MEK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括MEK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型MEK蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的MEK蛋白的表达的MEK基因中的突变、导致与野生型MEK蛋白相比具有一个或多个点突变的MEK蛋白的表达的MEK基因中的突变、导致与野生型MEK蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的MEK蛋白的表达的MEK基因中的突变、导致细胞中MEK蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中MEK蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型MEK蛋白相比具有MEK蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的MEK蛋白的MEK mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型MEK蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，MEK基因、MEK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码MEK蛋白的MEK基因中的突变，该MEK蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的MEK基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，MEK基因、MEK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的MEK蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是MEK)的融合蛋白的表达。在一些实例中，MEK基因、MEK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个MEK基因与另一个非MEK基因的基因易位的结果。
MEK抑制剂的非限制性实例包括曲美替尼(mekinist)、曲美替尼 (GSK1120212)、考比替尼 (XL518)、比美替尼 (MEK162)、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD035901、TAK-733、PD098059、U0126、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119和GSK1120212。MEK抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“ALK基因、ALK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括ALK激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型ALK蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的ALK蛋白的表达的ALK基因中的突变、导致与野生型ALK蛋白相比具有一个或多个点突变的ALK蛋白的表达的ALK基因中的突变、导致与野生型ALK蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的ALK蛋白的表达的ALK基因中的突变、导致细胞中ALK蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中ALK蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型ALK蛋白相比具有ALK蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的ALK蛋白的ALK mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型ALK蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，ALK基因、ALK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码ALK蛋白的ALK基因中的突变，该ALK蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的ALK基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，ALK基因、ALK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的ALK蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是ALK)的融合蛋白的表达。在一些实例中，ALK基因、ALK蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个ALK基因与另一个非ALK基因的基因易位的结果。
ALK抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼 (Xalkori)、色瑞替尼 (Zykadia)、艾乐替尼 (Alecensa)、dalantercept、ACE-041 (布加替尼) (AP26113)、恩曲替尼 (NMS-E628)、PF-06463922 (Pfizer)、TSR-011 (Tesaro)、CEP-37440 (Teva)、CEP-37440(Teva)、X-396 (Xcovery)和ASP-3026 (Astellas)。ALK抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“ROS1基因、ROS1蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括ROS1激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型ROS1蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的ROS1蛋白的表达的ROS1基因中的突变、导致与野生型ROS1蛋白相比具有一个或多个点突变的ROS1蛋白的表达的ROS1基因中的突变、导致与野生型ROS1蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的ROS1蛋白的表达的ROS1基因中的突变、导致细胞中ROS1蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中ROS1蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型ROS1蛋白相比具有ROS1蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的ROS1蛋白的ROS1 mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型ROS1激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，ROS1基因、ROS1蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码ROS1蛋白的ROS1基因中的突变，该ROS1蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的ROS1基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，ROS1基因、ROS1蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的ROS1蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是ROS1)的融合蛋白的表达。在一些实例中，ROS1基因、ROS1蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个ROS1基因与另一个非ROS1基因的基因易位的结果。
ROS1抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼、恩曲替尼 (RXDX-101)、lorlatinib(PF-06463922)、色瑞替尼、TPX-0005、DS-605和卡博替尼。ROS1抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“MET基因、MET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括MET激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型MET蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的MET蛋白的表达的MET基因中的突变、导致与野生型MET蛋白相比具有一个或多个点突变的MET蛋白的表达的MET基因中的突变、导致与野生型MET蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的MET蛋白的表达的MET基因中的突变、导致细胞中MET蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中MET蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型MET蛋白相比具有MET蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的MET蛋白的MET mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型MET蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，MET基因、MET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码MET蛋白的MET基因中的突变，该MET蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的MET基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，MET基因、MET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的MET蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是MET)的融合蛋白的表达。在一些实例中，MET基因、MET蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个MET基因与另一个非MET基因的基因易位的结果。
MET抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼、卡博替尼、JNJ-38877605、PF-04217903(Pfizer)、MK-2461、GSK 1363089、AMG 458 (Amgen)、tivantinib、INCB28060 (Incyte)、PF-02341066 (Pfizer)、E7050 (Eisai)、BMS-777607 (Bristol-Meyers Squibb)、JNJ-38877605 (Johnson & Johnson)、ARQ197 (ArQule)、GSK/1363089/XL880 (GSK/Exeilixis)和XL174 (BMS/Exelixis)。MET抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“芳香酶基因、芳香酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致与野生型芳香酶蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的芳香酶蛋白的表达的芳香酶基因中的突变、导致与野生型芳香酶蛋白相比具有一个或多个点突变的芳香酶蛋白的表达的芳香酶基因中的突变、导致与野生型芳香酶蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的芳香酶蛋白的表达的芳香酶基因中的突变、导致细胞中芳香酶蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中芳香酶蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型芳香酶蛋白相比具有芳香酶蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的芳香酶蛋白的芳香酶 mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型芳香酶激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，芳香酶基因、芳香酶蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码芳香酶蛋白的芳香酶基因中的突变，该芳香酶蛋白是组成型活性或与由不包括该突变的芳香酶基因编码的蛋白相比具有增加的活性。
芳香酶抑制剂的非限制性实例包括Arimidex (阿那曲唑)、Aromasin (依西美坦)、Femara (来曲唑)、Teslac (睾内酯)和福美司坦。芳香酶抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“RAF基因、RAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括RAF激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型RAF蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RAF蛋白的表达的RAF基因中的突变、导致与野生型RAF蛋白相比具有一个或多个点突变的RAF蛋白的表达的RAF基因中的突变、导致与野生型RAF蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的RAF蛋白的表达的RAF基因中的突变、导致细胞中RAF蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中RAF蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型RAF蛋白相比具有RAF蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的RAF蛋白的RAF mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型RAF激酶的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RAF基因、RAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码RAF蛋白的RAF基因中的突变，该RAF蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的RAF基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，RAF基因、RAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的RAF蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是RAF)的融合蛋白的表达。在一些实例中，RAF基因、RAF蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个RAF基因与另一个非RAF基因的基因易位的结果。
RAF抑制剂的非限制性实例包括索拉非尼、维莫非尼、达拉菲尼、BMS-908662/XL281、GSK2118436、RAF265、RO5126766和RO4987655。RAF抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
短语“RAS基因、RAS蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致包括RAS激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白的表达的染色体易位、导致与野生型RAS蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失的RAS蛋白的表达的RAS基因中的突变、导致与野生型RAS蛋白相比具有一个或多个点突变的RAS蛋白的表达的RAS基因中的突变、导致与野生型RAS蛋白相比具有至少一个***的氨基酸的RAS蛋白的表达的RAS基因中的突变、导致细胞中RAS蛋白水平升高的基因复制、或导致细胞中RAS蛋白水平升高的调节序列(例如，启动子和/或增强子)中的突变)、导致与野生型RAS蛋白相比具有RAS蛋白中的至少一个氨基酸的缺失的RAS蛋白的RAS mRNA的替代的剪接形式)、或者由于异常细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌细胞相比)的原因导致哺乳动物细胞中野生型RAS蛋白的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，RAS基因、RAS蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是编码RAS蛋白的RAS基因中的突变，该RAS蛋白是组成型活性的或与由不包括该突变的RAS基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，RAS基因、RAS蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是基因或染色体易位的结果，所述基因或染色体易位导致包含包括功能性激酶结构域的第一部分的RAS蛋白和第二部分的伴侣蛋白(即，不是RAS)的融合蛋白的表达。在一些实例中，RAS基因、RAS蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调可以是一个RAS基因与另一个非RAS基因的基因易位的结果。
RAS抑制剂的非限制性实例包括Kobe0065和Kobe2602。RAS抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
多激酶抑制剂 (MKIs)的非限制性实例包括达沙替尼和舒尼替尼。
在一些实施方案中，本文提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的至少一种失调，其中所述基因或蛋白选自EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2；和(c) 如果对象具有具有基因、蛋白、或它们的表达或活性或水平的至少一种失调的癌细胞，其中所述基因或蛋白选自EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2，则给对象1)施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂，2)施用另外剂量的第一RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与靶向基因或蛋白的抑制剂(例如，EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2的抑制剂)的组合，或3)停止施用步骤a)的RET抑制剂和施用靶向基因或蛋白的抑制剂(例如，EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2的抑制剂)；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调，其中所述基因或蛋白选自EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA和HER2，赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂或式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗增加的抗性。在一些实施方案中，肿瘤是NSCLC肿瘤，并且基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调选自EGFR或MET中的可靶向突变、涉及ALK或ROS1的可靶向重排或KRAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤是甲状腺(非-MTC)肿瘤并且基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调选自BRAF中的可靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤是MTC肿瘤并且基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调选自ALK中的可靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤是胰腺肿瘤并且基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调是KRAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤是结直肠肿瘤并且基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调选自BRAF或PIK3CA中的可靶向突变或RAS中的活化突变。在一些实施方案中，肿瘤是乳腺肿瘤并且基因、蛋白、或它们中的任何一种的表达或活性或水平的一个或多个失调选自PIK3CA中的可靶向突变或HER2中的改变。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(b)给具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂或第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(c)给具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用另外剂量的先前施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)将一个或多个剂量的第一RET抑制剂给对象施用一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或者在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或者在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在步骤(c)的一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定从具有癌症和先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)如果对象具有具有至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的先前施用给对象的第一RET抑制剂时，该方法还可以包括为对象选择多个剂量的另一种抗癌剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或免疫疗法)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或者在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是在步骤(a)中施用的第一RET抑制剂。
