JP2006518333A

JP2006518333A - インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸

Info

Publication number: JP2006518333A
Application number: JP2004563931A
Authority: JP
Inventors: ボーイズ，マーク・エル; シュレッツマン，ロリ・エイ; トレフソン，マイケル・ビー; チャンドラクマー，ナイザル・エス; カンナ，イシュ・クマー; グエン，マリア; ダウンズ，ヴィクトリア; モーラー，スコット・ビー; ゲシキ，グレン・ジェイ; ペニング，トーマス・ディー; チェン，バーバラ・ビー; ワン，ヤピン; キルヴィチ，アルバート; デサイ，ビピンチャンドラ・エヌ; ユ，イ; ウェント，ジョン・エイ; ステンマーク，ヘザー; ウー，リサ; ハフ，レニー・エム; ナガラジャン，スリニヴァサン・アール
Original assignee: ファルマシア・コーポレーション
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-22
Publication date: 2006-08-10
Also published as: BR0317600A; CA2507699A1; WO2004058254A1; EP1592421A1; AU2003299807A1; MXPA05006727A; US20050043344A1

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、ならびにαｖβ_６インテグリンを著しく抑制せずにαｖβ_３および／またはαｖβ_５インテグリンを選択的に抑制または拮抗する方法に関する。

Description

本発明は、αｖβ_３および／またはαｖβ_５インテグリンアンタゴニストである医薬品（化合物）であって、これらアンタゴニスト自体が、医薬組成物として有用であり、ならびにαｖβ_３および／またはαｖβ_５インテグリンが関与する状態を処置する方法において有用である、前記の医薬品（化合物）に関する。

インテグリンαｖβ_３（ビトロネクチン受容体としても知られる）は、ヘテロニ量体膜貫通糖タンパク質複合体のインテグリンファミリーのメンバーであって、細胞の接着現象およびシグナル伝達過程に関与する。インテグリンαｖβ_３は、多種類の細胞に発現していて、骨基質への破骨細胞の接着、脈管平滑筋細胞の移動および脈管形成を含む、いくつかの生物学的に関連する過程に関与することが認められてきた。

インテグリンαｖβ_３は、腫瘍転移、固形腫瘍増殖（新生物）、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、骨減少症、腫瘍の脈管形成などの脈管形成、黄斑変性などの網膜症、慢性関節性リウマチなどの関節炎、歯周病、乾癬、および平滑筋細胞の移動（例えば、再狭窄アテローム性動脈硬化症）を含む様々な状態または疾病に影響を及ぼすことが認められてきた。本発明の一連の化合物はαｖβ_３アンタゴニストであって、それらを単独でまたは他の治療薬と組み合わせて、前記の様々な状態または疾病の処置または調節に使用することができる。さらに、そのような薬剤が、抗ウイルス薬、抗真菌薬および抗微生物薬として有用となろうことも分かってきた。

インテグリンαｖβ_５は、新血管形成に影響を及ぼす。従って、αｖβ_５インテグリンのアンタゴニストとして作用する本発明の化合物は、新血管形成を抑制し、脈管形成転移、腫瘍増殖、黄班変性および糖尿病性網膜症の処置および予防に有効だろう。

αｖβ_３のアンタゴニストまたはデュアルαｖβ_３／αｖβ_５アンタゴニストは、骨減少症もしくは骨粗鬆症、またはパジェット病もしくは悪性の体液性高カルシウム血症など他の骨疾患の処置または予防；脈管処理後にアテローム性動脈硬化症または再狭窄を引き起こし得る新生脈管内膜肥厚の処置または予防；歯周病の処置または予防；ウイルス感染または他の病原体の処置および予防；新生物の処置；腫瘍転移、糖尿病性網膜症、黄班変性、リウマチ様関節炎または変形性関節症などの病的な脈管形成または新血管形成の処置を含む、多くの病的状態を処置するために有用な治療薬となり得る。

αｖβ_５および／またはαｖβ_３受容体と拮抗する化合物は、文献に記載されてきた。例えば、WO 01/96334は、αｖβ_３および／またはαｖβ_５インビビターとして有用なヘテロアリールアルカン酸化合物を提供する。

発明の概要
インテグリンアンタゴニストに関する継続的な研究ならびに当該技術分野における化合物および方法の短所から明らかにされたように、既述の化合物より少ない副作用を示し、経口的バイオアベイラビリティーおよび作用の持続等において改善された効力、薬力学および薬動特性を示す、低分子、非ペプチド選択的αｖβ_３および／またはαｖβ_５アンタゴニストが依然として必要とされている。そのような化合物は、αｖβ_３および／またはαｖβ_５受容体への結合、ならびに細胞接着および活性化に関与する、前記に列挙した様々な疾病の処置、予防または抑制に有効となりえよう。

本発明の化合物は、１）αｖβ_３インテグリンアンタゴニスト；または２）αｖβ_５インテグリンアンタゴニスト、または３）混合もしくはデュアルαｖβ_３／αｖβ_５アンタゴニストを含む。本発明は、各インテグリンを阻害する化合物を含み、また、そのような化合物を含む医薬組成物をも含む。本発明はさらに、αｖβ_３および／またはαｖβ_５受容体が関与する状態を処置または予防するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に本発明の化合物および本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む前記の方法を提供する。そのような本発明の化合物および組成物の投与は、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍増殖、乳がんの骨格悪性腫瘍、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、網膜症、黄斑変性、リウマチ様関節炎などの関節炎、歯周病、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋移動、ならびに微生物性またはウイルス性の疾患を抑制する。

本発明の化合物は、単独または他の治療薬と組み合わせて使用され、前記の様々な状態又は疾病の処置または調節に使用することができる。
α_ＩＩｂβ_３の抑制と関連した出血性の副作用を予防するには、α_ＩＩｂβ_３に対するαｖβ_３およびαｖβ_５の選択比が高いことが効果的であろう。

本発明は、以下の式（Ｉ）：

で示される一群の化合物、またはその医薬的に許容できる塩に関し、式中、環Ａ：

は、Ｏ、ＮもしくはＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む４〜８員の単環または７〜１２員の二環式の環であり；飽和または不飽和であってもよく、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、および−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ（ここで、ｍは０〜２であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルもしくはアミノである）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ただし、式（Ｉ）のＹ^４がＨであるとき、環Ａは：

で示されるように、側鎖を含むＸ−Ｙが２位の炭素で連結した単環のオキサゾールでなくてもよく、環Ａは、さらにカルボキシアミド、スルホン、スルホンアミドまたはアシル基を含んでいてもよい。

Ａ^１は、以下の式：

の５〜９員の単環もしくは８〜１４員の多環のヘテロ環であって少なくとも１つの窒素原子を含み、およびＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ_２もしくはＣＯから選択される１〜４個のヘテロ原子もしくは基を含んでいてもよく；飽和もしくは不飽和であってもよく；ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルもしくはアミノである）からなる群から選択される１以上のＲ^Kで置換されていてもよく；
またはＡ^１は、以下の式：

［式中、Ｙ^１は、Ｎ−Ｒ^２、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシロキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^７と一緒になって、２つの窒素を含む４〜１２員のヘテロ環（低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシエステルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
またはＲ^２は、Ｒ^７と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜１２員のヘテロ環（不飽和であってもよい）を形成し；
またはＲ^２は、Ｒ^７と一緒になって、１つのアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した５員のヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ^７（Ｒ^２と一緒にならないとき）およびＲ^８は独立して、Ｈ；アルキル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択され；
またはＮＲ^７およびＲ^８は、一緒になって、１つの窒素を含む４〜１２員の単環または二環式の環（環は、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し；
Ｒ^５は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される］であり、
またはＡ^１は、以下の式：

［式中、Ｙ^２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環のヘテロ環からなる群から選択され；
Ｚ_１は、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）およびＳＯ_２からなる群から選択され；
Ｚ_２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜５のリンカーであり；
また、Ｚ_１−Ｚ_２は、カルボキシアミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基をさらに含んでいてもよく；
（ここで、Ｚ_１−Ｚ_２の炭素および窒素原子は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アリケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノで置換されていてもよい）；
また、Ｚ_１−Ｚ_２は、Ｒ^ｃで置換されていてもよい５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよい）を含んでいてもよく；Ｒ^ｃは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシアミドまたはシアノからなる群から選択される］である。

Ｘは、−ＣＨＲ^ｅ−、−ＮＲ^ｆ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ^２−および−ＣＯ−からなる群（ここで、Ｒ^ｅは、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、チオアルキルもしくはアリールであり；Ｒ^ｅがヒドロキシのとき、このヒドロキシ基は、鎖のカルボン酸官能基と一緒になってラクトンを形成することもでき；Ｒ^ｆは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される）から選択され；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｐ、−ＣＨＲ^ｇ−、−ＮＲ^ｇ−、ＣＯおよびＳＯ^２からなる群（ここで、Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシアルキルからなる群から選択され；ｐは０または１である）から選択される。

Ｘ−Ｙ基は、アシル、アルキル、スルホニル、アミノ、エーテル、チオエーテル、カルボキシアミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、およびオレフィン類から選択される部分を含んでいてもよく；
Ｙ^３およびＹ^４は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルケン類およびアルキンからなる群から選択され；ここで、アルキル鎖は直鎖または分枝鎖であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、およびさらに、スルホン、スルホンアミド、ニトリル、カルボキシアミド、カルボアルコキシまたはカルボキシル基を含んでいてもよく；アリールおよびヘテロアリール環は、１〜５個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい単環または二環であることができ、ならびに前記の環は、飽和または不飽和のいずれであってもよく、ならびにそのような環は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アクリルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、および−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ（ここで、ｍは０〜２であって、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ただし、Ｙ^３もしくはＹ^４がＨのとき、Ｙ^５はＣもしくはＮであってもよく、またＹ^５はＣであり；
またはＹ^３は、Ｙ^４と一緒になって、３〜８員の単環または７〜１１員の二環式環、Ｂ：

を形成し、環Ｂは、１つ以上の２重結合を含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ_２から選択される１つ以上のヘテロ原子または官能基を含んでいてもよく、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、カルボアルコキシおよびカルボキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｘは、Ｙ^３と一緒になって、３〜７員の単環Ｃ：

を形成し、環Ｃは、１つ以上の２重結合を含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ^２から選択される１つ以上のヘテロ環または官能基を含んでいてもよく、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ^ｂは、Ｘ_２−Ｒ^ｈ［ここで、Ｘ_２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ^ｊからなる群（Ｒ^ｈおよびＲ^ｊは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アシルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される）から選択される］である。

本発明の化合物は、新規のヘテロアリールアルカン酸の様々なインテグリンアンタゴニストを含む。
本発明は、以下の化合物：
３−（３，５−ジtert−ブチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）；
３−（３−tert−ブチル−５−ヨードフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−tert−ブチル−５−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−［３，５−ジtert−ブチル−２−（カルボキシメトキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３，５−ジtert−ブチル−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−｛３−tert−ブチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−フェニル｝−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−チエン−３−イルブタン酸；
塩酸３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸；
塩酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸；
塩酸３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−ベンジル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［（２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（２−フリル）１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロー４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{３−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸［１−ベンゾイル−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
トリフルオロ酢酸［１−ベンゾイル−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
トリフルオロ酢酸［１−（tert−ブトキシカルボニル−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
トリフルオロ酢酸［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−クロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（４−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［（３−（ベンジルオキシ）フェニル）］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン酸；
塩酸３−（２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−ニトロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタン酸、ＴＦＡ；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
（２，｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−メチル−４−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−オキソ−２−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル｝酪酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−{３−オキソ−２−［２−［１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル］エチル］−２，３−ジヒドロイソキサゾール−５−イル}ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［５−（メトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸；および
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸に関する。

他の実施態様として、本発明は以下の化合物：
３−メチル−４−（３−｛３−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−メチル−４−（３−｛４−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３，３−ジメチル−４−{４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，３−−チアゾール−２−イル）ブタン酸；
［１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロ−ペンチル］酢酸；
４−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル}−ブタン酸；
２−フェニル−４−｛３−（４−ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３，３−ジメチル−４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
［１−（｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロペンチル］酢酸；
４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−フェニルブタン酸；
４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−フェニルブタン酸；
４−｛３−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−フェニルブタン酸；
３，３−ジメチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
［１−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）シクロペンチル］酢酸；
４−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
２−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３，（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−キノリン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−キノリン−３−イル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−メトキシフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸；
４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル］ブタン酸；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−メチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−メチル）ペンタン酸；
［１−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−シクロヘキシル］酢酸；
３−メチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−メチル）−ヘキサン酸；
３，４−ジメチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−ペンタン酸；
３−エチル−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−ペンタン酸；
４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−メチル−３−フェニル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−メチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ペンタン酸；
３−メチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ヘキサン酸；
３，４−ジメチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ペンタン酸；
３−エチル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ペンタン酸；
３−メチル−３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−フェニル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ペンタン酸；
３−フェニル−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ヘキサン酸；
４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサ−ジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
（１−アセチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸；
（１−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸；
３−メチル−３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
４−（ベンジルオキシ）−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−ブタン酸；
４−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イル−ベータ−アラニル）ピペラジン−１−イル］ブタン酸；
４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブタン酸；
２−メチル−６−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ）−３−ピリジンブタン酸；
β，β−ジメチル−３−［５−（２−ピリジニルアミノ）ペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸；
β，β−ジメチル−３−［４−（２−ピリジニルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸；
β，β−ジメチル−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］チオ］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸；
４−カルボキシメチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル；
（１−ベンゾール−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸；
［４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸；
４−（フェニルチオ）−３−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ブタン酸；
４−（フェニルチオ）−３−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ブタン酸；
３−メチル−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸塩酸塩；
３−メチル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−テトラゾール−２−イル｝−酪酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，３，４］−オキサ−ジアゾール−２−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル｝−酪酸；
（２−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
３−フェニル−４｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾールー３−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
（２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（２−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
４−{４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−酪酸；
２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−シクロプロピル−酢酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
（２−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イソキサゾール−５−イル｝−シクロプロピル−酢酸；
（２−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（２−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−シクロプロピル−酢酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−チアゾール−２−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−［４−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル］−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル}−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
４−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル}−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル}−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル}−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロプ−１−イニル］−イミダゾール−１−イル}−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロプ−１−イニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロプ−１−イニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル}−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−３−フェニル−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ピラゾール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−イミダゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ピリジン−３−イル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−フェニル−４−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロペニル］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸；
３−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ヒドロキシ−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−ブタン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−ブチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
４−｛３−［３−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（３−｛３−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（３−｛３−［６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（３−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−酪酸；
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸；
４−｛３−［３−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸；および
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸をも含み得る。

好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、前記の式Ｉで表される一群の化合物に関する。
本発明の別の実施態様において、環Ａ：

は、低級アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはメチルスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールである。特には、ヘテロアリールのいくつかの例は、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールを含む。

以下の式：

の他の実施態様は、以下の、少なくとも１個の窒素原子を有するヘテロ環系：

［式中、Ｚ_ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、およびＲ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである］を含む。特には、いくつかの例は、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリドンまたはキノロンを含む。

以下のヘテロアリール：

は、前記の環式系を含む。
ピリジル由来のヘテロ環では、置換基のＸ_４およびＸ_５は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様では、置換基のＸ_４およびＸ_５は、メチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノであり得る。Ｘ_６は好ましくは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルであってもよい。また、ピリジル環は、４〜８員環と縮合し得て、飽和または不飽和であってもよい。これら環系の例は、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジンなどを含む。イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールなどの単環式の環系は、環のいかなる位置にも、アミノまたはアルキルアミノ置換基を含むこともある。

本発明の別の実施態様では、式ＩのＺ_１がＣＯまたはＳＯ_２である場合、式ＩのＡ^１−Ｚ_２リンケージは、ヘテロ環由来の環系：ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジンなどを含む。

本発明のＡ^１−Ｚ_２に対する他のヘテロ環は、以下の式：

［式中、Ｘ_４は前記の通りである］を含む。
別の実施態様では、Ｙ^３またはＹ^４は、フェニル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、キノロン、イミダゾピリジン、テトラヒドロ−キノリン、ベンゾトリアゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、フラン、チオフェン、フェニル、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリドン、トリアゾール、チアジアゾールなどから選択される、アリール又はヘテロアリール基である。そのアリール系は、１つ以上の位置で、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはハロアルキルで置換されることがある。

本発明の別の実施態様では、Ｙ^３またはＹ^４は、アミン、アルキルアミン、アシルアミン、アミノスルホン（ＮＨＳＯ_２Ｒ）、アリールアミン、アルコキシアルキルアミン、アラルキルアミンまたはヘテロ環式アミンであってもよい。

本発明の別の実施態様では、Ｙ^３は、Ｙ^４と一緒になって、３〜８員の単環または７〜１１員の二環式の環、Ｂ：

を形成し、環Ｂは、１つ以上の２重結合を含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ_２から選択される１個以上のヘテロ原子または官能基を含んでいてもよく、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキン、シアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、カルボアルコキシおよびカルボキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびカルボキシアルキルからなる群から選択される）。

本発明の別の実施態様では、Ｘは、Ｙ^３と一緒になって、３〜７員の単環式の環、Ｃ：

を形成し、環Ｃは、１つ以上の２重結合を含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｇ、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ_２から選択される１つ以上のヘテロ環または官能基を含んでいてもよく、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびカルボキシアルキルからなる群から選択される）。

本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、αｖβ_３インテグリンおよび／またはαｖβ_５インテグリンを選択的に抑制または拮抗する方法に関し、ならびに特には、、骨吸収、歯周病、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、固形腫瘍の増殖（新生物）、脈管形成（腫瘍の脈管形成など）、網膜症（黄斑変性および糖尿病性網膜症など）、関節炎（慢性関節性リウマチなど）、平滑筋細胞の移動および再狭窄を抑制する方法であって、そのような抑制効果を得るために式Ｉの化合物の治療的有効量を、医薬的に許容できるキャリアーと一緒に投与することによる、前記の方法に関する。さらに、αｖβ_３および／またはαｖβ_５に選択性のある化合物を投与することは好都合であり、ならびにこのような選択性は望ましくない副作用を減少させる上で有益であることが認められてきた。

以下は、本明細書で使用されている様々な用語の定義の一覧である。
本明細書中において、用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、主に炭素および水素元素からなる有機化合物またはラジカルを表わす。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分はまた、他の脂肪族または環式の炭化水素基（アルカリール（alkaryl）、アルケンアリール、アルキンアリールなど）で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分も含む。特記しない限り、これらの部分は好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。

本明細書中において、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、約１〜約１０個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを示す。そのようなアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。

本明細書中において、用語「アルケニル」は、２〜約２０個の、好ましくは２〜約１２個の炭素原子からなる、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは、２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。別の実施態様では、アルケニルラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、および４−メチルブテニルを含む。用語の「アルケニル」、「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」の立体配置、換言すれば「Ｅ」および「Ｚ」の立体配置を有するラジカルを包含する。

本明細書中において、用語「アルキニル」は、２〜約２０個の炭素原子、または好ましくは、２〜約１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の炭素または炭化水素ラジカルを表わす。より好ましいアルキニルラジカルは、２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。別の実施態様では、このアルキニルラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。そのようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニルなどを含む。

本明細書中において、用語「シクロアルキル」は、３〜約８個の炭素原子、好ましくは４〜約６個の炭素原子を含む、飽和または一部不飽和の環状炭化水素ラジカルを意味する。こういったシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルなどを含む。

本明細書中において、用語「アリール」は、１つ以上の芳香環からなる芳香環系を表わす。好ましいアリール基は、１、２または３個の芳香環からなるものである。この用語は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。

本明細書中で記載された用語「置換アリール」部分は、少なくとも１個の原子で置換されているアリール部分であり、炭素鎖の１原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、イオウまたはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロカルビルオキシ（アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシなど）、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類を含む。

本明細書中において、用語「シアノ」は、以下の式：

のラジカルで表わされる。
本明細書中において、用語「ヒドロキシ」と「ヒドロキシル」とは同義であって、以下の式：

のラジカルで表わされる。
本明細書中において、用語「低級アルキレン」または「アルキレン」は、１〜約６個の炭素原子の２価直鎖または分枝の飽和炭化水素ラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アルコキシ」は、式、−ＯＲ^２０（ここで、Ｒ^２０は、前記で定義されたようなアルキル基である）のラジカルを含む、直鎖または分枝鎖の、オキシを含むラジカルを示す。包含されるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシなどを含む。

本明細書中において、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^２１は前記で定義されたようなアリールであり、およびＲ^２２は前記で定義したようなアルキレンである）のラジカルを示す。アラルキル基の例は、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどを含む。

本明細書中において、用語「ニトロ」は、以下の式：

のラジカルによって表わされる。
本明細書中において、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを示す。

本明細書中において、用語「ハロアルキル」は、１個以上の炭素原子において１つ以上の同一または異種のハロ基で置換された、前記で定義されたようなアルキル基を示す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどを含む。

本明細書中において、用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、式、−ＣＯＯＨのラジカルを示す。
本明細書中において、用語「カルボキシルエステル」は、式、−ＣＯＯＲ^２３（ここで、Ｒ^２３は、前記で定義されたようなような、Ｈ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「カルボキシル誘導体」は、以下の式：

（式中、Ｙ^６およびＹ^７は独立して、Ｏ、ＮまたはＳからなる群から選択され、およびＲ^２３は、前記で定義されたような、Ｈ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アミノ」は、基−ＮＴ^２Ｔ^３（ここで、Ｔ^２およびＴ^３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される）を示す。Ｔ^２およびＴ^３は、単環または多環式のアミノ環を形成してもよい。用語「環式アミノ」は、３〜８個の原子（そのうち少なくとも１つは窒素であるが、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、イオウまたはハロゲンなどの他のヘテロ原子を含有してもよい）を有する飽和ヘテロ環式ラジカルを包含する。

本明細書中において、用語「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホン」は、以下の式：

（式中、Ｒ^２４は前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルチオ」は、式、−ＳＲ^２４（ここで、Ｒ^２４は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「スルホン酸」は、以下の式：

（式中、Ｒ^２５は前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「スルホンアミド（sulfonamide)」または「スルホンアミド（sulfonamido)」は、以下の式：

（式中、Ｒ^７およびＲ^８は前記で定義された通りである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「融合アリール」は、１つ以上のフェニル環に融合した、前記で定義されたアリール基などの芳香環を示す。用語「融合アリール」に包含されるのは、ナフチルラジカルなどである。

本明細書中において、用語「単環式ヘテロ環(monocyclic heterocycle)」または「単環式ヘテロ環の(monocyclic heterocyclic)」は、４〜約１２個の原子、好ましくは５〜約１０個の原子を含有する単環式の環（これら原子のうち１〜３個は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子であるが、２個以上の異なったヘテロ原子が存在するときは、ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素であるという条件で）を示す。そのような単環式ヘテロ環の代表例は、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。

本明細書中において、用語「融合単環式ヘテロ環」とは、ベンゼンが融合した、前記で定義されたような単環式ヘテロ環を示す。こういった融合単環式ヘテロ環の例は、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどを含む。

本明細書中において本明細書中において、用語「メチレンジオキシ」、以下の式：

のラジカルを示し、および用語「エチレンジオキシ」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「４〜１２員の、二窒素含有ヘテロ環」は、以下の式：

（式中、ｍは１または２であり、およびＲ^１９は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである）のラジカルを示し、より好ましくは、イミダゾリンなどの環を含む４〜９員の環を示す。

本明細書中において、用語「５員の、任意に置換されたヘテロ芳香環」は、例えば、以下の式：

のラジカルを含み、および「フェニルと融合した５員のヘテロ芳香環」は、フェニルを融合したそのような「５員のヘテロ芳香環」を示す。こういった、フェニルと融合した５員のヘテロ芳香環の代表例は、ベンズイミダゾールである。

本明細書中において、用語「ビシクロアルキル」は、飽和または一部不飽和の、６〜約１２個の炭素原子を含む二環式炭化水素ラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アシル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^２６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、および前記で定義されたように、任意に置換されたものでもよい）のラジカルを示す。こういったラジカルには、アセチル、ベンゾイルなどの基が包含される。

本明細書中において、用語「チオ」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「スルホニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^２７は、前記で定義されたようなアルキル、アリールまたはアラルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「ハロアルキルチオ」は、式、−Ｓ−Ｒ^２８（ここで、Ｒ^２８は、前記で定義されたようなハロアルキルである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アリールオキシ」は、以下の式：

（式中、Ｒ^２９は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アシルアミノ」は、以下の式：

（式中、Ｒ^３０は、前記で定義されたようなアルキル、アラルキルまたはアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アミド」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルアミノ」は、式、−ＮＨＲ^３２（ここで、Ｒ^３２は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「ジアルキルアミノ」は、式、−ＮＲ^３３Ｒ^３４（ここで、Ｒ^３３およびＲ^３４は、同一または異種の、前記で定義されたようなアルキル基である）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「トリフルオロメチル」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「トリフルオロアルコキシ」は、以下の式：

（式中、Ｒ^３５は、結合または前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルアミノスルホニル」または「アミノスルホニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^３６は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルスルホニルアミノ」または「アルキルスルホンアミド」は、以下の式：

（式中、Ｒ^３６は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「トリフルオロメチルチオ」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「トリフルオロメチルスルホニル」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、「４〜１２員の、１窒素含有の単環または二環式環」は、１個の原子が窒素である、飽和または一部不飽和の４〜１２員単環または二環式環（より好ましくは４〜９員の環）を示す。こういった環は、窒素、酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい。この基に含まれるものは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプテンなどである。

本明細書中において、用語「ベンジル」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「フェネチル」は、以下の式：

のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「４〜１２員の、一窒素含有、一イオウまたは一酸素含有のヘテロ環」は、少なくとも１個の原子が窒素であり、および少なくとも１個の原子が酸素またはイオウである、４〜１２原子（より好ましくは４〜９原子）からなる環を示す。この定義に包含されるものは、チアゾリンなどの環である。

本明細書中において、用語「アリールスルホニル」または「アリールスルホン」は、以下の式：

（式中、Ｒ^３７は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルスルホキシド」または「アリールスルホキシド」は、以下の式：

（式中、Ｒ^３８は、それぞれ前記で定義されたようなアルキルまたはアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アリールチオ」は、以下の式：

（式中、Ｒ^４２は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「単環式ヘテロ環チオ」は、以下の式：

（式中、Ｒ^４３は、前記で定義されたような単環式のヘテロ環ラジカルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「単環式ヘテロ環スルホキシド」および「単環式ヘテロ環スルホン」はそれぞれ、以下の式：

