TWI520737B - 特定胺基－嘧啶，其組成物及其使用方法 - Google Patents

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Description

特定胺基-嘧啶，其組成物及其使用方法
本申請書係申請2010年4月23日申請的美國臨時申請案第61/327,597及61/412,299號之權利，其各案之全文係以引用的方式全面納入本文中。
本發明係提供式I化合物：
或其醫藥上可接受鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m係如文中所定義。
亦提供包含式I化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥上可接受的組成物。
亦提供式I化合物或其醫藥上可接受鹽之使用方法。
相較於所有其他的細胞，骨骼和心肌細胞之細胞骨架具獨特性。其係由近乎晶體陣列之緊密堆疊的細胞骨架蛋白，稱為肌小節所組成的。肌小節係精緻地組織成細肌絲和粗肌絲之交錯陣列。粗肌絲係由肌凝蛋白所組成，此動力蛋白係負責將ATP水解的化學能量傳導至力和導向運動。細肌絲係由排列成螺旋陣列之肌動蛋白單體所組成。有四種與肌動蛋白肌絲結合的調控蛋白，其可藉由鈣離子來調節收縮。胞內鈣流入啟動肌肉收縮；藉由肌凝蛋白動力區與細肌動蛋白肌絲之重複的交互作用驅動，粗肌絲和細肌絲滑過彼此。
在人類細胞十三種不同的肌凝蛋白中，肌凝蛋白-II係負責骨骼肌、心肌和平滑肌的收縮。此類的肌凝蛋白在胺基酸組成和整體的結構上與其他十二的肌凝蛋白有明顯的不同。肌凝蛋白-II形成同型二聚體，產生藉由長α-螺旋捲曲雙螺旋尾連接一起的二個球狀頭部區，而形成肌小節粗肌絲的中心。此球狀頭部具有一個催化區，其中肌動蛋白的結合及肌凝蛋白之ATP酶作用係在此處進行。一但與肌動蛋白肌絲結合，釋放磷酸(參照ADP-Pi至ADP)傳遞一催化區結構型態改變之訊號，其轉而改變自球狀頭延伸的光鏈結合槓桿臂區之向位；此移動稱為動力衝程(powerstroke)。肌凝蛋白頭相對於肌動蛋白之向位的改變使得為其部分的粗肌絲向細肌動蛋白移動，與其結合。肌動蛋白之未結合的球狀頭(Ca2+調節)結合催化區和光鏈返回其開始的型態/向位，完成負責胞內移動和肌肉收縮之催化週期。
原肌凝蛋白和肌鈣蛋白媒介鈣對肌動蛋白和肌凝蛋白交互作用之效應。肌鈣蛋白複合物係包括三個多肽鏈：與鈣離子結合之肌鈣蛋白C；與肌動蛋白結合之肌鈣蛋白I；及與原肌凝蛋白結合之肌鈣蛋白T。此骨骼肌肌鈣蛋白-原肌凝蛋白複合物調節一次延伸數個肌動蛋白單位之肌凝蛋白結合位置。
肌鈣蛋白，上述三種多肽的複合物，為一種在脊椎動物的肌肉中與肌動蛋白肌絲緊密相關之輔助蛋白。此肌鈣蛋白複合物係與原肌凝蛋白之肌肉形式聯合作用，媒介Ca2+依賴的肌凝蛋白ATP酶活性，而因此調節肌肉的收縮。肌鈣蛋白多肽T、I和C係分別以其原肌凝蛋白結合、抑制和鈣結合活性所命名。肌鈣蛋白T與原肌凝蛋白結合，且咸信係負責肌鈣蛋白複合物在肌肉粗肌絲上的定位。肌鈣蛋白I與肌動蛋白結合，由肌鈣蛋白I與T形成複合物，及原肌凝蛋白抑制了肌動蛋白和肌凝蛋白之交互作用。骨骼肌鈣蛋白C能與高達四個鈣分子結合。研究指出當肌肉中的鈣量升高時，肌鈣蛋白C會露出一個結合位置給肌鈣蛋白I，將其招募，遠離肌動蛋白。此舉亦造成了原肌凝蛋白分子移位，因而暴露了肌動蛋白上的肌凝蛋白結合位置並激活肌凝蛋白ATP酶活性。
人類骨骼肌係由不同類型的收縮纖維所組成，係以其肌凝蛋白類型來分類，並稱為慢肌或快肌纖維。表1係概述構成這些肌肉類型之不同的蛋白。
健康的人類中大部分的骨骼肌係由快肌和慢肌纖維所組成，然而各肌肉類型之比例不同。骨骼肌慢肌纖維，通常稱為第I型纖維，具有與心肌較類似的結構，且更傾向於細部和姿勢控制。其通常具有較強的氧化能力且較能抵抗連續使用之疲勞。骨骼肌快肌纖維，通常稱為第II型纖維，係分為快速氧化(IIa)和快速糖酵解(第IIx/d型)纖維。這些肌纖維雖具有不同肌凝蛋白類型，但其分享許多包括肌鈣蛋白和原肌凝蛋白調控蛋白之組份。骨骼肌快肌纖維傾向於施用較大的力量，但比骨骼肌慢肌纖維較快疲勞，且功能上係用於急性、大規模的移動，例如從椅子上爬起或跌倒矯正。
肌肉收縮和力產生係經由支配的運動神經元之神經刺激所控制。各運動神經元可支配許多(大約100-380)肌肉纖維整體收縮，稱為運動單位。當肌肉需要收縮時，運動神經元從腦幹或脊髓送出刺激作為神經脈衝(動作電位)，到運動單位的各纖維間。在神經和肌肉纖維間的接觸區域為特化的突觸稱為神經肌肉接點(NMJ)。在此處，神經中的膜去極化作用電位經由神經傳導物乙醯膽鹼(ACh)之釋放，轉譯為肌纖維中的脈衝。Ach觸發肌肉之第二作用電位，沿著纖維快速傳播並進入稱為T-小管之膜凹陷處。T-小管係經由二氫蝶啶受體(DHPR)物理性與肌漿質網(SR)內的Ca2+蓄池連接。DHPR之刺激活化了SR中的第二Ca2+通道利阿諾定受體(ryanodine receptor)，而觸發Ca2+從SR之蓄池釋放到肌肉細胞質，在該處其可與肌鈣蛋白複合物作用而開始肌肉收縮。若肌肉刺激停止，鈣則經由ATP依賴的Ca2+泵SERCA，快速吸回SR中。
藉由許多機制，在疾病中肌肉功能可能有危害。實例包括與老化有關的虛弱(稱為肌肉衰減症)及與疾病例如癌症、心衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性腎疾病/透析有關的惡質病症候群。嚴重的肌肉功能障礙可能是由神經肌肉疾病(例如肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌無力)或肌肉病變(例如肌營養不良症)所引起。另外，肌肉功能可因為重建有關的缺乏症而有危害，例如該等與手術復原(例如術後肌無力)、長期臥床或中風重建有關的症狀。另外對肌肉功能有危害的疾病和症狀之實例包括周邊血管疾病(例如跛行)、慢性疲勞症候群、代謝疾病及肥胖症。
因此，需要開發調節骨骼肌收縮的新化合物。仍需要利用新作用機制之藥劑，且其就症狀舒緩、安全性和病患死亡率、短期和長期及改善的治療指數可能會有較好的結果。
本發明係提供式I化合物：
或其醫藥上可接受鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m係如文中所定義。
亦提供包含式I化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥上可接受的組成物。
亦提供治療疾病或症狀之方法，其中該疾病或症狀係回應骨骼肌肌小節收縮之調節作用，例如經由一或多種骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T及其片段和異構物調節骨骼肌快肌肌小節之肌鈣蛋白複合物。
如本說明書中所用，除非其所用的內文中另有指出範圍，否則下列字詞或片語一般係希望具有下列所說明之意義。
本案全文中，除非內中另有指出，否則式I化合物之參照包括所有文中所定義之式I的子群，其包括所有的文中所定義及/或所描述之亞結構、亞屬、較佳者、實施例、實例和特別的化合物。
式I化合物及其子群包括其離子形式、多型物、假多型物、非晶形式、溶劑化物、共晶體、螯合物、異構物、互變異構物、氧化物(例如N-氧化物，S-氧化物)、酯類、前藥、同位素及/或保護形式。除非有指出特定的晶體或非晶形式，否則「晶體形式」、「多型物」及「新穎形式」在文中可交換使用，且係指包括所有的化合物之晶體和非晶形式，其包括例如多型物、假多型物、溶劑化物(包括水合物)、共晶體、非溶劑化多型物(包括酸酐)、構型多型物和非晶形式及其混合物。在一些實施例中，式I化合物之參照及其子群包括其多型物、溶劑化物、共晶體、異構物、互變異構物及/或氧化物。在一些實施例中，式I化合物之參照及其子群包括其異構物、互變異構物及/或氧化物。在一些實施例中，式I化合物之參照及其子群包括其溶劑化物。同樣地，術語「鹽類」包括化合物鹽類之溶劑化物。
「視需要(optional或optionally)」係指隨後所述的事件或情況可能發生或可能不發生，且該說明包括其中事件或情況發生之例子及其中事件或情況不發生之例子。例如，「視需要經取代之烷基」涵蓋如文中所定義之「烷基」及「經取代烷基」二者。熟習本項技術者應了解，有關的任何含有一或多個取代基之基團並不希望導入任何立體上不切實際，合成上不可行及/或本質上不穩定之取代或取代模式。
當給予一範圍內的值時(例如，C1-6烷基)，係包括在該範圍內以及所有居中範圍的值。例如「C1-6烷基」包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3及C1-2烷基。
當一基團係定義為視需要經取代時，其可以本身或為另一基團的部分經取代。例如，若Rx係定義為「C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基係視需要經鹵素取代」，則C1-6烷基基團單獨及構成部分OC1-6烷基基團之C1-6烷基皆可經鹵素取代。
「烷基」包含具有所指碳原子數之直鏈和支鏈之碳鏈，例如從1至20個碳原子，或1至8個碳原子，或1至6個碳原子。例如C1-C6烷基包含1至6個碳原子之直鏈和支鏈烷基二者。當具有特定碳數之烷基殘基經命名，係希望包含具有該碳數之所有支鏈和直鏈型；因此，例如「丙基」包括正丙基及異丙基；及「丁基」包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。烷基基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。「低碳烷基」係指具有1至6個碳之烷基基團。
「鹵烷基」包括經至少一個鹵素原子取代之具有所指碳原子數之直鏈和支鏈的碳鏈(例如1至6個碳原子)。例如其中鹵烷基基團含有多於一個的鹵素原子，該鹵素可相同(例如二氯甲基)或不同(例如氯氟甲基)。鹵烷基之實例包括(但不限於)氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙基、五氯乙基及五氟乙基。
「烯基」係指不飽和支鏈或直鏈烷基基團，其具有所指碳原子數(例如2至8個，或2至6個碳原子)及至少一個藉由從對應烷基之相鄰的碳原子上移除一個氫分子所衍生之碳-碳雙鍵。此基團之雙鍵可為順式或反式構形(Z或E構型)。烯基基團包括(但不限於)乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)、丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。「低碳烯基」係指具有2至6個碳之烯基基團。
「炔基」係指不飽和支鏈或直鏈烷基基團，其具有所指碳原子數(例如2至8個，或2至6個碳原子)及至少一個藉由從對應烷基之相鄰的碳原子上移除二個氫分子所衍生之碳-碳叁鍵。炔基基團包括(但不限於)乙炔基；丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)、丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。「低碳炔基」係指具有2至6個碳之炔基基團。
「環烷基」係指具有所指碳原子數，例如3至10個，或3至8個，或3至6個環碳原子之非芳香、完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋聯和籠形的環基團(例如正基、環[2.2.2]辛烷)。此外，多環環烷基基團之其中一個環可為芳香系，但其前提為該多環環烷基係經由非芳香碳與母結構相鍵結。例如1,2,3,4-四氫萘-1-基基團(其中該基團係經由非芳香碳原子與母結構相鍵結)為一環烷基基團，而1,2,3,4-四氫萘-5-基基團(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為環烷基基團。由與芳香環稠合之環烷基所組成之多環環烷基基團的實例係描述於下文。
「環烯基」係指非芳香碳環，其含有所指的碳原子數(例如3至10個，或3至8個，或3至6個環碳原子)及至少一個藉由從對應環烷基之相鄰的碳原子上移除一個氫分子所衍生之碳-碳雙鍵。環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。環烯基基團之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基及環己烯基，以及橋聯和和籠形的環基團(例如環[2.2.2]辛烯)。此外，多環環烯基基團之其中一個環可為芳香系，但其前提為該多環環烷基係經由非芳香碳原子與母結構相鍵結。例如茚-1-基(其中該基團係經由非芳香碳原子與母結構相鍵結)係視為環烯基基團，而茚-4-基(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為環烯基基團。由與芳香環稠合之環烯基所組成之多環環烯基基團的實例係描述於下文。
「芳基」係指具有所指的碳原子數，例如6至12個或6至10個碳原子之芳香碳環。芳基可為單環或多環(例如雙環、三環)。在某些情況下，多環芳香基團之二個環為芳香系(例如萘基)。在其他情況下，多環芳基基團可包括與芳香環稠合之非芳香環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，其前提為多環芳基基團係經由芳香環中的原子與母結構相鍵結。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基基團(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)係視為芳基基團，而1,2,3,4-四氫萘-1-基基團(其中該基團係經由非芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為芳基基團。同樣地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基基團(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)係視為芳基基團，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基基團(其中該基團係經由非芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為芳基基團。然而，如文中所定義，無關連接點，術語「芳基」不包括或不與「雜芳基」重疊(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基皆為雜芳基基團)。在某些情況下，芳基為苯基或萘基。在特定情況下，芳基為苯基。包括與非芳香環稠合之芳香碳環的芳基基團實例係描述於下文。
「芳烷基」係指具有所指碳原子數(例如7至12個或7至10個碳原子)之殘基，其中芳基基團係經由烷基殘基與母結構相連接。烷基殘基可為直鏈或支鏈。實例包括苯甲基、苯乙基和1-苯基乙基。
「雜芳基」係指含有所指原子數之芳香環(例如5至12個或5至10員雜芳基)，該原子係由一或多個選自N、O和S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)及其餘環原子為碳所組成。雜芳基基團不含有相鄰的S和O原子。在某些情況下，雜芳基基團中的S和O總數不超過2。在某些情況下，雜芳基基團中的S和O總數不超過1。除非另有說明，否則當價數允許時，雜芳基基團可藉由碳或氮原子與母結構相鍵結。例如「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基基團，而「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基基團。當雜芳基環中有氮存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即N+-O-)。此外，當雜芳基環有硫存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即S+-O-或SO2)。雜芳基基團可為單環或多環(例如雙環、三環)。
在某些情況下，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、***(例如1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,4-***)、四唑、呋喃、異唑、唑、二唑(例如1,2,3-二唑、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡定、嗒、嘧啶、吡、三(例如1,2,4-三、1,3,5-三)及四。
在某些情況下，多環雜芳基中的二個環為芳香系。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并***、苯并呋喃、苯并唑、苯并異唑、苯并二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、唑并并[5,4-b]吡啶、異唑[5,4-b]吡啶、[1,2,3]二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、唑并[4,5-b]吡啶、異唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃[2,3-c]吡啶、唑并[5,4-c]吡啶、異唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]　二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、唑并[4,5-c]吡啶、異唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]　二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、啉、喹唑啉、喹喏啉、呔、啶(例如1,8-啶、1,7-啶、1,6-啶、1,5-啶、2,7-啶、2,6-啶)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑及咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其他情況下，多環雜芳基基團可包括與雜芳基環稠合之非芳香環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，但其前提為該多環雜芳基係經由芳香碳環之碳原子與母結構相鍵結。例如4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基基團(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)係視為雜芳基基團，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基基團(其中該基團係經由非芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為雜芳基基團。由與非芳香環稠合之雜芳基環所組成之多環雜芳基基團的實例係描述於下文。
「雜環烷基」係指具有所指原子數之非芳香完全飽和環(例如3至10個或3至7員雜環烷基)，該原子係由一或多個選自N、O和S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)及其餘環原子為碳所組成。雜環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。雜環烷基基團之實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基、四氫吖唉基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基及噻嗎福啉基。當雜環烷基環中有氮存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即N+-O-)。實例包括哌啶N-氧化物及嗎福啉N-氧化物。此外，當雜環烷基環中有硫存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即S+-O-或-SO2-)。實例包括嗎福啉S-氧化物及噻嗎福啉S,S-二氧化物。此外，多環雜環烷基基團之其中一個環可為芳香系(例如芳基或雜芳基)，但其前提為該多環雜環烷基係經由非芳香碳原子或氮原子與母結構相鍵結。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基基團(其中該基團係經由非芳香氮原子與母結構相鍵結)係視為雜環烷基基團，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基基團(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為雜環烷基基團。由與芳香環稠合之雜環烷基基團所組成之多環雜環烷基基團的實例係描述於下文。
「雜環烯基」係指非芳香環，其具有所指原子數(例如3至10個或3至7員雜環烷基)，其中該原子係由一或多個選自N、O和S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)及其餘環原子為碳所組成，及具有至少一個藉由從對應雜環烷基之相鄰的碳原子、相鄰的氮原子、或相鄰的碳和氮原子上移除一個氫分子所衍生之雙鍵。雜環烯基可為單環或多環(例如雙環、三環)。當雜環烯基環中有氮存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即N+-O-)。此外，當雜環烯基環中有硫存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即S+-O-或SO2)。雜環烯基基團之實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫苯硫基(例如2,3-二氫苯硫基、2,5-二氫苯硫基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、哌喃、二氫哌喃基(例如3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)及二氫吡啶(例如、1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。此外，多環雜環烯基基團之其中一個環可為芳香系(例如芳基或雜芳基)，但其前提為該多環雜環烯基係經由非芳香碳或氮原子與母結構相鍵結。例如，1,2,-二氫喹啉-1-基基團(其中該基團係經由非芳香氮原子與母結構相鍵結)係視為雜環烯基基團，而1,2,-二氫喹啉-8-基基團(其中該基團係經由芳香碳原子與母結構相鍵結)則不視為雜環烯基基團。由與芳香環稠合之雜環烯基基團所組成之多環雜環烯基基團的實例係描述於下文。
