WO2005095382A1 - 抗腫瘍剤 - Google Patents

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WO2005095382A1
WO2005095382A1 PCT/JP2005/006034 JP2005006034W WO2005095382A1 WO 2005095382 A1 WO2005095382 A1 WO 2005095382A1 JP 2005006034 W JP2005006034 W JP 2005006034W WO 2005095382 A1 WO2005095382 A1 WO 2005095382A1
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unsubstituted
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acceptable salt
same
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PCT/JP2005/006034
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Hitoshi Arai
Tsutomu Matsumura
Syoichi Isami
Hiroshi Ishida
Koji Hagihara
Hiroshi Umehara
Yoshinori Yamashita
Nana Oiwa
Yukimasa Shiotsu
Tomoki Naoe
Hitoshi Kiyoi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent, a pyrimidine derivative having an antitumor activity or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Patent Document 7 compounds having inhibitory activities such as cyclin-dependent serine Z threonine kinase (see Patent Document 8), compounds having tyrosine kinase inhibitory activity (see Patent Document 9), compounds having glycogen synthase kinase 3 inhibitory activity (See Patent Document 10), a compound having a protein kinase inhibitory activity (see Patent Documents 11 to 13), and having a CCR4 function regulating activity Compound (see Patent Document 14), a compound having protein kinase inhibitory activity (see Patent Document 15), a compound having kinase inhibitory activity (see Patent Document 16), and a compound having SRC kinase inhibitory activity (see Patent Document 17 and Patent Reference 18) is known.
  • inhibitory activities such as cyclin-dependent serine Z threonine kinase (see Patent Document 8), compounds having tyrosine kinase inhibitory activity (see Patent Document 9), compounds having glycogen synthase kinase 3 inhibitory
  • Patent Document 1 International Publication No. 92Z01675 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 94Z14780 pamphlet
  • Patent document 3 JP-A-10-87492
  • Patent Document 4 International Publication No.99Z19305 pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No.99Z32117 pamphlet
  • Patent Document 6 U.S. Pat.No. 5,935,966
  • Patent Document 7 International Publication No.99Z41253 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 00Z39101 pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 01Z17995 pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 02Z20495 pamphlet
  • Patent Document 11 International Publication No. 02Z22601 pamphlet
  • Patent Document 12 International Publication No. 02Z22602 pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 02Z22608 pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No.02Z30358 pamphlet
  • Patent Document 15 International Publication No. 02Z62789 pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication No. 03Z30909 pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No. 01Z00213 pamphlet
  • Patent Document 18 JP-T-2003-523942
  • An object of the present invention is to provide an antitumor agent containing a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a pyrimidine derivative having an antitumor activity or the like, or a pharmacologically acceptable salt thereof. And so on.
  • the present invention relates to the following (1) to (35).
  • R 3 is a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, lower alkyl, the same or different 1 selected from the following substituent group A
  • R 3 is a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, lower alkyl, the same or different 1 selected from the following substituent group A
  • Lower alkyl substituted with one to four substituents [Substituent group A: nodogen, aminosulfur with amino, nitro, hydroxy, mercapto, formyl with sia, carboxy, carbamoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanolyl monomono Or di (lower alkyl) aminocarbol, low N-aryl-N-lower alkylamino, lower alkylsulfol, lower alkylsulfiel, mono- or di- (lower alkylsulfonyl) amido mono- or di (arylsulfonyl) with lower alkoxycarbol, mono- or di-lower alkylamido ) Amino
  • R 2 is -NR 13 R 14 (wherein R 13 and R 14 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower, Alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted monocyclic aryl, substituted or unsubstituted monocyclic Represents an aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, or R 13 and R 14 are taken together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 13 and R 14 are not hydrogen atoms at the same time, and when one of R 13 or R 14 is a hydrogen atom, the other of R 13 or R 14 is a substituted or unsubstituted pyrazol-3-yl
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, a pyrimidine derivative represented by the following formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for leukemia comprising the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) as an active ingredient.
  • R 2A is -NR 13A R 14A (wherein, R 13A and R 14A are the same or different and are the same or different one to four substituents selected from a hydrogen atom, a lower alkyl, the following substituent group B) [Substituent group B: Halogen, aminosulfonyl, nitro, hydroxy, mercapto, formyl, carboxy, carbamoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoyloxy, lower alkanoylamido mono or di (lower alkyl) Alkyl) aminocarbonyl, lower alkoxycarbol, mono- or di-lower alkylamido containing N-aryl-N-lower alkylamino, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, mono or di (lower alkyl sulfolyl) amido mono or Tri (alkylaryl) amido-containing tri-lower alkylsilyl, lower alkyl
  • R 13A and R " A are not hydrogen atoms at the same time ⁇ , -NR 15 CR 16A R 16B -Ar ⁇ wherein, R 15 represents a hydrogen atom or lower alkyl, and R 16A and R 16B are the same or different A lower alkyl substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl or the same or different 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups b (Substituent group b: halogen, hydroxy and hydroxymethyl)
  • Ar is aryl, aryl substituted with the same or different one to three substituents selected from the following substituent group C [Substituent group C: halogen, amide-containing nitro, hydroxy, mercapto, cyano, Carboxy, aminosulfonyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, mono- or lower-alkyl substitute
  • R 1Q and R 11 are each the same meanings as defined above
  • R 2A is - NR 15 CR 16A R 16B -Ar (wherein, R 15 , R 16A , R 16B and Ar are as defined above) or -NR 15 CR 16A R 16B CR 17A R 17B -Ar (wherein, R 15 , R 16A , R 16B , R 17A , R TM and Ar are the same as defined above, respectively, or the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (5) or (6).
  • R 1QA represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted monocyclic aryl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any of the above.
  • R 2A is —NH (CH 3) 2 —Ar 1 (wherein, Ar 1 is selected from phenol or the substituent group C)
  • the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (5) to (8), which represents phenyl substituted with the same or different one to three substituents.
  • R 2A is —NH (CH 2 ) 2 —Ar 2 (wherein Ar 2 is selected from pyridyl or the substituent group C
  • the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (5) to (8), which represents pyridyl substituted with the same or different one to three substituents.
  • ⁇ is - NR 1Q R U (wherein, R 1Q and R 11 are the same meanings as defined above, respectively), and in R 2A is -NR 15 CR 16A R 16B -Ar (wherein, R 15, R 16A , R 16B and Ar are as defined above, or -NR 15 CR 16A R 16B CR 17A R 17B -Ar , wherein R 15 , R 16A , R 16B , R 17A , R TM and Wherein Ar is as defined above, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (12).
  • R 1 is -NHR 1QB (wherein, R 1QB represents substituted or unsubstituted lower alkyl), and R 2A is -NH (CH) -Ar, wherein Ar is as defined above.
  • a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • ⁇ is -NHR 1QB (wherein, R 1QB is as defined above), and R 2A is -NH (CH) -Ar (wherein
  • a medicament comprising the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (4) to (19) as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (4) to (19) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for leukemia comprising the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (4) to (19) as an active ingredient.
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating leukemia comprising a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating a tumor which comprises a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (4) to (19).
  • a method for treating a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (4) to (19).
  • a method for treating leukemia which comprises a step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (4) to (19).
  • an antitumor agent containing a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a pyrimidine derivative having an antitumor activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the like are provided.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl moiety of aryl-N-lower alkylamido lower alkanoyl, lower alkanoylamino, lower alkanoyloxy, mono- or di (lower alkylsulfonyl) amino and tri-lower alkylsilyl is, for example, linear or branched. Linear, cyclic or a combination thereof has an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more specifically,
  • (ii-a) As a straight-chain or branched lower alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentyl, Neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl, etc.
  • a straight-chain or branched lower alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentyl, Neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl, etc.
  • cyclic lower alkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2 .2] Octyl, bicyclo
  • Examples of the lower alkyl capable of combining a linear or branched chain with a ring include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties of di (lower alkyl) aminocarbyl and di (lower alkylsulfol) amino containing di-lower alkylamido and the three lower alkyl moieties of tri-lower alkylsilyl may be the same, respectively. Different, you can.
  • alkenyl for example, linear, branched or cyclic carbon atoms having 2 carbon atoms
  • alkenyls such as butyl, aryl, 1-probel, butyr, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexenyl, 2,6-octagenyl and the like.
  • lower alkynyl for example, straight-chain or branched-chain alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, ethur, 1-propier, propargyl, butchur, pentyl, hexyl, heptul And octyl.
  • Aryl, N-aryl-N-lower alkylaminoaryloxy and the aryl moiety of mono- or di (arylsulfol) amino include, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic having 6 to 14 carbon atoms. And specifically, phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like. In addition, the monocyclic aryl refers to only monocyclic ones among them.
  • the two aryl portions of di (arylsulfol) amino may be the same or different.
  • the alkylene portion of aralkyl, aralkyloxy, alicyclic heterocyclic alkyl, alicyclic heterocyclic alkyloxy, aromatic heterocyclic alkyl and aromatic heterocyclic alkylthio has one hydrogen atom from the lower alkyl (ii). It is synonymous with the excluded one.
  • the aralkyl part of the aralkyl and aralkyloxy may be, for example, a group obtained by adding the group described in the definition of the above-mentioned aryl (V), for example, a group obtained by removing an hydrogen atom from a condensed ring force obtained by condensing an aryl and cycloalkyl. And specific examples thereof include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptyl and the like.
  • the aromatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic alkyl and the aromatic heterocyclic group moiety of the aromatic heterocyclic alkylthio include, for example, at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • Examples include a condensed aromatic heterocyclic group containing an atom, and specific examples thereof include pyridyl, pyrazur, pyrimidyl, pyridazyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuryl, and benzocell.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group refers to only those monocyclic ones. Further, when the aromatic heterocyclic group is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, a nitrogen atom in the ring may be oxidized.
  • aromatic heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (The monocyclic aromatic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and at least one bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring.
  • a condensed aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom (the condensed aromatic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like;
  • Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, prenyl, carbazolyl, carboxyl and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group, the alicyclic heterocyclic alkyl and the alicyclic heterocyclic group moiety of the alicyclic heterocyclic alkyloxy include, for example, at least one member selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples include a condensed alicyclic heterocyclic group containing one atom or a crosslinked alicyclic heterocyclic group, and specifically, pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, Oxazolidinyl, piperidyl, piperidyl with piperidi, homopirazinyl, homopiperidyl, homopiperidino, monoleforininole, morpholino, thiomorpholinyl, vilanyl with thiomorpholinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydro Viranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolyl, tetra
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom include, for example, a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom.
  • Group (the monocyclic Alicyclic heterocyclic groups may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms)
  • a 3- to 8-membered fused bicyclic or tricyclic fused alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the fused alicyclic heterocyclic group is Which may contain a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom).
  • the fused alicyclic heterocyclic group is Which may contain a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Specific examples thereof include pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidino, piperazur, homopirazuryl, and the like.
  • Examples include morpholino with homopiberidi, vilanyl with thiomorpholin, tetrahydropyridyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, octahydroquinolyl, indolinyl, isoindolinyl, perhydroazepinyl, perhydroazopinyl, and the like.
  • alkylenedioxy examples include methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkylthio and substituted lower alkanoyl may be the same or different and include, for example, halogen, amidonitro, hydroxy having 1 to 4 substituents.
  • the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic alkyl may be oxo in addition to the above substituents.
  • the substituent in the substituted aryl, the substituted monocyclic aryl, the substituted aromatic heterocyclic group, and the substituted monocyclic aromatic heterocyclic group may be the alicyclic heterocyclic anolequinoleoxy or alicyclic heterocyclic ring. It may be norekidienoxy.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmacologically acceptable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, and aspartate. Salts, organic salts such as glutamate, and the like.
  • Pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium, tetramethylammonium, etc., and are pharmacologically acceptable.
  • Organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, Examples of pharmacologically acceptable addition salts of amino acids include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Hematopoietic tumors refer to, for example, tumors in blood cells and the like, and specific conditions based on these include leukemias such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myelomas such as multiple myeloma, and the like. Lymphoma and the like.
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following production method.
  • R 2 and R 3B are as defined above, M is a chlorine atom or hydroxy, V is carboxy, —COC is —CO COR 3B (wherein, R 3B is as defined above).
  • the commercially available compound (Ai) is prepared in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to By reacting with 3 equivalents of Ri-H wherein R 1 is as defined above: Compound (B) (C) can be obtained.
  • Compound (B) can be obtained as a commercial product or by a known method [for example, Comprehensive 'organic' tofufosfo ⁇ me ⁇ ⁇ onyoungsu, 2nd edition (Comprenensive urganic Transformations, second edition), Lalock (RC Larock) ), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran (hereinafter, THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and Tyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N- Methylpyrrolidone (hereinafter, NMP), dimethylsulfoxide (hereinafter, DMSO), pyridine and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane 1,2-dimethoxyethane
  • Tyl ether diisopropyl ether
  • benzene toluene
  • xylene
  • Examples of the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indice-7-ene (hereinafter, DBU), ⁇ , ⁇ -dimethylaline, pyridine, quinoline
  • Organic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, etc.
  • Inorganic bases such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Nodose Co., Ltd.), AG-X8 (manufactured by Bio-Rad Co., Ltd.), etc.
  • triethylamine or DBU is preferable!
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, and the like.
  • Dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • THF is preferred.
  • the condensing agent used in the Mitsunobu reaction those generally used in performing the same reaction can be used.
  • 1 to 10 equivalents of dialkylazodicarboxylate and 1 to 10 equivalents are used.
  • Combinations of equivalents of triphenylphosphine or trialkylphosphine, 1 to 10 equivalents of (cyanomethylene) triphenylphosphorane, and the like can be used.
  • 1 to 3 equivalents of getyl azodicarboxylate (hereinafter, DEAD) can be used.
  • a combination of 1 to 3 equivalents of triphenylphosphine is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 20 and 60 ° C,
  • the compound (D) can be obtained by treating the compound (C) obtained in the step 1 with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but, for example, the force of using a protic solvent alone such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol or the like alone or as a mixture thereof, or the force of using such a solvent as THF, dioxane or the like
  • a protic solvent can be used as a mixture, and among them, a mixed solvent of ethanol and water is preferred.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, and the like, Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Norse Co.) And basic ion-exchange resins such as AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad).
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C., preferably at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the solvent, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Compound (D) obtained in Step 2 is reacted with an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of carbodiimidazole, 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents.
  • Compound (E) can be obtained by reacting the compound with hydrazine hydrate.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • THF trifluorofurane
  • dioxane 1,2-dimethoxyethane
  • benzene toluene
  • xylene xylene
  • Ethyl acetate acetonitrile
  • dichloromethane chloroform
  • 1,2-dichloroethane 1,2-dichloroethane
  • DMF 1,2-dichloroethane
  • DMA 1,2-dichloroethane
  • NMP dimethyl methoxyethane
  • pyridine pyridine
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Step 4-1 In the compound (F), V is -COC or -CO COR 3B (where R 3B is as defined above)
  • Compound (F) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, Comprehensive 'organic' tofufoss ⁇ me ⁇ ⁇ onyeons 2nd edition (Comprenensive urganic Transformations, second edition), lalock (RC Larock) ), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylethylamine, pyridine, quinoline, lithium diisopropylamide (hereinafter, LDA), potassium carbonate, sodium carbonate, and the like.
  • Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, etc., Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Nose Co.), AG 1-X8 (Bio-Rad Co., Ltd.) and other bases supported on a solid phase such as piperonidone-exchange resin, piperidinomethylpolystyrene, and morpholinomethylpolystyrene, among which morpholinomethylpolystyrene or triethylamine can be used.
  • Amberlyst A-21 manufactured by Rohm and Nose Co.
  • AG 1-X8 Bio-Rad Co., Ltd.
  • other bases supported on a solid phase such as piperonidone-exchange resin, piperidinomethylpolystyrene, and morpholinomethylpolystyrene, among which morpholinomethylpolystyrene or triethy
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophonolem, THF, dioxane, 1,2- Dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, water and the like can be used alone or in combination.
  • THF or dichloromethane is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between room temperature and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Step 4-2 When V is carboxy in compound (F)
  • Compound (G) can be obtained by reacting compound (E) with 1 to 5 equivalents of compound (F) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of a condensing agent.
  • the condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hereinafter, EDC) or its hydrochloride, or supported on polystyrene EDC, N-benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimide, benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phospho-dimethylhexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc. supported on polystyrene.
  • EDC or its hydrochloride, or EDC supported on polystyrene is preferred.
  • This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of additives, for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo -3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like can be used.
  • additives for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo -3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like can be used.
  • Triazole is preferred.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, and 2-methyl. Tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, and the like can be used alone or as a mixture thereof. Among them, chloroform, THF or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between room temperature and 80 ° C, and is usually completed in 1 to 120 hours.
  • Compound (G) obtained in Step 4 is reacted in an inert solvent in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base, and 1 to a large excess, preferably 1 to 10
  • Compound (H) can be obtained by treating with an equivalent amount of a chlorinating agent.
  • chlorinating agent for example, a force using phosphorus oxychloride alone or a combination of carbon tetrachloride and triphenylphosphine or triphenylphosphine polystyrene can be used.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, and the like.
  • Benzene, toluene, xylene, acetonitrile and the like can be used alone or in combination thereof.
  • chloroform, dichloromethane or acetonitrile is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between room temperature and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 120 hours.
  • Process 6 Compound (J) is obtained by treating Compound (H) obtained in Step 5 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 5 equivalents of an oxidizing agent in a solvent inert to the reaction. Can be.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, THF, dioxane and getinoleate.
  • Tenor, diisopropinole ether, methanol, ethanol, 2-propanol, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water and the like can be used alone or as a mixture thereof, with dichloromethane being preferred.
  • oxidizing agent for example, metabenzo-perbenzoic acid (hereinafter, mCPBA), benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate and the like can be used, and among them, mCPBA is preferable.
  • mCPBA metabenzo-perbenzoic acid
  • benzoyl peroxide peracetic acid
  • hydrogen peroxide sodium periodate
  • mCPBA is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 0 and 50 ° C, and is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
  • one of the compound having the m force ⁇ and the compound having the m force ⁇ can be selectively used by adjusting reaction conditions such as the number of equivalents of the acid oxidizing agent and the temperature. In some cases, they can be obtained by mixing them, and in any case, they can be used as they are in the next step. Further, when obtained by mixing, the ratio is not particularly limited.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in combination, and among them, THF is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C, and is usually completed in 1 to 72 hours.
  • Compound (K) can be used as a commercially available product or in a known manner [eg, Comprehensive 'Auger' Nick 'Transfoe ⁇ Me' ⁇ Comprehensive Organic Transformations, second edition, authored by Larock (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (John Wiley & Sons Inc.) (1999)] or a method analogous thereto.
  • R 3 is —CH NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same as those described above)
  • the compound (IC), which is defined in the above, can be obtained, for example, by the following production method in addition to Production method 1 described above.
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same as defined above, and U is lower alkylsulfonyloxy [the lower alkyl portion of the lower alkylsulfonyloxy is the lower alkyl (ii) )) Or substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy.
  • the aryl moiety of the arylsulfonyloxy has the same meaning as the aryl (V), and the substituents of the substituted arylsulfonyloxy are the same or different. Examples thereof include lower alkyl having 1 to 3 substituents (the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl (ii)).
  • the compound (IB-ii) obtained in Step 8 is dissolved in an inert solvent in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base, in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent.
  • the compound (IB-iii) can be obtained by reacting with 33 equivalents of a sulfonic acid, a sulfonic acid anhydride or a sulfonic anhydride.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, and the like.
  • Ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine and the like can be used alone or in combination. Among them, dichloromethane is preferred!
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, pyridine, and quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and water.
  • organic bases such as potassium acid sodium, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, and bases such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Nose) and AG 1-X8 (manufactured by Bio-Rad).
  • a base supported on a solid phase such as a cation-exchanged resin, poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene and the like can be used, and among them, triethylamine is preferred.
  • sulfonic acid halide or sulfonic anhydride for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic anhydride and the like are used. Among them, methanesulfuryl chloride or methanesulfonic anhydride is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between 0 and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, Ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, etc. can be used alone or as a mixture thereof. I like it.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, pyridine, and quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and water.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, pyridine, and quinoline
  • potassium carbonate sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate
  • Inorganic bases such as potassium acid sodium, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, and bases such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Nose) and AG 1-X8 (manufactured by Bio-Rad).
  • a base supported on a solid phase such as an aionic exchange resin, poly (4-butylpyridine), or morpholinomethylpolystyrene can be used, and among them, poly (4-vinylpyridine) is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C, and is usually completed in 1 to 100 hours.
  • Production method 3 Among compound (I), compound (ID) wherein R 3 is carboxy can be obtained, for example, by the following production method.
  • Compound (IB-iv) obtained in Production Method 1 is mixed with 1 to 10 equivalents in a solvent in the same manner as in Step 2 of Production Method 1.
  • the compound (ID) can be obtained preferably by treating with 1 to 5 equivalents of a base.
  • the reaction conditions, solvent, base and the like are the same as those described in Step 2 of Production Method 1.
  • R ° and R 7 are as defined above, respectively.
  • Compound (IB-iv) obtained in Production Method 1 is mixed with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of R 6 R 7 NH in a solvent inert to the reaction, wherein R 6 and R 7 Has the same meaning as the above:
  • Compound (IE) can be obtained by reacting with Compound (M).
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in combination, and among them, THF is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 and 100 ° C, and is usually completed in 1 hour to 1 week.
  • Compound (M) is a commercially available product or a known method [for example, Comprehensive 'organic' tofunfosu ⁇ ⁇ me ' ⁇ ⁇ Nyonsu brother 2nd edition (Comprenensive urganic Transformations, second edition), Lalock (RC Larock), John 'Waily ⁇ ⁇ ⁇ And'Sands' Inco Method described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1999)] or a method analogous thereto.
  • R 2 and mc have the same meanings as above, respectively, R 8A has the same definition as that of R 8 except for a hydrogen atom, and T has a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxy, a lower alkylsulfo- Roxy [the lower alkyl moiety of the lower alkylsulfo-roxy is the same as the lower alkyl (ii)] or substituted or unsubstituted arylsulfo-roxy [the aryl moiety of the arylsulfo-roxy is the same as the above aryl (V)]
  • the substituents of the substituted arylsulfonyloxy are the same or different and include, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents (the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl (ii)).
  • Compound (E) obtained in Step 3 of Production Method 1 is reacted with an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a base, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • the compound (N) can be obtained by reacting with an equivalent amount of carbodiimidazole.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in combination, and among them, THF is preferable.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylethylamine, pyridine, and quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and water.
  • organic bases such as potassium acid sodium, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, and bases such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Nose) and AG 1-X8 (manufactured by Bio-Rad).
  • a base supported on a solid phase such as a cation-exchanged resin, poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene and the like can be used, and among them, triethylamine is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C, and is usually completed in 1 to 100 hours.
  • Step 14-1 When T is hydroxy in compound (0)
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, and THF.
  • Dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, and the like can be used alone or in combination.
  • THF is preferable.
  • the condensing agent used in the Mitsunobu reaction those generally used when performing the same reaction can be used.
  • 1 to 10 equivalents of dialkylazodicarboxylate and 1 to 10 equivalents can be used.
  • Combinations of equivalents of triphenylphosphine or trialkylphosphines, 1 to 10 equivalents of (cyanomethylene) triphenylphosphorane, etc. can be used, among which a combination of 1 to 3 equivalents of DEAD and 1 to 3 equivalents of triphenylphosphine Is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at a temperature between 20 and 60 ° C, Ends in 50 hours.
  • Step 14-2 When T is a group other than hydroxy in compound (0)
  • step 13 (N) in a solvent inert to the reaction, a large excess of 1 equivalent in the presence of a good Mashiku 1-10 equivalents of base, 1-5 equivalents of R 8A -T A (Wherein, R 8A has the same meaning as described above, and T A has the same meaning as in the above definition of T except for hydroxy), whereby compound (P) can be obtained. .
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 20 and 100 ° C, and is usually completed in 1 hour to 1 week.
  • Compound (Q) can be obtained by treating compound (N) and compound (P) obtained in Steps 13 and 14 in the same manner as in Step 6 of Production Method 1.
  • reaction conditions, solvents, reagents and the like are the same as those described in Step 6 of Production Method 1.
  • Compound (IF) can be obtained by reacting compound (Q) obtained in step 15 with compound (K) in the same manner as in step 7 of production method 1.
  • reaction conditions, solvents, reagents and the like are the same as those described in Step 7 of Production Method 1.
  • R 8 is-(CH) NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are each as defined above)
  • Compound (IF-ii) having the same meaning and nl represents an integer of 1 to 3) can be obtained, for example, by the following production method in addition to Production method 5 described above.
  • the compound (IF-i) obtained in the production method 5 is reacted with 15 equivalents of the compound (R) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 110 equivalents of a base. By doing so, compound (IF-ii) can be obtained.
  • the reaction is carried out at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between 50 and 100 ° C, and is usually completed in 1 hour to 1 week.