（式中、Ｒ^４３は、前記で定義されたような単環式ヘテロ環ラジカルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５０は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アリールカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５１は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルコキシカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５２は、前記で定義されたようなアルコキシである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アリールオキシカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５１は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「ハロアルキルカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５３は、前記で定義されたようなハロアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「ハロアルコキシカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５３は、前記で定義されたようなハロアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルキルチオカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５０は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アリールチオカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５１は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アシルオキシメトキシカルボニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^５４は、前記で定義されたようなアシルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アリールアミノ」は、式、Ｒ^５１−ＮＨ−（ここで、Ｒ^５１は、前記で定義されたようなアリールである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アシルオキシ」は、式、Ｒ^５５−Ｏ−（ここで、Ｒ^５５は、前記で定義されたようなアシルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルケニルアルキル」は、式、Ｒ^５０−Ｒ^５７−（ここで、Ｒ^５０は前記で定義されたようなアルケニルであり、およびＲ^５７は前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、１〜約８個の炭素原子からなる直鎖の炭化水素ラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アルコキシアルキル」は、式、Ｒ^５６−Ｒ^５７−（ここで、Ｒ^５６は前記で定義されたようなアルコキシであり、およびＲ^５７は前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アルキニルアルキル」は、式、Ｒ^５９−Ｒ^６０−（ここで、Ｒ^５９は前記で定義されたようなアルキニルであり、およびＲ^６０は前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アルキニレン」は、１から約６個の炭素原子の二価のアルキニルラジカルを示す。
本明細書中において、用語「アリル」は、式、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「アミノアルキル」は、式、Ｈ_２Ｎ−Ｒ^６１（ここで、Ｒ^６１は前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「ベンゾイル」は、アリールラジカル、Ｃ_６Ｈ_５−ＣＯ−を示す。

本明細書中において、用語「カルボキシアミド(carboxamide)」または「カルボキシアミド(carboxamido)」は、式、−ＣＯ−ＮＨ_２のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「カルボキシアルキル」は、式、ＨＯＯＣ−Ｒ^６２（ここで、Ｒ^６２は前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「カルボン酸」は、ラジカル、−ＣＯＯＨを示す。
本明細書中において、用語「エーテル」は、式、Ｒ^６３−Ｏ−（ここで、Ｒ^６３は、前記で定義されたようなアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）のラジカルを示す。

用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。
用語「ヘテロ環(heterocyclo)」および「ヘテロ環式(heterocyclic)」は、３〜１０員（少なくとも１個の炭素原子、ならびに炭素、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される９個以下の更なるメンバーを含む）を含有する、飽和、一部不飽和および不飽和のヘテロ原子含有環状ラジカルを意味する。このラジカルは、例えば、以下の構造式：

（式中、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２もしくはＺ^３はＣ、Ｓ、ＯもしくはＮであり；ただし、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２もしくはＺ^３のうちの１つは炭素以外の原子であるが、二重結合を介して別のＺ原子に結合している場合、または別のＯもしくはＳ原子に結合している場合、ＯもしくはＳではない）を含む。さらに、任意の置換基が、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３（それぞれがＣである場合だけ）に結合していると考えてもよい。

飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の飽和ヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む３〜８員の飽和ヘテロ単環基（例えば、モルホリニルなど）；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む３〜８員の飽和ヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニルなど）を含む。一部不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。

本明細書中で記述された「置換ヘテロ環」部分とは、少なくとも１個の原子で置換されたヘテロ環部分（１の炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、イオウまたはハロゲン原子のようなヘテロ原子で置換されている部分を含む）である。それらの置換基は、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロカルビルオキシ（アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシなど）、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類を含む。

本明細書中において、用語「ハロアルキルスルホニル」は、以下の式：

（式中、Ｒ^６４は、前記で定義されたようなハロアルキルである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリールラジカルを示す。

本明細書中において、用語「ヒドロキシアルキル」は、式、ＨＯ−Ｒ^６５−（ここで、Ｒ^６５は、前記で定義されたようなアルキレンである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「ケト」は、２つの炭素原子に結合しているカルボニル基を示す。

本明細書中において、用語「ラクトン」は、水の離脱を伴った、ヒドロキシ酸の分子内縮合によって生じる無水環式エステルを示す。
本明細書中において、用語「オレフィン」は、Ｃ_ｎＨ_２ｎ型の不飽和炭化水素ラジカルを示す。

本明細書中において、用語「スルホン」は、式、Ｒ^６６−ＳＯ_２−のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「チオアルキル」は、式、Ｒ^７７−Ｓ−（ここで、Ｒ^７７は、前記で定義されたようなアルキルである）のラジカルを示す。

本明細書中において、用語「チオエーテル」は、式、Ｒ^７８−Ｓ−（ここで、Ｒ^７８は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）のラジカルを示す。
本明細書中において、用語「トリフルオロアルキル」は、前記で定義されたような３つのハロラジカルで置換された、前記で定義されたようなアルキルラジカルを示す。

本明細書中において、用語「組成物」とは、一を越える要素または成分を混合または組合（mix or combine）させて生じる生成物を意味する。
本明細書中において、「医薬的に許容できるキャリアー」とは、化学薬剤の担送または輸送に係わる、医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクル（液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル化材料など）を意味する。

用語「治療的有効量」とは、研究者または臨床家によって探索される、組織、器官または動物の生物学的または医学的応答を誘導し得る、薬物または医薬品の量を意味する。
本明細書中において、用語「処置」とは、特定の症状または状態の予防、治癒、安定化または改善が起きることを意図した、被験体（例えば、動物またはヒト）の医療管理を意味する。この用語は、積極的処置（すなわち、疾病の改善を明確に目指した処置）、期待処置（すなわち、疾病の治癒というよりは症状の軽減を目指した処置）、予防処置（すなわち、疾病の予防を目指した処置）、および支持処置（疾病の改善を目指した他の特定処置を補足するために行われる処置）を含む。「処置」という用語はまた、対症処置（すなわち、疾病の体質的な（constitutional）症状に対して行われる処置）をも含む。本発明の化合物で、ある状態を「処置する」とは、動物、細胞、細胞に由来するライセートもしくは抽出物、または細胞に由来する分子に、そういった化合物を、単独でまたは組み合せて、および適切ないずれかの手段によって、投与することを含む。

以下は、本明細書中でで互換的に使用される、略号とそれに対応する意味の一覧である。
^１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
Ｃａｔ．＝触媒量
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨ_３Ｉ＝ヨードメタン
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素の元素分析
ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素の元素分析
ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／イオウの元素分析
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法
g＝グラム（１g 以外でも同記）
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム
ＫＭｎＯ_４＝過マンガン酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分析法
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＮＨ_４ ^＋ＮＣＯ_２ ^ー＝蟻酸アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴法
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｔ＝プラチナ
Ｐｔ／Ｃ＝炭素上のプラチナ
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｔ−ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Δ＝反応混合物を加熱すること
前記の一連の化合物は、様々な異性体形として存在し得て、こういった異性体形のすべてが含まれる。互変異体形もまた、こういった異性体および互変異性体の医薬的に許容できる塩と同様に含まれる。

本明細書中の構造式および化学式において、ある環の結合を横切って引かれた結合は、その環の結合し得るいかなる原子とも結合可能である。
用語「医薬的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物とある種の酸（一般にそのアニオンがヒトの摂取に適していると見なされる）とを接触させることによって製造される塩を示す。医薬として使用するには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容できる塩」である。ここでの用語「医薬的に許容できる塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を示し、これらの塩は一般に、遊離塩基と適切な有機酸または無機酸とを反応させて製造されるものである。代表的な塩は次のもの：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、これら化合物の好適な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、および好適な有機リガンドとで生成される塩（例えば、第四アンモニウム塩）を含む。これら医薬的に許容できる塩のすべてを従来の方法によって製造することもできる（医薬的に許容できる塩の更なる例は、「Bergeら、J Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977)」を参照のこと）。

本発明の化合物は、キラル中心を持ち得て、ならびにラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および各単独のジアステレオマーまたはエナンシオマーとして存在することができ、すべての異性体形が本発明に含まれる。従って、ある化合物がキラルである場合、各々のエナンシオマーまたはジアステレオマー（実質的に対掌体を欠く）が本発明の範囲に含まれ、さらにエナンシオマーまたはジアステレオマーの混合物のすべても本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物の、多形体、または水和物もしくは他の修飾体も本発明の範囲に含まれる。

本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、それらのプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に転化可能な、本発明の化合物の機能性誘導体であろう。例えば、カルボン酸のプロドラッグは、エステル、アミド、またはオルト位エステルを含んでいてもよい。こうして、本発明の処置方法において、用語「投与」とは、本明細書に特に開示された化合物によるか、または特に開示されてはいないが患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に転化する化合物による、前記の様々な状態の処置を含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選別および製造するための従来の方法は、例えば文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs））、H. Bundgaard編、Elsevier社、1985年」に記載されており、この文献は、全体を参照として本明細書に取り込む。これら化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に置いたとき生じる活性型を含む。

αｖβ_３および／またはαｖβ_５インテグリンの選択的抑制または拮抗に関して、本発明の化合物は、従来の医薬的に許容できるキャリアー、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位用量製剤として、経口的、非経口的、または吸入噴霧的、または局所的に、それら化合物を投与することができる。本明細書中において、用語の「非経口」とは、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、筋肉下注入法または腹腔内投与法を含む。

本発明の化合物は、いかなる適切な投与法によっても、そのような経路に適した医薬組成物の形態で、かつ目的とする処置に有効な用量で、投与される。医療を必要とするような状態を予防し、またはそれらの進行を阻止し、または処置するために要求される、それら化合物の治療的有効量は、医療分野でよく知られた前臨床的または臨床的方法を用い、当業者によって容易に確認される。

従って、本発明は、αｖβ_３および／またはαｖβ_５細胞表面受容体を選択的に抑制または拮抗することが関与した状態を処置する方法であり、前記の式で表わされた一群の化合物の治療的有効量を投与することを含み、それら化合物の１つ以上が、非毒性、医薬的に許容できるキャリアーおよび／または希釈剤またはアジュバント（本明細書中では総称的に「キャリアー」材料と称する）の１つ以上とともに、ならびに必要ならば他の活性成分とともに投与される、前記の方法を提供する。更に特には、本発明は、α_IIｂβ_３またはαｖβ_６インテグリン受容体を上回る、αｖβ_３またはαｖβ_５細胞表面受容体への選択的拮抗作用に関する方法を提供する。本発明は最も好ましくは、骨吸収を抑制し、骨粗鬆症を処置し、悪性の体液性高カルシウム血症を抑制し、パジエット病を処置し、腫瘍転移を抑制し、新生物（固形腫瘍の増殖）を抑制し、脈管新生（腫瘍の脈管新生を含む）を抑制し、網膜症（黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む）を処置し、関節炎、乾癬および歯周病を抑制し、ならびに平滑筋細胞の移動（再狭窄を含む）を抑制するための方法を提供する。

当業者には周知であって高く評価されている標準的な実験技術および方法ならびに有効性が既知の化合物との比較に基づいて、式Ｉの化合物を、前記の病状に苦しむ患者の処置に使用することができる。最適な本発明の化合物を選択することは、通常の技術者の力量を越えないこと、およびその選択は標準的なアッセイ法および動物モデルで得られた結果の評価を含む様々な要因に依存することを、当業者であれば認識するであろう。

前記の病状のどれかに罹患している患者の処置とは、その状態を制御する点で、または患者の生存率がそのような処置をしない場合に予想される値より向上するという点で、治療的に有効な、式Ｉの化合物の量をそういった患者に投与することを含む。本明細書中において、用語、状態の「抑制」とは、その状態の進行を遅らせること、遮断すること、抑止すること、または停止させることを意味し、状態を完全に除去することを必ずしも意味しない。患者の生存率の向上とは、患者自身に著しく有効といえるだけでなく、その状態がある程度効果的に制御されていると考えてよい。

前述のように、生物学的、予防的または治療的の多様な分野で、本発明の化合物を使用することができる。αｖβ_３及び／またはαｖβ_５インテグリンの影響が及ぶいかなる病態または状態に対する予防または治療にも、これらの化合物が有用であると予想される。

それらの化合物を含有する化合物および／または組成物の用法・用量は、様々な要因（患者のタイプ、年齢、体重、性別および病状；その病状の重篤度；投与の形態；ならびに使用される特定の化合物の活性を含む）に基づく。従って、その用法・用量は、幅広く多様であり得る。１日に体重１kg当たり約０．０１mgから約１００mgオーダーの投与量レベルが、上記の状態の処置に有効である。

本発明の化合物の経口投与量は、上記の効果を期待して使用するとき、１日当たり体重１kgにつき約０．０１mgから約１００mg（mg／kg／日）、好ましくは０．０１から１０mg／kg／日、最も好ましくは０．１から１．０mg／kg／日の範囲となろう。経口投与の場合、処置対象の患者に対する投与量を症状に応じて調節し、組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００または５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は、典型的には約０．０１mgから約５００mgの活性成分を、好ましくは約１mgから約１００mgの活性成分を含有する。静注の場合、最も好ましい用量は、一定速度の点滴の間、約０．１から１０mg／kg／分の範囲であろう。好都合には、本発明の化合物を１日１回の用量で投与することが可能であり、または１日の総投与量を１日当たり２回、３回または４回に分割して投与することも可能である。さらに、本発明の好適な化合物を、当該分野の技術者によく知られているように、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内用法で、または経皮的皮膚パッチ賦形剤の経皮的使用による経皮的経路で投与することが可能である。経皮的輸送系の形で投与するには、用法・用量に関して、１日投与量の投与は当然、断続的ではなく連続的なものとなろう。

前記の処置を必要とする哺乳動物への投与では、一連の化合物の治療的有効量を、望ましい投与経路に適した１種類以上のアジュバントと組み合わせるのが通常である。好適な投与のために、一連の化合物を、乳糖、ショ糖、でんぷん粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合してもよく、ならびに錠剤化またはカプセル化してもよい。また、それら化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または様々な緩衝液に溶解してもよい。その他のアジュバントおよび投与形態も、医薬の分野で幅広く知られている。

本発明で有用な医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作が施されることもあり、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の薬剤アジュバントを含有してもよい。

本発明で有用な化合物を製造するための一般的な合成手順は、その概略を反応図式１〜４２に示す。本発明の多様な局面の説明および実際的な方法は、その両者を適切な部分において記載する。以下の反応図式および実施例は、本発明を単に例示するために過ぎず、範囲または趣旨の点で本発明を限定するものではない。当業者には、これらの反応図式および実施例に記載された条件および過程についての既知の変形例を用いて、本発明の化合物を合成し得ることが容易に理解されよう。
反応図式１

反応図式１
式Ａ_１１の中間体と式Ａ_１２の化合物とを反応させることによって、式Ａ_１３の化合物（ここで、環Ａは、好ましくは６員のヘテロアリールまたは二環のヘテロアリールである）を製造することができる。例えば、Ｚ_３がＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲであるとき、好ましくはジメチルスルホキシドまたはＤＭＦなどの溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの塩基を用いて、Ａ_１２をＡ_１１（Ｚ_４＝ＢｒまたはＯＭｓ）とアルキル化してもよい。これらの反応は、好ましくは０℃から約４０℃で行われてもよい。また、Ｚ_３およびＺ_４の両方がＯＨであるとき、生成物Ａ_１３へのエーテル形成は、ミツノブ（Mitsunobu）反応を利用して実施されてもよい。この反応は、好ましくはＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦなどの溶媒中で、トリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシレート（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど）を用いて行われてもよい。Ｚ_３がカルボン酸を有し、およびＺ_４がアミンであるとき、標準的なカップリング条件に従って、カルボキサミド（ＣＯＮＨ）を含有する標的の化合物Ａ_１３を合成することもできる。

また、一般式Ａ_１４の化合物から出発して、式Ａ_１３の化合物を製造することもできる。例えば、Ａ_１４におけるＺ_５がＮＨ_２であるとき、式Ａ_１３で示される環式または非環式のグアニジド含有化合物を、例えば米国特許第5,852,210号および第5,773,646号に記載された方法論を援用して合成することもできる。同様に、式Ａ_１４（Ｚ_５＝ＣＨＯ）の化合物を、アミノ含有ヘテロ芳香環構造（２−アミノピリジンなど）によって処理して、標的の化合物Ａ_１３を得ることもできる。この反応は好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いた還元的アミノ化法によって行われてもよい。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

工程１ジエチル−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート：
文献「Brown, E.; Dhal, R.; Papin, N. Tetrahedron,1995,51,13061-13072」の方法に従って、ピペロナール（２２．５g、１５０mmol）、アセト酢酸エチル（３８．２４ml、３００mmol）およびピペリジン（１．５ml）を５００mlの丸底フラスコ中で混合し、室温で撹拌した。７２時間後、混合物は固化し、この混合物をエタノールを用いて再結晶化し、４２．４g の生成物（７２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, J= 7.5 Hz, 1H), 6.71 (m, J= 7.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.9 (s, 1H), 4.0-3.7 (m, 6H), 3.25 (d, J = 11 Hz, 1H), 2.9 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.0 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)。

工程２３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ペンタン二酸：
ジエチル−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（１９g）を、エタノール（１４０ml）および水酸化ナトリウム水溶液（５０％、２７０ml）に懸濁した。この混合物を還流しながら１時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、エタノールを減圧下で除去した。次いで、温度を５０℃以下に保ちながら、ｐＨ１になるまで濃塩酸を加えた。この混合物を濾過した。その固体をエーテルで洗浄した。二層が分離した。水層をエーテルで抽出（３回）した。エーテル層を一緒にし、乾燥して、濃縮し、生成物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.06 (br s, 2H), 6.88-6.68 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 4H)。

工程３４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−（３Ｈ）−ジオン：
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ペンタン二酸（２g、７．９mmol）を無水酢酸（５０ml）に懸濁し、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させてから、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をエーテルで粉砕して、生成物（１．３g、７０％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6.91(m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 4H)。

工程４トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：
表題の化合物を、以下の一般的方法：

を用いて製造した。
上記アミドオキシム（WO 99/30709に記載されたような方法に従って製造）１００mgを、ジオキサン（５ml）に懸濁させた等量の上記無水物に加えた。反応混合物を一晩９５℃まで加熱し、溶媒を除去して、残渣を、全化合物に対して１２分でアセトニトリル勾配１０〜５０％（ただし、ピリジンおよびキノリン誘導体に対しては１２分で５〜３５％勾配）をかけながら、ＨＰＬＣ（Gilson社）上で精製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.2 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.52 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 3.52-3.39 (m, 3H), 3.3-3.14 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 8H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H). 1.2 CF₃CO₂H と 1.0 H₂Oを加えたC₂₄H₂₆N₄O₅の分析結果：（計算値） C, 52.38; H, 4.86; N, 9.26. （実測値） C, 52.47; H, 4.47; N, 9.27。

トリフルオロ酢酸３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

３，４−ジクロロフェニルベンズアルデヒドを用い、実施例１の生成物を製造するために記載された方法に従って表題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.55 (d, 1 H), 7.50-7.40 (m, 2 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 3.75-3.65 (m, 1 H), 3.50-3.45 (m, 2 H), 3.40-3.23 (m, 2 H), 2.90-2.60 (m, 8 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 2.00-1.90 (m, 2 H). C₂₃H₂₄Cl₂N₄O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 476.1 (M+H)^＋。

塩酸３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１の生成物を製造するために記載された方法に従って表題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.45 (ブロード s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 6.95-6.85 (m, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 3.20-3.15 (m, 2 H), 2.9-2.7 (m, 8 H), 2.3-2.2 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.0-1.9 (m, 2H). C₂₄H₂₇FN₄O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 439.19 (M+H)^＋。

トリフルオロ酢酸３−（４−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、４−フェノキシベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ 7.51 (d, 1 H), 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 7.13-7.05 (m, 1 H), 6.93-6.83 (m, 4 H), 6.34 (d, 1 H), 3.76-3.66 (m, 1 H), 3.52-3.45 (m, 2 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.90-2.63 (m, 8 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.96-1.88 (m, 2 H); C₂₉H₃₀N₄O₄の質量スペクトル (ESI+) m/z 499.23 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、ベンゾフラン−２−アルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.23-7.13 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.13-3.93 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 2 H), 2.96-2.83 (m, 2 H), 2.80-2.76 (m, 2 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.66-2.60 (m, 2 H), 2.06-1.98 (m, 2 H), 1.98-1.90 (m, 2 H). C₂₅H₂₆N₄O₄ の質量スペクトル (ESI+) m/z 447.14 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.56-7.53 (d, 1 H), 7.48-7.34 (m, 5 H), 7.23 (d, 2 H), 6.94 (d, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 5.50-5.30 (s, 2 H), 3.78-3.68 (m, 1 H), 3.56-3.49 (m, 2 H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 3.33-3.25 (m, 1 H), 2.93-2.84 (m, 1 H), 2.83-2.73 (m, 5 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 2.00-1.93 (m, 2 H); C₃₀H₃₂N₄O₄の質量スペクトル (ESI+) m/z 513.88 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、４−メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.85 (d, 2 H), 7.56 (d, 3 H), 6.55 (d, 1 H), 3.90-3.80 (m, 1 H), 3.54-3.50 (m, 2 H), 3.46-3.30 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 2.86-2.80 (m, 3 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.69-2.63 (m, 2 H), 2.06-1.93 (m, 4 H); C₂₄H₂₈N₄O₅S の質量スペクトル (ESI+) m/z 485.12 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 1H NMR (DMSO-d6) δ) 8.05 (broad s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 3.65-3.55 (m, 1 H), 3.39-3.21 (m, 4 H), 2.85-2.60 (m, 8 H), 1.95-1.86 (m, 2 H), 1.85-1.78 (m, 2 H); C₂₄H₂₅F₃N₄O₄ の質量スペクトル(ESI+) m/z 491.12 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸３−（３−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、３−フルアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.00 (broad s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.11 (m, 4 H), 2.75-2.53 (m, 8 H), 2.01-1.91 (m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 2 H); C₂₁H₂₄N₄O₄ の質量スペクトル(ESI+) m/z 397.55 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−チエン−３−イル−ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、３−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.13 (broad s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 3.74-3.65 (m, 1 H), 3.33-3.18 (m, 4 H), 2.78-2.60 (m, 8 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.86-1.78 (m, 2 H); C₂₁H₂₄N₄O₃S の質量スペクトル (ESI+) m/z 413.10 (M+H)⁺。

塩酸３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、３，４−ジヒドロベンゾジオキシンアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.25 (d, 1 H), 6.78-6.63 (m, 3 H), 6.31 (d, 1 H), 4.27 (s, 4 H), 3.65-3.58 (m, 1 H), 3.42 (t, 2 H), 3.15-3.02 (m, 2 H), 2.80-2.60 (m, 8 H), 2.21-2.12 (m, 2 H), 1.90-1.83 (m, 2 H); C₂₅H₂₈N₄O₅ の質量スペクトル (ESI+) m/z 465.18 (M+H)⁺。

塩酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.34-7.24 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 3 H), 6.33 (d, 1 H), 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.46-3.39 (m, 2 H), 3.21-3.10 (m, 2 H), 2.89-2.60 (m, 8 H), 2.21-2.10 (m, 2 H), 1.92-1.83 (m, 2 H); C₂₄H₂₅F₃N₄O₄ の質量スペクトル (ESI+) m/z 491.15 (M+H)⁺。

塩酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.38 (broad s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.93-6.88 (m, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.53-3.46 (m, 2 H), 3.20-3.15 (m, 2 H), 2.95-2.71 (m, 8 H), 2.29-2.20 (m, 2 H), 2.00-1.90 (m, 2 H); C₂₃H₂₃F₃N₄O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 461.15 (M+H)⁺。

塩酸３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオール−５−アルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.49 (broad s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.08-7.00 (m, 3 H), 6.45 (d, 1 H), 3.90-3.81 (m, 1 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 3.28-3.21 (m, 2 H), 3.00-2.78 (m, 8 H), 2.33-2.25 (m, 2 H), 2.04-1.96 (m, 2 H); C₂₄H₂₄F₂N₄O₅ の質量スペクトル (ESI+) m/z 486.90 (M+H)⁺。

塩酸３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.62 (broad s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 4.15-4.06 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 2 H), 3.48-3.41 (m, 2 H), 3.23-3.14 (m, 1 H), 3.03-2.95 (m, 8 H), 2.50-2.41 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 2 H); C₂₄H₂₄F₄N₄O₃ の質量スペクトル (ESI+) m/z 493.13 (M+H)⁺。

塩酸３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従い、６−メトキシ−２−ナフツアルデヒドを用いて標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.65-7.59 (m, 3 H), 7.61 ( (7.29-7.21 (M, 2 H), 7.09-7.01 (M, 2 H), 6.04 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.25-3.20 (d, 2 H), 2.95-2.86 (m, 1 H), 2.83-2.64 (m, 8 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.90-1.83 (m, 2 H); C₂₈H₃₀N₄O₄ の質量スペクトル (ESI+) m/z 487.30 (M+H)⁺。

３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

反応図式２：

工程１．ジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペント−２−エンジカルボキシレートの合成

ＤＭＦ（２．１３mL）中の、ジメチルペント−２−エンジカルボキシレート（２．８６ g、１８．０９ mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．１２ g、０．５３ mmol）、トリ−o−トリホスフィン（０．４０５g、１．３３ mmol）およびトリエチルアミン（２．０ mL）の混合物を脱気し、９０℃に加熱した。この混合物に５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１）を滴下し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過した。濾液を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出（１００mL、３回）した。有機層を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、淡黄色の油分としてジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペント−２−エンジカルボキシレート（０．３０１g、２１％）を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.31 (d, 1 H), 7.88-7.84 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H)。

工程２．ジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジカルボキシレートの合成

メタノール中のジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペント−２−エンジカルボキシレート（０．３０１g、１．１３ mmol）および炭素上のパラジウム（４％）を標準的なガラスビン(par bottle)に充填した。水素化は、室温にて５psiで２時間行われた。 C₁₃H₁₇NO₅ の質量スペクトル (ESI+) m/z 268.40 (M+H)⁺。

工程３．３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタン二酸の合成

ＴＨＦ（１７．２０ mL）中のジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジカルボキシレート（０．２７６g、１．０３４ mmol）に、水（１７．２０ mL）およびＫＯＨ(０．５８g)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ｐＨ２．０になるまで濃塩酸を添加した。添加の間、温度は５０℃以下に保たれた。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ml、３回）。有機層を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタン二酸（０．１４５g、５９％）を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.05 (d, 1 H), 7.69-7.65 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 2.80-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.58 (m, 2 H); C₁₁H₁₃NO₅ の質量スペクトル (ESI+) m/z 240.30 (M+H)⁺。

工程４．４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンの合成

３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタン二酸（０．２７６g、１．１５ mmol）に、無水酢酸（１０．０ mL）を加えた。反応混合物を撹拌し、１００℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して、暗褐色の固体、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（０．０８６g、３４％）を得た。試料をアセトニトリルで希釈し、ピペリジン５０μLを加えて、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）を行った。ＬＣＭＳによれば、生成物の質量は３０７．４０ m/z (Ｍ＋ピペリジン)であった。