还提供了确定对象发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和将具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞的对象鉴定为具有增加的发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对象发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括: 将具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞的对象鉴定为具有增加的发展对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症。还提供了确定对象中对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括:确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对第一RET抑制剂具有一定抗性的癌症。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗增加的抗性。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变包括表3和表4中列出的一个或多个RET抑制剂抗性突变。例如，一个或多个RET抑制剂抗性突变可以包括在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或者在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，赋予癌细胞或肿瘤对用第一RET抑制剂治疗的增加的抗性的RET抑制剂抗性突变可以是表3或4中列出的任何RET抑制剂抗性突变(例如，在氨基酸位置804的取代，例如，V804M、V804L或V804E，或者在氨基酸位置810的取代，例如，G810S、G810R、G810C、G810A、G810V和G810D)。
在一些实施方案中，肿瘤中一个或多个RET抑制剂抗性突变的存在导致肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗更具抗性。当RET抑制剂抗性突变导致肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗更具抗性时有用的方法如下所述。例如，本文提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和给所鉴定的对象施用不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了治疗被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的方法，所述方法包括给对象施用不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和为所鉴定的对象选择不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括: 为被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象选择不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)的方法，所述方法包括: 鉴定具有癌细胞的对象，所述癌细胞具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和选择被鉴定的对象进行不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)。还提供了选择具有癌症的对象进行不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗(例如，第二RET激酶抑制剂)的方法，所述方法包括: 选择被鉴定为具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象进行不包括作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。
还提供了确定具有癌症的对象将对用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有降低的对用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗具有阳性反应的可能性。还提供了确定具有癌症的对象将对用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗具有阳性反应的可能性的方法，所述方法包括: 确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有降低的对用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗具有阳性反应的可能性。还提供了预测用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。还提供了预测用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗在具有癌症的对象中的效力的方法，所述方法包括: 确定用作为单一疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗不太可能在从具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的对象获得的样品中对具有癌细胞的对象有效。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(c)给具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂或第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(d)给具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，还可以给对象施用另一种抗癌剂或第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是步骤(a)中施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了治疗具有癌症的对象的方法，所述方法包括: (a)确定从具有癌症并先前施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)给具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂或第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(c)给具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用另外剂量的先前施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当给对象施用另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，还可以给对象施用另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是步骤(a)中施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括: (a)将一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用给对象一段时间；(b)在(a)之后，确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(c)如果对象具有具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂或第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(d)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，该方法还可以包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是步骤(a)中施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括: (a)确定从具有癌症并先前施用一个或多个剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；(b)如果对象具有具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则为对象选择作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二RET抑制剂或第二种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或(c)如果对象具有不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞，则选择另外剂量的先前施用给对象的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，当为对象选择另外剂量的步骤(a)的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，该方法还可以包括进一步选择另一种抗癌剂。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是本领域已知的任何抗癌剂。例如，另外的抗癌剂可以是另一种RET抑制剂(例如，第二RET抑制剂)。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可以是免疫疗法。在一些实施方案中，另一种RET抑制剂可以是步骤(a)中施用的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了确定对象发展对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和如果对象具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞，则将对象鉴定为具有增加的发展对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对象发展对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的风险的方法，所述方法包括: 将具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的细胞的对象鉴定为具有增加的发展对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的可能性。还提供了确定对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括: 确定从对象获得的样品中的癌细胞是否具有一个或多个RET抑制剂抗性突变；和确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症。还提供了确定对象中对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症的存在的方法，所述方法包括: 确定具有具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的对象具有对式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有一定抗性的癌症。在一些实施方案中，一个或多个RET抑制剂抗性突变赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，赋予癌细胞或肿瘤对用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗增加的抗性的RET抑制剂抗性突变可以是表3或4中列出的任何RET抑制剂抗性突变。
确定癌细胞或肿瘤对RET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RET抑制剂)的抗性的水平的方法可以使用本领域已知的方法确定。例如，癌细胞对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定RET抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何RET抑制剂)对癌细胞活力的IC50来评估。在其它实例中，癌细胞对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定癌细胞在RET抑制剂(例如，本文所述的任何RET抑制剂)存在下的生长速率来评估。在其它实例中，肿瘤对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定在用RET抑制剂(例如，本文所述的任何RET抑制剂)治疗期间随时间经过的对象中的一个或多个肿瘤的质量或大小来评估。在其它实例中，癌细胞或肿瘤对RET抑制剂的抗性的水平可以通过确定包括一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET激酶(即，表达于对象中的癌细胞或肿瘤的相同的RET激酶)的活性来间接评估。具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤对RET抑制剂的抗性的水平是相对于不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如，不具有相同的RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤、不具有任何 RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤或表达野生型RET蛋白的癌细胞或肿瘤)中的抗性水平。例如，具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤的抗性的确定的水平可以为大于约1%、大于约2%、大于约3% 、大于约4%、大于约5%、大于约6%、大于约7%、大于约8%、大于约9%、大于约10%、大于约11%、大于约12%、大于约13%、大于约14%、大于约15%、大于约20%、大于约25%、大于约30%、大于约35%、大于约40%、大于约45%、大于约50%、大于约60%、大于约70%、大于约80%、大于约90%、大于约100%、大于约110%、大于约120%、大于约130%、大于约140%、大于约150%、大于约160%、大于约170%、大于约180%、大于约190%、大于约200%、大于约210%、大于约220%、大于约230%、大于约240%、大于约250%、大于约260%、大于约270%、大于约280%、大于约290%或大于约300%的不具有RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤(例如，不具有相同的RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤、不具有任何 RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤或表达野生型RET蛋白的癌细胞或肿瘤)中抗性的水平。
RET被认为在皮肤和肠道中的传入伤害感受器的发育和存活中起重要作用。RET激酶敲除小鼠缺乏肠神经元并且具有其它神经***异常，表明功能性RET激酶蛋白产物在发育过程中是必需的(Taraviras, S. 等人,  Development, 1999, 126:2785-2797)。此外，在具有特征在于由于缺乏正常的结肠神经无力而导致结肠梗阻的先天性巨结肠症患者的群体研究中，功能性RET突变的家族性和散发性的丧失的比例较高(Butler Tjaden N., 等人,  Transl. Res., 2013, 162: 1-15)。肠易激综合征(IBS)是一种常见疾病，影响发达国家10-20%的个体，其特点是排便习惯异常、胃气胀和内脏超敏反应(Camilleri, M.,  N.  Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635)。虽然IBS的病因尚不清楚，但据认为它是由脑和胃肠道之间的病症、肠道微生物组的紊乱或炎症的增加引起的。由此产生的胃肠道变化会影响正常的肠道运输，导致腹泻或便秘。此外，在许多IBS患者中，周围神经***的致敏导致内脏超敏反应或异常性疼痛(Keszthelyi, D.,  Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454)。参见，例如，美国公开号2015/0099762。
因此，本文提供了用于治疗诊断为具有(或鉴定为具有)包括以腹泻为主、便秘为主或交替的大便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、未指明的功能性肠病症、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、功能性***直肠疼痛和炎性肠病的肠易激综合征(IBS)的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还提供了用于治疗鉴定或诊断为具有RET-相关的肠易激综合征(IBS)的患者的方法(例如，患者已经通过使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒被鉴定或诊断为具有RET-相关的肠易激综合征(IBS))，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还提供了用于治疗与IBS相关的疼痛的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与可用于治疗IBS的一种或多种症状的另一种治疗剂组合施用。
还提供了用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征(IBS)的方法，该方法包括:(a)确定患者中的肠易激综合征(IBS)是否是RET-相关的IBS(例如，使用管理机构批准的，例如，FDA-批准的用于鉴定患者或来自患者的活组织检查样品中的RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的试剂盒或通过进行本文所述的测定的任何非限制性实例)；和(b)如果确定IBS是RET-相关的IBS，则给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于与一种或多种通过相同或不同作用机制起作用的有效治疗肠易激综合征的另外的治疗剂或疗法组合治疗肠易激综合征(IBS)。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，所述至少一种另外的治疗剂可以通过相同或不同的施用途径和根据相同或不同的施用时间表作为相同或单独剂型的一部分与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物一起施用。
用于治疗肠易激综合征(IBS)的另外的治疗剂的非限制性实例包括益生菌、纤维补充剂(例如车前草、甲基纤维素)、抗腹泻药物(例如洛哌丁胺)、胆汁酸结合剂(例如消胆胺、考来替泊、考来维仑)、抗胆碱能药和解痉药(如莨菪碱、双环维林)、抗抑郁药(如三环类抗抑郁药，如丙咪嗪或去甲替林或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀或帕罗西汀)、抗生素(如利福昔明)、阿洛司琼和芦比前列酮。
因此，本文还提供了治疗肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括给有需要的患者施用用于治疗IBS的药物组合，所述药物组合包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体(用于同时、单独或依次使用以治疗IBS)，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对治疗IBS有效。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂以联合治疗有效量(例如以每日或间歇剂量)作为单独的剂量以任何顺序依次施用。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂以组合剂量同时施用。
本文还提供了(i)用于在有需要的患者中治疗肠易激综合征的药物组合，其包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)至少一种另外的治疗剂 (例如，任何本文所述的用于治疗肠易激综合征或本领域已知的示例性的另外的治疗剂)和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体(用于同时、单独或依次使用以治疗肠易激综合征)，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对治疗肠易激综合征有效；(ii)包含这样的组合的药物组合物；(iii)这样的组合用于制备用于治疗肠易激综合征的药物的用途；和(iv)商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这样的组合；和涉及在有需要的患者中治疗肠易激综合征的方法。在一些实施方案中患者是人。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物疗法，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂(例如，治疗肠易激综合征有效的药剂)以单一组合物或剂量的形式同时施用给患者。术语“非固定组合”是指式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂(例如，治疗肠易激综合征有效的药剂)被配制成单独的组合物或剂量，使得它们可以同时、并行或依次(具有可变的间隔时间限制)地施用于有需要的患者，其中这种施用在患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。在一些实施方案中，将式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂配制成单独的单位剂型，其中单独的剂型适合于依次或同时施用。这些也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可用作经历癌症治疗的患者的支持性护理的药剂。例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于减少与用一种或多种癌症疗法治疗相关的一种或多种症状(例如腹泻或便秘并发症和/或腹痛)。参见，例如，美国公开号2015/0099762和Hoffman, J.M. 等人  Gastroenterology (2012)142:844-854。因此，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物可以施用于患者以解决与癌症治疗相关的一种或多种并发症(例如，胃肠并发症，例如腹泻、便秘或腹痛)。