  • the solvent is not particularly limited !, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, THF
  • 1,4-dioxane and the like can be used alone or in a mixture thereof, and among them, ethanol is preferable.
  • alkali or metal alkoxide solution examples include an aqueous solution of lithium hydroxide, Aqueous solution of potassium hydroxide, aqueous solution of sodium hydroxide, aqueous solution of magnesium hydroxide, aqueous alkaline solution such as aqueous solution of potassium hydroxide, aqueous solution of potassium tert-butoxide, THF solution or 2-methyl-2-propanol solution, sodium methoxide
  • An aqueous solution of methanol or a methanol solution can be used. Among them, an aqueous sodium hydroxide solution is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably between 0 and 15 ° C, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (U) obtained in step 18 with 1 equivalent to a large excess of a chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or without solvent.
  • chlorine dioxide for example, phosphorus oxychloride or the like is used.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include 1,2-dichloroethane, THF, dioxane, chlorophonolem, benzene, toluene, xylene, and ethyl acetate.
  • Triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaline and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent, and is usually completed in 1 to 48 hours.
  • the compound (V) obtained in this step can be obtained from the method described in Journal of Heterocyclic Chemistry (Journal of Heterocyclic Chemistry), Vol. 8 (3), p. 445 (1971). It can also be obtained by the method described in W099 / 61444 or the like or a method analogous thereto.
  • Compound (W) is obtained by reacting compound (V) obtained in Step 19 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents of compound (B) in a solvent inert to the reaction. be able to.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 0 and 50 ° C, and is usually completed in 10 minutes to 48 hours.
  • This reaction may be carried out by adding 1 to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base, if necessary.
  • a base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, pyridine, and quinoline, lithium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydroxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, pyridine, and quinoline
  • Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium tert-butoxide; and basic ions such as Amberlyst A-21 (manufactured by Kuchiichi M & Haas) and AG 1-X8 (manufactured by Bio-R
  • An exchange resin a base supported on a solid phase such as poly (4-butylpyridine), morpholinomethylpolystyrene, or the like can be used.
  • a parallel synthesis method combininatorial chemistry
  • morpholinomethyl Polystyrene is preferred.
  • Compound (B) may be obtained as a commercial product or by a known method [for example, Comprehensive 'organic' tofufosfo ⁇ me ' ⁇ Nyons Brothers 2nd edition (Comprenensive urganic Transformations, second edition), Laroque (RC Larock ), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto.
  • a known method for example, Comprehensive 'organic' tofufosfo ⁇ me ' ⁇ Nyons Brothers 2nd edition (Comprenensive urganic Transformations, second edition), Laroque (RC Larock ), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.
  • Compound (X) can be obtained by treating compound (W) obtained in Step 20 in the same manner as in Step 6 of Production Method 1.
  • Compound (Y) can be obtained by reacting compound (X) obtained in Step 21 with 1 to 5 equivalents of compound (K) in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, and dioxane.
  • dichloromethane chlorophonolem
  • 1,2-dichloroethane DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, and dioxane.
  • THF is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C, and is usually completed in 1 to 72 hours.
  • Compound (K) is commercially available or by a known method [for example, Comprehensive 'organic' tofunsufo ⁇ ⁇ me ' ⁇ ⁇ Nyonsu brother 2nd edition (Comprenensive urganic Transformations, second edition), Lalock (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto.
  • Compound (Z) can be obtained by reacting compound (Y) obtained in Step 22 with 1 to 10 equivalents of sodium azide sodium or ammonium azide in an inert solvent for the reaction.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, dioxane, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in combination, and among them, DMF is preferable.
  • DMF is preferable.
  • one or more equivalents of salted ammonium, chlorinated ammonium, etc. can be added to the reaction system.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 180 ° C, preferably between 50 and 120 ° C, and is usually completed in 1 to 72 hours.
  • the compound (Z) obtained in Step 23 is mixed with 1 to 5 equivalents of R 9 -OH (wherein R 9 is as defined above) or R 9a -OH (wherein Compound (IG-i) and Z or compound (IG-ii) can be obtained by subjecting M 9 to the Mitsunobu reaction conditions together with R 9a as defined above.
  • reaction conditions, solvents, reagents, and the like are the same as those described in Step 14-1 of Production Method 5.
  • the compound (IG-i) or the compound (IG-ii) is obtained alone or as a mixture thereof.
  • the formation ratio is determined by the compound (Z) and R 9 -OH (where R 9 Is before As defined above) or R 9a -OH (wherein R 9a has the same meaning as described above), the reagent used, the reaction conditions and the like.
  • Production method 8 Compound (I) can be obtained according to the methods described in Production method 1 to Production method 7, but the introduction order of the substituents is changed as shown below to give compound (IH). It is also possible to obtain the compound (I). Similarly, it is also possible to obtain compound (AD) which is a compound (AA) which is a synthetic intermediate.
  • R 2B has the same meaning as the above-mentioned R 2 in which methylthio has been added
  • Q represents a chlorine atom, lower alkylsulfonyloxy [the lower The lower alkyl part of the alkylsulfonyloxy has the same meaning as the lower alkyl (ii)] or a substituted or unsubstituted arylsulfuroxy; the aryl part of the arylsulfonyloxy has the same meaning as the above aryl (V);
  • Substituents of the substituted arylsulfonyloxy are the same or different and represent, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents (the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl (ii)).
  • Compound (IH) obtained according to each of the production methods shown in Production Method 1 to Production Method 7 and compound (AA) obtained in each step of Production Method 1, Production Method 5, and Production Method 7 are converted into a solvent inert to the reaction.
  • a solvent inert By reacting with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a quaternary ammonium fluoride salt, Compound (AB) can be obtained.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, and the like.
  • Dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, water, etc. can be used alone or in combination.
  • THF is preferred.
  • quaternary ammonium fluoride salt for example, tetrabutylammonium fluoride (hereinafter, referred to as TBAF), tetraethylammonium fluoride, etc. can be used. It is also possible to generate quaternary ammonium fluoride salts in the reaction system by using both ammonium and potassium fluoride.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • tetraethylammonium fluoride etc. It is also possible to generate quaternary ammonium fluoride salts in the reaction system by using both ammonium and potassium fluoride.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C., preferably at a temperature between 20 and 60 ° C., and is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (AB) obtained in Step 25 is reacted with an excess amount of a chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or without a solvent, or in a solvent inert to the reaction, the sulfonic acid halide or sulfonic acid is used.
  • the compound (AC) can be obtained by reacting the anhydride.
  • Step 26-1 When Q is a chlorine atom in compound (AC)
  • Compound (AC) can be obtained by reacting compound (AB) obtained in Step 25 with an excessive amount of a chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • chlorine-containing agent for example, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like are used.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • examples include 1,2-dichloroethane, THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and chloroform.
  • Benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaline and the like can be used alone or in combination.
  • Step 26-2 In the case where Q is a group other than a chlorine atom in compound (AC), compound (AB) obtained in step 25 is mixed with a sulfonic acid halide or sulfone in a solvent inert to the reaction.
  • the compound (AC) can be obtained by reacting with an acid anhydride.
  • reaction conditions, solvents, reagents and the like are the same as those described in Step 9 of Production Method 2.
  • Compound (I) or compound (AD) can be obtained by reacting compound (AC) obtained in step 26 with compound (B) in the same manner as in step 1 of production method 1.
  • each functional group in the compound (1), the intermediate and the starting material can be carried out by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (Somprehensive Organic Transformations, second edition)]. No., Frock (R. Shi., Larock No., John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.) or a method similar thereto. be able to.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods and the like.
  • the isolation and purification of the products and intermediates in the above production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. it can. Furthermore, purification methods commonly used in general parallel synthesis methods (such as combinatorial chemistry), such as benzoyl chloride polymer bound, poly (4-butylpyridine), benzaldehyde polymer bound, and trityl chloride polymer bound. Purification can also be performed using a resin such as a scavenger resin, for example, an ion exchange resin such as AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad). In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • a resin such as a scavenger resin, for example, an ion exchange resin such as AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad).
  • the intermediate can be subjected to the
  • Some of the compounds (I) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers and optical isomers, but all possible isomers including these isomers and the isomers of the isomers may be present. Mixtures at different ratios can also be used for the antitumor agent and the like of the present invention.
  • a salt of compound (I) When a salt of compound (I) is obtained, if the salt of compound (I) is obtained, it may be purified as it is, or if compound (I) is obtained in a free form, compound (I) Is dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base is added to form a salt.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and the adduct is also an antitumor agent of the present invention. Etc. can be used.
  • Tables 1 to 7 show specific examples of the compound (I). However, the compounds used in the present invention are not limited to these.
  • Test Example 1 Cytostatic activity against leukemia cell line
  • the cell growth inhibition rate (%) of the test compound against the human acute myeloid leukemia cell line MV-4-11 was measured by the following method.
  • Each cell culture contained 10% fetal bovine serum (Gibco, Cat. No. 10437-028) and 1% penicillin Z streptomycin (1: 1) (Gibco, Cat. No. 15140-122).
  • (RPMI) 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-093) was used.
  • MV-4-11 cells 2.5 ⁇ 10 4 ZmL for K562 cells
  • 7.5 ⁇ 10 4 ZmL were seeded at 80 ⁇ L on a TC MICROWELL 96U plate (Nalgene Nunc, catalog number 163320). The cells were cultured at 5 ° C for 4 hours in a 5% CO 2 incubator.
  • As a blank a well prepared by adding 80 L of RPMI medium alone was prepared.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the relative growth rate (%) of the gel with the test compound was calculated assuming that the value of the gel (control) in which only DMSO was added without adding the test compound was 100%, and the value of the gel in RPMI medium alone was 0%.
  • the value obtained by subtracting the value from 100 was defined as the cell growth inhibition rate (%) of the test compound. The larger this value is, the stronger the growth inhibitory activity on the cells is.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on the pharmacological action, administration purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral or parenteral administration, such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybutyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and sucrose fatty acids
  • surfactants such as esters and sorbitol fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing from 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water In preparing injections, water, physiological saline, vegetable oils such as olive oil and peanut oil, solvents such as ethyl oleate and propylene glycol, solubilizing agents such as sodium benzoate, sodium salicylate and urethane, and sodium chloride Isotonic agents such as glucose, preservatives such as phenol, tarezol, p-hydroxybenzoate and chlorobutanol, and antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite can be used in a conventional manner.
  • vegetable oils such as olive oil and peanut oil
  • solvents such as ethyl oleate and propylene glycol
  • solubilizing agents such as sodium benzoate, sodium salicylate and urethane
  • sodium chloride Isotonic agents such as glucose
  • preservatives such as phenol, tarezol, p-hydroxybenzoate and chlorobutanol
  • antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfit
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally such as by injection, and the effective dose and the number of administrations are determined according to the administration form, age, weight, and disease of the patient. Normally, it is preferable to administer 0.01 to 100 mg / kg per day.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to these Examples and Reference Examples.
  • the numbers of the compounds in the following Examples and Reference Examples correspond to the numbers of the compounds shown in Tables 1 to 7.
  • the 2-methylthio-4-n-propylaminovirimidine-5-carboxylic acid (22.6 g) obtained in Step 1 was dissolved in THF (360 mL), carbodiimidazole (16.9 g) was added, and the mixture was added at room temperature. Stir for 1.5 hours. Thereafter, a solution of hydrazine monohydrate (14.5 mL) in THF (100 mL) was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. After the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, water was added to the reaction mixture.
  • the 2-methylthio-4- (2-trimethylsilylethoxy) pyrimidine-5-ethyl carboxylate (4.14 g) obtained in Step 1 was dissolved in ethanol (200 mL), and an aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mol / L, 13 mL) and stirred at room temperature for 12 hours. After the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, water was added to the reaction mixture, and the mixture was acidified to pH 4 with hydrochloric acid.
  • step 5 5- (5-cyclopropyl [1,3,4] oxaziazol-2-yl) -4- (2-trimethylsilylethoxy) -2-methylthiopyrimidine (10.0 g) obtained in step 5 was added to THF ( 100 mL), a TBAF-THF solution (1.0 mol / L, 42.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After confirming the completion of the reaction by thin layer chromatography, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Fractions of the desired product were collected, the solvent was distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the residue to precipitate crystals.
  • Methylisothiourea sulfate [Compound (T)] (90.5 g, 0.325 mmol) was dissolved in aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 325 mL), and 2-ethoxymethylene-2-cyanoacetic acid was added under ice cooling. A solution of ethyl [compound (S)] (100 g, 0.591 mmol) in ethanol (350 mL) was added dropwise little by little while taking care that the internal temperature did not exceed 15 ° C.
  • Phosphorus oxychloride 150 mL was added to 5-cyano-3,4-dihydro-2-methylthiopyrimidin-4-one (30.0 g, 0.159 mmol) obtained in step 1, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. After allowing the reaction mixture to cool, phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure. The residue was poured into ice (about 1000 mL), and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration and washed with water. The obtained solid was dried under reduced pressure to obtain 4-chloro-5-cyano-2-methylthiopyrimidine (11.9 g, yield 40%).
  • N-tert-butoxycarbol-2- (4-aminophenol) ethylamine (0.024 g, 0.102 mmol) obtained in Reference Example 8 was dissolved in THF (0.400 mL), and ⁇ , ⁇ , -diisopropylamino Methyl polystyrene (2% dibutylbenzene copolymer, about 3.90 mmol / g, 77 mg, manufactured by Argonaute Technology Co., Ltd.) and acid chloride, sulfol chloride or chloroformate in a formaldehyde solution (1.00 mol / L, 0.130 mol / L) mL, 0.130 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Process 4 The 4- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] pyridine-2-carbo-tolyl (6.5 g, 24.8 mmol) obtained in Step 3 is dissolved in THF (100 mL), and a TBAF-THF solution ( (1.00 mol / L, 49.6 mL, 49.6 mmol) were added and stirred at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction was confirmed by thin-layer chromatography, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and water was added to carry out liquid separation.
  • Reference row f 11 Synthesis of 4- (2-aminoethyl) -2-methylpyridine dihydrochloride used for synthesis of 3-223, 3-227, 3-228, 3-232, and 423
  • a formaldehyde solution (1.0 mol / L, 0.070 mL) of a compound represented by the same definition as above) and morpholinomethylpolystyrene (42 mg) were tightly stoppered and stirred at room temperature for 5 hours. After confirming the completion of the reaction by thin layer chromatography, tris (2-aminomethyl) amine polystyrene (44 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours.
  • the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness, and a mixture of the corresponding 2-sulfoxide and 2-sulfone compounds (the compound in which R 1 is n-propylamino in the compound (J)). ].
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layers were combined.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in dichloromethane (50 mL), 1-methylbiperazine (403 mg, 4.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After confirming the completion of the reaction by thin-layer chromatography, the same post-treatment as described above was performed.

Abstract

　式（I）［式中、-X-Y-Z-は-O-CR3=N-（式中、R3は水素原子、置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表す）等を表し、R1は-NR10R11（式中、R10及びR11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、R2は-NR13R14（式中、R13及びR14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）を表す］で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤等を提供する。

Description

明 細 書
抗腫瘍剤
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍剤、抗腫瘍活性等を有するピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩等に関する。
背景技術
[0002] 5位に複素環基を有するピリミジン誘導体として、 LTB4阻害活性を有する化合物（ 特許文献 1参照）、 NO産生阻害活性を有する化合物 (特許文献 2及び特許文献 3参 照）、神経変性抑制活性等を有する化合物 (特許文献 4参照）、アセチルコリン受容 体の機能調節活性を有する化合物 (特許文献 5参照)、抗炎症活性を有する化合物 (特許文献 6参照）、抗ウィルス活性を有する化合物 (特許文献 7参照）、サイクリン依 存性セリン Zスレオニンキナーゼ等の阻害活性を有する化合物 (特許文献 8参照）、 チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物 (特許文献 9参照）、グリコーゲンシンター ゼキナーゼ 3阻害活性を有する化合物 (特許文献 10参照）、プロテインキナーゼ阻 害活性を有する化合物 (特許文献 11〜13参照)、 CCR4の機能調節活性を有する化 合物 (特許文献 14参照）、プロテインキナーゼ阻害活性を有する化合物 (特許文献 1 5参照）、キナーゼ阻害活性を有する化合物 (特許文献 16参照)及び SRCキナーゼ 阻害活性を有する化合物 (特許文献 17及び特許文献 18参照）がそれぞれ知られて いる。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 92Z01675号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 94Z14780号パンフレット
特許文献 3：特開平 10— 87492号公報
特許文献 4:国際公開第 99Z19305号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 99Z32117号パンフレット
特許文献 6 :米国特許第 5,935,966号明細書
特許文献 7 :国際公開第 99Z41253号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 00Z39101号パンフレット 特許文献 9 :国際公開第 01Z17995号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 02Z20495号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 02Z22601号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 02Z22602号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 02Z22608号パンフレット
特許文献 14:国際公開第 02Z30358号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 02Z62789号パンフレット
特許文献 16：国際公開第 03Z30909号パンフレット
特許文献 17 :国際公開第 01Z00213号パンフレット
特許文献 18：特表 2003 - 523942号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する抗腫瘍剤、抗腫瘍活性等を有するピリミジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、以下の（1)〜（35)に関する。
(1)式 (I)
[0006] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0007] 〔式中、 - X-Y-Z-は- 0- CR3=N-{式中、 R3は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級 アルキル、以下の置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基 で置換された低級アルキル [置換基群 A：ノヽロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、 ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィ ルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル、低 級アルコキシカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アル キルァミノ、低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルスルフィエル、モノまたはジ (低級 アルキルスルホニル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホニル)アミ入トリ低級アルキ ルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下 の置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級 アルカノィル (置換基群 a:ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、 ァリールォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基 で置換されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同 一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ;なお該置換さ れた低級アルキルが置換メチル、置換ェチルまたは置換プロピルであるときは、その 置換基は- NR4R5 (式中、 R4及び R5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の 低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複 素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂 環式複素環基を表す)であってもよい]、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置 換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは 非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは 非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非 置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換も しくは非置換の低級アルカノィルまたは- C(=0)NR 7 (式中、 R6及び R7は同一または 異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラル キル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素 環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、または R6と R7が隣接す る窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する)を表 す }、 - N=CR3a- 0- (式中、 R3aは前記 R3と同義である）、- 0- N=CR3b- (式中、 R3bは前記 R3と同義である）、- 0- C(=0)- NR8- (式中、 R8は水素原子、低級アルキル、前記置換 基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アル キルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、 -N=N-NR9- (式中 、 R9は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素 環アルキルを表す)または- NR9a-N=N- (式中、 R9aは前記 R9と同義である）を表し、 R1は- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低 級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の 単環性ァリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは 非置換の脂環式複素環基を表すか、または R1Qと R11が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、 R1Qまたは R11の一方 が水素原子であるとき、 R1Qまたは R11の他方は置換もしくは非置換のピラゾール -3-ィ ル及び置換もしくは非置換の 1,2,4-トリァゾール -3-ィルからなる群から選ばれる基で はない）または- OR12 (式中、 R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換も しくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もし くは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは 非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)を表 し、