工程５．３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

上記の化合物を、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発して、実施例１工程４と同様に製造した。収率（０．０３８g、２２％）。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.09 (d, 1 H), 7.04-7.69 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.79-3.70 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 2 H), 3.21-3.18 (m, 2 H), 2.71-2.55 (m, 8 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 2 H). C₂₃H₂₇N₅O₄ の質量スペクトル (ESI+) m/z 438.20 (M+H)⁺。

３−（４−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

工程１．ジエチル３−（４−シアノフェニル）ペンタンジオエート
実施例１の工程１と同様に製造したジエチル３−（４−ブロモフェニル）ペンタンジオエート（１．０g、２．９１mmol）の脱気したＤＭＦ中の試料に、水、シアン化亜鉛（０．２１２g、１．８０６mmol）、トリス（ジベンジリドアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３３g、０．１４５mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３３３g、０．６０１mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０mL、３回）した。有機層を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下にて濃縮した。残渣を、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュ・マスタークロマトグラフィーにかけて精製し、淡緑色の油分（０．２８０g、３３％）を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.69 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 4.06-4.00 (m, 4 H), 3.72-3.63 (m, 1 H), 2.85-2.78 (m, 2 H), 2.75-2.65 (m, 2 H), 1.14 (t, 6 H)。

工程２．３−（４−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
ジエチル３−（４−シアノフェニル）ペンタンジオエートから出発し、実施例１の生成物を製造するために記載した方法に従って、本化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.72 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 6.39 (broad s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.40-3.28 (m, 2 H), 3.26-3.20 (m, 2 H), 2.85-2.78 (m, 1 H), 2.71-2.62 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 4 H), 2.42-2.33 (m, 2 H), 1.91-1.83 (m, 2 H), 1.79-1.70 (m, 2 H); C₂₄H₂₅N₅O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 432.60 (M+H)⁺。

３−（３−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

実施例１８の生成物を製造するために記載したと同様の方法に従い、対応するブロモ化合物から出発して、標題化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 7.82 (s, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.42 (broad s, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 3.68-3.58 (m, 1 H), 3.40-3.28 (m, 2 H), 3.28-3.20 (m, 2 H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.65-2.53 (m, 4 H), 2.40 (t, 2 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.79-1.71 (m, 2 H); C₂₄H₂₅N₅O₃ の質量スペクトル (ESI+) m/z 432.20 (M+H)⁺。

トリフルオロ酢酸３−ベンジル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸の製造
反応図式３：

工程１．４−ベンジルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン：

文献「Legters, J.; Thijs, L.; Zwanenburg, B.; Recl. Trav. Chem. Pays-Bas 111; 1; 1992; 1-15」に従って製造したエチル４−フェニルブト−２−エノエートを出発物質として用い、文献「Tokoroyama, Takashi; Kusaka, Hisahsi; Can. J. Chem.; 74; 12: 1996; 2487-2502」および「Victory, Pedro; Alvarez-Larena, Angel; Barbera, Eduardo; Batllori. Xanvier; Borrell, Jose I.; Cordoba, Carlos; J. Chem. Res. Miniprint; 4; 1989, 0631-0674」で概説された手法に従って、４−ベンジルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンを合成した。

工程２．トリフルオロ酢酸３−ベンジル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法（実施例１工程４）に従い、無水物として４−ベンジルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−（３Ｈ）−ジオン（トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を得るために概説された一般的な方法（実施例１の工程１〜３）に従って製造）を用いて、トリフルオロ酢酸３−ベンジル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。

¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 8.04 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 3.40 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 8H), 2.27 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 421.3。

トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式４：

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法（実施例１、工程４）に従い、適切な無水物（トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を得るために概説した一般的な方法（実施例１、工程１〜３）に従って製造）を用いて、トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR(400 MHZ) DMSO-d₆ δ 7.81 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.6-3.2 (m, 5H), 2.8-2.6 (m, 8H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 455.2。

塩酸３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式５：

工程１．１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン

１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（２０g、１０３．６３ mmol）を窒素下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ mL）に溶解し、その溶液を０．５℃まで冷却した。次いで、温度が５℃を上回らないように、ナトリウムメトキシドを徐々に添加した。混合物を室温で６０分間撹拌し続けた。反応混合物を塩化メチレン（５０mL）を用いて希釈した。溶液を水で洗浄（５０mL、２回）してから、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去して、生成物の１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（６．３４g、３０％）を得た。 ¹H NMR (400MHz) CDCl₃ δ 7.09-7.06 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 3.81 (trip, 3H)。

工程２．エチル（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロプ−２−エノエート

１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（２g、９．７５mmol）、アクリル酸エチル（１．３２mL、１２．１９mmol）、酢酸パラジウム（０．１０９g、０．４９mmol）、酢酸ナトリウム（４g、４８．７５mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）を小バイアルに入れて、１６時間１００℃で撹拌し続けた。これを、シリカ５０g および溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶液を用いたシリカのカラムに流した。生成物が依然として不純だったので、もう一度、シリカ５０g および溶離液としての塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）溶液を用いたシリカのカラムに流した。清澄な画分を集めて濃縮し、生成物のエチル（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロプ−２−エノエート（２g、すなわち９１％）を得た。 ¹H NMR (400MHz) CDCl₃ δ 7.59-7.51 (d, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.42-6.38 (d, 1H), 4.30-4.23 (quar, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.37-1.32 (trip, 3H)。

工程３．４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン

文献「Tokoroyama, Takashi; Kusaka, Hisashi; Can. J. Chem.; 74; 12; 1996; 2487-2502」および「Victory, Pedro; Alvarez-Larena, Angel; Barbera, Eduardo; Batllori. Xavier; Borrell, Jose I.; Cordoba, Carlos; J. Chem. Res. Miniprint; 4; 1989; 0631-0674」で概説された手法に従って、工程２の生成物から４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンを合成した。

工程４．塩酸３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載したと同じ方法（実施例１、工程４）に従って、塩酸３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.75 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.6-3.2 (m, 5H), 2.8-2.6 (m, 8H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 455.2。

塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式６：

市販品の５−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾールを用い、塩酸３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸の製造で記載した方法に従って、塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHZ) DMSO-d₆ δ 7.89-7.87 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.60-7.58 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.52-6.50 (d, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.89-2.57 (m, 11H), 1.93-1.79 (m, 4H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 520。

塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式７：

工程１．２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド

４−クロロベンゼン−１−カルボチオアミド（５g 、２９．１mmol）、水酸化炭酸マグネシウム五水和物（７．０６g 、１４．５５mmol）および２−クロロマロンアルデヒド（４．６５g 、４３．６５mmol）（文献「Comforth, Fawaz, Goldsworthy and Robinson; J. Chem. Soc. 1949, 1550」参照）をフラスコに入れ、窒素下にて６０℃で３時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をシリカのプラグに通過させ、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去して、生成物の２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（６g 、９２％）を得た。 ¹H NMR (400MHz) CDCl₃ δ 10.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.49-7.46 (2H)。

工程２．４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を得るために概説した一般的な方法（実施例１、工程１〜３）に従って、４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンを製造した。

工程３．塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載したと同様の方法（実施例１、工程４）に従って、塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400mHz) DMSO-d₆ δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 3.44-3.40 (m, 5H), 2.9-2.6 (m, 8H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 質量スペクトル: (MH⁺) = 525。

塩酸３−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式８

塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、適切なチオアミドから出発して塩酸３−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 13.78 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.53-6.51 (d, 1H), 3.99-3.86 9m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46-3.29 (m, 4H), 2.93-2.62 (m, 8H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 520。

塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式９

塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、適切なチオアミドから出発して塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 7.77-7.75 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 6.42-6.37 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.89-2.53 (m, 8H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 490.6。

塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１０

工程１．３−フルオロベンゼンカルボチオアミド

３−フルオロベンゾニトリル（１０g 、８２．６mmol）、トリエチルアミン（６mL）およびピリジン（６０mL）をフラスコに入れ、この反応混合物に硫化水素ガスを５分間通気した。次いで、この反応フラスコに栓をして４８時間放置した。続いて、溶媒を窒素で乾燥させ、真空下に放置して、生成物（１２．００g 、９４％）を得た。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 10.05 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.48-7.32 (m, 2H)。

工程２〜６．塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、３−フルオロベンゼンカルボチオアミドを塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸に転化した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 7.87 (br s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.53-6.51 (d, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.56-3.34 (m, 4H), 2.96-2.63 (m, 8H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 508.1。

塩酸３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１１

塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、適切なベンゾニトリルから出発して塩酸３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 7.95 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.53-6.51 (d, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.50-3.34 (m, 4H), 2.96-2.63 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 526.2。

塩酸３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１２

塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、適切なベンゾニトリルから出発して塩酸３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 6.53-6.52 (d, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 4H), 2.95-2.63 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 526.2。

塩酸３−［２−（２−フリル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１３

塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、適切なニトリルから出発して塩酸３−［２−（２−フリル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 7.87 (br s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.67-6.66 (m,1H), 6.54 (d, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 2.94-2.66 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 480.1。

トリフルオロ酢酸３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

本実施例および以下の実施例（３２〜３７）における化合物は、実施例１と同様にして、対応する置換アリールアルデヒドまたは置換ヘテロアリールアルデヒドを出発物質として合成した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.74 (br s, 1H), 7.6 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 5H), 3.31- 3.16 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 6H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 467。

トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.20 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.54-3.39 (m, 5H), 3.31- 3.16 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 6H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 467。

トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

¹H NMR (DMSO-d₆) 12.3 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.6 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.62-3.5 (m, 2H), 3.4- 3.22 (m, 4H), 2.85-2.6 (m, 7H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 476。

トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.70 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.0 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.4- 3.22 (m, 4H), 2.85-2.6 (m, 8H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 443。

トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロー４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.20 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.41 (m, 3H), 3.38- 3.21 (m, 2H), 2.82-2.63 (m, 6H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 455。

トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.3 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.4- 3.27 (m, 4H), 2.85-2.55 (m, 8H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 475。

トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.45 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.45- 3.22 (m, 4H), 2.90-2.64 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 427。

トリフルオロ酢酸３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

上記の化合物を、実施例３２〜３７での方法に従って、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（文献「Muri, Estela M. F.; Barreiro, Eliezer J.; Fraga, Carlos A. M.; Synth. Commun; 28; 7; 1998; 1299-1321」参照)から製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.3 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.43- 3.20 (m, 4H), 2.81-2.60 (m, 8H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 473。

塩酸３−（１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

工程１．トリエチル２−（１−ベンゾフラン−６−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレート：ナトリウムエトキシド（７．５mL、１９．９mmol）、マロン酸ジエチル（３mL、１９．９mmol）およびエーテル（５０mL）を３０分間撹拌した。次いで、３−（ベンゾフラン−６−イル）−アクリル酸エチルエステル（４．３g 、１９．９mmol：Duggan, Markらの方法「国際特許出願WO 99/30709」に従って製造）を加え、反応混合物を５時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸水溶液で酸性にして、エーテルで抽出した。このエーテルを、飽和の重炭酸溶液、ブラインで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、６．６g の生成物（８８％）を得た。この生成物のＮＭＲスペクトルは、予想された構造と一致した。

工程２．ジエチル３−（１−ベンゾフラン−６−イル）ペンタン二酸：トリエチル２−（１−ベンゾフラン−６−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（６．６g 、１７．５mmol）をＤＭＳＯ（２８mL）に溶解して、Ｈ_２Ｏ（０．２８mL）およびＮａＣｌ（５２０mg、８．８mmol）を加えた。混合物を８時間かけて１６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル画分を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（溶離液、２０％酢酸エチル：８０％ヘキサン）にかけて精製し、４．４g の生成物（８３％）を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは予想された構造と一致した。

工程３．４−（１−ベンゾフラン−６−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン：ジエチル３−（１−ベンゾフラン−６−イル）ペンタン二酸（１．５g 、４．９mmol）を、メタノール１５mLとＴＨＦ１５mLとの混合物に溶解して、１ＮのＮａＯＨ溶液１５mLを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性溶媒を除去し、残った水溶液をｐＨ１まで１ＮのＨＣｌで酸性にした。水溶液を酢酸エチルで抽出（２回）した。酢酸エチル画分を一緒にし、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮し、定量的収率で目的の生成物を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは予想の構造と一致した。この生成物を、前記の実施例で示したように、４−（１−ベンゾフラン−６−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンに転化した。

工程４．塩酸３−（１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
この化合物を、工程３の生成物から出発し、前記の実施例に記載した方法を用いて製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.25 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.96-7.9 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.41-7.12 (m, 2H), 7.05-6.85 (m, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 4.00-3.63 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 4H), 2.95-2.53 (m, 8H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H). Mass Spectrum: (MH⁺) = 449. 質量スペクトル: (MH⁺) = 447。

塩酸３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

ジエチル３−（１−ベンゾフラン−６−イル）ペンタンジオエート（２．６３g 、８．６mmol）を、エタノール／水／酢酸（５２mL／６mL／２mL）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気してＰｄ（ＯＨ）_２（３２０mg）で処理した。混合物を１気圧のＨ_２下に置いて、室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：９０％ヘキサン）で精製し、目的の生成物２．３５g （９６％）を得た。この生成物を実施例１と同様に用いて、標題の化合物を合成した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.2 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5-6.8 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 6.52 (t, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.62-3.39 (m, 3H), 3.3-3.03 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 6H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 449。

一連の前記実施例で記載した方法を用いて、以下の化合物を合成した。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{３−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{３−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.2 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.01-7.88 (m, 4H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 5.95 (s,2H), 4.7 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 459。

トリフルオロ酢酸３−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１４

工程１．３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド：
文献「Kirk, K.; Cantacuzene, D.; Collins, B,; Chen, G.; Nimit, Y.; Creveling. C.; J. Med. Chem. 1982, 25, 680-684」の方法に従った。

工程２．７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒド：
文献「Zelle, R,; McClellan, W.; Tetrahedron Letters, 1991, 32, 2461-2464」の方法に従った。無水ＤＭＦ（１５mL）中の３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０８７g 、０．００５６１mol）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．７４g 、０．０８４２mol）の攪拌懸濁物に、ＢｒＣＨ_２Ｃｌ（０．５５mL 、０．００８４２mol）を添加して、得られた混合物を２時間１１０℃で加熱した。反応物を２５℃まで冷却して、ＥｔＡＯｃを流しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を一緒にして、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過および濃度して、黄褐色の固体０．６７g（７１％）を得た。

工程３．４−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン：
７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドから出発し、参考文献「Tokoroyama, Takashi; Kusaka, Hisashi; Can. J. Chem.; 74; 12; 1996; 2487-2502」、「Victory, P.; Alverez-Larena, A.; Barhera, E.; J. Chem. Res. Miniprint; 4; 1989; 0631-0674」、「Hofman, S.; Baecke, G. D.; Kenda, B.; Clercq, P. J. De Synthesis; 1998; 479-489」に概説された方法に従って、上記の化合物を合成した。

工程４．トリフルオロ酢酸３−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：
工程３からの無水物を製造するために記載したと同様の方法に従って、標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.52 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.91 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 469.20。

塩酸３−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１５

反応図式１５で概説した方法に従い、一連の前記実施例で記載した方法を用いて、標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67(m, 1H), 6.52(d, 1H), 3.61(m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 448.20。

トリフルオロ酢酸３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式１６

工程１．ジエチル−３−（ジメトキシメチル）ペンタンジオエート：

文献「Tokoroyama, Takashi; Kusaka, Hisashi; Can. J. Chem.; 74; 12; 1996; 2487-2502」、「Victory, P.; Alverez-Larena, A.; Barhera, E.; J. Chem. Res. Miniprint; 4; 1989; 0631-0674」、「Hofman, S.; Baecke, G. D.; Kenda, B.; Clercq, P. J. De Synthesis; 1998; 479-489」で概説された方法に従って、ジメトキシアセトアルデヒドから上記の化合物を合成した。

工程２．４−エトキシ−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソブタン酸：

文献「Eillison, R., Lukenbach, E., Chiu, C. ; Tetrahedron Letters; 1975, 8, 499-502」および「Bal, B. S.; Childers, W. E. Jr.; Pinnick, W. Tetrahedron 37, 1981, 2091-2096」で概説された方法に従って、ジエチル３−（ジメトキシメチル）ペンタンジオエートから、上記の化合物を合成した。

工程３．Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダミド：

文献「Bedford, C. D.; Miller, A.; J. Med. Chem.; 1986, 29, 2174-2183」で概説された方法に従って、上記の化合物を合成した。

工程４．ジエチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ペンタンジオエート：

一連の前記実施例に記載された方法に従い、Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダミドと４−エトキシ−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソブタン酸とをカップリングさせることによって、上記の化合物を得た。

工程５．３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ペンタン二酸：

実施例１工程２の化合物を製造するために記載されたと同様の方法に従い、ジエチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ペンタンジオエートから、上記の化合物を製造した。

工程６．４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン：

実施例１工程３の化合物を製造するために記載されたと同様の方法に従って、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ペンタン二酸から、上記の化合物を製造した。

工程７．トリフルオロ酢酸３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

実施例１工程４の化合物を製造するために記載されたのと同様の方法に従い、工程６の化合物「４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−（３Ｈ）−ジオン」からの適切な無水物を用いて、標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CDCl₃) 9.45 (s, br, 1H), 7.38(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.30(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.79(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.95(m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 413.2。

トリフルオロ酢酸３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

実施例４４の化合物「トリフルオロ酢酸３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸」を製造するために記載されたと同様の方法（工程１〜７）に従い、工程４のＮ’−ヒドロキシプロパンイミダミド（参考文献「Bedford, C. D.; Howd, R. A.; Dailey, O. D.; Miller, A.; J. Med. Chem.; 1986, 29, 2174-2183」)を用いて、標題の化合物を製造した。

¹H NMR (CD₃OD) 7.60 (d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.25(m, 3H), 質量スペクトル: (MH⁺) = 427.50。

トリフルオロ酢酸３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

実施例４５の化合物「トリフルオロ酢酸３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸」を製造するために記載されたと同様の方法（工程１〜７）に従い、工程４のＮ’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて、標題の化合物を製造した。 ¹H NMR (CD₃OD) 7.98 (d, 2H), 7.50(m, 4H), 6.52(d, 1H), 4.25(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.95 (d, 2H), 質量スペクトル: (MH⁺) = 475.60。

実施例４７〜６７
実施例４７〜６７の化合物は、文献「Vogel, A. I.; J. Chem. Soc.; 1934; pp 1758-1765」、「McElvain, S. M.; Clemens, D. H.; J. Amer. Chem. Soc.; 80; 3915-3923 (1958)」、「Diederich, F.; Dick, K.; Chem. Ber.; 118, 3817-3829 (1985)」に記載された方法のいずれか一つによって製造された無水物を用いて、合成された。

トリフルオロ酢酸［１−ベンゾイル−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピぺリジン−４−イル］酢酸：

¹H NMR (CD3OD) δ 1.70-1.96 (m, 4 H), 2.03 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 2.88 (m, 6 H), 3.44 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.83 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.65 (m, 1 H); C28H33N5O4 の質量スペクトル (ESI+) m/z 504.7 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸［１−ベンゾイル−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.61-1.96 (m, 10 H), 2.57 (s, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.51 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 7.81 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H); C26H31N5O4の質量スペクトル (ESI+) m/z 478.2466 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル]酢酸

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.47 (s, 9 H), 1.57-1.73 (m, 3 H), 1.98 (m, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 2.50-2.69 (m, 3 H), 2.83 (m, 6 H), 3.27 (s, 2 H), 3.40-3.62 (m, 4 H), 6.64 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H); C26H37N5O5 の質量スペクトル (ESI+) m/z 500.7 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル]酢酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.48 (s, 9 H), 1.5-2.0 (m, 7 H), 2.46-2.62 (m, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 3.39-3.6 (m, 4 H), 6.83 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.84 (m, 2 H); C24H35N5O5 の質量スペクトル (ESI+) m/z 474.2736 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸３−（４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.97 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.65-2.86 (m, 8 H), 3.20-3.38 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.07-7.18 (m, 4 H), 7.57 (d, 1 H); C24H28N4O3 の質量スペクトル (ESI+) m/z 421 (M+H)+。

塩酸３−（３−クロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.98 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.60-2.90 (m, 8 H), 3.25-3.40 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.19-7.32 (m, 4 H), 7.57 (d, 1 H); C23H25ClN4O3 の質量スペクトル (ESI+) m/z 441 (M+H)+。

塩酸３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.98 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.64-2.85 (m, 8 H), 3.19-3.35 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 6.56 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.00-7.10 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H); C25H30N4O4 の質量スペクトル (ESI+) m/z 451 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸３−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.95 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.62-2.88 (m, 8 H), 3.22-3.38 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.17 (m, 4 H), 7.58 (d, 1 H); C24H28N4O3S の質量スペクトル (ESI+) m/z 453 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.97 (m, 4 H), 2.55 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.35-3.46 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.72 (m, 3 H), 4.05 (m, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.97-7.15 (m, 3 H), 7.27 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H); C26H29N5O3 の質量スペクトル (ESI+) m/z 460 (M+H)+。

塩酸３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.93 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.75 (m, 5 H), 2.85-2.92 (m, 1 H), 3.28-3.43 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 7.30-7.43 (m, 6 H), 7.53-7.57 (m, 4 H); C29H30N4O3 の質量スペクトル (ESI+) m/z 483 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.96 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.68-2.91 (m, 8 H), 3.24-3.42 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H); C23H25BrN4O3の質量スペクトル (ESI+) m/z 485 (M+H)+。

塩酸３−（４−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.96 (m, 2 H), 2.05-2.11 (m, 2 H), 2.65-2.77 (m, 5 H), 2.80-2.88 (m, 3 H), 3.23-3.39 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H); C23H25BrN4O3の質量スペクトル (ESI+) m/z 485 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸３−（３−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.96 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.67-2.89 (m, 8 H), 3.23-3.29 (m, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.89-6.92 (m, 3 H), 7.03-7.15 (m, 2 H), 7.25-7.37 (m, 3 H), 7.54 (d, 1 H); C29H30N4O4 の質量スペクトル (ESI+) m/z 499 (M+H)+。

塩酸３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.94 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 2.64-2.83 (m, 8 H), 3.22-3.32 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.53 (d, 1 H), 6.83-6.95 (m, 3 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 7.30-7.49 (m, 6 H); C30H32N4O4 の質量スペクトル (ESI+) m/z 513 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.95-2.09 (m, 4 H), 2.65-2.76 (m, 4 H), 2.82-2.87 (m, 4 H), 3.21-3.28 (dd, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.65 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.56 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H); C24H27BrN4O4 の質量スペクトル (ESI+) m/z 515 (M+H)+。

トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.95-2.11 (m, 4 H), 2.67 (t, 2 H), 2.72-2.79 (m, 3 H), 2.82-2.88 (m, 3 H), 3.25-3.39 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 6.54-6.57 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H); C26H32N4O6 質量スペクトル (ESI+) m/z 497 (M+H)+。

塩酸３−（２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.93-2.00 (m, 4 H), 2.46-2.52 (m, 2 H), 2.68 (t, 2 H), 2.78-2.88 (m, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.36-3.53 (m, 4 H), 3.91 (m, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 7.39-7.49 (m, 4 H), 7.70-7.81 (m, 4 H); C₂₇H₂₈N₄O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 457.6 (M+H)⁺。

塩酸３−（３−ニトロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.96-2.05 (m, 4 H), 2.69 (t, 2 H), 2.74 (t, 2 H), 2.80-2.86 (m, 3 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.53-7.61 (m, 2 H), 7.77 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H); C₂₃H₂₅N₅O₅の質量スペクトル (ESI+) m/z 452.5 (M+H)⁺。

塩酸３−（３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.97 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.67-2.76 (m, 5 H), 2.80-2.85 (m, 3/ H), 3.25 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 1 Hz, H), 7.00-7.18 (m, 4 H), 7.57 (d, 1 H); C₂₄H₂₈N₄O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 421.5 (M+H)⁺。

塩酸３−（２−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.97 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.67-2.85 (m, 8 H), 3.24-3.38 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H); C₂₁H₂₄N₄O₄の質量スペクトル (ESI+) m/z 397.1 (M+H)⁺。

塩酸３−（２−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.97 (m, 2 H), 2.05-2.13 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.66-2.87 (m, 8 H), 3.22-3.35 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.05-7.20 (m, 3 H), 7.29 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H); C₂₄H₂₈N₄O₃の質量スペクトル (ESI+) m/z 421.2 (M+H)⁺。
反応図式１７ａ

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡの製造

工程１
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（３０g 、１９４．６mmol）を、５０℃にてエタノール溶液中にて５気圧のＨ_２および２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ触媒によって１時間水素化した。反応終了の時点で、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、茶色の固体として目的の生成物（２３．６８g、９８％）を得た。ＮＭＲのデータは、提示された構造と一致した。

工程２
水４mL中の、工程１で得られた生成物（０．５００g ）、０．８１０g のＮａＨＣＯ_３および４mLの２−ブタノンの攪拌冷却（０℃）混合物に、０．３７mLの塩化クロロアセチルを滴下した。添加が終了した時点で、反応混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌し、次いで２時間７５℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で２−ブタノンを除去した。水１mLを加え、固体を濾別し、水で洗浄して、粗生成物を得た。この固体を、暖めた（５０℃）酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの小プラグを通して濾過した。このシリカゲルを更に温度の高い酢酸エチルで洗浄し、濾液と一緒にし、減圧下で濃縮して、深橙色の固体として目的の生成物（０．２５０g、３８％）を得た。ＮＭＲのデータは、提示された構造と一致した。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (d, 1H)。

工程３
撹拌棒およびコンデンサーが取付られた丸底フラスコ中のドライＴＨＦ１５mLに、ＬｉＡｌＨ_４（０．２８９ｇ）をゆっくり加えた。１０分間撹拌した後、ドライＴＨＦ１５mL中の、工程２で得られた生成物（１．００g ）の溶液を滴下しながら添加した。添加が終了した時点で、反応混合物を１６時間還流した。反応を室温まで冷却して混合物が乳黄色になるまで１M ＮａＯＨ溶液で停止させた。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄した。濾液と洗浄液を一緒に合わせ、これをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油分が得て、これを放置して固化させた。ＮＭＲのデータは、提示された構造と一致した。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.30 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.88 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H)。

工程４
ＤＭＦ３５mL中の、工程３で得られた生成物（２．９６g ）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（４．３０２g ）およびトリエチルアミン（２．７５mL）からなる溶液を、撹拌下に１６時間５０℃に加温した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、３０／７０の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。目的対象の画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、黄色油分として目的の生成物（１．４６ｇ、３０％）を得た。ＮＭＲのデータは、提示された構造と一致した。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。