由芳香環(例如芳機或雜芳基)與非芳香環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)稠合所組成之多環的實例包括茚基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[1,4]二基基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、1,3-二氫苯并[c]異唑基、2,3-二氫苯并[d]唑基、2,3-二氫苯并[d]唑基、2,3-二氫苯并[b]苯硫基、1,3-二氫苯并[c]苯硫基、1,3-二氫苯并[c]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-環戊[d]噻唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、異吲哚啉-1-酮、1,2-二氫吲唑-3-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并呋喃-3(2H)-酮、異苯并呋喃-1(3H)-酮、苯并[c]異唑-3(1H)-酮、苯并[d]異唑-3(2H)-酮、苯并[d]唑-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-3(2H)-酮、苯并[c]噻吩-1(3H)-酮、苯并[c]異噻唑-3(1H)-酮、苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹唑啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,3(1H,4H)-二酮、啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嗒-3(2H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如文中所討論的,無論各環是否視為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基基團,其係以連結母結構與該基團之原子來決啶。
「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
「異構物」為具有相同分子式的不同化合物。「立體異構物」為僅原子的空間排列方式不同之異構物。「鏡像異構物」乃彼此為不能重疊鏡像之立體異構物。一對1：1的鏡像異構物之混合物為外消旋混合物。若適當，符號「(±)」可用來指稱外消旋混合物。「非對映異構物」為具有至少二個不對稱原子，但彼此不為鏡相之立體異構物。「內消旋化合物」或「內消旋異構物」為一組立體異構物中無光學活性的成員。內消旋異構物含有二或多個立體中心但為非對掌性(亦即對稱平面係存在分子內)。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來描述。當化合物為一純的立體異構物時，在各對掌性碳的立體化學可描述為R或S。經解晰之絕對構形未知的化合物可依照在鈉D線的波長下其旋轉平面偏極光之方向(右旋或左旋)來指派(+)或(-)。本文所揭示及/或所描述的特定化合物含有一或多個不對稱中心，而因此可產生鏡像異構物、非對映異構物、內消旋異構物及其他立體異構物形式。除非另有說明，否則本文所揭示及/或所描述的化合物包括所有可能的鏡像異構物、非對映異構物、內消旋異構物及其他立體異構物形式，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。鏡像異構物、非對映異構物、內消旋異構物及其他立體異構物形式可使用對掌性合成組元或對掌性試劑，或使用習用的技術解晰來製備。當本文所揭示及/或所描述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則係希望該化合物包括E和Z異構物二者。
環狀內消旋化合物之結構中所描繪的立體化學並非絕對；而是該立體化學係希望指出取代基各自的相對位置，例如順式或反式。例如，
係欲指出其氟和吡啶基取代基在環丁基環上彼此互為順式構形之化合物，而
係欲指出其氟和吡啶基取代基在環丁基環上彼此互為反式構形之化合物。
當化合物有一個或多個內消旋異構物存在時，欲包括所有可能的內消旋異構物。例如化合物{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}嘧啶-2-基胺係希望包括順式和反式內消旋異構物二者：
及其混合物。除非另有說明，否則本文所揭示及/或所描述之化合物欲包括所有可能的內消旋異構物及其混合物。
「互變異構物」為藉由互變異構作用互變之結構上不同的異構物。互變異構作用為異構化作用之形式之一並包括質子移變或質子-位移之互變異構化作用，其係視為酸鹼化學之子集。質子移變互變異構化或質子-位移互變異構化係涉及伴隨鍵級改變之質子遷移，通常為單鍵與相鄰的雙鍵互換。當可能有互變異構作用時(例如在溶液中)，互變異構物可達到化學平衡。互變異構作用之實例有酮-烯醇之互變異構作用。特定的酮-烯醇互變異構作用之實例為戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物之互換。另一互變異構作用之實例為酚-酮之互變異構作用。特定的酚-酮互變異構作用之實例吡啶-4-醇及吡啶-4(1H)-酮互變異構物之互換。當本文所描述的化合物含有能互變異構化的基團時，而除非另有說明，否則希望化合物係包括所有可能的互變異構物。
「保護基團」具有與其在有機合成上相關之習用意義，亦即一基團，其在一多功能基化合物中選擇性阻斷一或多個反應性位置，使得化學反應可選擇性在另外未經保護的反應位置進行，而該基團可在選擇性反應完成後隨即移除。各種保護基團係揭示於，例如T.H. Greene和P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York(1999)中。例如「羥基保護形式」係含有至少一個以羥基保護基團保護之羥基基團。同樣地，胺和其他反應性基團可同樣經保護。
術語「醫藥上可接受鹽」係指保有本文所述化合物之生物有效性和性質且並非在生物上或其他方面為不欲的之鹽類。醫藥上可接受鹽類之實例可參見Berge等人,Pharmaceutical Salts,J. Pharmaceutical Sciences,January 1977,66(1),1-19。在許多情況下，本文所述的化合物能藉由胺基及/或羧基基團或其類似基團之存在形成酸及/或鹼鹽。醫藥上可接受的酸加成鹽類可以無機酸和有機酸來形成。可從其衍生鹽類之無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸鹽及磷酸。可從其衍生鹽類之有機酸包括，例如乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸和柳酸。醫藥上可接受的鹼加成鹽類可以無機鹼和有機鹼來形成。可從其衍生鹽類之無機鹼包括，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可從其衍生鹽類之有機鹼包括，例如一級、二級及三級胺；經取代胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在某些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
若本文所述的化合物係以酸加成鹽取得，則可藉由將酸鹽之溶液鹼化而獲得游離鹼。反之，若化合物為游離鹼，加成鹽，特別是醫藥上可接受加成鹽，則可藉由將游離鹼溶於適合的有機溶劑中並將溶液以酸處理，依照由鹼性化合物製備酸加成鹽之習用製程來製造(參見例如Berge等人,Pharmaceutical Salts,J. Pharmaceutical Sciences,January 1977,66(1),1-19)。熟習本項技術者應了解可用於製備醫藥上可接受加成鹽之各種合成方法。
「溶劑化物」係藉由溶劑與化合物之交互作用所形成。適合的溶劑包括，例如水和醇類(例如乙醇)。溶劑化物包括具有任何化合物和水比例之水合物，例如單水合物、二水合物及半水合物。
「螯合物」係由化合物與金屬離子在二個(或更多)點之配位所形成。術語「化合物」係希望包括化合物之螯合物。同樣地，「鹽類」包括鹽類之螯合物，及溶劑化物包括溶劑化物之螯合物
「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子之交互作用所形成，其中在化合物和該分子間並無形成共價鍵。例如錯合作用可經由凡得瓦作用力(van der Waals interaction)、氫鍵及靜電作用力(亦稱為離子性鍵結)發生。此非共價錯合物係包括在術語「化合物」中。
術語「前藥」係指以非活化或低活性形式投予之物質，然後將其轉變(例如藉由體內之前藥代謝作用)為活性化合物。投予前藥背後之原理為最適化前藥的吸收、分布、代謝及/或***。前藥可藉由製造活性化合物(例如本文所揭示及/或所描述之式I化合物或另外的化合物)之衍生物來獲得，其在使用的環境下(例如在體內)可進行轉變而形成活性化合物。前藥轉變為活性化合物可自發性進行(亦即藉由水解反應)或其可藉由另外的藥劑催化或誘發(例如酵素、光、酸或鹼，及/或溫度)。該藥劑對使用環境可為內源性(例如前藥所投予的細胞中存在的酵素，或胃之酸性環境)或該藥劑可為外源性供給的。前藥可藉由將活性化合物中的一或多個功能基團轉變為另一種功能基團來製得，然後當投予身體後，將其轉變為原來的功能基團。例如，羥基功能基可轉變為磺酸、酯或碳酸基團，其轉而可在活體內被水解回羥基基團。同樣地，胺基功能基可轉變為，例如醯胺、胺甲酸、亞胺、尿素、苯膦基、磷酸基、次磺醯基功能基，其可在活體內水解回胺基基團。羧基功能基可轉變為，例如酯(包括矽烷基酯和硫酯類)、醯胺或肼功能基團，其可在活體內水解回羧基基團。前藥之實例包括(但不限於)存在本文所揭示及/或所描述的式I化合物或其他化合物中的功能基團(例如醇或胺基團)之磷酸、乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
本文所揭示及/或所描述的化合物可為同位素強化形式，例如於以2H、3H、11C、13C及/或14C強化。在一實施例中，化合物係含有至少一個氘原子。可藉由，例如美國專利第5,846,514及6,334,997號中所述的製程來產生此氘化形式。此氘化的化合物可改善本文所揭示及/或所描述的化合物之效力和增加作用效期。經氘取代的化合物可使用各種方法來合成，例如該等描述於下列中之方法：Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,Curr. Pharm. Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人,The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；及Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J. Radioanal. Chem.,1981,64(1-2),9-32。
術語「醫藥上可接受載劑」或「醫藥上可接受賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散媒劑、塗膜、抗細菌劑和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑及其類似物。此等媒劑和藥劑於醫藥活性物質之用途已為本項技術所熟知。但除非任何習用的媒劑或藥劑與活性成份不相容，則其預期可用於醫藥組成物中。補充的活性成份亦可併入醫藥組成物中。
術語「活性劑」係用於指稱具有生物活性之化合物。在某些實施例中，「活性劑」為具有醫藥用途之化合物。在某些實施例中，此化合物增進至少一方面的骨骼肌功能或活性，例如力量輸出、骨骼肌力、骨骼肌耐力、氧消耗、效能及/或鈣敏感性。在某些實施例中，活性劑為式I化合物或其醫藥上可接受鹽。
術語「病患」及「對象」係指動物，例如哺乳動物、鳥或魚。在某些實施例中，病患或對象為哺乳動物。哺乳動物包括，例如小鼠、大鼠、狗、貓、豬、羊、馬、牛及人類。在某些實施例中，病患或對象為人類，例如已為或將為治療、觀察或實驗對象之人類。本文所述之化合物、組成物和方法可用於人類治療和獸醫用途。
如文中所用，「骨骼肌」包括骨骼肌組織以及組份，例如骨骼肌纖維、包括骨骼肌纖維之肌原纖維、包括肌原纖維之骨骼肌肌小節，及各種文中所述的骨骼肌肌小節之組份，其包括骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及其片段和同型物。在某些實施例中，「骨骼肌」包括骨骼肌快肌組織以及其組份，例如骨骼肌快肌纖維，包括骨骼肌快肌纖維之肌原纖維，包括肌原纖維之骨骼肌快肌肌小節，及各種文中所述的骨骼肌快肌肌小節之組份，其包括骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及其片段和同型物。骨骼肌不包括心肌或整體與心肌組合之肌小節組份之組合。
如文中所用，術語「治療」係指調節骨骼肌快肌收縮之能力。如文中所用，「調節」係指一或多種骨骼肌快肌肌小節之組份其功能或效力改變，該組份包括來自骨骼肌快肌之肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T(包括其片段和同型物)，當直接或間接回應文中所述的化合物之存在，於所述的化合物不存在時相對的骨骼肌快肌肌小節活性。此改變可為活性增加(益增)或活性降低(抑制)，及可能係因為化合物與肌小節的直接作用，或因化合物與一或多種會轉而影響肌小節之因子或一或多種其組份作用所致。在某些實施例中，調節為一或多種骨骼肌快肌肌小節之組份，包括來自骨骼肌快肌(括其片段和同型物)之肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T，其功能或效能上的益增。調節可藉由任何機制及在任何生理層次產生，例如在較低Ca2+濃度下經由骨骼肌快肌肌小節對收縮的敏化作用。如文中所用，「效能」或「肌效能」係指機械功輸出與總代謝值之比例。
術語「治療上有效量」或「有效量」係指本文所揭示及/或所描述之化合物的量，當投予需要此治療的病患時，足以使文中所述的治療起作用。化合物之治療上有效量可為足以治療感應骨骼肌快肌調節之疾病之量。治療上有效量將依照，例如所欲治療的對象和疾病、該對象的體重和年齡、疾病症狀的嚴重度、特定的化合物、依循的劑量療法、給藥時間、給藥方式而變，所有這些皆可由本項技術之一般技術者容易地決定。治療上有效量可經實驗確定，例如藉由分析化學物質之血液濃度，或理論上藉由計算生物可利用性。
「治療」包括下列一或多項：預防疾病或病症(亦即使疾病或病症之臨床症狀不發生)；抑制疾病或病症；減緩或阻止疾病或病症之臨床症狀的發展；及/或減輕疾病或病症(亦即使減輕或消退臨床症狀)。此術語涵蓋病人已經歷疾病或症狀之狀況，以及目前尚未經歷疾病或症狀但預期會發生之狀況。此術語涵蓋完全或部分減低或防止症狀或病症，及完全或部分減低疾病或病症之臨床症狀。因此，本文所揭示及/或所描述之化合物可防止現有的疾病或病症惡化，幫助疾病或病症之管理，或降低或消除該疾病或病症。當以預防方式使用時，本文所揭示及/或所描述之化合物可預防疾病或病症發生或減少疾病或病症可能發生的範圍。
如文中所用，肌肉的「輸出功」係指功/週期時間，且以肌肉的性質為基礎可由PoLo/週期時間單位增大。輸出功可藉由改變，例如週期長度變化期間之活化參數，包括活化的時程(活化階段)及活化的期間(作用週期)來調節。
「ATP酶」係指水解ATP之酵素。ATP酶包括含分子馬達(molecular motor)之蛋白，例如肌凝蛋白。
如文中所用，「選擇性結合」係指相對於其他類，優先與一類的肌肉或肌肉纖維之目標蛋白結合。例如，若相較於慢肌纖維或肌小節之肌鈣蛋白複合物中的肌鈣蛋白C，或相較於心肌肌小節之肌鈣蛋白複合物中的肌鈣蛋白C，化合物優先與骨骼肌快肌纖維或肌小節之肌鈣蛋白複合物中的肌鈣蛋白C結合，則該化合物係選擇性與骨骼肌快肌肌鈣蛋白C結合。
本發明係提供式I化合物：
或其醫藥上可接受鹽，其中：R1係選自氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10員雜芳基；R2係選自C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及NRbRc，其中各C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)nC6-10芳基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)nC6-10芳基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R3係選自氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基和5-10員雜芳基；R4係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc和SO2Ra；R5和R6係各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；或另一種選擇，R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基或3-8員雜環烯基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R7係選自C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R8和R9每次出現係各自獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基；X　係選自一鍵、-(CH2)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-和-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-；或另一種選擇，X、R2和R3係與其相鍵結之碳原子共同形成一個5-6員環，其視需要含有一或多個選自氧、氮和硫之雜原子，及視需要含有一或多個雙鍵，及視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；Ra每次出現係獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；Rb和Rc每次出現係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10員雜芳基、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRj和SO2Rg，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；Rd每次出現係獨立地選自氫和C1-6烷基；Re每次出現係獨立地選自氫、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；Rf每次出現係獨立地選自鹵素、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRjRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rk取代基取代；或與單一碳原子鍵結之二個Rf取代基係與其相鍵結之碳原子共同形成一個選自羰基、C3-8環烷基和3-8員雜環烷基之基團；Rg每次出現係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基、萘基和C7-11芳烷基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；Rh每次出現係獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rk取代基取代；Ri和Rj每次出現係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10員雜芳基、C(O)Rg和C(O)ORg，其中各C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；Rk每次出現係獨立地選自鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)OC7-11芳烷基、OC(O)C1-6烷基、OC(O)C7-11芳烷基、OC(O)OC1-6烷基、OC(O)OC7-11芳烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C7-11芳烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC7-11芳烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C7-11芳烷基取代基係視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基和NHC(O)OC7-11芳烷基；或與單一碳原子鍵結之二個Rk取代基係與其相鍵結之碳原子共同形成一個羰基基團；m為0、1或2；n每次出現係各自獨立地為0、1或2；p為0、1或2；及q為0、1或2，在某些式I化合物之實施例中，m為0，亦即式II化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X係如文中所定義。
在某些式I化合物之實施例中，m為1，亦即式III化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X係如文中所定義。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6其中一個為氫而另一個為C1-6烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6各自獨立地為C1-6烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6各為甲基。
在某些實施例中，化合物為式IV(a)或IV(b)之化合物，或其醫藥上可接受鹽：
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和X係如文中所定義。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基或3-8員雜環烯基，其各視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成C3-6環烷基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及CI-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成環丁基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成環丁基，其視需要經一個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基，其中該取代基和R7在環丁基環上係相互為反式構型。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成環丁基，其視需要經一個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基，其中該取代基和R7在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些實施例中，化合物為式V(a)或V(b)之化合物，或其醫藥上可接受鹽：