在一些实施方案中，治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以施用于正在接受癌症治疗的患者(例如，经历与癌症治疗相关的不良事件，例如免疫-相关不良事件或胃肠道并发症，包括腹泻、便秘和腹痛的患者)。例如，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗与施用检查点抑制剂有关的结肠炎或IBS；参见，例如，Postow, M.A. 等人  Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982。在一些这样的实施方案中，可以配制本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以显示低生物利用度和/或可以靶向以在胃肠道中递送。参见，例如，美国专利号6,531,152。
还提供了抑制细胞中RET激酶活性的方法，包括使细胞与式I化合物接触。在一些实施方案中，接触是体外的。在一些实施方案中，接触是体内的。在一些实施方案中，接触是体内的，其中该方法包括给具有具有RET 激酶活性的细胞的对象施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，癌细胞是RET相关的癌细胞。在一些实施方案中，细胞是胃肠细胞。
还提供了用于抑制哺乳动物细胞中的RET 激酶活性的方法，包括使细胞与式I化合物接触。在一些实施方案中，接触是体外的。在一些实施方案中，接触是体内的。在一些实施方案中，接触是体内的，其中该方法包括给具有具有RET 激酶活性的细胞的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是哺乳动物癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞是本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞是RET相关的癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是胃肠细胞。
如本文所用，术语"接触"是指在体外***或体内***中将指定部分放于一起。例如，使RET激酶"接触"本文提供的化合物包括给具有RET激酶的个体或患者，诸如人施用本文提供的化合物以及例如给含有RET激酶的含有细胞或纯化的制品的样品引入本文提供的化合物。
本文还提供了在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
短语“有效量”是指当施用给需要这种治疗的患者时，足以(i)治疗RET激酶相关疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作的化合物的量。对应于这样的量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的身份(例如，体重)等因素而变化，但仍然可以由本领域技术人员常规确定。
当用作药物时，式I化合物，包括其药学上可接受的盐或溶剂化物可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域熟知的方式制备，并且可以通过各种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗以及待治疗的区域。可局部(包括透皮、表皮、眼科和粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外施用。口服施用可包括配制成每日一次或每日两次(BID)施用的剂型。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。肠胃外施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药学载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或期望的。
本文还提供药物组合物，其含有作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。例如，使用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制备本文提供的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式包封在这种载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或液体介质)、软膏(含有例如最高达10重量%的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服制剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制成片剂或胶囊。
本文还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物可以根据常规药物混合技术通过将式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药物载体紧密混合来制备。取决于所需的施用途径(例如，口服，肠胃外)，载体可以采取多种形式。在一些实施方案中，该组合物是固体口服组合物。
合适的药学上可接受的载体是本领域公知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可见于 The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 由AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain出版。
配制药物组合物的方法已经描述于许多出版物，例如 Pharmaceutical Dosage  Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, 第1-3卷, 由Lieberman等人编辑； Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 第1-2卷，由Avis等人编辑；和 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 第1-2卷，由Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker, Inc.出版。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如***胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。固体口服制剂也可以用诸如糖的物质包衣或包肠溶衣以调节主要的吸收部位。对于肠胃外施用，载体通常由无菌水组成，并且可以添加其他成分以增加溶解性或保存性。也可以利用水性载体和适当的添加剂来制备可注射的混悬剂或溶液剂。本文的药物组合物将在每个剂量单位例如片剂、胶囊、粉末、注射剂、茶匙等中包含递送本文所述的有效剂量所必需的活性成分的量。
包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物可以配制成单位剂型，每剂含有约5至约1,000mg (1g)，更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为人类对象和其他患者的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有与合适的药用赋形剂结合的经计算用于产生期望的治疗效果的预定量的活性物质(即，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5 mg至约50 mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了含有约5 mg至约10 mg、约10 mg至约15 mg、约15 mg至约20mg、约20 mg至约25 mg、约25 mg至约30 mg、约30 mg至约35 mg、约35 mg至约40 mg、约40mg至约45 mg或约45 mg至约50 mg的活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约50 mg至约500 mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了含有约50 mg至约100 mg、约100 mg至约150 mg、约150mg至约200 mg、约200 mg至约250 mg、约250 mg至约300 mg、约350 mg至约400 mg或约450mg至约500 mg的活性成分的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含约10 mg、约20 mg、约80 mg或约160mg的活性成分。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约500 mg至约1,000 mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了含有约500 mg至约550 mg、约550 mg至约600 mg、约600 mg至约650 mg、约650 mg至约700 mg、约700 mg至约750 mg、约750 mg至约800 mg、约800 mg至约850 mg、约850 mg至约900 mg、约900 mg至约950 mg或约950 mg至约1,000 mg的活性成分的化合物或组合物。
式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量可在每成人每天1.0至10,000 mg的宽范围内，或更高范围内，或其中的任何范围内变化。对于口服施用，优选以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供组合物以对症调整待治疗的患者的剂量。通常以每天约0.1mg/kg至约1000 mg/kg体重或其中任何范围的剂量水平提供有效量的药物。优选地，该范围是每天约0.5至约500 mg/kg体重，或其中的任何范围。更优选每天约1.0至约250 mg/kg体重，或其中的任何范围。更优选每天约0.1至约100 mg/kg体重，或其中的任何范围。在一个实例中，该范围可以是每天约0.1至约50.0 mg/kg体重，或其中的任何量或范围。在另一个实例中，该范围可以是每天约0.1至约15.0 mg/kg体重，或其中的任何范围。在又一个实例中，该范围可以是每天约0.5至约7.5 mg/kg体重，或其中的任何量或范围。含有式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物可以每天1-4次或单日剂量的方案施用。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并且通常以药学上有效的量施用。本领域技术人员可以容易地确定要施用的最佳剂量。因此，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师确定，并且将根据相关情况而变化，包括施用方式，实际施用的化合物，制剂的强度，要治疗的病况，以及疾病状况的进展。此外，与治疗的特定患者相关的因素，包括患者反应、年龄、体重、饮食、施用时间和患者症状的严重程度，都将导致需要调整剂量。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以以约1 mg/kg至约100 mg/kg范围的量施用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以以约1 mg/kg至约20 mg/kg、约5 mg/kg至约50 mg/kg、约10 mg/kg至约40 mg/kg、约15 mg/kg至约45 mg/kg、约20 mg/kg至约60 mg/kg或约40 mg/kg至约70 mg/kg的量施用。例如，约5 mg/kg、约10 mg/kg、约15 mg/kg、约20mg/kg、约25 mg/kg、约30 mg/kg、约35 mg/kg、约40 mg/kg、约45 mg/kg、约50 mg/kg、约55mg/kg、约60 mg/kg、约65 mg/kg、约70 mg/kg、约75 mg/kg、约80 mg/kg、约85 mg/kg、约90mg/kg、约95 mg/kg或约100 mg/kg。在一些实施方案中，此类施用可以是每日一次或每日两次(BID)施用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以以约10 mg每天两次(BID)、20 mgBID、约40 mg BID、约60 mg BID、约80 mg BID、约120 mg BID、约160 mg BID和约240 mgBID的量施用。在一些实施方案中，每剂在前一剂之后至少六小时施用。在一些实施方案中，每剂在前一剂之后至少十二小时施用。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在较低pH值下表现出pH依赖性溶解度。因此，也接受质子泵抑制剂(PPI)和/或抗酸剂的患者可能需要调整式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量(例如，增加式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量)。在一些实施方案中，代谢式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞色素P450 (CUP)的同工型是CYP3A4。因此，也接受抑制或诱导CYP3A4的药剂的患者可能需要调整式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量(例如，在CYP3A4诱导剂的情况下增加式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量，或者在CYP3A4抑制剂的情况下，降低式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量)。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验均预示了测试化合物治疗或预防给定病症的能力。
本领域技术人员将进一步认识到，可以根据临床和医学领域公知的方法，在健康患者和/或患有给定病症的患者中完成包括人类首次、剂量范围和功效试验在内的人类临床试验。
本文提供了药物试剂盒，其可用于例如治疗RET相关疾病或病症，例如癌症或肠易激综合征(IBS)，其包括一个或多个容器，所述容器含有包含治疗有效量的本文提供的化合物的药物组合物。如果需要，这样的试剂盒可以进一步包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器，另外的容器等，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包括作为***物或标签的指示待施用的组分的量、施用指南和/或混合组分的指南的说明书。
实施例
下列实施例例示本发明。
生物学实施例
实施例A
RET酶测定
使用CisBio的HTRF Kinease-TK测定技术测定抑制若干不同RET激酶形式(野生型、V804M、M918T、G810R和G810S)的化合物的效力。将激酶与250 nM TK-底物生物素(CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)在Km ATP下与测试化合物一起在8 µL的体积中的由25mM HEPES, pH 7.4、10 mM MgCl2、0.01% Triton X-100和2% DMSO组成的缓冲液中温育。通常在DMSO中以三倍连续稀释制备化合物，并将其加入到测定中以得到合适的最终浓度。在22℃温育30分钟后，通过加入8μL在HTRF检测缓冲液中含有31.25 nM Sa-XL665和1x TK-Ab-Cryptate的淬灭溶液(均来自CisBio, 目录号62TK0PEC的一部分)来淬灭反应。在22℃温育1小时后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板器通过HTRF双波长检测确定反应程度，并使用参比发射因子计算对照百分比(POC)。使用仅DMSO的样品(不存在化合物)测定100 POC，并使用预淬灭的对照反应测定0 POC。将4参数逻辑斯谛曲线拟合至POC值作为化合物浓度的函数，并且IC50值为其中最佳拟合曲线跨越50 POC的点。使用的酶批次和浓度如下表所示，并且表5中提供了在该测定中测试的化合物的IC50值。
实施例B
RET细胞测定
在表达Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞中测定抑制RET激酶的化合物的细胞效力。简而言之，在测定前一天，将表达Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞以50K细胞/孔铺板在96孔聚-D-赖氨酸包被的平板中。将细胞与测试化合物在DMEM (Dulbecco改良的Eagle培养基)中温育1小时，最终DMSO浓度为0.5%。通常在DMSO中以三倍连续稀释制备化合物，并将其加入到测定中以得到合适的最终浓度。1小时后，除去培养基，用3.8%甲醛固定细胞20分钟，用PBS洗涤，用100%甲醇透化10分钟。然后将板用PBS-0.05%Tween 20洗涤，并用LI-COR封闭溶液(LI-COR目录号927-40000)封闭1小时。用PBS-0.05%Tween 20洗涤平板，然后与抗磷酸化RET (Tyr1062)(Santa Cruz目录号sc-20252-R)抗体和抗GAPDH(Millipore目录号MAB374)抗体一起温育2小时。用PBS-0.05%Tween 20洗涤平板，并与抗兔680(MolecularProbes目录号A21109)和抗小鼠800(LI-COR目录号926-32210)二级抗体一起温育1小时。将所有抗体稀释在含有0.05%Tween的LI-COR Block中。用PBS-0.05%Tween20洗涤平板，向每个孔中加入100μL PBS，并在LI-COR Aerius荧光读板器上读板。将磷酸化RET信号标准化为GAPDH信号。使用无测试化合物测定100 POC(对照的百分比)，并使用1μM对照抑制剂测定0POC。将POC值拟合至4参数逻辑斯谛曲线。IC50值是其中曲线跨越50 POC的点。表5中提供了在该测定中测试的化合物的IC50值。
实施例C
RET G810R和G810S突变细胞测定
在表达G810R或G810S突变RET Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞中测定抑制RET激酶的化合物的细胞效力。简而言之，在测定前一天，将表达G810R或G810S突变RET Kif5b-RET融合蛋白的HEK-293细胞以50K细胞/孔铺板在96孔聚-D-赖氨酸包被的平板中。将细胞与测试化合物在DMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)中温育1小时，最终DMSO浓度为0.5%。通常在DMSO中以三倍连续稀释制备化合物，并将其加入到测定中以得到合适的最终浓度。1小时后，除去培养基，用3.8%甲醛固定细胞20分钟，用PBS洗涤，用100%甲醇透化10分钟。然后将板用PBS-0.05%Tween 20洗涤，并用LI-COR封闭溶液(LI-COR目录号927-40000)封闭1小时。用PBS-0.05%Tween 20洗涤平板，然后与抗磷酸化RET(Tyr1062)(Santa Cruz目录号sc-20252-R)抗体和抗GAPDH(Millipore目录号MAB374)抗体一起温育2小时。用PBS-0.05%Tween 20洗涤平板，并与抗兔680(Molecular Probes目录号A21109)和抗小鼠800(LI-COR目录号926-32210)二级抗体一起温育1小时。将所有抗体稀释在含有0.05%Tween的LI-CORBlock中。用PBS-0.05%Tween20洗涤平板，向每个孔中加入100μL PBS，并在LI-COR Aerius荧光读板器上读板。将磷酸化RET信号标准化为GAPDH信号。使用无测试化合物测定100 POC(对照的百分比)，并使用1μM对照抑制剂测定0 POC。将POC值拟合至4参数逻辑斯谛曲线。IC50值是其中曲线跨越50 POC的点。表5中提供了在这些测定中测试的化合物的IC50值。
表5. 在实施例A-C的测定中测试的化合物的IC50。ND = 未测定
。
合成实施例
合成中间体的制备
中间体P1
3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑
步骤1: 4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备。在N2(g)气氛下，将n-BuLi(2.5 M, 己烷) (9.2 mL, 23.0 mmol)滴加至冷却至-78℃的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (2.32 g, 9.98 mmol)在THF (50 mL)中的悬浮液中。将反应搅拌1 h，然后逐滴引入DMF (1.00 mL, 13.0 mmol)。在-78℃搅拌另外30 min后，将反应缓慢温热至室温，然后用饱和NH4Cl(aq)和水淬灭。真空浓缩两相混合物以除去有机溶剂，并过滤所得悬浮液。用水和己烷冲洗收集的固体，然后真空干燥以得到标题化合物 (1.52 g, 84%产率)。
步骤2: 4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备。用60wt.% NaH (110 mg, 2.75 mmol)处理4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (400 mg, 2.2mmol)在DMF (11 mL)中的溶液并在室温搅拌15 min。用苯磺酰氯 (340 µL, 2.6 mmol)逐滴处理所得黄色溶液。在室温搅拌20 min后，用冰 (2 g)和水 (20 mL)淬灭反应混合物。在室温搅拌淬灭的混合物3 min，并过滤所得悬浮液。用水 (10 mL)和己烷 (10 mL)冲洗收集的固体并风干以得到标题化合物 (650 mg, 92%产率)。
步骤3: 4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备。在室温下将4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (650 mg, 2.0 mmol)、NH2OH∙HCl (170 mg, 2.4 mmol)和NaOAc (200 mg, 2.4 mmol)在EtOH (20 mL)中的混合物搅拌20 h。用DCM (20 mL)稀释所得混合物，并通过Celite®垫过滤所得悬浮液。真空浓缩滤液以得到标题化合物 (680 mg, 定量产率)。
步骤4: 3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁 唑的制备。在50℃将4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟 (170 mg,0.505 mmol)、NCS (80.9 mg, 0.606 mmol)、KHCO3(s) (92 mg, 1.52 mmol)和环丙乙炔(128 μL, 1.51 mmol)在DMF (5.048 mL)中的溶液搅拌45 min。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水淬灭。将得到的悬浮液过滤，并将固体用EtOAc和水冲洗。分离两相滤液，并将有机萃取物真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (0-30% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (101 mg, 50%产率)。MS (apci) m/z = 401.0 (M+H)。
中间体P2
7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
用2-甲基丙-2-胺盐酸盐 (4.80 mL, 30.5 mmol)和DIEA (13.3 mL, 76.2 mmol)相继处理2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛 (5.00 g, 25.4 mmol)在2-甲氧基乙-1-醇 (25.4mL)中的溶液。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在真空中部分浓缩。用水(100 mL)稀释残余的混合物，并用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。合并的有机萃取物通过PS纸过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (4.20 g, 79%产率)。MS (apci) m/z = 210.1 (M+H)。