R2は- NR13R14 (式中、 R13及び R14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低 級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の 単環性ァリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは 非置換の脂環式複素環基を表すか、または R13と R14が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を形成する。ただし、 R13及び R14は同時に水素原子とはならず、 R13または R14の一 方が水素原子であるとき、 R13または R14の他方は置換もしくは非置換のピラゾール -3- ィルではな ヽ）を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[0008] (2)腫瘍が造血器腫瘍である前記（1)記載の抗腫瘍剤。
(3)前記（1)に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する白血病治療剤。
(4)式 (IA)
[0009] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0010] 〔式中、 -X-Y-Z-及び R1はそれぞれ前記と同義であり、
R2Aは- NR13AR14A{式中、 R13A及び R14Aは同一または異なって、水素原子、低級アルキ ル、以下の置換基群 Bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換さ れた低級アルキル [置換基群 B :ハロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、ヒドロキシ 、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィルォキシ、 低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボニル、低級アルコキ シカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アルキルアミノ 、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ (低級アルキル スルホ -ル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホ -ル)アミ入トリ低級アルキルシリル、 低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下の置換基 群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルカノィ ル (置換基群 a :ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ば れる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、ァリール ォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換 されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同一のま たは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ]、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂 環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性ァリールまたは置換もしくは非置 換の脂環式複素環基を表すか、または R13Aと R14Aが隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を形成する。ただし、 R13A及び R"Aは同時に水素原子とはならない }、 -NR15CR16AR 16B-Ar{式中、 R15は水素原子または低級アルキルを表し、 R16A及び R16Bは同一または 異なって水素原子、低級アルキルまたは以下の置換基群 bより選ばれる同一のもしく は異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルキル（置換基群 b :ハロゲン、ヒドロ キシ及びヒドロキシメチル)を表し、 Arはァリール、以下の置換基群 Cより選ばれる同 一のもしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァリール [置換基群 C :ハロゲン、 アミ入ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シァノ、カルボキシ、アミノスルホニル、低級アル キル、前記置換基群 bより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換さ れた低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキル アミ入低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキルスルホニル)アミ入低級ァ ルコキシカルボ-ルアミ入脂環式複素環アルキルォキシ及びアルキレンジォキシ]、 芳香族複素環基または前記置換基群 Cより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 3つ の置換基で置換された芳香族複素環基を表すほたは- NR15CR16AR16BCR17AR17B- Ar( 式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arはそれぞれ前記と同義であり、 R17A及び R™はそれぞれ前 記 R16A及び R16Bと同義である)を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(5) -X-Y-Z-カ 0-CR3=N- (式中、 R3は前記と同義である）である前記 (4)記載のピリ ミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(6) - X- Y- Z-が- 0- CR3A=N - (式中、 R3Aは低級アルキル、前記置換基群 Aより選ばれ る同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アルキルまたは脂環式 複素環アルキルを表す)である前記 (4)記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(7) !?1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2Aが- NR 15CR16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である）または - NR15CR16AR16BCR17AR17B- Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B、 R17A、 R™及び Arは、それぞれ前 記と同義である）である前記（5)または（6)記載のピリミジン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(8) !?1が- NHR1QA (式中、 R1QAは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしく は非置換の単環性ァリールを表す)である前記（5)〜（7)の 、ずれかに記載のピリミ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(9) R2Aが- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である前記（5)〜（8)のいず
2 2
れかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) R2Aが- NH(CH ) -Ar1 (式中、 Ar1はフエ-ルまたは前記置換基群 Cより選ばれる
2 2
同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたフエニルを表す)である前記（5 )〜（8)のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11) R2Aが- NH(CH ) -Ar2 (式中、 Ar2はピリジルまたは前記置換基群 Cより選ばれる
2 2
同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたピリジルを表す)である前記（5) 〜（8)のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12) -X-Y-Z-カ 0-C(=0)-NR8- (式中、 R8は前記と同義である）である前記 (4)記 載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) ^が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2Aが -NR15CR16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である）また は- NR15CR16AR16BCR17AR17B- Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B、 R17A、 R™及び Arは、それぞれ 前記と同義である）である前記（12)記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(14) R1が- NHR1QB (式中、 R1QBは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)であり、 R2Aが- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である前記（12)記載のピリミジン
2 2
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) R2Aが [0013] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[0014] である前記（12)〜（14)のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(16) - X- Y- Z-が- N=N- NR9- (式中、 R9は前記と同義である）または- NR9a- N=N- (式 中、 R9aは前記と同義である）である前記 (4)記載のピリミジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(17) !?1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2Aが - NR15(CH ) -Ar (式中、 R15及び Arは、それぞれ前記と同義であり、 nは 1または 2を表
2 n
す)である前記（16)記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(18) ^が- NHR1QB (式中、 R1QBは前記と同義である）であり、 R2Aが- NH(CH ) -Ar (式中
2 2
、 Arは前記と同義である）である前記（16)記載のピリミジン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(19) !?1が- NHR1QB (式中、 R1QBは前記と同義である)であり、 R2Aが
[0015] [化 4]
Figure imgf000009_0002
[0016] である前記（16)記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20)前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(21)前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(22)腫瘍が造血器腫瘍である前記 (21)記載の抗腫瘍剤。
(23)前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する白血病治療剤。 (24)前記（1)に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効 量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
(25)前記（1)に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効 量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
(26)前記（1)に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効 量を投与する工程を含む、白血病の治療方法。
[0017] (27)前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
(28)前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
(29)前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病の治療方法。
(30)抗腫瘍剤の製造のための、前記（1)に記載のピリミジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
(31)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記（1)に記載のピリミジン誘導体または その薬理学的に許容される塩の使用。
(32)白血病治療剤の製造のための、前記（1)に記載のピリミジン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の使用。
(33)抗腫瘍剤の製造のための、前記 (4)〜（19)のいずれかに記載のピリミジン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(34)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記 (4)〜（19)の 、ずれかに記載のピリ ミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(35)白血病治療剤の製造のための、前記 (4)〜（19)のいずれかに記載のピリミジ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 発明の効果
[0018] 本発明により、ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する抗腫瘍剤、抗腫瘍活性等を有するピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩等が提供される。 発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下、式 (I)で表される化合物をィ匕合物（I)という。他の式番号の化合物についても 同様である。
化合物（I)及び化合物（IA)の各基の定義にお!、て、
(i)ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシ力 ルボニルァミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフ ィニル、モノまたはジ低級アルキルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボ- ル、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ、 低級アルカノィルォキシ、モノまたはジ (低級アルキルスルホニル)ァミノ及びトリ低級 アルキルシリルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖状、分枝鎖状、環状または これらの組み合わせ力 なる炭素原子数 1〜10のアルキルが挙げられ、より具体的に は、
(ii-a)直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n-プ 口ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチル 、ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等が挙 げられ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマ ンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ
[3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられ、
(ii-c)直鎖状または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なる低級アルキルとしては、 例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等が挙げ られる。
[0020] なお、ジ低級アルキルアミ入ジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル及びジ (低級アルキ ルスルホ -ル)ァミノの 2つの低級アルキル部分ならびにトリ低級アルキルシリルの 3つ の低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なって 、てもよ 、。
(iii)低級アルケニルとしては、例えば直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素原子数 2 〜8のァルケ-ル、具体的にはビュル、ァリル、 1 -プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル 、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、シクロへキセニル、 2,6-ォクタジェニル等が 挙げられる。
(iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数 2〜8のァ ルキニル、具体的にはェチュル、 1-プロピエル、プロパルギル、ブチュル、ペンチ- ル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチ-ル等が挙げられる。
(V)ァリール、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入ァリールォキシ及びモノまたはジ（ ァリールスルホ -ル)ァミノのァリール部分としては、例えば炭素原子数 6〜14の単環 性、二環性または三環性のァリール、具体的にはフエニル、ナフチル、インデニル、 アントラニル等が挙げられる。なお、単環性ァリールとは、これらのうち単環性のもの のみを指す。
[0021] なお、ジ (ァリールスルホ -ル)ァミノの 2つのァリール部分は、それぞれ同一でも異な つていてもよい。
(vi)ァラルキル、ァラルキルォキシ、脂環式複素環アルキル、脂環式複素環アルキル ォキシ、芳香族複素環アルキル及び芳香族複素環アルキルチオのアルキレン部分 は、前記低級アルキル (ii)から水素原子を一つ除いたものと同義である。
(vii)ァラルキル及びァラルキルォキシのァリール部分としては、前記ァリール (V)の 定義で挙げた基にカ卩え、例えばァリールとシクロアルキルとが縮合した縮合環力も水 素原子を一つ除いた基等が挙げられ、具体的にはインダニル、 1,2,3,4-テトラヒドロナ フチル、 6,7,8,9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロへプチル等が挙げられる。
[0022] (viii)芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル及び芳香族複素環アルキルチオの 芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環性または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、具体的にはピリ ジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ベンゾイミダゾリル、 2-ォキソベンゾイミ ダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ-ル、プリニル、ベンゾォキサ ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジォキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリ ル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチルリジニル、キノキサリニル 、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリ-ル、トリァゾリル、テトラゾリル、イミダゾ リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チェニル、フリル等 が挙げられる。なお、単環性芳香族複素環基とは、これらのうち単環性のもののみを 指す。また、芳香族複素環基が含窒素芳香族複素環基であるときは、その環内の窒 素原子が酸化されて 、てもよ 、。
[0023] (ix)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される芳香族複素環基としては、例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基 (該単環性 芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、3〜8員の環が縮合した二環性または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮 環性芳香族複素環基 (該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子また は硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、カルバゾリル、カルボリ- ル等が挙げられる。
(X)脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルォキシの 脂環式複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の 環が縮合または架橋した二環性または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子 力 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基または架橋式の脂 環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、 2,5-ジォキソピロリジニル、チ ァゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジ入ピぺラジュル、ホモピぺラジ ニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モノレホリニノレ、モルホリノ、チオモルホリニル、 チオモルホリ入ビラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニ ル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ォクタヒドロキノリル、インドリニル、ィ ソインドリ-ル、ペルヒドロアゼピ -ル、ペルヒドロアゾシ -ル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォ クタニル等が挙げられる。
[0024] (xi)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基としては、例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性 脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）
、3〜8員の環が縮合した二環性または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮 環性脂環式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子また は硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、 2,5-ジォ キソピロリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジノ、ピぺラジュル、ホモ ピぺラジュル、ホモピベリジ入モルホリノ、チオモルホリ入ビラニル、テトラヒドロピリ ジル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキ ノリル、ォクタヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、ペルヒドロアゼピニル、ぺ ルヒドロアゾシ-ル等が挙げられる。
(xii)アルキレンジォキシとしては、例えばメチレンジォキシ、エチレンジォキシ等が挙 げられる。
(xiii)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置 換低級アルキルチオ及び置換低級アルカノィルにおける置換基としては、同一また は異なって例えば置換基数 1〜4の、ハロゲン、アミ入ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、 シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、アミノスルホ -ル、低級アルカノィルォ キシ、低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボニル、低級ァ ルコキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入低級アルキルチオ、 N-ァリー ル -N-低級アルキルァミノ、低級アルキルスルホエル、低級アルキルスルフィエル、モ ノまたはジ (低級アルキルスルホ -ル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホ -ル)アミ入 トリ低級アルキルシリル、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、置換低級 アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基 (a)としては、同一または異な つて例えば置換基数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アルコキシ 等が挙げられる]、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシに おける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、ァリールォキシ、置換ァリールォキ シ [該置換ァリールォキシにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、ァラル キルォキシ、置換ァラルキルォキシ [該置換ァラルキルォキシにおける置換基は、前 記置換基 (a)と同義である]、モノまたはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ [該モノまたはジ (置換低級アルキル)ァミノにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義 である]等が挙げられる。
[0026] ここで示したハロゲン、低級アルカノィルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまた はジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシ力 ルポ-ルァミノ、低級アルキルチオ、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入低級アルキ ルスルホニル、低級アルキルスルフィエル、モノまたはジ (低級アルキルスルホ -ル)ァ ミ入トリ低級アルキルシリル、低級アルカノィル、低級アルコキシ及びモノまたはジ低 級アルキルァミノの低級アルキル部分、 N-ァリール- N-低級アルキルアミ入モノまた はジ (ァリールスルホ -ル)ァミノ及びァリールォキシのァリール部分、芳香族複素環ァ ルキルチオ及びァラルキルォキシのアルキレン部分、ァラルキルォキシのァリール部 分ならびに芳香族複素環アルキルチオの芳香族複素環基部分は、それぞれ前記ハ ロゲン（i)、低級アルキル (ii)、ァリール (V)、ァラルキルのアルキレン部分 (vi)、ァラル キルのァリール部分 (vii)ならびに芳香族複素環基 (viii)と同義であり、ジ (低級アルキ ル)ァミノカルボ-ル及びジ (低級アルキルスルホ -ル)ァミノの 2つの低級アルキル部 分、ジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノの 2つの置換もしくは非置換の低級 アルキル部分、トリ低級アルキルシリルの 3つの低級アルキル部分ならびにジ (ァリ一 ルスルホ -ル)ァミノの 2つのァリール部分は、それぞれ同一でも異なって 、てもよ！/、。
[0027] (xiv)置換ァリール、置換単環性ァリール、置換ァラルキル、置換低級アルケニル、置 換低級アルキニル、置換芳香族複素環基、置換単環性芳香族複素環基、置換脂環 式複素環基、置換芳香族複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキル、隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一 緒になって形成される置換芳香族複素環基、置換ピラゾール -3-ィル及び置換 1,2,4-トリァゾール -3-ィルにおける置換基としては、前記置換低級アルキルにおける 置換基 (xiii)の定義で挙げた基に加え、例えば低級アルキル、置換低級アルキル [ 該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、ァリール、 置換ァリール {該置換ァリールにおける置換基 (b)としては、同一または異なって例え ば置換基数 1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル [該置 換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基 (a)と同義である]、低級アルコキシ 等があげられる }、ァラルキル、置換ァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基は 、前記置換基 (b)と同義である]、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基 [該置換芳 香族複素環基における置換基は、前記置換基 (b)と同義である]、脂環式複素環基、 置換脂環式複素環基 [該置換脂環式複素環基における置換基は、前記置換基 (b) と同義である]、芳香族複素環アルキル、置換芳香族複素環アルキル [該置換芳香 族複素環アルキルにおける置換基は、前記置換基 (b)と同義である]、脂環式複素 環アルキル、置換脂環式複素環アルキル [該置換脂環式複素環アルキルにおける 置換基は、前記置換基 (b)と同義である]等が挙げられる。なお、置換脂環式複素環 基及び置換脂環式複素環アルキルにおける置換基は、前記の置換基に加えォキソ であってもよい。また、置換ァリール、置換単環性ァリール、置換芳香族複素環基及 び置換単環性芳香族複素環基における置換基は前記の置換基に加え脂環式複素 環ァノレキノレオキシまたはァノレキレンジォキシであってもよい。
[0028] ここで示したハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分、ァ リール、芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分、脂環式 複素環基、脂環式複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルォキシの脂環式複素 環部分、ァラルキル、芳香族複素環アルキル、脂環式複素環アルキル及び脂環式 複素環アルキルォキシのアルキレン部分、ァラルキルのァリール部分ならびにアルキ レンジォキシは、それぞれ前記ハロゲン (i)、低級アルキル (ii)、ァリール (V)、芳香族 複素環基 (viii)、脂環式複素環基 (X)、ァラルキルのアルキレン部分 (vi)、ァラルキル のァリール部分 (vii)ならびにアルキレンジォキシ (xii)と同義である。
[0029] 化合物 (I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学 的に許容される酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、 マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グル タミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としてはナトリウ ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土 類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥ ム塩としてはアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、薬理学的に 許容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ-ルァラニン等の 付加塩が挙げられる。
[0030] 造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態として は、具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫 等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
次に化合物 (I)の製造法につ!、て説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化する力 また は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官 能基の保護、脱保護等 [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シン センス第二版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、ダリ' ~~ン (T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年)等]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。 また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0031] 化合物（I)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法 1 :化合物（I)のうち、 - X- Y- Z-が- 0- CR3B=N - (式中、 R3Bは前記 R3の定義から 、水素原子を除いたものと同義である）である化合物 (IB)は、例えば以下に示す製造 法によって得ることができる。
[0032] [化 5]
Figure imgf000018_0001
H2N-
Figure imgf000018_0002
2
Figure imgf000018_0003
(J) (IB)
[0033] [式中、
Figure imgf000018_0004
R2及び R3Bはそれぞれ前記と同義であり、 Mは塩素原子またはヒドロキシを 表し、 Vはカルボキシ、 - COCほたは- CO COR3B (式中、 R3Bは前記と同義である）を表
2
し、 mは 1または 2を表す]
工程 1
市販の化合物 (A-i)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好ましくは 1 〜10当量の塩基の存在下または非存在下、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜3当 量の Ri-H [式中、 R1は前記と同義である:化合物 (B) ]と反応させることにより、化合物 (C)を得ることができる。
[0034] 化合物（B)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得られる。
[0035] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばテトラヒドロフラン（以下、 THF)、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェ チル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、ジメチルホル ムアミド（以下、 DMF)、ジメチルァセトアミド（以下、 DMA)、 N-メチルピロリドン（以下、 NMP)、ジメチルスルホキシド（以下、 DMSO)、ピリジン等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができ、中でも THF、ジクロロメタン、クロ口ホルムまたはそれらの混 合溶媒が好ましい。
[0036] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1,8-ジァザビシ クロ [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン（以下、 DBU)、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、ピリジン、キノリン 等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナト リウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームァ ンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用 V、ることができ、中でもトリエチルァミンまたは DBUが好まし!/、。
[0037] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 48時間で終了する。
なお、上記の工程において、 R1が- OR12 (式中、 R12は前記と同義である）である化合 物（B)を用いる場合には、上記の方法に加え、下記の光延反応を用いた方法によつ ても化合物（C)を合成することができる。
[0038] 公知の方法 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリー (Journal of Heterocyclic Chemistry)、 38卷、 93頁（2001年）等に記載の方法]またはそれに準じ た方法によって得られる化合物 (A-ii)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R12 OH [式中、 R12は前記と同義である:化合物 (B) ]とともに光延反応の条件に付すこと により、化合物 (C)を得ることができる。
[0039] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれら を混合して用いることができ、中でも THFが好ま 、。
[0040] 光延反応に用いられる縮合剤としては、同反応を行う際に一般的に用いられている ものを用いることができ、例えば、 1〜10当量のジアルキルァゾジカルボキシレートと 1 〜10当量のトリフエ-ルホスフィンまたはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、 1〜10 当量の (シァノメチレン)トリフエ-ルホスホラン等を用いることができ、中でも 1〜3当量 のジェチルァゾジカルボキシレート（以下、 DEAD)と 1〜3当量のトリフエ-ルホスフィ ンの組み合わせが好まし 、。
[0041] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜
50時間で終了する。
工程 2
工程 1で得られる化合物（C)を溶媒中、 1〜10当量、好ましくは 1〜5当量の塩基で 処理することにより、化合物（D)を得ることができる。
[0042] 溶媒は特に限定されな!、が、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ タノール等のプロトン性溶媒を単独でもしくはそれらを混合して用いる力、またはそれ らと THF、ジォキサン等の非プロトン性溶媒とを混合して用いることができ、中でもエタ ノールと水の混合溶媒が好ま 、。
塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽ ース社製)、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン等を用いる ことができる。 [0043] 反応は 0〜150 °Cの間の温度、好ましくは 20 °Cから溶媒の沸点の間の温度で行わ れ、通常 1〜48時間で終了する。
工程 3
工程 2で得られる化合物（D)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、好ましくは 1 〜2当量のカルボ-ルジイミダゾールの存在下、 1〜20当量、好ましくは 2〜5当量のヒ ドラジン水和物と反応させることにより、化合物 (E)を得ることができる。
[0044] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであれば ヽずれでも良ぐ特に限定 されないが、例えば THF、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キ シレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン 、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いること ができ、中でも THF、ジクロロメタン、クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい
[0045] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 48時間で終了する。
工程 4
工程 3で得られる化合物 (E)を反応に不活性な溶媒中、塩基もしくは縮合剤の存在 下または非存在下、 R3B-V [式中、 R3B及び Vは前記と同義である:化合物 (F) ]と反応 させることにより、化合物 (G)を得ることができる。
工程 4—1：化合物（F)において、 Vが- COCほたは- CO COR3B (式中、 R3Bは前記と
2
同義である）である場合
工程 4で得られる化合物（E)を反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、好ましくは 1〜 4当量の塩基の存在下、 1〜5当量、好ましくは 1〜2当量の化合物（F)と反応させるこ とにより、化合物 (G)を得ることができる。
[0046] 化合物（F)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得られる。 [0047] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン、リチウムジイソプロピルアミド（以下、 LDA)等の有機 塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナト リウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、アン バーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性 ァ-オン交換レジン、ピペリジノメチルポリスチレン、モルホリノメチルポリスチレン等の 固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもモルホリノメチルポリスチレンま たはトリェチルァミンが好まし!/、。
[0048] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロロホノレム、 THF、ジォキサン 、 1,2-ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ァセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ 、中でも THFまたはジクロロメタンが好ましい。
[0049] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは室温から 50 °Cの間の温度で行われ、通 常 1〜48時間で終了する。
工程 4 - 2：化合物（F)にお 、て、 Vがカルボキシである場合
化合物 (E)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量の縮合剤の存在下、 1〜5当量 の化合物 (F)と反応させることにより、化合物 (G)を得ることができる。
[0050] 縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジィ ミド、 N-ェチル -N' -(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（以下、 EDC)またはそ の塩酸塩、ポリスチレンに担持された EDC、ポリスチレンに担持された N-ベンジル- N ' -シクロへキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシトリス (ジメチルアミ ノ)ホスホ-ゥムへキサフルォロリン酸塩、ジフエ-ルホスホリルアジド等を用いることが でき、中でも EDCもしくはその塩酸塩、またはポリスチレンに担持された EDCが好まし い。
[0051] この反応は、 1〜5当量の添加剤の共存下で行ってもよぐ添加剤としては、例えば N-ヒドロキシコハク酸イミド、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン等を用いることができ、中でも 1-ヒドロキシベンゾ トリァゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、 2-メチルテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン 、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でもクロ口ホルム、 THFまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
[0052] 反応は 0〜150 °Cの間の温度、好ましくは室温から 80 °Cの間の温度で行われ、通 常 1〜120時間で終了する。
化合物 ）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得ることができる。
工程 5
工程 4で得られる化合物 (G)を反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好ま しくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量の塩 素化剤で処理することにより、化合物 (H)を得ることができる。