其中Rm和Rn係各自獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基，且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和X係如文中所定義。
在某些式V(a)或V(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為氫。
在某些V(a)或V(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為鹵素。
在某些式V(a)或V(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為氟。
在某些式V(a)或V(b)化合物之實施例中，Rm和Rn其中一個為氫而另一個為鹵素。在某些此等化合物之實施例中，該鹵素和R7在環丁基環上係相互為反式構型。在某些此等化合物之實施例中，該鹵素和R7在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些式V(a)或V(b)化合物之實施例中，Rm和Rn其中一個為氫而另一個為氟。在某些此等化合物之實施例中，該氟和R7在環丁基環上係相互為反式構型。在某些此等化合物之實施例中，該氟和R7在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成3-6員雜環烷基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成氮丙啶、四氫吖唉、吡咯啶、環氧乙烷、環氧丙烷或四氫呋喃，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係各自獨立地為C1-6烷基，或R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基或3-8員雜環烯基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係各自為甲基，或R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基或3-8員雜環烯基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係各自獨立地為C1-6烷基，或R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II或III化合物之實施例中，R5和R6係各為甲基，或R5和R6係與其相鍵結之碳共同形成環丁基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)之實施例中，R7係選自C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7為苯基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些實施例中，化合物為式VI化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中r為0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X和m係如文中所定義。
在某些實施例中，化合物為式VII(a)或VII(b)之化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中r為0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X係如文中所定義。
在某些實施例中，化合物為式VIII(a)或VIII(b)之化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中Rm和Rn各自獨立地係選自氫、鹵素和C1-6烷基；r為0、1、2、3或4；而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X係如文中所定義。
在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為氫。
在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為鹵素。
在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為氟。
在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物之實施例中，Rm和Rn其中一個為氫而另一個為鹵素。在某些此等化合物之實施例中，該鹵素和苯基環在環丁基環上係相互為反式構型。在某些此等化合物之實施例中，該鹵素和苯基環在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物之實施例中，Rm和Rn其中一個為氫而另一個為氟。在某些此等化合物之實施例中，該氟和苯基環在環丁基環上係相互為反式構型。在某些此等化合物之實施例中，該氟和苯基環在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7係選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2、4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2、4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2、4-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(羥甲基)苯基、3-(羥甲基)苯基、4-(羥甲基)苯基、2-(胺基甲基)苯基、3-(胺基甲基)苯基、4-(胺基甲基)苯基、2-酚、3-酚、4-酚、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-苯甲胺、3-苯甲醯胺、4-苯甲醯胺、N-甲基-2-苯甲胺、N-甲基-3-苯甲醯胺、N-甲基-4-苯甲醯胺、N,N-二甲基-2-苯甲胺、N,N-二甲基-3-苯甲醯胺和N,N-二甲基-4-苯甲醯胺。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7為5-10員雜芳基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5各Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7為吡啶基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5各Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7係選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、3-6員雜環烷基、3-6員雜環烯基、苯基、萘基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些實施例中，化合物為式IX化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中r為0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X和m係如文中所定義。
在某些實施例中，化合物為式X(a)或X(b)之化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中r為0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X係如文中所定義。
在某些實施例中，化合物為式XI(a)或XI(b)之化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中Rm和Rn各自獨立地係選自氫、鹵素和C1-6烷基；r為0、1、2、3或4；而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X係如文中所定義。
在某些式XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為氫。
在某些式XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為鹵素。
在某些式XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，Rm和Rn各為氟。
在某些式XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，Rm和Rn其中一個為氫而另一個為鹵素。在某些此等化合物之實施例中，該鹵素和吡啶基環在環丁基環上係相互為反式構型。在某些此等化合物之實施例中，該鹵素和吡啶基環在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些式XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，Rm和Rn其中一個為氫而另一個為氟。在某些此等化合物之實施例中，該氟和吡啶基環在環丁基環上係相互為反式構型。在某些此等化合物之實施例中，該氟和吡啶基環在環丁基環上係相互為順式構型。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7係選自吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲基-吡啶-2-基、4-二氟甲基-吡啶-2-基、5-二氟甲基-吡啶-2-基、6-二氟甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-羥甲基-吡啶-2-基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5-羥甲基-吡啶-2-基、6-羥甲基-吡啶-2-基、3-胺基甲基-吡啶-2-基、4-胺基甲基-吡啶-2-基、5-胺基甲基-吡啶-2-基、6-胺基甲基-吡啶-2-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-羥-吡啶-2-基、5-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-吡啶-2-基、4-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、6-二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基硫基-吡啶-2-基、4-甲基硫基-吡啶-2-基、5-甲基硫基-吡啶-2-基、6-甲基硫基-吡啶-2-基、3-甲醯胺-吡啶-2-基、4-甲醯胺-吡啶-2-基、5-甲醯胺-吡啶-2-基、6-甲醯胺-吡啶-2-基和3-氟-6-甲基-吡啶-2-基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之實施例中，R7係選自吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氰基-吡啶-3-基、4-氰基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-二氟甲基-吡啶-3-基、4-二氟甲基-吡啶-3-基、5-二氟甲基-吡啶-3-基、6-二氟甲基-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-羥甲基-吡啶-3-基、4-羥甲基-吡啶-3-基、5-羥甲基-吡啶-3-基、6-羥甲基-吡啶-3-基、2-胺基甲基-吡啶-3-基、4-胺基甲基-吡啶-3-基、5-胺基甲基-吡啶-3-基、6-胺基甲基-吡啶-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-羥基-吡啶-3-基、5-羥基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-二氟甲氧基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-吡啶-3-基、5-二氟甲氧基-吡啶-3-基、6-二氟甲氧基-吡啶-3-基、2-三氟甲氧基-吡啶-3-基、4-三氟甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基硫基-吡啶-3-基、4-甲基硫基-吡啶-3-基、5-甲基硫基-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、2-甲醯胺-吡啶-3-基、4-甲醯胺-吡啶-3-基、5-甲醯胺-吡啶-3-基和6-甲醯胺-吡啶-3-基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X係選自一鍵、-(CH2)p-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-、and-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為一鍵。
在某些實施例中，化合物為式XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)之化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf、Rm、Rn、m和r係如文中所定義。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為-O-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X係選自-CH2O-和-OCH2-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為-NRd-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X係選自CH2NRd-和-NRdCH2-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X係選自-NRdC(O)-和-C(O)NRd-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X係選自-CH2NRdC(O)-和-C(O)NRdCH2-。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自C3-8環烷基、C3-8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；其中至少一個取代基係鍵結在間位上。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要係經選自(CH2)nC(O)ORa和(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代；及視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要經一個選自下列之取代基取代：C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2；及視需要經1、2或3選自鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基之另外的取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要在間位上經一個選自(CH2)nC(O)ORa和(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代；及視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要在間位上經一個選自(CH2)nC(O)ORa和(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代，及視需要經1、2或3個選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基之另外的取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為苯基，其視需要在間位上經一個選自C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2之取代基取代；及視需要經1、2或3個選自鹵素、羥1、C1-6烷氧基、CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基之另外的取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為經(CH2)nNRdC(O)Ra取代之苯基，其中Ra為C1-6烷基或3-8員雜環烷基，其各視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基；及視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為經(CH2)nNRdC(O)Ra取代之苯基，其中Ra係選自C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-NH2，其各視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基和(CH2)n5-10員雜芳基；及視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為3-苯甲醯胺、N-甲基-3-苯甲醯胺、N,N-二甲基-3-苯甲醯胺、4-氟-3-苯甲醯胺、N-甲基-4-氟-3-苯甲醯胺、N,N-二甲基-4-氟-3-苯甲醯胺、3-苯甲酸、甲基-3-苯甲酸酯、4-氟-3-苯甲酸和甲基-4-氟-3-苯甲酸酯。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2為5-10員雜芳基，其視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、三基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(1)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、三基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經一個選自(CH2)nC(O)ORa和(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代；及視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基和三基，其各視需要經(CH2)nC(O)NRbRc取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經(CH2)nC(O)NRbRc取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基和三基，其視需要經(CH2)nC(O)NH2取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經(CH2)nC(O)NH2取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、三基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra為C1-6烷基或3-8員雜環烷基，各視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基和三基，其各視需要經(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra係選自C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-NH2，其各視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra係選自C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-NH2，各視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基及苯并異唑基，其各視需要經1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基、3-胺基(1H-吲唑-5-基)、3-胺基(1H-吲唑-6-基)、3-胺基(1H-吲唑-7-基)、1-甲基(1H-吲唑-6-基)、3-甲基(1H-吲唑-6-基)、3-胺基-1-甲基(1H-吲唑-5-基)、3-氰基(1H-吲唑-5-基)、3-甲醯胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲脒(1H-吲唑-5-基)、3-乙烯基(1H-吲唑-5-基)、3-乙基(1H-吲唑-5-基)、3-乙醯胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲基磺醯胺基(1H-吲唑-5-基)、3-甲氧基甲醯胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲基胺基(1H-吲唑-5-基)、3-二甲基胺基(1H-吲唑-5-基)、3-乙基胺基(1H-吲唑-5-基)、3-(2-胺基乙基)胺基(1H-吲唑-5-基)、3-(2-羥乙基)胺基(1H-吲唑-5-基)、3-[(甲基乙基)胺基](1H-吲唑-5-基)、6-苯并咪唑-5-基、6-(2-甲基苯并咪唑-5-基)、2-胺基苯并咪唑-5-基、2-羥苯并咪唑-5-基、2-乙醯胺苯并咪唑-5-基、3-胺基苯并[3,4-d]異唑-5-基、3-胺基苯并[d]異唑-6-基、3-胺基苯并[d]異唑-7-基、2-甲基苯并唑-5-基及2-甲基苯并唑-6-基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自3-6員雜環烷基和3-6員雜環烯基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R2係選自氮丙啶基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎福啉基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8環烷基、(CH2)n3-8員雜環烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，R2為NRbRc，其中Rb和Rc係如文中所定義。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，R2為NRbRc，其中Rb和Rc其中一個為氫而另一個為視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代之C1-6烷基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為-C(O)-而R2為NRbRc，其中Rb和Rc係如文中所定義。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為-C(O)-而R2為NRbRc，其中Rb和Rc其中一個為氫而另一個為視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代之C1-6烷基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為-(CH2)p-而R2為NRbRc，其中Rb和Rc係如文中所定義。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之實施例中，X為-(CH2)p-而R2為NRbRc，其中Rb和Rc其中一個為氫而另一個為視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代之C1-6烷基。