中间体P3
7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备。用NIS (3.16 g,14.1 mmol)处理7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (中间体P2; 2.68 g, 12.8mmol)在DMF (25 mL)中的冷却(0℃)溶液。用铝箔覆盖反应，在室温搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3(aq)和EtOAc淬灭。相分离后，有机萃取物用水和盐水洗涤，然后浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-30% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (3.62 g, 79%产率)。MS (apci) m/z =336.0 (M+H)。
步骤2: 7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在Parr压力容器中，将7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (3.62 g, 10.8)在THF (12.4 mL)中的溶液和NH4OH (12.4 mL, 10.8 mmol)混合、密封并首先在120℃搅拌16 h，然后在室温搅拌48 h。用水稀释反应混合物并过滤以得到标题化合物 (3.53 g, 定量产率)。MS(apci) m/z = 317.0 (M+H)。
中间体P4
7-(2-环丙基丙-2-基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 4-氯-7-(2-环丙基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备。用DIEA(4.88 mL, 28.0 mmol)处理2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛 (1.38 g, 7.00 mmol)在EtOH(10 mL)中的溶液，并在室温搅拌10 min，然后引入2-环丙基丙-2-胺盐酸盐 (1.0 g, 7.00mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(5-30% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (1.49 g, 90%产率)。MS (apci) m/z = 236.1 (M+H)。
步骤2: 4-氯-7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备。在铝箔覆盖的容器中，用NIS (2.19 g, 9.76 mmol)处理4-氯-7-(2-环丙基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (1.49 g, 6.32 mmol)在DMF (13.1 mL)中的溶液，并在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将所得残余物用饱和NaHCO3(aq)和10% Na2S2O3(aq)稀释，并用DCM萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥、过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化(0-30%EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (2.19 g, 96%产率)。MS (apci) m/z = 362.0 (M+H)。
步骤3: 7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在压力容器中，用NH4OH (7.6 mL, 6.06 mmol)处理4-氯-7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (2.19 g, 6.06 mmol)在THF (7.6 mL)中的溶液。密封反应容器，并将反应混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步(1.5 g, 72%产率)。MS (apci) m/z = 343.0 (M+H)。
步骤4: 7-(2-环丙基丙-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-胺的制备。在压力容器中，用Ar(g)净化7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (1.4 g, 4.09 mmol)、CuI (195 mg, 1.02 mmol)和PdCl2(PPh3)2 (287mg, 0.409 mmol)在DMF (4 mL)和TEA (1 mL)中的混合物，然后用乙炔基三甲基甲硅烷(850 µL, 6.14 mmol)处理。密封并在室温搅拌18 h后，将反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化(0-10% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (300 mg, 24%产率)。MS (apci) m/z = 313.2 (M+H)。
步骤5: 7-(2-环丙基丙-2-基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在0℃向7-(2-环丙基丙-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (300 mg, 0.960 mmol)在THF (6.4 mL)中的溶液中加入TBAF (2.88 mL, 2.88 mmol)。在相同温度下搅拌2 h后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物 (200 mg, 94 %产率)。MS (apci) m/z =241.2 (M+H)。
中间体P7
3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸乙酯
步骤1: 4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备。用Cs2CO3(s) (7.1g, 21.8 mmol)和2-溴丙烷 (2.2 mL, 23.8 mmol)处理4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (3.6 g, 19.8 mmol)在DMF (40 mL)中的溶液。然后将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应用水(100 mL)稀释并过滤。用水(30 mL)冲洗滤饼，然后风干以得到灰白色固体形式的标题化合物(3.1 g, 70%产率)。MS (apci) m/z = 224.1 (M+H)。
步骤2: 4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备。将4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (1.15 g, 5.14 mmol)、NH2OH-HCl (0.39 g, 5.66mmol)和NaOAc (0.46 g, 5.66 mmol)在EtOH (26 mL)中的混合物在50℃搅拌30 min。冷却至室温后，将反应用DCM (50 mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液以得到微黄色固体形式的标题化合物(1.25 g, 定量产率)。MS (apci) m/z = 239.1 (M+H)。
步骤3: 3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4- 甲酸乙酯的制备。在压力容器中，用NCS (59.4 mg, 0.44 mmol)处理4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟 (96.6 mg, 0.40 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷 (8.1 mL)中的溶液。然后将容器密封，并将反应在室温下搅拌过夜。然后引入3-环丙基丙炔酸乙酯 (中间体R1) (559 µL, 4.05 mmol)和KHCO3 (122 mg, 1.21 mmol)，再次密封反应，并在65℃加热2 h。然后将反应混合物过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法纯化(0-70% EtOAc/己烷作为梯度洗脱液)以得到标题化合物 (82.4 mg, 54%产率)。MS (apci) m/z = 375.1 (M+H)。
中间体P11
(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇
步骤1: 4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备。用iPrOH(794 µL, 10.4 mmol)和PPh3 (2.72 g, 10.4 mmol)处理4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 (1.56 g, 6.91 mmol)在THF (70 mL)中的溶液，然后将所得混合物冷却至0℃。用DIAD (2.04 mL, 10.4 mmol)逐滴处理冷的(0℃)混合物，然后将其在室温搅拌16 h。将得到的混合物真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (5-60% 己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)以得到标题化合物 (1.76 g, 95%产率)。MS (apci) m/z = 268.1 (M+H)。
步骤2: (4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备。用DIBAL-H(25 wt.%，在甲苯中；13.3 mL, 19.7 mmol)处理4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 (1.76 g, 6.57 mmol)在DCM (66 mL)中的冷(-78℃)溶液，并在-78℃下搅拌30 min。通过添加酒石酸钾钠水溶液(1.0 M, ~50 mL)淬灭冷(-78℃)反应混合物。然后将淬灭的混合物在室温搅拌60 h，然后用另外的水稀释。将两相混合物用DCM (2x)萃取。合并有机萃取物，经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (5-60% 己烷-丙酮作为梯度洗脱液)以得到标题产物(1.43 g, 96%产率)。MS (apci) m/z =226.1 (M+H)。
中间体P13
6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶
步骤1: (4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备。用NIS(1.57 g, 6.97 mmol)处理(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (中间体P11) (1.43 g, 6.34 mmol)在DMF (25 mL)中的溶液，然后将混合物在室温搅拌16 h。用水稀释所得混合物，并用EtOAc (2x)萃取。用水(3x)和盐水(1x)洗涤合并的有机萃取物，然后经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩以得到标题化合物 (2.12 g, 95%产率)。MS (apci)m/z = 352.0 (M+H)。
步骤2: 6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶的制备。用TBDMSCl (1.36 g, 9.05 mmol)和咪唑 (821 mg, 12.1 mmol)处理(4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (2.12 g, 6.03 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液，然后在室温搅拌1 h。用水淬灭所得混合物，并用EtOAc (2x)萃取。用水(3x)和盐水(1x)洗涤合并的有机萃取物，然后经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (5-50% 己烷-EtOAc作为梯度洗脱液)以得到标题化合物(2.58 g, 92%产率)。MS (apci) m/z = 466 (M+H)。
中间体P14
6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-7-异丙 基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
用2,4-二甲氧基苄基胺 (1.201 mL, 7.996 mmol)处理6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (中间体P13; 1.49 g,3.20 mmol)在DMSO (13 mL)中的溶液，然后将所得混合物在60℃下搅拌16 h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc (2x)萃取。用水(3x)和盐水(1x)洗涤合并的有机萃取物，然后经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (5-75% MTBE/己烷)以得到标题化合物 (1.88 g, 99%产率)。MS (apci) m/z = 597.1 (M+H)。
中间体P18
3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑
向四丁基氟化铵 (TBAF)在THF中的溶液 (1 M) (14.6 mL, 14.6 mmol)中加入3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (中间体P1)(2.93 g, 7.31 mmol)。将混合物在60℃加热1 h，然后冷却至室温，用EtOAc (50 mL)稀释，并用水(2 × 30 mL)洗涤。相分离后，干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，以得到为米色固体的标题产物，假定定量产率。MS (apci neg) m/z = 259.1 (M-H)。
中间体P19
(3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲醇
用DIBAL-H (25 wt.%在甲苯中；459 µL, 0.68 mmol)逐滴处理3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸乙酯 (中间体P7; 128 mg,0.342 mmol)在DCM (1.366 µL)中的冷(-78℃)溶液。在-78℃下将所得混合物搅拌30 min后，引入另外的DIBAL-H (230 µL, 0.34 mmol)。将混合物在-78℃下搅拌另外30 min，然后用水淬灭。淬灭的水相在-78℃下固化，并且通过倾析分离有机相。有机萃取物依次用水和盐水洗涤，然后通过相分离柱并真空浓缩以得到标题化合物 (100.6 mg, 89%产率)。MS(apci) m/z = 333.1 (M+H)。
中间体P20
5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在100℃在密封压力容器中加热3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (中间体P18) (1.04 g, 3.99 mmol)和浓NH4OH (5 mL)在1,4-二噁烷 (10 mL)中的混合物2 h。冷却至室温后，将混合物浓缩至干，然后用水(10 mL)研磨并过滤，干燥后得到为米色固体的标题产物(0.82 g, 85%)。MS (apci) m/z = 242.2 (M+H)。
中间体P21
6-(氨基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异 丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在90℃在密封压力容器中加热6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P14) (0.60 g, 1.0 mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (0.27 g, 1.3 mmol)、(PPh3)2Pd(II)Cl2 (0.14 g, 0.20 mmol)和Na2CO3(aq) (2 M) (1.5 mL, 3.0 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物15 h。将混合物冷却至室温，然后浓缩并用硅胶色谱法纯化(0-80%EtOAc/己烷)以得到为淡褐色油状物的标题化合物(0.33 g, 60%)。MS (apci) m/z =551.3 (M+H)。
步骤2: (4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备。在室温向6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (0.33 g, 0.60 mmol)在THF (3.0 mL)中的溶液中加入TBAF (1 M, THF)(0.72 mL, 0.72 mmol)并搅拌15 min。加入另一份TBAF (0.18 mL, 0.18 mmol)。将反应搅拌另外15 min，然后将其用EtOAc (10 mL)稀释。然后将其用水(2×10 mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到固体残余物，将其用己烷研磨以得到为白色固体的标题化合物(0.15 g, 57%)。MS (apci) m/z = 437.2 (M+H)。
步骤3: 6-(叠氮基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡 唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。向(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇 (131 mg, 0.30 mmol)在甲苯 (3.0 mL)中的悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯 (97 µL, 0.45 mmol)，随后加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯 (67 µL, 0.45 mmol)。在室温搅拌15 h后，将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-100% EtOAc/己烷)，以得到为白色固体的标题化合物(80 mg, 58%)。MS (apci) m/z = 462.2 (M+H)。
步骤4: 6-(氨基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑- 5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在氢气填充的气球下将6-(叠氮基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75 mg, 0.16 mmol)和Pd/C (10 wt%) (17 mg, 0.016 mmol)在MeOH (3.2 mL)中的混合物在室温下搅拌15 h。通过短硅藻土垫过滤混合物，并将滤液浓缩，以得到为白色固体的标题化合物(70 mg, 99%)。MS (apci) m/z = 436.3 (M+H)。
中间体R1
3-环丙基丙炔酸乙酯
用Ar(g)喷射乙炔基环丙烷 (0.78 g, 11.8 mmol)在THF (8 mL)中的溶液并冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi (2.5 M，在THF中；5.2 mL, 13.0 mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30 min，并在-10℃下搅拌45 min。然后将反应混合物重新冷却至-78℃，然后滴加氯甲酸乙酯(1.24 mL, 13.0 mmol)。使所得混合物温热至室温，然后搅拌过夜，然后在EtOAc和饱和NH4Cl(aq)之间分配。相分离后，有机层用水洗涤，然后经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物 (1.6 g, 98%产率)。MS (apci) m/z = 139.1 (M+H)。
合成实施例的制备
实施例1
5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4- 碘异噁唑的制备。在室温下将3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (中间体P1; 90 mg, 0.22 mmol)和NIS (61 mg, 0.27 mmol)在TFA (1 mL)中的溶液搅拌1 h，然后浓缩，用饱和NaHCO3(aq)和10% Na2S2O3(aq)稀释，并用DCM萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物 (116 mg, 98%产率)。
步骤2: 5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在压力容器中密封3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑 (116 mg, 0.220 mmol)和NH3 (2 M, iPrOH) (2.20 mL, 4.4 mmol)的混合物并在90℃搅拌16 h。冷却至室温后，将反应混合物用2 M NaOH(aq) (550 µL, 1.10 mmol)和MeOH (2.20 mL)处理。将所得混合物在60℃下搅拌30 min，然后冷却至室温并真空浓缩。用水(10 mL)研磨粗物质，过滤，并风干以得到标题化合物 (63 mg, 78%产率)。
步骤3: 5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺的制备。用60 wt.% NaH (10 mg, 0.25 mmol)处理5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (63 mg, 0.17 mmol)在DMF (1.01 mL)中的悬浮液。在室温下搅拌15 min后，将所得溶液用2-碘丙烷 (51 µL, 0.51 mmol)处理，并在室温下再搅拌4 h。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (0-75% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (27 mg, 38%产率)。MS (apci) m/z = 410.0 (M+H)。
实施例2
5-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-胺