[0053] 塩素化剤としては、例えばォキシ塩化リン等を単独で用いる力、または四塩化炭素 とトリフエ-ルホスフィンもしくはトリフエ-ルホスフィンポリスチレンの組み合わせ等を 用!/、ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、 THF、 2-メチルテトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニト リル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロ口ホルム、ジクロ ロメタンまたはァセトニトリルが好ま U、。
[0054] 反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温力 50 °Cの間の温度で行 われ、通常 1〜120時間で終了する。
工程 6 工程 5で得られる化合物 (H)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好 ましくは 1〜5当量の酸化剤で処理することにより、化合物 (J)を得ることができる。
[0055] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2-ジクロロエタン、 THF、ジォキサン 、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、メタノーノレ、エタノーノレ、 2-プロパノー ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、水等を単独でまたは それらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ま 、。
[0056] 酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸（以下、 mCPBA)、過酸化ベンゾィル 、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いることができ、中でも mCPBA が好ましい。
反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 0〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 10分 間から 24時間で終了する。
[0057] なお、化合物 (J)において、 m力^である化合物と m力 ¾である化合物は、例えば酸ィ匕 剤の当量数、温度等の反応条件等を調節することにより一方が選択的に得られること も、それらが混合して得られることもあり、いずれの場合もそのまま次工程に使用する ことができる。また、混合して得られる場合、その比率は特に限定されない。
工程 7
工程 6で得られる化合物 (J)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R2- Η [式中、 R2は前記と同義である:化合物 (Κ) ]と反応させることにより、化合物 (IB)を得ることが できる。
[0058] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベン ゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合 して用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0059] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 72時間で終了する。
化合物（K)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トランスフォ ~~メ' ~~シヨンス弟ニ版 (Comprehensive Organic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得ることができる。
製造法 2 :化合物（I)のうち、 R3が- CH NR4R5 (式中、 R4及び R5は、それぞれ前記と同
2
義である）である化合物（IC)は、上記の製造法 1に加え、例えば以下に示す製造法 によっても得ることができる。
[0060] [化 6]
Figure imgf000025_0001
[0061] {式中、 、 R2、 R4及び R5は、それぞれ前記と同義であり、 Uは低級アルキルスルホ二 ルォキシ [該低級アルキルスルホ -ルォキシの低級アルキル部分は前記低級アルキ ル (ii)と同義である]または置換もしくは非置換のァリールスルホニルォキシ [該ァリー ルスルホ-ルォキシのァリール部分は前記ァリール (V)と同義であり、置換ァリールス ルホニルォキシの置換基としては、同一または異なって例えば置換基数 1〜3の低級 アルキル (該低級アルキルは前記低級アルキル (ii)と同義である）等が挙げられる]を 表す）
工程 8
製造法 1の工程 2と同様に、製造法 1で得られる化合物 (IB-i)を溶媒中、 1〜10当量 、好ましくは 1〜5当量の塩基で処理することにより、化合物（IB-ii)を得ることができる [0062] 至適な反応条件及び溶媒、塩基等は製造法 1の工程 2に記したものと同様である。 工程 9
工程 8で得られる化合物（IB-ii)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜3当量の スルホン酸ノ、ロゲンィ匕物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（ IB-iii)を得ることができる。
[0063] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好まし!/、。
[0064] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ チウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリ ゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン） 、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中 でもトリェチルァミンが好まし 、。
[0065] スルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物としては、例えばメタンスルホ-ル クロリド、ベンゼンスルホ-ルクロリド、 p-トルエンスルホ-ルクロリド、無水メタンスルホ ン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸等を用いることができ、中で もメタンスルホユルクロリドまたは無水メタンスルホン酸が好ましい。
反応は 0〜150 °Cの間の温度、好ましくは 0〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 48時間で終了する。
工程 10
工程 9で得られる化合物（IB-iii)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、 1〜10当量、好ましくは 1〜5 当量の R4R5NH [式中、 R4及び R5は、それぞれ前記と同義である:化合物 (L) ]と反応さ せることにより、化合物（IC)を得ることができる。
[0066] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができ、中でも THF、クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好まし い。
[0067] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ チウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリ ゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン） 、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中 でもポリ (4-ビニルピリジン)が好まし 、。
[0068] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 100時間で終了する。
製造法 3：化合物（I)のうち、 R3がカルボキシである化合物（ID)は、例えば以下に示 す製造法によって得ることができる。
[0069] [化 7]
Figure imgf000027_0001
[0070] (式中、 R1及び R2は、それぞれ前記と同義である）
工程 11
製造法 1の工程 2と同様に、製造法 1で得られる化合物 (IB-iv)を溶媒中、 1〜10当 ；、好ましくは 1〜5当量の塩基で処理することにより、化合物（ID)を得ることができる 反応条件及び溶媒、塩基等は製造法 1の工程 2に記したものと同様である。
製造法 4 :化合物（I)のうち、 R3が- C(=0)NR 7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ前記と 同義である）である化合物（IE)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができ る。
[化 8]
2
Figure imgf000028_0001
[0072] (式中、
Figure imgf000028_0002
R°及び R7は、それぞれ前記と同義である）
工程 12
製造法 1で得られる化合物 (IB-iv)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、好まし くは 1〜5当量の R6R7NH [式中、 R6及び R7は、それぞれ前記と同義である：化合物 (M) ]と反応させることにより化合物 (IE)を得ることができる。
[0073] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベン ゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合 して用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0074] 反応は 20 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50〜100 °Cの間の温度で行 われ、通常 1時間から 1週間で終了する。
化合物 (M)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得ることができる。
製造法 5 :化合物 (I)のうち、 -X-Y-Z-力 S-0-(C=0)-NR8- (式中、 R8は前記と同義であ る）である化合物（IF)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[化 9]
Figure imgf000029_0001
[0076] {式中、
Figure imgf000029_0002
R2及び mcはそれぞれ前記と同義であり、 R8Aは前記 R8の定義力も水素原 子を除いたものと同義であり、 Tは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、低級 アルキルスルホ-ルォキシ [該低級アルキルスルホ -ルォキシの低級アルキル部分 は前記低級アルキル (ii)と同義である]または置換もしくは非置換のァリールスルホ- ルォキシ [該ァリールスルホ-ルォキシのァリール部分は前記ァリール (V)と同義であ り、置換ァリールスルホ -ルォキシの置換基としては、同一または異なって例えば置 換基数 1〜3の低級アルキル (該低級アルキルは前記低級アルキル (ii)と同義である） 等が挙げられる]を表す }
工程 13
製造法 1の工程 3で得られる化合物 (E)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量、 好ましくは 1〜5当量の塩基の存在下、 1〜5当量、好ましくは 1〜3当量のカルボ-ル ジイミダゾールと反応させることによりィ匕合物 (N)を得ることができる。
[0077] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2—ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベン ゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合 して用いることができ、中でも THFが好ましい。 [0078] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメ チルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ チウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリ ゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A- 21 (ロームアンドノヽース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジン、ポリ (4-ビュルピリジン） 、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中 でもトリェチルァミンが好まし 、。
[0079] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 100時間で終了する。
工程 14
工程 13で得られる化合物 (N)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R8A-T{式中 、 R8A及び Tはそれぞれ前記と同義である:化合物（0) }と反応させることにより、化合 物（P)を得ることができる。
工程 14— 1：化合物（0)にお 、て、 Tがヒドロキシである場合
工程 13で得られる化合物 (N)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R8A-OH (式 中、 R8Aは前記と同義である）とともに光延反応の条件に付すことにより、化合物 (P)を 得ることができる。
[0080] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用 いることができ、中でも THFが好ましい。
[0081] 光延反応に用いられる縮合剤としては、同反応を行う際に一般的に用いられている ものを用いることができ、例えば、 1〜10当量のジアルキルァゾジカルボキシレートと 1 〜10当量のトリフエ-ルホスフィンまたはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、 1〜10 当量の (シァノメチレン)トリフエ-ルホスホラン等を用いることができ、中でも 1〜3当量 の DEADと 1〜3当量のトリフエ-ルホスフィンの組み合わせが好ましい。
[0082] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 50時間で終了する。
工程 14— 2 :化合物（0)において、 Tがヒドロキシ以外の基である場合
工程 13で得られる化合物 (N)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好 ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、 1〜5当量の R8A-TA (式中、 R8Aは前記と同義であ り、 TAは前記 Tの定義のうち、ヒドロキシを除いたものと同義である）と反応させることに より、化合物 (P)を得ることができる。
[0083] 反応に不活性な溶媒及び塩基は、製造法 2の工程 10に記したものと同様である。
反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 20〜100 °Cの間の温度で行わ れ、通常 1時間から 1週間で終了する。
工程 15
工程 13及び工程 14で得られる化合物 (N)及び化合物（P)を、製造法 1の工程 6と 同様に処理することにより、化合物（Q)を得ることができる。
[0084] 反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 1の工程 6に記したものと同様である。
工程 16
製造法 1の工程 7と同様に、工程 15で得られる化合物 (Q)を化合物 (K)と反応させ ることにより、化合物（IF)を得ることができる。
反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 1の工程 7に記したものと同様である。
製造法 6 :化合物（IF)のうち、 R8が- (CH ) NR4R5 (式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と
2 nl
同義であり、 nlは 1〜3の整数を表す)である化合物（IF-ii)は、上記の製造法 5に加え 、例えば以下に示す製造法によっても得ることができる。
[0085] [化 10]
Figure imgf000031_0001
(IF-ii)
[0086] [式中、 R4、 R5及び nlは、それぞれ前記と同義であり、 Halはハロゲンを表す。ここでハ ロゲンは前記ハロゲン (i)と同義である] 工程 17
製造法 5で得られる化合物 (IF-i)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量 、好ましくは 1 10当量の塩基の存在下、 1 5当量の化合物（R)と反応させることによ り、化合物（IF-ii)を得ることができる。
[0087] 反応に不活性な溶媒及び塩基は、製造法 2の工程 10に記したものと同様である。
反応は 20 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50 100 °Cの間の温度で行 われ、通常 1時間から 1週間で終了する。
製造法 7 :化合物（I)のうち、 -X-Y-Z-が- N=N_NR9- (式中、 R9は前記と同義である） である化合物（IG-i)及び/または- X-Y-Z-が- NR9a_N=N- (式中、 R9aは前記と同義で ある）である化合物（IG-ii)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
[0088] [化 11]
Figure imgf000032_0001
~ N' R2
(Υ) (Ζ) (IG-i) (IG-ii)
[0089] (式中、
Figure imgf000032_0002
R11及び mは、それぞれ前記と同義である）
工程 18
2-エトキシメチレン- 2-シァノ酢酸ェチル (S)を溶媒中、アルカリまたは金属アルコキ シド溶液存在下、 0.5当量から大過剰量、好ましくは 0.5 2当量の硫酸メチルイソチ ォ尿素 (T)と反応させることにより、化合物 (U)を得ることができる。
[0090] 溶媒は特に限定されな!、が、例えばメタノール、エタノール、 2-プロパノール、 THF
1,4-ジォキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもェタノ ールが好ましい。
アルカリまたは金属アルコキシド溶液としては、例えば水酸化リチウム水溶液、水酸 化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕マグネシウム水溶液、水酸化力 ルシゥム水溶液等のアルカリ水溶液、カリウム tert-ブトキシドの水溶液、 THF溶液ま たは 2-メチル -2-プロパノール溶液、ナトリウムメトキシドの水溶液またはメタノール溶 液等を用いることができ、中でも水酸ィ匕ナトリウム水溶液が好ま 、。
[0091] 反応は 0〜50 °Cの間の温度、好ましくは 0〜15 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜48 時間で終了する。
工程 19
工程 18で得られる化合物 (U)を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、 1当量 から大過剰量の塩素化剤と反応させることにより化合物 (V)を得ることができる。
[0092] 塩素ィ匕剤としては、例えばォキシ塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば 1,2-ジクロロエタン、 THF、ジォキサン、クロロホノレム、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、酢酸ェチル、トリエチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン等を 単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
[0093] 反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50 °Cから溶媒の沸点の間の温 度で行われ、通常 1〜48時間で終了する。
なお、本工程で得られる化合物 (V)は上記の方法以外に、ジャーナル'ォブ 'へテ 口サイクリック 'ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry)、 8 (3)卷、 445頁（1971 年）、 W099/61444等に記載の方法またはそれらに準じた方法によっても得ることが できる。
工程 20
工程 19で得られる化合物 (V)を反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、好 ましくは 1〜3当量の化合物（B)と反応させることにより、化合物 (W)を得ることができ る。
[0094] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、 1,2-ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO等を単独でまたはそれらを混合して 用いることができ、中でも THF、クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
[0095] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 0〜50 °Cの間の温度で行われ、通常 10分 間から 48時間で終了する。
また、この反応は必要に応じて、 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量の塩基 を添カ卩して行ってもよい。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 DBU、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリ ゥム、水酸化リチウム、カリウム tert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト A-21 (口 一ムアンドハース社製）、 AG 1-X8 (バイオラッド社製)等の塩基性ァ-オン交換レジ ン、ポリ (4-ビュルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基 等を用いることができ、並列合成法 (コンビナトリアル ·ケミストリー）で反応を行う場合 には、中でもモルホリノメチルポリスチレンが好まし 、。
[0096] 化合物（B)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得ることができる。
工程 21
工程 20で得られる化合物 (W)を、製造法 1の工程 6と同様に処理することにより、化 合物 (X)を得ることができる。
[0097] 至適な反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 1の工程 6に記したものと同様である。
工程 22
工程 21で得られる化合物 (X)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の化合物（K) と反応させることにより、化合物 (Y)を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2-ジクロロエタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベン ゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合 して用いることができ、中でも THFが好ましい。
[0098] 反応は 0〜100 °Cの間の温度、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 1〜 72時間で終了する。
化合物（K)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガ ニック'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス弟ニ版 (Comprenensive urganic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコー ポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載の方法]もしくはそれに準じ た方法によって得ることができる。
工程 23
工程 22で得られる化合物 (Y)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量のアジィ匕ナト リウムまたはアジィ匕アンモ-ゥムと反応させることにより、化合物 (Z)を得ることができる
[0099] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えばクロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF 、ジォキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、 ァセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも DMFが好 ましい。また、反応を加速する目的で、反応系中へ塩ィ匕アンモニゥム、塩化工チルァ ンモニゥム等を 1当量以上添加することもできる。
[0100] 反応は 0〜180 °Cの間の温度、好ましくは 50〜120 °Cの間の温度で行われ、通常 1 〜72時間で終了する。
工程 24
工程 23で得られる化合物 (Z)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の R9-OH (式 中、 R9は前記と同義である)または R9a-OH (式中、 R9aは前記と同義である）とともに光 延反応の条件に付すことにより、化合物（IG-i)及び Zまたは化合物（IG-ii)を得ること ができる。
[0101] 反応条件及び溶媒、試薬等は、製造法 5の工程 14—1に記したものと同様である。
本反応によって、化合物（IG-i)もしくは化合物（IG-ii)が各々単独で、またはそれら の混合物として得られる力 その生成比率は、化合物 (Z)及び R9- OH (式中、 R9は前 記と同義である)または R9a-OH (式中、 R9aは前記と同義である）の種類、用いる試薬、 反応条件等によって変化する。
製造法 8 :化合物 (I)は上記の製造法 1から製造法 7に記した方法に従い得ることがで きるが、以下に示す方法のように置換基の導入順序を変更し、化合物 (IH)力 化合 物（I)を得ることも可能である。また、同様にして、化合物 (AA)力も合成中間体である 化合物 (AD)を得ることも可能である。
[0102] [化 12]
Figure imgf000036_0001
(I): R2B = R2
(AD) : R2 B = SCH3
[0103] (式中、 -X-Y-Z-は前記と同義であり、 R2Bは前記 R2の定義にメチルチオをカ卩えたもの と同義であり、 Qは塩素原子、低級アルキルスルホニルォキシ [該低級アルキルスル ホニルォキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキル (ii)と同義である]または置 換もしくは非置換のァリールスルホ-ルォキシ [該ァリールスルホ-ルォキシのァリー ル部分は前記ァリール (V)と同義であり、置換ァリールスルホニルォキシの置換基とし ては、同一または異なって例えば置換基数 1〜3の低級アルキル (該低級アルキルは 前記低級アルキル (ii)と同義である）等が挙げられる]を表す）
工程 25
製造法 1から製造法 7に示した各製造法に従い得られる化合物 (IH)及び製造法 1 、製造法 5、製造法 7の各工程で得られる化合物 (AA)を、反応に不活性な溶媒中、 1 〜 10当量、好ましくは 1〜3当量のフッ化四級アンモニゥム塩と反応させることにより、 化合物 (AB)を得ることができる。
[0104] 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定 されないが、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2—ジクロロェタン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベン ゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 n-プ ロパノール、 2-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ 、中でも THFが好ましい。
[0105] フッ化四級アンモ-ゥム塩としては、例えばフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（以下、 TBAF)、フッ化テトラェチルアンモ-ゥム等を用いることができる力 塩ィ匕テトラブチル アンモ-ゥムとフッ化カリウム等をともに用いて、反応系内でフッ化四級アンモ-ゥム 塩を生成させることも可能である。
反応は 0〜100 °Cの間の温度で、好ましくは 20〜60 °Cの間の温度で行われ、通常 10分から 24時間で終了する。
工程 26
工程 25で得られる化合物 (AB)を、反応に不活性な溶媒中もしくは無溶媒で、過剰 量の塩素化剤と反応させるか、または反応に不活性な溶媒中、スルホン酸ハロゲン 化物もしくはスルホン酸無水物を反応させることにより、化合物 (AC)を得ることができ る。
工程 26— 1：化合物 (AC)にお 、て、 Qが塩素原子である場合
工程 25で得られる化合物 (AB)を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰 量の塩素化剤と反応させることにより、化合物 (AC)を得ることができる。
[0106] 塩素ィ匕剤としては、例えばォキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよぐ特に限定さ れないが、例えば 1,2-ジクロロエタン、 THF、ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、クロ口 ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、トリエチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν- ジメチルァ-リン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
[0107] 反応は 0 °Cから溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 50〜110 °Cの間の温度で行 われ、通常 1〜24時間で終了する。 工程 26— 2：化合物 (AC)にお 、て、 Qが塩素原子以外の基である場合 工程 25で得られる化合物 (AB)を、反応に不活性な溶媒中、スルホン酸ハロゲンィ匕 物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物 (AC)を得ることができる。
[0108] 反応条件及び溶媒、試薬等は製造法 2の工程 9に記したものと同様である。
工程 27
工程 26で得られる化合物 (AC)を、製造法 1の工程 1と同様に化合物 (B)と反応さ せることにより、化合物（I)あるいは化合物 (AD)を得ることができる。
さらに、化合物 (1)、中間体及び原料ィ匕合物における各官能基の変換は、公知の方 法 [例えば、コンプリへンシブ ·オーガニック ·トランスフォーメーションズ第二版（ し omprehensive Organic Transformations , second editionノ、フロック (R. し. Larockノ 著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年)等に記載の方法]またはそれに準じた方法等によって行うことができる。
[0109] 上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能 基を有する化合物 (I)を得ることができる。
上記製造法における生成物及び中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用い られる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー 等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法 (コンビナトリア ル 'ケミストリ一等)で常用される精製法、例えばべンゾイルクロリドポリマーバウンド、 ポリ (4-ビュルピリジン)、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーノ ゥンド等のスカベンジャーレジン、例えば AG1-X8 (バイオラッド社製)等のイオン交換 レジン等の榭脂を用いて精製することもできる。また、中間体においては、特に精製 することなく次の反応に供することもできる。
[0110] 化合物 (I)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存 在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体の ヽかなる比 率における混合物も本発明の抗腫瘍剤等に使用することができる。
化合物（I)の塩を取得した 、場合には、化合物（I)の塩が得られるときはそのまま精 製すればよぐまた化合物 (I)が遊離の形で得られるときは化合物 (I)を適当な溶媒に 溶解または懸濁し、酸または塩基をカ卩えて塩を形成させればょ 、。 [0111] また、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付 加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の抗腫瘍剤等に使用する ことができる。
化合物 (I)の具体例を表 1〜表 7に示す。ただし、本発明に用いられる化合物はこれ らに限定されることはない。
[0112] [表 1-1] 表 1 -1
Figure imgf000039_0001
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000039_0002
[0113] [表 1-2]
表 1-2
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000040_0001
[0114] [表 1-3] 表 1 -3
、 H3 MS m/z 348 (M+H)+ -23 、CH3 MS m/z 373 (M+H)+
-27 、CH3 MS m/z 368 (M+H)+ -28 、CH3 MS m/z 368 (M+H)+ -29 ：.ク1 、CH3 MS m/z 368 (M+H)+
Figure imgf000041_0001
-30 、CH3 MS m/z 367 (M+H)+
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
勦 sy→ i¾¾q),
l7C0900/S00Zdf/X3d
[9-ΐ挲] [Ζΐ ΐΟ] Ω+
ト (Η+ΙΛΙ) 1-9ε z/LU SIAI ト (Η+ΙΛΙ) ZQ£ z/LU SIAI ト (Η+ΙΛΙ) S9e z/LU SIAI HN Η+ΙΛΙ) 29£ z/LU
917-
.(Η+ΙΛΙ) 89ε z/LU SIAI
Figure imgf000043_0001
H: ΕΗ0
.(Η+ΙΛΙ) S9e z/LU SIAI •H〇
ΕΗ (Η+ΙΛΙ) 8 ε ζ/αι SIAI H
Figure imgf000043_0002
S - 0/SOO∑:df/X3d ZV Z8CS60/S00Z OAV 表 1—6 化合物 -R
Figure imgf000044_0001
番号 機器データ
Figure imgf000044_0002
]
Figure imgf000045_0001
]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
― 繳 ey→ |¾¾. |,
8 - 00/S00Zdf/X3d 917 i8CS60/S00Z OAV 表 1-9
^^物 一 R2 — R3 機器データ
1-81 N〜0'CH3
H 一 CH3 MS m/z 307 (M+H)+ 1-82 N〜CN
— CH3 MS m/z 302 (M+H)+
Figure imgf000047_0001
1-84 — N N-CH3 — CH3 MS m/z318(M+H)+ OH
1-85 — N N j 一 CH3 MS m/z 348 (M+H)+
Figure imgf000047_0002
] 表 1 - 10
— R2 — R3 機器データ-93 N〜ひ CH3 MS m/z 321 (M+H)
Figure imgf000048_0001
s,
-96 -N N-CH3 MS m/z 332 (M+H)-97 -OH
-N N- MS m/z 362 (M+H)
Figure imgf000048_0002
-99 N- MS m/z 428 (M+H)
Figure imgf000048_0003
-104 MS m/z 307 (M+H) 表 1-11
— R2 一 R3 機器データ-105 N〜ひ CH3
H 3 ''^CH3 MS m/z 335 (M+H)
Figure imgf000049_0001
-116 OH
ノへ。 MS m/z 321 (M+H)4
(Η+ΙΛΙ) ε Z/UJ SIAI QZI-1 εΗΟ
Figure imgf000050_0001
l7C0900/S00Zdf/X3d 617
Figure imgf000051_0001
om-
6£l-l
021-1
Figure imgf000051_0002
l7C0900/S00Zdf/X3d 09
Figure imgf000052_0001
(Η+ΙΛΙ) εεε ζω SIAI SHO.
Figure imgf000052_0002
(Η+ΙΛΙ) 609 z/uj si/M ΕΗ0
ο ΗΟ 1-91-1-
ひ.
Figure imgf000052_0003
Ν Η
(Η+ΙΛΙ) 89^ ζ/ω SIAI £ηο -Ν Ν→
■〇
(Η+ΙΛΙ) Z/LU SIAI Ό L i-
Figure imgf000052_0004
(Η+ΙΛΙ) St^ ζ/ω SI/M 3 ,つ.
Ό Ν Ν Ν-
(Η+ΙΛΙ) 9ζε Z/LU SIAI ΕΗつ Ν Ν- ひ. ,一
ΗΟ- ^1-1
(Η+ΙΛΙ) 9179 ZAU SIAI ΕΗΟ. ΕΗΟ-Ν' Ν—
(Η+ΙΛΙ) £89 Z/LU SIAI ΕΗつ Ό
ト (Η+ΙΛΙ) 3εε ζω SI/M 〇
Figure imgf000052_0005
(Η+ΙΛΙ) ζεε ζ/山 SIAI ΕΗつ、 .〇 ΕΗ。0へ
Figure imgf000052_0006
w-00/S00Zdf/X3d 1-9 表 1-15
Figure imgf000053_0001
表 1-16 化合物
Figure imgf000054_0001
機器データ 番号
Figure imgf000054_0002
7] 表卜 17
' '
Figure imgf000055_0001
8] 表 1-18 一 R2 一 R3 機器データ
Figure imgf000056_0001
-200
Figure imgf000056_0002
MS m/z 355 (M+H)"
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
,(Η+ΙΛΙ)€8ε Z/LU SIAI H
'f、oノ、、 LOZ-i
Figure imgf000057_0003
6L—
t-C0900/C00∑;df/X3d 9S r8es60sooz; ΟΛ\
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
_- ey→ sy→ E¾¾qj, oz-
|7C0900/S00Zdf/X3d 19 OAV 表 1-21
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000059_0001
表 1-22 化合物
番号 機器データ
1-237 、Ν' ■'o、 MS m/z 356 (M+H)4
Figure imgf000060_0001
] 表 1-23
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000061_0001
表 1-24
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
表 1-25
— R2 — R3 機器データ
— CH3 MS m/z 375 (M+H)
N』 — CH3 MS m/z 382 (M+H)
— CH3 MS m/z 369 (M+H)
— CH3 MS m/z 370 (M+H)
— CH3 MS m/z 408 (M+H)
— CH3 MS m/z 339 (M+H)
Figure imgf000063_0001
-279 — N N- —CH3 MS m/z 381 (M+H)
·■、 _ / -280 -N N- -OH -CH3 MS m/z 396 (M+H)
\ _ / -281 — CH3 MS m/z 448 (M+H)
Figure imgf000063_0002
-282
, N "CH3 MS m/z 395 (M+H) -283 — C 3 MS m/z 320 (M+H)
Figure imgf000063_0003
-284 — CH3 MS m/z 362 (M+H) 表 1 -26
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000064_0001
-291 -N N- N MS m/z 395 (M+H)-292 -N NH, /> -OH
■、■ _ I MS m/z 410 (M+H)-293 -N N- -CF,
·■■■' _ ί W // MS m/z 462 (M+H)
Figure imgf000064_0002
表 1-27 — R3 機器データ
CH3 MS m/z 403 (M+H)"
CH3 MS m/z 410 (M+H)
CH3 MS m/z 397 (M+H)+
CH3 MS m/z 398 (M+H)+
CH3 MS m/z 436 (M+H)+
CH3 MS m/z 367 (M+H)+
Figure imgf000065_0001
CH3 MS m/z 409 (M+H)+ -304 一 N N- CH3 MS m/z 424 (M+H)+ -305 CH3 MS m/z 476 (M+H)+ -306
Figure imgf000065_0002
CH3 MS m/z 423 (M+H)+
、Nへ, NYCH3
-307
H O CH3 MS m/z 348 (M+H)+ -308 CH3 MS m/z 390 (M+H)+
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000066_0001
(Η+ΙΛΙ) 06ε z/山 SIAI (Η+ΙΛΙ) Q Z z/UJ SIAI (Η+ΙΛΙ) ZZV z/山 SIAI
Figure imgf000066_0002
εΗ0
(Η+ΙΛΙ) QLV z/ SIAI I \
山 -Ν Ν- 112- i
' _ /
Figure imgf000066_0003
εΗ0
(Η+ΙΛΙ) 60t^ z/UJ SIAI -Ν Ν- εΗ0
Figure imgf000066_0004
l7C0900/S00Zdf/X3d 99 表 1-29 化合物
番号
Figure imgf000067_0001
0] 表 1-30 化合物
Figure imgf000068_0001
番号 機器データ
4
Figure imgf000068_0002
1-340 H ,Ν \ 广0 Η MS m/z 426 (M+H)
1-341 -Ν Ν- F3 \ , .
■■、 _ / -C CH; MS m/z 478 (M+H)'
1-342 * ノ Q、
Figure imgf000068_0003
CH, MS m/z 425 (M+H)
N〜NYCH3
1-343
H CH3 MS m/z 350 (M+H)
〇
1-344
Figure imgf000068_0004
]
Figure imgf000069_0001
L 1
Figure imgf000069_0002
(Η+ΙΛΙ' I z/山 SIAI £JO- -N N-
.(Η+ΙΛΙ! ZZP z/UJ SIAI
Figure imgf000069_0003
.(Η+ΙΛΙ: Ot' z/山 SIAI -N N-
09ε- L
Figure imgf000069_0004
— 研 sd sd E¾^.qj,
00/S00Z<If/X3d 89 Z8£S60/S00Z OAV 表 1-32
MS m/z 435 (M+H)
Figure imgf000070_0001
1-364 一 Ν Ν-ί\ / OH * ~、■、·· MS m/z 450 (M+H)"
"
Figure imgf000070_0002
3] 表 1 - 33 化合物
-R 機器データ 番号
Figure imgf000071_0001
4]
Figure imgf000072_0001
ι-6ε- 1, 06ε- 1 69ε- 1 88ε- L
98£- 1
Figure imgf000072_0002
ΟΟεΗ
(Η+ΙΛΙ) 66ε z/山 SIAI .(Η+ΙΛΙ) 16£ ζ/山 SIAI (Η+ΙΛΙ) εβε z/U SIAI ε9ε- ι, (Η+ΙΛΙ) 1-99 ζ/山 SIAI (Η+ΙΛΙ) 69ε z/LU SIAI ι-8ε- 1
Figure imgf000072_0003
一^ 繳 E¾¾q),
t-C0900/S00Zdf/X3d
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
/S00Zdf/X3d ZL J8£S60/S00Z OAV 表 1 - 36 一 R2 — R3 機器データ
Figure imgf000074_0001
-406 MS m/z 395 (M+H)
OCH-,
N
-407 MS m/z 407 (M+H)
OCH3 OCH MS m/z 41 1 (M+H)
Figure imgf000074_0002
〇CH MS m/z 413 (M+H) -410 OCH3 MS m/z 421 (M+H)
4
Figure imgf000074_0003
表 1-37 化合物 D2 _D3
- 機器データ
1-417 ^N-^CH3 —
MS m/z 277 (M+H)
'
Figure imgf000075_0001
CH3
1-423 〇 — CH3 MS m/z 333 (M+H)4 1-424 一 CH3 MS m/z 339 (M+H)+ 1-425 -CH-, MS m/z 353 (M+H)+ 1-426 -CH3 MS m/z 359 (M+H)+
Figure imgf000075_0002
8]
表 1-38
Figure imgf000076_0001
CH
-428 -N
CH MS m/z 331 (M+H)
CH
Figure imgf000076_0002
表 1 - 39 イ^1 — R2 — R3 機器データ
Figure imgf000077_0001
0] 表 1—40 化合物
番号 機器データ
Figure imgf000078_0001
1 -460 — N N- ト F MS m/z 461 (M+H)
N- 1] 表 1-41 化合物 一 D2
— R3 機器データ 番号
Figure imgf000079_0001
2]
Figure imgf000080_0001
-N I ~ \
+(Η+ΙΛΙ) GCt' ζ/ω SIAI -N N- で'
iQ -i
6LV-1
LLV-i 9LP-1 9LP-1
Figure imgf000080_0002
き
、y-
l7C0900/S00Zdf/X3d 6Z 表 1-43 化合物
Figure imgf000081_0001
機器データ 番号
Figure imgf000081_0002
O
1-494 MS m/z 452 (M+H)4
CH3 OCH3
Figure imgf000081_0003
1-496 -N N-
"OCH3 MS m/z 487 (M+H)4
N- 4]
[SH挲] [93 TO]
+(Η+ΙΛΙ) I- 9ε z/LU SIAI εΗ0— -Ν Ν→ 909-1-
+(Η+ΙΛΙ) 09ε z/LU SIAI ΕΗ〇一 ,Ν
Ν 909-1- ο
+(Η+ΙΛΙ) 9 £ ΉΟ
Z/UJ SIAI εΗ0→
〇
+(Η+ΙΛΙ) 869 z/LU SIAI ΕΗ0→ εο9-ι-
+(Η+ΙΛΙ) 99 z/UJ SIAI εΗΟ 309-1-
+(Η+ΙΛΙ) 909 z/LU SIAI £ΗΟ→ 109-1
+(Η+ΙΛΙ) εεε z/u SIAI 〇→ 009-1
+(Η+ΙΛΙ) 99ε z/LU SIAI ΕΗ〇―
+(Η+ΙΛΙ) εεε z/u SIAI £HO→
Figure imgf000082_0001
+(Η+ΙΛΙ) ε z/UJ SIAI ΕΗ〇―
l7C0900/S00idf/X3d !■8 Z8CS60/S00i OAV 表 1 - 45
— R2 — R3 機器データ
Figure imgf000083_0001
^〕〔〕〔81471501
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
46- 表 1-47
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
οι-ζ
6-Ζ
Cし
八「,ノN I
+(Η+ΙΛΙ) ZlZZ/Ui SIAI εΗつ一 o Nl Q-Z
ノ \ ΗΝ, HN卜
Η ηΝ HN、·.