工程５
ドライＴＨＦ１５mL中の、工程４で得られた生成物（１．４６g ）およびジエチルカルボネート（２．５４９g ）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液８．１７mL（ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中で２．０M ）を滴下した。３０分後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止めて室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物すべてを一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、４０／６０の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。対象となる画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、黄色固体として目的の生成物（１．４８ｇ、７８％）を得た。ＮＭＲのデータは、提示された構造と一致した。

工程６
ドライＴＨＦ（２０mL）中の、工程５で得られた生成物（１．４８g ）の溶液に室温で、ＬｉＢＨ_４溶液（ＴＨＦ中で２．０M 、２．７５mL）を添加し、得られた混合物を加温し還流した。１６時間後、混合物を０℃まで冷却し、水（２０ｍｌ）で注意深く反応を停止した。１０分後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (s, 9H), 2.90 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.11 (d, 1H)。

工程７
工程６で得られた残渣および４M ＨＣｌのジオキサン（６mL）中の混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで低温下で濃縮した。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、９４．５／５／０．５のクロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム）にかけて、黄色の固体を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.77 (t, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.73 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.90 (d, 1H)。

工程８
ＣＨ_３ＣＮ（１０mL）および乾燥エーテル（１６mL）中の、工程６で得られた生成物（３．１２g 、１１．１３mmol）、トリエチルホスフィン（３．７９５g 、１４．４７mmol）およびイミダゾール（１．０８４mg、１５．９２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ヨウ素（３．９５５g 、１５．５８mmol）をゆっくり添加し、次いで１時間撹拌した。得られた混合物にエーテル１５０mLを添加し、続いて飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）によって精製して、黄色の固体を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.54 (s, 9H), 3.23 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)。

工程９
ＮａＨ（鉱油中の６０重量％分散物１０３mg、２．５６４mmol）を、０℃でＮ_２下、ＤＭＦ（１３mL）に懸濁した。シアノ酢酸エチル（０．２７mL、２．５６４mmol）を添加し、得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（２mL）中の、工程８で得られた生成物（１．００g 、２．５６４mmol）を、反応混合物に投入して、１時間室温で撹拌した。混合物に０℃まで冷却し、水で反応を止めて、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）によって精製して、無色の油分を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (t, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.30 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)。

工程１０
Ｎ_２下で、エチレングリコール（２mL）中の、工程９で得られた生成物（４６０mg、１．２２５mmol）およびＫＯＨ（粉末、１２３mg、１．８３８mmol）の混合物を、１５０℃で３時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、水とＥｔＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃ）にかけて、無色の油分を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.03 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.89 (d, 1H)。

工程１１
Ｎ_２下で、エタノール（６mL）中の、工程１０で得られた生成物（４６０mg、２．２６３mmol）およびヒドロキシルアミン（水中での５０重量％溶液０．３２９mL、４．９８mmol）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、白色の固体を得た。

工程１２
１，４−ジオキサン（３mL）中の、工程１１で得られた生成物（５５０mg、２．２６３mmol）および実施例１工程３で得られた生成物（５２９mg、２．２６３mmol）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却させて、濃縮した。残渣を、３０分間で１５〜５０％アセトニトリル勾配をかけたＨＰＬＣで精製し、黄色油分として目的の生成物３０mgを得た。 FAB-MS:(MH+) = 453. H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.05 (m, 2H), 2.74 (m, 6H), 3.27 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.34 (d, 1H)。

４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，５，−ジメトキシフェニル）ブタン酸、ＴＦＡの製造

１，４−ジオキサン（４ml）中の、実施例６８工程１１で得られた生成物（１９０mg 、０．５４２mmol）および適切な無水物（１３５mg、０．５４２mmol）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、濃縮した。残渣を、３０分間で１５〜５０％のアセトニトリル勾配をかけたＨＰＬＣで精製して、黄色の油分として目的の生成物２０mgを得た。 FAB-MS:(MH+) = 469. H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.00 (m, 2H), 2.70 (m, 6 H), 3.25 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.66 (s, 6 H), 4.24 (t, 2H), 6.26 (t, 1H), 6.36 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.27 (d, 1H)。
反応図式１８

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸：

工程１．５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン

２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−オール（０．２g 、１．６mmol）、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３９g 、２．４mmol）およびＤＭＦ（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（５０mL、３回）で抽出した。この酢酸エチル溶液を、水およびブラインで洗浄し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としたシリカゲルのカラムで精製して、淡黄色の固体として目的の生成物１２０mgを得た。 ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2.42 (3H, s, CH₃), δ 6.92 (1H, d, Py-H), δ 7.38 (1H, d, Py-H)。

工程２．３−（３−クロロ−プロピル）−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン

ＮａＨ６０％（０．０２１g 、０．５１mmol）、ＤＭＦ（１０mL）および５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（７０mg、０．４７mmol）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０５６mL、０．５６mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を水（５０mL）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して濃縮し、黄色の油分として目的の生成物１１０mgを得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2.35 (2H, m, CH₂), 2.53 (3H, s, CH₃) 3.60 (2H, t, CH₂)_,4.08 (2H, t, CH₂)_,6.90 (1H, d, Py-H), 7.28 (1H, d, Py-H)。

工程３．２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン

３−（３−クロロ−プロピル）−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１５g ）、メトキシエタノール（２００mL）およびＫＯＨ（１８．２４g ）の混合物を加熱し、窒素下で２日間還流した。溶液を室温まで冷却し、次いで溶媒を除去した。残渣を水と酢酸エチルの混合液（１：１、１L）に溶解した。水性部分を酢酸エチルでよく抽出して、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムにかけ、７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、無色の油分として目的の生成物７．７g を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2.025 (2H, m, CH₂), 2.35 (3H, s, CH₃) 3.32 (2H, m, CH₂)_,4.10 (2H, t, CH₂)_,4.65 (1H, br s, NH)_,6.50 (1H, d, Py-H), 7.05 (1H, d, Py-H)。

工程４．２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル：

２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン（２５．４４g 、０．１５５mol）、テトラヒドロフラン（１００mL）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（６７．６１g 、０．３１mol）およびジメチルアミノピリジン（５g ）の溶液を、３時間で４０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これをメタノールで結晶化して、黄色固体として目的の生成物２３g を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.45 (9H, s, 3XCH₃), 2.05 (2H, m, CH₂), 2.50 (3H, s, CH₃) 3.70 (2H, br s, CH₂)_, 4.10 (2H, t, CH₂)_, 6.95 (1H, d, Py-H), 7.25 (1H, d, Py-H)。

工程５．２−エトキシカルボニルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル：

２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．７９g 、１４．３４mmol）およびＴＨＦ（３０mL）の溶液を−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１０．７５mL、２１．５１mmol）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでジエチルカルボネートを添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加して反応を止めた。溶液を酢酸エステルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラム（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製して、目的の生成物１．１５g を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.45 (9H, s, 3XCH₃), 2.025 (2H, m, CH₂), 2.35 (3H, s, CH₃) 3.32 (2H, m, CH₂)_, 4.10 (2H, t, CH₂)_, 4.65 (1H, br s, NH)_, 6.50 (1H, d, Py-H), 7.05 (1H, d, Py-H)。

工程６．２−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル：

２−エトキシカルボニルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．６７g 、５．００mmol）、ＴＨＦ（５０mL）および水素化ホウ素リチウム（４．９６mL、９．９３mmol）の溶液を加熱して一晩還流した。反応を水で止めて、酢酸エステルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルのカラム（４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製して、目的の生成物１．０７g を得た。 ¹H-NMR (CD₃OD): δ 1.45 (9H, s, 3XCH₃), 2.08 (2H, m, CH₂), 2.95 (2H, t, CH₂), 3.70 (2H, br s, CH₂)_, 3.85 (2H, t, CH₂)_, 4.10 (2H, br s, CH₂)_,7.20 (1H, d, Py-H), 7.45 (1H, d, Py-H)。

工程７．２−（２−ヨード−エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル：

２−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２０g 、０．６８mmol）、アセトニトリル／エーテル（１：１、３０mL）、トリフェニルホスフィン（０．２３g 、０．８８mmol）、イミダゾール（０．０６g 、０．９８mmol）の溶液を０℃に冷却した。ヨウ素（０．２４g 、０．９５mmol）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでジエチルカルボネートを添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和の硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応を止めた。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラム（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製して、目的の生成物０．２２３g を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.39 (9H, s, 3XCH₃), δ 2.03 (2H, m, CH₂), δ 3.23 (2H, t, CH₂), δ 3.42 (2H, t, CH₂), δ 3.68 (2H, br s, CH₂),δ 4.08 (2H, m, CH₂), δ 6.92 (1H, d, Py-H), δ 7.22 (1H, d, Py-H)。

工程８．２−（３−シアノ−３−エトキシカルボニル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル

ＮａＨ（０．１g 、２．５２mmol）およびＤＭＦ（１５mL）の溶液を０℃まで冷却した。シアノ酢酸エチル（０．２７mL、２．５２mmol）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．６８g 、１．６８mmol）中の２−（２−ヨード−エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステルを添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加えて反応を止めた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラム（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製して、目的の生成物０．２g を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.30 (3H, t, CH₃), δ 1.45 (9H, s, 3XCH₃), δ 2.15 (2H, m, CH₂), δ 2.45 (2H, m, CH₂), δ 3.05 (2H, m, CH₂)_,δ 3.70 (2H, br s, CH₂)_,δ 3.80 (2H, m, CH₂), δ 4.15 (2H, m, CH₂)_,δ 4.30 (2H, q, CH₂)_,δ 6.95 (1H, d, Py-H), δ 7.30 (1H, d, Py-H)。

工程９．４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−ブチロニトリル

２−（３−シアノ−３−エトキシカルボニル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２７g 、０．５８mmol）、エチレングリコール（２０mL）およびＫＯＨ粉（０．０５８g 、１．０４mmol）の溶液を１５０℃で３時間加熱した。反応は水で停止させ、この溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗い、濃縮し、シリカゲルのカラム（酢酸エチル）にかけて精製して、目的の生成物０．１４６g を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.45 (9H, s, 3XCH₃), δ 2.08 (2H, m, ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2.04 (2H, m, CH₂), δ 2.06 (2H, t, CH₂), δ 2.36 (2H, t, CH₂), δ 2.70 (2H, t, CH₂)_,δ 3.35 (2H, m, CH₂)_,δ 4.10 (2H, t, CH₂)_,δ 4.84 (1H, s, NH)_,δ 6.52 (1H, d, Py-H), δ 7.08 (1H, d, Py-H)。

工程１０．Ｎ−ヒドロキシ−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−ブチラミジン

Ｎ_２下の室温でメタノール（７mL）に、Ｎａ（１５４mg、６．７mmol）を添加した。このＮａがメタノールに溶解した後、ＮＨ_２ＯＨ塩酸塩（４６５mg、６．７mmol）を添加した。得られた溶液をＮ_２下で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−ブチロニトリルに添加して、この混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を除去した。粗生成物を、アセトニトリル／水（１％）の勾配をかけた逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体として目的の生成物１６８mgを得た。 ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2.08 (2H, m, CH₂), 2.25 (2H, m, CH₂), 2.50 (2H, t, CH₂), 2.80 (2H, t, CH₂)_, 3.70 (2H, m, CH₂)_,3.85 (2H, t, CH₂)_,6.67 (1H, d, Py-H), 7.48 (1H, d, Py-H)。

工程１１．３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸：

Ｎ−ヒドロキシ−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−ブチラミジン（１６８mg、０．４６mmol）、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（１２９mg、０．５５mmol）、ジオキサン（１５mL）およびトリエチルアミン（０．１３mL、０．９２mmol）の溶液を、Ｎ_２下で９５℃まで一晩加熱した。溶媒を除去した。粗生成物を、アセトニトリル／水（５％）の勾配をかけた逆相ＨＰＬＣで精製して、無色の油分として目的の生成物０．０９３gを得た。 ¹H-NMR (CD₃CN): δ 1.93 (2H, m, CH₂), 2.58 (2H, m, CH₂), 2.50 (2H, m, CH₂), 2.60 (2H, m, CH₂), 2.70 (2H, m, CH₂), 3.24 (2H, m, CH₂)_, 3.49 (1H, m, CH)_, 3.58 (2H, t, CH₂)_, 4.23 (2H, t, CH₂), 5.93 (2H, s, CH₂), 6.60 (1H, d, Py-H), 6.68 (1H, d, Ar-H), 6.74 (1H, d, Ar-H), 6.90 (1H, s, Ar-H), 7.42 (1H, d, Py-H). C₂₄H₂₆N₄O_6.1.5 TFA, 1.0 H₂Oの計算値: C, 49.47; H, 4.54; N, 8.55, 実測値: C, 49.47; H, 4.62; N, 8.78。

３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸

実施例７０の製造方法に従い、工程１１で適切な無水物を用いて標題の化合物を製造した。 ¹H-NMR (CD₃CN): δ 1.93 (2H, m, CH₂), 2.00 (2H, m, CH₂), 2.18 (2H, m, CH₂), 2.65 (2H, m, CH), 2.78 (2H, m, CH₂)_, 3.20 (2H, m, CH₂)_,3.58 (1H, m, CH)_, 3.61 (2H, t, CH₂), 3.80 (3H, s, CH₃)_,4.28 (2H, t, CH₂), 6.48 (1H, d, Py-H), 7.00 (3H, m, Ar-H), 7.32 (1H, s, Py-H). C₂₄H₂₇FN₄O_5..1.3 TFA, 1.0 H₂O の計算値: C, 50.18; H, 4.80; N, 8.80, 実測値: C, 50.27; H, 4.48; N, 9.13。

３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸

実施例７０の製造方法に従い、その工程１１での適切な無水物を用いて標題の化合物を製造した。 ¹H-NMR (CD₃CN): δ 1.93 (2H, m, CH₂), 2.00 (2H, m, CH₂), 2.18 (2H, m, CH₂), 2.67 (2H, m, CH), 2.75 (2H, m, CH₂)_,3.22 (2H, m, CH₂)_, 3.60 (2H, t, CH₂), 3.68 (1H, m, CH), 4.28 (2H, t, CH₂)_, 6.50 (1H, d, Pyr-H), 6.78 (1H, m, Ar-H), 6.90 (2H, m, Ar-H), 7.35 (1H, s, Py-H). C₂₃H₂₄F₂N₄O_{4 .}1.4 TFA, 1.0 H₂O の計算値: C, 48.72; H, 4.07; N, 9.02, 実測値: C, 48.47; H, 4.07; N, 9.02。

３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸

実施例７０の製造方法に従い、工程１１での適切な無水物を用いて標題の化合物を製造した。 ¹H-NMR (CD₃CN): δ 1.93 (2H, m, CH₂), 2.00 (2H, m, CH₂), 2.18 (2H, m, CH₂), 2.65 (2H, m, CH), 2.75 (2H, m, CH₂)_, 3.20 (2H, m, CH₂)_,3.58 (1H, m, CH)_, 3.61 (2H, t, CH₂), 3.70 (6H, s, 2XCH₃)_,4.28 (2H, t, CH₂), 6.30 (1H, m, Ar-H), 6.38 (2H, d, Ar-H), 6.50 (1H, d, Py-H), 7.32 (1H, s, Py-H). C₂₅H₃₀N₄O_{6 .}1.4 TFA, 0.8 H₂O の計算値: C, 50.86; H, 5.07; N, 8.53, 実測値: C, 50.77; H, 4.98; N, 8.89。

３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸：

実施例７０の製造方法に従い、工程１１で適切な無水物を用いて標題の化合物を製造した。 ¹H-NMR (CD₃CN): δ 1.93 (2H, m, CH₂), 1.95 (2H, m, CH₂), 2.18 (2H, m, CH₂), 2.60 (2H, m, CH), 2.72 (3H, s, CH₃), 2.85 (2H, m, CH₂)_,3.30 (2H, m, CH₂)_,3.60 (2H, t, CH₂), 3.78 (1H, m, CH)_, 4.28 (2H, t, CH₂), 6.42 (1H, d, Py-H), 7.25 (1H, d, Ar-H), 7.30 (1H, d, Ar-H), 7.78 (1H, s, Ar-H), 7.80 (1H, s, Py-H). C₂₅H₂₇N₅O₄S_.1.3 TFA, 1.0 H₂O の計算値: C, 50.24; H, 4.63; N,10.61, 実測値: C, 50.34; H, 4.37; N, 10.56。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡの製造

反応図式１９

工程１

０℃でＮ_２下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２００mL、２００mmol）の１M 溶液に、ドライＴＨＦ（４５mL）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（１５g 、８７．４２mmol）を滴下漏斗を用いて添加した。添加の終了後、氷浴を外し、撹拌下に一晩反応させた。酢酸（１２mL）とメタノール（１２mL）の混合物を、０℃の反応フラスコに滴下し、１時間撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を水に溶解した。溶液を１NのＮａＯＨで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 2.53 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.74 (d, 2H)。

工程２

Ａｒ下、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０mL）中の、工程１で得られた生成物（１０g 、６３．７mmol）の溶液に、塩化チオニル（１６．３mL、２２３mmol）を添加して、混合物を４時間撹拌した。この混合物を非常にゆっくりと氷水中に流し込んだ。層が分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出（２回）した。一緒に合わせた有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 2.55 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.71 (d, 2H)。

工程３

室温で、ＤＭＳＯ（３０mL）中の、t−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメート（８．４１g 、５２．２mmol）溶液に、ＫＯＨ粉末（５．８６g 、１０４．４mmol）を添加し、次いで工程２で得られた生成物（６g 、３４mmol）を添加した。室温で２時間撹拌した後、水で反応を停止した。Ｅｔ_２Ｏで抽出（３回）した後、有機層を洗浄し、水とＥｔＯＡｃの間で分配して、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の油分として標題の化合物を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 1.45 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (d, 2H)。

工程４

工程３からのピリジン（８．８g、２９．３mmol）およびｍＣＰＢＡ（７．６g 、４３．９８mmol）をＣＨＣｌ_３に溶解し、５０℃で一晩撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９８：２：０．５＝ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）にかけて精製し、黄色の油分を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 1.44 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 2H)。

工程５

工程４の生成物（５．３g 、１６．８mmol）をＨＣｌ−ＥｔＯＨ溶液（３５mL）に室温で溶解し、一晩撹拌した。反応物を濃縮乾燥して、白色の固体を得た。

工程６

Ｎ_２下の室温で、ｔ−アミル−アルコール（３０mL）中の、工程５で得られた生成物（４．２３g 、１６．８mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（７．０５g 、８４mmol）を添加し、この混合物を加熱して、一晩還流した。反応物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９８：２：０．５＝ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）にかけて精製し、淡黄色の結晶を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.54 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.93 (d, 2H)。

工程７

工程６で得られた生成物（３．４７g 、１９．２８mmol）、イオン（ion）粉末（１．６２g 、２８．９mmol）、トリフェニルホスフィン（５．０６g 、１９．２８mmol）および酢酸（５０mL）の溶液を加熱して、１時間還流した。溶液を冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのカラム（９７．５：２：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離）によって精製し、淡黄色の結晶を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.82 (d, 2H)。

工程８

ＴＨＦ（１００mL）中の、工程７で得られた生成物（３．４g 、２０．７mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（９．０５g 、４１．４６mmol）およびＤＭＡＰ（２５１mg）の溶液を加熱して、一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、褐色の固体を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.50 (d, 2H)。

工程９

ドライＴＨＦ（３０mL）中の、工程８で得られた生成物（２．１g 、７．９５mmol）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、Ｎ_２下でリチウムジイソプロピルアミド溶液（４．７mL、９．５４mmol、ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中で２．０M ）を滴下して、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この混合物にカルボン酸ジエチル（３．６mL、２９．４１mmol）を投入した。１時間後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で停止させ、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、すべての有機抽出物を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製した。目的の生成物は黄色固体である。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.83 (s, ), 4.16 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.60 (d, 2H)。

工程１０

室温で、ドライＴＨＦ（２５mL）中の、工程９で得られた生成物（１．９g 、５．７mmol）溶液に、ＬｉＢＨ_４溶液（ＴＨＦ中で２．０M 、３．４mL、６．７８mmol）を添加し、得られた混合物を加熱して還流した。１６時間後、この混合物を０℃まで冷却して、反応を水（２０mL）で注意深く停止させた。１０分後、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 3.01 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)。

工程１１
ジオキサン（６mL）中の、工程１０で得られた生成物および４M ＨＣｌの混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで低温で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、９４．５：５：０．５のクロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム）にかけて、黄色い油分を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.11 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.05 (t, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)。

工程１２

ＣＨ_３ＣＮ（６mL）およびドライエーテル（８mL）中の、工程１０で得られた生成物（１．２６g 、４．２８mmol）、トリフェニルホスフィン（１．４６g 、５．５６mmol）およびイミダゾール（４１７mg、６．１２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ヨウ素（１．５２g 、６mmol）をゆっくりと添加して、１時間撹拌した。得られた混合物をエーテル１００mLに添加し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液およびブラインで次々に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）にかけて精製し、黄色の固体を得た。 . H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 3.35 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.92(s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.57 (d, 1H)。

工程１３

ＮａＨ（鉱油中の６０重量％分散物の２０８mg、５．１９mmol）を、０℃のＮ_２下でＤＭＦ（１５mL）に懸濁した。シアノ酢酸エチル（０．４０５mL、３．８mmol）を添加して、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２mL）中の、工程１２で得られた生成物（１．４g 、３．４６mmol）を、反応混合物に投入して、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）にかけて精製し、無色の油分を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)。

工程１４

Ｎ_２下で、エチレングリコール（８mL）中の、工程１３で得られた生成物（７００mg、１．８mmol）およびＫＯＨ（粉末、１５２mg、２．７mmol）の混合物を１５０℃で３時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、残渣を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって、淡黄色の油分を得た。 . H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.07 (t, 3H), 2.37 (t, 1H), 2.77 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)。

工程１５

Ｎ_２下で、エタノール（４mL）中の、工程１４で得られた生成物（２７０mg、１．２４mmol）およびヒドロキシルアミン（水中の、５０重量％溶液０．１８mL、２．７３mmol）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して、白色の固体を得た。

工程１６

１，４−ジオキサン（３mL）中の、工程１５で得られた生成物（１１０mg、０．４４mmol）および実施例１工程１〜３からの無水物（９３mg、０．４mmol）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却させて濃縮した。残渣を、３０分間で１アセトニトリル勾配１５〜５０％をかけたＨＰＬＣで精製し、黄色油分として目的の生成物５６mgを得た。 FAB-MS:(MH+)=467. H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.08 (m, 2H), 2.72 (m, 5H), 3.26 (m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 5.84 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). 1.3 CF₃COOHを加えたC₂₄H₂₆N₄O₆の分析結果、計算値：C, 51.98; H, 4.48; N, 9.11. 理論値: 51.67; H, 4.54; N, 9.24。

３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡの製造

１，４−ジオキサン（４mL）中の、実施例７５工程１５で得られた生成物（１７６mg、０．７０mmol）および実施例１工程１〜３と同様に３，５−ジメトキシベンズアルデヒドから製造された適切な無水物（１６０mg、０．６３mmol）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却させて濃縮した。残渣を、３０分間でアセトニトリル勾配１５〜５０％をかけたＨＰＬＣで精製し、黄色油分として目的の生成物３５mgを得た。FAB-MS:(MH+)=483. H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.08 (m, 2H), 2.74 (m, 5H), 3.28 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.69 (m, 8H), 3.78 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.27, (t, 1H), 6.37 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

反応図式２０ａ

工程１：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

水素化ナトリウム（９５％、１．０１０８g）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２５ mL）に懸濁した。この混合物に、ＴＨＦ（５０mL）中の、２−アミノ−６−ブロモピリジン（７．３g ）溶液を室温でゆっくりと添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物の反応をヨードメタン（５．０mL）で停止させた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して粗油分を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Biotage Flash 40M）にかけて精製し、淡黄色油分として標題の化合物を得た。 ¹HNMR(CD₃OD): δ 7.95(t, 1H), 7.65(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.05(d,1H), 3.55(d, 3H)。

工程２：４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−ブタンニトリル

工程１の生成物（３．４５g 、２０mmol）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下の周囲温度で１５分間撹拌し、ＴＨＦ中の、３−シアノプロピル臭化亜鉛の０．４M 溶液で処理した。混合物の反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して粗油分を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水および２％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮの移動相）にかけて精製して、ＴＦＡ塩として標題の化合物１．４g を得た。¹HNMR(CD₃OD): δ 7.75(t, 1H), 6.65(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.1 (m, 2H)。

工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−ブタンイミダミド：

金属ナトリウム（０．７１５g 、３１mmol）を窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（３０mL）に溶解し、この混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（２．１６g ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下の周囲温度で２時間撹拌した。固体を真空下で濾過して、濾液を、工程２からの生成物の遊離塩基に添加し、４１℃まで加熱し、４１℃で４８時間撹拌して、混合物の反応を水（１mL）で停止させ、濃縮して粗油分を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水および２％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮの移動相）にかけて精製し、ＴＦＡ塩として標題の化合物０．５２０g を得た。 ¹HNMR(CD₃OD): δ 7.55(m, 1H), 6.55(m, 2H), 3.45(s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.1 (m, 2H)。

工程４：塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸

工程３からの生成物（３２２mg ）をトリエチルアミン（２００mg）を含有するジオキサン（５mL）に溶解し、シンチレーションバイアル中で適切な無水物（２１０mg、実施例１と同様）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮して粗油分を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水および２％ＨＣｌ／ＣＨ_３ＣＮの移動相）にかけて精製し、ＨＣｌ塩として標題の化合物０．１２０g を得た。¹HNMR(CD₃OD): δ 7.85(t, 1H), 6.92(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.68(m, 3H), 5.87(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.75(m, 6H), 2.10(m, 2H). 質量スペクトル: (MH+): 425.2。

トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

実施例７７の工程４に記載した方法に従い、適切な無水物を用いて上記の化合物を製造した。 ¹HNMR(CD₃OD): δ 7.85(t, 1H), 7.28(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.05(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.7(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.75(m, 6H), 2.10(m, 2H). 質量スペクトル: (MH+): 399.2。

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸

工程１：６−ブロモ−Ｎ−エチルピリジン−２−アミン

実施例７７工程１に記載された方法に従い、ヨードメタンをヨードエタンに代えて上記の化合物を製造した。この化合物は淡黄色油分として単離された。 ¹HNMR(CD3OD): δ 7.45(t, 1H), 6.45(d, 1H), 6.22(d, 1H), 3.25(m, 2H), 1.25(t, 3H)。

工程２：４−［６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］−ブタンニトリル

実施例７７工程２に記載された方法に従って上記の化合物を製造した。この化合物はＴＦＡ塩として単離された。 ¹HNMR(CD₃OD): δ 7.45(t, 1H), 6.45(d, 1H), 6.22(d, 1H), 4.5(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.25(t, 3H)。