在某些實施例中，X、R2和R3係與其相鍵結之碳原子共同形成一個5-6員環，其視需要含有一或多個選自氧、氮和硫之雜原子，及視需要含有一或多個雙鍵，及視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些實施例中，該化合物為式XIII化合物或其醫藥上可接受鹽：
其中A為5或6員環，其視需要含有一或多個選自氧、氮和硫之雜原子，及視需要含有一或多個雙鍵；t為0、1、2、3或4；而R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf和m係如文中所定義。
在某些式XIII化合物之實施例中，A環係與其相鍵結之嘧啶環共同形成一個選自下列之基團：喹唑啉、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫喹唑啉、5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-嘌呤、噻吩并[2,3-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、9H-嘌呤、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶、3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶和6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶，其各視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式XIII化合物之實施例中，A環係與其相鍵結之嘧啶環共同形成一個選自下列之基團：喹唑啉、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和噻唑并[5,4-d]嘧啶，其各視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R1係選自氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基和5-10員雜芳基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R1係選自氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基和N(C1-6烷基)2。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R1係選自氫、鹵素、CN、CF3和甲基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R1為氫。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R3係選自氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基和5-10員雜芳基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R3係選自氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基和N(C1-6烷基)2。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R3係選自氫、鹵素、CN、CF3和甲基。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R3為氫。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R1和R3各為氫。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R4係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc和SO2Ra。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R4為氫。
在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之實施例中，R1、R3和R4各為氫。
在某些式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、XII(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R8和R9每次出現係各自獨立地選自氫、鹵素和C1-6烷基。
在某些式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、XII(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)或XIII化合物之實施例中，R8和R9每次出現係各自為氫。
在某些實施例中，該化合物為選自表2之化合物或其醫藥上可接受鹽。
本文所揭示及/或所描述的化合物調節骨骼肌肌小節之收縮。特言之，該等化合物係經由一或多個骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及其片段和同型物調節骨骼肌快肌肌小節之肌鈣蛋白複合物。如文中所用「調節」係指增加或降低活性。在某些情況下，本文所描述及/或所揭示的化合物強化(亦即增加活性)一或多個骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及其片段和同型物。在其他情況下，本文所描述及/或所揭示的化合物抑制(亦即降低活性)一或多個骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及其片段和同型物。
在臨床前和臨床的環境中，骨骼肌快肌肌鈣蛋白複合物之活化劑已顯現增幅骨骼肌快肌對神經刺激之反應，造成次強肌活化之肌力增加(參，例如Russell等人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ”,2009 Experimental Biology Conference,New Orleans,LA,April 2009)。骨骼肌快肌肌鈣蛋白複合物之活化劑已顯現增加剝皮的骨骼肌纖維對鈣的敏感性，及活肌肉中對刺激頻率之敏感性，其各使得次強肌活化之發肌力增加。此活化劑亦顯現減低肌疲勞及/或增加正常和低氧狀況下產生疲勞之整體時間(參見，例如Russell等人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”,5th Cachexia Conference,Barcelona,Spain,December 2009；Hinken等人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency”,Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions,Cleveland,OH,April 20l0)。回應神經輸入之肌力的增加亦已在健康的自願者中驗證(參見，例如Hansen等人,“CK-2017357,a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle,Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects”,Society for Neuroscience 40th Annual Meeting：Neuroscience 2010,November 2010)。肌功能之另外的臨床前模型結果顯示骨骼肌快肌肌鈣蛋白複合物之活化劑亦導致肌力及/或持久性增加。這些藥理學特性顯示此作用機制可應用於，例如神經肌肉功能障礙之症狀。
本發明係提供於有此需要之病患中增進骨骼肌快肌效能之方法，其包括投予該病患一有效量之本文所描述及/或所揭示的化合物或組成物，其中該化合物或組成物係選擇性與骨骼肌快肌纖維或肌小節之肌鈣蛋白複合物結合。在某些實施例中，本文所揭示及/或所描述的化合物活化了骨骼肌快肌纖維或肌小節。在某些實施例中，投予本文所揭示及/或所描述的化合物使得骨骼肌快肌肌力輸出增加。在某些實施例中，相較於未經化合物處理之骨骼肌快肌纖維或肌小節，投予本文所揭示及/或所描述的化合物使得骨骼肌快肌纖維或肌小節對鈣離子的敏感性增加。在某些實施例中，投予本文所揭示及/或所描述的化合物使得於較低的鈣離子濃度讓骨骼肌快肌肌凝蛋白得以與肌動蛋白結合。在某些實施例中，投予本文所揭示及/或所描述的化合物使得骨骼肌快肌纖維在次強量的肌肉活化下產生較大範圍的力。
本發明係提供用於敏化骨骼肌快肌纖維，回應較低鈣離子濃度產生力之方法，其包括將骨骼肌快肌纖維與本文所描述及/或所揭示之化合物或組成物接觸，其中該化合物或組成物係選擇性與骨骼肌快肌肌小節之肌鈣蛋白複合物結合。在某些實施例中，骨骼肌快肌纖維與化合物接觸使得此骨骼肌快肌纖維比未經處理的骨骼肌快肌纖維在較低鈣離子濃度下可活化。在某些實施例中，相較於未經處理之骨骼肌快肌纖維，骨骼肌快肌纖維與化合物接觸使得在較低鈣離子濃度下力的產生增加。
本發明亦提供於有此需要的病患中增加骨骼肌快肌致疲勞之時間之方法，其包括將骨骼肌快肌纖維與本文所描述及/或所揭示的化合物或組成物接觸，其中該化合物或組成物係選擇性與骨骼肌快肌纖維之肌鈣蛋白複合物結合。在某些實施例中，係與化合物結合形成配體-肌鈣蛋白-鈣離子複合物，而活化了骨骼肌快肌纖維。在某些實施例中，相較於未經處理、與類似鈣離子濃度接觸之骨骼肌快肌纖維，複合物的形成及/或骨骼肌快肌纖維之活化使得力增強及/或增加致疲勞的時間。
本文所描述及/或所揭示的化合物及醫藥組成物能調節活體內骨骼肌快肌肌小節之收縮，並可應用於人類和動物疾病。在許多的症狀和疾病中調節為所欲的，其包括，但不限於1)神經肌肉病症，例如肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、週圍神經病變和重症肌無力；2)隨意肌之病症，包括肌肉病變、肌營養不良症和肌肉消瘦之病症，例如肌肉減少症和惡質病症候群(例如由疾病如癌症、心衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性腎疾病/透析所造成的惡質病症候群)，及與重建有關的缺乏症，例如該等與手術復原(例如術後肌無力)、長期臥床或中風重建有關的症狀；3)其中肌肉衰弱、萎縮和疲勞為顯著癥狀之中樞神經系統(CNS)病症，例如多發性硬化症、帕金森氏症、中風及脊椎損傷；及4)源於全身性病症之肌肉癥狀，包括周邊血管疾病(PVD)或周邊動脈疾病(PAD)(例如跛行)、代謝疾病、慢性疲勞症候群、肥胖症和老化引起的虛弱。
本文所描述及/或所揭示的化合物或組成物可用於治療神經肌肉疾病，亦即影響神經-肌肉單元任何部分之疾病。神經肌肉疾病包括，例如：1)運動單元之疾病，包括(但不限於)肌萎縮性側索硬化症(ALS)，包括延髓和原發性側索硬化症(PLS)變異；脊髓性肌肉萎縮第1-4型；腎臟症候群；小兒麻痺後症候群；運動神經病變包括，例如重症多發性神經病變；帶有傳導阻滯之多發性運動神經病變；恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)及其他遺傳性運動感覺神經病變；和吉巴氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)，2)神經肌肉接合處之病症，包括重症肌無力症、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)及因藥物或毒素造成之延遲性神經肌肉阻滯；及3)周圍神經病變，例如急性發炎性脫髓鞘多神經根神經病變、糖尿病神經病變、創傷性周圍神經病灶、痲瘋之神經病變、血管炎性神經病、皮肌炎/多發性肌炎及富來德瑞克氏共濟失調(Friedreich Ataxia)之神經病變。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療隨意肌之病症。隨意肌之病症包括1)肌營養不良症(包括，例如裘馨型(Duchenne)、貝克型(Becker)、肢帶型、顏肩肱型、艾梅氏(Emery-Dreyfus)、眼咽型及先天性肌營養不良；及2)肌肉病變，例如桿狀體肌病、中心核肌病、先天性肌病、粒線體肌病、急性肌病；發炎性肌病變(例如皮肌炎/多發性肌炎及包涵體肌炎)、內分泌性肌病變(例如該等與甲狀腺亢進或低下有關)、庫興氏症候群或愛迪生氏症及腦垂體病症、代謝性肌病變(例如肝醣儲積症，例如麥克阿德氏症(McArdle’s disease)、龐培氏症(Pompe disese)等)、藥物引起的肌病變(他汀、抗反錄病毒藥物、類固醇肌病變)、侷限性肺疾、類肉瘤、施-詹氏症候群(Schwartz-Jampel Syndrome)、局部肌萎縮及遠端肌病。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)。ALS一般係在晚期(年齡50+)發生並會從起初的四肢虛弱快速惡化到癱瘓及死亡之疾病。一般預期壽命為診斷後之3-5年。對大部分的ALS病患之疾病病因為未知(稱為自發型)，而有小部分病患為遺傳型(家族性)疾病。此症狀造成運動神經元漸進式死亡，原因仍未明。存活的運動單元藉由支配更多纖維嘗試補償瀕死的神經元(稱為發芽)，但此舉僅可部分矯正肌肉功能，而肌肉隨後更易於有協調和疲勞問題。最後，存活的神經元死亡，造成受影響的肌肉完全癱瘓。此疾病經由最後橫膈膜神經支配的喪失，造成呼吸衰竭，常常具致命性。目前ALS的治療選擇仍有限。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療脊髓性肌萎缩(SMA)。SMA係經由SMN1蛋白突變所引起的遺傳性病症，而SMN1蛋白似乎是運動神經元存活和健康所需。此疾病最常見於兒童，而大多數的病患僅能活到11-12歲。目前對SMA並無可用之治療。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療重症肌無力。重症肌無力為慢性自體免疫神經肌肉疾病，其中身體產生抗體阻斷、改變或破壞涉及神經肌肉連接處訊號傳導之抗體，因而阻礙肌肉收縮之發生。這些蛋白包括菸鹼乙醯膽鹼受體(AChR)或，頻率較低，涉及AChR集聯之肌肉專一性酪蛋白激脢(MuSK)(參見，例如Drachman,N. Eng. J. of Med.,330：1797-1810,1994)。此疾病的特性為身體的骨骼(隨意)肌不同程度的無力。重症肌無力之標記為在活動期間肌無力增加，而在休息期間後則改善。雖然重症肌無力可影響任何隨意肌，但特定肌肉，例如控制眼部及眼瞼移動、臉部表情、咀嚼、說話和吞嚥之肌肉常常(但非一定)涉及此病症。控制呼吸、頸部和四肢移動之肌肉亦可能會受影響。在大多數的情況下，最先的明顯癥狀為眼部肌肉無力。在其他的情況，吞嚥困難及言語不清可能為最初的現象。涉及重症肌無力之肌無力的程度在病患間差異很大，範圍從局部型，僅限於眼部肌肉(眼肌無力)到嚴重或全身性，其中許多肌肉-有時候包括控制呼吸的肌肉，亦會受影響。癥狀，隨類型和嚴重度而不同，可包括一或二個眼瞼下垂(上瞼下垂)，因控制眼睛運動的肌肉無力所致之視力模糊或雙重影像(複視)，不穩定或鴨步、手臂、手、手指、腳和頸無力、臉部表情改變、吞嚥困難及呼吸短促、語言障礙(吶語症)。約為85%的病患為全身性無力。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療肌肉減少症，例如與老化或疾病(例如HIV感染)有關的肌肉減少症。肌肉減少症的特徵為骨骼肌之量、質及強度喪失。臨床上，骨骼肌組織之量下降(肌肉萎縮)導致年長個體之虛弱。就人類男性，在50至80歲間，肌量減少三分之一。就年長者，長期住院可造成失用性萎縮，導致潛在喪失獨立生活之能力及一連串身體衰退。再者，身體老化的過程深深地影響身體組成，包括淨體重顯著下降及中心型肥胖增加。整體肥胖和油脂分布之改變似乎為許多常見、與老化有關的疾病，例如高血壓、葡萄糖不耐及糖尿病、高脂血症及動脈硬化性心血管疾病之重要因子。此外，可能是與老化有關的肌量及隨後強度和耐受度之遞減，可能為功能喪失、依賴性和傷殘之重要決定因素。肌無力亦為年長者易跌倒並造成罹病和死亡之主要原因。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療惡質病。惡質病為常與癌症或其他嚴重的疾病或症狀(例如慢性阻塞性肺疾病、心衰竭、慢性腎疾病、腎臟透析)有關之狀態，其特徵為因脂肪組織和骨骼肌刪除之漸進式體重減輕、肌肉萎縮及疲勞。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療肌營養不良。肌營養不良之特徵為漸進式肌無力、肌纖維破壞和再生，及最後肌纖維被纖維性和脂肪性結締組織取代。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療術後之肌無力，其為在手術後一或多種肌肉強力降低。肌無力可為全身性(亦即整體無力)或侷限於特定區域、身體的一側、四肢或肌肉。。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療創傷後肌無力，其為在創傷事件後一或多種肌肉強力降低(例如身體傷害)。肌無力可為全身性(亦即整體無力)或侷限於特定區域、身體的一側、四肢或肌肉。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療由周邊血管疾病(PVD)或周邊動脈疾病(PAD)所產生的肌無力和疲勞。周邊血管疾病為腦和心臟外部之循環系統的疾病或病症。周邊動脈疾病(PAD)亦稱為周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)，為一種其中動脈部分或全部阻塞之PVD形式，通常在腿或手臂。PVD及/或PAD可由例如動脈硬化、發炎過程導致狹窄、栓塞/血栓形成或因疾病(例如糖尿病)、感染或受傷之血管傷害所造成。PVD及/或PAD可造成急性或慢性缺血，典型地腿之缺血。PVD及/或PAD之癥狀包括因血流量降低所造成之肌肉疼痛、無力、麻痺或痙攣(跛行)，在運動期間發生的肌肉疼痛、劇痛、痙攣或疲勞，且在短期休息後舒緩(間歇性跛行)，休息時疼痛(休息疼痛)及生物組織喪失(壞疽)。PVD及/或PAD之癥狀通常發生在小腿肌肉，但癥狀亦可在其他肌肉例如大腿或臀部觀察到。PVD及/或PAD之危險因子包括年齡、肥胖、久坐式生活型態、抽煙、糖尿病、高血壓及高膽固醇(亦即高LDL，及/或高三酸甘油酯及/或低HDL)。具有冠心病或心臟病發作病史或中風者通常具有較高頻率罹患PVD及/或PAD。骨骼肌快肌肌鈣蛋白複合物之活化劑在活體外及在活體外血流不足之模型中已顯現降低肌肉疲勞及/或增加致疲勞的整體時間(參見，例如Russell等人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”,5th Cachexia Conference,Barcelona,Spain,December 2009；Hinken等人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency”,Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions,Cleveland,OH,April 2010)。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療虛弱症候群，例如與老化有關的虛弱。虛弱的特徵為一或多項無意的體重降低、肌無力、走路速度緩慢、衰竭及身體活力低。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療因耗損症候群所引起的肌無力及/或疲勞，其症狀的特徵為與慢性發燒和腹瀉有關之非自願性體重減輕。在某些情況下，患有耗損症候群之病患在一個月內減少10%的基礎體重。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可用於治療由骨骼肌組織之結構及/或功能障礙所造成的肌肉疾病和症狀，包括肌萎縮、先天性肌肉病變、遠端型肌病、其他肌肉病變(例如肌原纖維、包涵體)、肌強直症候群、離子通道肌肉疾病、惡性高溫症、代謝性肌肉病變、先天性肌無力症候群、肌肉減少症、肌肉萎縮症及惡質病。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物亦可用於治療源自神經元功能不全或傳輸之肌肉功能不全所造成的疾病和症狀，其包括肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎缩、遺傳性共濟失調、遺傳性運動感覺神經病變、遺傳性截癱、中風、多發性硬化症、帶有運動缺損之腦損傷、脊髓損傷、阿茲海默症、帶有運動缺損之帕金森氏症、重症肌無力及藍伯-伊頓症候群。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物亦可用於治療源自內分泌及/或代謝失調之CNS、脊髓或肌肉功能不全所造成的疾病和症狀，其包括週邊動脈疾病續發之跛行、甲狀腺低下、副甲狀腺亢進或低下、糖尿病、腎上腺功能不全、腦垂體功能不全及酸/鹼不平衡。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可單獨給藥，或與一或多種可用於治療前述病症之其他的治療及/或治療劑組合給藥。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可與一或多種其他的治療組合來治療ALS。適合的治療之實例包括利魯唑(riluzole)、巴氯芬(baclofen)、***(diazepam)、苯海索(trihexyphenidyl)和阿米替林(amitriptyline)。在某些實施例中，本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可與利魯唑組合用以治療患有ALS之對象。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可與一或多種其他的治療組合用以治療重症肌無力。適合的治療之實例包括投予幫助改善神經肌肉傳導和增加肌力之抗膽鹼酯酶藥劑(例如新斯的明(neostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine))；投予藉由抑制不正常抗體的產生改善肌力之免疫抑制藥劑(例如潑尼松(prednisone)、環孢菌素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil))；甲狀腺切除術(亦即手術移除甲狀腺，其在重症肌無力的病患中常為異常的)；血漿析離術；及靜脈注射免疫球蛋白。
本文所描述及/或所揭示的化合物及組成物可與一或多種其他的治療組合來治療PVD或PAD(例如跛行)。PVD和PAD之治療一般係與增加動脈血流有關，例如戒煙、控制血壓、控制糖尿病和運動。治療亦可包括藥物治療，例如幫助增進走路距離之藥物(例如西洛他唑(cilostazol)、配妥西非林(pentoxifylline))、抗血小板藥劑(例如阿斯匹靈、噻氯吡啶(ticlopidine)、氯吡多(clopidogrel))、抗凝血劑(例如肝素、低分子量肝素、華法林(warfarin)、依諾肝素(enoxaparin))、血栓溶解劑、抗高血壓藥劑(例如利尿劑、ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑)及降膽固醇藥劑(例如他汀類(statins))。在某些病患中，可能需要血管成形術、支架置入術或手術(例如繞道手術或手術移除動脈粥樣硬化斑塊)。
適合的治療劑包括，例如抗肥胖藥劑、抗肌肉減少症藥劑、抗耗損症候群藥劑、抗虛弱藥劑、抗惡質病藥劑、抗肌肉痙攣藥劑藥劑、抗術後及創傷後肌無力之藥劑及抗神經肌肉疾病之藥劑。
適合的另外治療劑包括，例如：奧利司他(orlistat)、諾美婷(sibramine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、芬特明(phentermine)、苄非他明(benzaphetamine)、苯双甲嗎林(phendimetrazine)、***(estrogen)、***(estradiol)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、乙酸炔諾酮(norethindfone acetate)、戊酸***(estradiol valerate)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、諾孕酯(norgestimate、結合型***(conjugated estrogens)、酯化***.(esterified estrogens)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、睪固酮(testosterone)、胰島素衍生生長因子、人類生長激素、利魯唑、***二醇(cannabidiol)、潑尼松、沙丁胺醇(albuterol)、非類固醇抗發炎藥及肉毒桿菌素。
其他適合的治療劑包括TRH、己烯雌酚(diethylstilbesterol)、茶鹼(theophylline)、腦啡肽(enkephalins)、E系列***素、揭示於美國專利第3,239,345號之化合物(例如折侖諾(zeranol))、揭示於美國專利第4,036,979號之化合物(例如舒貝諾司(sulbenox))、揭示於美國專利第4,411,890號之胜肽、生長激素促分泌劑例如GHRP-6、GHRP-1(揭示於美國專利第4,411,890號及公開案WO 89/07110和WO 89/07111)、GHRP-2(揭示於WO 93/04081)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)及B-HT920、生長激素釋放因子及其類似物、生長激素及其類似物和體介素(somatomedin)包括IGF-1和IGF-2、α-腎上腺素促促效劑劑例如可尼丁(clonidine)或血清素5-HTD促效劑，例如舒馬曲坦(sumatriptan)、抑制體抑素(somatostatin)或其釋放之藥劑例如毒扁豆鹼(physostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine)、副甲狀腺激素、PTH(1-34)及二膦酸鹽例如MK-217(阿侖膦酸鹽(alendronate))。
又其他適合的治療劑包括***、睪固酮、選擇性***受體調節劑例如他莫昔芬(tamoxifen)或雷洛昔芬(raloxifene)、其他的雄激素受體調節劑例如揭示於Edwards,J. P.等人,Bio. Med. Chem. Let.,9,1003-1008(1999)及Hamann,L. G.等人,J. Med. Chem.,42,210-212(1999)者，及黃體素受體促效劑("PRA")例如左旋諾孕酮、乙酸甲羥孕酮(MPA)。
其他適合的治療劑包括同化劑，例如選擇性雄激素受體調節劑(SARM)；活化素受體路徑之拮抗劑例如抗肌肉生長抑素抗體或可溶性活化素受體誘餌，包括ACE-031(Acceleron醫藥公司，一種可溶性IIB型活化素受體拮抗劑)、MYO-027/PFE-3446879(Wyeth/Pfizer公司，一種抗體肌肉生長抑素抑制劑)、AMG-745(Amgen公司，一種肽體肌肉生長抑素抑制劑)及ActRIIB誘餌受體(參見Zhou等人,Cell,142,531-543,August 20,2010)；及同化類固醇。
又其他適合的治療劑包括aP2抑制劑，例如該等揭示於美國專利第6,548,529號者、PPARγ拮抗劑、PPARδ促效劑、β3雄激素促效劑例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)、其他揭示於美國專利第5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983及5,488,064號之β3促效劑、脂解酶抑制劑例如奧利司他或ATL-962(Alizyme)、血清素(及多巴胺)吸收抑制劑例如諾美婷(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson & Johnson)或阿索開(axokine)(Regeneron)、甲狀腺受體β藥物，例如揭示於WO 97/21993、WO 99/00353和GB98/284425之甲狀腺受體配體，及食慾抑制藥物例如右旋安菲他明(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚(mazindol)。
又其他適合的治療劑包括HIV和AIDS治療劑，例如硫酸茚地那韋(indinavir sulfate)、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋(saquinavir mesylate)、利托那韋(ritonavir)、拉米夫定(lamivudine)、齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定/齊多夫定組合物、扎西他賓(zalcitabine)、双脱氧胸苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)及乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)。
其他適合的治療劑包括骨質吸收抑制劑、激素替代治療、維生素D類似物、元素鈣及鈣補充劑、細胞自溶酶K抑制劑、MMP抑制劑、玻連蛋白(vitronectin)受體拮抗劑、Src SH2拮抗劑、液泡H+-ATP酶抑制劑、伊普黃酮(ipriflavone)、氟化物、替勃龍(Tibo lone)、類***素、17-β羥基類固醇去氫酶抑制劑及Src激酶抑制劑。
前述的治療劑，當與本文所揭示及/或所描述的化合物及組成物組合使用時，其可使用例如Physicians'Desk Reference(PDR)中所示之量或另由本項技術之一般技術者來決定。
本文所揭示及/或所描述的化合物及組成物係以治療上有效劑量來給藥，例如足以提供治療疾病狀況之劑量。人類劑量已針對文中所述的化學物質最適化，一般而言，每日劑量係從約0.05至100毫克/公斤體重；在某些實施例中，係從約0.10至10.0毫克/公斤體重，及在某些實施例中，係從約0.15至1.0毫克/公斤體重。因此，就給藥於70公斤的人，在某些實施例中，劑量範圍係每天約從3.5至7000毫克；在某些實施例中，每天約從7.0至700.0毫克，及在某些實施例中，每天約從10.0至100.0毫克。所投予之化學物質之量將依，例如所治療的對象和疾病狀態、患病的嚴重度、給藥方法和時程以及治療醫師之判斷而定。例如，口服給藥之例示的劑量範圍為每天從約70毫克至約700毫克，而例示的靜脈內給藥劑量為每天從約70毫克至約700毫克，各依化合物藥物動力學而定。
本文所揭示及/或所描述的化合物及組成物可經由任何可接受的治療劑給藥模式來給藥，其包括(但不限於)口服、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、局部、皮膚滲透、腹腔內、肌肉內、肺內、***、直腸或眼內給藥。在某些實施例中，該化合物或組成物係以口服或靜脈給藥。在某些實施例中，本文所揭示及/或所描述的化合物或組成物係以口服給藥。
醫藥上可接受的組合物包括固態、半固態、液態及氣霧劑型，例如錠劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、栓劑及氣霧形式。本文所揭示及/或所描述的化合物亦可以持續或控制釋放劑型來給藥(例如控制/持續釋放片劑、注射器注射、等張泵或皮膚滲透(包括電轉運)貼布形式)以預定的速率供長時及/或定時脈衝給藥。在某些實施例中，組成物係以適合單一給予準確劑量之單位劑型來提供。
本文所揭示及/或所描述的化合物及組成物可單獨或與一或多種習用的醫藥載劑或賦形劑(例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交鏈羧甲基纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂)組合來給藥。若需要，醫藥組合物亦可含有次量之無毒佐劑物質，例如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及其類似物(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環狀糊精衍生物、單月桂酸山梨糖醇酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺)。一般而言，依照所欲的給藥模式，醫藥組合物將含有約0.005%至95%，或約0.5%至50%重量比之本文所揭示及/或所描述的化合物。製備此等劑型之實際方法已為，或應為熟習本項技術者所了解或明瞭，例如，參見賓州伊斯頓(Easton) Mack出版公司之Remington's Pharmaceutical Science。
在某些實施例中，組成物可為片劑或錠劑形式，而因此該組成物可含有本文所揭示及/或所描述的化合物以及一或多種稀釋劑(如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或結著劑(例如澱粉、***膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物)。其他固體劑型包括散劑、丸劑、包膠於明膠膠囊中之溶液或懸浮液(例如溶於碳酸丙烯酯、蔬菜油或三酸甘油酯)。
液體之醫藥上可投予的組成物，例如可藉由將本文所揭示及/或所描述的化合物及視需要的醫藥添加劑溶解、分散或懸浮於載劑中(例如水、食鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其類似物)形成溶液或懸浮液來製備。可注射劑可製備成習用形式，如液態溶液或懸浮液，如乳液，或為適合在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式。包含於此等非經腸組成物中之化合物百分比係依照，例如化合物物理性質、化合物的活性和施用者需求而定。然而，在溶液中可使用0.01%至10%之活性成份百分比，而若組成物為固體，其隨後將稀釋成另外的濃度時，可使用較高百分比。在某些實施例中，組成物在溶液中係含有從約0.2%至2%之本文所揭示及/或所描述的化合物。
本文所揭示及/或所描述的化合物之醫藥組成物亦可以氣霧或氣霧器之溶液或為吹入之超細粉末，單獨或與惰性載劑(例如乳糖)組合，投至呼吸道中。在此案例中，醫藥組成物之顆粒可具有低於50微米之直徑，或在某些實施例中，低於10微米。
此外，醫藥組成物可包括本文所揭示及/或所描述的化合物及一或多種另外的藥劑、醫藥劑、佐劑及其類似物。適合的藥劑和醫藥劑包括文中所描述之藥劑和醫藥劑。
下列實例係用來充分說明本處所描述的本發明。須了解，這些實例絕非用來限制本發明之真實範圍，而是僅供說明之目的。
實例1：製備(S)-2-(4-氟苯基)丙-1-胺
(S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙醯基) 唑啶-2-酮。於經冷卻的(-78℃)(S)-4-苯甲基唑啶-2-酮(10克,58毫莫耳,1.0當量)之100毫升THF溶液中，逐滴加入n-BuLi(40毫升,1.6 M溶於己烷中,64毫莫耳,1.1當量)。攪拌30分鐘後，逐滴加入4-氟苯基乙醯基氯(10克,58毫莫耳,1.0當量)。另再攪拌30分鐘後，讓反應混合物升溫至室溫。將反應以飽和的NH4Cl水溶液進行驟冷，以二氯甲烷萃取並以食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以矽膠純化(10-20%EtOAc/己烷)，得到標題化合物之濃稠油狀物(14.7克,81%)。
(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯基) 唑啶-2-酮。於室溫(S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)唑啶-2-酮(5.1克,16.3毫莫耳,1.0當量)之無水THF(100毫升)溶液中以注射器加入碘甲烷(1.0毫升,16.2毫莫耳,1.0當量)。將生成的混合物冷卻至-78℃，並以注射器逐滴加入NaHMDS(8.15毫升,2M之THF溶液,16.3毫莫耳,1.0當量)。於-78℃攪拌15分鐘後，讓反應混合物升溫至室溫。將反應以飽和的NH4Cl水溶液進行驟冷，並以EtOAc稀釋。將有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。以矽膠層析純化(7-20% EtOAc/己烷)(2.6克,49%)。
(S)-2-(4-氟苯基)丙-1-醇。於室溫(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯基)唑啶-2-酮(1.8克,5.5毫莫耳,1.0當量)之THF(18毫升)溶液中加入NaBH4(1.0克,26.4毫莫耳,4.8當量)之水(6.0毫升)溶液。將反應混合物於室溫攪拌3小時，及然後小心的加入1M HCl水溶液進行驟冷。以水和乙酸乙酯稀釋反應混合物。進行分層並隨後將有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。以矽膠層析純化(10-75% EtOAc/己烷)，得到標題化合物(0.824克,97%)。
(S)-2-(2-(4-氟苯基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮。於(S)-2-(4-氟苯基)丙-1-醇(0.82克,5.35毫莫耳,1.0當量)、酞醯亞胺(0.82克,5.6毫莫耳,1.05當量)及三苯基膦(2.1克,8.03毫莫耳,1.5當量)之無水THF(18毫升)溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(3.6毫升,15%之甲苯溶液,8.0毫莫耳,1.5當量)。將反應混合物攪拌72小時及然後真空濃縮。以矽膠層析純化(15-25% EtOAc/己烷)，得到標題化合物(0.9克,59%)。
(S)-2-(4-氟苯基)丙-1-胺。於室溫(S)-2-(2-(4-氟苯基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(900毫克,3.2毫莫耳,1.0當量)之甲苯(14毫升)溶液中以注射器加入肼水合物(1.4毫升,45毫莫耳,14當量)。將生成的混合物於80℃攪拌30分鐘，及然後冷卻至室溫。將生成的溶液由反應混合物之固體中倒出，並以另外的甲苯清洗固體。將組合的有機層組合並真空濃縮，得到標題化合物(491毫克,99%)，其使用時無進一步純化。
實例2：製備2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺
於4-氟苯基乙腈(50克,370毫莫耳,1.0當量)和碘甲烷(70毫升,1.1莫耳,3當量)之THF(370毫升)溶液中分次加入固態的第三丁醇鉀(124克,1.1莫耳,3當量)，使反應混合物不超過50℃。將反應混合物攪拌至隔夜及然後加入食鹽水進行驟冷。將混合物以EtOAc稀釋並以鹽水清洗二次。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到2-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈之黃色油狀物(57克,94%)，將其使用於下個步驟，無進一步純化。於腈之無水THF(800毫升)溶液中加入氫化鋰鋁之溶液(210毫升,2M之***溶液,420毫莫耳,1.2當量)。將混合物加熱回流至隔夜後，讓反應冷卻至室溫，及進行菲澤後續處理(Fieser and Fieser work-up)(300微升水/毫莫耳,1.0毫升3N NaOH/毫莫耳,300微升水/毫莫耳)。將生成的固體過濾，得到標題化合物為橙色油狀物(57克,92%)。
實例3：製備(1-(4-氟苯基)環丁基)甲胺
將4-氟苯基乙腈(6.7克,75毫莫耳,1.5當量)、1,3-二溴丙烷(10毫升,50毫莫耳,1當量)、KOH(10.2克,150毫莫耳,3.0當量)及四丁基溴化銨(100毫克)之甲苯(135毫升)溶液加熱至100℃計3小時。將有機層分離並濃縮至乾。以矽膠層析使用0-30% EtOAc/己烷梯度，得到部分純化的產物，將其進一步以庫格爾(Kugelrohr)蒸餾於200℃蒸餾，得到3.76克(22毫莫耳)的中間腈產物之油狀物。將殘餘物溶於無水THF(22毫升)並以氫化鋰鋁溶液(27毫升,2M之***溶液,55毫莫耳,2.5當量)處理。將混合物於0℃攪拌2小時，接著進行菲澤後續處理(38微升水/毫莫耳,118微升3N NaOH/毫莫耳,38微升水/毫莫耳)。將有機層濃縮至乾，得到所欲的產物(3.6克,40%全部)為黃色油狀物。
實例4：製備(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)環丁基)甲胺
2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈。於0℃ 2-氯-3-氟吡啶(3.0克,23毫莫耳,1.0當量)和乙腈(1.3毫升,25毫莫耳,1.1當量)之甲苯(50毫升)溶液中加入六甲基二矽胺化鈉(NaHMDS)(2.0M之THF溶液,13毫升,25毫莫耳,1.1當量)。將生成的混合物於0℃攪拌2小時，及然後置於EtOAc和水間進行分溶。以EtOAc萃取水層並將組合的有機層以飽和的NaCl清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到所欲的粗產物為油狀物，其使用時無進一步純化。
實例5：製備(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)環丁基)甲胺
1-(6-氟吡啶-2-基)環丁腈。依照上述用於2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈之相同步驟，以2,6-二氟吡啶(5.0克,43毫莫耳,1.0當量)、環丁腈(3.5克,43毫莫耳,1.0當量)及NaHMDS(2.0 M之THF溶液,24毫升,47毫莫耳,1.1當量)於甲苯中(100毫升)，使用25% EtOAc/己烷作為溶離劑於矽膠上純化後，得到所欲的產物(4.9克,64%)為無色油狀物。
1-(6-甲氧基吡啶-2-基)環丁腈。在0℃氮氣下，於無水甲醇(6.0毫升)中加入鈉金屬(~1克)並將混合物攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1-(6-氟吡啶-2-基)環丁腈(1.6克,9.1毫莫耳)，接著加熱至75℃並攪拌45分鐘。讓溶液冷卻至室溫並置於水和EtOAc間分溶。進行分層，以EtOAc萃取水層並將組合的有機層以飽和的NaCl清洗，以Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到所欲的產物(1.7克,97%)為無色油狀物。
(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)環丁基)甲胺。於經攪拌的1-(6-甲氧基吡啶-2-基)環丁腈(1.7克,8.8毫莫耳,1.0當量)之THF(20毫升)溶液中加入氫化鋰鋁溶液(1.0M之THF溶液,11毫升,11毫莫耳,1.1當量)。將混合物回流1.5小時並使其冷卻至室溫。緩慢地加入水(0.43毫升)接著加入0.43毫升的3M NaOH及然後另再添加三次0.43毫升的水(菲澤後續處理)。將生成的混合物經由矽藻土過濾並以THF沖洗。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並濃縮至乾，得到所欲的產物(1.6克，97%)為黏稠油狀物。
實例6：製備1-(3-氟吡啶-2-基)環丁胺
1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基甲醯胺。於含DMSO(60毫升)之250毫升圓底燒瓶中加入1-(3-氟吡啶-2-基)環丁腈(2.96克,16.8毫莫耳,1.0當量)並攪混合物直到均勻。然後加入碳酸鉀(7.0克,50.4毫莫耳,3.0當量)並將反應混合物冷卻至0℃，接著加入35%過氧化氫(6.5毫升)。將反應攪拌30分鐘，及然後升溫至室溫。於此時，以水(50毫升)和乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應。轉置於分液漏斗並震盪後，將有機層與水層分離，及然後以鹽水(3 x 50毫升)清洗。然後將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗固體，將其以矽膠層析純化(10%EtOAC/己烷)，得到1.92克(59%)的1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基甲醯胺為白色固體。
甲基1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基胺甲酸甲酯。將1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基甲醯胺(1.92克,9.88毫莫耳,1.0當量)溶於甲醇(20毫升)並加入氫氧化鉀(1.11克,19.8毫莫耳,2.0當量)。將反應以超音波處理直到均質，接著加入二乙酸碘苯(4.77克,14.8毫莫耳,1.5當量)。將反應攪拌20分鐘，及然後以水(100毫升)和乙酸乙酯(125毫升)稀釋。轉置於分液漏斗並震盪後，將有機層與水層分離，及然後以EtOAc(50毫升)萃取水層。然後將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗油狀物，將其以矽膠層析純化(40% EtOAC/己烷)，得到1.47克(67%)的1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基胺甲酸甲酯為白色固體。
1-(3-氟吡啶-2-基)環丁胺。於20毫升微波反應瓶中加入1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基胺甲酸甲酯(1.47克,6.56毫莫耳,1.0當量)、乙醇(12毫升)及3N氫氧化鈉水溶液(7毫升)。然後將反應混合物置於微波反應器中以150℃加熱30分鐘。於減壓下蒸發乙醇並以乙酸乙酯(30毫升)萃取混合物。然後以乙酸乙酯(2 x 30毫升)萃取水層。將有機層組合，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到1-(3-氟吡啶-2-基)環丁胺(1.01克,93%)為粗黃色油狀物，將其用於下個反應步驟無進一步純化。
實例7：5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-胺
5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。於20螺蓋樣本瓶(20 dram vial)中加入2-氯-5-溴吡啶(440毫克,2.3毫莫耳,1.1當量)、2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺(350毫克,2.1毫莫耳,1.0當量)、DIPEA(1.0毫升,5.7毫莫耳,2.7當量)及甲苯(5毫升)。將樣本瓶置於油浴中加熱至80℃並攪拌12小時，濃縮及以矽膠管柱層析純化(0-30% EtOAc/己烷)，得到270毫克(40%)的5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺為白色固體。
2-氟-5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈。於5毫升微波反應容器中加入5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(267毫克,0.8毫莫耳,1.0當量)、3-氰基-4-氟苯基硼酸(203毫克,1.2毫莫耳,1.5當量)、Cl2Pd(dppf)(60毫克,82微莫耳,0.1當量)、碳酸鉀(1.2毫升之2N水溶液,2.4毫莫耳,3.0當量)及二烷(4毫升)。然後將反應混合物置於微波反應器中以120℃加熱20分鐘。從反應移除水層，並將有機層直接以逆相管柱層析純化，得到220毫克(73%)的2-氟-5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈為白色固體。
5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-胺。於5毫升微波反應容器中加入2-氟-5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(220毫克,0.6毫莫耳)、肼(500微升)及丙烷(5毫升)。將反應加熱至120℃並攪拌3小時。將反應濃縮並以逆相管柱層析純化，得到95毫克(42%)的5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-胺為白色固體(m/z[M+H]=377.1)。
實例8：製備2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯
於20螺蓋樣本瓶中加入2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(250毫克,1.4毫莫耳,1.0當量)、2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺(468毫克,2.8毫莫耳,2.0當量)、DIPEA(1.0毫升,5.6毫莫耳,4.0當量)及甲苯(5毫升)。將樣本瓶置於油浴中加熱至60℃並攪拌20分鐘，濃縮及以矽膠管柱層析純化(0-50% EtOAc/己烷)，得到325毫克(77%)的2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯為白色固體(m/z[M+H]=304.1)。
實例9：製備3-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺
5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。在設有攪拌棒之微波瓶中裝入5-溴-2-氟嘧啶(1.0克,5.6毫莫耳,1.0當量)和2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺(1.05克,6.3毫莫耳1.1當量)之異丙醇(12毫升)溶液，於該溶中加入碳酸鉀(3.68克,11.2毫莫耳,2.0當量)。將微波瓶蓋上蓋子並以120℃加熱45分鐘。將反應混合物過濾以移除碳酸鉀固體並真空濃縮。將殘餘物溶於EtOAc和水後，將有機層以食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以矽膠層析純化(3%-5%MeOH/DCM)，得到標題化合物為黃色固體(1.15克,65%),(m/z[M+H]=324.2)。
3-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基胺基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺。於裝設有攪拌棒之微波瓶中加入5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(75毫克,0.23毫莫耳,1.0當量)、3-(羧基胺基)苯基硼酸(25毫克,0.35毫莫耳,1.5當量)和固體(dppf)PdCl2(18毫克,0.23毫莫耳,1.0當量)。將微波瓶以橡膠隔片固定並充入氮氣計5分鐘。以注射器加入通入氮氣之烷(1毫升)及2NK2CO3(0.5毫升)水溶液，並快速地以微波瓶蓋置換橡膠隔片。將反應置於微波反應器中以125℃加熱30分鐘後，LCMS分析顯示芳基溴已消耗。將反應混合物以EtOAc稀釋。有機層以飽和的NaHCO3水溶液清洗一次及鹽水清洗一次。將組合的水層以EtOAc清洗一次，並將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以矽膠層析純化(3%-10% MeOH/DCM)，得到標題化合物為淡黃色固體(44毫克,52%),(m/z[M+H]=365.3)。
實例10：製備(1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺
1-(3-氟吡啶-2-基)環丁腈。於0℃ 2-氯-3-氟吡啶(80.0克,611毫莫耳,1.0當量)及環丁腈(49.5克,611毫莫耳,1.0當量)之甲苯(500毫升)溶液中逐滴加入六甲基二矽胺化鈉(2.0 M之THF溶液,306毫升,612毫莫耳,1.0當量)。讓生成的混合物緩慢升溫至室溫，並攪拌至隔夜。然後將反應以水(500毫升)進行驟冷，並將有機層與水層分離。以EtOAc(2x300毫升)萃取水層，並將組合的有機以飽和的食鹽水溶液(2x400毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮得到粗黃色油狀物，以矽膠層析(2-10% EtOAc/己烷)得到1-(3-氟吡啶-2-基)環丁腈(88克,83%)為淡黃色油狀。
(1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺。於0℃ 1-(3-氟吡啶-2-基)環丁腈(88克,500毫莫耳,1.0當量)之THF(400毫升)溶液中於一小時期間內逐滴的方式加入LAH(2M之THF溶液,575毫升,1.15莫耳)。然後讓反應緩慢升溫至室溫並攪拌15分鐘。反應完全後，將其冷卻回0℃並緩慢地以水(43毫升)、3N NaOH(43毫升)及水(125毫升)進行驟冷。將經驟冷的反應攪拌30分鐘及然後以矽藻土過濾。將濾液濃縮並真空乾燥，得到(1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺(80克,88%)為粗黃色油狀物，其使用時無純化。
實例11：製備2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-胺
2-(6-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈。於0℃ 2,6-二氟吡啶(69.6克,605毫莫耳,1.0當量)及異丁腈(41.7克,610毫莫耳,1.0當量)之甲苯(500毫升)溶液中逐滴加入六甲基二矽胺化鈉(2.0 M之THF溶液,302毫升,605毫莫耳,1.0當量)。讓生成的混合物緩慢升溫至室溫，並攪拌至隔夜。然後將反應以水(500毫升)進行驟冷，並將有機層與水層分離。以EtOAc(2x300毫升)萃取水層，並將組合的有機層以飽和的食鹽水溶液(2x400毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮得到粗黃色油狀物，並以矽膠層析(2-10% EtOAc/己烷)得到2-(6-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(55.7克,56%)為澄清油狀物。
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈。於2-(6-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(10克)之甲醇(30毫升)溶液中加入甲醇鈉(50毫升的30%甲醇中溶液)。然後將反應回流1小時，冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯(400毫升)並以食鹽水(3x200毫升)清洗。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(9.8克,92%)為淡黃色油狀物。
2-甲基-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙腈。於20螺蓋微波樣本瓶中加入2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(7克,40毫莫耳)及4N HCl之二烷(15毫升)溶液。然後將反應密封並於微波反應器中以190℃加熱30分鐘。將反應使用上述製程重複六次。將這些反應組合並過濾。將生成的白色固體以20% EtOAc/己烷清洗及然後真空乾燥，得到2-甲基-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙腈(24.7克,77%)為白色固體。
2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈。於100毫升圓底燒瓶中加入2-甲基-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙腈(8.2克,51毫莫耳,1.0當量)、氯二氟乙酸甲酯(14.9克,103毫莫耳,2.0當量)、碳酸銫(23.3克,71毫莫耳,1.4當量)及DMF(100毫升)。將反應緩慢加熱至95℃並攪拌3小時然後將反應以水(100毫升)進行驟冷並以EtOAc(500毫升)稀釋。將有機層與水層分離。以EtOAc(100毫升)萃取水層萃取水層，並將組合的有機層以飽和的食鹽水溶液(3x200毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮並以矽膠層析(2-5% EtOAc/己烷)，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(6.2克,57%)為澄清油狀物。
2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺。於1公升圓底燒瓶中加入2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(19.2克,91毫莫耳,1當量)、碳酸鉀(37.0克,270毫莫耳,3當量)及DMSO(150毫升)。將反應冷卻至0℃並以每次2毫升分次於十分鐘內緩慢地加入30%過氧化氫(25毫升)。然後讓反應升溫至室溫並攪拌1小時。起始物質消耗後，將反應倒入乙酸乙酯(600毫升)，以食鹽水(3x300毫升)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺(20克,97%)為澄清油狀物。
2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸甲酯。於500毫升圓底燒瓶中加入2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺(20.0克,91毫莫耳,1當量)及甲醇(150毫升)。將混合物冷卻至0℃並加入氫氧化鈉溶液(7.3克溶於150毫升的甲醇,182毫莫耳,2.0當量)。將反應攪拌2分鐘並加入碘苯二乙酸(40.8克,127毫莫耳,1.4當量)。將反應攪拌2小時同時緩慢升至室溫。後將反應倒入乙酸乙酯(700毫升)，以飽和的食鹽水溶液(2x400毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮並以矽膠層析(10-20% EtOAc/己烷)，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸甲酯(12.4克,55%)為白色固體。
2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-胺。於2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸甲酯(12.4克,48毫莫耳)之乙腈(50毫升)溶液中加入TMSI(10毫升)。將反應攪拌30分鐘及然後倒入甲醇(100毫升)和水(5毫升)。將混合物濃縮，溶於乙酸乙酯(200毫升)，及然後以1N NaOH(2x30毫升)清洗。將有機層分離，以Na2SO4乾燥，濃縮並以矽膠層析(50% EtOAc/己烷,然後5-20% MeOH/CH2Cl2)，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-胺(8.8克,92%)為黃色油狀物。
實例12：製備反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺
1-(3-氟吡啶-2-基)-3-亞甲基環丁腈。於3-亞甲基環丁腈(150克,1.61莫耳,1當量)和2-氯-3-氟吡啶(212克,1.61毫莫耳,1當量)之甲苯(1公升)溶液中於0-10℃逐滴加入NaHMDS(2M之THF溶液,885毫升,1.1當量)。一旦添加完成，讓反應混合物升至室溫，攪拌至隔夜，並以飽和的NH4Cl溶液進行驟冷。將有機層以水(2x500毫升)和食鹽水(500毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗標題化合物(272克,90%)，將其用於下個步驟無進一步純化。LRMS(M+H+) m/z 189.1.
1-(3-氟吡啶-2-基)-3-側氧環丁腈。於1-(3-氟吡啶-2-基)-3-亞甲基環丁腈(272克,1.45莫耳)及RuCl3.H2O(9.0克,0.044莫耳)溶於DCM(1公升)、乙腈(1公升)和水(1.5公升)混合物中之混合物，於10-30℃分次加入固體NaIO4(1235克,5.8莫耳)。一旦添加完成，將反應於15℃攪拌1小時及於室溫攪拌至隔夜。將固體沉澱過濾出並以DCM(2x1000毫升)清洗。將有機層以水(2x500毫升)和食鹽水(500毫升)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗標題化合物為深色固體(238克,86.3%)。LRMS(M+H+) m/z 191.1.
1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羥環丁腈。於1-(3-氟吡啶-2-基)-3-側氧環丁腈(231克，1.22莫耳)溶於DCM(2公升)和MeOH(200毫升)混合物之溶液中於-78℃分次加入NaBH4。將反應混合物於-78℃攪拌1小時，並以甲醇和水之混合物(1/1)進行驟冷。將有機層以水(500毫升x 3)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物於矽膠上純化(50% EtOAc/己烷)，得到標題化合物為琥珀色油狀物(185.8克，77.5%)。LRMS(M+H+) m/z 193.2.
反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁腈。於1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羥環丁腈(185克,0.96莫耳)之DCM(1公升)溶液中於0-10℃分次加入DAST。一旦添加完成，將反應回流6小時。讓反應冷卻至室溫並倒入飽和的NaHCO3溶液。將混合物分層並將有機層以水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物於矽膠上純化(100% DCM)，得到標題化合物為棕色油狀物(116克,62%)之8：1反式：順式混合物。將上述棕色油狀物(107克)於70℃溶於甲苯(110毫升)和己烷(330毫升)中。將溶液冷卻至0℃並於0℃攪拌至隔夜。將沉澱過濾並以己烷清洗，得到反式異構物為白色固體(87.3克,81.6%)。LRMS(M+H+) m/z 195.1.
反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺。將反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁腈(71克,0.37莫耳)及雷尼鎳(~7克)於7N氨之甲醇溶液(700毫升)的混合物充入氫氣(60 psi)計2天。將反應經由矽藻土墊過濾並以甲醇清洗。將濾液於高真空下濃縮，得到標題化合物為淡綠色油狀物(70克,97.6%)。LRMS(M+H+) m/z 199.2.
實例13：製備5-溴嘧啶-2-基(( 反式 -3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯
將反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺(37.6克,190毫莫耳)、5-溴-2-氟嘧啶(32.0克,181毫莫耳)、DIPEA(71毫升,407毫莫耳)及NMP(200毫升)之混合物攪拌於室溫至隔夜。然後將反應混合物以EtOAc(1500毫升)稀釋並以飽和的碳酸氫鈉(500毫升)清洗。將有機層分離，以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘的固體溶於THF(600毫升)，接著緩慢加入DMAP(14克,90毫莫耳)及Boc2O(117.3克,542毫莫耳)。將反應於加熱至60℃並攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮並以矽膠層析純化(EtOAc/己烷)，得到59.7克的5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯為白色固體。
實例14：製備1-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式 ) -3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯。於5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯(1.0克,2.8毫莫耳)溶於15毫升甲苯(以氮脫氣)中之溶液中加入碘化銅(100毫克,0.6毫莫耳)、磷酸鉀(1.31克,6.2毫莫耳)、反式-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(320毫克,2.2毫莫耳)及3-氰基吡咯(310毫克,3.6毫莫耳)。將反應加熱至100℃並攪拌2小時。然後將反應濃縮並以矽膠層析純化(EtOAc/己烷)，得到1.1克的5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯為澄清油狀物。
1-(2-(((反式 ) -3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。於5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯(1.1克,3.1毫莫耳)之DMSO(10毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.3克,9.3毫莫耳)。將混合物冷卻至0℃並緩慢加入過氧化氫(3毫升)。讓反應升至室溫並攪拌90分鐘。以EtOAc(75毫升)稀釋反應並以鹽水(50毫升)清洗三次1小時。然後將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗固體，將其以矽膠層析純化(10% MeOH/CH2Cl2)得到1.07克的1-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺為白色固體。將此化合物溶於25% TFA/CH2Cl2並攪拌1小時。然後將反應濃縮，溶於乙酸乙酯(75毫升)，並以碳酸鉀清洗三次。然後將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮得到粗固體，將其以75%乙酸乙酯/己烷濕磨。將所生成的漿液以超音波處理並過濾，得到500毫克的1-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺為白色固體(M+H=385)。
實例15：製備2-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲醯胺
於20毫升微波瓶中加入5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯(850毫克,1.95毫莫耳)、噻唑-5-甲酸乙酯(459毫克,2.92毫莫耳)、Cl2Pd(PPh3)2(205毫克,0.29毫莫耳)、2-(二第三丁基磷)聯苯(Johnphos)(213毫克,0.58毫莫耳)、Cs2CO3(1.9克,5.85毫莫耳)及甲苯(8毫升)。攪拌反應並於微波反應器中以140℃加熱30分鐘。然後將反應混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)，以NaHCO3(50毫升)清洗，以鹽水(50毫升)清洗及然後以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並以矽膠層析純化(EtOAC/己烷)得到191毫克的2-(2-(第三丁氧基羰基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酸甲酯。隨後將此混合物溶於乙醇(4毫升)，並加入氫氧化銨(2毫升)。將反應加熱至60℃並攪拌30分鐘。然後將反應混合物濃縮，溶於CH2Cl2(30毫升)，以NaHCO3(10毫升)清洗，以鹽水(10毫升)清洗，及然後以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗固體再溶解於CH2Cl2(5毫升)中並加入TFA(2毫升)。將反應於室溫攪拌30分鐘，濃縮及然後以逆相層析純化，得到51毫克的2-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲醯胺為白色固體(M+H=385.1)。
實例16：製備4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-羥苯甲醯胺
4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲腈。於250毫升圓底燒瓶中加入5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯(5.0克,11.0毫莫耳)、3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基硼酸(2.7克,11.0毫莫耳)、(dppf)PdCl2(0.80克,1.1毫莫耳)、二烷(25毫升以氮脫氣10分鐘)、K2CO3(3.0克,22毫莫耳)及水(4毫升)。將混合物加熱至90℃並攪拌至隔夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)，連續以NaHCO3(50毫升)和鹽水(50毫升)清洗，及然後以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並以矽膠層析純化，得到2.4克(4.1毫莫耳)的5-(3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基)-N-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)嘧啶-2-胺為淡黃色固體。於此固體中加入氰化鋅(0.76克,6.5毫莫耳)、Pd(PPh3)4(2.9克,2.5毫莫耳)和DMF(25毫升)。將混合物加熱至100℃並攪拌2小時，及然後以EtOAc稀釋並以飽和的NaHCO3水溶液和鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並使用逆相層析純化，得到1.1克的4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲腈。
4-氟-3-(2-(( 反式 -3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-羥苯甲醯胺。將4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲腈(1.0克,1.9毫莫耳)、K2CO3(0.8克,5.7毫莫耳)及DMSO(5毫升)置於圓底燒瓶中混合並冷卻至0℃。逐滴加入H2O2(8.0毫升之35%溶液)。讓反應升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物以EtOAc稀釋並以飽和的NaHCO3水溶液和鹽水清洗(三次)。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮並以逆相層析純化，得到0.55克(1毫莫耳)的4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲醯胺為白色固體。將此化合物與吡啶(6毫升)和LiI(1.22克,9毫莫耳)混合並於微波反應器中以125℃加熱15分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋並以飽和的NaHCO3水溶液和鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮並以逆相層析純化，得到63毫克的4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-羥苯甲醯胺為白色固體(M+H+430.1)。
實例17：製備2-(2-(2-((1-(3-氯吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)乙醯胺
於50毫升圓底燒瓶中加入5-溴嘧啶-2-基((1-(3-氯吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯(1.0克,2.2毫莫耳)、Pd(PPh3)4(0.25克,0.22毫莫耳)、六甲基二錫(0.92毫升,2.2毫莫耳)、LiCl(0.25克,5.9毫莫耳)及二烷(10毫升)。將混合物加熱至90℃計1小時。於生成的深棕色溶液中加入2-(2-溴噻唑-5-基)乙腈(0.89克,4.4毫莫耳)、Pd(PPh3)4(0.076克,0.066毫莫耳)和CuI(4.2克,22.2毫莫耳)。將反應混合物於90℃攪拌1小時。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，經由矽藻土過濾。將濾液以水(30毫升)和鹽水(30毫升)清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，並以矽膠層析純化(EtOAc/hex)，得到222毫克的(1-(3-氯吡啶-2-基)環丁基)甲基(5-(5-(氰基甲基)噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺甲酸第三丁酯為黏稠棕色油狀物。於此化合物中加入碳酸鉀(185毫克,1.3毫莫耳)及DMSO(3毫升)。將混合物冷卻至0℃並緩慢加入過氧化氫(0.5毫升)。讓反應升至室溫並攪拌1小時。以EtOAc(75毫升)稀釋反應並以鹽水(50毫升)清洗三次。然後將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗固體，將其以逆相層析純化，得到48毫克的5-(5-(2-胺基-2-氧乙基)噻唑-2-基)嘧啶-2-基((1-(3-氯吡啶-2-基)環丁基)甲基)胺甲酸第三丁酯為白色固體。將此化合物溶於25%TFA/CH2Cl2並攪拌10分鐘。然後將反應濃縮，溶於乙酸乙酯(75毫升)，並以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗三次。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到39毫克的2-(2-(2-((1-(3-氯吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)乙醯胺為白色固體(M+H=415.1)。
實例18：製備3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺
3-(2-(((反式 ) -3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥基苯甲酸。於20毫升微波試管中加入5-溴-N-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基)嘧啶-2-胺(1.2克,3.8毫莫耳)、4-羥-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.1克,4.0毫莫耳)、(dppf)PdCl2(0.25克,0.38毫莫耳)、二烷(15毫升)、K2CO3(1.4克,10.1毫莫耳)及水(3毫升)。將混合物加熱至135℃並攪拌15分鐘。然後將反應混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)，以鹽水(50毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並以矽膠層析純化(EtOAc/hex)，得到0.65克的3-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥基苯甲酸甲酯為褐色固體。將此化合物溶於甲醇(7毫升)並加入KOH(2毫升之3N水溶液)。將反應於80℃攪拌1小時，及然後濃縮。以逆相層析純化粗殘餘物，得到0.24克的3-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥基苯甲酸為白色固體。
3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥-N-甲基苯甲醯胺。於50毫升圓底燒瓶中加入3-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥基苯甲酸(147毫克,0.36毫莫耳)、HATU(204毫克,0.54毫莫耳)、HOBT(72毫克,0.54毫莫耳)、甲基胺鹽酸鹽(239毫克,3.6毫莫耳)、DIPEA(187微升,1.1毫莫耳)及DMF(1.5毫升)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮並以逆相層析純化，得到93毫克的3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥-N-甲基苯甲醯胺為白色固體(M+H=412.1)。
實例19：製備6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲醯胺
2-溴-1-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)乙酮。於攪拌中的二烷(50毫升，脫氣)溶液中加入5-溴-N-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基)嘧啶-2-胺(3.0克,12毫莫耳)、Cl2Pd(PPh3)2(0.65克,1.2毫莫耳)和三丁基(1乙氧基乙烯基)錫(2.66毫升,13.8毫莫耳)。將反應加熱至90℃並攪拌2小時。將反應濃縮，接著加入EtOAc(100毫升)和氟化鉀(50毫升飽和水溶液)。將混合物攪拌10分鐘及然後經由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮及然後溶於THF(20毫升)和水(20毫升)中。然後加入NBS(4.9克,27.6毫莫耳)，並將反應於室溫攪拌20分鐘。將反應混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並以矽膠層析純化得到1.5克的2-溴-1-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)乙酮為白色粉末。
6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲醯胺。於20螺蓋樣本瓶中加入2-溴-1-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)乙酮(103毫克,0.28毫莫耳)、乙基-2-胺基噻唑-4-甲酸酯(48毫克,0.28毫莫耳)及甲基乙基酮(2毫升)。將混合物於密封試管中加熱至90℃並攪拌至隔夜。然後將反應濃縮並以矽膠層析純化(EtOAc/hex)得到33毫克之6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。將此化合物溶於甲醇(1毫升)並加入氫氧化鉀(3毫升)。將生成的混合物於微波反應器中以135℃加熱並攪拌15分鐘。將反應濃縮，接著加入HBTU(68毫克,179微莫耳)、HOBt(24毫克,179微莫耳)、NH4Cl(48毫克,1.1毫莫耳)、DIPEA(78微升,441微莫耳)和NMP(2毫升)。將反應攪拌2小時，及然後直接以逆相層析純化，得到18毫克的6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲醯胺為灰白色固體(M+H=414.1)。
實例20：製備4-(2-(((順式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)吡啶醯胺
4-(2-氯嘧啶-5-基)氰基吡啶。將4-溴氰基吡啶(11.8克,74.5毫莫耳)、2-氯嘧啶-5-基硼酸(15.0克,82.0毫莫耳)、(dppf)PdCl2(5.5克,7.45毫莫耳)、二烷(150毫升，以氮脫氣)及2N K2CO3水溶液(33毫升)混合並置於圓底燒瓶中以100℃加熱至隔夜。將熱的混合物經由矽藻土墊過濾，以EtOAc稀釋，以水清洗，濃縮並使用矽膠層析純化，得到4-(2-氯嘧啶-5-基)氰基吡啶為褐色固體(2.1克,13%)。
4 -(2-(((順式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)吡啶醯胺。將4-(2-氯嘧啶-5-基)氰基吡啶(0.9克,4.2毫莫耳)、(3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲胺(1.0克,5.0毫莫耳)、DIPEA(1毫升)及ACN(20毫升)混合並於90℃加熱4小時。將反應混合物濃縮，以EtOAc稀釋，並以飽和的NaHCO3水溶液和鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並使用逆相層析純化，得到4-(2-(((順式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)氰基吡啶為澄清油狀物(該順式異構物先溶離)。然後將此化合物以DMSO(3毫升)、K2CO3(200毫克)和H2O2(2毫升)處理。將反應混合物攪拌4小時，及然後以EtOAc稀釋並以鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並使用逆相層析純化，得到93毫克的4-(2-(((順式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)吡啶醯胺為灰白色固體(m/z[M+H]=397.2)。
實例21：骨骼肌快肌肌原纖維之製備和分析 製備骨骼肌快肌肌原纖維。
依照Herrmann等人(Biochem. 32(28)：7255-7263(1993)之方法製備兔骨骼肌肌原纖維。肌原纖維係由購自Pel-Freez Biologicals公司(阿肯色州)之兔腰肌，於訂購2天內，儲存於冰上所製備。將切碎的肌肉置於10體積份、含5 mM EDTA及0.5% Triton X-100之冰冷的「標準」緩衝液中(50mM Tris、pH 7.4、0.1 M乙酸鉀、5 mM KCl、2 mM DTT、0.2 mM PMSF、10 μM亮抑酶肽、5 μM抑胃肽及0.5 mM疊氮鈉)，使用Omni-Macro均質機均質。將肌原纖維以低速離心(以3000 rpm進行10分鐘)回收並以含Triton X-100之緩衝液中清洗2次，以確定移除細胞膜。以Triton清洗後，將肌原纖維以含2 mM乙酸鎂之「標準」緩衝液清洗3次。最後以分析緩衝液(12 mM PIPES,pH 6.8,60 mM KCl,1 mM DTT)清洗並置於10%蔗糖中供液態氮急速冷凍及儲存於-80℃。
骨骼肌快肌肌原纖維之活化。快肌纖維活化劑係使用專有的PUMATM(參見，例如美國專利第6,410,254、6,743,599、7,202,051和7,378,254號)分析系統，藉由測量肌肉肌原纖維製備物之酵素活性來辨識。肌原纖維製備物係由經機器均質化及以清潔劑(triton X-100)清洗移除細胞膜的兔骨骼肌(大約90%快肌纖維)所組成。此製備物保留所有的天然構型之肌小節組份，且酵素活性仍由鈣來調節。使用肌原纖維懸浮液及一足以增加肌原纖維酵素活性至25%最大速率之鈣量(稱為pCa25)進行化合物試驗。經由丙酮酸激酶及乳酸去氫酶偶合酵素系統來追蹤酵素活性。此分析藉由將NADH氧化使肌凝蛋白產生的ADP再生為ATP，於340 nm產生吸收度改變。緩衝系統為12 mM Pipes,2 mM MgCl2,1 mM DTT於pH 6.8(PM12緩衝液)。數據記錄為AC1.4,其為該化合物增加酵素活性40%時之濃度。結果係概述於下表2中。
實例22：骨骼肌之肌小節蛋白的製備和分析 粉末製備物
1.各給予的量約1000克切碎肌肉
2.將粗棉布預先切割並於水中煮沸10分鐘。瀝水並乾燥。
3.將碎雞胸肉置於預冷過的絞肉機中。
4.置於2公升0.1M KCl、0.15M K-磷酸鹽pH 6.5中於4℃攪拌10分鐘萃取。於JLA中，4℃以5000 rpm旋轉10分鐘，收集團塊。
5.將團塊以2公升的0.05M NaHCO3攪拌5分鐘進行萃取。於JLA中，4℃以5000 rpm旋轉10分鐘，收集團塊。重複萃取一次。
6.將過濾的殘餘物以2公升1 mM EDTA,pH 7.0攪拌10分鐘進行萃取。
7.以2公升H2O攪拌5分鐘進行萃取。於JLA中，4℃以10000 rpm旋轉15分鐘，小心收集團塊，其部分為鬆散及凝膠狀。
8.以丙酮萃取5次(各以2公升丙酮攪拌10分鐘)。溫和地以粗棉布擠壓。所有的丙酮萃取皆在室溫下進行。丙酮應先預冷至4℃。
9.乾燥：將過濾的殘餘物塗敷在粗棉布上置於大玻璃托盤中並放至隔夜。當殘餘物乾燥時，放入廣口塑膠瓶中並儲存於20℃。
另一種粉末製備物
(參見Zot & Potter(1981) Prep. Biochem. 11(4) pp. 381-395)
1.切下心肌之左心室。儘可能的移除心周圍組織和脂肪。於預冷過的絞肉機中絞碎。秤重。
2.製備5體積份之萃取緩衝液(參見下文)。於均質機中將肉攪勻，四次每次攪15秒，中間停頓15秒。從已經製備的5體積份拿取1體積份(重量/體積)進行此項操作。將均質液加回萃取緩衝液中並攪拌直到充分混合(5分鐘)。
3.以大的聚丙烯過濾器經由一層粗棉布過濾。再懸浮回如上之5體積份的萃取緩衝液中。
4.再重複步驟3四次。最後不再懸浮於萃取緩衝液而是進行步驟5。該團塊應為黃白色。
5.再懸浮於3體積份(根據原重)之95%冷的乙醇中。攪拌5分鐘並如上經由粗棉布擠壓，再重複二次。
6.將擠壓的殘餘物秤重，及然後再懸浮於3體積份(新重量/體積)之冷***中。
7.重複步驟6總計三次。
8.以單層粗棉布置於玻璃托盤中，放至隔夜。
9.當乾燥時，收集粉末，秤重並儲存於4℃廣口瓶中。萃取緩衝液：50mM KCl、5mM Tris,pH 8.0，製備為50倍濃縮液。就2公升：250 mM Tris,pH 8.0。Tris鹼(121.14克/莫耳,60.6克)，以濃HCl使pH至8.0，然後加入2.5M KCl(74.55克/莫耳,372克)。
肌動蛋白製備物
1.每克粉末以20毫升緩衝液A(參見下文，在各下列步驟中，於使用前加入BME和ATP)(每10克200毫升)進行粉末(如上述)萃取。150克的粉末使係用大的4公升燒杯。劇烈攪拌以便溶解粉末。於4℃攪拌30分鐘。
2.由含水的粉末藉由數層的粗棉布擠壓來分離萃取物。粗棉布應先以微波蒸氣預先殺菌1-2分鐘。
3.將殘餘物以相同量的緩衝液A再萃取並將萃取液組合。
4.於JLA10旋轉器中以10K rpm(4℃.)旋轉1小時。經由2層的粗棉布收集上清液。
5.加入ATP至0.2mM和MgCl2至50 mM。於攪拌盤上在4℃攪拌60分鐘，使肌動蛋白聚合化/形成次晶。
6.緩慢加入固體KCl至0.6M(45克/公升)。於4℃攪拌30分鐘。
7.於JLA10旋轉器以10K rpm旋轉1小時。
8.解聚作用：以緩衝液A快速沖洗團塊表面並將沖洗液丟棄。各試管以小量的緩衝液(使用少於所有試管最終懸浮液之一半的量)於冰上預培養將團塊軟化。先用手以細胞刮棒再懸浮及組合團塊。使用25毫升吸量管及電動移液器，以萃取緩衝液清洗試管，積極地從試管的側邊移出肌動蛋白。以大的杜恩斯勻漿器於冷的緩衝液A中置於冰上均質。每克最初萃取的粉末係使用3毫升。
9.於48小時的期間內以更換4次緩衝液A進行透析。
10.收集透析的肌動蛋白並於45Ti旋轉器以40K rpm旋轉1.5小時(4℃)。
11.收集上清液(G-肌動蛋白)。保存樣本供凝膠分析及測定蛋白濃度。
12.加入KCl至50 mM(從3M儲存液)，MgCl2至1 mM，及NaN3至0.02%(從10%儲存液)，將G-肌動蛋白聚合化以供儲存。儲存於4℃。不可冷凍。
緩衝液A：2mM tris/HCl、0.2mM CaCl2、0.5 mM(36微升/公升)2-巰基乙醇、0.2mM Na2ATP(新加入)及0.005%Na-疊氮化物；pH 8.0。
骨骼肌肌凝蛋白之純化
(參見Margossian,S.S.和Lowey,S.(1982) Methods Enzymol. 85,55-123；及Goldmann,W.H.和Geeves,M.A.(1991) Anal. Biochem. 192,55-58)
溶液A：0.3M KCl、0.15M磷酸鉀、0.02M EDTA、0.005M MgCl2、0.001M ATP，pH 6.5。
溶液B：1M KCl、0.025M EDTA、0.06M磷酸鉀，pH 6.5。
溶液C：0.6M KCl、0.025M磷酸鉀，pH 6.5。
溶液D：0.6M KCl、0.05 M磷酸鉀，pH 6.5。
溶液E：0.15M磷酸鉀、0.01 M EDTA，pH 7.5.