+(Η+ΙΛΙ) 2 ζ/αι SIAI εΗつ一 L-Z
Figure imgf000086_0002
+ (Η+ΙΛΙ) £Z Z/LU SIAI εΗつ一 9-Ζ
+(Η+1ΛΙ)8 z/UJ siAI εΗつ一 -2
+(Η+ΙΛΙ) SIAI εΗつ一 Ρ-Ζ
+(Η+ΙΛΙ) ΖΙ-εζ/UJ SIAI εΗ0→ ε-s
Figure imgf000086_0003
εΗ〇
+(Η+ΙΛΙ) Ζ6Ζ ζ/山 SIAI εΗつ—
0Ν、ノ ζ-ζ
+(Η+ΙΛΙ) LZ z/LU SIAI εΗつ— ι-ζ
¾蓥
ε id—
Figure imgf000086_0004
t-e0900/S00Idf/X3d 98 Z8fS60/S00Z OW 表 2- 2 化^ — R2 R3 機器データ
Figure imgf000087_0001
]
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
一^醤繳 sy→ E¾¾ j,
t-C0900/£00Zdf/X3d Ζ8 表 2- 4
Figure imgf000089_0001
[0163] [表 2-5] 表 2-5 番号
CH3
2-41 MS m/z 320 (M+H) 〜 CH
CH3
H
'
Figure imgf000090_0001
TH CC CcC CcII -I l
2-45 H
CH; MS m/z 360 (M+H)'
H
2-46
CH MS m/z 376 (M+H)'
CH;
-47 CH
CH MS m/z 354 (M+H)"
CH;
-48 CH'
CH MS m/z 354 (M+H)" H
-49 H
CH MS m/z 354 (M+H)
H
H
-50 CH MS m/z 353 (M+H)
Figure imgf000091_0001
(Η+ΙΛΙ) 90ε ζ/αι SIAI 、， 19-Z
Figure imgf000091_0002
» ^
t'C0900/S00Zdf/X3d 06 i8C£60/S00Z ΟΛ\
Figure imgf000092_0001
+(Η+ΙΛΙ) ζεε z/UJ SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 9εε z/山 SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 8εε ζ/山 SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 8εε ζ/山 SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 09ε ζ/ω SIAI
+(Η+ΙΛ|) ί ε z/UJ SIAI
+(Η+ΙΛ|) ζ /山 SIAI
+(Η+ΙΛΙ) ε ; z/UJ SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 81·ε ζ /山 si/M
+(Η+ΙΛΙ) z/UJ SIAI
Figure imgf000092_0002
- 00/S00idf/X3d 1-6 Z8CS60/S00i OAV [ΐ - ε挲] [Ζ9ΐ0]
リ へ -Z
Figure imgf000093_0001
t^C0900/S00Zdf/X3d 36 表 3-1
Figure imgf000094_0001
化合物 — R1 — R2 機器データ 番号
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
表 3- 2 化合物
Figure imgf000095_0001
-Rz 機器データ 番号
Figure imgf000095_0002
]
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
z- t7C0900/S00∑df/X3d 96 Z8£S60/S00i OAV [s- ε挲] [ΐζτο]
Figure imgf000097_0001
→
900/SOOZdf/X3d 96 Z8CS60/S00Z OAV 表 3-5
— R 1 — R2 機器データ
Figure imgf000098_0001
NH NH NH
Figure imgf000098_0002
-56 — N O
\ _ / MS m/z 409 (M+H)
-ΟΗ
MS m/z 450 (M+H)
Figure imgf000098_0003
表 3 - 6
— R1 — R2 機器データ
NH
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
-68 MS m/z 464 (M+H)
Figure imgf000099_0003
表 3 - 7
Figure imgf000100_0001
-70 c N- H CH3 MS m/z 41 1 (M+H)
oo/\
Figure imgf000100_0002
-〇
-75 > MS m/z 381 (M+H)'
CH3 、〇 -76 CH; o
> MS m/z 409 (M+H)' o
Figure imgf000100_0003
表 3 - 8
Figure imgf000101_0001
-86 CH: -N N-
CH3 _ / -OH MS m/z 408 (M+H) 〜 CH3
-87 -N N- 6 (M+H)
CH3 ■'·· _ I -OH MS m/z 43 -88 — N N- - OH MS m/z 434 (M+H)
Figure imgf000101_0002
-90 -N
_ / - p
-N N- -OH MS m/z 491 (M+H)
CH3 \ _ /
[oi- ε挲] [9Ζΐθ]
Figure imgf000102_0001
t7C0900/S00idf/X3d Z8CS60/£00i OAV ¾」〔〕〔3110177-
Figure imgf000103_0001
表 3 - 11
化合物
Figure imgf000104_0001
機器データ
Figure imgf000104_0002
2] 表 3-12 化合物
Figure imgf000105_0001
機器データ 番号
Figure imgf000105_0002
3] 表 3- 13
— R1 — R2 機器データ
MS m/z 505 (M+H)4
Figure imgf000106_0001
表 3-14
— R1 — R2 機器データ
Figure imgf000107_0001
化合物
番号
NH NH NH
Figure imgf000108_0001
,S02NH2
3-174 -ο
8 (M+H)
N' > MS m/z 50 H Ό
16] 表 3-16 化合物
Figure imgf000109_0001
機器データ 番号
4
Figure imgf000109_0002
7] 〕〔〕〔
ェ z) n≤H MS m/z+ ェ z
ェ
〇 ェ z ο
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
上 m-zm [98ΐο]
Figure imgf000112_0001
m.
一 ^¾驟 3Y→ — E¾¾q),
0/500Ζ<ΙΓ/Χ3<Ι Z8£S60/S00J OAV 表 3 - 20 化合物 — R2
番号
Figure imgf000113_0001
機器データ
Figure imgf000113_0002
1] 表 3 - 21
^ ^1 — R1 — R2 機器データ
Figure imgf000114_0001
]
表 4—1 18
Figure imgf000115_0001
化合物 -R 18
-R 機器データ 番号
NH N
Figure imgf000115_0002
CH3
4-4 -OH MS m/z 328 (M+H)
CH3
4-5 CH: MS m/z 355 (M+H)
CH3
Figure imgf000115_0003
]
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
z- 900/S00Zdf/X3d s J8£S60/S00Z OAV
Figure imgf000117_0001
(Η+ΙΛΙ)
Η(Η+ΙΛΙ)
(Η+ΙΛΙ)
H+ΙΛΙ)
,(Η+ΙΛΙ)
Η+ΙΛΙ)
,(Η+ΙΛΙ)
ト (Η+ΙΛΙ)
ト (Η+ΙΛΙ)
ト (Η+ΙΛΙ)
,(Η+ΙΛΙ)
Figure imgf000117_0002
ε—
900/S00Zdf/X3d 9 J8£S60/S00Z OAV S〔〕S01924I
Figure imgf000118_0001
0ί 表 4- 5 一 R1 — R2 — R18 機器データ
NH N
Figure imgf000119_0001
N H3 N 、■へ， S
-55 〜C
H 〇2CH3 , ΰ MS m/z 461 (M+H)+
I ~■■、■
-56 N OCH3 N N-CH3 MS m/z 468 (M+H)
Figure imgf000119_0002
表 4- 6
¾fD物 一 R1 — R2 — R18 機器データ 奋
Figure imgf000120_0001
N
4-62 NH NH N — N )-NH2
Π MS m/z 438 (M+H)
JJ N-CH3 MS m/z 482 (M+H)
Figure imgf000120_0002
N ,■一、
4-66 W SCH3 — N N-CH3 MS m/z 484 (M+H)
α 4
Figure imgf000120_0003
7] 表 4- 一 R1 — R2 — R18 機器デ一タ
Figure imgf000121_0001
-72 CH3 MS m/z 468 (M+H) -73 CH3 MS m/z 464 (M+H)
Figure imgf000121_0002
3
-74 N-CH3 MS m/z 452 (M+H) -75 *、Nへ,。
MS m/z 452 (M+H) -76 MS m/z 520 (M+H)
Figure imgf000121_0003
, ΝΗ,
-78 へ z CH3 上 MS m/z 424 (M+H) -79
Figure imgf000121_0004
•N MS m/z 506 (M+H)
Nへ
Figure imgf000121_0005
化合物
Figure imgf000122_0001
機器データ 番号
Figure imgf000122_0002
化合物
Figure imgf000123_0001
機器データ 番号
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000124_0001
番号
Figure imgf000124_0002
次に、代表的な化合物 (I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験例 1：白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV-4-11に対する試験化合物の細胞増殖抑制率（ %)の測定を以下の方法で実施した。
各細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10437-028)及び 1% ペニシリン Zストレプトマイシン（1 : 1) (ギブコ社、カタログ番号 15140- 122)を含む Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI)1640培地（ギブコ社、カタログ番号 11875-093)を使用した。 7.5 X 104個 ZmLに調製した MV-4- 11細胞（K562細胞では 2.5 X 104個 ZmL)を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン'ヌンク社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 4時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内にお いて培養した。ブランクとして RPMI培地のみを 80 L添カ卩したゥエルも用意した。 MV-4-11細胞に対して、最終濃度が 10 mol/Lとなるように調整した試験化合物の ジメチルスルホキシド（DMSO)溶液を 20 Lずつ添加した。コントロールとブランクの ゥエルには最終濃度が 0.1%となるように DMSOを 20 Lずつ添加した。試験化合物 添加後、 37 °Cで 72時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。 RPMI 培地で 50%に希釈した WST-1試薬
{4— [3— (4— Ioaophenyl)— 2— (4— nitrophenyl)— 2H— 5— tetrazolioj— 1,3— benzene disulfonate sodium salt} (ロシュ ·ダイァグノスティックス社、カタログ番号 1644807)を 20 μ L加え、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社)を用い、 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定 した。試験化合物を添加せず DMSOのみをカ卩えたゥエル（コントロール）の値を 100% 、 RPMI培地のみのゥヱルの値を 0%として、試験化合物を加えたゥヱルの相対増殖率 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率 (％)とし た。本値が大きいほど、細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。
[0199] 細胞増殖抑制率（％)の結果を、表 8— 1〜8〜3に示す。
[0200] [表 8-1]
Figure imgf000126_0001
86 822-ε
86
Z.6 922-ε
Z.6
86
6 οο2-ε
96 861-ε
86 261-ε
86 161- ε
86 06ΐ-ε
6 681-ε
86 881-ε
Ζ.6 - ε
96 28 -τ
86 69 -τ
Ζ.6 81^9-1
Ζ.6 8C9-1
96 28 -[
Ζ.6 0L -[
66 69 -1
001 69 -[
66 62 -1
Ζ.6 01 -[
L6 ε -ι
("l/|oiuTl oi '%)
1-8¾
l7C0900/S00Zdf/X3d 31 OAV 表 8- 2
化合物番号 MV-4-11 (%， 10 μπιοΙ/L)
3-229 99
3-230 90
3-232 98
3-234 95
3-236 96
3-237 99
3-239 90
3-241 99
3-242 91
4- 2 100
4- 3 99
4- 5 99
4- 8 98
4- 10 97
4- 13 98
4- 23 100
4- 24 100
4- 25 99
4- 26 99
4- 27 99
4- 28 99
4- 29 99
4- 30 96
4- 32 99 3] 表 8-3
化合物番号 MV-4-11 (%， 10 μπιοΙ/L)
4- 33 99
4- 34 98
4- 35 99
4- 38 97
4- 41 98
4- 44 97
4- 45 98
4- 47 98
4- 48 98
4- 50 99
4- 55 09
4- 60 96
4- 77 97
4- 78 97
4- 81 97
4- 82 96
5- 3 99
5- 5 95
6 - 2 96
6- 3 96
6 - 5 97
7- 1 99
7— 100 [0203] 表 8— 1〜8〜3の結果によれば、化合物（I)はヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV-4-11に対して細胞増殖抑制活性を示した。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応 じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物 は、活性成分として有効な量の化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩を薬理 学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望まし い製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は 、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが好 ましい。
[0204] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法により用いることができる。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好ましい。
[0205] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
[0206] 化合物（I)またはその薬理的に許容される塩は、経口的または注射等の非経口的 に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症 状等により異なる力 通常一日当たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。 以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこ れらの実施例及び参考例に限定されることはない。なお、以下の実施例及び参考例 における化合物の番号は第 1表〜第 7表に記載したィ匕合物の番号に対応する。
[0207] 下記実施例及び参考例中の各化合物の物理ィ匕学データは、以下の機器類によつ て測定した。
JH NMR: JEOL JNM-EX270 (270 MHz)または JEOL JNM-GX270 (270 MHz) MS: Micromass LCTまたは Micromass Quatro (APCI法または ESI法で測定） 参考例 1 : 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（E) にお!/、て、 R1が n-プロピルァミノである化合物]の合成
工程 1
市販の 4-クロ口- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボン酸ェチル（25.0 g)を THF (430 mL)に溶解し、 n-プロピルアミン（10.6 mL)及びトリェチルァミン（30.1 mL)を加え、室 温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合 物に水を加え分液し、さらに水層を酢酸ェチルで抽出し有機層を合わせた。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸ェチルの粗生成物を得た
[0208] 引き続きこの粗生成物をエタノール（360 mL)及び THF (180 mL)に溶解し、水酸化 ナトリウム水溶液 (3 mol/L、 360 mL)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を 薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、次いで塩酸で PH 4に 酸性ィ匕した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下で十 分に乾燥させ、 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸（22.6 g、収 率 92%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸（22.6 g )を THF(360 mL)に溶解し、カルボ-ルジイミダゾール（16.9 g)を加え、室温で 1.5時 間攪拌した。その後、ヒドラジン一水和物（14.5 mL)の THF (100 mL)溶液を、反応混 合物に 30分間かけて滴下し、引き続き室温で 2.5時間攪拌した。反応の終了を薄層ク 口マトグラフィ一で確認した後、反応混合物に水を加えた。析出した結晶を濾取し、 得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下で十分に乾燥させ、 2-メチルチオ- 4-n-プロ ピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド (20.1 g、収率 84%)を得た。
[0209] 参考例 2： 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（E)にお いて、 R1がメチルァミノである化合物]の合成
市販の 4-クロ口- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボン酸ェチル（9.70 g)に対して、参 考例 1の工程 1後段と同様の方法によりメチルァミンを反応させ、シリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム /メタノール)で精製し、 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピリミジン -5-カルボン酸ェチル (8.37 g、収率 88%)を得た。引き続きこの化合物に対して、参 考例 1の工程 1及び工程 2と同様の操作を順次施し、 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピ リミジン- 5-カルボヒドラジド (5.78 g、収率 74%)を得た。
ESI m/z: 214 [M + H]+; 1H NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.46 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8
6
Hz, 3H), 3.32 (br s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 8.59 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.75 (br s, 1H).
参考例 3 :4-クロ口- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチル チォピリミジン [ィ匕合物 (AC)において、 Qが塩素原子であり、 R2Bがメチルチオであり、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物（c- C Hはシクロプロピルを表す）]の合
3 5 3 5
成
工程 1
文献 [ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック ·ケミストリー (Journal of Heterocyclic Chemistry)、 38卷、 93頁（2001年）]に記載の方法によって得られる 4-ヒドロキシ -2-メ チルチオピリミジン- 5-カルボン酸ェチル [ィ匕合物（A-ii) ] (6.70 g)を THF (300 mL)に 溶解し、トリフエ-ルホスフィン（16.5 g)、 2-トリメチルシリルエタノール（9.0 mL)及び DEAD (10.9 g)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー で確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボン酸 ェチル [ィ匕合物（C)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合物] (4.14 g、 収率 42%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボ ン酸ェチル (4.14 g)をエタノール（200 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mol/L、 13 mL)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィ 一で確認した後、反応混合物に水を加え、次いで塩酸で pH 4に酸性ィ匕した。析出し た結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下で十分に乾燥させ、 2-メチ ルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボン酸 [ィ匕合物（D)において 、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合物] (3.52 g、収率 89%)を得た。
工程 3
工程 2で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボ ン酸（9.73 g)を THF (100 mL)に溶解し、カルボ-ルジイミダゾール（5.5 g)を加え、室 温で 1.5時間攪拌した。その後ヒドラジン一水和物 (4.70 mL)を反応混合物に滴下し 、引き続き室温で 2.5時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した 後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和重曹水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し 、さらに減圧下で乾燥させ、 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン -5-カルボヒドラジド [化合物（E)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合 物]の粗生成物を得た。
工程 4
工程 3で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒ ドラジドの粗生成物の全量をクロ口ホルム（150 mL)に溶解し、飽和重曹水（150 mL) を加え、次いで氷冷下でシクロプロパンカルボ-ルクロリド（7.0 mL)をカ卩えた。反応 混合物を室温まで昇温し、 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで 確認した後、反応混合物を分液し、さらに水層をジクロロメタンで抽出し有機層を合 わせた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジェチルエーテルを加え結晶を析出させた。 その結晶を濾取し、減圧下で十分に乾燥させ、 N' _シクロプロパンカルボニル _2_メチ ルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（G)にお いて、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R3Bがシクロプロピルである化合物] (9.27 g、収率 78%)を得た。
工程 5
工程 4で得られた Ν' -シクロプロパンカルボ-ル -2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリ ルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジド（9.27 g)をァセトニトリル（250 mL)に溶解し、 トリフエ-ルホスフィン（7.90 g)及びトリェチルァミン（7.0 mL)を加え、 40 °Cで 1時間攪 拌した。その後、四塩ィ匕炭素 (4.7 g)を加え、引き続き 40 °Cで 3時間攪拌した。反応 の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 目的物の画分を集め、減 圧下で溶媒を留去し、残渣にジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。その結 晶を濾取し、減圧下で十分に乾燥させ、 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾ一 ル -2-ィル) -4-(2-トリメチルシリルエトキシ) -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（AA)にお いて、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物] (5.18 g、収率 59%)を得た。
3 5
工程 6
工程 5で得られた 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(2-トリメ チルシリルエトキシ) -2-メチルチオピリミジン（10.0 g)を THF(100 mL)に溶解し、 TBAF— THF溶液（1.0 mol/L、 42.8 mL)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。 目的物の画分を集め、減圧下で溶媒を留去し、 残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を析出させた。その結晶を濾取し、減圧 下で十分に乾燥させ、 5-(5-シクロプロピル [1.3.4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-ヒド ロキシ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（AB)において、 - X-Y-Z-が- 0- C(c-C H
3 5
)=N -であり、 R2Bがメチルチオである化合物] (6.26 g、収率 88%)を得た。
工程 7
工程 6で得られた 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-ヒドロキ シ -2-メチルチオピリミジン（6.26 g)にォキシ塩化リン（15 mL)を加え、 60 °Cで 30分間 攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を飽和重 曹水に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジェチルエーテルをカロ え、結晶を析出させた。その結晶を濾取し、減圧下で十分に乾燥させ、 4-クロ口 -5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオピリミジン（5.31 g、収率 79%)を得た。
ESI m/z: 269 [M + Η]+; 'Η NMR (CDCl ) δ (ppm):1.24 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.27
3
(quintet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 9.02 (s, 1H). [0212] 参考例 4 :4-クロ口- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物 (V) ]の合成 工程 1
硫酸メチルイソチォ尿素 [化合物（T) ] (90.5 g、 0.325 mmol)を水酸ィ匕ナトリウム水 溶液（2 mol/L、 325 mL)に溶解し、氷冷下、 2-エトキシメチレン- 2-シァノ酢酸ェチル [化合物（S) ] (100 g、 0.591 mmol)のエタノール溶液（350 mL)を、内温が 15 °Cを超 えないように注意しながら少しずつ滴下した。全てのエタノール溶液を加えた後、水 酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、 300 mL)を少しずつ加え、さらにエタノール（150 mL )を加え、室温で一晩攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 析出した結晶を濾取し、エタノール (500 mL)で洗浄した。得られた白色結晶を減圧 下で乾燥し、 5-シァノ -3,4-ジヒドロ- 2-メチルチオピリミジン- 4-オン [ィ匕合物（U) ] ( 113.3 g、収率 100%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5-シァノ -3,4-ジヒドロ- 2-メチルチオピリミジン- 4-オン（30.0 g, 0.159 mmol)にォキシ塩化リン（150 mL)を加え、 7時間加熱還流を行った。反応混合 物を放冷した後、減圧下でォキシ塩化リンを留去した。残渣を氷 (約 1000 mL)にあけ 、析出した淡黄色固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、 4- クロ口- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン（11.9 g、収率 40%)を得た。
[0213] 参考例 5： 5-(5-ァセトキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオ -4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（AA)において、 -X-Y-Z-が - 0- C(CH OCOCH )=N -である化合物]の合成
2 3
工程 1
参考例 3の工程 3で得られた 2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン -5-カルボヒドラジド [化合物（E)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシである化合 物] (1.00 g、 3.33 mmol)をクロ口ホルム（10 mL)に溶解し、飽和重曹水（10 mL)をカロ え、氷冷下で攪拌しながら、酢酸クロ口カルボ-ルメチル（0.477 g、 3.50 mmol)のクロ 口ホルム（10 mL)溶液を加え、引き続き同温度で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層 クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を分液し、さらに水層をクロ口ホルムで 抽出し有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 N，-ァセトキシメチルカルボニル -2-メチルチ ォ -4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジド [化合物（G)にお ヽて 、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R3Bがァセトキシメチルである化合物]の粗生 成物を得た。
工程 2
工程 1で得られた Ν' -ァセトキシメチルカルボ-ル -2-メチルチオ- 4-(2-トリメチルシ リルエトキシ)ピリミジン- 5-カルボヒドラジドの粗生成物の全量をァセトニトリル（30 mL) に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（1.31 g、 5.00 mmol)、四塩化炭素（2.05 g、 13.3 mmol)及びトリェチルァミン (0.67 g、 6.66 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反 応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、表題化合物（ 1.00 g、 2工程の通算収率 79%)を得た。
参考伊 [J6 :ィ匕合物 1— 539、 3— 205、 3— 206、 3— 210の合成に用いる 4— (2—ァミノ ェチル)ピリジン- N-ォキシドの合成
工程 1
市販の 4- (2-アミノエチル)ピリジン（5.00 g, 40.9 mmol)を THF (200 mL)に溶解し、 ジ -tert-ブチルジカーボネート（8.93 g, 40.9 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。 減圧下で反応混合物を濃縮し、 4-[2- (N-tert-ブトキシカルボニル)アミノエチル]ピリ ジン (9.07 g、定量的収率)を得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に 用いた。
工程 2
工程 1で得られた 4-[2-(N-tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル]ピリジン（0.222 g, 1.00 mmol)をジクロロメタン（2.00 mL)に溶解し、メチルトリオキソレニウム（VII) (0.001 g、 0.005 mmol)及び 30%過酸ィ匕水素水（1.00 mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、ジクロロ メタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去し、 4- [2- (N- tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル]ピリジン- N-ォキシド（0.153 g 、収率 64%)を得た。 工程 3