工程３：４−［６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド

実施例７７工程３に記載された方法に従い、この実施例の工程２の生成物を用いて上記の化合物を製造した。この化合物はＴＦＡ塩として単離された。¹HNMR(CD₃OD): δ 7.55(m, 1H), 6.55(m, 2H), 3.45(m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.25(t, 3H)。

工程４：トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸

工程３からの生成物（３３６mg ）をトリエチルアミン（２００mg）を含有するジオキサン（５mL）に溶解し、シンチレーションバイアル中で適切な無水物（２１０mg、実施例１と同様のもの）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮して粗油分を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水および２％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮの移動相）にかけて精製し、ＴＦＡ塩として標題の化合物０．２９０g を得た。 ¹HNMR(CD₃OD): 7.85(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 5.87(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.45(q, 2H), 3.25(m, 2H), 2.75(m, 6H), 2.10(m, 2H), 1.35(t, 3H). 質量スペクトル: (MH+): 439.17。

トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸

実施例７９工程３からの生成物（３３６mg ）を、トリエチルアミン（２００mg）を含有するジオキサン（５mL）に溶解し、シンチレーションバイアル中で適切な無水物で処理し、９０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮して粗油分を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水および２％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮの移動相）にかけて精製し、ＴＦＡ塩として標題の化合物０．１３０g を得た。 ¹HNMR(CD₃OD): δ 7.85 (m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.05(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 5.87, 3.72(m, 1H), 3.45(q, 2H), 3.25(m, 2H), 2.75(m, 6H), 2.10(m, 2H), 1.35 (t, 3H). 質量スペクトル: (MH+): 439.17。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸
反応図式２０ｂ

工程１：メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−オキソブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート：

メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート（前記の実施例に記載：２．４g 、６．５mmol）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．１g 、９．７mmol）、モレキュラーシーブ（３．３g ）、アセトニトリル（２０mL）およびジクロロメタン（２０mL）の混合物を、室温で撹拌した。１０分後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１２g 、０．３２mmol）を添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、セライト（２”）のパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（３０mL）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル上、トルエン／酢酸エチル＝６：４）にかけて、透明な油分１．５g（６０％）を得た。ＮＭＲスペクトルは、提示された構造と一致した。

工程２：メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{４−[（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート：

工程１の生成物（０．２８g 、０．７８mmol）、２−アミノ−４−ピコリン（０．１０g 、０．９３mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６g 、１．２mmol）およびジクロロメタン（２０mL）の混合物を、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を酸エチル（１５０mL）で希釈した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０mL）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル上、トルエン／酢酸エチル＝８５：１５）にかけて、粘稠な油分０．２０g （５７％）を得た。ＮＭＲスペクトルは、提示された構造と一致した。

工程３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

水酸化ナトリウム（１５mL、１N）中での、工程２で得られた生成物（０．２g 、０．４４mmol）の溶液を、室温で撹拌した。１８時間後、反応をトリフルオロ酢酸（１．５mL）で酸性化し、濃縮した。残渣を、３０分間でアセトニトリル勾配１０〜５０％のＨＰＬＣにかけて精製し、粘着性の固体９５mg（３７％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.13 (1H, br. s); 7.61 (1H, d); 6.60-6.66 (3H, m); 6.49-6.52 (2H, m); 5.86 (1H, s); 5.28 (3H, s); 3.63 (1H, m); 3.08-3.25 (4H, m); 2.63-2.79 (4H, m); 1.79 (2H, m); 1.66 (2H, m). C₂₃H₂₆N₄O₅ 1.25 CF₃COOH 0.25 H₂O の分析結果、計算値： C 52.31, H 4.78, N 9.57; 実測値： C 52.01, H 4.78, N 9.53。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

上記の化合物を、実施例８１の場合と同様にして（その工程２での２−アミノ−４−ピコリンの代わりに２−アミノ−６−ピコリンを用いて）製造した。 ¹H NMR (MeOD) δ 7.78 (1H, t, J=8 Hz); 6.85 (1H, dd, J=8,2); 6.70 (1H,d, J=2Hz); 6.68 (2H, dd, J=8,2Hz); 7.65 (1H, s); 5.85 (2H, s); 3.57-3.64 (1H, m); 3.37 (2H, t, 8Hz); 3.15-3.32 (2H, m); 2.64-2.81(4H, m); 2.50 (3H, s); 1.76-1.84 (2H, m); 1.62-1.70 (2H, m). C₂₃H₂₆N₄O₅ 1.6 CF₃COOH の分析結果、計算値： C 50.68, H 4.48, N 9.02; 理論値：C 50.83, H 4.56, N 8.86。
反応図式２１

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−ピペリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

工程１：４−ピペリジン−１−イルピリジン−２−アミンの製造

４−クロロピリジン−２−アミン４−クロロピリジン−２−アミン（文献「Sundberg, Richard; Jiang, Songchun; Organic Preparation and Procedure; 29 (1). 1997, 117-122」で概説された方法に従って合成：３００mg、１．７８６mmol）を、密封容器中で、ＤＭＡ２mL中でのピペリジン（２．５mL）と混合した。この混合物を、電子レンジ（CSA Discover）中で２００℃にて５分間加熱した。冷却と同時に、反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、９５：５：０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、黄色固体としての生成物を得た。収量：１１４mg（４５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.63-7.54 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.01-5.96 (m, 1H), 3.50-3.42, (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 4H)。

工程２：塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−ピペリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸の製造

４−ピペリジン−１−イルピリジン−２−アミン（１１４mg、０．６４３mmol）およびエチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（５−オキソペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート（０．５７８mmol）の混合物を、アルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏで停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．５％ＨＣｌの勾配）に３０分間かけて精製して、粗生成物を得た。この粗生成物を、室温でＴＨＦ（２mL）に溶解した。１M ＬｉＯＨ（２．５mL）を添加し、室温で２０時間攪拌し、反応を続けた。この反応混合物をｐＨ＝１となるまで濃ＨＣｌで酸性にし、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．５％ＨＣｌの勾配）に３０分間かけて精製して、目的の生成物を得た。収量：２工程で１６％。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.60-7.53 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 5.97-5.90 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 5H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.77-2.53 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 6H). C₂₇H₃₃N₅O₅ 3.4 HCl の分析結果、計算値: C, 51.35; H, 5.81; N, 11.09. 実測値：C, 51.80; H, 6.23; N, 11.07。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

実施例８３で記載された方法に従い、ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて上記の化合物を製造した。収量：２工程で１２％。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.67-7.60 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.52-3.38 (m, 5H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.78-2.54 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H) C₂₆H₃₁N₅O₆の分析結果、計算値： 2.4 HCl. C, 52.30; H, 5.64; N, 11.73. 実測値： C, 52.15; H, 6.25; N, 11.72. 質量の計算値： 509.55. 質量の実測値: 510.23 (MH⁺として)。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−チオモルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸：

実施例８３で記載された方法に従い、ピペリジンの代わりにチオモルホリンを用いて上記の化合物を製造した。収量：２工程で１７％。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58-7.65 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.98-5.92 (m, 3H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.76-2.54 (m, 8H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H). C₂₆H₃₁N₅O₅S の分析結果、計算値： 2.4 HCl: C, 50.93; H, 5.49; N, 11.42. 実測値： C, 50.93; H, 6.11; N, 11.17. 質量の計算値: 525.62. 質量の実測値: 526.21 (MH⁺について)。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−[３−（４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタン酸：

実施例８３で記載された方法に従い、ピペリジンの代わりにＮ−メチルピペリジンを用いて上記の化合物を製造した。収量：２工程で８％。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.77-7.67 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 6.13-6.09 (m,1H), 5.95 (s, 1H), 3.58-3.04 (m, 13H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.80-2.55 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H). C₂₇H₃₄N₆O₅の分析結果、計算値： 3.7 HCl: C, 49.32; H, 5.78; N, 12.78. 実測値: C, 49.37; H, 6.72; N, 12.29. 質量の計算値: 522.60. 実測値： 523.26 (MH⁺として)。

塩酸（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸
反応図式２２

工程１：ジエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ペンタンジオエート

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ペンタン二酸（３．８６g 、１５．３mol）に、無水エタノール（１９mL）を添加した。この反応混合物を−１０℃に冷却し、−１０℃と２０℃の間で飽和エタノール反応混合物にＨＣｌガスを通過した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌した結果、溶液が生じた。溶液を濃縮して、４．７９g の液体（定量的収量）が得られ、この液体はＨＰＬＣで、純度９７％であった。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (6H), 2.56 (2H, dd), 2.67 (2H, dd), 3.52-3.62 (1 H, m), 4.15 (4H, ２重のq), 5.92 (2H, s), 6.67-6.72 (3H, m)。

工程２：（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸：

ジエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ペンタンジオエート（４．１２g 、１３．４mol）および２８mM リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、１２０mL）を撹拌しながら混合して、懸濁物が生じた。キラザイム（Chirazyme） L-2 酵素（２００mg、４．８５重量％）を添加して、自動滴定器を使ってｐＨを約７．２８に保ちながら、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、同量のキラザイム L-2 酵素（２００mg、４．８５重量％）を添加した。この混合物を合計１４０時間撹拌した。添加の間、総量約２０mLの１N ＮａＯＨ溶液が自動的に加えられた。反応混合物をワットマン（Whatman）no.
１濾紙上で濾過した。濾液を３N ＨＣｌ（６mL）で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させた。塩化ナトリウムを濾別し、濾液を酢酸エチル（６０mL、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物をブライン（１５０mL、２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して、淡黄色の油分３．５０g （質量回収：９３％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析では、目的のエナンシオマーと目的外のエナンシオマーの比が９３：７（すなわち、８６％ｅｅ）であることが示された。粗生成物を更にキラル固定相クロマトグラフィーにかけて精製し、総量２．８６g の目的生成物（収量：７６％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (3H, t), 2.65 (4H, ４重のdd), 3.67 (1 H, ４重線), 4.15 (4H, q), 5.91 (2H, s), 6.70 (3H, m). [α]₅₈₉ -6.9 (c 1.017, CHCl₃); [α]₃₆₅ -29.5 (1.017, CHCl₃)。

工程３：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート：

（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸（３０．６g 、１０４mmol）、ＣＤＩ（１６．９g 、１０４mmol）およびＤＭＦ（２００mL）を、３−ＮＲＢＦに添加し、窒素下で３０分間撹拌し続けた。次いで（１Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタンイミダミド（２２．５g 、１０４mmol）を更なるＤＭＦ（２００mL）とともに添加し、反応混合物を２４時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を９０℃に加熱した。次に、ＤＭＦを除去して、酢酸エチルおよび水を添加した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。酢酸エチルを乾燥濃縮して、重さ４０g の純粋な生成物（収量：８４％）を得た。

工程４：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート：

ｐ−トルエンスルホン酸（１６５mg 、０．８７mmol）、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート（４０g 、８７mmol）およびエタノール（３００mL）を、２４時間撹拌し続けた。塩化メチレン（３００mL）およびＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（０．９２１g 、３．１８mmol）を添加して、更に２４時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濾紙に通過させ、溶媒を除去して、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート（３２g 、８５％）を得た。

工程５：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート：

塩化メチレン（３００mL）中での、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート（３０g 、８０mmol）を０℃に冷却した。次いで塩化トシル（２０g 、１０４mmol）、ＤＭＡＰ（１g 、８mmol）およびトリエチルアミン（３３mL、２３９mmol）を添加し、反応混合物を冷蔵庫に入れて３６時間放置した。反応は終了していなかったので、反応混合物を室温で１８時間撹拌し続けた。溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラム（溶離液、３：２の酢酸エチル／ヘキサン）に通した。このカラムでは生成物のすべてを精製し得なかったので、溶離液として初めに５：１のヘキサン／酢酸エチル、最後に１：１のヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて別のカラムに通した。画分を集めて、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート３０．５g （７２％）を得た。

工程６：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート：

エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−｛［４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタノエート（３０．５g 、５７．５mmol）、炭酸セシウム（２８．１g 、８６mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．８６g 、５．７５mmol）、ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート（１３．７g 、６３mmol）およびＤＭＦ（３００mL）を、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却させて、水および酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。酢酸エチル画分を一緒にして、水およびブラインで洗浄した。次いで、酢酸エチルを乾燥濃縮して、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノエート（２９g 、８６％）を得た。

工程７：塩酸エチル−４−［３−（４−アミノブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタノエート：

エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノエート（２９g 、５０mmol）を５℃に冷却した。次いで酢酸エチル中でのＨＣｌ（１．９M 溶液３９２．２mL）を添加した。反応容器に栓をして、この容器を冷蔵庫に入れて、１８時間放置した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた。溶媒を窒素上で蒸気下で除去して、残渣を真空下で濃縮した。反応の結果、塩酸エチル−４−［３−（４−（アミノブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタノエート１７．５g （４２％）を得た。

工程８：塩酸エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート：

塩酸エチル４−［３−（４−アミノブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタノエート（２００mg、０．４９mmol）、エチルエタンイミドエート（６０mg、０．４９mmol）、トリエチルアミン（０．２mL、１．５mmol）およびＥｔＯＨ（５mL）をバイアルに入れ、栓をして、６０℃で６時間撹拌し続けた。次いで、溶媒を窒素の蒸気下で除去し、逆相ＨＰＬＣにかけて精製した。反応の結果、塩酸エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート１５０mg（８５％）を得た。

工程９：塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸

塩酸エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート（１５０mg、０．４mmol）、アセトン（３mL）、濃ＨＣｌ（０．１８mL、２．２mmol）および水（０．１８mL）を、５７℃で５時間加熱し続けた。次いで、反応物を窒素の蒸気下で乾燥し、逆相ＨＰＬＣにかけて精製した。反応の結果、塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸８１mg（５２％）を得た。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 9.45 (br s, 1H), 9.1 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.1 ( ds, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.6 (dd 1H), 5.95 (s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 4H), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H). 質量スペクトル: (MH⁺) = 389.2。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：
反応図式２３

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するときに記載したと同様の方法に従い、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピンを用いて、塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 9.55 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 6.9 (ds, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (dd,1H), 5.95 (s, 2H), 3.55-3.1 (m, 7H), 2.8-2.55 (m, 6H), 1.8-1.5 (m, 10H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 443.1。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：
反応図式２４

工程１：塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート：

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（エタンイミドイルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載したのと同様の方法に従い、６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジンを用いて、塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエートを製造した。

工程２：塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタノエート（１８０mg、０．４mmol）、濃ＨＣｌ（０．２mL、２．４mmol）、水（０．２mL、２．４mmol）およびアセトン（１．５mL）を栓付きバイアルに入れ、室温で１８時間撹拌し続けた。次いで、溶媒を窒素の蒸気下で除去し、逆相ＨＰＬＣにかけて精製した。反応の結果、塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸９２mg（７５％）を得た。^: ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆δ 9.55 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 6.9 (ds, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (dd,1H), 5.95 (s, 2H), 3.55-3.1 (m, 5H), 2.8-2.55 (m, 6H), 1.8-1.5 (m, 8H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 429.2。

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−｛［イミノ（フェニル）メチル］−アミノ｝ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタン酸：
反応図式２５

塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸を製造するために記載した方法に従い、エチルベンゼンカルボキシイミドエートを用いて、塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［３−（４−｛［イミノ（フェニル）メチル］−アミノ｝ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタン酸を製造した。 ¹H NMR (400MHz) DMSO-d₆ δ 9.65 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 6.9 (sd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.55-3.1 (m, 5H), 2.8-2.55 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 4H) 質量スペクトル: (MH⁺) = 451.1。
反応図式２６

（２−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝シクロプロピル）酢酸：

工程１：２−メトキシ−５−（２−メチルシクロプロピル）ピリジンの合成

ＤＭＳＯ（２０mL）中での、ヨウ化トリメチルスルホニウム（４．４g、０．０２mol）溶液を室温で撹拌した。この溶液に、鉱油（０．８４g 、０．０２１mol）中での６０％の水素化ナトリウムを２０分かけて添加し、この懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２０mL）中での、２−メトキシ−５−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］ピリジン（２．３５g 、０．０１mol）溶液を滴下して、反応混合物を３〜６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によって停止させ、４倍量の水で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出（３回）した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。濃縮された残渣を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製し、白色の粉末１．５g （５１％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.97 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (m, 1H)。

工程２：［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル］メタノールの合成

−７８℃で、ＴＨＦ（２０mL）中での、工程１からのエステル（１．３mg 、５．２mmol）に、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中で１M 、４８mL、１３mmol）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間、次に０℃で２〜３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を徐々に添加して反応を停止した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を酢酸エステルで抽出（３回）し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、油分（０．８g 、８５％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.90 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.83 (m, 1H)。

工程３：２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボアルデヒドの合成

塩化メチレン（１０mL）中での、塩化オキサリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２M 、１．６７mL、３．４mmol）溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、塩化メチレン（１０mL）中でのＤＭＳＯ（０．４７mL、６．７mmol）溶液を滴下し、５分間撹拌し続けた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中での、工程２からの生成物（０．３g 、１．６mmol）を５分間かけて滴下し、得られた混合物を１５分間−７８℃で撹拌した。トリエチルアミン（１．８mL、１３mmol）を急速に添加し、−７８℃で更に５分間、続いて室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出した。一緒にした有機抽出物を、１．５N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。酸抽出後の水層を２．５N ＮａＯＨで中和し、再びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、黄色の油分を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.32 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.32 (m, 1H)。

工程４：［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸の合成

０℃にて、ドライＴＨＦ（２５mL）中での、塩化メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム（４．５g 、０．０２mol）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１M 、２１．５mL、０．０２２mol）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（４０mL）中での、工程３からのアルデヒド（２．３１g 、０．０１３mol）を添加した。３０分後に氷浴を外して、反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＴＨＦ（３０mL）中での、得られたメトキシオレフィンにＨＣｌ（１．５N、３０mL）を添加し、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって中和した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油分を得、この油分は更に精製せずに使用した。エタノール（４０mL）中での、アルデヒド（６．０g 、０．０３２mol）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、硝酸銀（蒸留水２５mL中、１０．８８g 、０．０６４mol）、続いて水酸化ナトリウム（蒸留水２５mL中、５．１２g 、０．１２８mol）を１０分かけて添加した。２０分後に氷浴を外した。黒色の溶液を、室温で更に２時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、過剰の２．５N ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。濾液を濃縮してエタノールを除去した。この水溶液を、エーテルで、続いて酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層は廃棄し、水溶液を５％クエン酸で酸性にした。水層をジクロロメタンで抽出（３回）し、有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮し、１．５g の油分を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.94 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.2-2.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.2 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.85 (m, 1H)。

工程５：エチル［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセテートの合成

エタノール（３０mL）中での、工程４からの酸（３g 、１４．５mmol）溶液に、ジオキサン中での４N ＨＣｌ（１１mL、４３．４mmol）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、茶色の油分を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.94 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.2-2.62 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.2 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.85 (m, 1H)。

工程６：エチル［２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセテートの合成

工程５からのメトキシエチルエステル（１．６g 、６．８mmol）、ヨウ化ナトリウム（１０２g 、０．６８mol）およびアセトニトリル（２００mL）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化トリメチルシリル（８６mL、０．６８mol）を滴下し、続いて更なるアセトニトリル（１００mL）および水（０．５mL）を滴下した。この溶液を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、エタノール（１００mL）をゆっくり添加して反応を止めた。この反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、ブラインとＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１：１）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出（４回）した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．４g の白色粉末を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.4 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.1-2.24 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.85 (m, 1H)。

工程７：エチル（２−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝シクロプロピル）アセテートの合成

ドライＴＨＦ（２０mL）中での、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エタノール（WO 0033838参照、０．２１１g 、１．１９mmol）、ポリマー結合ＰＰｈ３（０．４０３g 、１．１９mmol）の溶液を室温で撹拌した。ドライＴＨＦ（２０mL）中での、工程６からのシクロプロピル中間体（０．１７５g 、０．７９mmol）溶液を添加し、次いでＤＩＡＤ（０．２４mL、１．１９mmol）を、５分間かけて添加した。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、セライトを通して濾過し、過剰のＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣を、水中での５０％アセトニトリル（１０mL）に溶解し、ＴＦＡの添加によって酸性にした。残渣を逆相ＨＰＬＣにかけて精製して、黄色固体として標題の化合物を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.92 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.62-1.8 (m, 1H), 1.23(t, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.84 (m, 1H)。

工程８：（２−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝シクロプロピル）酢酸の合成

工程７からのエチルエステル（０．１g）をエタノール（５mL）および水（１mL）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．０５g）を添加し、反応物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を濃縮して、エタノールを除去した。残渣を、水中での５０％アセトニトリル（１０mL）に溶解し、ＴＦＡの添加によって酸性にした。残渣を逆相ＨＰＬＣにかけて精製して、白色固体として標題の化合物（０．０２g）を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.92 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.62-1.8 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.84 (m, 1H). C₂₀H₂₃N₃O₃の分析結果、質量の計算値: 353.42. 実測値: 354.1971 (M+H, HRMS)。
反応図式２７

３−メチル−４−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブタン酸：

工程１：エチル（２Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロプ−２−エノエートの合成

６−メトキシニコチン（nictoni）アルデヒド（１．０g 、７．２mmol）およびカルボエトキシ−エチリジエントリフェニルホスホラン（３．３４g 、９．４８mmol）の溶液を、ジクロロメタン（７０mL）に溶解した。この溶液を３時間還流し、室温まで冷却して、ブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出して、有機層を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリガケルのクロマトグラフィーにかけて、油分（１．３g 、８０％）を得た。 NMR (CDCl₃) δ 8.24 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。

工程２：エチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエートの合成

工程１からのオレフィン（１．２g 、５．４mmol）の溶液を、エタノール（５０mL）に溶解し、室温で水素雰囲気下（３０psi）で５％Ｐｄ／Ｃ（０．１３g ）と一緒に撹拌した。２日後、反応が完了した。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、１０mLのエタノールで洗浄した。一緒にした濾液の蒸発および洗浄によって、油分（１．１g 、９１％）を得た。 NMR (CDCl₃) δ 7.92 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.16 (m, 6H)。

工程３：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの合成

−７８℃にて、ＴＨＦ（２０mL）中での、工程２からのエステル（１．３g 、５．２mmol）に、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中で１M 、４８mL、１３mmol）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間、次に０℃で２〜３時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を徐々に添加して反応を停止した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を酢酸エステルで抽出（３回）し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、油分（０．８g 、８５％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.90 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 0.94 (m, 4H)。

工程４：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンナールの合成

塩化メチレン（３０mL）中での、塩化オキサリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２M 、２７mL、０．０５４mol）溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、塩化メチレン（３０mL）中でのＤＭＳＯ（７．６mL、０．１０８mol）溶液を滴下し、５分間撹拌し続けた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０mL）中での、工程３からの生成物（４．８g 、０．０２７mol）を５分間かけて滴下し、得られた混合物を１５分間−７８℃で撹拌した。トリエチルアミン（３０mL、０．２１６mol）を急速に添加し、−７８℃で更に５分間、続いて室温で３０分間混合物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出した。一緒にした有機抽出物を、１．５N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。酸抽出後の水層を２．５N ＮａＯＨで中和し、再びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、黄色の油分（４．６g）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.32 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 0.94 (m, 4H)。

工程５：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルブタナールの合成

０℃にて、ドライＴＨＦ（５０mL）中での、塩化メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム（１８．１１g 、０．０５２８mol）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１M 、５８mL、０．０５８mol）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５０mL）中での、工程４からのアルデヒド（４．６g 、０．０２６４mol）を添加した。３０分後に氷浴を外して、反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＴＨＦ（５０mL）中での、得られたメトキシオレフィンにＨＣｌ（１．５N、５０mL）を添加し、一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって中和し、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油分を得、この油分を更に精製せずに使用した。

工程６：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルブタン酸の合成

エタノール（３０mL）中での、工程５からのアルデヒド（４．０g 、０．０２１mol）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、硝酸銀（蒸留水２５mL中、６．９３g 、０．０４２mol）、続いて水酸化ナトリウム（蒸留水２５mL中、３．３６g 、０．０８４mol）を１０分かけて添加した。２０分後に氷浴を外した。黒色の溶液を、室温で更に２時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、過剰の２．５N ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。濾液を濃縮してエタノールを除去した。水溶液を、エーテルで、続いて酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層は廃棄し、水溶液を５％クエン酸で酸性にしてジクロロメタンで抽出（３回）し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮して、油分（３．５g 、８０％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.52-2.6 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.3-2.35 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 0.94 (d, 3H)。

工程７：エチル４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルブタノエートの合成

エタノール（３０mL）中での、工程６からの酸（３．５g 、１４．７５mmol）溶液に、ジオキサン（１１mL、４３．４mmol）中での４N ＨＣｌを添加した。この反応混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、茶色の油分を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.92 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.62-1.8 (m, 1H), 1.23(t, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.84 (m, 1H)。

工程８：エチル４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルブタノエートの合成

無水クロロホルム（２０mL）中での、工程７からのメトキシエチルエステル（１．５g 、６．３mmol）の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（９．０mL、６３mmol）を添加した。この溶液を、窒素雰囲気下で５０℃にて一晩加熱し、０℃まで冷却して、エタノール１０mLによって反応を停止した。この反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、ブラインとＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１：１）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出（４回）した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．２g の油分を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.92 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 2.52-2.6 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.3-2.35 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.1 (t, 3H), 0.94 (d, 3H)。

工程９：エチル３−メチル−４−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブタノエートの合成

ドライＴＨＦ（４０mL）中での、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エタノール（WO 0033838参照：１．４４g 、８．０７mmol）、ポリマー結合ＰＰｈ_３（３．２６g 、８．０７mmol）の溶液を室温で撹拌した。ドライＴＨＦ（４０mL）中での、工程８からの化合物（１．２g 、５．３８mmol）溶液を、次いでＤＩＡＤ（１．７６mL、８．０７mmol）を、１５分間かけて添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、過剰のＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣を水中での５０％アセトニトリル（１０mL）に溶解し、ＴＦＡの添加によって酸性にした。この残渣を逆相ＨＰＬＣにかけて精製して、白色固体として標題の化合物を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.2 (t, 3H), 0.9 (d, 3H)。

工程１０：３−メチル−４−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブタン酸の合成

工程９からのエチルエステル（１．０g ）を、エタノール（１０mL）および水（１mL）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．２１g ）を添加し、反応物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を濃縮してエタノールを除去した。残渣を、水中での５０％アセトニトリル（１０mL）に溶解し、ＴＦＡの添加によって酸性にした。この残渣を逆相ＨＰＬＣにかけて精製して、白色固体（０．２２g ）として標題の化合物を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.9 (d, 3H). C₂₀H₂₅N₃O₃の質量、計算値: 355.43. 実測値： 356.1973 (M+H, HRMS)。
反応図式２８