溶液F：0.04M KCl、0.01 M磷酸鉀、0.001 M DTT，H 6.5。
溶液G：3M KCl、0.01 M磷酸鉀，pH 6.5。
所有的製程皆在4℃進行。
1.得到約1000克骨骼肌，例如兔骨骼肌。
2.磨碎二次；於攪拌下以2公升的溶液A萃取15分鐘；加入4公升冷的H2O，以紗布過濾；以冷的H2O稀釋至0.04的離子濃度(約10-倍)；放置3小時；用GSA旋轉器以7,000 rpm旋轉15分鐘收集沉澱。
3.將團塊分散於220毫升的溶液B；以6公升的溶液C透析至隔夜；緩慢加入~400毫升等量的冷蒸餾H2O；攪拌30分鐘；用GSA旋轉器以10,000 rpm離心10分鐘。
4.將上清液以19,000 rpm離心1小時。
5.將上清液稀釋置0.04之離子濃度(~8-倍)；將肌凝蛋白放置隔夜；用GSA旋轉器以10,000 rpm離心10分鐘，收集約5-6公升絨毛狀的肌凝蛋白沉澱。
6.將團塊再懸浮於最少量的溶液G中；以2公升的溶液D透析至隔夜；置於硝酸纖維素試管中以19,000 rpm離心2小時；刺破試管並將肌凝蛋白與脂肪和不溶性的團塊分離。
7.將上清液稀釋至5-10毫克/毫升並以溶液E大範圍透析，裝入DEAE-葡聚糖凝膠管柱(sephadex column)中。
8.以溶液E預平衡；以30毫升/小時給予500-600克肌凝蛋白；以350毫升溶液E清洗；以0-0.5M KCl溶於溶液E(2x1公升)之線性梯度溶離；收集10毫升溶離份；蓄集肌凝蛋白溶離份(>0.1M KCl)；以溶液F透析至隔夜加以濃縮；以25,000 rpm離心30分鐘；如上述儲存。
9.然後在EDTA的存在下將肌凝蛋白以胰凝乳蛋白酶或木瓜蛋白酶切割，產生S1片段，其在最適合ATP酶活性之低鹽條件下為可溶的(Margossian,supra)。
製備及分析
以沉澱由兔腰肌的鹽萃取液製備肌凝蛋白，並以胰凝乳蛋白酶之消化作用製備可溶性的S1分溶液(Margossian and Lowey,1982)。
如上所述先製備心肌***粉末來純化肌動蛋白(Zot HG and Potter J D.(1981) Preparative Biochemistry 11：381-395)。隨後將肌動蛋白以介於絲狀和可溶性狀態經由離心和透析週期進行循環(Spudich J A and WattS.(1971) J. Biol. Chem. 246：4866-4871)。
將原肌凝蛋白由***粉末中萃取並以pH依賴的沉澱為基礎與其他的蛋白分離，接著進行53%和65%連續的硫酸銨截留(Smillie LB.(1981) Methods Enzymol 85 PtB：234-41)。將肌鈣蛋白以完整的TnC、TnT和TnI之複合物分離出。以高鹽緩衝液萃取***粉末。進行30%和45%之連續硫酸銨截留；將沉澱以透析溶入低鹽緩衝液中及然後進一步於Toyopearl管柱上以25-350 mM KCl梯度純化。在缺乏肌動蛋白下，除了肌凝蛋白本質上具有非常低基礎量的ATP酶外，於任何的組份中並無測量到ATP酶。
在篩選前，將肌動蛋白、原肌凝蛋白及肌鈣蛋白複合物以所欲的比例(例如7：1：1)共同混合以達到肌動蛋白絲之最大鈣調節。篩選係在給予25%活化之濃度下進行。鈣濃度於肌肉收縮期間係在生理範圍內。
將丙酮酸激酶/乳酸去氫酶/NADH偶合酵素系統(PK/LDH)加到肌動蛋白中，以測量反應期間ADP的產生。將肌凝白分開保存，並加到調節的細絲以啟動反應。即時監測NADH之氧化作用，而得到動力曲線。將化合物溶於DMSO並以40微克/毫升之最終濃度點入384孔盤的底部。
使用類似文中所述的製程，利用市售(例如Sigma-Aldrich)或容易由熟習本項技術者合成之試劑及中間物，合成、定性及試驗表2之化合物。AC1.4值係根據實例21所述之製程加以測定，而記載的中間數AC1.4值係如下：A=＜1uM；B=1-10 uM；C=10-20 uM；D=＞20uM。
當本發明已參照文中所述之特定實施例加以說明時，熟習本項技術者應了解，在不悖離本發明之真實的精神及範圍下，可做各種改變並可使用同等物取代。此外，可做許多的修改以使特定的狀況、物質、材料之組成份及/或方法適應於本發明之目標、精神和範圍。所有此等之修改係希望在其所附的申請專利範圍之範疇中。

Claims (60)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受鹽，其中：R1係氫；R2係選自C6-10芳基及5-10員雜芳基，其中各C6-10芳基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R3係選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及ORa；R4係氫；R5和R6係各自獨立地為C1-6烷基；或者，R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成C3-8環烷基，其視需要經1或2個鹵素取代；R7係選自C6-10芳基和5-10員雜芳基，其各視需要 經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R8和R9每次出現係各為氫；X係一鍵；Ra每次出現係獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基和5-10員雜芳基，其中各C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基和5-10員雜芳基基團係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；Rb和Rc每次出現係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基及3-8員雜環烷基，其中各C1-6烷基、C3-8環烷基及3-8員雜環烯基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；Rd每次出現係為氫；Rf每次出現係獨立地選自鹵素、CN、ORh、NRiRj、NRdC(O)ORh、C(O)Rh、C(O)NRiRj、SO2Rh、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rg每次出現係獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rh每次出現係獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Ri和Rj每次出現係各自獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；m為0或1；n每次出現係各自獨立地為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中m為0。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中m為1。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R5和R6係各為C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R5和R6係各為甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成C3-8環烷基，其係視需要經1或2個鹵素取代。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成環丁基。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成環丁基，其係經一或二個鹵素取代。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成一個選自3-氟環丁基和3,3-二氟環丁基之基團。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式V(a)或V(b)之化合物，或其醫藥上可接受鹽： 其中Rm和Rn係各自獨立地選自氫和鹵素。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，或其醫藥上可 接受鹽，其中Rm和Rn其中一個為氫而另一個為鹵素。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中該鹵素和R7在環丁基環上係相互為反式構型。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中該鹵素和R7在環丁基環上係相互為順式構型。
  14. 如申請專利範圍第10-13項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中Rm和Rn其中一個為氫而另一個為氟。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R7為苯基，其視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R7為5-10員雜芳基，其視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R7為吡啶基，其視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R7為2-吡啶基，其視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2為苯基，其視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2為5-10員雜芳基，其視需要係經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、 (CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗒基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各視需要經選自(CH2)nC(O)ORa和(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取 代；及視需要經1、2或3個選自下列之另外的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2係選自呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、咪唑基、***基和四唑基，其各經(CH2)nC(O)NRbRc取代。
  24. 如申請專利範圍第20項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2係選自吲哚基、吲唑基及苯并咪唑基，其各視需要經1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R3係選自氫、鹵素、CN、CF3和甲基。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R3為氫。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中m為0；R2係選自苯基及5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R3係氫；R5係甲基；R6係甲基；且R7係選自苯基和吡啶基，其各視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接 受鹽，其中m為0；R2係選自苯基及5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R3係氫；R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成環丁基，其視需要經1或2個鹵素取代；及R7係選自苯基和吡啶基，其各視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中m為1；R2係選自苯基及5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵 烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R3係氫；R5係甲基；R6係甲基；且R7係選自苯基和吡啶基，其各視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽，其中m為1；R2係選自苯基及5-10員雜芳基，其各視需要經1、2、3、4或5個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、(CH2)nORa、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中C1-6烷基係視需要經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；R3係氫；R5和R6係與其相鍵結之碳原子共同形成環丁基，其視需要經1或2個鹵素取代；及R7係選自苯基和吡啶基，其各視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵素、ORa、SRa、S(O)Ra、 SO2Ra、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-氟-3-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  32. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-氟-3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為{4-氟-3-[2-({[反式-3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-氟 -3-(2-((3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-羥苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-羥苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  38. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-(2-((3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥-N-甲基苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-羥-N-甲基苯甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 4-[2-({[反式-3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  43. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  44. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為1-[2-({[反式-3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  45. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為1-(2-((3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  46. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為1-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  47. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  48. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 2-(2-(2-((1-(3-氯吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)乙醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  49. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(2-((3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  50. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)環丁基)甲基胺基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲醯胺，或其醫藥上可接受鹽。
  51. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自：2-[2-({1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-異丙基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺；2-(2-{[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺；3-[2-({1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-異丙基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲醯胺；3-[2-({1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-異丙基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲 醯胺；N-{[4-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯基]甲基}乙醯胺；[5-(2-胺基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基][1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺；2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺；甲基2-[4-氟-3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯基]乙酸酯；N-{[3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯基]甲基}乙醯胺；3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲醯胺；1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-甲腈；1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-甲醯胺；2-[4-氟-3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯基]乙醯胺； 2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲醯胺；{5-[5-(胺基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺；N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}乙醯胺；2-胺基-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}乙醯胺；N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}咪唑-5-基甲醯胺；N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}(2-羥咪唑-5-基)甲醯胺；(胺基環丙基)-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}甲醯胺；((2R)吡咯啶-2-基)-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}甲醯胺；((2S)吡咯啶-2-基)-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}甲醯胺；N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}乙醯胺； 2-[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-基]乙醯胺；1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡咯-3-甲醯胺；1-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-甲醯胺；{5-[4-(胺基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺；2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-甲腈；2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；2-胺基-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-4-基)]甲基}乙醯胺；((2S)吡咯啶-2-基)-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-4-基)]甲基}甲醯胺；((2R)吡咯啶-2-基)-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-4-基)]甲基}甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲腈； 2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺；1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-羧酸；N-(2-胺甲醯基乙基)[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]甲醯胺；[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]-N-(2-羥乙基)甲醯胺；2-[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]丙-2-醇；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)異唑-3-甲醯胺；[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基](5-吡唑-4-基嘧啶-2-基)胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-3-甲醯胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-唑 -4-甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-唑-4-羧酸；[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基](5-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基嘧啶-2-基)胺；-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-唑-5-甲醯胺；4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺；[5-(3-胺基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺；3-(2-{[1-甲基-1-(4-甲基苯硫基)乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲腈；3-(2-{[1-甲基-1-(2-甲基苯硫基)乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲腈；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-3-甲醯胺；3-(2-(2-(4-(甲基亞磺醯基)苯基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-[2-({1-甲基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺； 3-[2-({1-甲基-1-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；3-[2-({1-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)(2-吡啶基)]乙基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-羧酸；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-唑-5-羧酸；3-(2-{[1-甲基-1-(3-甲基硫基(2-吡啶基))乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲腈；3-(2-{[1-甲基-1-(2-甲基苯硫基)乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-(2-(2-(甲基亞磺醯基)苯基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-{[1-甲基-1-(3-甲基硫基(2-吡啶基))乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-(2-(3-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)丙-2-基胺基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺； 3-[2-({1-[3-(二氟甲基)(2-吡啶基)]-異丙基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲腈；3-[2-({1-[3-(二氟甲基)(2-吡啶基)]-異丙基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲醯胺；(5-(5H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-2-基)[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺；乙基5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3,4-二唑-2-羧酸酯；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3,4-二唑-2-甲醯胺；甲基4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸酯；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺；甲基4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1-甲基咪唑-2-羧酸酯；6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺； 3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,2,4-二唑-5-甲醯胺；乙基5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,2,4-二唑-3-羧酸酯；[5-(3-胺基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][1-(3-氟(2-吡啶基))-異丙基]胺；4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺；[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基](5-(1,2,4-二唑-5-基)嘧啶-2-基)胺；4-氟-3-(2-{[1-(3-甲氧基(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲腈；4-氟-3-(2-{[1-甲基-1-(3-甲基(2-吡啶基))乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-3-(2-{[1-(3-甲氧基(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；{5-[5-(胺基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺；N-{[2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}乙醯胺； N-{[2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}-2-羥-2-甲基丙醯胺；N-{[2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}(2-羥咪唑-4-基)甲醯胺；3-(2-{[1-(3-氯-6-羥(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-{[1-(3-氯-6-甲氧基(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基](5-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺；2-[4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑基]乙-1-醇；2-[4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑基]乙酸；2-[4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑基]乙醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-4-甲腈；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-4-甲醯胺；N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑 -4-基]甲基}乙醯胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-2-吡咯啉并[3,2-b]吡啶-2-酮；6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑啉-2-甲醯胺；[5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)(1H-吲唑-3-基)](甲基磺醯基)胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1-甲基吡唑-3-甲醯胺；3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1-甲基吡唑-5-甲醯胺；6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-甲醯胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-2-側氧基 氫吡啶-3-甲醯胺；2-[(第三丁氧基)羰基胺基]-N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]甲基}乙醯胺；2-胺基-N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]甲基}乙醯胺；3-[(第三丁氧基)羰基胺基]-N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]甲基}丙醯胺；3-胺基-N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡唑-4-基]甲基}丙醯胺；乙基3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)異唑-5-羧酸酯；3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)異唑-5-甲醯胺；(5-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺；N-[5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]乙醯胺；6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲醯胺；甲基6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)嘧啶-4-羧酸酯； 3-(2-{[1-(2-氯(3-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲醯胺；6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-羧酸；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺；2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺；5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)嗒-3-甲醯胺；N-(第三丁基)[5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-異丙基]胺基}嘧啶-5-基)嗒-3-基]甲醯胺；或其醫藥上可接受鹽。
  52. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自：4-氟-3-(2-{[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺； 4-(2-{[(4-氟苯基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲腈；4-氟-3-(2-{[(4-氟苯基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；4-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲腈；4-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺；4-(2-{[(4-氟苯基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺；(5-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]胺；5-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲腈；5-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]胺基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；[5-(6-氟(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][(3-氟(2-吡啶基))環丁基]胺；6-氟-5-(2-{[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]胺基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲腈；6-氟-5-(2-{[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]胺基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟環丁基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲醯胺；或其醫藥上可接受鹽。
  53. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自：4-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；5-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-3-甲腈；5-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-3-甲醯胺；5-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)-3-氫苯并咪唑-2-酮；[5-(3-胺基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺；3-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；2-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲醯胺；3-(2-{[2-(3-氯(2-吡啶基))-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-(2-{[2-(3-氯(2-吡啶基))-2-甲基丙基]胺基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲醯胺；或其醫藥上可接受鹽。
  54. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自：乙基1-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡 唑-4-羧酸酯；1-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲醯胺；1-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡唑-4-羧酸；2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺；乙基2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-羧酸酯；2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-羧酸；2-(2-{[(2-吡啶基環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺；2-(2-{[(2-吡啶基環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲腈；2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲腈；{4-[6-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嗒-3-基]嘧啶-2-基}(甲基磺醯基)胺；3-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯 胺；1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲腈；3-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲醯胺；3-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲醯胺；4-氟-3-(2-{[(3-氟-1-(2-吡啶基)環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-3-(2-{[(3-氟-1-(2-吡啶基)環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-[2-({[(3-氯(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲醯胺；3-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；3-(2-{[(2-吡啶基環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-3-(2-{[(2-吡啶基環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)苯甲醯胺；3-[2-({[(3-氯(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲腈；3-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲腈； 甲基1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡咯-3-羧酸酯；1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡咯-3-羧酸；{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)甲醯胺；2-{2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙腈；2-{2-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺；3-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3,3-二氟環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲醯胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯甲醯胺；2-{2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺；2-{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺；(第三丁氧基)-N-({2-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基](1,3-噻唑-5-基)}甲基)甲醯胺； {5-[5-(胺基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}{[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；N-({2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)乙醯胺；(第三丁氧基)-N-({2-[2-({[(3-氯(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基](1,3-噻唑-5-基)}甲基)甲醯胺；{5-[5-(胺基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}{[(3-氯(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；N-({2-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)乙醯胺；({2-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基](1,3-噻唑-5-基)}甲基)(甲基磺醯基)胺；2-{2-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺；(第三丁氧基)-N-{[2-(2-{[(2-吡啶基環丁基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}甲醯胺；{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲醯胺；{3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲醯胺； {4-氟-3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲醯胺；{3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-羥苯基}-N-甲基甲醯胺；3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-羥苯甲醯胺；{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-羥苯基}-N-甲基甲醯胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-羥苯甲醯胺；{1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡咯-3-基}-N-甲基甲醯胺；{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基](4-吡啶基)}-N-甲基甲醯胺；{[(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}(5-咪唑-2-基嘧啶-2-基)胺；7-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吲哚啉-2-酮；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-4-羥苯甲酸；甲基3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶 -5-基]-4-羥苯甲酸酯；1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-6-側氧基氫吡啶-3-羧酸；1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-6-側氧基氫吡啶-3-甲醯胺；2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲腈；{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基}-N-甲基甲醯胺；2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲醯胺；7-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]異吲哚啉-1-酮；{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}[5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基]胺；2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；2-{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}乙醯胺；N-{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5- 基]苯基}乙醯胺；2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯-1,4-二甲醯胺；4-氟-2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲腈；2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲醯胺；2-{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯基}乙醯胺；4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯甲腈；4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯甲醯胺；6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-醇；[5-(5-胺基吡-2-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；5-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5- 基]-2-羥苯甲醯胺；2-{4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯基}乙醯胺；2-{4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯基}乙酸；[5-(2-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；[5-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-2-醇；[5-(6-胺基嗒-3-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；[5-(2-胺基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；5-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]吡啶-2-醇；{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}[5-(6-甲氧基(3-吡啶基))嘧啶-2-基]胺；[5-(6-胺基吡-2-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環 丁基]甲基}胺；[5-(2-胺基嘧啶-4-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；[5-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基]苯甲醯胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-羥嘧啶-5-基]苯甲酸；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)-4-羥嘧啶-5-基]苯甲醯胺；5-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]嘧啶-2-醇；{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基]胺；6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]嗒-3-醇；{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}[5-(6-甲氧基嗒-3-基)嘧啶-2-基]胺；1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5- 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-2-基)甲基胺；{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-(3-羥環丁基)甲醯胺；{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯基}-N-(3-羥環丁基)甲醯胺；4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-2-羥苯甲醯胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-2-羥苯甲醯胺；[5-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；[5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺；6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-二氫嘧啶-2,4-二酮；5-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]-1,3-二氫嘧啶-2,4-二酮；3-胺基-6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]氫吡-2-酮；{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5- 基]-2-羥苯基}-N-甲基甲醯胺；{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))環丁基]甲基}[5-(3-甲氧基-6-甲基(2-吡啶基))嘧啶-2-基]胺；3-[2-({[3-氟-1-(3-氟-6-甲基(2-吡啶基))環丁基]甲基}胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺；或其醫藥上可接受鹽。
  55. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1或31至54項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。
  56. 如申請專利範圍第55項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係經調配供口服、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、局部、皮膚滲透、腹腔內、肌肉內、肺內、***、直腸或眼內給藥。
  57. 如申請專利範圍第55項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係經調配供口服給藥。
  58. 一種如申請專利範圍第1或31至54項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽於製備醫藥品之用途，該醫藥品供治療選自下列之疾病或症狀：神經肌肉病症、肌肉消瘦症狀、肌營養不良、重建有關 的缺乏症、周邊血管疾病、周邊動脈疾病、虛弱、肌肉萎縮及疲勞、代謝症候群、慢性疲勞症候群及肥胖症。
  59. 一種如申請專利範圍第1或31至54項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽於製備醫藥品之用途，該醫藥品供治療選自下列之疾病：肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)和重症肌無力。
  60. 一種如申請專利範圍第1或31至54項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽於製備醫藥品之用途，該醫藥品供治療選自下列之疾病：周邊血管疾病或周邊動脈疾病。
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