4- [2- (N-tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル]ピリジン- N-ォキシド（572 mg, 2.40 mmol)をジクロロメタン（10.0 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（2.00 mL)を加え、室温 で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反 応混合物を濃縮し、 4-(2-アミノエチル)ピリジン- N-ォキシドのトリフルォロ酢酸塩 (定 量的収率)を得た。
[0215] 参考例 7 :化合物 3— 202、 3— 203、 3— 209の合成に用いる 3- (2-アミノエチル)ピリ ジン- N-ォキシドの合成
3-(2-アミノエチル)ピリジンより、参考例 6に記載の方法に従 、合成した。 参考例 8 :化合物 3— 234、 3— 235、 3— 236の合成に用いる N-tert-ブトキシカルボ -ル- 2-(4-アミノフヱ-ル)ェチルァミンの合成
市販の 2- (4-ァミノフエ-ル)ェチルァミン（14.2 g, 0.104 mol)をジクロロメタン（400 mL)に溶解し、氷浴下、ジ- tert-ブチルジカーボネート（24.0 g, 0.110 mol)のジクロ ロメタン溶液（100 mL)を加え、同温度で 30分間攪拌した。反応の終了を薄層クロマト グラフィ一で確認した後、クロマトレックス（NH、 DM1020, 100 g、富士シリシァ化学製 )を加え、室温で 1時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃 縮し、 N- tert-ブトキシカルボ-ル- 2- (4-ァミノフエ-ル)ェチルァミン（22.8 g、収率 93 %)を得た。
[0216] 参考例 9 :化合物 3— 207、 3— 208、 3— 211〜3— 214、 3— 216、 3— 217の合成 に用 、る N-置換- 2- (4-ァミノフエ-ル)ェチルァミンの合成
参考例 8で得られた N-tert-ブトキシカルボ-ル- 2-(4-ァミノフエ-ル)ェチルアミン（ 0.024g, 0.102 mmol)を THF (0.400 mL)に溶解し、 Ν,Ν，-ジイソプロピルアミノメチル ポリスチレン（2%ジビュルベンゼン共重合体、約 3.90 mmol/g、 77 mg、ァルゴノートテ クノロジ一社製）及び酸クロリド、スルホ-ルクロリドまたはクロロギ酸エステルのクロ口 ホルム溶液（1.00 mol/L、 0.130 mL、 0.130 mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。 反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、トリス (2-アミノエチル)ァミンポリス チレン（1%ジビュルベンゼン共重合体、約 3.4 mmol/g、 44 mg、ノババイオケム社製） を加え、室温で 12時間攪拌した。その後、レジンを濾別し、濾液を濃縮乾固して、標 題化合物群を得た。
[0217] 参考例 10 :化合物 3— 204、 3— 218の合成に用いる 4-(2-アミノエチル)ピリジン- 2- カルボ-トリル 2塩酸塩の合成
工程 1
市販の 4- (2-ヒドロキシェチル)ピリジン（10.0 g、 81.2 mmol)をジクロロメタン（400 mL )に溶解し、 2,6-ルチジン（26.1 g、 244 mmol)及びクロ口- tert-ブチルジメチルシラン（ 32.0 g、 121 mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィ 一で確認した後、反応混合物に水を加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 4-[2-(tert -プチルジメチルシ口キシ)ェチ ル]ピリジン（19.2 g、定量的収率)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン（0.222 g、 1.00 mmol)をジクロロメタン（2.00 mL)に溶解し、メチルトリオキソレニウム（VII) (0.001 g、 0.005 mmol)及び 30%過酸ィ匕水素水（1.00 mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、ジクロロ メタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去し、 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン- N-ォキシド（0.153 g、 収率 64%)を得た。
[0218] 工程 3
工程 2で得られた 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン- N-ォキシド（ 12.5 g、 49.3 mmol)をジクロロメタン（100 mL)に溶解し、室温にてトリメチルシリルシア -ド（5.31 g、 53.5 mmol)をカ卩えた後、ジメチルカルバモイルクロリド（5.76 g、 53.5 mmol)を 30分間かけてカ卩えた。そのまま 24時間攪拌し、反応の終了を薄層クロマトグ ラフィ一で確認した後、 10%炭酸カリウム水溶液（150 mL)を加え、更に 10分間攪拌し た。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せた後、減圧下で溶媒を留去し、 4-[2-(tert -プチルジメチルシ口キシ)ェチル]ピリジ ン- 2-カルボ-トリル（12.5g、収率 97%)を得た。
工程 4 工程 3で得られた 4-[2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]ピリジン- 2-カルボ-ト リル（6.5g, 24.8 mmol)を THF (100 mL)に溶解し、 TBAF— THF溶液（1.00 mol/L、 49.6 mL、 49.6 mmol)をカ卩え、室温で 10時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグ ラフィ一で確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、酢酸ェチルで希釈した後、 水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 4-(2- ヒドロキシェチル)ピリジン- 2-カルボ-トリル（2.53 g、収率 69%)を得た。
工程 5
工程 4で得られた 4-(2-ヒドロキシェチル)ピリジン- 2-カルボ-トリル（2.53 g、 17.1 mmol)を THF (40.0 mL)に溶解し、フタルイミド（3.02 g、 20.5 mmol) ,トリフエ-ルホス フィン（5.38 g、 20.5 mmol)及び DEAD トルエン溶液（40.0%、 8.93 g、 20.5 mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減 圧下で反応混合物を濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加えて生じた沈殿を濾取し た。得られた固体にエタノール（200 mL)、ヒドラジン一水和物（2.57 g、 51.3 mmol)を 加え、 70 °Cで 2時間攪拌した。生じた沈殿を濾過後、濾液を減圧下で濃縮して再度 生じた沈殿を濾過した。濾液に塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4.00 mol/L、 50.0 mL、 200 mmol)をカ卩え、析出した結晶を濾取し、 4-(2-アミノエチル)ピリジン- 2-カルボ-ト リル 2塩酸塩 (2.05 g、収率 55%)を得た。
参考 f列 11：ィ匕合物 3— 223、 3— 227、 3— 228、 3— 232、 4 23の合成に用いる 4-(2-アミノエチル) -2-メチルピリジン 2塩酸塩の合成
工程 1
LDA— THF溶液（2.00 mol/L、 65.0 mL、 130 mmol)を—78 °Cに冷却し、 2,4-ルチ ジン（10.7 g)の THF溶液 (50.0 mL)をカ卩え、 2時間攪拌した。その後、 0 °Cまで昇温さ せ、炭酸ジメチル（11.7 g)の THF溶液 (50.0 mL)を滴下した後、 30分間攪拌した。反 応混合物に水を加え減圧下で濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 2-メチルピリジン- 4-ィル酢酸メ チルエステル（2.69 g、収率 16%)を得た。 工程 2
工程 1で得られた 2-メチルピリジン- 4-ィル酢酸メチルエステル（1.78 g, 10.8 mmol) を THF(70 mL)に溶解し、 0。Cでリチウムアルミニウムヒドリド（451 mg, 11.9 mmol)を 加え同温度で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 硫酸ナトリウム 10水和物（3.22 g, 10.0 mmol)を加え、更に室温で 1時間攪拌した。生 じた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [クロ口ホルム：アンモニア一メタノール溶液（2.00 mol/L) =40 : 1]で精製 し、 4-(2-ヒドロキシェチル) -2-メチルピリジン（900 mg、収率 61%)を得た。続いて、参 考例 9の工程 5と同様の方法により、 4-(2-アミノエチル) -2-メチルピリジン 2塩酸塩を 得た。
[0220] 参考例 12 :化合物 3— 233の合成に用いる 4-(2-アミノエチル) -2-メトキシピリジン 2塩 酸塩の合成
市販の 2-クロ口- 4-メチルピリジン（25.5 g、 200 mmol)とナトリウムメトキシド一メタノー ル溶液 (28.0%、 77.0 g、 399 mmol)を混合し、 15時間加熱還流した。反応の終了を 薄層クロマトグラフィーで確認した後、生じた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した 。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 2-メトキシ -4-メチルピリジン（18.4 g、収 率 75%)を得た。
[0221] LDA— THF溶液（2.00 mol/L, 2.00 mL, 4.00 mmol)を—78 °Cに冷却し、上記工程 で得られた化合物（369 mg、 3.00 mmol)の THF溶液（2.00 mL)をカ卩え、 30分間攪拌 した。その後、炭酸ジメチル（297 mg、 3.30 mmol)の THF溶液（2.00 mL)を加え、 2時 間かけて 0 °Cまで昇温させた。反応混合物に水を加え減圧下で濃縮した後、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 2-メトキシ ピリジン- 4-ィル酢酸メチルエステル (60.0 mg、収率 11%)を得た。続いて、参考例 11 の工程 2及び参考例 10の工程 5と同様の方法により、 4-(2-アミノエチル) -2-メトキシ ピリジン 2塩酸塩を得た。
参考例 13：化合物 3— 242の合成に用いる 4- (2-アミノエチル) -2-ヒドロキシピリジン 2 臭化水素酸塩の合成
参考例 12で合成した 4-(2-アミノエチル) -2-メトキシピリジン 2塩酸塩（225 mg、 1.00 mmol)を 48%臭化水素酸 (3.0 mL)及び酢酸 (3.0 mL)と混合し、 4時間加熱還流した 。減圧下で反応混合物を濃縮し、 4-(2-アミノエチル) -2-ヒドロキシピリジン 2臭化水素 酸塩（150 mg、収率 50%)を得た。
参考例 14 :化合物 3— 237の合成に用いる 2-メチル -4-(2-アミノエチル)フエノール 塩酸塩の合成
市販の 3-メチル -4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.00 g、 7.34 mmol)、酢酸アンモ- ゥム（850 mg、 11.0 mmol)及び-トロメタン（7.00 mL)を混合し、 45 °Cで 5時間攪拌し た。その後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、 2-メチル -4-(2- ニトロビュル)フエノール（1.05 g、収率 80%)を得た。該化合物（1.05 g、 5.86 mmol)を THF (30.0 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド（642 mg、 16.9 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。その後、反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 (5.45 g、 16.9 mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。生じた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で 濃縮した後、塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4.00 mol/L、 10.0 mL、 40.0 mmol)をカロえ 、析出した結晶を濾取し、 2-メチル -4-(2-アミノエチル)フエノール塩酸塩（188 mg、収 率 17%)を得た。
参考例 15：化合物 3— 240の合成に用いる 2,6-ジメチル -4-(2-アミノエチル)フエノー ル塩酸塩の合成
市販の 3,5-ジメチル- 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.50 g、 10.0 mmol)、酢酸アン モ -ゥム（850 mg、 11.0 mmol)及び-トロメタン（7.00 mL)を混合し、 45 °Cで 5時間攪 拌した。その後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、 2,6-ジメチル -4- (2-二トロビュル)フエノール（1.82 g、収率 94%)を得た。得られた化合物（1.82 g、 9.42 mmol)を THF (60.0 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド（1.14 g、 30.0 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和 物（9.67 g、 30.0 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。生じた沈殿を濾過し、濾液 を減圧下で濃縮した後、塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液 (4.00 mol/L、 10.0 mL、 40 mmol)をカ卩え、析出した結晶を濾取し、 2,6-ジメチル -4-(2-アミノエチル)フエノール塩 酸塩 (477 mg、収率 25%)を得た。
参考例 16：化合物 3— 241の合成に用 、る 1-ァミノ- 3-フルォロプロパン臭化水素酸 塩の合成
市販の 3-ブロモ -1-フルォロプロパン（4.65 g、 30.0 mmol)にアンモニア一メタノー ル溶液（7.00 mol/L、 20.0 mL、 140 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。その後、 減圧下で反応混合物を濃縮し、トァミノ- 3-フルォロプロパン臭化水素酸塩 (2.32 g、 収率 49%)を得た。本化合物は特に精製を行わず次の反応に用いた。
実施例 1
化合物 1 1〜化合物 1 539の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド (12 mg、 0.050 mmol) [化合物 ）において、 R1が n-プロピルァミノである化合物]を THF (0.60 mL)に溶解し、化合物（F)のうち、 Vカ C0C1、 -CO COR3B (式中、 R3Bは
2
前記と同義である）で表される化合物のクロ口ホルム溶液（1.0 mol/L、 0.070 mL)及 びモルホリノメチルポリスチレン (42 mg)をカ卩ぇ密栓し、室温で 5時間攪拌した。反応 の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にトリス (2-アミノメチル)ァ ミンポリスチレン (44 mg)を加え、引き続き室温で 12時間攪拌した。反応混合物中の レジンを濾別し、濾液を濃縮乾固させ、 2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5- カルボン酸 N，-置換ヒドラジド [化合物（G)において、 R1が n-プロピルァミノである化 合物]を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボン酸 N， -置換 ヒドラジドの全量をジクロロメタン（0.40 mL)に溶解し、トリェチルアミン一ジクロロメタン 溶液（1.0 mol/L、 0.15 mL)、四塩化炭素ージクロロメタン溶液（1.0 mol/L、 0.50 mL) 及びトリフエ-ルホスフィンポリスチレン (45 mg)を加え、密栓し、室温で 12時間攪拌し た。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物中のレジンを濾 別し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノ ール）で精製し、 4-プロピルァミノ- 5-(5-置換 [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メ チルチオピリミジン [ィ匕合物（H)において、 R1が n-プロピルァミノである化合物]を得た 工程 3
工程 2で得られた 4-プロピルァミノ- 5-(5-置換 [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2- メチルチオピリミジンの全量をジクロロメタン（0.30 mL)に溶解し、 mCPBA—ジクロロメ タン溶液 (0.50 mol/L、 0.175 mL)をカ卩え、密栓し、室温で 1時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に飽和重曹水を加え分液し、 有機層を水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮乾固し、対応 する 2位スルホキシド体と 2位スルホン体の混合物 [ィ匕合物（J)において、 R1が n-プロピ ルァミノである化合物]を得た。
工程 4
工程 3で得られた混合物の全量を、 THF (0.30 mL)に溶解し、化合物（K)のクロロホ ルム溶液（1.0 mol/L、 0.090 mL)を加え密栓し、 60 °Cで 24時間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にクロ口ホルム（0.40 mL)、ベ ンゾイルクロリドポリマーバウンド [約 2.5 mmol/g、 23 mg、カナディアン'ジャーナル' ォブ 'ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]及びポリ (4-ビュルピリジン) (23 mg)を加え、室温で更に 12時間攪拌した。反応混合物中のレ ジンを濾別した後、濾液を濃縮乾固し、化合物 1— 1〜1— 539を得た (4-n-プロピル ァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジドからの平均通算収率：約 70%)。 実施例 2
[0224] 化合物 2— 1〜化合物 2— 82の合成
参考例 2で得られた 4-メチルァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジド（ 11 mg、 0.050 mmol) [化合物 ）において、 R1がメチルァミノである化合物]に対し、実施 例 1の各工程と同様の操作を施すことにより、化合物 2— 1〜2— 82を得た (4-メチル ァミノ- 2-メチルチオピリミジン- 5-カルボヒドラジドからの平均通算収率：約 70%)。 実施例 3
[0225] ィ匕合物 3— 1〜ィ匕合物 3— 90、ィ匕合物 3— 202、 3— 204、 3— 205、ィ匕合物 3— 207 〜ィ匕 物 3— 214、ィ匕 物 3— 219、 3— 220、ィ匕 物 3— 222、ィ匕 物 3— 227、ィ匕 物 3— 228、ィ匕 物 3— 231、ィ匕 物 3— 232、ィ匕 物 3— 235、ィ匕 物 3— 236、 ィ匕合物 3— 238、化合物 3— 241の合成
工程 1
参考例 3で得られた 4-クロ口- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル )-2-メチルチオピリミジン（13 mg、 0.050 mmol) [化合物（AC)において、 Qが塩素原 子であり、 R2Bがメチルチオであり、 -X-Y-Z-が- 0- C(c-C H )=N -である化合物]を
3 5
THF (0.50 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.007 mL)及び R1- H [式中、 R1は前記と同 義である：化合物（B) ]のクロ口ホルム溶液（1.0 mol/L、 0.10 mL)を加え密栓し、 60 °C で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物 を濃縮乾固した。残渣をクロ口ホルム（0.60 mL)に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマー バウンド [約 2.5 mmol/g、 23 mg、カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（ Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]及びポリ (4-ビュルピリジン ) (23 mg)を加え、室温で更に 12時間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別した後 、濾液を濃縮乾固し、 4-ァミノ- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル )-2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（AD)において、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -であ
3 5 る化合物]を得た。
工程 2及び工程 3
実施例 1の工程 3及び工程 4と同一の方法により、工程 1で得られた化合物より表題 化合物をそれぞれ得た。
実施例 4
化合物 3— 91〜化合物 3— 201、ィ匕合物 3— 203、 3— 206、化合物 3— 215〜化合 物 3— 218、ィ匕 物 3— 221、ィ匕 物 3— 223〜ィ匕 物 3— 226、ィ匕 物 3— 229、 ィ匕合物 3— 230、ィ匕合物 3— 233、化合物 3— 234、ィ匕合物 3— 237、化合物 3— 23 9、化合物 3— 240、化合物 3— 242の合成
工程 1
参考例 3で得られた 4-クロ口- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル )-2-メチルチオピリミジン（13 mg、 0.050 mmol) [化合物（AC)において、 Qが塩素原 子であり、 R2Bがメチルチオであり、 -X-Y-Z-が- 0- C(c-C H )=N -である化合物]を THF (0.50 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.007 mL)及び R1- H [式中、 R1は前記と同 義である：化合物（B) ]のクロ口ホルム溶液（1.0 mol/L、 0.20 mL)を加え密栓し、 60 °C で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物 を濃縮乾固した。残渣をクロ口ホルム/メタノール（クロ口ホルム：メタノール =3:1、 0.50 mL)に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド [約 2.5 mmol/g、 46 mg、カナ ディアン ·ジャーナル ·ォブ ·ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351 頁（1977年) ]及びポリ (4-ビニルピリジン) (46 mg)を加え、室温で更に 12時間攪拌し た。反応混合物中のレジンを濾別した後、濾液を濃縮乾固し、 4-ァミノ- 5-(5-シクロ プロピル [1 ,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチルチオピリミジン [化合物（AD)にお いて、 - X- Y- Z-が- 0- C(c- C H )=N -である化合物]を得た。
3 5
工程 2及び工程 3
工程 1で得られた 4-ァミノ- 5-(5-シクロプロピル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル )-2-メチルチオピリミジンから、実施例 1の工程 3及び工程 4と同一の方法により、表 題化合物をそれぞれ得た。
実施例 5
[0227] 化合物 4 1の合成
実施例 1で得られた化合物 1— 538 (315 mg)をメタノール (6.0 mL)に溶解し、水酸 化ナトリウム水溶液 (2.0 mmol/L、 0.59 mL)をカ卩え、室温で 20分間攪拌した。反応の 終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に水を加え、析出した結晶 を濾取した。この結晶を減圧下で十分に乾燥させ、化合物 4 1 (264 mg、収率 94%) を得た。
実施例 6
[0228] 化合物 4 4、 4 9の合成
実施例 1と同様にして合成した 5-(5-ァセトキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィ ル)- 4-メチルァミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンまたは 5- (5-ァセトキシメ チル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) - 4-(2-メトキシェチルァミノ) -2-[2-(4-ピリジル） ェチルァミノ]ピリミジンから、実施例 4と同様の方法で、化合物 4— 4または 4— 9をそ れぞれ得た。 実施例 7
[0229] 化合物 4 2の合成
工程 1
実施例 5で得られた化合物 4—1 (50.0 mg、 0.14 mmol)をジクロロメタン（2.0 mL)に 溶解し、トリェチルァミン（0.029 mL、 21 mg)及びメタンスルホユルクロリド（0.013 mL、 0.17 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確 認した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-n-プロピル ァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィ ル)- 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物の全量 を THF(2.0 mL)に溶解し、モルホリン（0.024 mL、 24 mg)を加え、室温で 12時間攪拌 した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧下で反応混合物を濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し た。生成物をへキサン Z酢酸ェチルで結晶化し、得られた結晶を減圧下で十分に乾 燥させ、化合物 4 2 (30.0 mg、化合物 4 1からの収率 50%)を得た。
実施例 8
[0230] 化合物 4 3、化合物 4 24、化合物 4 26〜化合物 4 31、化合物 4 44〜化合 物 4 55、化合物 4 58、化合物 4 59、化合物 4 62、化合物 4 69、化合物 4 70、化合物 4 75〜化合物 4 84の合成
実施例 7の工程 1で得られた 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3, 4]ォキサジァ ゾール -2-ィル) -4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生 成物に対して、実施例 7の工程 2と同様の方法により対応する各種アミンを反応させ、 化合物 4 3、化合物 4 24、化合物 4 26〜化合物 4 31をそれぞれ得た。
実施例 9
[0231] 化合物 4 5〜化合物 4 8、化合物 4 20〜化合物 4 22、化合物 4 57の合成 実施例 6で得られた化合物 4— 4から、実施例 7の工程 1と同様の方法により、 5-(5- メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-メチルァミノ -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物に対して 、実施例 7の工程 2と同様の方法により対応する各種アミンを反応させ、化合物 4 5 〜化合物 4 8、化合物 4 20〜化合物 4 22をそれぞれ得た。
実施例 10
[0232] 化合物 4 10〜化合物 4 19の合成
実施例 6で得られた化合物 4— 9から、実施例 7の工程 1と同様の方法により 5-(5-メ タンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(2-メトキシェチルァ ミノ) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンの粗生成物を得た。この粗生成物に対 して実施例 7の工程 2と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、化合物 4 - 10〜化合物 4— 19をそれぞれ得た。
実施例 11
[0233] 化合物 4 32の合成
工程 1
参考例 5で得られた 5-(5-ァセトキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-メチ ルチオ- 4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（AA)において、 -X-Y-Z-が - 0- C(CH OCOCH )=N -である化合物] (1.00 g、 2.61 mmol)をジクロロメタン（30 mL
2 3
)に溶解し、 mCPBA (純度約 65%、 1.04 g)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応の終 了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、飽和重曹水を加え分液し、さらに水層をジ クロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を THF (30 mL)に溶 解し、 2- (4-ピリジル)ェチルァミン（351 mg、 2.87 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌し た。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zメタノール）で精製し、 5-(5-ァセトキシメチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]- 4- (2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕 合物（IB-i)において、 R1が 2-トリメチルシリルエトキシであり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチ ルァミノである化合物] (1.01 g、収率 85%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5-(5-ァセトキシメチル [1 , 3 ,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-(2-ピ リジン- 4-ィルェチルァミノ)- 4- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン（1.00 g、 2.19 mmol)をメタノール（20 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mol/L、 1.64 mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 減圧下で反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し、 5-(5-ヒドロキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-[2-(4-ピリジル)ェチルアミ ノ] -4-(2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（IB-ii)において、 R1が 2-トリメチ ルシリルエトキシであり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチルァミノである化合物] (0.76 g、収率 84%)を得た。
工程 3
工程 2で得られた 5-(5-ヒドロキシメチル [l,3,4]ォキサジァゾール-2-ィル)-2-[2-(4- ピリジル)ェチルァミノ]-4-(2-トリメチルシリルェトキシ)ピリミジン（0.76 g、 1.83 mmol) をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物（0.48 g、 2.75 mmol)及び トリェチルァミン (0.37 g、 3.66 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に飽和重曹水を加え分液し、さら〖こ 水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメ タン（50 mL)に溶解し、 1-メチルビペラジン（403 mg、 4.03 mmol)をカ卩え、室温で 12時 間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、上記と同様の後処 理を施した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し 、 5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル] -2-[2-(4-ピリ ジル)ェチルァミノ]- 4- (2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン [ィ匕合物（IH)において、 R 2Bが 2- (4-ピリジル)ェチルァミノであり、 - X- Y- Z-が [0235] [化 13]
Figure imgf000148_0001
[0236] である化合物] (0.738 g、収率 81%)を得た。
工程 4
工程 3で得られた 5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィ ル]- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]- 4- (2-トリメチルシリルエトキシ)ピリミジン（3.83 g、 7.71 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、 TBAF— THF溶液（1.0 mol/L、 15.8 mL、 15.8 mmol)をカ卩え、室温から 50 °Cで計 5時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィ 一で確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール)で精製した。次 、でへキサン Z酢酸ェチルで結晶化させ 、 4-ヒドロキシ -5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル [1,3, 4]ォキサジァゾール -2-ィル] -2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン [ィ匕合物（AB)において、 R2Bが [2-(4-ピリジ ル)ェチルァミノ]であり、 - X-Y-Z-が
[0237] [化 14]
Figure imgf000148_0002
[0238] である化合物] (1.71 g、収率 56%)を得た。
工程 5
工程 4で得られた 4-ヒドロキシ -5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル [1,3, 4]ォキサジ ァゾール- 2-ィル] -2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジン（100 mg、 0.252 mmol)を ジクロロメタン（3.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0.14 mL、 1.0 mmol)及び メタンスルホン酸無水物（110 mg、 0.63 mmol)を加え、同温度で 1時間攪拌した。反 応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にトリェチルァミン（ 0.14 mL、 1.0 mmol)及びェチルァミン塩酸塩（81 mg、 1.0 mmol)を加え、引き続き室 温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合 物に飽和重曹水を加え分液し、さらに水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わ せた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧 下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 4— 32 ( 47 mgゝ収率 44%)を得た。
実施例 12
[0239] 化合物 4 25、化合物 4 33〜化合物 4 43、化合物 4 56、化合物 4 60、ィ匕 合物 4 61、化合物 4 63〜化合物 4 68、化合物 4 71〜化合物 4 74の合成 実施例 11の工程 4で得られた 4-ヒドロキシ -5-[5-(4-メチルビペラジ-ル)メチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル] -2-[2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミジンに対し、 実施例 11の工程 5と同様の方法により、対応する各種アミンを反応させ、化合物 4 25、化合物 4— 33〜化合物 4— 35をそれぞれ得た。
実施例 13
[0240] 化合物 4 23の合成
実施例 1に従って合成した 5-(5-ァセチルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2- ィル) -2-{2-[4- (2-メチル)ピリジル]ェチルアミノ}- 4-n-プロピルアミノビリミジンから、実 施例 5に準じて 5-(5-ヒドロキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィル) -2-{2-[4- (2-メ チル)ピリジル]ェチルアミノ}- 4- n-プロピルアミノビリミジンを合成し、 Iき続き実施例 7 の工程 1に従って 5-(5-メタンスルホ-ルォキシメチル [1,3,4]ォキサジァゾール -2-ィ ル) -2-{2-[4- (2-メチル)ピリジル]ェチルアミ }-4-η-プロピルアミノビリミジンの粗生成 物を得た。この粗生成物に対して、実施例 7の工程 2に従って 1-メチルビペラジンを 反応させ化合物 4 - 23を得た。
実施例 14
[0241] 化合物 5— 1の合成
実施例 1で得られた化合物 1— 537 (100 mg)をメタノール (4.0 mL)に溶解し、水酸 化ナトリウム水溶液 (2.0 mmol/L、 0.19 mL)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。析出し た結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下で十分に乾燥させ、化合物 5— 1のナ トリウム塩 (82 mg、収率 84%)を得た。
実施例 15
[0242] 化合物 5— 2の合成
実施例 1で得られた化合物 1— 537 (50 mg)を THF (5.0 mL)に溶解し、 2-モルホリ ノエチルァミン（16 mg)を加え、 3日間加熱還流で攪拌した。反応の終了を薄層クロマ トグラフィ一で確認した後、反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製 し、化合物 5— 2 (48 mg、収率 79%)を得た。
実施例 16
[0243] 化合物 5— 3〜化合物 5— 6の合成
実施例 1で得られた化合物 1— 537に対し、実施例 15と同様の方法により、 3-(4-メ チルピペラジニル)プロピルァミン、モルホリン、 1-メチルピペラジン、 2-メタンスルホ二 ルェチルァミンを反応させ、化合物 5— 3〜化合物 5— 6をそれぞれ得た。
実施例 17
[0244] 化合物 6— 1の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2-メチルチオ- 4-n-プロピルアミノビリミジン- 5-カルボヒドラジド (3.00 g) [化合物 ）において、 R1が n-プロピルァミノである化合物]を THF (60 mL) に溶解し、トリェチルァミン（1.39 g)及びカルボ-ルジイミダゾール（2.22 g)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混 合物に水を加え、析出した結晶を濾取した。その結晶を水で洗浄した後、減圧下で 十分に乾燥させ、 5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル) -3H- [1,3, 4]ォ キサジァゾール -2-オン [ィ匕合物（N)において、 R1が n-プロピルァミノである化合物] ( 2.47 g、収率 75%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル) -3H- [1,3,4] ォキサジァゾール- 2-オン（200 mg)から、実施例 1の工程 3及び工程 4と同様の方法 により、化合物 6—1 (102 mg、収率 40%)を得た。
実施例 18
[0245] 化合物 6— 2の合成
工程 1
実施例 17の工程 1で得られた 5- (2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル )-3H- [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-オン（200 mg)を THF (5.0 mL)に溶解し、トリフエ- ルホスフィン（588 mg)、 DEAD (40%トルエン溶液、 1.02 mL、 2.34 mmol)及び 2-ブロ モエタノール (280 mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグ ラフィ一で確認した後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、 3-ブロモェチル -5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5-ィル) -3H- [1,3,4]ォ キサジァゾール- 2-オン [ィ匕合物（P)において、 R1が n-プロピルアミ入 R8Aが 2-ブロモ ェチルである化合物] (210 mg、収率 75%)を得た。
工程 2
工程 1で得られた 3-ブロモェチル -5-(2-メチルチオ- 4-プロピルアミノビリミジン- 5- ィル) -3H- [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-オン（200 mg)から、実施例 1の工程 3及び 4と 同様の方法により、化合物 6— 2 (173 mg、収率 73%)を得た。
実施例 19
[0246] 化合物 6— 3の合成
実施例 18で得られた化合物 6— 2 (100 mg)を DMF (2.0 mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（92 mg)及びモルホリン— DMF溶液（1.0 mol/L、 0.66 mL)を加え、 60 °Cで 2日間 攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩 水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール)で精製した。 次いでへキサン Z酢酸ェチルで結晶化させ、化合物 6— 3 (44 mg、収率 44%)を得 た。
実施例 20 [0247] 化合物 6— 4〜化合物 6— 7の合成
実施例 18で得られた化合物 6— 2に対し、実施例 19に準じてピロリジン、 1-メチル ピぺラジン、ピぺリジン、ジメチルァミンを反応させ、化合物 6— 4〜化合物 6— 7をそ れぞれ得た。
実施例 21
[0248] 化合物 7— 1の合成
工程 1
参考例 4で得られた 4-クロ口- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物 (V) ] (1.86 g 、 10.0 mmol)を THF (40 mL)に溶解し、 n—プロピルァミン（709 mg, 12.0 mmol)及びモ ルホリノメチルポリスチレン (7.0 g)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、クロ口ホルム（100 mL)及びべンゾイルクロリドポリ マーバウンド [約 2.5 mmol/g、 4.6 g、カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（ Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]を加え、室温でさらに 12時 間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別した後、減圧下で濾液を濃縮し、 4-n-プ 口ピルァミノ- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジン [ィ匕合物（W)において、 R1が n-プロピル ァミノである化合物]を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4-n-プロピルァミノ- 5-シァノ -2-メチルチオピリミジンをジクロロメ タン（40 mL)に溶解し、 mCPBA—ジクロロメタン溶液（0.50 mol/L、 25 mL、 12.5 mmol )を 5分間かけて加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジ クロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を THF (40 mL)に溶解し、 2-(4-ピリジル )ェチルァミン（1.47 g、 12.0 mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、クロ口ホルム（80 mL)、ベンゾイルクロリドポリマー バウンド [約 2.5 mmol/g、 4.6 g、カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（ Canadian Journal of Chemistry)、 55卷、 3351頁（1977年）]及びポリ (4-ビュルピリジン ) (4.6 g)を加え、引き続き室温で 12時間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別した 後、濾液を濃縮し、 5-シァノ -4- n-プロピルアミノ- 2- [2- (4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミ ジン [ィ匕合物（Y)において、 R1が η-プロピルァミノであり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチルァ ミノである化合物]を得た。
工程 3
工程 2で得られた 5-シァノ -4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ]ピリミ ジンの全量を DMF(20 mL)に溶解し、塩化アンモ-ゥム（856 mg)及びアジ化ナトリウ ム（1.04 g)の DMF (16 mL)溶液を加え、 100 °Cで 24時間攪拌した。反応の終了を薄 層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物にクロ口ホルム及び 5%クェン酸水溶 液を加え分液し、水層を pH 6前後に調節して結晶を析出させた。その結晶を濾取し 、水で洗浄した後、減圧下で十分に乾燥させ、 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル） ェチルァミノ] -5-テトラゾリルピリミジン [ィ匕合物（Z)において、 R1が n-プロピルァミノで あり、 R2が 2-(4-ピリジル)ェチルァミノである化合物] (700 mg、 4-クロ口- 5-シァノ -2-メ チルチオピリミジンからの通算収率： 22%)を得た。
工程 4
工程 3で得られた 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ] -5-テトラゾリ ルピリミジン（390 mg)を THF (7.2 mL)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン一 THF溶液（ 1.0 mol/L、 2.4 mL)、メタノール一 THF溶液（1.0 mol/L、 2.4 mL)及び DEAD— THF 溶液（1.0 mol/L、 2.4 mL)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマ トグラフィ一で確認した後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール）で精製し、化合物 7— 2 (149 mg、収率 37 %)を得た。
実施例 22
[0249] 化合物 7— 2の合成
実施例 21の工程 2にお!/、て 2-(4-ピリジル)ェチルァミンに代え、 2-(2-チェ-ル)ェ チルァミンを用いること以外は、実施例 21に記した方法と同様にして、化合物 7— 2を 得た。
実施例 23
[0250] 化合物 7— 3の合成
実施例 21の工程 3で得られた 4-n-プロピルァミノ- 2-[2-(4-ピリジル)ェチルァミノ] 'νι = f 'ΡΡ) '(HI 's -iq) εε·8 '(HI 'S -iq) ors '{nz <ZH S' '9·Ϊ = f 'PP) ΘΓΖ
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= f 'Ρ) 8ΐ·ΐ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] f Z： z/m S IS3： SOS— ε呦^^
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= f 'Ρ) 8ΓΪ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] 86S： ζ/ω S IS3 :60S— ε呦^^
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"(Ηΐ 's -iq) 6Γ0Ϊ
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"(Ηΐ 's) OS'6 '(Ηΐ 's) ·8 ΗΖ 'ΖΗ 9'S
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'(Ηΐ 'ω) 68· '(Ηΐ 'ΖΗ 6·8 'S = f 'ΡΡ) ΖΥ L ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 8ΓΖ '(Ηΐ '^Η
6·8 = f 'Ρ) ΐΓΖ '(HS 's) S8T '{ΗΖ 'ω) Ζ·ε - S'S '(Η2 'ω) 98 '(Ηΐ 'ω) IS '(Η 'ω)
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"(Ηΐ 's -iq) ·0ΐ
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"(HS 'ω) '(Ηΐ 's -iq) '(HI 's -iq) 8 '(HS
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•(Ηΐ 's) Ζ8·6 '(Ηΐ 's) 6 ·8 '(Η2 'ω) fVS '(Ηΐ 's -iq) Ζ8"Ζ '(Η2
'ω) 8"Ζ-9"Ζ '(Η 'ω) Z'L-YL ΗΖ 'ω) '(Η2 'ω) S8 '(Ηΐ 'ω) 62"2 '(Η
'ω) 0·ΐ ： ( d) 9 (9p-OS^a) 顺 Ητ ·+[Η + n] Slf ： ζ/ω IS3 ·ΙΖΖ-£(^·^^
ΗΖ 'ΖΗ 8'S = [ 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ ΐε·8 '(Ηΐ
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•(HI 'ZH 6'f = f 'P) WS '(HI 's -iq) Γ8
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•(Η2 'ZH Vf '9·ΐ = f 'ΡΡ) S '8 '(Ηΐ 's) '(Ηΐ
's -iq) C6"Z '(HI 's -iq) 9S"Z '(H2 '^H · '9·ΐ = f 'PP) 92"Z '(HI '^H 8· = f ^
L ' '(H9 L'Z-YZ HZ 'ΖΗ Ζ·9 = f ^ 68 '(Ηΐ 'ω) qZ'Z HZ 'ω) 9Ζ·ΐ Hf
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[Ζ920]
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29"9 '(Η2 ·ε— ε·ε '{ηζ 'ΖΗ ·Ζ = f ^ ο∑-ζ '(ΗΪ sz~z '(HS srs '(Η
'ω) S'l— 0·ΐ： ( d) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + H] OZf ： ζ/ω IS3 :OSS— ε呦^^
•(HI 's) 92"6 '(Ηΐ 's) 98·8 '(Ηΐ 's) ε ·8 '(Η2 '^Η Vf '9·ΐ
= f 'ΡΡ) 6ε·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) \τΐ '{HZ 'ω) 00"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 89·9 '{ΗΖ
'ω) 6ε·ε '{ΗΖ 'ΖΗ ·ζ = [ ^ jq) z '(HI ζζ'ζ '(ΗΘ <s) ors '{ ο·ΐ
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•(Ηΐ 'ΖΗ 6· = f 'Ρ) ΐ ·8 '(Ηΐ 's -iq) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 66"Ζ '(Ηΐ 's -iq) C0" '(Ηΐ
'ZH 6· = f 'Ρ) 86·9 '(Ηΐ 's -iq) 'S '(Η2 '^Η 0"Ζ '8·9 = f ' Ρ) S T '(HS 's -iq) ΐΐ·ε
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"(Ηΐ 's) l7C0900/S00Zdf/X3d 391- = f '^Ρ) Z6'Z '(ΗΖ 'ΖΗ S'9 = f 'f) ΐΐ·ε '(HI l 9·9 = f ' ! nb) ιζ'Ζ 'ZH 9·9
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= f 'P) LVl ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] lOf ： z/m S IS3 U S呦^^
(HI 's -iq) 8Γ0Ϊ '(HI 's -iq) ·8 '(Η2 'ω) ΐ8· - 6ΓΖ '(Ηΐ 's -iq) 89"Ζ '(Η2 'ω)
6ε- -εε· '(HI grz-irz '(HS 'ω) 96·9- 8·9 '(HI 'ZH rs =f 'ρ) u'9 '(HI 'S jq) 08"S HZ 'ZH 0"Z = f S9"S '(H2 '^H 0"Z = f 28"2 '(H 'ω) ZSUS '(Η
'ω) 9 ·ΐ— SS'I： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] 6Zf ： ζ/ω S IS3： SS-Si¾J^
•(HI 's -iq) εε·8 '(HI 'S -iq) 6Γ8
'(H2 'ZH 8"Z = f 'P) 20"Z HZ 'ZH 8"Z = f 'P) S9"9 '(HI 's -iq) Z' HZ 's LL'£
'(H9 'ω) 99·ε- 09·ε '(HS OVZ '{HZ 'ΖΗ 6·9 = f 18 '(Ηΐ 'ω) ZVZ-ZVZ '(Η
'ω) 8ΓΪ-9ΓΪ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] 96S： ζ/ω S IS3 :9SS— ε呦^^
•(HI 's -iq) '(HI 's -iq)
，6· '(Η2 'ZH ·8 = f 'Ρ) S0"Z '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) 39"9 '(Ηΐ 's -iq) SS'S Hf 'ω) οζ'ε- 09'ε '(Ηε 's -iq) ore '(HS 'ZH O" = f '(HI srs-irs '(H 'ZH S'9
= f 'Ρ) ΖΓΐ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] Z Z： ζ/ω S IS3 — ε呦^^ [8920]
"(Ηΐ 's -iq) ΓΟΐ
'(Ηΐ 's -iq) ·8 '(Η2 'ω) 6L'L-LL'L ΗΖ 'ΖΗ 8"Z = f ZS"Z '(Ηΐ 'ω) LY L-ZV L
HZ 'ZH 8"Z = f 'P) 00· '(Η2 'ω) Ζ9·9- S9'9 HZ 's W9 '(HI 's -iq) SZ' HZ
'ω) 68·ε- ΐ9·ε HZ 'ΖΗ Z'L = f 28"2 '(HI '^H 9·9 = f ' ! nb) ZZ'Z Hf 'ΖΗ 9·9
= f 'Ρ) ΖΖ ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] flf ： z/m S IS3： SS— ε呦^^
"(Ηΐ 's -iq) ·0ΐ
'(Ηΐ 'ω) 8 ·8 '(Ηΐ 'ω) 80·8- 90·8 '(Η2 's -iq) Ζ '(Η2 'ω) SS '(Ηΐ 'ω) 9ΓΖ-0ΓΖ '(Ηΐ 's -iq) 2 -9 '(Ηΐ 's -iq) 09·9 '(Ηΐ 's -iq) 6S"S '(HS 's) S6'S '(HS '^H
Z'L TZ = f '^Ρ) Z Z HZ 'ZH S"Z = f 68 '(Ηΐ '^Η 9·9 = f '卵 Λ) Hf l7C0900/S00Zdf/X3d 891- <ZH Vf '9·ΐ = f 'ΡΡ) 9Z'L '(Ηΐ 's) Z8"S '(Η2 's) Ζ9· '(Η2 'ω) 6ST '(HS 's -iq) WTS
'(HZ 'ω) 16 ： ( d) 9 ( OSW I) 顺 Ητ ·+[Η + H] SZZ： ζ/ω IS3： — ^^
HZ <ZH V 'S'l = f 'ΡΡ) fVS '(Ηΐ 's) 8 '(Ηΐ 's -iq) S6"Z '(HI
's -iq) 6S"Z '(H2 'ZH Vf 'S'l = f 'PP) fZ'L HZ 's) 08"S Hf 'ω) 9·ε- ·ε '(Η2 '^Η
8·9 = f ' 88 '{ 6 '(Η ιε '(HS 'S) ει '{ηζ ΐ9·ι '(HS 'ΖΗ
VL = f 26 ： ( d) g ( OSWd) 匪 Ητ ·+[Η + H] SZf ： ζ/ω IS3： ε— ^^ [0Ζ20]
•(Η2 'ZH -f 'Ζ·ΐ = f 'ΡΡ) '(Ηΐ 's) ε ·8 '(Ηΐ
<s 0Γ8 '{HZ <ZH -f 'Ζ'ΐ = f 'PP) LVL '(HI 's -iq) SS'S '(HZ <s) fS'Z '(H9
'(H2 S'S '(Η2 'ZH 0"Z = f 6'Z Hf 'ω) ε9 '(Η2 'ω) U'l '(HS ·Ζ = f 20"ΐ： ( d) g ( 3Q0) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Zf ： ζ/ω IS3： S— ^^
•(H2 'ZH Vf 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ
's -iq) 86"Z '(HI 's -iq) 09"Z HZ 'ZH Vf 'S'l = f 'ΡΡ) 9Z'L '(HI '^H Γ9 = f 06"S
'(HZ <ZH Γ9 = f 'P) L9'f '{ 'ω) 9·ε— ·ε '{HZ 'ω) 06 '(Η2 'ω) 29"ΐ '(HS '^Η
·Ζ = f S6 ： ( d) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 9SS： ζ/ω IS3 :ϋ— ^^
•(HI 's -iq) ZZ'll '(Ηΐ 's -iq) 6·6 '(Ηΐ 's -iq) S '8 '(H2 S8"Z-Z9"Z
'(HS 'ω) 2ε· -6Γ '(Ηΐ 'ω) L 'L-ZO'L '(Ηΐ 's -iq) 60·9 '(Ηΐ 'ω) S0'9- S6'S
'(HI 's -iq) 92"s '(Η2 8 ·ε-
Figure imgf000165_0001
'{
'ω) 9ΐ·ΐ— π·ΐ： C∞w) g (osna) ^nn HT ·+[Η+ ] 9if ： ζ/ω S ISH：2^-£(¾?^
•(H2 'ZH V = f 'P) 2S"8 '(HI 's -iq)
'(HI s aq) 9Γ8 '(H2 '^H 'S = f 'P) LVL '(HI 's -iq) S HZ 'ZH Lf 'Z"S = f '^Ρ)
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= [ 'Ρ) 8ΐ·ΐ： ( d) g ( 3Q3) 醒 Ητ ·+[Η+ ] fSZ： ζ/ω S IS3： S— ε呦^^
"(Ηΐ 's -iq) 8ΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) ZVS '{HZ 28"Z-08"Z
'(HI 's -iq) 99"Z '(H2 ^L- L '(Ηΐ 'ω) 9ΓΖ-ΪΓΖ '(H2 's -iq) 28"9 '(HI
's -iq) 8'S '(H2 'ZH 2" =f '(Η2 '^Η Z'L =f 6Z"2 '(H 's -iq) '(Η
'ω) 92"T-S2"T： ( d) 9 (ϋαθ) Ν Ητ ·+[Η+ ] ε ： ζ/ω S IS3
Figure imgf000165_0002
[6920] •(Ηΐ 's -iq) ·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) 5Γ6 '(Ηΐ 's -iq) Z 8 '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) 6S.8 '{ΗΖ '^) S8"Z-TZ"Z '(Η2 'ω) 8S" -2S" '(Η2 'ω) 5ΓΖ-60"Ζ '(Ηΐ 's -iq) 86'S '(Η2 '^Η S'9 '2"9 l7C0900/S00Zdf/X3d = f 'Ρ) 98·8 '(Ηΐ 'Jq) 6·8- 8·8 '(Ηΐ 6S.8 '{ΗΖ 'ΖΗ Ζ'9 = ί 'Ρ) ΐ0·8 '{HZ <s) 89·，
'(Η8 08·ε '{ΗΖ 'ΖΗ re = f '； 6sx '(Η9 'ω) ·ε— ΐ·ε '(Ηε εο （^—
^ ^ ) :(mdd) 9 ( p-os^a) Η Ν ΗΤ ·+[Η + η] zsf ： ζ/ω isa --zi→ ^
'ΖΗ V 'Γΐ = [ 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Z '(Η2 '^Η
· 'ζ·ΐ = f 'ρρ) 92" '(HI 'ZH ε-e = f 9ε· nz <s) ssx '(H9 sx-ex '(HS
'ω) s s '(HS 's) οε·ε '(HS 'ZH VL = f jq) 68 HZ 'ZH Z'9 = f 9ε '(Η8
'ω) 9 — ε ： C"dd) g ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + fSf ： ζ/ω IS3：11-^^
•(H2 'ZH Z'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) S9"Z '(H2 '^H Z'S
= f 'P) 92"Z '(H2 's) T '(H9 'ω) '(HS 's) OS'S '(H2 '^H Ζ·9 = f 68
'(Η9 <s) Z'Z： g ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + H] 66S： ζ/ω IS3：01-^^
•(Η2 'ZH S'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) ΐε·8 '(Ηΐ
's -iq) fS'L '(Ηΐ 's -iq) 29" HZ 'ZH S'S = f 'P) LZ'L HZ 's) ZS'£ HZ 8ST
'(HS 'ZH 0· = f 'P Jq) SOT '(H2 '^H 8·9 = f 06 '(Η 'ω) OS '(Η 'ω) εε
'(HS 's) 5Γ2： (uidd) 9 ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + H] Olf ： z/m IS3 :8— 呦^ ^ [ΪΖ20] •(H2 'ZH 8· 'Γΐ = f 'PP) S '8 '(HI 's) '(HI 's -iq) C8"
'(HI 's -iq) Z9'L '(HS 'ZH 8· 'Γΐ = f 'PP) IZ'L '(HS 's) 88T '(HS 8ST Hf
'ω) ε ·ε '(Ηε 'ZH Ο· = f 'p jq) eox '(HS 'ZH O" = f jq) 06 '(H 9'z-vz
'(HS 's) Ζ6·ΐ ： ( d) g ( OSWd) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] S£f ： ζ/ω IS3： -^^
"(HS 'ZH 8· 'VI = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) 8 '(Ηΐ 's -iq) WL '(HI 's -iq) WL '{HZ <ZH 8· 'S'l = f 'PP) IZ'L '(HI 's) 8S' '(HS 's) Ϊ8Τ '(HS 8ST '(HS
'ZH 6"S = f Ζ ·ε '(HS 'ZH 0· = f 'P SOT '(HS '^H Z'L = f WZ '(HOT
'ω) 9 — S ： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Off ： ζ/ω IS3 :9— ^^
"(HS 'ZH Vf 'S'l = f 'PP)
9 8 '(HI 's) ZZ'S '(HI 's -iq) S8"Z '(HI 's -iq) T9"Z '(HZ <ZH · 'S'l = f 'PP) IZ' L
HZ 's) 8 T '(HS 'ω) 6ST '(HS '^H 0· = f 'P SOT '(HS '^H 7>· L = f 16
'(Η9 's) 92"2： ( d) 9 ( OSWd) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] SSS： z/m IS3： S— ^^
"(HS 'ZH Vf '9·ΐ = f 'PP) '(HI 's) εε·8 '(Ηΐ 's -iq) C8" '(HI 's -iq) ss- '(HS l7C0900/S00Zdf/X3d 991- '(Ηΐ 's -iq) 99"Z '{HZ <ZH V '9·ΐ = f 'PP) 9Z'L '{HZ <s) WZ '(Η9 'ω) 8·ε— S'S '(H2
'ZH 8's = f ο ·ε '(Ηε 's) οε·ε '(HS ιζτ '{ηζ 'ΖΗ 6·9 = f ' ^ ) 68 '(HOT
'ω) 9 — ε ： C"dd) 9 ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + H] S6f ： ζ/ω IS3：61-^^ [SZ20]
•(Η2 'ZH · '9·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Z '{HZ 'ΖΗ V '9·ΐ = f 'ΡΡ) 9Z'L '{HZ <s) 08T
'(H9 'ω) 8·ε— S'S '(HS 's) OS'S '(HS 'ZH 6·9 = f Jq) 68 '(Η6 'ω) 9 — S '(Η8
'ω) 8·ΐ— Π： (radd) 9 ( p-OS^a) mm. HT -JH + 80S： ζ/ω IS3：81-^^
•(Η2 'ZH -f 'Ζ·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) WL
ΗΖ 'ΖΗ S' 'Ζ·ΐ = f 'ΡΡ) 9Z'L HZ 's 08Τ '(Η9 'ω) '(HS OS'S ΗΖ
'ΖΗ 6·9 = f Jq) 68 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·9 = f '^ ) 6S '(Η8 'ω) 9 — ε '(Η9 'ΖΗ 9·9
= f 'Ρ) 6·0： g ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + ZSf ： ζ/ω IS3： I-^^
•(H2 'ZH S'
'9·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) '(HI 's -iq) S0'8 '(HI 's -iq) 99"Z '(H2 '^H S' '9·ΐ = f 'pp) 9Z'L m <s) ε8·ε '(HOT 'ω) 8·ε- s's '(Ηε ε·ε '{ηζ 'ΖΗ 8·9 = f ^ ) 68
'ω) OS ： ( d) g (9p-os^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Iff ： z/ui IS3 :9ΐ— ^^
•(Η2 'ZH Vf 'S'l = f 'ΡΡ)
'(HI 's) Γ8 '(HI 's -iq) S0'8 '(HI 's -iq) 99"Z '(HZ <ZH · 'S'l = f 'PP) 92"Z '(HZ
<s) 8 T '(H9 'ω) 8·ε— S'S '(HS 's) OS'S '(H2 68 '(Η 'ω) 89 '(Hf 'ω) ΐ
— ： (uidd) g ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + H] Off ： z/m IS3：91-^^
HZ <ZH · 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Z '(H2
'ZH · 'S'l = f 'PP) 92"Z '(H2 's) Ϊ8Τ '(Η9 'ω) '(HS 's) OS'S '(H2 '^H 0"Z
= f Jq) 68 OS '(Η 'ω) 9S '(HS 'ZH Z'L = f 6S '(HS 'ZH Z'L
= f ' ) 96 ： g ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + 89 ： ζ/ω IS3：^1-^^
HZ <ZH S' '9·ΐ = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ Γ8
'(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(Ηΐ 's -iq) 99"Ζ '(Η2 '^Η S' '9·ΐ = f 'ΡΡ) 92"Ζ '(Η2 ΐ8·ε '(Η9
'ω) 8·ε— s's '(Ηε οε·ε ΗΖ 'ΖΗ 6·9 = f jq) 68 '(Η 'ω) os zz'z
'(HS 's) ΐ ： (uidd) 9 ( p-OS^a) H N Ητ ·+[Η + H] f f ： z/m IS3：
l7C0900/S00Zdf/X3d 991· 'ω) 8ST '(Η2 'ΖΗ S'9 = f Jq) 06 '(Η0ΐ 'ω) 9 — S '(HS 's) fVZ '(HZ 'ω) 00
'(Η2 'ω) "ΐ： ( a) 9 (9p-os^a) 匪 Ητ ·+[Η + W] os ： z/m isa： εε— ^^
HZ 'ΖΗ v 'S'I = f 'ρρ) 9 ·8 '(Hi 's) εε·8
'(Ηΐ 's -iq) Z6'L '(HI 's -iq) Z9'L '{HZ <ZH V 'S'l = f 'PP) 9Z'L '{HZ <s) Ϊ8Τ '(H
'ω) 9·ε- ·ε '(Η2 'ΖΗ 8·9 = f Jq) 06 '(Η8 'ω) S — S '(HS 's) Z '(HS '^H S"Z = f ' ·ΐ： ( d) g ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] fZf ： ζ/ω IS3
Figure imgf000168_0001
\HZ 'ZH Z'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ
's) εε·8 '(HI 's -iq) WL '(HI '^H Z'S = f ^ orz wz 'ZH Z'S = f 'ρ) ιτι wz
<s) ΐ8·ε '{Hz 'ω) 09·ε '(Ηε wz '(Η8
Figure imgf000168_0002
'(HS 'S) WZ '{ΗΖ ε8·ο
'{HZ 'ω) 63 ： ( d) g ( OSWd) 匪 Ητ ·+[Η + H] 9Zf ： ζ/ω IS3：92-^^ [fLZO
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<s L9~z '(HS 's) s '{ <s 6 '(HS ez~z nz grin '(HS
9"Z = f ') ΐΟ·ΐ： ( d) g (
Figure imgf000168_0003
HZ <ZH V 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) 8 '(Ηΐ 's) 86"Z '(HI '^H = f 'P ，8· '(Ηΐ 'ZH V = f ^ Jq) 29"Z '(H2 '^H Vf 'S'l = f 'PP) LZ'L HZ 's) 06"S HZ sex '(Η s's - ε'ε '(Ηε 'ZH vf = f 'ρ) eox '(HS 'ZH O" = f jq) i6
'ω) 9 — ： ( d) 9 ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] fZf ： ζ/ω IS3
Figure imgf000168_0004
ΗΖ 'ΖΗ V '8·ΐ = [ 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 8 '(Ηΐ '^Η V = ί 'Ρ WL '(Ηΐ 's ) Z9'L '(HZ <ZH Vf '8·ΐ = f 'ΡΡ) 9Z'L '(HZ <s) ΐ8·ε '(Η2 'ω) 8ST '(HS 'ω) 6·ε- S'S
'(HS 'ZH Vf = f 'P) '{HZ <ZH 0"Z = f 4 06 '(HOT 9 — S '(H
'ω) Ο'Ζ-ΥΙ： ( d) g ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] 08，： ζ/ω IS3：12-^^
"(HS 'ZH Vf 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) ZZ'S '(HI '^H Vf = f 'P S8"Z '(HI 's -iq) Z9'L HZ 'ZH · 'S'l = f 'PP) 92"Z '(HS 's) 08"S '(HS 8ST '(HS '^H ·
= f 'P) SOT '(HS 'ZH 9·9 = f Jq) 16 '(Ηΐ 'ω) 6S"2 '(Η8 'ω) 'Z-Z'Z '(Η9 'ΖΗ 9·9
= [ 'Ρ) 6·0： ( d) 9 ( OSWa) 顺 Ητ ·+[Η + H] SZf ： ζ/ω IS3 :OS— ^^
"(HS 'ZH Vf 'VI = f 'PP) 9 8 '(HI 's) Γ8 '(HI 's -iq) S0'8 l7C0900/S00Zdf/X3d 19 V '(Ηΐ 's -iq8 Zl'l '(HZ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 9ΖΊ '(HZ 'ω) Z6"S '(HZ Zl'Z '(Η
9·ε- ·ε HZ 'ΖΗ 6·9 = f 06 'ω) 9S '(HS 'S) '(Η2 'ω) ε9·ΐ '(HS 'ΖΗ
Z'L = f 6·0： ( d) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + W] Z f ： z/m IS3：9-9(¾?^
"(HS 'ZH 8'S = f 'P) S '8 '(HI 's) 9S"8 '(HI 's -iq) C6"Z '(HI 's -iq) U'Z '(HS '^H 8'S
= f 'p) ^" '{Hz 96·ε '(HOT 'ω) ζ'ε - ε'ε '{ηζ 68 '{ηζ ΐ9·ι '(HS 'ΖΗ
VL = f S6 ： ( d) g ( OSWa) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 6£f ： ζ/ω IS3： — S呦^^
•(HI 'ZH re = f ^ jq) z'6 '(HS s'8- ·8 '(HI '^H S'S = f ^ jq) S6" '(HI
'ZH g-q = f aq) 9Z"Z '(HS '^H 6'S = f 'P) 92"Z Hf 'ω) Ζ·ε- ·ε '(Η2 'ω) V£-£-£
HZ 'ZH 0"Z = f 06 '(HOT 'Z-Z'Z '(HS 's) SI '(H 'ω) 8·ΐ- S'l '(HS '^Η
S"Z = f 6·0： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 60S： ζ/ω IS3： ε— S呦^^
•(HI 'ZH 6'S = f ^ Jq) 80·6 '(HS qS-VS '(HI '^H Z' = f ^ jq) 26"Z '(HI 'ZH 9'S = f ^ 9ΓΖ '(HS '^H 9'f 'S'l = f 'ΡΡ) 9Z'L '(Η8 9'S— S'S
'(HS 'ω) TFS '(Η2 'ZH 0"Z = f '；) 06 '(Η9 'ω) 9 — '(Η2 'ω) 9·ΐ '(HS '^Η
·Ζ = f 6·0： ( d) 9 (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] ZSf ： ζ/ω IS3：2-9(¾?^
"(HS 'ω) S 8 '(Ηΐ 's) 8S'8 '(Ηΐ 's -iq) 90·8 '(Ηΐ 's -iq) SS'Z '(Η2 '^Η
Z'S = f 'Ρ) S2" 'ω) 9·ε- ·ε '(HS 'ω) 88 HZ 'ω) Ζ9Ί '(HS 'ZH VL = f
Ζ6Ό G S ^N)： ( d) g ( OSWa) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] OZS： z/m IS3：1-9(¾?^ [SZ20]
•(HS 'ZH 'ζ·ΐ = f 'pp) e^"8
'(HI 's) εε·8 '(Ηΐ 'ZH S"S = f Jq) ΐ0·8 '(Ηΐ 'ZH S"S = f ^ Jq) S9"Z '(HS 'ZH
'Γΐ = f 'PP) Z'L '(HI 'ZH 8'S = f ' ) Z9'f '(HI '^H 8'S = f „· '{HZ <s) Ϊ8Τ
'(H 'ω) 8·ε— S'S '{HZ 'ΖΗ 0"Z = f Jq) 68 '(Η8 'ω) 9 — S '(HS 's) ΐ '{HZ
'ω) rs— 6·ΐ： (radd) 9 ( p-os^a) mm. HT ·+[Η + n 9S ： z/m isa :gs-^^
"(HS 'ZH S' 'S'l = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) '(HI
's -iq) 86· '(Ηΐ 's -iq) 29" '(HS '^H S' 'S'l = f 'PP) IZ' L '(HI 's -iq) 6S' '(HS
<s) ΐ8·ε '(Η9 'ω) Ζ·ε - ·ε '(HS 'ZH 8·9 = f ' ^ ) 68 '(Η8 'ω) 9 — S '(HS 's) ΐ
'(Η2 'ω) ΖΖ"ΐ： ( d) g (9p-OS^a) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] f f ： z/m IS3： ε— ^^
•(HS 'ZH s's = f 'p jq) LVS '(HI 's) εε·8 '(Ηΐ 's -iq)
ZO'S '(HI 's -iq) 99"Z '(HS '^H S'S = f 'P 2- '(HI 09· '(HS 's) '(HS l7C0900/S00Zdf/X3d 891· \ΗΖ 'ΖΗ 8·， = f
'Ρ) '(Ηΐ 's -iq) ZVS '(HZ <ZH 8· = f 'Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ Z'l-^l '(HI 's -iq) S S
HZ 'ZH S'9 = f Z8"S '(H2 'ω) HZ 'ω) TSX '(H2 '^H 6·9 = f S6"2 HZ
'ZH S'9 = f L' SS '(H 'ω) ε '(HS LZ'Z WZ 'ω) 89·ΐ '(HS
'ZH Z'L = f ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( 3Q0) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 89，： ζ/ω IS3： S— 9呦^^
"(HS
'ΖΗ 9· = f 'Ρ) '(Ηΐ 's) 62"8 '{HZ <ZH 9'f = f 'Ρ) 3ΓΖ '(Ηΐ Z'l-^l '(HI
's -iq) wg HZ 'ZH 9·9 = f 68·ε '(Η2 'ω) ΐ Τ '(Η2 'ω) SS'S ΗΖ 'ΖΗ 6·9 = f
' ) Ζ6'Ζ '{ΗΖ 'ΖΗ 9·9 = [ ' ) WZ '{ 'ω) 8S '(Η 'ω) 6·ΐ— Γΐ '{ΗΖ 'ω) Ζ9·ΐ '(HS
'ZH VL = f ΐΟ·ΐ ： ( d) g ( 3Q0) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] 6£f ： ζ/ω IS3 :，—9呦^^
"(HS 'ZH 6'S = f 'P) 2S"8 '(HI 's -iq) l£S HZ 'ZH 6'S = f 'Ρ) 9ΓΖ '(HI
'jq) s" -r '(HI 's -iq) os's '(HS '^H ε·9 = f 88·ε '(ΗΘ 'ω) 89·ε wz 'ω) ζ^ζ
ΗΖ 'ΖΗ 0"Ζ = f S6"2 '(Η2 '^Η ε·9 = f ΐΖ '(Η 'ω) '(Η2 'ω) 89·ΐ '(HS
'ΖΗ ·Ζ = f ΐΟ·ΐ： ( d) 9 Ποαθ) Η匪 ΗΤ ·+[Η + Vi] ： ζ/ω IS3： ε— 9呦^^
"(HS 'ZH 'S'l = f 'PP) SS"8 '(HI 's) '(HS '^H S' 'S'l = f 'ΡΡ) 9ΓΖ '(HI
's -iq) 80· '(Ηΐ 's -iq) £-g WZ 'ZH V9 = f ΖΓ '(HS 'ZH 0"Z '9·9 = f '^Ρ) ZL'£
HZ 'ZH ·9 = f 9·ε '(Η2 'ω) Ζ HZ 'ΖΗ 0"Z = f S6"2 '(HS 'ω) 69·ΐ '(HS
'ZH VL = f Ϊ0·ΐ ： ( d) 9 (\3Q3) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Sff ： ζ/ω IS3： S— 9呦^^
"(Ηΐ 's
) VZI '{HZ <ZH V 'S'l = f 'PP) S '8 '(HI 's) ZVS '(HS '^H Vf 'S'l = f 'PP) WL
HZ 9'L-VL 9·ε- ε·ε '(HS 'ZH O" = f LS'Z HZ ss'i '(HS 'ZH
VL = f ') Ϊ6 ： C"dd) g ( p-OS O) H N Ητ ·+[Η + Z Z： ζ/ω IS3 :ΐ— 9呦^ ^ [9Ζ20]
•(Ηΐ
's) 6S'6 '(Η2 'ZH 6'S = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) '(Ηΐ '^Η V = f Ϊ6"Ζ '(Ηΐ '^Η
9'S = f Jq) 8ΓΖ '(Η2 'ZH 6'S = f 'Ρ) 9ΖΊ ΗΖ 'ΖΗ 8·9 = f ΐΖ·ε '(Η2 '^Η
8·9 = f ' ) \vz '{ 9·ε - ·ε '(HS 90·ε '{ηζ 06 '{ηζ ε9·ΐ '(Ηε 'ΖΗ
VL = f S6 ： ( d) g ( OSWd) 匪 Ητ ·+[Η + Vi] Lf ： z/m IS3 :9— S呦^^
"(HS 'ZH Z'S = f 'P) 9 8 '(HI 's) ZS"8 '(HI 's -iq) £6'L l7C0900/S00Zdf/X3d 691· §ui z /— r: / fl。
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Figure imgf000171_0001
•(HI 's)
ZL'S HZ 'ZH 'S'l = f 'PP) 2S"8 '(HI 's -iq) 6Z"Z HZ 'ZH 'S'l = f 'PP) LVL
'(HI 's aq) 8Γ3 HZ 'ZH S'9 = f S ^ '(H2 'ω) εΖ·ε Hf 99"S '(H2 SS'S
HZ 'ZH S'9 = f '；) Ϊ0·ε '(Η2 '^Η VL = f '；) S6 Hf 'ω) CS^ '(Η2 'ω) ZL'l '(HS
ZH ·Ζ = f εθ·ΐ： ( d) 9 (\3Q3) 匪 Ητ ·+[Η + H] 6Zf ： ζ/ω IS3： ε— Ζ呦^^
•(Ηΐ
's) ZL'S '(Ηΐ 's -iq) ZL'L '(Ηΐ 'ω) ζ' -Γ ΗΖ 'ω) 0· - 8·9 '(Ηΐ 's -iq) SS'S '(HS
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ZH VL = f ΖΟΊ ： ( d) g ( 3Q0) N Ητ ·+[Η + Vi] f£： z/m IS3： S— Z呦^^
•(HI 's) ZL'S HZ 'ZH S' 'Ζ'ΐ
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's) 8ε· HZ εζ·ε '(HS 'ω) ·ε wz 'ΖΗ ΓΖ = f S6 '(HS z \ '(HS
ZH ·Ζ = f 20"ΐ： ( d) g ( 3Q3) 顺 Ητ ·+[Η + H] OfZ： ζ/ω IS3：ト Z呦^^ [ZZ20] •(H2 'ZH 0·， = f 'Ρ) IS'8 '(Ηΐ 's) 82"8 '(H2 '^H 0·， = f 'Ρ) 3ΓΖ '(HI
'jq) 2"Z-0"Z '(HI 's -iq) SS'S WZ 'ZH S'S = f S8"S '(H2 \fZ HZ TSX
'(H2 'ZH 6·9 = f Z6'Z HZ 'ZH S'S = f Z9 '(Η9 's) 6Z'Z HZ 'ω) 89·ΐ '(HS
ZH 9·9 = f Ϊ0·ΐ： ( d) g ( 3Q3) 匪 Ητ ·+[Η + H] Zlf ： z/m IS3： Z— 9呦^^
HZ IS'8 '(HI 's) 62"8 '{HZ 'ω) 5ΓΖ '(Ηΐ
2"Z-0"Z '(HI 's -iq) TFS '(HS 'ZH 0·9 = f Ζ8·ε HZ 'ω) ΐ Τ '(Η2 'ω) OS'S '(Η2
'ΖΗ 8·9 = f S6"2 '(Η2 '^Η 0·9 = f 89 '(Η 'ω) '(Η8 'ω) 8·ΐ - ε·ΐ '(HS ΖΗ 8·9 = f Ϊ0·ΐ： ( d) g ( 3Q0) 匪 ΗΤ ·+[Η + Vi] £ f ： z/m IS3 :9— 9呦^^ l7C0900/S00Zdf/X3d Oil ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
産業上の利用可能性
本発明により、ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する抗腫瘍剤、抗腫瘍活性等を有するピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 15]
Figure imgf000173_0001
〔式中、 - X-Y-Z-は- 0- CR3=N-{式中、 R3は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級 アルキル、以下の置換基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基 で置換された低級アルキル [置換基群 A：ノヽロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、 ヒドロキシ、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィ ルォキシ、低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボ-ル、低 級アルコキシカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アル キルァミノ、低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルスルフィエル、モノまたはジ (低級 アルキルスルホニル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホニル)アミ入トリ低級アルキ ルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下 の置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級 アルカノィル (置換基群 a:ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、 ァリールォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基 で置換されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同 一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ;なお該置換さ れた低級アルキルが置換メチル、置換ェチルまたは置換プロピルであるときは、その 置換基は- NR4R5 (式中、 R4及び R5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の 低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複 素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂 環式複素環基を表す)であってもよい]、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置 換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは 非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは 非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非 置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換も しくは非置換の低級アルカノィルまたは- C(=0)NR 7 (式中、 R6及び R7は同一または 異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラル キル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素 環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、または R6と R7が隣接す る窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する)を表 す }、 - N=CR3a- 0- (式中、 R3aは前記 R3と同義である）、- 0- N=CR3b- (式中、 R3bは前記 R3と同義である）、- 0- C(=0)- NR8- (式中、 R8は水素原子、低級アルキル、前記置換 基群 Aより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アル キルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、 -N=N-NR9- (式中 、 R9は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素 環アルキルを表す)または- NR9a-N=N- (式中、 R9aは前記 R9と同義である）を表し、 R1は- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低 級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の 単環性ァリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは 非置換の脂環式複素環基を表すか、または R1Qと R11が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、 R1Qまたは R11の一方 が水素原子であるとき、 R1Qまたは R11の他方は置換もしくは非置換のピラゾール -3-ィ ル及び置換もしくは非置換の 1,2,4-トリァゾール -3-ィルからなる群から選ばれる基で はない）または- OR12 (式中、 R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換も しくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もし くは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは 非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)を表 し、
R2は- NR13R14 (式中、 R13及び R14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低 級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の 単環性ァリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは 非置換の脂環式複素環基を表すか、または R13と R14が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を形成する。ただし、 R13及び R14は同時に水素原子とはならず、 R13または R14の一 方が水素原子であるとき、 R13または R14の他方は置換もしくは非置換のピラゾール -3- ィルではな ヽ）を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[2] 腫瘍が造血器腫瘍である請求項 1記載の抗腫瘍剤。
[3] 請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する白血病治療剤。
[4] 式 (IA)
[化 16]
Figure imgf000175_0001
〔式中、 -Χ-Υ-Ζ-及び R1はそれぞれ前記と同義であり、
R2Aは- NR13AR14A{式中、 R13A及び R14Aは同一または異なって、水素原子、低級アルキ ル、以下の置換基群 Bより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換さ れた低級アルキル [置換基群 B :ハロゲン、アミ入アミノスルホ -ル、ニトロ、ヒドロキシ 、メルカプト、シァ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィルォキシ、 低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキル)ァミノカルボニル、低級アルコキ シカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入 N-ァリール- N-低級アルキルアミノ 、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ (低級アルキル スルホ -ル)アミ入モノまたはジ (ァリールスルホ -ル)アミ入トリ低級アルキルシリル、 低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノィル、以下の置換基 群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルカノィ ル (置換基群 a :ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群 aより選ば れる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルコキシ、ァリール ォキシ、前記置換基群 aより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換 されたァリールォキシ、ァラルキルォキシ及び前記置換基群 aより選ばれる同一のま たは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァラルキルォキシ]、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂 環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性ァリールまたは置換もしくは非置 換の脂環式複素環基を表すか、または R13Aと RWAが隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を形成する。ただし、 R13A及び R"Aは同時に水素原子とはならない }、 -NR15CR16AR 16B-Ar{式中、 R15は水素原子または低級アルキルを表し、 R16A及び R16Bは同一または 異なって水素原子、低級アルキルまたは以下の置換基群 bより選ばれる同一のもしく は異なる 1つ〜 3つの置換基で置換された低級アルキル（置換基群 b :ハロゲン、ヒドロ キシ及びヒドロキシメチル)を表し、 Arはァリール、以下の置換基群 Cより選ばれる同 一のもしくは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたァリール [置換基群 C :ハロゲン、 アミ入ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シァノ、カルボキシ、アミノスルホニル、低級アル キル、前記置換基群 bより選ばれる同一のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換さ れた低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキル アミ入低級アルカノィルアミ入モノまたはジ (低級アルキルスルホニル)アミ入低級ァ ルコキシカルボ-ルアミ入脂環式複素環アルキルォキシ及びアルキレンジォキシ]、 芳香族複素環基または前記置換基群 Cより選ばれる同一のもしくは異なる 1つ〜 3つ の置換基で置換された芳香族複素環基を表すほたは- NR15CR16AR16BCR17AR17B-Ar( 式中、 R15 R16A R16B及び Arはそれぞれ前記と同義であり、 R17A及び R™はそれぞれ前 記 R16A及び R16Bと同義である)を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[5] -X-Y-Z-カ 0-CR3=N- (式中、 R3は前記と同義である）である請求項 4記載のピリミジ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[6] - X- Y- Z -カ 0- CR3A=N - (式中、 R3Aは低級アルキル、前記置換基群 Aより選ばれる 同一のもしくは異なる 1つ〜 4つの置換基で置換された低級アルキルまたは脂環式複 素環アルキルを表す)である請求項 4記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
[7] R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2Aが- NR15
CR16AR16B-Ar (式中、 R15 R16A R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である）または- NR
Figure imgf000177_0001
ひ Arは、それそれ刖§己と 同義である）である請求項 5または 6記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
[8] R1が- NHR1QA (式中、 R1QAは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非 置換の単環性ァリールを表す)である請求項 5 7のいずれかに記載のピリミジン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
[9] R2Aが- NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である請求項 5 8のいずれかに
2 2
記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[10] R2Aが- NH(CH ) -Ar1 (式中、 Ar1はフエ-ルまたは前記置換基群 Cより選ばれる同一
2 2
のまたは異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたフエ-ルを表す）である請求項 5〜8 のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[11] R2Aが- NH(CH ) -Ar2 (式中、 Ar2はピリジルまたは前記置換基群 Cより選ばれる同一の
2 2
または異なる 1つ〜 3つの置換基で置換されたピリジルを表す）である請求項 5 8の いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[12] -X-Y-Z-カ 0-C(=0)-NR8- (式中、 R8は前記と同義である）である請求項 4記載のピ リミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2Aが- NR15 CR16AR16B-Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B及び Arは、それぞれ前記と同義である）または- NR 15CR16AR16BCR17AR17B- Ar (式中、 R15、 R16A、 R16B、 R17A、 R™及び Arは、それぞれ前記と 同義である）である請求項 12記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
R1が- NHR1QB (式中、 R應は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)であり、 R2Aが -NH(CH ) -Ar (式中、 Arは前記と同義である）である請求項 12記載のピリミジン誘導
2 2
体またはその薬理学的に許容される塩。
R2Aが
[化 17]
Figure imgf000178_0001
である請求項 12〜 14のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
-X-Y-Z-が- N=N-NR9- (式中、 R9は前記と同義である）または- NR9a-N=N- (式中、 R9a は前記と同義である）である請求項 4記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
R1が- NR1QRU (式中、 R1Q及び R11は、それぞれ前記と同義である）であり、 R2Aが- NR15 (CH ) -Ar (式中、 R15及び Arは、それぞれ前記と同義であり、 nは 1または 2を表す)で
2 n
ある請求項 16記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
R1が- NHR1QB (式中、 R1QBは前記と同義である）であり、 R2Aが- NH(CH ) -Ar (式中、 Ar
2 2
は前記と同義である）である請求項 16記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
R1が- NHR1QB (式中、 R1QBは前記と同義である）であり、 R2Aが
[化 18]
Figure imgf000178_0002
である請求項 16記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[20] 請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する医薬。
[21] 請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[22] 腫瘍が造血器腫瘍である請求項 21記載の抗腫瘍剤。
[23] 請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する白血病治療剤。
[24] 請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を 投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
[25] 請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を 投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
[26] 請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を 投与する工程を含む、白血病の治療方法。
[27] 請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
[28] 請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
[29] 請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の有効量を投与する工程を含む、白血病の治療方法。
[30] 抗腫瘍剤の製造のための、請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
[31] 造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の使用。
[32] 白血病治療剤の製造のための、請求項 1に記載のピリミジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
[33] 抗腫瘍剤の製造のための、請求項 4〜 19のいずれかに記載のピリミジン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。 [34] 造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項 4〜19のいずれか〖こ記載のピリミジン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[35] 白血病治療剤の製造のための、請求項 4〜19のいずれかに記載のピリミジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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