在压力容器中，用Ar(g)喷射5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (实施例1; 25 mg, 0.061 mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶 (34mg, 0.092 mmol)、PdCl2[P(cy)3]2 (6.8 mg, 0.0092 mmol)和CsF (19 mg, 0.12 mmol)在甲苯 (611 µL)中的混合物，密封并在100℃搅拌15 h，然后在110℃搅拌6 h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并通过反相色谱法纯化(0-95% ACN/水，含0.1% TFA)。合并所需的级分并真空浓缩以除去大部分ACN。所得水溶液用饱和NaHCO3(aq)处理，并用DCM萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。游离碱残留物需要通过硅胶色谱法另外纯化(0-8% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (3.5 mg, 16%产率)。MS (apci) m/z = 361.2 (M+H)。
实施例3
5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺的制备。在密封管中，将3-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (中间体P1; 55 mg, 0.14 mmol)和NH3 (2 M, iPrOH) (1.4 mL, 2.7 mmol)的混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩以得到标题化合物 (50mg, 96%产率)。MS (apci) m/z = 382.0 (M+H)。
步骤2: 5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 2,2,2-三氟乙 酸盐的制备。在密封管中，将5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (50 mg, 0.13 mmol)和K2CO3(aq) (54 mg, 0.39 mmol)在MeOH (2.60 mL)中的混合物在60℃搅拌30 min。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。将所得残余物通过反相色谱法纯化 (0-95% ACN/水，含0.1% TFA)以得到标题化合物 (27 mg, 86%产率)。
步骤3: 5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制 备。用60 wt.% NaH (4.8 mg, 0.12 mmol)处理5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 2,2,2-三氟乙酸盐 (24 mg, 0.099 mmol)在DMF (995 µL)中的悬浮液。在室温搅拌15 min后，将所得溶液用2-碘丙烷 (30 µL, 0.30 mmol)处理，并在室温搅拌另外22 h。然后将反应混合物用另外的60 wt.% NaH (4 mg, 0.10 mmol)处理，并在室温搅拌30min。将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-100% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (9 mg, 32%产率)。MS (apci) m/z = 284.1 (M+H)。
实施例4
7-(叔丁基)-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备。用POCl3 (786µL, 8.58 mmol)逐滴处理7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (中间体P2; 1.2 g,5.72 mmol)在DMF (11.4 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃下搅拌2 h。将混合物冷却至0℃，并滴加14.5 M NH4OH (1.58 mL, 22.9 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2天，然后用水(50 mL)淬灭。然后将淬灭的混合物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。合并的有机萃取物通过PS纸过滤，并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(0-10% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (450 mg, 33%产率)。
步骤2: 4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备。在压力容器中，将NH4OH (14.5 M, 986.5 µL, 14.30 mmol)、7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (340 mg, 1.43 mmol)和NaOAc (235 mg, 2.86 mmol)在2-甲氧基乙-1-醇(2.86 mL)中的混合物在60℃搅拌8 h，然后在120℃搅拌2 h。将反应混合物用DIEA (748 µL, 4.29 mmol)处理，并在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用1 M HCl(aq)(22 mL, 22 mmol)处理。然后将水性混合物在PS Frit中用DCM (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩以得到标题化合物 (300 mg, 96%产率)。MS (apci) m/z = 219.2(M+H)。
步骤3: (E)-4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备。将4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (200 mg, 0.916 mmol)、NH2OH (151mg, 4.58 mmol)和NaOAc (150 mg, 1.83 mmol)在2-甲氧基乙-1-醇 (1.83 mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在真空中部分浓缩，然后用冰水(5 mL)处理。将所得的含水混合物在PS Frit中用DCM (3 x 20 mL)萃取，并将有机萃取物真空浓缩以得到标题化合物 (101 mg, 47%产率)。MS (apci) m/z = 234.1 (M+H)。
步骤4: 7-(叔丁基)-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的 制备。将(E)-4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟 (20 mg, 0.086mmol)和NaOCl (6.4 mg, 0.086 mmol)在ACN (1.0 mL)中的溶液在室温搅拌3天，然后在60℃搅拌8 h。冷却至室温后，反应混合物用另外的NaOCl (6.4 mg, 0.086 mmol)和环丙乙炔(14.1 μL, 0.17 mmol)处理。将得到的混合物在室温搅拌6天。然后将反应混合物用水(1mL)稀释，并在PS Frit中用DCM (3x)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并将粗残余物通过反相色谱法纯化(0-50% ACN/水)以得到标题化合物 (2.2 mg, 9%产率)。MS (apci) m/z= 298.1 (M+H)。
实施例5
7-(叔丁基)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在压力容器中，用Ar(g)吹扫7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P3; 30 mg, 0.0949 mmol)、Pd(PPh3)4 (11.0 mg, 0.00949 mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (28.9 mg, 0.123 mmol)和2 MNa2CO3(aq) (99.6 µL, 0.199 mmol)在二噁烷 (474 µL)中的混合物，密封并在110℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释并用水萃取。有机萃取物经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (0-3% MeOH/DCM)以得到标题化合物(16.0 mg, 57%产率)。MS (apci) m/z = 297.2 (M+H)。
实施例6
7-(叔丁基)-5-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺
在压力容器中，用2 M K2CO3(aq) (712 µL, 1.4 mmol)、3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (83 mg,0.26 mmol)和Pd(PPh3)4 (6.9 mg, 0.0059 mmol)处理7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P3; 75 mg, 0.24 mmol)在二噁烷 (949 µL)中的溶液。将所得混合物用Ar(g)喷射5 min，密封并在100℃下搅拌3天。冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释，并在PS Frit中用水萃取。将有机萃取物真空浓缩，并将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (0-100% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (12 mg, 13%产率)。MS (apci) m/z = 381.2 (M+H)。
实施例7
7-(叔丁基)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 7-(叔丁基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺的制备。在压力容器中，用Ar(g)喷射7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P3; 500 mg, 1.58 mmol)、CuI (75.3 mg, 0.395 mmol)和PdCl2(PPh3)2 (111 mg,0.158 mmol)在DMF (2.4 mL)和TEA (222 µL, 1.58 mmol)中的混合物，用乙炔基三甲基甲硅烷 (329 µL, 2.37 mmol)处理，然后密封并在室温搅拌过夜。将反应混合物直接通过硅胶色谱法纯化 (100% DCM)以得到标题化合物 (340 mg, 75%产率)。MS (apci) m/z =287.2 (M+H)。
步骤2: 7-(叔丁基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在0℃向7-(叔丁基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (194 mg, 0.677mmol)在THF (4.52 mL)中的溶液中加入TBAF (1.02 mL, 2.03 mmol)。在冰水浴中搅拌2 h后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(0-3% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (121 mg, 83%产率)。MS (apci) m/z =215.1 (M+H)。
步骤3: 7-(叔丁基)-5-(1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的 制备。向7-(叔丁基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (121 mg, 0.56 mmol)在二噁烷 (5.6 mL)中的冷却至0℃的溶液中加入叠氮基三甲基甲硅烷 (127 µL, 0.960 mmol)和CuI (4.30 mg, 0.0226 mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-2% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (50.8 mg, 35%产率)。MS (apci) m/z = 258.2 (M+H)。
实施例8
7-(叔丁基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将7-(叔丁基)-5-(1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (实施例7; 24 mg, 0.0933 mmol)、溴乙烷 (6.96 µL, 0.0933 mmol)和K2CO3(s) (6.45 mg, 0.0466mmol)在DMF (1.0 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。相分离后，将有机萃取物真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-2% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (4.2 mg, 16%产率)。MS (apci) m/z = 286.1 (M+H)。
实施例9
7-(2-环丙基丙-2-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺
将溴乙烷 (62.1 µL, 0.832 mmol)和叠氮化钠 (54.1 mg, 0.832 mmol)在1:1t-BuOH:H2O (332 µL)中的混合物在80℃搅拌2 h。冷却至室温后，用在1:1 t-BuOH:H2O(332 µL)中的7-(2-环丙基丙-2-基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P4;20 mg, 0.083 mmol)和CuI (1.59 mg, 0.00832 mmol)处理反应混合物。将得到的混合物在80℃下搅拌2.5 h，冷却至室温；引入另外的CuI (1.59 mg, 0.00832 mmol)和在1:1 t-BuOH:H2O (332 µL)中的7-(2-环丙基丙-2-基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20 mg, 0.083 mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌48 h，冷却至室温，并在DCM和水之间分配。相分离后，将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化 (10% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (3.4 mg, 13%产率)。MS(apci) m/z = 312.2 (M+H)。
实施例10
5-(1-环丙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7-(2-环丙基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺
使用与对7-(2-环丙基丙-2-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (实施例9)所述类似的程序制备标题化合物 (0.5 mg, 2%产率)，用溴环丙烷替代溴乙烷。另外，必须将反应持续时间延长至总计144 h，在最后96 h内将反应温度增加至90℃，并在最初的72 h后用另外的溴环丙烷 (65.3 µL, 0.83 mmol)和1:1 t-BuOH:H2O (333 µL)补充反应，并改变硅胶色谱法的洗脱液(15% MeOH/DCM，含1.5% NH4OH)。MS (apci) m/z = 324.3 (M+H)。
实施例11
5-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备。将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (2.8 g, 10.0 mmol)、2-溴丙烷 (1.1 mL, 12.0 mmol)和Cs2CO3(s)(3.92 g, 12.0 mmol)在DMF (20.0 mL)中的混合物在60℃搅拌60 h，冷却至室温并用EtOAc (50 mL)稀释。将其用水(2 x 50 mL)洗涤，然后经无水Na2SO4(s)干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(0-30% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (2.64 g, 82%产率)。MS (apci) m/z = 322.0 (M+H)。
步骤2: N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的 制备。将4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (215 mg, 0.669 mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (301 µL, 2.0 mmol)在DMSO (3.3 mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用水随后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物 (302 mg, 定量产率)。MS (apci) m/z = 453.0 (M+H)。
步骤3: 5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (302 mg, 0.67 mmol)和Et3SiH(160.0 μL, 1.0 mmol)在TFA (3.3 mL)中的混合物在室温搅拌4 h，然后浓缩，用DCM稀释，并用饱和Na2CO3(aq)随后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(1-10% MeOH/DCM)以得到标题化合物 (188.6 mg, 93%产率)。MS(apci) m/z = 303 (M+H)。
步骤4: 5-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-异丙基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。在压力容器中，用2 M K2CO3(aq) (1.9 mL, 3.8 mmol)、3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (219 mg, 0.69 mmol)和Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol)处理5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (189 mg, 0.62 mmol)在二噁烷 (2.5 mL)中的溶液，然后用Ar(g)喷射5 min。将反应密封，并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将其直接通过硅胶色谱法纯化(0-100% EtOAc/己烷)，随后用MTBE研磨以得到标题化合物 (6.8 mg, 3%产率)。MS(apci) m/z = 367.2 (M+H)。
实施例12
5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 2,2,2-三氟乙酸盐
在密封管中，将5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (实施例3, 步骤1; 50 mg, 0.13 mmol)和K2CO3(aq) (54 mg, 0.39 mmol)在MeOH (2.60 mL)中的混合物在60℃搅拌30 min。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。将所得残余物通过反相色谱法纯化(0-95% ACN/水，含0.1% TFA)以得到标题化合物 (27 mg,86%产率)。MS (apci) m/z = 242.2 (M+H)。
实施例13
4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛  2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1: 4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备。用Cs2CO3 (7.1g, 21.8 mmol)和2-溴丙烷 (2.2 mL, 23.8 mmol)处理4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (中间体P1, 步骤1; 3.6 g, 19.8 mmol)在DMF (40 mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，用水 (100 mL)稀释反应，过滤，用水 (30 mL)冲洗，然后风干以得到为灰白色固体的标题化合物(3.1 g, 70%)。MS (apci) m/z = 224.1 (M+H)。
步骤2: 4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备。将4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛 (1.15 g, 5.14 mmol)、NH2OH-HCl (0.39 g, 5.66mmol)和NaOAc (0.46 g, 5.66 mmol)在EtOH (26 mL)中的混合物在50℃搅拌30 min。冷却至室温后，用DCM (50 mL)稀释反应并通过Celite®垫过滤，并浓缩滤液以得到为微黄色固体的标题化合物(1.25 g, quant.)。MS (apci) m/z = 239.1 (M+H)。
步骤3: 3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑的制 备。向4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟 (0.47 g, 1.97 mmol)和KHCO3(0.39 g, 3.94 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物中加入环丙乙炔 (0.5 mL, 5.91 mmol)，随后加入NCS (0.289 g, 2.17 mmol)。将反应在35℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩并用硅胶色谱法纯化(0-50%EtOAc/己烷)以得到为微黄色固体的标题化合物(285 mg, 48%)。MS (apci) m/z = 303.1(M+H)。