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸の製造

工程１：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタン酸の製造

４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタンニトリル（８００mg、３．９７mmol）が入ったフラスコを０℃まで冷却した。濃ＨＣｌ（２５mL）を徐々に添加して、室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、凍結乾燥した。収量は定量的であり、直ちにエステル化が進行した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.61 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H)。

工程２：エチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノエートの製造

ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（２５mL）中での、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタン酸（０．８０g 、３．９７mmol）の混合物を加熱し、１６時間還流した。反応物を、真空濃縮し、３０分間で５〜４０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／２％ＴＦＡの勾配をつけた逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体を得た。収量：３５０mg（ＴＦＡ塩として）（２工程で２４％）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.60 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.16 (t, 3H)。

工程３：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノヒドラジドの製造

エチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノエート（３００mg、０．８３mmol）を、ヒドラジン水和物（実質量（neat））に溶解し、１００℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮して、粘つく白色固体として目的の粗生成物３０５mgを得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.33 (d, 1H), 6.42, (d,1H), 3.03 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.88-1.73 (m, 4H)。

工程４：トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸の製造

４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノヒドラジド（３０５mg）および無水物、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（３３４．８mg）を、アルゴン下で１，４−ジオキサンに溶解した。１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、真空濃縮した。残渣を、１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／２％ＴＦＡの勾配をつけた逆相ＨＰＬＣに３０分間かけて精製し、白色固体を得た。収量：１５３mg（１９％）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65- 7.60(d, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.90-6.79(m, 2H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.12-5.97 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.94-2.83 (2H), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 4H). C₂₄H₂₆N₄O₅ 1.4 TFAの分析結果、計算値: C, 52.76; H, 4.53; N, 9.18. 実測値: C, 52.59; H, 4.80; N, 9.29. 質量の計算値: 450.50. 実測値: 451.0 (MH⁺として)。
反応図式２９

トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸の製造。

工程１：エチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノエートの製造

エチル４−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノエート（５．４５g ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを用いて５psiで室温にて６時間エタノール中で水素添加した。この反応物を濾過し、真空濃縮して、黄色油分として目的の粗生成物を得た。収量：５．１２g（９２％）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.02 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.05 (q,2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.17 (t, 3H)。

工程２：３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノイル］ヒドラジノ｝−ペンタン酸の製造

４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノヒドラジド（反応図式２９の場合と同様に製造：５１０mg、２．１８mmol）および無水４−（３−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５００mg、２．４０mmol）の混合物を、１，４−ジオキサン中で混合し、７０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を冷却し、真空濃縮し、目的とする粗生成物のベージュ色固体を得た。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35-7.25 (m, 1H), 7.12-6.95 (m, 4H), 6.28-6.21 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2 H), 2.78-2.38 (m, 8 H), 2.13-2.04 (t, 2 H), 1.75-1.69 (m, 4H)。

工程３：トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸の製造

３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノイル］ヒドラジノ｝−ペンタン酸（２００mg、０．４５mmol）を、栓付き試験管中でのＡｃＯＨ（３mL）に溶解した。反応混合物を８５℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。残渣を、５〜４０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／２％ＴＦＡの勾配をつけた逆相ＨＰＬＣに３０分間かけて精製し、黄色固体を得た。収量：８１mg（３２％）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.48 -7.21(m, 3H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 3H), 3.24-3.07 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 4H), 3.34-2.25 (t, 2H), 1.95-1.68 (m, 4H)., C₂₃H₂₅FN₄O₃ 1.2 TFA, 1.2 H₂Oの分析結果、計算値: C, 54.18; H, 4.73; N, 9.95. 実測値: C, 53.96; H, 4.85; N, 10.17. 質量の計算値: 424.47. 実測値: 425.14 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例９４の工程２および３で記載された方法によって、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.67-7.60 (m, 1H), 7.27-.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.47-3.38 (m, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H), C₂₄H₂₇FN₄O₄ ^.2.5 TFA.の分析結果、計算値: C, 47.10; H, 4.02; N, 7.58. 実測値: C, 47.22; H, 4.06; N, 7.60. 質量の計算値: 454.49. 実測値: 455.14 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例９４で記載されたと同様の方法を用いて、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65-7.59 (m, 1H), 6.68-6.53 (m, 3H), 6.42-6.35 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 4H), C₂₅H₃₀N₄O₅ 1.5 TFA.の分析結果、計算値: C, 52.75; H, 4.98; N, 8.79. 実測値: C, 52.60; H, 5.40; N, 8.85. 質量の計算値: 466.53. 実測値: 467.00 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例９４で記載されたと同様の方法によって、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65-7.48 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.22-2.98 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 4H), C₂₁H₂₅N₅O₃S ^.3.2 TFA.の分析結果、計算値: C, 41.53; H, 3.59; N, 8.84. 実測値: C, 41.46; H, 3.97; N, 9.12. 質量の計算値: 427.52. 実測値: 428.00 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

４−（４−フルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例９４で記載されたと同様の方法を用いて、上記の化合物を製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65 -7.59 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 3.62-3.38 (m, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.97-1.67 (m, 4H), C₂₃H₂₅FN₄O₃ 1.9TFA.の分析結果、計算値: C, 50.21; H, 4.23; N, 8.74. 実測値: C, 50.49; H, 4.64; N, 8.32. 質量の計算値: 424.47. 実測値: 425.14 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

４−（３，５−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例９４で記載されたと同様の方法を用いて、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.65-7.58-(m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.67-6.61 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 3H), 3.22-3.06 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 4H). C₂₃H₂₄F₂N₄O₃ 1.5 TFA.の分析結果、計算値: C, 50.90; H, 4.19; N, 9.13. 実測値: C, 50.08; H, 4.54; N, 8.51. 質量の計算値: 442.46. 実測値: 443.07 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−５−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸（９９２mg、２．２４mmol）の混合物を、アルゴン下にてベンゼン（１０mL）中で撹拌した。Ｐ_２Ｓ_５（１．６０g、３．６０mmol）を添加し、加熱して、１６時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ混合物で粉砕した。上清をデカントし、真空濃縮した。この方法を数回繰り返して、得られた残渣をＡｃＯＨ（２５mL）に溶解し、加熱して一晩還流した。反応混合物を真空濃縮し、１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／２％ＮＨ_４ＯＡＣの勾配をつけた逆相ＨＰＬＣに３０分間かけて精製した。目的とする生成物のＴＦＡ塩を得るため、もう一度別に１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／０．０５％ＴＦＡの勾配をつけた逆相ＨＰＬＣに３０分間かけて精製した。収量：８０mg（６％）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.61-7.52 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 3.52-3.32(m, 5H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H). C₂₃H₂₄F₂N₄O₂S2.5 TFA.の分析結果、計算値: C, 45.23; H, 3.59; N, 7.53. 実測値: C, 45.33; H, 3.72; N, 8.01. 質量の計算値: 458.53. 実測値: 459.16 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸（９９２mg、２．２４mmol）から出発し、実施例１００に記載した方法を用いて上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.54 -7.48 (m, 1H), 7.24-7.15(m, 2H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.52-6.45 (m, 1H), 2.42-3.24 (m, 5H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.74-2.47(m, 6H), 1.97-1.83(m, 2H), 1.78-1.67(m, 2H). C₂₃H₂₅FN₄O₂S 1.7 TFA.の分析結果、計算値: C, 49.98; H, 4.24; N, 8.83. 実測値: C, 49.83; H, 4.52; N, 9.21. 質量、計算値: 440.53. 実測値: 441.17 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−オキソ−５−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸（９９２mg、２．２４mmol）から出発し、実施例１００に記載した方法を用いて上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.68-7.62 (m, 1H), 6.69-6.63(m, 1H), 3.90-3.77(m, 1H), 3.59-3.38 (m, 2H), 3.15-3.07(m, 2H), 2.91-2.63 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.94 -1.83(m, 2H). C₂₁H₂₅N₅O₂S₂ 4.5 TFAの分析結果、計算値: C, 37.66; H, 3.11; N, 7.32. 実測値: C, 37.66; H, 3.73; N, 9.56. 質量、計算値: 443.59. 実測値: 444.15 (MH⁺として)。

トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸：

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソ−５−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸（９９２mg、２．２４mmol）から出発し、実施例１００に記載した方法を用いて上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.00 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.94 (d, 2H), 3.43-3.30(m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.77-2.66-(m, 4H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H). 質量、計算値: 467.1746. 実測値: 467.1745 (MH⁺として)。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成
反応図式３０

工程１：２−メチル−１，８−ナフチリジンの合成

ＥｔＯＨ（６００mL）中での２−アミノ−３−ニコチンアルデヒド（５０．０g 、０．４１mol）に、Ｌ−プロリン（５１g 、０．４５mol）およびアセトン（９０mL、１．２３mol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却して、白色固体を濾別した。濾液を黄色固体が生じるまで濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００mL）に再溶解して、不溶性物質を濾別した。濾液を水（１００mL、２回）で洗浄し、有機層を分離し、水層を一緒にして、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５mL、４回）で洗浄した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、黄色固体（５７．２g 、０．４０mol、９７％）まで濃縮した。

工程２：（Ｅ）−１−エトキシ−２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノールの合成

−４０℃でＡｒガス下にて、無水ＴＨＦ（１．９L）中での、工程１からの生成物（８１．５g 、０．５７mol）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１M 、１．２L、１．２mol）を添加した。−４０℃で３０分間撹拌した後、ジエチルカルボネート（７２．５mL、０．６０mol）を添加した。反応混合物の温度が０℃になるまで温め、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃl水溶液（７００mL）に入れて反応を停止し、ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７００mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、黄色固体（８１．２g、０．３８mol、６６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, 3H), 4.11(q, 2H), 4.89 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 11.8 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 217。

工程３：エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセテートの合成

ＥｔＯＨ中での、工程２からの化合物（５１．４g 、０．２４mol）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを用いて５psiの圧力下で室温にて水素添加した。２時間後、反応は完了した。Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを濾別して、濾液を濃縮して、黄色固体（５０．３g 、０．２３mol、９６％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), (3.23, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.41 (bs, 1H), 7.07 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 221。

工程４：２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノールの合成

室温でＡｒガス下にある無水ＴＨＦ（９１０mL）に、ＴＨＦ（９１０mL、０．９１mol）中での水素化リチウムアルミニウム１M 溶液を添加した。反応混合物の温度を１５℃に下げ、工程３からの生成物（５０．３g 、０．２３mol）の無水ＴＨＦ（５００mL）中の溶液を３０分間で徐々に添加した。得られた反応物を室温で３．５時間撹拌した。温度を０℃に下げ、ブライン（２６０mL）で反応をゆっくり停止させた。反応停止の間、更なるＴＨＦ（３００mL）を添加することで乳濁物を分解した。ブラインを全て添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、混合物を１５分間撹拌し、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００mL、３回）で洗浄した。有機層を一緒にして、約１．５Lまで濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として１００％ＥｔＯＡｃ、続いて５％ＭｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。目的の生成物を固体（３４．９g 、８５％）として得た。
反応図式３１

工程５：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−エトキシ−５，７−ジオキソヘプタン酸の合成

−７８℃でＡｒガス下にて、無水ＴＨＦ（２５mL）中での、無水ＥｔＯＡｃ（４．３８mL、４４．８mmol）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中で２M 、２２．４mL、４４．８mmol）を徐々に添加した。得られた溶液を、−７８℃で２５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（１７０mL）中での無水物（５．０g 、２１．３mmol）溶液に−７８℃でＡｒガス下にてカニューレを通じて滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。エーテル（８０mL）中での２N ＨＣｌで反応を停止させ、室温まで温めた。この反応混合物に水（１００mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、白色固体（５．６１g 、１７．４mmol、８２％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, 3H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.70 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ (M + Na) = 345。

工程６：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエートの合成

塩酸ヒドロキシルアミン（１．１g、１６．４mmol）を約４．３mLの２N ＮａＯＨに溶解して、ｐＨ１０．０±０．３（ｐＨ測定器使用）の溶液を得た。この溶液を０℃に冷却して激しく撹拌しながら、２N ＮａＯＨ（約８．５mL）中での工程５からの生成物（４．８g、１４．９mmol）溶液をゆっくり添加し、この間２N ＮａＯＨの滴下によって反応混合物のｐＨを１０．０±０．３に保った。完全に添加し終わった後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷冷した濃ＨＣｌ（２０mL）に入れて反応を停止させた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。得られた混合物を氷水（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣（３．８g）をＥｔＯＨ（１５mL）に溶解し、ジオキサン（１５mL）中での４N ＨＣｌを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。黄色の油分（１．２２g 、３．８mmol、２６％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, 3H), 2.54 - 2.72 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.95 (q, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.97 (s, 2H). 6.68 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 10.95 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 320。

工程７：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートの合成

室温でＡｒガス下にある、無水ＴＨＦ中での、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（４００mg、１．２mmol）、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエート（２４６mg、１．４mmol）およびトリフェニルホスフィン（３９３mg、１．５mmol）に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３６μL、１．５mmol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃl水溶液（５mL）に入れて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の油分を、溶離液として１００％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。目的の生成物およびトリフェニルホスフィンオキシドの不純物を含有する油分（４６６mg ）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 480。

工程８：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

ＴＨＦ（５mL）中での、工程７からの不純な生成物（４６６mg）に、１N ＮａＯＨ（５mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酸性にし、濃縮して、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ（Ｈ_２Ｏ４L中にＴＦＡ２．５mL）を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。白色固体（１４１、０．２４mmol、２工程での収率：１９％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (m, 2H), 2.45 - 2.64 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.07 (bs, 1H), 12.14 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 451. C₂₄H₂₅N₃O₆ ^.1.2TFA^. 0.25H₂Oの分析結果、計算値: C 53.49 H 4.54 N 7.09. 実測値: C 53.37 H 4.40 N 7.07。
反応図式３２

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブタン酸の合成。

工程１：１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノンの合成

ＣＨＣｌ_３（３６０mＬ）中での、３’，４’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（１０．０g 、６１mmol）を、ＥｔＯＡｃ（３６０mL）中でのＣｕ（II）Ｂｒ_２(２７．０g 、１２２mmol)の混合物に６５℃で添加した。得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却して、ノライト(Norite)を添加した。この混合物を１時間撹拌して、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。白色固体（８．４４g、５７％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.65 (dd, 1 H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 244。

工程２：２−［３−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジンの合成

１−メチル−２−ピロリジノン（１５mL）中でのニトリル（前記で合成：１．０g 、５．１mmol）に、ＮａＮ_３（１．０g 、１５mmol）およびＥｔ_３ＮＨＣｌ（１．１g 、８．１mmol）を添加した。この反応混合物を１６０℃で８時間加熱し、一晩で室温まで冷却させた。沈殿物を濾過した。その濾液に、エーテル（７０mL）中での２N ＨＣｌを添加した。３０分間撹拌した後、得られた褐色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５mL、３回）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL、３回）で洗浄した。褐色固体（１．２６g 、４．０mmol、７９％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 9.0 (dd, 1H), 9.30 (dd, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 241. C₁₂H₁₂N₆ ^.2HClの分析結果、計算値: C 46.02 H 4.51 N 26.83. 実測値: C 45.76 H 4.23 N 26.60。

工程３：１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝エタノン、および１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝エタノンの合成

室温で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５mL）中での２−［３−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン（９１８mg、３．６mmol）に、無水Ｅｔ_３Ｎ（５mL 、３６mmol）を添加した。室温で４５分後、化合物１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（１．１g 、４．４mmol）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。異性体Ａ（４００mg、１．０mmol、２８％）および異性体Ｂ（４８８mg、１．２mmol、３４％）を得た。化合物Ａ:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 6.19 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 403. 化合物Ｂ: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 6.19 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 403。

工程４：エチル（２Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブト−２−エノエートの合成

室温でＡｒガス下における、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６mL）中でのｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１M 、１．４mL、１．４mmol）溶液に、トリエチルホスホノアセテート（２７７μL、１．４mmol）を添加した。３０分間撹拌した後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中での１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝エタノン（４６９mg、１．２mmol）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、フラッシュ・シリカゲルカラムにかけ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、シスおよびトランス異性体の混合物（４８０mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）＝４７３。

工程５：エチル（２Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝ブト−２−エノエートの合成

出発物質として１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝エタノンを用い、エチル（２Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブト−２−エノエートの場合と同じ合成法で実施した。ＬＣ−ＭＳ(MH+)＝４７３。

工程６：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブタノエートの合成

室温で５psi下にて、ＥｔＯＨ中でのエチル（２Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブト−２−エノエート（４８０ｍｇ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを用いて水素添加した。６時間後、反応が完了した。Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを濾過し、濾液を濃縮して、目的の生成物（４３５g ）を得た。ＬＣ−ＭＳ(MH+)＝４７９。

工程７：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−{５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル}ブタノエートの合成

出発物質としてエチル（２Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝ブト−２−エノエートを用いて、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−{５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル}ブタノエートと同じ合成法で実施した。

工程８：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブタン酸の合成

出発物質としてエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブタノエートを用いて、前記の実施例と同じ方法で行った。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.93 (d, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.37 (bs, 1H). C₂₃H₂₆N₆O₄ ^. 1.1TFA ^. 0.25 H2Oの分析結果、計算値: C 52.15 H 4.79 N 14.48. 実測値: C 52.20 H 4.68 N 14.49。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝ブタン酸の合成

出発物質として３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝ブタノエートを用い、前記の実施例と同じ方法で行った。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (m, 4H), 2.58 - 2.85 (m, 8H), 3.41 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.43 - 4.63 (m, 2H), 5.92 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.15 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 451. C₂₃H₂₆N₆O₄ ^. 1.6TFA ^.0.25H2Oの分析結果、計算値: C 49.37 H 4.44 N 13.18. 実測値: C 49.38 H 4.27 N 13.39。
反応図式３３

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

工程１：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノエートの合成

４５℃にて、無水ＥｔＯＨ（６mL）中での３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−エトキシ−５，７−ジオキソヘプタン酸（１．０g 、３．１mmol）に、ヒドラジン一水和物（１６５μL、３．４mmol）を添加した。得られた溶液を４５℃で７時間加熱し、一晩かけて室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ＥｔＯＨ（７mL）に溶解し、ジオキサン（７mL）中での４N ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。茶色の固体（８８０mg、２．８mmol、８９％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.85 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 319。

工程２：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタノエートの合成

室温でＡｒガス下にて、無水ＴＨＦ（４mL）中での、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノエート（３００mg、０．９４mmol）、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（１７８mg、１．０mmol）およびトリフェニルホスフィン（２９６mg、１．１mmol）に、ＤＥＡＤ（１７３μL、１．１mmol）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５mL）に入れて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。油分（１１７mg 、０．２４mmol、２６％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 3.20 - 3.31 (m, 3H), 3.93 (dq, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.29 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 479。

工程３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

出発物質としてエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタノエートを用い、前記の実施例と同じ合成法で実施した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (m, 2H), 2.41 - 2.56 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 451. C₂₄H₂₆N₄O₅ ^. 2.6TFAの分析結果、計算値: C 46.95 H 3.86 N 7.50. 実測値: C 46.74 H 3.74 N 7.78。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成
反応図式３４

工程１：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝｝ブタノエートの合成

無水ＴＨＦ（１１mL）中でのエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエート（８９０mg 、２．８mmol）に、トリフェニルホスフィン（８９２mg、３．４mmol）およびｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバメート（５８１μL、３．４mmol）を添加した。反応混合物の温度を０℃に低下させ、ＤＥＡＤ（５３５μL、３．４mmol）を添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。黄色の油分（８９０mg、１．９mmol、６７％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 2.54 - 2.73 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 3.95 (dq, 2H), 4.07 (t, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.92 (d, 1H)。

工程２：エチル４−［３−（３−アミノプロピル）イソキサゾール−５−イル］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタノエートの合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（７mL）中でのエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）プロピル］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエート（８８０mg、１．８mmol）に、ＴＦＡ（７mL）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）の間で分配した。有機層は分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５mL、２回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。黄色の油分（６７７mg 、１．８mmol、９９％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.55 - 2.77 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.95 (dq, 2H), 4.14 (t, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.92 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 377。

工程３：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートの合成

９５℃でＡｒガス下にて、無水ピリジン（８mL）中でのエチル４−［３−（３−アミノプロポキシ）イソキサゾール−５−イル］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタノエート（６７０mg、１．８mmol）に、水酸化２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸（５３７mg、２．２mmol）を添加した。９５℃にて５時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。黄色の油分（６２１mg 、１．４mmol、７８％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.95 (dq, 2H), 4.12 (t, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 8.21 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 445。

工程４：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の製造

出発物質としてエチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートを用い、前記の実施例と同様の合成法で行った。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (m, 2H), 2.49 - 2.65 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.23 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.56 (s, 4H), 4.12 (t, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 12.14 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 417. C₂₀H₂₄N₄O₆ ^. 1.3TFA . 0.25H₂Oの分析結果、計算値: C 47.69 H 4.57 N 9.84. 実測値: C 47.66 H 4.46 N 10.06。

３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成
反応図式３５

工程１：３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−７−エトキシ−５，７，−ジオキソヘプタン酸の合成

出発物質として３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジオンを用い、前記の実施例と同様の合成法を行った。化合物をシアノカラムを用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 2.56 - 2.76 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 12.35 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 397。

工程２：エチル３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエートの合成

出発物質として３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−７−エトキシ−５，７，−ジオキソヘプタン酸を用い、前記の実施例と同様の合成法で行った。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, 3H), 2.70 - 2.89 (m, 2H), 3.01 - 3.17 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.88, (d, 2H), 11.05 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) 393。

工程３：エチル３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートの合成

Ａｒガス下にて、無水ＴＨＦ（４．５mL）中でのエチル３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエート（１９５mg、０．５０mmol）溶液に、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（９８mg、０．５５mmol）およびトリフェニルホスフィン（１５７mg、０．６０mmol）を添加した。反応混合物の温度を０℃に低下させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１９μL、０．６０mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５mL）に入れ、反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１５mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油分を得た。油分を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。エチル３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートが得られ、トリフェニルホスフィン酸化物の副産物が混入していた（２２６mg、ＮＭＲによると約1：1の比）。

工程４：３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

不純な化合物、エチル３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエート（２２０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１mL）に溶解した。この溶液に１N ＮａＯＨ（０．８mL）を添加した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濃縮して、得られた残渣を、Ｈ_２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（１０mL）の間で分配した。有機層を除去して、水層をＥｔＯＡｃ（４mL、１回）で抽出した。水層を少量になるまで濃縮して、１N ＨＣｌで酸性にした。アセトニトリルを添加して溶液を作り、この溶液を、溶離液（Ｈ_２Ｏ／ＨＣｌ）／ＣＨ_３ＣＮ（４LのＨ_２Ｏ中に０．５mLの濃ＨＣｌ）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製した。黄色固体、３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸（１０５mg）を塩酸塩として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (m, 2H), 2.63 - 2.84 (m, 4H), 3.03 - 3.21 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.54 (m 3H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.12 (bs, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) 526. C₂₆H₂₅ClN₄O₄S ^. 1.75HCl ^. 5H₂Oの分析結果、計算値: C 46.00 H 5.46 N 8.25. 実測値: C 46.07 H 5.55 N 8.32。

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；および
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−オキソ−２−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸

反応図式３５ａ

工程１：２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エタノール
ジオキサン（５mL）中での、適切な中間体（０．８６g 、２．９２mmol）および４N ＨＣｌ溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。この粗生成物を、シリカゲルのカラムにかけ、ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム（９５：４．５：０．５）で溶離して精製し、黄色油分として２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エタノール０．４６６g を得た。 ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2.00 (2H, m, CH₂), δ 2.78 (2H, t, CH₂), δ 3.85 (2H, t, CH₂)_,δ 4.10 (2H, t, CH₂)_,δ 6.58 (1H, d, Py-H), δ 7.10 (1H, d, Py-H)。

工程２：３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸エチルエステル；および
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−オキソ−２−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸エチルエステル

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸エチルエステル（０．４１g 、１．２９mmol）およびテトラヒドロフラン（５mL）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４４g 、１．６７mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．２８mL、１．６７mmol）を０℃にて添加した。溶液を３０分間撹拌した。この溶液に適した中間体（０．２６g 、１．３２mmol）およびテトラヒドロフラン（５mL）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を、アセトニトリル／水（５％）勾配をつけた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、２種類の生成物の混合物０．３８０mgを得た。この混合物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。

工程３：３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；および
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−オキソ−２−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸

上記の工程からの混合物（０．３８g）およびエタノール（５０mL）中での１N 水酸化ナトリウムの溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を、アセトニトリル／水（５％）勾配をつけた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、２種類の生成物（それぞれ、０．２７g および０．０５３g）を得た。第１の生成物: ¹H-NMR (CD₃CD): δ 2.18 (2H, m, CH₂), 2.60 (2H, m, CH₂), 2.95 (2H, m, CH₂), 3.08(2H, t, CH₂), 3.38 (1H, m, CH)_, 3.60 (2H, t, CH₂)_, 4.28 (2H, t, CH₂)_, 4.90 (2H, t, CH₂), 5.59 (1H, s, CH), 5.90 (2H, s, CH₂), 6.56(1H, d, Py-H), 6.68 (1H, d, Ar-H), 6.75 (2H, m, Ar-H), 7.30 (1H, d, Py-H). C₂₄H₂₅N₃O_{7 .}1.0 TFA, 1.0 H₂Oの分析結果、計算値: C, 52.09; H, 4.71; N, 7.01, 実測値: C, 52.16; H, 4.35;N,7.28。第２の生成物: ¹H-NMR (CD₃CD): δ 2.18 (2H, m, CH₂), 2.60 (2H, m, CH₂), 2.85 (2H, m, CH₂), 2.95(2H, t, CH₂), 3.32 (1H, m, CH)_,3.60 (2H, t, CH₂)_,4.08 (2H, t, CH₂)_,4.28 (2H, t, CH₂), 5.30 (1H, s, CH), 5.93 (2H, s, CH₂), 6.32 (1H, d, Py-H), 6.70 (1H, m, Ar-H), 6.78 (2H, m, Ar-H), 7.30 (1H, d, Py-H). C₂₄H₂₅N₃O_{7 .}2.0 TFA, 1.4 H₂Oの分析結果、計算値: C, 46.66; H, 4.17; N, 5.83, 実測値: C, 46.32; H, 3.88; N, 6.25。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡの製造

反応図式３６

工程１

室温でＮ_２下において、ＴＦＡ１０mL中での、適切な中間体（５６８mg、１．７８mmol）およびトリフェニルホスフィン（４４７mg、１．７８mmol）溶液に、ＴＦＡ（６mL）中でのジエチルアゾジカルボキシレート（２９２mg、１．７８mmol）溶液を添加し、１５分間撹拌した。実施例６８工程６の生成物（３２０mg、１．７８mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を、３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％をつけたＨＰＬＣにかけて精製し、８０mgの生成物Ａおよび１５０mgの生成物Ｂ（両方とも黄色油分）を得た。

工程２

工程１の生成物Ｂ（１５０mg、０．３１mmol）を、メタノール２mLおよび１N 水酸化ナトリウム２mL溶液に溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、１mLのトリフルオロ酢酸で酸性にして、濃縮した。残渣を、３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％をつけたＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として目的の生成物１１０mgを得た。 FAB-MS:(MH+)=454. H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.61 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), .4.41 (t, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.68 (m, 4H), 7.31 (d, 1H). C₂₃H₂₃N₃O₇1.5 CF₃COOHの分析結果、計算値: C, 50.01; H, 3.95; N, 6.73. 実測値: 49.98; H, 4.29; N, 7.02。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡの製造

適切な中間体（８０mg、０．１７mmol）を、メタノール１．５mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液１．５mLに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、１mLのトリフルオロ酢酸で酸性にして、濃縮した。残渣を、３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％をつけたＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として目的の生成物３７mgを得た。 FAB-MS:(MH+) = 454. H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.65 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.41(m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.18 (d, 1H)。
反応図式３７

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡの製造

工程１

室温で窒素下、ＴＨＦ１０mL中での、前記の実施例で示された適切な中間体（４０８mg、１．２８mmol）およびトリフェニルホスフィン（３３６mg、１．２８mmol）溶液に、ＴＨＦ（６mL）中でのジエチルアゾジカルボキシレート（２２２mg、１．２８mmol）溶液を添加し、１５分間撹拌した。適切な中間体（３６０mg、２．０mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、残渣を、アセトニトリル勾配１５〜５０％をつけたＨＰＬＣで精製し、７０mgの生成物Ａおよび１３５mgの生成物Ｂ（両方とも黄色油分）を得た。

工程２

工程１の生成物Ｂ（１３５mg、０．２７mmol）を、メタノール２mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液２mLに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１mLのトリフルオロ酢酸で酸性にして、濃縮した。残渣を、３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％をつけたＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として目的の生成物９７mgを得た。 FAB-MS:(MH+)= 468. H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.61 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.69 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). C₂₄H₂₅N₃O₇ 1.5 CF₃COOHの分析結果、実測値: C, 50.79; H, 4.18; N, 6.58. 実測値: 50.87; H, 4.38; N, 6.69。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−{３−オキソ−２−［２−［１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル］エチル］−２，３−ジヒドロイソキサゾール−５−イル}ブタン酸、ＴＦＡの製造

工程１の生成物Ａ（７０mg、０．１４mmol）を、メタノール１．５mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液１．５mLに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、１mLのトリフルオロ酢酸で酸性にして、濃縮した。残渣を、３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％をつけたＨＰＬＣに３０分間かけて精製し、黄色油分として目的の生成物 mgを得た。 FAB-MS:(MH+) = 468. H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.64 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.90 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.70 (d, 1H)。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［５−（メトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸、ＴＦＡの製造

反応図式３８

工程１

前記の実施例での記載と同じ。

工程２

室温における、ＤＭＳＯ（３５mL）中での、工程１の生成物（７g 、４４．５８mmol）の溶液に、ＫＯＨ粉末（７．５g 、１３３．７４mmol）を、続いてＭｅＩ（４．２mL、６６．８７mmol）を添加した。室温で２時間撹拌した後、水で反応を停止した。Ｅｔ_２Ｏで抽出（３回）した後、有機層を洗浄し、水とＥｔＯＡｃの間で分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空濃縮して、黄色の結晶性固体として標題の化合物を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.54 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)。

工程３

工程２の生成物（７．３８g 、４３．０３mmol）およびｍＣＰＢＡ（１４．８５g 、８６．０６mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）に溶解し、５０℃で一晩撹拌した。溶液を、真空濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９８：２：０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、白色の結晶を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.57 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.50 (s, 2H),) 7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 1H)。

工程４

ｔ−アミルアルコール（７０mL）中での、工程３の生成物（５．８g 、３０．８５mmol）、メチルアミン（ＴＨＦ中での２M 溶液、３０mL、６０mmol）およびＮａＨＣＯ_３（１３g 、１５４mmol）の混合物を、９０℃にて加圧試験管中で４８時間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、濾過した。濾液を真空濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９８：２：０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、淡黄色の結晶を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 3.26 (d, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.50 (s, 2H),) 6.50 (d, 1H), 7.02 (d, 1H)。

工程５

工程４の生成物（７．３８g 、４０．５５mmol）、イオン(ion)粉末（３．４g 、６０．８２mmol）、トリフェニルホスフィン（１０．６４g 、４０．５５mmol）および酢酸（１００mL）の溶液を加熱し、１時間還流した。溶液を冷却し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのカラムにかけて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、黄色油分を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.36 (s, 2H),) 6.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H)。

工程６

ＴＨＦ（５mL）中での、工程５の生成物（３g 、１８．０７mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（７．８６g 、３６mmol）およびＤＭＡＰ（２５０mg）の溶液を加熱し、一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、３０：７０の酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製して、黄色油分を得た。

工程７

ドライＴＦＡ（３０mL）中での、工程６の生成物（０．５g 、１．８８mmol）の攪拌溶液を窒素下で冷却（−７８℃）し、この溶液にリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中で２．０M 、２．６mL、５．２６mmol）を添加し、得られた溶液を２０分間−７８℃で撹拌した。この混合物にジエチルカルボナート（０．８４３mL、６．９５mmol）を投入した。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止し、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、すべての有機抽出物を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製した。目的の生成物は黄色油分である。MHz, CDCl₃) δ 1.19 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.22 (s, 2H),) 7.15 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)。

工程８

室温における、ドライＴＨＦ（１０mL）中での、工程７の生成物（６６０mg、１．９５mmol）の溶液に、ＬｉＢＨ_４溶液（ＴＨＦ中で２．０M、１．１７mL、２．３４mmol）溶液を添加し、得られた混合物を加熱して還流した。１６時間後、混合物を０℃まで冷却し、水で慎重に反応を止めた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油分を得た。

工程９

ジオキサン（４mL）中での、工程７の生成物および４M ＨＣｌの混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで低温で濃縮した。残渣をメタノール４mLに溶解し、これにＮａＨＣＯ_３１g を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、真空濃縮して、黄色油分を得た。H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.94 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)。

工程１０

室温で窒素下における、ＴＨＦ８mL中での、実施例１１１工程６からの生成物（６５２mg、２．０４mmol）およびトリフェニルホスフィン（５２５mg、２．０４mmol）の溶液に、ＴＨＦ（３mL）中でのジエチルアゾジカルボキシレート（３２９mg、２．０４mmol）溶液を添加し、１５分間撹拌した。工程９の生成物（４００mg、２．０４mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％のＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分を得た。

工程１１：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［５−（メトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸：

工程９の生成物（１００mg、０．２１mmol）を、メタノール２mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液２ｍＬに溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、トリフルオロ酢酸１mLで酸性にして、濃縮した。残渣を、３０分でアセトニトリル勾配１５〜５０％のＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として目的の生成物５７mgを得た。 FAB-MS:(MH+)=466. H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.63 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.70 (m, 4H), 7.76 (d, 1H)。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

反応図式３９

工程１：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−β−アラニンの製造

市販の２−ブロモ−５−アミノピリジン（２５．４６g）をエチルアクリレート１８．９mLと混合し、得られた溶液に氷酢酸４．４１mLを添加した。この溶液を、アルゴン雰囲気下にて３日間１３０℃で加熱した。反応物を冷却し、６N 水酸化ナトリウム水溶液５８mLを添加して、４０分間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却した後、濃塩酸でｐＨを５に調整した。沈殿物を集めて、新鮮な水で、続いてヘキサンで洗浄した。母液を酢酸エチルまたは塩化メチレンで洗浄し、６．６g の生成物を得た。 ¹H NMR, 400 MHz, DMSO δ 12.23 (1H, br. s); 7.27 (1H, dd, J = 8, 7 Hz); 7.00 (1H, br. t, J = 6 Hz); 6.63 (1H, d, J = 7 Hz); 6.46 (1H, d, J = 8 Hz); 3.39 (2H, q, J = 6.5 Hz); 2.49 (2H, t, J = 7 Hz。

工程２：１７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンの製造

前記の工程からの生成物（６．６g ）を、ポリリン酸９９g に懸濁し、４０分間１２０℃で加熱した。反応混合物をガラスのビーカーに移し、冷却して、一部ずつ氷に入れ、粘稠な油分が完全に溶解するまで撹拌した。溶液は常に０℃に保った。得られた溶液のｐＨを、冷たい濃水酸化アンモニウムで８と９の間になるように調整した。得られた固体を溶液から濾別し、水で洗浄して、塩化メチレンに溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥し、無水エタノールで洗浄して、目的の生成物（１．１g ）を得、その純度は次工程での使用に耐えるものであった。

工程３
¹H NMR, 300 MHz, CDCl₃δ 7.88 (1H, d, J = 8 Hz); 6.87 (1H, d, J = 8 Hz); 5.54 (1H, br. s); 3.67 (2H, td, J = 7, 2 Hz); 2.72 (2H, t, J = 7 Hz)。

工程４：１７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンの製造

塩化メチレン２６mLの溶液に、塩化メチレン中での四塩化チタニウム１M 溶液１５．０８mLを添加し、−３０℃に冷却した。ジメチル亜鉛（トルエン中で２．０M 、７．５４mL）溶液を滴下し、添加した後、その溶液を１０分間撹拌した。ケトン（工程２から産生）を一度に添加し、反応混合物を２時間かけて２５℃まで温めた。この溶液を氷水５０mLに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固させて、黄色油分を得、これは放置と同時に固化し始めた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、目的の生成物２６１g を得た。¹H NMR, 300 MHz, CDCl₃δ 7.19 (1H, d, J = 8 Hz); 6.67 (1H, d, J = 8 Hz); 5.25 (1H, br. s); 3.43 (2H, m); 1.68 (2H, distorted t, J 〜 7 Hz); 1.25 (6H, s)。

工程５：１４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタンニトリルの製造

不活性気体雰囲気のフラスコに臭化３−シアノプロピル亜鉛の０．５M 溶液４．５mLを充填し、この溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３１．７mgを、続いて工程３で産生したブロモナフチリジンを添加した。この反応は非常に緩慢であり、５０℃に加温した。反応を速める試みとして、追加の触媒を一定間隔で一部ずつ添加した。塩化ナトリウムの飽和溶液で反応を停止し、次いて塩化メチレンで抽出した。溶液をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に、次いで逆相クロマトグラフィーにかけて精製し、目的の生成物４７mgを得た。¹H NMR, 300 MHz, CD₃CN δ 9.57 (1H, br. s); 7.70 (1H, d, J = 8 Hz); 6.55 (1H, d, J = 8 Hz); 3.50 (2H, br. t, J = 7 Hz); 2.79 (2H, t, J = 7 Hz); 2.46 (2H, t, J = 7 Hz); 2.02 (2H, p, J = 7 Hz); 1.73 (2H, distorted t, J = 7 Hz); 1.29 (6H, s)。

工程６：（１Ｚ）−４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドの製造

前工程からの生成物（４７mg、０．１３mmol）を、無水エタノール１〜２mLに溶解し、この溶液に炭酸カリウム１７．９６mgを添加した。溶液を２５℃で撹拌した。１時間後、出発物質のほとんどが生成物に転化するまでＬＣＭＳによって反応をモニターしながら、５０重量％のヒドロキシルアミン水溶液７．９mLを一定間隔で添加した。反応混合物を蒸発乾固させ、高真空下で吸引し、更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用した。¹H NMR, 300 MHz, CD₃OD δ 7.32 (1H, d, J = 8 Hz); 6.37 (1H, d, J = 8 Hz); 3.35 (2H, t, J = 7 Hz); 2.50 (2H, t, J = 7 Hz); 2.07 (2H, t, J = 7 Hz); 1.83 (2H, p, J = 7 Hz); 1.62 (2H, t, J = 7 Hz); 1.20 (6H, s)。

工程７：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸の製造

前記の工程から得られた物質をジオキサン１mLに溶解し、この溶液に無水物３０mgを添加した。反応物を１日間６０℃で加熱し、その温度を１００℃に上げて一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、逆相クロマトグラフィー（勾配、Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル０．１％ＨＣｌ）にかけて精製し、塩酸塩として目的の化合物３．５６mg （純度、１６〜２０％）を得た。 ¹H (CD₃CN): d 8.44 (1H, br. s); 7.68 (1H, d, J = 8 Hz); 6.82 (1H, d, J = 1 Hz); 6.76 (1H, d, J = 8 Hz); 6.73 (1H, dd, J = 8, 1 Hz); 6.52 (1H, d, J = 8 Hz); 5.93 (2H, s); 5.47 (1H, s); 3.61 (1H, p, J = 7 Hz); 3.53 (2H, br. t, J = 6 Hz); 3.23 (1H, dd, J = 15, 7 Hz); 3.15 (1H, dd, J = 15, 7 Hz); 2.82 (1H, dd, J = 16, 7 Hz); 2.72 (4H, t, J = 7 Hz); 2.70 (1H, dd, J = 16, 7 Hz); 2.14 (2H, p, J = 7 Hz); 1.74 (1H, distorted t, J = 6 Hz); 1.28 (6H, s)。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

反応図式４０

工程１：６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル−トリフルオロメタンスルホネートの合成

０℃で窒素下における、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０mL）中での、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（２g 、１２．９７mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．６８mL、１９．２７mmol、１．４８当量）を、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．６２mL、１５．５７mmol、１．２当量）を添加した。この混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで水で反応を止めた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で濾過および濃縮した後、粗混合物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（１５％ＥＡ／ヘキサン）にかけて、黄色油分として目的の生成物（３．６５g 、収率：９８％）を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.70 (s, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.81(d, 2H)。

工程２：エチルＮ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）グリシネートの合成

室温で窒素下における、トルエン（４０mL）中での、６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（７g 、２４．４７mmol、１当量）の溶液に、塩酸サルコシンエステル（９．４g 、６１．２mmol、２．５当量）を、次いでトリエチルアミン（８．５１mL、６１．２mmol、２．５当量）を添加した。この混合物を一晩窒素下で還流した。反応物を室温まで冷却し、反応を水で止めた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、全ての有機抽出物を一緒にして、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後、粗混合物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（２０％ＥＡ／ヘキサン）にかけて、褐色油分として目的の生成物（４．３g 、収率：６９％）を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.026 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49(d, 2H)。

工程３：１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンの合成

トリフルオロメタンスルホン酸６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル（４．３g 、１７mmol）を、５psiのＨ_２および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ触媒を用いて室温でエタノール溶液中で２時間水素添加した。反応の終了と同時に、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。５０％ＥＡ／ヘキサンから生成物を黄色の結晶性固体として晶出した。母液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ヘキサン）にかけて精製した（１．４４g 、収率：４６％）。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.57(d, 2H)。

工程４：１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成

ＬｉＡｌＨ_４（２１４mg、５．６４mmol）を、撹拌棒およびコンデンサーが付いた丸底フラスコ中の無水ＴＨＦ１０mLへゆっくり添加した。１０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ５mL中での、１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（５００mg、２．８２mmol）の溶液を滴下した。添加が終了した時点で、反応混合物を１６時間還流した。反応物を室温まで冷やし、１M 水酸化ナトリウム溶液で、混合物が黄色く乳濁するまで反応を止めた。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下で濃縮して、淡黄色の油分として目的の生成物を得、これを放置すると固化した（４２０mg 、収率：９１％）。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.27 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.56(d, 2H)。

工程５：tert−ブチル１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレートの合成

ＴＨＦ３０mL中での、１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．１４g 、７mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（２．２９g 、１０．５mmol）、ＤＭＡＰ（１００mg）およびトリエチルアミン（１．４６mL、１０．５mmol）の溶液を７２時間窒素下で還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、粗混合物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（４０％ＥＡ／ヘキサン）にかけて精製し、黄色油分として目的の生成物（１．６g 、収率：９０％）を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.51 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.83(d, 2H)。

工程６：tert−ブチル６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレートの合成

窒素雰囲気下にて、ドライＴＨＦ２０mL中での、tert−ブチル１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレート（９５０mg、３．６１mmol）およびカルボン酸ジエチル（１．６２mL、１３．３６mmol）の攪拌溶液を冷却し（−７８℃）、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中で２M 、５mL、１０mmol）を滴下した。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、室温まで温めた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、すべての有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製した。目的の画分を一緒にして、減圧下で濃縮して、黄色固体として目的の生成物Ｆ（１．０５g 、収率：８７％）を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.68( s, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.95(d, 2H)。

工程７：tert−ブチル６−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレートの合成

室温における、ドライＴＨＦ（５０mL）中でのtert−ブチル−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレート（２６．５g 、７９．０１mmol）溶液に、ＬｉＢＨ_４溶液（ＴＨＦ中で２．０M 、５９．２６mL）溶液を添加し、得られた混合物を加熱して還流した。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、反応を水で慎重に停止した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、１：１のヘキサン／酢酸エチル）にかけて、目的の生成物（１７．３g）を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (s, 9H), 2.73 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.28 (s, 1H)。

工程８：tert−ブチル６−（２−ヨードエチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレートの合成

ＣＨ_３ＣＮとドライエーテル（１：１）の混合物中における、工程の生成物（５．６g、１９．０９mmol）、トリフェニルホスフィン（６．５１g、２４．８２mmol）およびイミダゾール（１．８２g 、２６．７２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液にヨウ素（６．７８g 、２６．７２mmol）を添加し、２時間撹拌した。得られた混合物にエーテル１５０ｍＬを添加し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて精製し、黄色固体を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.458( t, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.85(q, 2H). ＬＣ−ＭＳ (M+H) 404。

工程９：tert−ブチル６−（３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレートの合成

０℃で窒素下における、ＮａＨ（６２０mg、２４．５５mmol）をＤＭＦ（２０３mL）に懸濁した。シアノ酢酸エチル（２．６mL、２４．５５mmol）を添加し、得られた混合物を３０分間０℃にて撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（１０mL）中での工程８の生成物（６．６g 、１６．３７mmol）を投入し、室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて精製し、無色の油分（５．７８g ）を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.35 (q, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.38 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.90(m, 1H), 4.30 (q, 2H), 6.85(d, 2H). ＬＣ−ＭＳ (M+H) 389。

工程１０：４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ブタンニトリルの合成

窒素下にある、エチレングリコール（３０mL）中での、工程９の生成物（５．７８g 、１４．８８mmol）およびＫＯＨ（粉末、１．２５g 、２２．３２mmol）の混合物を１５０℃で３時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃ）にかけて、無色の油分を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.63 (t, 23H), 2.82 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.58(d, 1H)。

工程１１：（１Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ブタンイミダミドの合成

窒素下にある、エタノール（２０mL）中での、工程１０の生成物（５００mg、２．３１mmol）およびヒドロキシルアミン（５０重量％の水溶液０．５６mL、８．５０mmol）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して、白色固体を得た。 H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.80 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.60 (d, 1H)。

工程１２：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中での、工程１１の生成物（２６０mg、１．０４mmol）および実施例１工程３の生成物（２９０mg、１．２５mmol）の混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させて、濃縮した。残渣を、３０分でアセトニトリル勾配５〜５０％をつけたＨＰＬＣにかけて精製し、目的の生成物２００mgを得た。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (m, 2H), 2.58-2.80 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.10-3.35 (m, 5H), 3.60 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.90 (m, 2H). FAB-MS:(MH+) = 466, C₂₄H₂₇N₅O_{5 .}1.5 TFA. 1.0 H₂Oの分析結果、計算値: C, 49.54; H, 4.70; N, 10.70, 実測値: C, 49.29; H, 4.58; N, 11.06。

３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

実施例１１８に記載した方法を用い、４−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発して、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (m, 2H), 2.58 - 2.80 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.10-3.35 (m, 5H), 3.60 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.90 (m, 2H). FAB-MS:(MH+) = 493, C₂₅H₂₈N₆O₃S_.1.8 TFA. 0.5 H₂Oの分析結果、計算値: C, 48.60; H, 4.39; N, 12.15, 実測値: C, 48.84; H, 4.71; N, 12.15。

３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

実施例１１８に記載した方法を用い、４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発して、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (m, 2H), 2.40 - 2.80 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.95-7.05 (dd, 2H). FAB-MS:(MH+) = 493, C₂₄H₂₈FN₅O_{4 .}1.3 TFA. 0.9 H₂Oの分析結果、計算値: C, 51.12; H, 4.85; N, 11.21, 実測値: C, 51.16; H, 4.98; N, 11.28。

３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸：

実施例１１８に記載した方法を用い、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから出発して、上記の化合物を製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 3.680 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.560 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.96 (d, 1H). FAB-MS:(MH+) = 453, C₂₃H₂₈N₆O_{4 .}3.1 TFAの分析結果、計算値: C, 43.51; H, 3.89; N, 10.43, 実測値: C, 43.36; H, 4.198; N, 10.19。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン酸の合成
反応図式４１

工程１：５−［２−（アミノカルボノチオニル）ヒドラジノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソペンタン酸の合成

ベンゼン（１７mL）中での、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１．０g 、４．３mmol）に、チオセミカルバジド（４２８mg、４．７mmol）を添加した。反応物を還流した（溶解度を高めるためにＴＨＦ７mLを添加）。還流の３時間後、反応混合物は濃縮されて、白色固体として目的の生成物（１．４g ）を得た。化合物は少量の不純物を含み、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ(MH+)=326。

工程２：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４（５−チオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

５−［２−（アミノカルボノチオニル）ヒドラジノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソペンタン酸（１．４g、４．３mmol）に、５％ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ約４まで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色固体として目的の生成物（１５６mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ(MH+)=308。

工程３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン酸の合成

Ａｒガス下、６０℃で、無水ＤＭＦ（９mL）中での、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（５−チオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸（１５５mg、０．５０mmol）およびＫ_２ＣＯ_３（１４５mg、１．１mmol）の混合物に、無水ＤＭＦ（３mL）中での７−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１３３mg、０．５５mmol）溶液を添加した。６０℃にて４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を１N ＨＣｌで酸性にして、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＨＣｌ）／ＣＨ_３ＣＮ（４LのＨ_２Ｏ中に０．５mLの濃ＨＣｌ）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製した。目的とする化合物のＨＣｌ塩（４７mg）が得られた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.81 (m, 2 H), 2.50 - 2.71 (m, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.02 (t, 2 H), 3.43 (m, 5 H), 5.93 (s, 2 H), 6.52 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.01 (bs, 1 H); C₂₃H₂₅N₅O₄S の質量分析 (ESI+) m/z 468.1721 (M+H)⁺. C₂₃H₂₅N₅O₄S 2HCl ^.1.3H₂O：の分析結果、計算値： C 48.99 H 5.29 N 12.42. 実測値: C 48.69 H 5.31 N 12.34。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

工程１：５−［２−（アミノカルボノチオイル）−２−メチルヒドラジノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソペンタン酸の合成

無水ＴＨＦ（２０mL）中での、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１．０g 、４．３mmol）に、２−メチル−３−チオセミカルバジド（４９４mg、４．７mmol）を添加した。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮して、目的の生成物（１．５g ）を得た。ＬＣ−ＭＳ(MH+)=340。

工程２：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４（１−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

５−［２−（アミノカルボノチオニル）−２−メチルヒドラジノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−オキソペンタン酸（１．５g ）に、ＮａＨＣＯ_３の１M 溶液（４３mL、４３mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ約３まで酸性とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、目的の生成物（９５０mg）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.50 - 2.64 (m, 2 H), 2.75 - 2.92 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 5.96 (s, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 12.08 (bs, 1 H). ＬＣ−ＭＳ(MH+)=322。

工程３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１−メチル−５−{［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

実施例１２２の工程３と同様の方法で、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸を出発物質として用いた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.81 (m, 2 H), 2.46 - 2.68 (m, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 3.03 (t, 2 H), 3.41 (m, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 5.92 (s, 2 H), 6.54 (d, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.97 (bs, 1 H). ＬＣ−ＭＳ(MH+) = 482. C₂₄H₂₇N₅O₄S ^.HCl ^.1.75H₂Oの分析結果、計算値: C 52.45 H 5.78 N 12.74. 実測値: C 52.46 H 5.73 N 12.71。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

工程１：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛２−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］ヒドラジノ｝−５−オキソペンタン酸の合成

実施例１２３の工程１と同様の方法で、出発物質として４−メチル−３−チオセミカルバジドを用いた。ＬＣ−ＭＳ(MH+)=340。

工程２：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

実施例１２３の工程２と同様の方法で、出発物質として３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛２−（メチルアミノ）カルボノチオイル｝ヒドラジノ｝−５−オキソペンタン酸を用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.51 - 2.77 (m, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.39 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 12.12 (bs, 1 H). LC-MS (MH+) = 322。

工程３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ}−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸の合成

実施例１２２の工程３と同様の方法で、出発物質として３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸を用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.81 (m, 2 H), 2.60 - 2.89 (m, 4 H), 3.08 (t, 2 H), 3.20 - 3.41 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.62 (t, 2 H), 5.97 (d, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 8.15 (bs, 1 H). C₂₄H₂₇N₅O₄Sの質量スペクトル(ESI+) m/z482.1885 (M+H)⁺. C₂₄H₂₇N₅O₄S ^. 3HCl ^.H₂Oの分析結果、計算値: C 47.34 H 5.30 N 11.50. 実測値: C 47.33 H 5.58 N 11.49。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸：

反応図式４２

工程１：６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネートの合成

０℃の窒素下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０mL）中での、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（２g 、１２．９７mmol、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．６８mL、１９．２７mmol、１．４８当量）を添加し、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．６２mL、１５．５７mmol、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水で反応を停止させた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５％ＥＡ／ヘキサン）にかけて精製し、黄色油分として目的の生成物（３．６５g 、収率９８％）を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.70 (s, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.81(d, 2H)。

室温の窒素下で、トルエン（４０mL）中での、６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート（７g 、２４．４７mmol、１当量）の溶液に、塩酸サルコシンエステル（９．４g 、６１．２mmol、２．５当量）を、続いてトリエチルアミン（８．５１mL、６１．２mmol、２．５当量）を添加した。混合物を窒素下で一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で反応を停止させた。混合物を３回酢酸エチルで抽出し、すべての有機抽出物を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０％ＥＡ／ヘキサン）にかけて精製し、茶色の油分として目的の生成物（４．３g 、収率６９％）を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.026 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (d, 2H)。

６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（４．３g 、１７mmol）を、５psiのＨ_２および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ触媒を用いて室温でエタノール中で２時間水素添加した。反応の完了時に、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。５０％エタノール／ヘキサン溶液から、黄色の結晶性固体として生成物を晶出させた。母液を濃縮し、シリカゲルのフラシュ・クロマトグラフィー（５０％エタノール／ヘキサン）にかけて精製した（１．４４g 、収率４６％）。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.57(d, 2H)。

工程４：１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジド［２，３−ｂ］ピラジンの合成

ＬｉＡｌＨ_４（２１４mg、５．６４mmol）を、撹拌棒およびコンデンサーの付いた丸底フラスコに入った無水ＴＨＦ１０mLにゆっくり添加した。１０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ５mL中での、１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（５００mg、２．８２mmol）の溶液を滴下した。添加が終了した時点で、反応混合物を１６時間還流した。反応物を室温まで冷やし、反応を１M 水酸化ナトリウム溶液で、混合物が黄色く乳濁するまで止めた。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で濾過および濃縮して、淡黄色の油分として目的の生成物を得、これを放置すると固化した（４２０mg 、収率９１％）。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.27 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.56(d, 2H)。

ＴＨＦ３０mL中での、１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．１４g 、７mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（２．２９g 、１０．５mmol）、ＤＭＡＰ（１００mg）およびトリエチルアミン（１．４６mL、１０．５mmol）の溶液を７２時間窒素下で還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、粗混合物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（４０％ＥＡ／ヘキサン）にかけて精製し、黄色油分として目的の生成物（１．６g 、収率９０％）を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.51 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.83(d, 2H)。

窒素雰囲気下にて、ドライＴＨＦ２０mL中での、tert−ブチル１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレート（９５０mg、３．６１mmol）およびカルボン酸ジエチル（１．６２mL、１３．３６mmol）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中で２．０M 、５mL、１０mmol）を滴下した。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、室温まで温めた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、すべての有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製した。目的の画分を一緒にして、減圧下で濃縮して、黄色固体として目的の生成物Ｆ（１．０５g 、収率８７％）を得た。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.68( s, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.95(d, 2H)。

工程７：２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エタノールの合成

室温にて、ドライＴＨＦ（１５mL）中での、tert−ブチル６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０５g 、３．１３mmol）溶液に、ＬｉＢＨ_４溶液（ＴＨＦ中で２．０M 、１．８８mL）溶液を添加し、得られた混合物を加熱して還流した。１６時間後、混合物を０℃まで冷却し、反応を水（２０mL）で慎重に停止させた。１０分後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この時の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）に溶解し、この溶液にジオキサン中での４M ＨＣｌ（６mL）を室温で一度に添加した。４時間後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、９８：２：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）にかけて、灰色の固体として目的の生成物（３９０mg）を得た。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.73 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.58( m, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.58(d, 2H)。

工程８：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−エトキシ−５，７−ジオキソペンタン酸の合成

Ａｒガス下にて−７８℃で、無水ＴＨＦ（２５mL）中での、無水ＥｔＯＡｃ（４．３８mL、４４．８mmol）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中で２M 、２２．４mL、４４．８mmol）をゆっくり添加した。得られた溶液を、−７８℃で２５分間撹拌し、−７８℃のＡｒガス下にて、無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中での、４−（１，３−ベンゾジオール−５−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（実施例１の工程３に記載された合成：５．０g 、２１．３mmol）の溶液にカニューレを通して滴下した。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。エーテル（８０mL）中での２N ＨＣｌで反応を停止させ、室温まで温めた。この反応混合物に水（１００mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、白色固体（５．６１g 、１７．４mmol、８２％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, 3H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.70 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ (M + Na) = 345。

工程９：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエートの合成

ｐＨ１０．０±０．３（ｐＨ測定器使用）の溶液が得られるまで、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１g 、１６．４mmol）を２N ＮａＯＨ約４．３mLに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、２N ＮａＯＨ（約８．５mL）中での、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−エトキシ−５，７−ジオキソヘプタン酸（４．８g 、１４．９mmol）溶液をゆっくり添加し、この間２N ＮａＯＨの滴下によって反応混合物のｐＨを１０．０±０．３に保った。完全に添加した後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷冷した濃ＨＣｌ（２０mL）に入れて反応を停止させた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。得られた混合物を氷水（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００mL、３回）で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣（３．８g ）をＥｔＯＨ（１５mL）に溶解し、ジオキサン（１５mL）中での４N ＨＣｌを添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。黄色の油分（１．２２g 、３．８mmol、２６％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, 3H), 2.54 - 2.72 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.95 (q, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.97 (s, 2H). 6.68 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 10.95 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ (MH+) = 320。

工程１０：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートの合成

０℃の窒素ガス下にて、無水ＴＨＦ中での、２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エタノール（１１０mg、０．５７mmol）、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ブタノエート（１８２mg、０．５７mmol）およびトリフェニルホスフィン（１６４mg、０．６３mmol）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２４μL、０．６３mmol）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣の油分を、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ（水４L中でＴＦＡ２．５mL）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として標題の化合物１００mgを得た。 H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.15 (t, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 7H), 3.30 (t, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.64-6.77 (m, 4H), 6.91 (d, 1H)。

工程１１：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

生成物、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエート（１００mg、０．２０mmol）を、メタノール２mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液２mLに溶解した。反応物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、トリフルオロ酢酸１mLで酸性にして、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ（水４L中でＴＦＡ２．５mL）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、暗緑色の油分として目的の生成物５０mgを得た。FAB-MS:(MH+)=467. H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.55-2.68 (m, 2H), 2.91-3.07 (m, 7H), 3.29 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.60(s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.61-6.74 (m, 4H), 6.87 (d, 1H). C₂₄H₂₆N₄O₆1.4 CF₃COOH 1 H₂Oの分析結果、計算値: C, 49.97; H, 4.60; N, 8.70. 実測値: 49.94; H, 4.84; N, 8.56。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸：

工程１：２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エタノールの合成

国際特許WO 2002088118号に記載された合成法による。

工程２：エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタノエートの合成

出発物質として２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エタノールを用い、実施例１２５工程１０と同様の合成法による。

工程３：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸の合成

生成物、エチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタノエート（４５３mg、０．６２mmol）を、メタノール３mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液３mLに溶解した。反応物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、トリフルオロ酢酸１mLで酸性にし、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ（４LのＨ_２Ｏ中に２．５mLのＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として目的の生成物１３５mgを得た。 FAB-MS:(MH+) = 426. H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.55-2.68 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 5H), 3.23 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.64-6.74 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.81 (t, 1H). C₂₂H₂₃N₃O₆1.2 CF₃COOH 1 H₂Oの分析結果、計算値: C, 50.50; H, 4.55; N, 7.24. 実測値: 50.23; H, 4.71; N, 7.27。

３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸：

工程１：７−エトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，７−ジオキソヘプタン酸の合成

Ａｒガス下にて−７８℃で、無水ＴＨＦ（３７mL）中での無水ＥｔＯＡｃ（９．２７mL、９４．９mmol）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中で２M 、４７．５mL、９４．９mmol）をゆっくり添加した。得られた溶液を、−７８℃で２５分間撹拌し、−７８℃Ａｒガス下の無水ＴＨＦ（２５０mL）中での、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（以下の記載で合成：１０g 、４５．２mmol）の溶液にカニューレを通して滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。エーテル（１００mL）中での２N ＨＣｌで混合物の反応を停止させ、室温まで温めた。この反応混合物に水（２００mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００mL、２回）で抽出した。水層を、２N ＮａＯＨ溶液でｐＨ４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL、３回）抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、褐色油分として標題の化合物２．２８g を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H), 2.57-2.81 (m, 4H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H)。
４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンの合成

工程１：ジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタ−２−エンジカルボキシレートの合成

ＤＭＦ（２．１３mL）中での、ジメチルペント−２−エンジカルボキシレート（２．８６ g、１８．０９ mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．１２ g、０．５３ mmol）、トリ−o−トリホスフィン（０．４０５g、１．３３ mmol）およびトリエチルアミン（２．０ mL）の混合物を脱気し、９０℃で加熱した。この混合物に５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１）を滴下し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過した。濾液を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出（１００mL、３回）した。有機層を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、淡黄色の油分としてジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペント−２−エンジカルボキシレート（０．３０１g、２１％）を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.31 (d, 1 H), 7.88-7.84 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H)。

工程２：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジカルボキシレートの合成

ＭｅＯＨ中でのジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペント−２−エンジカルボキシレート（０．３０１g、１．１３ mmol）および炭素上のパラジウム４％を標準的なガラスビン(par bottle)に充填した。水素化は、室温にて５psiで２時間行われた。
C₁₃H₁₇NO₅ の質量スペクトル (ESI+) m/z 268.40 (M+H)⁺。

工程３：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタン二酸の合成

ＴＨＦ（１７．２０ mL）中でのジメチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジカルボキシレート（０．２７６g、１．０３４ mmol）に、水（１７．２０ mL）およびＫＯＨ(０．５８g)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ｐＨ＝２．０まで濃塩酸を添加した。添加の間、温度は５０℃以下に保たれた。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ml、３回）。有機層を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色の固体、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタン二酸（０．１４５g、５９％）を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.05 (d, 1 H), 7.69-7.65 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 2.80-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.58 (m, 2 H); C₁₁H₁₃NO₅ のMS (ESI+) m/z 240.30 (M+H)⁺。工程４：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンの合成

３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタン二酸（０．２７６g、１．１５ mmol）に、無水酢酸（１０．０ mL）を加えた。反応混合物を撹拌し、１００℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して、暗褐色の固体、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジヒドロピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（０．０８６g、３４％）を得た。試料をアセトニトリルで希釈し、ピペリジン５０ｕLを加えて、ＬＣＭＳを行った。ＬＣＭＳによれば、生成物の質量は３０７．４０ m/z (Ｍ＋ピペリジン)であった。

工程２：エチル４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブタノエートの合成

出発物質として７−エトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，７−ジオキソヘプタン酸を用い、実施例１２５工程９と同様の方法で製造した。 H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.19 (t, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H)。

工程３：７−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンの合成

室温でアルゴン下にて、ベンゼン（２０mL）中での、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（１g 、５．６２mmol）の溶液に、臭化チオニル（０．６５mL、８．４２mmol）を添加し、反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去した。暗色の油分を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液、４０：６０のＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル）にかけて精製し、７−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを得た。

工程４：エチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエートの合成

７−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１５６mg、０．６５mmol）、ＤＭＦ（６mL）、エチル４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブタノエート（１８０mg、０．５９mmol）およびＫ_２ＣＯ_３（１７９mg、１．３mmol）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。この混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、残渣を、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ（４LのＨ_２Ｏ中に２．５mLのＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として標題の化合物１４０mgを得た。 H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0.98 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.78-3.00 (m, 4H), 3.34 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H)。

工程５：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸の合成

生成物、エチル３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８，−テトラヒドロピリド−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタノエート（１４０mg、０．３０mmol）を、メタノール２mLおよび１N 水酸化ナトリウム溶液２mLに溶解した。反応物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、トリフルオロ酢酸１mLで酸性にして、溶離液として（Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ（水４L中にＴＦＡ２．５mL）を用いた逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、黄色油分として目的の生成物８５mgを得た。FAB-MS:(MH+)=439。 H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.92 (m, 2H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.49 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H). C₂₃H₂₆N₄O₅プラス 2.8 CF₃COOH および1 H₂Oの分析結果、計算値: C, 44.28; H, 4.00; N, 7.22. 実測値: 44.25; H, 4.39; N, 7.20。

３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−酪酸：

本発明の化合物の活性を、以下のアッセイ法で試験した。本発明の化合物は、αｖβ_３インテグリンと拮抗作用を示し、２９３細胞アッセイ法ではＩＣ_５０が０．１nM〜１００μMである。同様に、これらの化合物は、αｖβ_５とも拮抗作用を示し、細胞接着法ではＩＣ_５０が５０μM 未満である。

ビトロネクチン接着アッセイ法
材料
ヒトのビトロネクチン受容体αｖβ_３およびαｖβ_５は、従来の文献「Pytela ら, Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)」の記載どおりに、ヒト胎盤から精製された。ヒトビトロネクチンは、従来の文献「Yatohgo ら, Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)」の記載どおりに、新鮮凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは、従来の文献「Charo ら, J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)」の記載どおりに、Pierce Chemical Company(イリノイ州ロックフォード)から入手したＮＨＳ−ビオチンを精製ビオチンにカップリングすることによって調製された。アッセイ用緩衝液、ＯＰＤ基質錠剤およびＲＩＡグレードのＢＳＡは、Sigma社（ミズリー州セントルイス）から入手した。抗ビオチン抗体は、Sigma社（ミズリー州セントルイス）から入手した。Nalge Nunc-Immuno マイクロタイタープレートは、Nalge Company（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。

方法
固相受容体アッセイ法
このアッセイ法は、従来の文献「Niiya ら, Blood, 70:475-483 (1987)」で報告されたものと本質的に同じであった。精製ヒトビトロネクチン受容体αｖβ_３およびαｖβ_５を原液から、１．０mMのＣａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＭｎ⁺⁺含有のトリス緩衝生理食塩水(ＴＢＳ⁺⁺⁺、ｐＨ７．０)中で濃度が１．０μg/mLとなるまで希釈した。希釈された受容体を、100 μL/穴（100 ng受容体/穴）でNalge Nunc-Immuno マイクロタイタープレートへ直ちに移した。これらのプレートにシールをし、４℃で一晩インキュベーションして、受容体を穴へ結合させた。残りの工程はすべて室温で行われた。これらアッセイ用プレートを空にしてから、ＴＢＳ⁺⁺⁺中での１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ）200μLを加えて、プラスチック表面を外気から遮断した。２時間インキュベーションした後、アッセイプレートを、９６穴プレートウォシャーを用いてＴＢＳ⁺⁺⁺で洗浄した。試験化合物および対照試料の対数連続希釈は、原液濃度２mMから始め、ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ中での２nMビオチン化ビトロネクチンを希釈液として用いた。このような、標識リガンドと試験（または対照）リガンドとの予備的混合および続くアリコート50μLのアッセイ用プレートへの移行は、CETUS Propetteロボットで行って、標識リガンドの最終濃度を１nMとし、試験化合物の最高濃度は1.0×10^−４Mであった。競合反応が２時間生じ、その後全穴を上記と同様にプレートウォシャーで洗浄した。アフィニティ精製されたセイヨウワサビのペルオキシダーゼ標識抗ビオチン抗体（ヤギ）を、ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ中で１：２０００に希釈して、125μLを各穴に入れた。４５分後、プレートを洗浄し、１００ mM/Lクエン酸緩衝液中でのＯＰＤ/Ｈ_２Ｏ_２基質（ｐＨ５．０）とインキュベーションした。マイクロタイタープレートリーダーを使って波長４５０nmでプレートを読み取り、最大結合の対照穴が吸光度約1.0に達したとき、最終Ａ_４５０を分析値として記録した。EXCEL表計算プログラム用のマクロリトン(macro written)を使って、データを解析した。平均、標準偏差および％ＣＶは、２系列での濃度測定によって求めた。平均Ａ_４５０値は、４つの最大結合対照値（競合剤は非添加）の平均に対して正規化した（B-MAX）。正規化した値は、４変数曲線適合アルゴリズム（文献「Rodbardら, Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)」参照）にかけて、片対数目盛にプロットして、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）に対応する濃度および、Ｒ^２に対応する濃度を最大試験濃度で５０％阻害を上回る化合物に対して求めた。求められないとき、ＩＣ_５０は、最大試験濃度を上回る値として報告される。強力なαｖβ_３アンタゴニスト（ＩＣ_５０が3〜10 nMの範囲）であるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸（米国特許第5,602,155号の実施例１）はポジティブコントロールとして各プレートに含めた。

精製IIb/IIIa受容体アッセイ法
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体（IIb/IIIa）は、期限切れ（outdated）血小板から精製した（文献「Pytela, R., Pierschbacher, M.D., Argraves, S., Suzuki, S., and Rouslahti, E. "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors", Method in Enzymology 144 (1987): 475-489」参照）。ヒトビトロネクチンは、文献「Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., and Hayashi, M., "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography," Cell Structure and Function 13 (1988): 281-292」の記載どおりに、新鮮凍結血漿から精製した。ビオチン化ヒトビトロネクチンは、従来の記載どおりに、Pierce Chemical Company （イリノイ州ロックフォード）から入手したＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンにカップリングさせることによって調製した。（文献「Charo, I.F., Nannizzi, L., Phillips, D.R., Hsu, M.A., Scarborough, R.M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIa peptide", J. Biol. Chem. 266(3)(1991):1415-1421」参照。）アッセイ用緩衝液、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲＩＡグレードＢＳＡは、Sigma（ミズリー州セントルイス）から入手した。抗ビオチン抗体は、Sigma社（ミズリー州セントルイス）から入手した。Nalge Nunc-Immuno マイクロタイタープレートは、Nalge Company（ニューヨーク州ロチェスター）から入手した。ＡＤＰ試薬は、Sigma（ミズリー州セントルイス）から入手した。

方法
固相受容体アッセイ法
このアッセイ法は、従来の文献「Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol, J.A., Plow, E.F.,and Ruggeri, Z.M., "Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood, 70:475-483 (1987):475-483」で報告されたものと本質的に同じである。精製ヒトフィブリノーゲン受容体（IIb/IIIa）は、原液から希釈して、１．０mMのCa⁺⁺、Mg⁺⁺およびMn⁺⁺含有のトリス緩衝生理食塩水(ＴＢＳ⁺⁺⁺、pH 7.0)中で受容体濃度を１．０μg/mLとした。希釈した受容体を、100 μL/穴（100 ng受容体/穴）でNalge Nunc-Immuno マイクロタイタープレートへ直ちに移した。これらのプレートをシールし、４℃で一晩インキュベーションして、受容体の穴への結合を促した。残りの工程はすべて室温で行った。これらアッセイ用プレートを空にし、ＴＢＳ⁺⁺⁺中での１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ）200μLを加えて、プラスチック表面を外気から遮断した。２時間インキュベーションした後、アッセイ用プレートを、９６穴プレートウォシャーを用いてＴＢＳ⁺⁺⁺で洗浄した。試験化合物および対照試料の対数連続希釈は、希釈液としてＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ中での２nMビオチン化ビトロネクチンを用い、原液濃度２mMから始めた。このような、標識リガンドと試験（または対照）リガンドとの予備的混合および続くアリコート50μLのアッセイ用プレートへの移行は、CETUS Propetteロボットを用いて行い、標識リガンドの最終濃度を１nMとし、試験化合物の最大濃度を1.0×10^−４Mとした。競合反応が２時間生じ、その後、前記と同様に全穴をプレートウォシャーで洗浄した。アフィニティ精製されたセイヨウワサビペルオキシダーゼ標識抗ビオチン抗体（ヤギ）を、ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ中で1：2000に希釈して、125μLを各穴に入れた。４５分後、プレートを洗浄し、100 mM/Lクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中でのＯＤＤ/Ｈ_２Ｏ_２基質とインキュベーションした。プレートは、波長450nmのマイクロタイタープレートリーダーで読み取り、最大結合の対照穴が吸光度約1.0に達したとき、最終Ａ_４５０を分析値として記録した。EXCEL表計算プログラム用のマクロリトン(macro written)を使って、データを解析した。平均、標準偏差および％ＣＶは、２系列での濃度測定によって求めた。平均のＡ_４５０値は、４つの最大結合対照値（競合剤は非添加）の平均に対して正規化した（B-MAX）。正規化した値を、４変数曲線適合アルゴリズム（文献「Rodbardら, Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)」参照）にかけ、片対数目盛にプロットして、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する濃度（ＩＣ_５０）を計算し、最大試験濃度で５０％阻害を上回る化合物について、対応するＲ^２を求めた。求められないとき、ＩＣ_５０は、最大試験濃度を上回る値として報告される。強力なαｖβ_３アンタゴニスト（ＩＣ_５０が3〜10 nMの範囲）であるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸（米国特許第5,602,155号、実施例１）を各プレートにポジティブコントロールとして含めた。

ヒト多血小板血漿アッセイ法
アスピリンを摂取していない健康なドナーを、ボランティア集団から選別した。多血小板血漿の採取とそれに続くＡＤＰ誘導の血小板凝集アッセイは、Zucker, M.B.の文献「"Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method", Methods in Enzymology 169(1989):117-133」に記載の方法に従って実施した。蝶形注射針を用いた標準的な静脈採血法によって、３．８％クエン酸三ナトリウム５mLが入った６０mLの注射器に全血４５mLを採血した。この注射器をよく振った後、抗凝固剤入りの全血を５０mLのポリエチレン製円錐チューブに移し、この血液を室温にて１２分間２００×ｇで遠心して、血小板を含まない細胞を沈降させた。多血小板血漿をポリエチレン製チューブに移し、使用時まで室温に保存した。残った血液を２０００×ｇで１５分間２回目の遠心にかけて、少血小板血漿を得た。血小板数は、典型的には１マイクロリッタ当たり３００，０００〜５００，０００である。多血小板血漿（０．４５mL）をシリコーン処理をしたキュベット中に、アリコートに分け、希釈前の試験化合物５０ｕLを添加する前に、３７℃で１分間撹拌（１１００ rpm）した。混合して１分後、５０ｕLの２００ｕM ＡＤＰの添加によって凝集が始まった。凝集は、ペイトンの２チャンネルアグリゴメーター（Payton Scientific社、ニューヨーク州バッファロー）を用いて３分間記録した。一連の希釈の試験化合物に対する、最大応答の阻害％（対照は生理食塩水）を用いて、用量−応答曲線を作成した。すべての化合物を２系列で試験し、最大阻害を示す半分の濃度（ＩＣ_５０）を、最大試験濃度で５０％以上の阻害を示す化合物に対して用量−応答曲線から求めた。求められないとき、ＩＣ_５０を、最大試験濃度を上回るものとして報告する。

効力および選択性に関する細胞アッセイ法
αｖβ_３のβ_３サブユニットはαｖまたはα_IIbと複合体を形成することのみ知られる一方で、αｖサブユニットは複数のβサブユニットと複合体を形成する。αｖβ_３と最も相同性のある３種類のαｖインテグリンは、αｖβ_１、αｖβ_５およびαｖβ_６であって、βサブユニットにおけるアミノ酸一致率は、それぞれ４３％、５６％および４７％である。インテグリンαｖβ_３とインテグリンαｖβ_６との間で化合物の選択性を評価するため、２９３ヒト胚腎細胞系を用いた細胞ベースのアッセイ法が既に確立されている。この２９３細胞系は、αｖβ_１を発現するが、αｖβ_３またはαｖβ_６を殆ど又は全く検出し得ない。β_３およびβ_６に対応するｃＤＮＡは、別々に２９３細胞系に移入され、それぞれ２９３−β_３細胞および２９３−β_６細胞を産生した。細胞表面におけるαｖβ_３およびαｖβ_６の高発現は、フローサイトメトリーによって確認された。インテグリン特異的モノクローナル中和抗体のパネルで測定されているように、ヒト不動化ビトロネクチンへの細胞接着に適切なインテグリンが関与しているような各細胞系に対する条件は既に確立している。略述すると、２００ｕM Ｍｎ^２＋の存在下で細胞を阻害剤とインキュベーションし、不動化ビトロネクチンと接着させ洗浄して、内分泌性アルカリホスファターゼおよびリン酸パラ−ニトロフェニルを測定することによって接着細胞を検出する。化合物の１０倍または３倍希釈物を用いた８点の用量−応答曲線は、４変数ロジスティク非線形モデル（ＳＡＳ使用）を適用することによって評価された。膜結合性αｖβ_６に対する化合物の効力を評価するために、ＨＴ−２９ヒト大腸ガン細胞系を用いた別の細胞ベース接着アッセイ法が確立された。ＨＴ−２９細胞表面でのαｖβ_６の高発現は、フローサイトメトリーによって確認された。インテグリン特異的モノクローナル中和抗体パネルで測定されているように、ヒト不動化潜在性関連ペプチド（ＬＡＰ）への細胞接着にαｖβ_６が関与しているような場合の条件は既に確立されている。略述すると、２００ｕM Ｍｎ^２＋の存在下で細胞を阻害剤とインキュベーションし、不動化ＬＡＰに接着させ洗浄して、リン酸パラ−ニトロフェニルを用いて内分泌性アルカリホスファターゼを定量することによって接着細胞を検出する。化合物の１０倍または３倍希釈液を用いた８点の用量−応答曲線は、４変数ロジスティク非線形モデル（ＳＡＳ使用）を適用することによって評価された。評価された化合物は、αｖβ_６関与の細胞接着を阻害する点で比較的に無効であった。αｖβ_６も、皮膚および肺組織で通常生じている組織修復および細胞代謝の正常な生理学的過程に影響を及ぼす可能性があるので、αｖβ_３インテグリンの選択的拮抗作用は、この種の化合物群に望ましいものと考えられる。

Claims

医薬的に許容できるキャリアーならびに以下のもの：
３−（３，５−ジtert−ブチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸（ＴＦＡ塩）；
３−（３−tert−ブチル−５−ヨードフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−tert−ブチル−５−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−［３，５−ジtert−ブチル−２−（カルボキシメトキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３，５−ジtert−ブチル−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−｛３−tert−ブチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−フェニル｝−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−チエン−３−イル−ブタン酸；
塩酸３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン酸；
塩酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸；
塩酸３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（４−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−シアノフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−ベンジル−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［（２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［２−（２−フリル）１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロー４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{３−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸［１−ベンゾイル−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピぺリジン−４−イル］酢酸；
トリフルオロ酢酸［１−ベンゾイル−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
トリフルオロ酢酸［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル]酢酸；
トリフルオロ酢酸［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル]酢酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−クロロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（４−ブロモフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フェノキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−［（３−（ベンジルオキシ）フェニル）］−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン酸；
塩酸３−（２−ナフチル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−ニトロフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（３−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−フリル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
塩酸３−（２−メチルフェニル）−４−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
４−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−（３，５，−ジメトキシフェニル）ブタン酸、ＴＦＡ；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−プロピル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
塩酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛３−［６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
（２−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝シクロプロピル）酢酸；
３−メチル−４−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−｛３−オキソ−２−［２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル｝−酪酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−{３−オキソ−２−［２−［１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−８−イル］エチル］−２，３−ジヒドロイソキサゾール−５−イル}ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［５−（メトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸、ＴＦＡ；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−{［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メチル−５−｛［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］チオ}−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛３−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（３−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝イソキサゾール−５−イル）ブタン酸；および
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］イソキサゾール−５−イル｝ブタン酸
からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物。
αｖβ_３インテグリンが関与する状態の処置または予防を、そのような処置を必要とする哺乳動物において、処置または予防をするための方法であって、被験体に請求項１に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記の方法。
前記の処置の対象となる状態が、腫瘍転移、固形腫瘍増殖、脈管形成、骨粗鬆症、悪性の体液性カルシウム血症、平滑筋細胞の移動、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
αｖβ_５インテグリンが関与する状態の処置または予防を、そのような処置を必要とする哺乳動物において、処置または予防をするための方法であって、被験体に請求項１に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記の方法。
前記の処置の対象となる状態が、腫瘍転移、固形腫瘍増殖、脈管形成、骨粗鬆症、悪性の体液性カルシウム血症、平滑筋細胞の移動、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。