步骤4: 4-氯-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 甲醛的制备。向3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (61mg, 0.20 mmol)在THF (2.0 mL)中的冷却至-78℃的溶液中加入LDA (2 M, THF) (0.2mL, 0.40 mmol)。30 min搅拌后，引入甲酸乙酯 (49 µL, 0.60 mmol)，并将反应混合物温热至室温。然后将反应混合物用NH4Cl (sat.)淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-50% EtOAc/己烷)以得到为白色固体的标题化合物(15 mg, 23%)。MS (apci) m/z = 331.1 (M+H)。
步骤5: 4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 6-甲醛 2,2,2-三氟乙酸盐的制备。在密封的压力容器中，将4-氯-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛 (9 mg, 0.03 mmol)在NH3 (2 M, IPA) (1mL, 2 mmol)中的溶液在80℃加热4 h。冷却至室温后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化(0-95% MeCN/水，含0.1% TFA)以得到为白色固体的标题产物 (6 mg, 52%)。MS (apci)m/z = 312.2 (M+H)。
实施例14
(4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲 醇
在0℃向4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛 2,2,2-三氟乙酸盐 (实施例13, 0.66 g, 1.6 mmol)在MeOH (7.8 mL)中的溶液中加入NaBH4 (0.059 g, 1.6 mmol)。搅拌5 min后，将反应用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-50% EtOAc/己烷)以得到标题产物(420 mg, 86%)。MS (apci) m/z = 314.2 (M+H)。
实施例15
3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酰胺  2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1: 3-环丙基丙炔酸乙酯的制备。用氩气喷射乙炔基环丙烷 (0.78 g, 11.8mmol)在THF (8 mL)中的溶液并冷却至-78℃，随后滴加n-BuLi (2.5 M, THF) (5.2 mL,13.0 mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30 min，并在-10℃下搅拌45 min。将反应混合物再次冷却至-78℃，然后滴加氯甲酸乙酯(1.24 mL, 13.0 mmol)。使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜，然后在EtOAc和饱和NH4Cl (aq)之间分配。相分离后，有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，以得到标题化合物(1.6 g, 98%)。MS (apci) m/z = 139.1 (M+H)。
步骤2: 3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4- 甲酸乙酯的制备。在压力容器中，用NCS (59.4 mg, 0.44 mmol)处理4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟 (实施例13, 步骤2; 96.6 mg, 0.40 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷 (8.1 mL)中的溶液，然后密封并在室温搅拌过夜。引入3-环丙基丙炔酸乙酯 (559 µL, 4.05 mmol)和KHCO3 (122 mg, 1.21 mmol)，再次密封反应，并在65℃加热2 h。将反应混合物过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-70% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (82.4mg, 54 %)。MS (apci) m/z = 375.1 (M+H)。
步骤3: 5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-5-基)异噁唑-4-甲酸乙酯的制备。用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (0.1 mL, 0.66mmol)处理3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸乙酯 (82.4 mg, 0.22 mmol)在DMSO (2.5 mL)中的溶液并在85℃搅拌1 h。冷却至室温后，将反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器玻璃料，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-70% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (85.5 mg, 77%)。MS (apci) m/z =506.2 (M+H)。
步骤4: 5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-5-基)异噁唑-4-甲酸盐酸盐的制备。将5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)异噁唑-4-甲酸乙酯 (85.5 mg, 0.17 mmol)和氢氧化锂水合物 (28.4 mg, 0.68 mmol)在THF:MeOH:H2O的1:1:1混合物(1.2 mL)中的混合物在室温搅拌1 h，然后回流加热1 h。浓缩反应混合物，溶于HCl (1 M, aq)中，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到为白色固体的标题化合物(66 mg, 76 %)。MS (apci) m/z = 478.2 (M+H)。
步骤5: 5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-5-基)异噁唑-4-甲酰胺的制备。用DIEA (66 µL, 0.38 mmol)和HATU (19.1 mg,0.050 mmol)处理5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)异噁唑-4-甲酸盐酸盐 (12.9 mg, 0.025 mmol)和氯化铵(6.7 mg, 0.12mmol)在DCM (0.5 mL)中的溶液，然后在室温搅拌30 min。将反应混合物过滤并通过硅胶色谱法纯化(0-15% MeOH/DCM，含1.5% NH4OH)以得到标题化合物 (15.8 mg, quant.)。MS(apci) m/z = 477.2 (M+H)。
步骤6: 3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑- 4-甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸盐的制备。用TFA (97.0 µL, 1.26 mmol)处理5-环丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)异噁唑-4-甲酰胺(12 mg, 0.025 mmol)在DCM (0.25 mL)中的溶液并搅拌30 min。浓缩反应混合物，溶于DCM中，并再次浓缩以得到为白色固体的标题产物 (17.9 mg, quant.)。MS (apci) m/z =327.2 (M+H)。
实施例16
3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-N-甲基异噁唑- 4-甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸盐
使用与对3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸盐 (实施例15)所述类似的程序制备标题产物 (19.6 mg, 定量产率)，用甲胺盐酸盐替代步骤5的氯化铵。MS (apci) m/z = 341.2 (M+H)。
实施例17
7-环戊基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤1: 3-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑的制 备。在室温向3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (中间体P18) (766mg, 2.94 mmol)、环戊醇 (320 µL, 3.53 mmol)和三苯基膦 (925 mg, 3.53 mmol)在THF(15 mL)中的溶液中滴加DIAD (112 µL, 0.58 mmol)并搅拌30 min。然后将反应浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-40% EtOAc/己烷)以得到为微黄色油状物的标题化合物 (0.92 g,95%)。MS (apci) m/z = 329.1 (M+H)。
步骤2: 7-环戊基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制 备。在压力容器中密封3-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑(33 mg, 0.10 mmol)、浓NH4OH (0.5 mL)和1,4-二噁烷 (0.5 mL)的混合物并在100℃加热4 h。冷却至室温后，将反应浓缩至干，然后用水研磨并过滤。通过反相色谱法纯化(0-95%MeCN/水，含0.1% TFA)获得的固体。将合并的产物级分浓缩至约5 mL，然后用饱和NaHCO3(aq)中和。过滤得到的悬浮液，用水冲洗并干燥以得到为白色固体的标题产物 (28 mg,90%)。MS (apci) m/z = 310.3 (M+H)。
以与实施例17中所述类似的方式制备下表中的化合物，改为用合适的市售醇代替步骤1中的环戊醇。
实施例20
7-环丙基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在压力容器中密封3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (中间体P18) (78 mg, 0.30 mmol)、环丙基硼酸 (51 mg, 0.60 mmol)、2,2'-联吡啶 (47 mg,0.30 mmol)、Cu(OAc)2 (54 mg, 0.30 mmol)和Na2CO3 (63 mg, 0.60 mmol)在1,2-二氯乙烷 (3 mL)中的混合物并在 80℃搅拌4 h。冷却至室温后，反应用EtOAc (20 mL)稀释，并通过短硅藻土垫过滤。浓缩滤液以得到粗制的3-(4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑中间体，将其溶于1:1 浓NH4OH /1,4-二噁烷 (3 mL)，然后密封在压力容器中，并在100℃加热3 h。冷却至室温后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化(0-95%MeCN/水，含0.1% TFA)。浓缩合并的产物级分，用NaHCO3 (sat.)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到为白色固体的标题产物 (8 mg, 10%)。MS(apci) m/z = 282.2 (M+H)。
实施例21
5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
以与实施例20中所述类似的方式制备标题产物，改为用苯基硼酸替代环丙基硼酸。MS (apci) m/z = 318.1 (M+H)。
实施例22
7-苄基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P20) (36mg, 0.15 mmol)、(溴甲基)苯 (31 mg, 0.18 mmol)和Cs2CO3 (58 mg, 0.18 mmol)在DMF(746 µL)中的混合物在室温搅拌1 h。将其直接通过反相色谱法纯化(0-95% MeCN/水，含0.1% TFA)。浓缩合并的产物级分，用NaHCO3 (sat.)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩以得到为白色固体的标题产物(23 mg, 47%)。MS (apci) m/z= 332.1 (M+H)。
以与实施例22中所述类似的方式制备下表中的化合物，用本文所述的合适的市售亲电试剂(electrophile input)代替(溴甲基)苯。
实施例28                                  实施例29
通过在SFC (ChiralTech OJ-H/4.6mm × 250mm; 4mL/min; MeOH:IPA:DEA (80:20:0.1) / CO2)上手性分离(3-(4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇 (实施例28) (10 mg, 0.031 mmol)制备标题产物。主要异构体先洗脱出柱，然后通过NOE NMR研究确定为((1s,3s)-3-(4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇 (5.6 mg, 56%)。次要异构体第二个洗脱，并且被指定为反式产物((1r,3r)-3-(4-氨基-5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇 (1.8 mg, 18%)。MS (apci) m/z = 326.2 (M+H)。
实施例30
1-(3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-基) 乙烷-1,2-二醇
步骤1: 3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4- 甲醛的制备。在室温向(3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲醇 (中间体P19) (1.0 g, 3.0 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷 (1.53 g, 3.6 mmol)并搅拌1 h。将其用饱和NaHCO3 (3x)和水 (1x)洗涤，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化(0-100% MTBE/己烷)以得到标题化合物 (963 mg, 97 %)。MS (apci) m/z = 331.1 (M+H)。
步骤2: 3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4-乙烯基 异噁唑的制备。在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(77.4 mg, 0.22 mmol)在THF (9 mL)中的溶液中加入1 M KOBut (aq) (0.22 mL, 0.22 mmol)并搅拌15 min(溶液A)。在单独的烧瓶中，将3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-甲醛 (717 mg,2.2 mmol)在THF (9 mL)中的溶液冷却至-78℃(溶液B)。然后在-78℃下将溶液A滴加到溶液B中，并搅拌30 min。将反应浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-100% MTBE/己烷)以得到为白色固体的标题化合物 (621 mg, 87%)。MS (apci) m/z = 329.1 (M+H)。
步骤3: 5-(5-环丙基-4-乙烯基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺的制备。在压力容器中密封3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4-乙烯基异噁唑 (100 mg, 0.30 mmol)在1:1 二噁烷:浓NH4OH (6 mL)中的溶液并在80℃搅拌15 h。冷却至室温后，浓缩反应混合物，然后溶于H2O (10 mL)中，并用DCM(2x10 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到为白色固体的标题化合物(66.6 mg, 71%)。MS (apci) m/z = 310.2 (M+H)。
步骤4: 1-(3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁 唑-4-基)乙烷-1,2-二醇的制备。向冷却至0℃的5-(5-环丙基-4-乙烯基异噁唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (66.6 mg, 0.215 mmol)在THF (1.1 mL)和水 (0.4mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物 (50.4 mg, 0.43 mmol)，随后加入OsO4 (4 %aq) (169 µL, 0.0215 mmol)。使反应温热至室温并搅拌2天。然后将其用饱和Na2S2O3 (aq)(10 mL)稀释并用DCM (3 x 10 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到为米色固体的标题产物(67 mg, 91%)。MS (apci) m/z = 344.1 (M+H)。
实施例31
5-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-胺
步骤1: 3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4- 碘异噁唑的制备。向冷却至-78℃的3-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑 (实施例13, 步骤3) (604 mg, 1.99 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入DIEA (114 µL, 0.80 mmol)，随后加入nBuLi (2.5 M, THF) (1.1 mL, 2.79 mmol)。20min搅拌后，引入CH3I (249 µL, 3.99 mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30 min，然后温热至室温。用NH4Cl (sat.)淬灭反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到粗制3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑中间体，将其溶于MeCN (10 mL) 中，然后用NIS (673 mg, 2.99 mmol)和TFA (461µL, 5.98 mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2 h，然后将其用10% Na2S2O3 (5 mL)和饱和NaHCO3 (20 mL)淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)以得到标题化合物 (384 mg, 44%)。MS(apci) m/z = 443.0 (M+H)。
步骤2: 5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺的制备。在压力容器中密封3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑 (82 mg, 0.19 mmol)在1,4-二噁烷 (1.8 mL)和浓NH4OH(926 µL)中的溶液并在80℃搅拌2 h，然后在90-105℃搅拌总计3 h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到为微黄色固体的标题化合物(72 mg, 92%)。MS (apci) m/z = 424.1 (M+H)。
步骤3: 5-(5-环丙基-4-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备。用N2冲洗5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (36 mg, 0.085 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (11.9 mg, 0.017mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶 (110 µL, 0.34 mmol)在甲苯 (0.85 mL)中的混合物，在压力容器中密封，然后在110℃搅拌14 h。冷却至室温后，浓缩反应混合物，并通过反相色谱法纯化(第一柱洗脱液：0-95% MeCN/水，含0.1% TFA，随后第二柱洗脱液：0-95% MeCN/水，含0.1% 浓NH4OH)以得到为白色固体的标题产物 (3 mg, 9%)。MS (apci) m/z = 375.1(M+H)。
实施例32
5-(5-环丙基异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在色谱纯化期间从实施例31的步骤3中分离出标题产物(第一柱洗脱液：0-95%MeCN/水，含0.1% TFA)。浓缩含标题产物的合并的级分，用饱和NaHCO3稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物浓缩，用水研磨，然后过滤并干燥以得到为白色固体的标题产物(8 mg, 32%)。MS (apci) m/z = 298.2 (M+H)。
实施例33
5-(5-环丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
用N2冲洗5-(5-环丙基-4-碘异噁唑-3-基)-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (实施例31的步骤2) (36 mg, 0.085 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.017mmol)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑 (126 mg, 0.34 mmol)在甲苯 (851 µL)中的混合物，在压力容器中密封，并在110℃搅拌14 h。冷却至室温后，浓缩反应混合物，并通过反相色谱法纯化(0-95% MeCN/水，含0.1% TFA)。将合并的产物级分浓缩至干，溶解在MeOH中，并通过PL-HCO3 MP SPE筒。浓缩滤液以得到为白色固体的标题产物 (8 mg, 25%)。MS (apci) m/z = 378.2 (M+H)。
实施例34
6-(氨基甲基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺 2,2,2-三氟乙酸盐
将6-(氨基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (中间体P21) (35 mg, 0.080 mmol)在TFA (1.6 mL)中的溶液在40℃搅拌2 h，然后浓缩并通过反相色谱法纯化 (0-95% MeCN/水，含0.1% TFA)以得到为白色固体的标题产物 (5 mg, 22%)。MS (apci) m/z = 286.3 (M+H)。
                                   序列表
<110>  Array BioPharma Inc.
<120>  作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
<130>  40449-0093WO1
<150>  62/676,484
<151>  2018-05-25
<150>  62/669,298
<151>  2018-05-09
<150>  62/619,060
<151>  2018-01-18
<160>  1
<170>  PatentIn版本3.5
<210>  1
<211>  1114
<212>  PRT
<213>  智人
<400>  1
Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu
1               5                   10                  15
Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser
            20                  25                  30
Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr
        35                  40                  45
Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro
    50                  55                  60
Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu
65                  70                  75                  80
His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr
                85                  90                  95
Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg
            100                 105                 110
Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser
        115                 120                 125
Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg
    130                 135                 140
Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu
145                 150                 155                 160
Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile
                165                 170                 175
Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro
            180                 185                 190
Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu
        195                 200                 205
Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser
    210                 215                 220
Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val
225                 230                 235                 240
Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val
                245                 250                 255
Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe
            260                 265                 270
Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys
        275                 280                 285
Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val
    290                 295                 300
Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro
305                 310                 315                 320
Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn
                325                 330                 335
Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His
            340                 345                 350
Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg
        355                 360                 365
Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro
    370                 375                 380
Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val
385                 390                 395                 400
Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala
                405                 410                 415
Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala
            420                 425                 430
Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn
        435                 440                 445
Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile
    450                 455                 460
Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu
465                 470                 475                 480
Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala
                485                 490                 495
Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu
            500                 505                 510
Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys
        515                 520                 525
Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg
    530                 535                 540
Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro
545                 550                 555                 560
Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln
                565                 570                 575
Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly
            580                 585                 590
Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr
        595                 600                 605
Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp
    610                 615                 620
Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala
625                 630                 635                 640
Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys
                645                 650                 655
Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala
            660                 665                 670
Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser
        675                 680                 685
Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val
    690                 695                 700
Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro
705                 710                 715                 720
Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly
                725                 730                 735
Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr
            740                 745                 750
Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu
        755                 760                 765
Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His
    770                 775                 780
Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu
785                 790                 795                 800
Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu
                805                 810                 815
Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser
            820                 825                 830
Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met
        835                 840                 845
Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr
    850                 855                 860
Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
865                 870                 875                 880
Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser
                885                 890                 895
Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg
            900                 905                 910
Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr
        915                 920                 925
Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
    930                 935                 940
Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu
945                 950                 955                 960
Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys
                965                 970                 975
Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro
            980                 985                 990
Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp  Ile Ser Lys Asp Leu  Glu Lys Met
        995                 1000                 1005
Met Val  Lys Arg Arg Asp Tyr  Leu Asp Leu Ala Ala  Ser Thr Pro
    1010                 1015                 1020
Ser Asp  Ser Leu Ile Tyr Asp  Asp Gly Leu Ser Glu  Glu Glu Thr
    1025                 1030                 1035
Pro Leu  Val Asp Cys Asn Asn  Ala Pro Leu Pro Arg  Ala Leu Pro
    1040                 1045                 1050
Ser Thr  Trp Ile Glu Asn Lys  Leu Tyr Gly Met Ser  Asp Pro Asn
    1055                 1060                 1065
Trp Pro  Gly Glu Ser Pro Val  Pro Leu Thr Arg Ala  Asp Gly Thr
    1070                 1075                 1080
Asn Thr  Gly Phe Pro Arg Tyr  Pro Asn Asp Ser Val  Tyr Ala Asn
    1085                 1090                 1095
Trp Met  Leu Ser Pro Ser Ala  Ala Lys Leu Met Asp  Thr Phe Asp
    1100                 1105                 1110
Ser

Claims (13)

1.式I化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1是
其中Ra是环丙基和Rb是氢、碘、
；或
R1是；
R2是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基；
Cyc3是任选被羟基C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基；
hetCyc2是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元饱和杂环；和
Ry是氢、HC(=O)-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷基或氨基C1-C6烷基-。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基、氧杂环丁烷、
。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ry是氢、甲基、
。
4.化合物，其选自：
和；
或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5的药物组合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述癌症是RET相关的癌症。
8.权利要求7的用途，其中所述RET相关的癌症选自：肺癌、***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、***状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和***。
9.权利要求7的用途，其中所述RET相关的癌症是甲状腺髓样癌。
10.权利要求7的用途，其中所述RET相关的癌症是肺癌，并且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
11.权利要求7的用途，其中所述RET相关的癌症是难治性分化型甲状腺癌。
12.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗RET相关的癌症的药物的用途。
13.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5的药物组合物，其用于治疗RET相关的癌症。
CN201980019972.6A 2018-01-18 2019-01-18 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 Active CN111971286B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862619060P 2018-01-18 2018-01-18
US62/619060 2018-01-18
US201862669298P 2018-05-09 2018-05-09
US62/669298 2018-05-09
US201862676484P 2018-05-25 2018-05-25
US62/676484 2018-05-25
PCT/US2019/014248 WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-01-18 Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111971286A CN111971286A (zh) 2020-11-20
CN111971286B true CN111971286B (zh) 2023-04-14

Family

ID=65324653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980019972.6A Active CN111971286B (zh) 2018-01-18 2019-01-18 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11603374B2 (zh)
EP (1) EP3740491A1 (zh)
JP (1) JP7060694B2 (zh)
CN (1) CN111971286B (zh)
CA (1) CA3087354C (zh)
TW (1) TWI802635B (zh)
WO (1) WO2019143977A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
CN112703014A (zh) 2018-08-10 2021-04-23 缆图药品公司 Egfr突变型癌症的治疗
WO2021050580A1 (en) * 2019-09-10 2021-03-18 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline form of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof
EP4065125A4 (en) * 2019-11-27 2024-01-03 Turning Point Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH DIARYL MACROCYCLIC COMPOUNDS
MX2022007051A (es) * 2019-12-10 2022-12-06 Univ Texas Composiciones y metodos para analogos de 7-(piperazin-1-il)pirazol o[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de kras.
CN112939967A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳晶泰科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
US20230165858A1 (en) * 2020-04-07 2023-06-01 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of menin inhibitors and cyp3a4 inhibitors and methods of use thereof
AU2021382896A1 (en) * 2020-11-20 2023-05-25 Helsinn Healthcare Sa Methods of using 4-amino-n-[4-(methoxymethyl)phenyl]-7-(1-methylcyclopropyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide for the treatment of tumors
AU2022274325A1 (en) 2021-05-14 2023-10-05 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the menin-mll interaction
WO2023064843A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Stemline Therapeutics, Inc. Inhibitors of mutant ret kinases for use in treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017026718A1 (ko) * 2015-08-07 2017-02-16 한국과학기술연구원 Ret 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017178845A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors

Family Cites Families (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1223831A (en) * 1982-06-23 1987-07-07 Dean Engelhardt Modified nucleotides, methods of preparing and utilizing and compositions containing the same
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
CN1163509C (zh) 1996-05-08 2004-08-25 拜奥根有限公司 刺激神经和肾生长的RET配体(RetL)
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
AU7103900A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Biogen, Inc. Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
IL153375A0 (en) 2000-06-22 2003-07-06 Genentech Inc Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
US6705438B2 (en) * 2001-07-11 2004-03-16 Delphi Technologies, Inc. Method for attaching ring to damper base cup and damper having ring
WO2003020222A2 (en) * 2001-09-04 2003-03-13 Merck & Co., Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING RNA-DEPENDENT RNA VIRAL POLYMERASE
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
CA2493000A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
WO2004074244A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
EP1682564A1 (en) 2003-10-27 2006-07-26 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0416801A (pt) 2003-11-21 2007-01-09 Novartis Ag derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteìna sinase
RU2006122853A (ru) 2003-11-28 2008-01-10 Новартис АГ (CH) Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы
WO2005062795A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
PE20051089A1 (es) 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
AR050365A1 (es) 2004-08-02 2006-10-18 Osi Pharm Inc Compuestos inhibidores de multi- quinasa pirrolopirimidina aril- amino sustituidos.
CN101052629A (zh) 2004-08-02 2007-10-10 Osi制药公司 芳基－氨基取代的吡咯并嘧啶多激酶抑制化合物
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1848506A2 (en) 2005-02-18 2007-10-31 Attenuon, LLC Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7402579B2 (en) 2005-04-15 2008-07-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and compositions
WO2006123113A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
CA2650999A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
AU2006261993B2 (en) 2005-06-22 2011-11-17 Plexxikon, Inc. Pyrrolo (2, 3-B) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2009503071A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 イーストマン ケミカル カンパニー トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート粉末及びその製造方法
EA017318B1 (ru) 2005-08-25 2012-11-30 Креабилис Терапеутикс С.П.А. Полимерные конъюгаты индолокарбазола и его производных
JP2009519218A (ja) 2005-11-03 2009-05-14 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピリミジニル−チオフェンキナーゼモジュレータ
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
EP1963316A2 (en) 2005-12-08 2008-09-03 Novartis AG Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
CA2636701C (en) 2006-01-27 2014-08-05 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP2009530288A (ja) 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
PL2001892T3 (pl) 2006-03-17 2013-09-30 Ambit Biosciences Corp Imidazolotiazolowe związki do leczenia chorób proliferacyjnych
NZ572202A (en) 2006-03-27 2012-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
CA2650611A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
WO2008033562A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
ES2645947T3 (es) 2006-11-15 2017-12-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibidores de actividad de quinasa
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
JP2010514695A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
WO2008089388A2 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
JP5160637B2 (ja) 2007-05-04 2013-03-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
AU2008273889B2 (en) 2007-07-09 2012-03-08 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2009012262A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2693967A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CA2693901C (en) 2007-07-20 2015-12-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
DK2185698T3 (en) 2007-08-07 2015-07-27 Purdue Research Foundation Kinase Inhibitors and Uses thereof
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
EA201000603A1 (ru) 2007-10-23 2010-12-30 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
WO2009071480A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
EP2235062A1 (en) 2008-01-17 2010-10-06 Irm Llc Improved anti-trkb antibodies
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
TW200938542A (en) 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US20090209496A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 David Chaplin Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
EP3147281A1 (en) 2008-03-17 2017-03-29 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
DK2262807T3 (en) 2008-03-19 2015-11-30 Chembridge Corp NOVEL tyrosine kinase inhibitors
EP2254886B1 (en) 2008-03-28 2016-05-25 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2282995B1 (en) 2008-05-23 2015-08-26 Novartis AG Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
EP2303890A4 (en) 2008-06-19 2012-04-11 Progenics Pharm Inc INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITE-3-KINASE
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
EP2313091A4 (en) 2008-07-14 2012-04-04 Univ Kingston PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH RET-HEMMERN AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP2323664B1 (en) 2008-07-29 2015-01-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma
EP2352361B1 (en) 2008-09-01 2014-09-24 Sharp Kabushiki Kaisha Organic electroluminescence panel, organic electroluminescence display, organic electroluminescence illumination and method for manufacturing such panel, display and illumination
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
US8394802B2 (en) 2008-09-19 2013-03-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one derivatives for the modulation of the activity of protein kinases
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
WO2010036629A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
US8513263B2 (en) 2008-10-22 2013-08-20 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
JP5686736B2 (ja) 2008-11-06 2015-03-18 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物
EP2376084B1 (en) 2008-11-24 2013-07-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
SI2421879T1 (sl) * 2009-04-22 2014-01-31 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr Novi 7-deazapurinski nukleozidi za terapevtske uporabe
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
PL3009428T3 (pl) 2009-05-08 2018-07-31 Astellas Pharma Inc. Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
EP2440058A4 (en) 2009-06-12 2012-11-21 Dana Farber Cancer Inst Inc FOUNDED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3045457B1 (en) 2009-06-15 2018-05-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
EP2470539A1 (en) 2009-08-28 2012-07-04 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20120157452A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
WO2011053861A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Genosco Kinase inhibitors
EA027123B1 (ru) * 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
ES2636262T3 (es) 2010-01-29 2017-10-05 Hanmi Science Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora en las proteínas cinasas
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
EP2528918B1 (en) 2010-01-29 2014-09-10 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators
DK2536414T3 (en) 2010-02-18 2016-10-03 Inserm (Institut Nat De La Santé Et De La Rech Médicale) METHOD FOR PREVENTING cancer metastasis
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
CN102985422A (zh) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie公司 激酶的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶抑制剂
MY191934A (en) 2010-05-20 2022-07-19 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
BR112013018515B1 (pt) 2011-01-26 2021-06-29 Nerviano Medical Sciences S.R.I Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112013021537B1 (pt) 2011-02-24 2021-08-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de tiazolilpenil-benzenosulfonamido como inibidores da quinase
AP2013007103A0 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
PL2693881T3 (pl) 2011-04-01 2020-03-31 University Of Utah Research Foundation Podstawione analogi N-fenylopirymidyno-2-aminy jako inhibitory kinazy AXL
WO2012139930A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP5970537B2 (ja) 2011-04-19 2016-08-17 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール
AR086042A1 (es) 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
CA2835478C (en) 2011-05-12 2019-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
EP2731434A4 (en) * 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
CN103764676A (zh) 2011-08-04 2014-04-30 日本国立癌症研究中心 Kif5b基因和ret基因的融合基因、以及以该融合基因为目标的判断癌症治疗有效性的方法
BR112014004213A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-20 Found Medicine Inc novas moléculas de fusão kif5b-ret e usos das mesmas
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
WO2013050446A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
US9181258B2 (en) 2011-10-07 2015-11-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
KR20140128946A (ko) 2011-11-14 2014-11-06 테사로, 인코포레이티드 특정한 티로신 키나제의 조절
US20140137274A1 (en) 2011-11-30 2014-05-15 Lsip, Llc Induced malignant stem cells
US9156852B2 (en) 2011-12-30 2015-10-13 Hanmi Pharm. Co., Ltd Thieno[3,2-D]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
EP2842955B1 (en) 2012-04-26 2016-10-05 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
EP2849751A1 (en) 2012-05-10 2015-03-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
ES2751944T3 (es) 2012-05-23 2020-04-02 Nerviano Medical Sciences Srl Proceso para la preparación de N-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
WO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 独立行政法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
WO2014019908A2 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
EP2892532B1 (en) 2012-09-07 2019-02-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma
CA3077553C (en) 2012-09-25 2022-08-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Ret inhibitor
EP2917214B1 (en) 2012-11-07 2019-08-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR093457A1 (es) 2012-11-12 2015-06-10 Cephalon Inc Derivados de bendamustina y metodos para utilizarlos
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
KR102181913B1 (ko) 2012-11-13 2020-11-23 어레이 바이오파마 인크. 통증의 치료에 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2677667C2 (ru) 2012-11-13 2019-01-18 Эррэй Биофарма Инк. Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN104822390A (zh) 2012-11-29 2015-08-05 耶达研究及发展有限公司 预防肿瘤转移、癌症治疗和预后及鉴定为推定转移抑制剂的试剂的方法
WO2014086284A1 (zh) 2012-12-04 2014-06-12 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
ES2696700T3 (es) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics Inc Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-on como supresor de quinasa BTK y composición farmacéutica que incluye el mismo
BR122017003181A2 (pt) 2013-02-19 2019-09-10 Ono Pharmaceutical Co composto inibidor de trk, composição farmacêutica e medicamento compreendendo dito composto e seu uso para profilaxia e/ou terapia de doença relacionada à trk e/ou para inibir trk
US20160151461A1 (en) 2013-03-14 2016-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio-Metabolic and Vascular Effects of GLP-1 Metabolites
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
EA029296B1 (ru) 2013-03-15 2018-03-30 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Пиридиновые производные в качестве ингибиторов реаранжированной в процессе трансфекции (ret) киназы
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2014184069A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
MX2015015966A (es) 2013-05-30 2016-04-13 Plexxikon Inc Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
US20150057335A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 National Cancer Center Novel fusion genes identified in lung cancer
MX2016002626A (es) 2013-08-30 2016-06-06 Ambit Biosciences Corp Compuestos de biarilacetamida y metodos de uso de los mismos.
AU2014337314B2 (en) 2013-10-17 2018-12-13 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
WO2015082887A2 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
EA201890061A3 (ru) 2013-12-26 2018-09-28 Игнита, Инк. Производные пиразоло[1,5-a]пиридина и способы их применения
US9547445B2 (en) * 2014-01-14 2017-01-17 Netapp, Inc. Method and system for monitoring and analyzing quality of service in a storage system
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
MX2016010266A (es) 2014-02-14 2017-02-08 Exelixis Inc Formas solidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi ]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida, procesos para elaboracion y metodos de uso.
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
US20170044621A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
CN107074778B (zh) 2014-06-03 2019-12-13 代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会 苯并咪唑类似物和相关方法
EP3155131B1 (en) 2014-06-10 2020-02-12 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
EP3155118A1 (en) 2014-06-10 2017-04-19 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
CA2946833C (en) * 2014-06-24 2019-03-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds for prevention of tumors based on nae inhibitory effect
US10370723B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation TERT fusions
JP6665154B2 (ja) 2014-07-17 2020-03-13 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換尿素誘導体及びその薬学的使用
US10370724B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation PRKC fusions
WO2016011141A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
KR102403105B1 (ko) * 2014-08-08 2022-05-27 스카이워크스 솔루션즈, 인코포레이티드 간헐적 방출들 및/또는 공존 사양들에 대한 프론트 엔드 아키텍처
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
RU2017111590A (ru) 2014-09-08 2018-10-10 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Кристаллические формы 2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-n-(5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида
CR20170094A (es) 2014-09-10 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
HUE044604T2 (hu) 2014-09-10 2019-11-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridin-származékok mint transzfekció alatt átrendezõdött (RET) kináz inhibitorok
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
KR102562866B1 (ko) * 2014-11-14 2023-08-04 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 단백질 키나아제 억제제로서의 6-아미노-7-바이사이클로-7-데아자-퓨린 유도체
AU2015346046B2 (en) 2014-11-16 2020-06-25 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US20170356052A1 (en) 2014-11-18 2017-12-14 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
PL3227297T3 (pl) 2014-12-05 2021-10-25 Array Biopharma, Inc. 4,6 podstawione-pyrazolo[1,5-a]pirazyny jako inhibitory kinaz janusowych
US10336707B2 (en) 2014-12-16 2019-07-02 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2016140974A1 (en) 2015-03-01 2016-09-09 Novena Therapeutics Inc. Process for measuring tumor response to an initial oncology treatment
US20180045727A1 (en) 2015-03-03 2018-02-15 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
WO2016149261A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Personal Genome Diagnostics, Inc. Systems and methods for analyzing nucleic acid
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
CN106279147A (zh) 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
DK3322706T3 (da) 2015-07-16 2021-02-01 Array Biopharma Inc Substituerede pyrazolo[1,5-a]pyridin-forbindelser som ret-kinaseinhibitorer
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
WO2017097697A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method using a ret fusion gene as a biomarker to select non-small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
TWI623316B (zh) * 2015-12-22 2018-05-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
BR112018016724B1 (pt) 2016-02-23 2024-02-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd Composto de pirimidina condensado ou sal do mesmo, seus usos, inibidor de ret, agente antitumor e composição farmacêutica
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3020778A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
JP2019519540A (ja) 2016-06-01 2019-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 肺癌患者におけるａｌｋ阻害薬療法に対する応答を予測する未分化リンパ腫キナーゼにおける新規な変異
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
CA3033752C (en) 2016-08-15 2022-05-31 Purdue Research Foundation 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
CA3036079A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Sabila Biosciences Llc 1,2-dithiolane compounds useful in neuroprotection, autoimmune and cancer diseases and conditions
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
CN106749231B (zh) 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
EP3558979B1 (en) 2016-12-22 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
BR112019015011A2 (pt) 2017-01-20 2020-04-28 Exelixis Inc combinações de cabozantinibe e atezolizumabe para tratar câncer
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
US11040973B2 (en) 2017-03-29 2021-06-22 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017026718A1 (ko) * 2015-08-07 2017-02-16 한국과학기술연구원 Ret 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017178845A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Pyrazolo[3,4‑d]pyrimidin-4-amine Derivative Containing an Isoxazole Moiety Is a Selective and Potent Inhibitor of RET Gatekeeper Mutants;Hojong Yoon, et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20151210;第59卷;358-373 *
Synthesis and structure–activity relationship study of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as tyrosine kinase RET inhibitors;Chengyan Wang, et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20170331;第27卷;2544-2548 *
Watson–Crick base pairing, electronic and photophysical properties of triazole modified adenine analogues: a computational study;Shubhajit Das, et al.;《New Journal of Chemistry》;20150917;第39卷(第12期);9249-9256 *
郭增军主编.基于药效团的理性设计.《新药发现与筛选》.西安交通大学出版社,2017,141-142. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3087354C (en) 2023-01-03
JP2021511311A (ja) 2021-05-06
TW201938563A (zh) 2019-10-01
WO2019143977A1 (en) 2019-07-25
CN111971286A (zh) 2020-11-20
EP3740491A1 (en) 2020-11-25
US11603374B2 (en) 2023-03-14
TWI802635B (zh) 2023-05-21
US20200339589A1 (en) 2020-10-29
CA3087354A1 (en) 2019-07-25
JP7060694B2 (ja) 2022-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111971286B (zh) 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
US11851434B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
CN111278822B (zh) 结晶形式
US11524963B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
US11472802B2 (en) Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
EP3849986B1 (en) Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
US11964988B2 (en) Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant