WO2019134661A1 - 异吲哚啉酮及其衍生物作为csf-1r抑制剂 - Google Patents

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WO2019134661A1
WO2019134661A1 PCT/CN2019/070227 CN2019070227W WO2019134661A1 WO 2019134661 A1 WO2019134661 A1 WO 2019134661A1 CN 2019070227 W CN2019070227 W CN 2019070227W WO 2019134661 A1 WO2019134661 A1 WO 2019134661A1
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synthesis
mmol
group
μmol
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PCT/CN2019/070227
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钱文远
杨纯道
徐光海
李婕
黎健
陈曙辉
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南京明德新药研发股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a class of isoindolinone derivatives and their use in the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with a novel colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) inhibitor. Specifically, it relates to a compound of the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • CSF-1R colony stimulating factor 1 receptor
  • Colony stimulating factor 1 (CSF-1, also known as macrophage colony stimulating factor, M-CSF) is an important growth factor that controls bone marrow progenitor cells, monocytes, macrophages, and giants. The growth of osteoclasts and dendritic cells differentiated by phagocytes must be combined with its unique cell surface receptor CSF-1R to exert its biological effects.
  • CSF-1R is encoded by the proto-oncogene c-FMS, also known as c-FMS, a receptor tyrosine kinase that binds CSF-1 and CSF-1R in the extracellular domain and induces dimerization of CSF-1R. Furthermore, the CSF-1R kinase domain is autophosphorylated in the cell.
  • CSF-1R acts as a docking site for several cytoplasmic signaling molecules, which ultimately triggers a series of signal cascades. For example, phosphorylation of the 697th tyrosine residue of CSF-1R activates the MAPK signaling pathway, and phosphorylation of its 721th tyrosine residue initiates the PI3K and PLC ⁇ signaling pathways.
  • CSF-1 tumor-associated macrophage
  • TAM tumor-associated macrophage
  • CSF-1 can also be secreted by cells. Their addition promotes the formation of complex micro-environment of tumors. This micro-environment can help tumor cells to develop immune tolerance to autoimmune functions, thereby promoting the proliferation, invasion and metastasis of tumor cells in vivo. .
  • CSF-1R By inhibiting CSF-1R, it may be beneficial to treat diseases caused by osteoclasts, dendritic cells, and macrophage lesions, such as autoimmune/infectious diseases, cancer, and bone-related diseases.
  • CSF-1R inhibitors can be used in a variety of ways in the field of disease treatment. It can be used alone or in combination with a variety of anti-cancer therapies, such as anti-angiogenesis, adoptive transfer of T cells, Radiotherapy, chemotherapy, and immunological checkpoint therapy. Many of the drugs on the market have inhibitory activities against CSF-1R, such as imatinib, dasatinib and sunitinib, but selective CSF-1R inhibitors are not yet marketed.
  • PLX-3397 a dual inhibitor of CSF-1R and c-Kit, is currently in clinical phase III for the treatment of multiple cancers such as giant cell tumor of the tendon sheath (TGCT).
  • Array's ARRY-382 and Novartis' BLZ-945 are more selective CSF-1R inhibitors and are currently in clinical phase II.
  • Patent No. WO2016179412 discloses a reference 1, mainly related to the targets c-kit, c-fms and Flt3, for the treatment of giant cell tumor of tendon sheath;
  • Patent No. US2005026976 discloses a reference 2, the main target is KDR, for treating tumors cancer.
  • the present invention provides a compound of the formula (I): and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • T is selected from N or CH;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH or CN, or is selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R substituted: C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-O- or 3- to 7-membered heterocycloalkyl-O-;
  • R 2 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CN, respectively, or independently selected from C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 3 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CN, respectively, or independently selected from C 1 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R, C 1-6 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-O-, 3-7 -membered heterocycloalkyl-O- or 3-7-membered heterocycloalkyl-C 1 -3 alkyl-;
  • Ring A is selected from C 4-8 cycloalkyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 1, 2 or 3;
  • R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CN, or from a group optionally substituted by 1, 2 or 3 R': C 1-6 alkyl or C 1- 6 heteroalkyl;
  • R' is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN or -CH 3 ;
  • the hetero atom or hetero atom in the C 1-6 heteroalkyl group, the 5-10 membered heteroaryl group, the 3 to 7 membered heterocycloalkyl group is independently selected from N, —O—, —S—, —NH. -;
  • the number of the above heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2, 3 or 4.
  • the above R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from: C 1-3 alkane optionally substituted by 1, 2 or 3 R'
  • the group, C 1-3 alkoxy group and C 1-3 alkylamino group, other variables are as defined in the present invention.
  • said R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from: -CH 3 , optionally substituted by 1, 2 or 3 R', CH 2 CH 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • the above R is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CN, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkynyl, cyclopropane, cyclopropyl-O-, oxetanyl-O-, other variables are as defined in the present invention.
  • said R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CN, or selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 3 CH 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 3 CH 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R. :-CH 3 or -CH 2 CH 3 , other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, -CH 3 , respectively, and other variables are as defined herein.
  • said R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R :C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl, acetonyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl , piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, -CH 2 -piperazinyl, -CH 2 -piperidinyl, -O-cyclopropane, -O-cyclobutane, -O-tetrahydrofuranyl, -O-tetrahydropyranyl, imidazol-2-one, oxazolidin-2-one or pyrrolidin-2-one, other variables are as defined herein.
  • said R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R :-CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , Other variables are as defined by the present invention.
  • the above R 3 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 ,
  • Other variables are as defined by the present invention.
  • the above ring A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, benzo[b]thiophene, 2,3 -dihydro-[1,4]dioxan[2,3-b]pyridine, benzo[d]thiazolyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, others Variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof
  • T is selected from N or CH;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from C 1 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 R a group, a C 1-6 alkenyl group, a C 1-6 alkynyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-7 cycloalkyl-O-, a 3 to 7 membered heterocycloalkyl-O-;
  • R 2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from: C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 3 is each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from C 1 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R, C 1-6 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 -membered heterocycloalkyl-C 1-3 alkyl-;
  • Ring A is selected from: C 5-8 cycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl;
  • n is selected from: 0, 1 or 2;
  • n is selected from: 1, 2 or 3;
  • R is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R's substituted: C 1-6 alkyl, C 1-6 hetero alkyl;
  • R' is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me;
  • hetero of the C 1-6 heteroalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 3 to 7 membered heterocycloalkyl is selected from the group consisting of N, -O-, -S-, -NH-;
  • the number of the above heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2, 3 or 4.
  • the above R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from: C 1-3 alkane optionally substituted by 1, 2 or 3 R'
  • the group, C 1-3 alkoxy group and C 1-3 alkylamino group, other variables are as defined in the present invention.
  • R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R' substitutions: Me, Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • the above R is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CN, or selected from: C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R', C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkynyl, cyclopropane, cyclopropyl-O-, oxetanyl-O-, other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CN, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R' substitutions: Me, Et, Pr, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, CN, Me, Et, Pr, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R. : Me, Et, other variables as defined by the present invention.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, respectively, and other variables are as defined herein.
  • said R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R : C 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl, cyclopentyl, piperazinyl-CH 2 -, piperidinyl-CH 2 -, other variables are as defined in the invention.
  • said R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R :Me, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 3 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, Other variables are as defined by the present invention.
  • the above ring A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, and other variables such as The invention is defined.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • f is selected from: 1, 2, 3 or 4;
  • l selected from: 0 or 1;
  • n, m, T, R 1 to R 3 are as defined in the present invention.
  • the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is
  • f is selected from: 1, 2, 3 or 4;
  • l selected from: 0 or 1;
  • R 1 to R 3 are as defined in the present invention.
  • the present invention also provides the following compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above composition for the preparation of a medicament for treating a novel colony stimulating factor-1 receptor inhibitor.
  • the above-described drug associated with the novel colony stimulating factor-1 receptor inhibitor is a drug for treating tumor and autoimmune diseases.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate a single bond due to a double bond or a ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirrored relationship.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center with straight solid keys
  • straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid key And straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” mean that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be rapidly converted into each other. If tautomers are possible (as in solution), the chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enes. Amine isomerization.
  • the valence tautomer includes the mutual transformation of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms "enriched in one isomer”, “isomer enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomeric enriched” refer to one of the isomers or pairs
  • the content of the oligo is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, 98% or more, 99% or more, 99.5% or more, 99.6% or more, 99.7% or more, 99.8% or more, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the two isomers or the relative percentages of the two enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is present in an amount of 90% and the other isomer or enantiomer is present in an amount of 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%. .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C).
  • hydrogen can be replaced by heavy hydrogen to form a deuterated drug.
  • the bond composed of barium and carbon is stronger than the bond composed of common hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs have reduced side effects and increased drug stability. Enhance the efficacy and prolong the biological half-life of the drug. Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Oxygen substitution does not occur on the aromatic group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • a substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X is vacant in AX, the structure is actually A.
  • the substituent can be attached to more than one atom on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring, for example, a structural unit. It is indicated that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene.
  • substituents When the listed substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term refers to a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy). By customary expression, those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a butadienyl group, a pentadienyl group, a hexadienyl group and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • a cycloalkyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • a cycloalkenyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, and may be monosubstituted or polysubstituted, It can be one price, two price or multiple price.
  • Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • a cycloalkynyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be one Price, price or price.
  • cycloalkenylalkyl or “cycloalkenylalkyl” refers to a cycloalkenyl substituted alkyl.
  • cycloalkynyl or “cycloalkynylalkyl” refers to a cycloalkynyl substituted alkyl.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid Esters; EtOH for ethanol; MeOH for methanol; CBz for benzyl
  • the compounds of the present invention have significant CSF-1R kinase inhibition with a significant increase in permeability and metabolic stability.
  • Compound 2-B was prepared in the same manner as Compound II-B in Intermediate II except that the corresponding material was used.
  • N-Bromosuccinimide 800.73 mg, 4.50 mmol, 1.10 eq was added to a solution of 3-A (500.00 mg, 4.09 mmol) in acetonitrile (10.00 mL), and stirred at 25 ° C for 2 hours. Filtration gave a solid which gave compound 5-B without purification.
  • N-bromosuccinimide (106.07 mg, 595.99 ⁇ mol) was added to a solution of 6-E (170.00 mg, 95.99 ⁇ mol) in acetonitrile (10.00 mL), and stirred under an atmosphere of 25 ° C for 0.5 hour. Concentration gave the crude product which was purified by preparative EtOAc (EtOAc:EtOAc
  • Compound 8-B was prepared in the same manner as in the compound 5-C of Example 5 except that the corresponding material was used.
  • Aqueous ammonia (3.64 g, 103.85 mmol, 4.00 mL) was added to a solution of Compound 11-B (170.00 mg, 521.54 ⁇ mol) in acetonitrile (2.00 mL) at 20 ° C. After the addition, the reaction mixture was stirred at 25 °C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give Compound 11-C.
  • Compound 21-G was prepared in the same manner as in the preparation of Compound I in Intermediate I, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 22-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 21-B in Example 21 except that the corresponding materials were used.
  • 24-F (120.00 mg, 268.26 ⁇ mol) was dissolved in dioxane (10 mL) and water (1 mL), and Compound II-B (92.86 mg, 268.26 ⁇ mol), 2-dicyclohexylphosphonium-2 was added thereto.
  • ',4',6'-triisopropylbiphenyl 51.15 mg, 107.30 ⁇ mol
  • potassium phosphate 17.3 mg, 804.78 ⁇ mol
  • Compound 25-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 25 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 26-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 22-B in Example 22 except that the corresponding material was used.
  • Acetone dipalladium (74.61 mg, 81.48 ⁇ mol), and the mixture was stirred at 90 ° C for 12 hours under nitrogen atmosphere, and then water (10 mL) was added and extracted with dichloromethane (40 mL), and brine (10 mL) The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • 28-E (130 mg, 230.29 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (8 mL), trifluoroacetic acid (770.00 mg, 6.75 mmol) was added thereto, and the reaction was stirred at 24 ° C for 30 minutes, then saturated carbonate was added to the mixture.
  • the sodium hydrogen hydride solution was adjusted to pH 8 and then diluted with water (20 mL), dichloromethane (50 mL), and brine (50 mL).
  • the petroleum ether/ethyl acetate 6/1) (6 mL) was washed and worked up to afford 28.
  • Compound 31-E was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 31 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 33 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 34-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 34 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 35-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 35 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 36-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 5-C in Example 5 except that the corresponding material was used.
  • Compound 36-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 36 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 42 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 44-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 44 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 45-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 45 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 47-A was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 47 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 48-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 48 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • 2,5-Dibromopyridine 500 mg, 2.11 mmol was dissolved in toluene (10 mL), n-butyllithium (162.24 mg, 2.53 mmol, 2.5 M) was added dropwise at -70 ° C, and the reaction was at -70 ° C. After stirring for 1 hour, a solution of 49-A (167.31 mg, 2.32 mmol) dissolved in toluene (1 mL) was added dropwise.
  • Compound 49-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 49 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32 in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 50-D was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 50 was prepared in the same manner as Compound 9 in Example 9, except that the corresponding materials were used.
  • Compound 51-E was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 51 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Compound 52-B was prepared in the same manner as in the preparation of compound 5C in Example 5 except that the corresponding material was used.
  • Compound 52-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 52 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 53-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 53 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 54-D was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 54 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 56-C was prepared in the same manner as in the preparation of compound 32-A in Example 32 except that the corresponding material was used.
  • Compound 56-D was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9-A in Example 9 except that the corresponding material was used.
  • Compound 56 was prepared in the same manner as in the preparation of compound 9 in Example 9 except that the corresponding materials were used.
  • Step 1 Synthesis of Compound 57-B

Abstract

本发明涉及一类异吲哚啉酮衍生物，及其在制备治疗与新型集落刺激因子-1受体(colony stimulating factor 1 receptor，CSF-1R)抑制剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体。

Description

异吲哚啉酮及其衍生物作为CSF-1R抑制剂
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810005701.2，申请日2018-01-03；
CN201810097248.2，申请日2018-01-31。
技术领域
本发明涉及一类异吲哚啉酮衍生物，及其在制备治疗与新型集落刺激因子-1受体(colony stimulating factor 1 receptor，CSF-1R)抑制剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体。
背景技术
集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF-1，又称为macrophage colony stimulating factor，M-CSF)是一种重要的生长因子，控制骨髓祖代细胞、单核细胞、巨噬细胞、以及巨噬细胞分化出的破骨细胞和树突细胞等的生长，它必须与它唯一的细胞表面受体CSF-1R相结合，才能发挥出它的生物学效应。CSF-1R由原癌基因c-FMS编码，因此也称为c-FMS，是一种受体酪氨酸激酶，CSF-1和CSF-1R的在细胞外域结合，诱导CSF-1R的二聚，进一步导致细胞内的CSF-1R激酶区自身磷酸化，一旦发生磷酸化，CSF-1R就充当了几种细胞质信号分子的docking位点，最终引发一系列信号级联反应。例如，CSF-1R的第697位酪氨酸残基的磷酸化作用可以激活MAPK信号通路，而它的第721位酪氨酸残基的磷酸化作用则可以启动PI3K和PLCγ信号通路等。
很多肿瘤细胞在生长过程中能分泌像CSF-1这样的生长因子，而后者又可以招募巨噬细胞(肿瘤相关巨噬细胞，tumor-associated macrophage，TAM)进入到肿瘤区域，巨噬细胞和肿瘤细胞一样也能分泌CSF-1，它们的加入促进了肿瘤复杂微环境的形成，这种微环境可以帮助肿瘤细胞对自身免疫功能产生免疫耐受，进而促进肿瘤细胞在体内的增殖、侵袭和转移。通过对CSF-1R的抑制，可能有益于治疗一些破骨细胞、树突细胞和巨噬细胞病变造成的疾病，例如自身免疫/感染类疾病、癌症以及骨相关疾病等。
近年来的研究表明，CSF-1R的抑制剂可以通过多种途径应用于疾病治疗领域，它既可以单独使用，也可以和多种抗癌疗法联用，如抗血管生成、T细胞过继转移、放疗、化疗以及免疫检查点疗法等。很多已上市的药物具有CSF-1R的抑制活性，如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼等，但选择性的CSF-1R抑制剂还没有上市的药物。由Plexxikon公司研发、第一三共收购的Pexidartinib(PLX-3397)是CSF-1R和c-Kit的双抑制剂，目前处于临床三期，用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)等多种癌症，Array公司的ARRY-382和诺华的BLZ-945是选择性更好的CSF-1R抑制剂，目前均处于临床二期。
专利号WO2016179412公开了对照品1，主要涉及靶点c-kit、c-fms和Flt3,用于治疗腱鞘巨细胞瘤； 专利号US2005026976公开了对照品2，主要靶点为KDR,用于***癌。
Figure PCTCN2019070227-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure PCTCN2019070227-appb-000002
其中，
T选自N或CH；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH或CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烯基、C 1-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷基-O-或3～7元杂环烷基-O-；
R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基；
R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷基-O-、3～7元杂环烷基-O-或3～7元杂环烷基-C 1-3烷基-；
L选自-NH-、-NHCHR-、-O-、-O-CH 2-或-NHC(＝O)-；
环A选自C 4-8环烷基、苯基或5～10元杂芳基；
n是0、1或2；
m是1、2或3；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基或C 1-6杂烷基；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN或-CH 3；
所述C 1-6杂烷基、5-10元杂芳基、3～7元杂环烷基中的杂原子或杂原子团分别独立地选自N、-O-、-S-、-NH-；
上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：-CH 3、-CH 2CH 3、
Figure PCTCN2019070227-appb-000003
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、
Figure PCTCN2019070227-appb-000004
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3炔基、环丙烷基、环丙烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 3CH 3、
Figure PCTCN2019070227-appb-000005
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 3CH 3、
Figure PCTCN2019070227-appb-000006
Figure PCTCN2019070227-appb-000007
Figure PCTCN2019070227-appb-000008
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 3或-CH 2CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自：分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、-CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、环丙烷基、环丁环基、环戊烷基、噁丁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-哌啶基、-O-环丙烷基、-O-环丁烷基、-O-四氢呋喃基、-O-四氢吡喃基、咪唑烷-2-酮基、恶唑烷-2-酮或吡咯烷-2-酮基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 -NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2019070227-appb-000009
Figure PCTCN2019070227-appb-000010
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2019070227-appb-000011
Figure PCTCN2019070227-appb-000012
Figure PCTCN2019070227-appb-000013
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-NH-、-NHCH 2-、-NHCH(CH 3)-、、-O-、-O-CH 2-、-NHC(＝O)-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、苯并[b]噻吩、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶、苯并[d]噻唑基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000014
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000015
Figure PCTCN2019070227-appb-000016
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000017
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000018
Figure PCTCN2019070227-appb-000019
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000020
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000021
Figure PCTCN2019070227-appb-000022
，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000023
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000024
Figure PCTCN2019070227-appb-000025
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000026
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000027
Figure PCTCN2019070227-appb-000028
Figure PCTCN2019070227-appb-000029
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000030
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000031
Figure PCTCN2019070227-appb-000032
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体
Figure PCTCN2019070227-appb-000033
其中，
T选自N或CH；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烯基、C 1-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷基-O-、3～7元杂环烷基-O-；
R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基；
R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-7环烷基、3～7元杂环烷基-C 1-3烷基-；
L选自：-NH-、-NHCHR-、-NHC(＝O)-；
环A选自：C 5-8环烷基、苯基或5～6元杂芳基；
n选自：0、1或2；
m选自：1，2或3；
R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me；
所述C 1-6杂烷基、5-6元杂芳基、3～7元杂环烷基之“杂”选自N、-O-、-S-、-NH-；
上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2019070227-appb-000034
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CH 2F、CHF 2、CF 3、Et、
Figure PCTCN2019070227-appb-000035
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3炔基、环丙烷基、环丙烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、Pr、
Figure PCTCN2019070227-appb-000036
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、Et、Pr、
Figure PCTCN2019070227-appb-000038
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自：分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、环戊烷基、哌嗪基-CH 2-、哌啶基-CH 2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure PCTCN2019070227-appb-000039
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、
Figure PCTCN2019070227-appb-000040
Figure PCTCN2019070227-appb-000041
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-NH-、-NHCH 2-、-NHCH(CH 3)-、-NHC(＝O)-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、环戊基、环己基、环辛基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000042
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000043
Figure PCTCN2019070227-appb-000044
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000045
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000046
Figure PCTCN2019070227-appb-000047
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000048
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000049
Figure PCTCN2019070227-appb-000050
Figure PCTCN2019070227-appb-000051
Figure PCTCN2019070227-appb-000052
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000053
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000054
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000055
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000056
Figure PCTCN2019070227-appb-000057
Figure PCTCN2019070227-appb-000058
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000059
选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000060
Figure PCTCN2019070227-appb-000061
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000062
Figure PCTCN2019070227-appb-000063
其中，
f选自：1、2、3或4；
l选自：0或1；
n、m、T、R 1～R 3如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐是
Figure PCTCN2019070227-appb-000064
Figure PCTCN2019070227-appb-000065
其中，
f选自：1、2、3或4；
l选自：0或1；
T、R 1～R 3如本发明所定义。
本发明还提供了下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000066
Figure PCTCN2019070227-appb-000067
Figure PCTCN2019070227-appb-000068
Figure PCTCN2019070227-appb-000069
Figure PCTCN2019070227-appb-000070
Figure PCTCN2019070227-appb-000071
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2019070227-appb-000072
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备治疗与新型集落刺激因子-1受体抑制剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述与新型集落刺激因子-1受体抑制剂相关药物是用于***和自身免疫类疾病的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无 毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000073
和楔形虚线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000074
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000075
和直形虚线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000076
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2019070227-appb-000077
表示楔形实线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000078
或楔形虚线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000079
或用波浪线
Figure PCTCN2019070227-appb-000080
表示直形实线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000081
和直形虚线键
Figure PCTCN2019070227-appb-000082
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体 (prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物 的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2019070227-appb-000083
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2019070227-appb-000084
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2019070227-appb-000085
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2019070227-appb-000086
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义 过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基、4H-1,2,4-***基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体 包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代 的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，“环烯烷基”或“环烯基烷基”指环烯基取代的烷基。
除非另有规定，“环炔烷基”或“环炔基烷基”指环炔基取代的烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基 和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；AIBN代表偶氮二异丁腈；Pd(dppf)Cl2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；XPhos代表2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；NaBH3CN代表氰基硼氢化钠；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2019070227-appb-000087
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明化合物具有显著的CSF-1R激酶抑制作用，其渗透性和代谢稳定性有显著提升。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体I
Figure PCTCN2019070227-appb-000088
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000089
步骤1：化合物I-B的合成
将化合物I-A(8g,52.58mmol)，碘甲烷(22.39g,157.74mmol,9.82mL)和碳酸钾(25.43g,184.03mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)中，反应液在60℃下搅拌12小时。减压除去溶剂得到粗品。粗品使用过柱机(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到无色液体化合物I-B。
步骤2：化合物I-C的合成
在0℃下向溶有化合物I-B(8g,44.40mmol)的二氯甲烷(200.00mL)溶液中滴加用二氯甲烷(200.00mL)稀释的液溴(7.80g,48.83mmol,2.52mL)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到产品物I-C。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.53(d,J＝8.78Hz,1H)6.68(d,J＝9.03Hz,1H)3.94(s,3H)3.82(s,3H)2.33(s,3H)
步骤3：化合物I-D的合成
将化合物I-C(8.2g,31.65mmol)，NBS(6.48g,36.40mmol)和AIBN(1.04g,6.33mmol)溶解在四氯化碳 (150.00mL)中，反应液在80℃下搅拌12小时。减压除去溶剂得到粗品。粗品使用过柱机(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)纯化得到化合物I-D。
步骤4：化合物I-E的合成
将化合物I-D(8.3g,24.56mmol)溶解在氨水(6.88g,49.11mmol,7.57mL,25％纯度)和乙腈(150.00mL)中，反应液在25℃下搅拌30分钟。将反应液浓缩后过滤，滤饼用乙腈(25mL)和水(25mL)的混合溶液洗涤得到I-E。
MS m/z:241.8[M+H] +
步骤5：化合物I-F的合成
将化合物I-E(5g,20.66mmol)，二甲基氨基吡啶(2.78g,22.72mmol)和Boc 2O(6.76g,30.98mmol,7.12mL)溶解在二甲基亚砜(100mL)中，反应液在50℃下搅拌2小时。加水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品使用过柱机(石油醚/四氢呋喃＝2/1)纯化得到化合物I-F。
MS m/z:386.8[M+H] +
步骤6：中间体I的合成
将化合物I-F(4g,11.69mmol)，双联频哪醇硼酸酯(4.45g,17.53mmol)，醋酸钾(2.87g,29.22mmol)和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(954.62mg,1.17mmol)溶解在1,4-二氧六环(100mL)中，反应液在90℃氮气保护下搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品使用过柱机(石油醚/四氢呋喃＝2/1)纯化得到中间体I。
MS m/z:390.1[M+H] +
中间体II
Figure PCTCN2019070227-appb-000090
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000091
步骤1：化合物II-B的合成
将化合物II-A(3.00g,16.04mmol)和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(2.60g,14.85mmol)溶于乙腈(92.00mL)中，将三氟乙酸(6.91mg,60.60mmol)，三乙基硅烷(6.75g,58.07mmol)加入到反应体系，然后在93℃搅拌4小时后，减压浓缩得到粗品，将粗品倒入碳酸钾的水溶液中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水 硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1～2/1)纯化得II-B。
MS m/z:346.1[M+H] +
步骤2：化合物II的合成
在氮气氛围下，将化合物II-B(300.00mg,866.68μmol)，乙酸钾(170.11mg,1.73mmol)，联硼酸频那醇酯(330.13mg,1.30mmol)和Pd(dppf)Cl2(31.71mg,43.33μmol)加入到1,4-二氧六环(5.00mL)溶液中，在90℃的氮气氛围下搅拌14小时后，加水(4mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。经制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得II。
MS m/z:394.1[M+H] +
中间体Ⅲ
Figure PCTCN2019070227-appb-000092
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000093
步骤1：中间体Ⅲ的合成
将I(1g,2.57mmol)溶于二氧六环(20mL)，水(2mL)中，向其中加入5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(480.51mg,2.57mmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(244.94mg,513.81μmol)，磷酸钾(1.64g,7.71mmol)，反应体系用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(235.25mg,256.90μmol)。在氮气保护、100℃下搅拌12小时后，反应液减压除去溶剂，残留物经层析柱分离(石油醚/四氢呋喃＝3/1-2/3)得到中间体Ⅲ。
MS m/z:370.1[M+H] +
实施例1：化合物1
Figure PCTCN2019070227-appb-000094
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000095
步骤1：化合物1-B的合成
在氮气氛围下，将化合物1-A(100.00mg,0.47mmol)，乙酸钾(69.43mg,0.71mmol)，联硼酸频那醇酯(131.74mg,0.52mmol)和Pd(dppf)Cl 2(17.25mg,0.024mmol)加入到1,4-二氧六环(4.00mL)溶液中，在80℃的氮气氛围下搅拌15小时后，加水(3mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品1-B。粗品可以直接用于下一步反应。
MS m/z:260.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.98(ddd,J＝15.06,7.53,1.00Hz,1H)7.42-7.54(m,1H)7.49(t,J＝7.40Hz,1H)4.61(s,2H)1.35(s,12H)
步骤2：化合物1的合成
在氮气氛围下，将化合物II-B(29.39mg,84.91μmol)，1-B(20.00mg,77.19μmol)，碳酸钠(16.36mg,154.38μmol)和Pd(dppf)Cl 2(5.65mg,7.72μmol)加入到1,4-二氧六环(1.00mL)和水(0.10mL)溶液中，在90℃的氮气氛围下搅拌6小时后，加水(3mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物1。
MS m/z:399.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.46(br s,1H)8.78(s,1H)8.06(br d,J＝7.53Hz,1H)7.98(d,J＝7.53Hz,1H)7.71-7.80(m,2H)7.61(t,J＝7.53Hz,1H)7.36(d,J＝7.28Hz,1H)6.64(s,1H)6.42(br s,1H)4.73(br s,2H)4.20(br s,2H)2.18(s,3H)
实施例2：化合物2
Figure PCTCN2019070227-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000097
步骤1：化合物2-B的合成
除了使用相应的原料外，以中间体II中的化合物II-B相同的方法制备化合物2-B。
MS m/z:331.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.73(d,J＝1.00Hz,1H)8.01-8.08(m,2H)7.73-7.84(m,2H)6.79(d,J＝9.03Hz,1H)4.71(s,2H)
步骤2：化合物2-C的合成
在氮气氛围下，将化合物2-B(300.00mg,903.29μmol)，乙酸钾(177.30mg,1.81mmol)，联硼酸频那醇酯(344.07mg,1.35mmol)和Pd(dppf)Cl 2(33.05mg,45.16μmol)加入到1,4-二氧六环(5.00mL)溶液中，在90℃的氮气氛围下搅拌14小时后，加水(4mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。经制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得2-C。
MS m/z:380.0[M+H] +
步骤3：化合物2的合成
在氮气氛围下，将化合物2-C(28.61mg,75.46μmol)，4-溴异吲哚啉-1-酮(20.00mg,94.32μmol)，碳酸钠(19.99mg,188.64μmol)和Pd(dppf)Cl 2(3.45mg,4.72μmol)加入到1,4-二氧六环(2.00mL)和水(0.20mL)溶液中，在100℃的氮气氛围下搅拌6小时后，加水(3mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物2。
MS m/z:385.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.77(br s,1H)8.65(br s,1H)8.23(br s,1H)8.02(br d,J＝7.53Hz,1H)7.88(br d,J＝7.78Hz,1H)7.73(br d,J＝7.78Hz,1H)7.46-7.67(m,4H)6.69(br d,J＝8.28Hz,1H)4.67(br d,J＝4.02Hz,2H)4.50(br s,2H)
实施例3：化合物3
Figure PCTCN2019070227-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000099
步骤1：化合物3-B的合成
20℃下向化合物3-A(2.00g,10.20mmol)的N’N-二甲基-甲酰胺(10mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(833.14mg,1.02mmol)，三乙胺(4.13g,40.81mmol,5.66mL)，甲醇(326.87mg,10.20mmol,5.00mL)，一氧化碳(50psi)氛围下，80℃搅拌12小时，然后45℃减压浓缩，向浓缩物加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品3-B，粗品可以直接用于下一步反应。
步骤2：化合物3-C的合成
20℃氮气氛围下向化合物3-B(700.00mg,4.00mmol)的甲醇(15.00mL)，氨水(1.50mL)溶液中加入雷尼-镍(1.50g,17.51mmol)。加完后反应液在氢气氛围(50psi)60℃下搅拌12小时。反应液冷却至室温过滤，滤液减压浓缩得到粗品3-C，粗品可以直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 8.42(s,1H)7.53(d,1H)7.35(s,1H)7.26(d,1H)4.30(s.,2H)2.39(s.,3H)
步骤3：化合物3-D的合成
0℃下向化合物3-C(400.00mg,2.72mmol)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入溴-丁二酰亚胺(484.12mg,2.72mmol)，加完后反应液在0℃，氮气氛围下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠(20mL)溶液萃灭，搅拌2分钟后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经层析硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2:1～1:2)分离得到化合物3-D。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 8.45(s,1H)7.55(d,1H)7.37(s,1H)7.28(d,1H)4.32(s,2H)2.41(s.,3H)
步骤4：化合物3的合成
在氮气氛围下，将化合物II(95.66mg,243.29μmol)，3-D(55.00mg,243.29μmol)，磷酸钾(103.29mg,486.58μmol)，XPhos(17.40mg,36.49μmol)和Pd 2(dba) 3(11.14mg,12.16μmol)加入到1,4-二氧六环(1.50mL)和水(0.15mL)溶液中，在110℃的氮气氛围下搅拌14小时后，加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品经制备HPLC(中性，乙腈和水)分离得到化合物3。
MS m/z:413.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δppm 8.82(s,1H)8.14(br d,J＝8.78Hz,1H)7.90(d,J＝8.53Hz,1H)7.72(s,1H)7.61(s,1H)7.56-7.59(m,1H)7.08-7.12(m,1H)4.82(br s,2H)4.52(s,2H)2.26(s,3H)2.13(s,3H)
实施例5：化合物5
Figure PCTCN2019070227-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000101
步骤1：化合物5-B的合成
将N-溴代丁二酰亚胺(800.73mg,4.50mmol,1.10eq)加入到3-A(500.00mg,4.09mmol)的乙腈(10.00mL)溶液中，在25℃下搅拌2小时后，过滤得到一个固体，无需纯化直接得到化合物5-B。
MS m/z:201.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.48-6.09(m,1H)4.74-4.13(m,2H)2.57-2.49(m,3H)2.28(s,3H)
步骤2：化合物5-C的合成
将化合物5-B(480.00mg,2.39mmol)，2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(418.51mg,2.39mmol)，三氟醋酸(2.73g,23.90mmol)和三乙基硅烷(2.78g,23.90mmol)加入到乙腈(5.00mL)溶液中，在90℃的氮气氛围下搅拌4小时后， 浓缩，加入氢氧化钠(20mL,10％)，并加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物5-C。
MS m/z:360.0[M+H] +
步骤3：化合物5的合成
将化合物5-C(150.00mg,431-A16.47μmol)，1-B(161.87mg,624.71μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(76.27mg,83.29μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(79.42mg,166.59μmol)和磷酸钾(265.21mg,1.25mmol)加入到二氧六环(5.00mL)和水(500uL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次,混合体系在90℃的氮气氛围下搅拌14小时后，过滤并浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物5。
MS m/z:413.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.74(s,1H)8.05(d,J＝7.5Hz,1H)7.80(dd,J＝7.8,12.5Hz,2H)7.69-7.55(m,1H)7.38(d,J＝7.5Hz,1H)6.36(s,1H)4.69(s,2H)4.15-4.01(m,2H)3.31(s,3H)2.00(s,3H)
实施例6：化合物6
Figure PCTCN2019070227-appb-000102
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000103
步骤1：化合物6-B的合成
化合物6-A(450.00mg,2.61mmol)溶于硫酸(5.00mL)溶液中，在75℃的下搅拌2小时后，加入氢氧化钠(50mL,10％)淬灭反应，并加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩得到化合物6-B。
MS m/z:191.0[M+H] +
步骤2：化合物6-D的合成
将化合物6-B(340.00mg,1.79mmol)，6-C(339.80mg,1.79mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(327.52mg,357.67μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂基氧杂蒽杂蒽(413.91mg,715.34μmol)和碳酸铯(1.75g,5.37mmol)加入到二氧六环(5.00mL)溶液中，在100℃的氮气氛围下搅拌2.5小时后。浓缩得到粗品。粗品用柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到化合物6-D。
MS m/z:300.0[M+H] +
步骤3：化合物6-E的合成
将硼烷四氢呋喃(1M,6.68mL,5.00eq)加入到化合物6-D(400.00mg,1.34mmol)的甲苯(5.00mL)溶液中，然后在90℃搅拌0.5小时后，加入甲醇(5mL)淬灭反应，并加盐酸(1N，10mL)稀释，加氢氧化钠(40mL,10％)调节至pH＝10，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品，粗品用柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物6-E。
MS m/z:285.9[M+H] +
步骤4：化合物6-F的合成
将N-溴代丁二酰亚胺(106.07mg,595.99μmol)加入6-E(170.00mg,95.99μmol)的乙腈(10.00mL)溶液中，在25℃的氧气氛围下搅拌0.5小时。浓缩得到粗品，粗品经制备TLC分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物6-F。
MS m/z:363.9[M+H] +
步骤5：化合物6的合成
将化合物6-F(70.00mg,192.23μmol)，1-B(74.71mg,288.35μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(35.21mg,38.45μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(36.66mg,76.89μmol)和磷酸钾(122.42mg,576.70μmol)加入到二氧六环(4.00mL)和水(400μL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次，混合体系在100℃的氮气氛围下搅拌14小时。过滤并浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物6。
MS m/z:417.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.74(s,1H)8.06(br d,J＝7.3Hz,1H)7.82(t,J＝8.9Hz,2H)7.61(t,J＝7.7Hz,1H)7.48(d,J＝7.5Hz,1H)6.45(s,1H)4.68(s,2H)4.40-3.88(m,2H)3.31(s,3H)
实施例7：化合物7
Figure PCTCN2019070227-appb-000104
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000105
步骤1：化合物7-C的合成
将化合物7-A(320.44mg,1.71mmol)，2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(300.00mg,1.71mmol)，三氟醋酸(1.95g,17.13mmol)和三乙基硅烷(1.99g,17.13mmol)加入到乙腈(5.00mL)溶液中，在90℃的氮气氛围下搅拌14小时后，浓缩得到粗品，加入氢氧化钠(30mL,0.5N)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物7-C。
MS m/z:345.9[M+H] +
步骤2：化合物7的合成
将化合物7-C(70.00mg,202.22μmol)，1-B(78.60mg,303.33μmol,)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37.04mg,40.44μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(38.56mg,80.89μmol)和磷酸钾(128.78mg,606.66μmol)加入到二氧六环(5.00mL)和水(500uL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次,混合体系在90℃的氮气氛围下搅拌14小时后，过滤并浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到化合物7。
MS m/z:399.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δppm 8.72(s,1H)8.08-7.96(m,2H)7.81-7.72(m,2H)7.63-7.49(m,3H)4.83(s,3H)4.55(s,2H)2.46-2.11(m,3H)
实施例8：化合物8
Figure PCTCN2019070227-appb-000106
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000107
步骤1：化合物8-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例5中的化合物5-C相同的方法制备化合物8-B。
MS m/z:345.9[M+H] +
步骤2：化合物5的合成
将化合物8-B(100.00mg,288.89μmol)，1-B(112.28mg,433.34μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(52.91mg,57.78μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(55.09mg,115.56μmol)和磷酸钾(183.97mg,866.67μmol)加入到二氧六环(8.00mL)和水(800uL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次，混合体系在85℃的氮气氛围下搅拌14小时后，过滤并浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物8。
MS m/z:399.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.74(s,1H)8.06(d,J＝8.0Hz,1H)7.78(d,J＝7.5Hz,2H)7.57(t,J＝7.5Hz,1H)7.45(d,J＝7.5Hz,1H)7.31(d,J＝8.5Hz,1H)6.46(d,J＝8.3Hz,1H)4.71(s,2H)4.22(s,2H)2.16(s,3H)
实施例9：化合物9
Figure PCTCN2019070227-appb-000108
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000109
步骤1：化合物9-A的合成
将化合物I(5g,12.85mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(10mL)中，向其中加入化合物II-B(4.45g,12.85mmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(1.22g,2.57mmol)，磷酸钾(8.18g,38.54mmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.18g,1.28mmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌12小时后，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到化合物9-A。
MS m/z:529.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.78(s,1H)7.94(br d,J＝8.03Hz,1H)7.88(s,1H)7.70(s,1H)7.36(d,J＝8.53Hz,1H)6.98(d,J＝8.53Hz,1H)6.37(s,1H)4.62-4.81(m,2H)4.43(s,2H)4.02(s,3H)2.03(s,3H)1.58(s,9H)
步骤2：化合物9的合成
将化合物9-A(5.4g,10.22mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，向其中加入三氟乙酸(15.40g,135.06mmol)，反应在16℃下搅拌2小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后，用二氯甲烷(400mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝5:1(60mL)洗涤得到化合物9。
MS m/z:429.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.62-8.88(m,1H)8.04(br d,J＝7.03Hz,1H)7.72-7.88(m,2H)7.38(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.53Hz,1H)6.60(s,1H)4.71(s,2H)4.15(s,2H)3.97(s,3H)2.06(s,3H)
实施例11：化合物11
Figure PCTCN2019070227-appb-000110
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000111
步骤1：化合物11-B的合成
20度下向化合物11-A(150.00mg,607.14μmol)的四氯化碳(5mL)溶液中加入溴-丁二酰亚胺(118.86mg,667.85μmol)，过氧化苯甲酰(14.71mg,60.71μmol)，然后反应液在75度搅拌12小时。反应液冷却至室温然后在45度下减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯(40mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，饱和食 盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经制备硅胶板(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)分离得到化合物11-B。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 7.99(q,1H)7.73(q,1H)5.00(br s,2H)3.90(br s,3H)
步骤2：化合物11-C的合成
20度下向化合物11-B(170.00mg,521.54μmol)的乙腈(2.00mL)溶液中加入氨水(3.64g,103.85mmol,4.00mL)，加完后反应液在25度下搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物11-C。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 9.04(s,1H)7.90(q,1H)7.59(q,1H)4.36(s.,2H)
步骤3：化合物11的合成
20度下向化合物II(100.00mg,254.32μmol)的1,4-二氧六环(5.00mL溶液中加入11-C(64.35mg,279.75μmol)，Pd 2(dba) 3(232.89mg,254.32μmol)，XPhos(121.24mg,254.32μmol)，磷酸钾(53.98mg,254.32μmol,1.00eq)，水(500.00uL)，加完后溶液在100度氮气氛围下搅拌12小时。反应液冷却后在45度下减压浓缩得到浓缩物，然后向浓缩物中加入水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性)分离得到化合物11。
MS m/z:417.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 8.75(d,1H)8.02(d,1H)7.87(t,2H)7.33-7.44(m,3H)6.54(s,1H)4.65(d,2H)4.16(s,2H)2.03(s,3H)
实施例13：化合物13
Figure PCTCN2019070227-appb-000112
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000113
步骤1：化合物13-B的合成
在0℃下向溶有化合物13-A(430.00mg,2.90mmol)的乙腈(10.00mL)溶液中加入NBS(309.69mg,1.74mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用过柱机(石油醚/四氢呋喃＝2/1)纯化得到化合物13-B。
MS m/z:226.9[M+H] +
步骤2：化合物13-C的合成
在0℃下向溶有化合物13-B(430.00mg,2.90mmol)和盐酸(6M,440.41μL)的N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)和水(4.00mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(72.93mg,1.06mmol)的水(0.5mL)溶液。反应液在0℃下搅拌0.5小时。向反应液滴加碘化钾(731.08mg,4.40mmol)的水溶液中，反应液在0℃下搅拌0.5小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用过柱机(石油醚/四氢呋喃＝2/1)纯化得到化合物13-C。
MS m/z:337.7[M+H] +
步骤3：化合物13的合成
化合物13-C(80.00mg,236.73μmol)，化合物II(186.17mg,473.46μmol)，磷酸钾(150.75mg,710.19μmol)和XPhos(22.57mg,47.35μmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)和水(500.00μL)中，在氮气保护下加入Pd 2(dba) 3(21.68mg,23.67μmol)。反应液在65℃下搅拌4个小时。将反应液浓缩，制备分离(中性，乙腈和水)得到化合物13。
MS m/z:476.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72(s,1H)8.04(br d,J＝8.28Hz,1H)7.76-7.82(m,2H)7.71(d,J＝8.03Hz,1H)7.31(d,J＝8.03Hz,1H)6.59(s,1H)4.71(s,2H)4.18(s,2H)2.06(s,3H)
实施例16：化合物16
Figure PCTCN2019070227-appb-000114
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000115
步骤1：化合物16-A的合成
将化合物13-B(1.50g,6.61mmol)，甲基硼酸(791.35mg,13.22mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(605.29mg,661.00μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(630.22mg,1.32mmol)和磷酸钾(4.21g,19.83mmol)加入到二氧六环(10.00mL)和水(1.00mL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次,混合体系在90℃的氮气氛围下搅拌14小时后。浓缩，盐酸(2N，50mL)加入到反应体系中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，水相加入氢氧化钠(10％，100mL)调节pH＝11，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，无需纯化得到化合物16-A。
MS m/z:162.9[M+H] +
步骤2：化合物16-B的合成
将亚硝酸钠(382.88mg,5.55mmol)溶于水(1mL)中滴加到0℃的16-A(300.00mg,1.85mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)和盐酸(1mL)溶液中，反应体系在此温度下搅拌0.5小时，碘化钾(3.07g,18.50mmol)加入反应体系，并在20℃下搅拌1.0小时。氢氧化钠(10％，50mL)加入到反应体系中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，粗品经制备TLC(石油醚/乙酸乙酯，1/1)分离得到化合物16-B。
MS m/z:273.9[M+H] +
步骤3：化合物16的合成
将化合物16-B(60.00mg,219.72μmol)，化合物II(86.40mg,219.72μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40.24mg,43.94μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(41.90mg,87.89μmol)和磷酸钾(139.92mg,659.16μmol)加入到二氧六环(10.00mL)和水(1.00mL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次，混合体系在70℃的氮气氛围下搅拌14小时后，过滤并浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(中性，乙腈和水)分离得到化合物16。
MS m/z:413.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.71(s,1H)8.02(d,J＝8.0Hz,1H)7.81-7.71(m,2H)7.36-7.20(m,2H)6.56(s,1H)4.69(s,2H)4.13(s,2H)2.70(s,3H)2.02-2.02(m,1H)2.03(s,3H)
实施例17：化合物17
Figure PCTCN2019070227-appb-000116
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000117
步骤1：化合物17-A的合成
将化合物13-B(800.00mg,3.52mmo)，环丙基氟硼酸钾(782.07mg,5.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(322.64mg,352.33μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(335.93mg,704.66μmol)和磷酸钾(2.24g,10.57mmol)加入到二氧六环(10.00mL)和水(1.00mL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次,混合体系在80℃的氮气氛围下搅拌14小时后。浓缩，盐酸(2N，50mL)加入到反应体系中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，水相加入氢氧化钠(10％，100mL)调节pH＝11,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，无需纯化得到化合物17-A。
MS m/z:189.0[M+H] +
步骤2：化合物17-B的合成
将亚硝酸钠(109.97mg,1.59mmol)溶于水(1mL)中滴加到0℃下的化合物17-A(100.00mg,1.85mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)和盐酸(1mL)溶液中，反应体系在此温度下搅拌0.5小时，碘化钾(881.90mg,5.31mmol)加入反应体系，并在20℃下搅拌1.0小时。氢氧化钠(10％，50mL)加入到反应体系中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，粗品经制备TLC(石油醚/乙酸乙酯，1/1)分离得到化合物17-B。
MS m/z:299.9[M+H] +
步骤3：化合物17的合成
将化合物17-B(50.00mg,167.16umo)，化合物II(65.73mg,167.16μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(30.61mg,33.43μmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(31.88mg,66.87μmol)和磷酸钾(106.45mg,501.49μmol)加入到二氧六环(10.00mL)和水(1.00mL)溶液中，在用氮气进行除气和净化3次,混合体系在70℃的氮气氛围下搅拌4小时后，过滤并浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(中性，乙腈和水)分离得到化合物17。
MS m/z:439.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.71(s,1H)8.02(d,J＝7.5Hz,1H)7.83-7.69(m,2H)7.26(d,J＝7.8Hz,1H)6.94(d,J＝8.0Hz,1H)6.56(s,1H)4.60(br s,2H)4.17-4.08(m,3H)2.02(d,J＝3.5Hz,3H)1.24(t,J＝7.2Hz,2H)1.16-1.04(m,2H)
实施例18：化合物18
Figure PCTCN2019070227-appb-000118
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000119
步骤1：化合物18-B的合成
将化合物18-A(500mg,2.41mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，向其中分别加入环庚胺(272mg,2.41mmol)，三乙胺(731.6mg,7.23mmol)，在110℃中搅拌3小时后，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后，减压旋蒸出去溶剂得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到化合物18-B。
MS m/z:283.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.05-8.18(m,1H)4.94(br d,J＝7.03Hz,1H)3.90(dt,J＝8.34,4.24Hz,1H)2.34(s,3H)1.88-1.96(m,2H)1.52-1.61(m,4H)1.39-1.50(m,6H)
步骤2：化合物18的合成
将化合物1-B溶于二氧六环(10mL)和H2O(1mL)中，向其中分别加入18-B(224.08mg,1.1mmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(67.01mg,140,75μmol)，磷酸钾(224.08mg,1.06mmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(64.44mg,70.38μmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌2小时后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品用制备HPLC分离得到化合物18。
MS m/z:337.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.85(dd,J＝7.53,1.00Hz,1H)7.58-7.71(m,1H)7.48-7.56(m, 1H)4.32(s,2H)4.06(br d,J＝4.02Hz,1H)2.20(s,3H)1.99-2.09(m,2H)1.54-1.78(m,10H)
实施例19：化合物19
Figure PCTCN2019070227-appb-000120
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000121
合成路线：
步骤1：化合物19-B的合成
将19-A(20mg,96.87μmol)与环庚胺(267mg,2.36mol)混合，在160℃，氮气保护下，密闭封管反应6小时后，向其中加入水(3mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取，饱和食盐水(3mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤后减压旋蒸得到粗品，粗品用制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到透明油状化合物19-B。
MS m/z:282.9[M+H] +
步骤2：化合物19的合成
将化合物19-B溶于二氧六环(10mL)和H 2O(1mL)中，向其中分别加入1-B(10.06mg,38.84μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(7.41mg,15.54μmol)，磷酸钾(24.73mg,116.52μmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(7.11mg,7.77μmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌2小时后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品用制备HPLC分离后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9后，用乙酸乙酯(20mL)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到化合物19。
MS m/z:336.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.68-7.74(m,1H)7.63(s,1H)7.49(t,J＝7.53Hz,1H)7.36(dd,J＝7.53,1.00Hz,1H)6.34-6.43(m,1H)4.11-4.22(m,2H)3.68-3.83(m,1H)1.94(s,3H)1.44-1.65(m,12H)
实施例20：化合物20
Figure PCTCN2019070227-appb-000122
合成路线
Figure PCTCN2019070227-appb-000123
步骤1：化合物20的合成
将13(50.00mg,104.76μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，向其中加入20-A(34.83mg,419.04μmol)，碘化亚铜(2.00mg,10.48μmol)，向反应中吹入氮气后加入双三苯基膦二氯化钯(7.35mg,10.48μmol)，反应在氮气保护下100℃微波反应3小时后，所得混合物用制备HPLC分离得到粗品并用制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物20。
MS m/z:480.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.57-8.75(m,1H)7.77-7.89(m,2H)7.60(d,J＝8.03Hz,1H)7.51(d,J＝7.53Hz,1H)7.25(d,J＝7.53Hz,1H)6.27-6.37(m,2H)4.97(s,1H)4.65(d,J＝6.02Hz,2H)4.11(s,2H)3.76(s,2H)2.64(s,6H)1.97(s,3H)
实施例21：化合物21
Figure PCTCN2019070227-appb-000124
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000125
步骤1：化合物21-B的合成
将化合物21-A(500.00mg,3.01mmol)，碳酸钾(1.04g,7.52mmol)和碘乙烷(469.28mg,3.01mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，反应液在40℃下搅拌12小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到化合物21-B。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.21(t,J＝8.03Hz,1H)6.77(dd,J＝15.94,7.91Hz,2H)4.05(q,J＝7.03Hz,2H)3.89-3.94(s,3H)2.26-2.32(s,3H)1.37(t,J＝7.03Hz,3H)
步骤2：化合物21-C的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I-C相同的方法制备化合物21-C。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.48(d,J＝8.78Hz,1H)6.65(d,J＝9.03Hz,1H)4.03(q,J＝7.03Hz,2H)3.92(s,3H)2.32(s,3H)1.37(t,J＝7.03Hz,3H)
步骤3：化合物21-D的合成
将化合物21-C(500.00mg,1.83mmol)，NBS(358.41mg,2.01mmol)和过氧化苯甲酰(110.82mg,457.50μmol)溶解在四氯化碳(10.00mL)中，反应液在80℃下搅拌12小时。减压除去溶剂得到粗品。粗品使用过柱机(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物21-D。
步骤4：化合物21-E的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I-E相同的方法制备化合物21-E。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.78Hz,1H)6.99(d,J＝8.78Hz,1H)4.27(s,2H)4.19(q,J＝7.03Hz,2H)1.45(t,J＝7.03Hz,3H)
步骤5：化合物21-F的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I-F相同的方法制备化合物21-F。
MS m/z:356.1[M+H] +
步骤6：化合物21-G的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I相同的方法制备化合物21-G。
MS m/z:404.2[M+H] +
步骤7：化合物21-H的合成
将化合物II-B(171.67mg,495.93μmol)，21-G(200.00mg,495.93μmol)，磷酸钾(315.81mg,1.49mmol)和XPhos(47.28mg,99.19μmol)溶解在水(500.00μL)和1,4-二氧六环(5.00mL)中，在氮气保护下加入Pd 2(dba) 3(45.41mg,49.59μmol)，反应液在90℃搅拌2.5小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。通过制备TLC纯化(石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到化合物21-H。
MS m/z:543.1[M+H] +
步骤8：化合物21的合成
将化合物21-H(70.00mg,129.02μmol)溶解在三氟乙酸(1.00mL)和二氯甲烷(5.00mL)中，并在20℃搅拌0.5小时。将反应液浓缩，用饱和的碳酸氢钠调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到化合物21。
MS m/z:443.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.70(s,1H)8.02(br d,J＝8.03Hz,1H)7.72-7.80(m,2H)7.33(d,J＝8.28Hz,1H)7.08(d,J＝8.53Hz,1H)6.56(s,1H)4.68(s,2H)4.24(q,J＝7.03Hz,2H)4.11(s,2H)2.03(s,3H)1.48(t,J＝7.03Hz,3H)
实施例22：化合物22
Figure PCTCN2019070227-appb-000126
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000127
步骤1：化合物22-A的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I-C相同的方法制备化合物22-A。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 10.75(s,1H)7.49(d,J＝8.78Hz,1H)6.67(d,J＝8.78Hz,1H)3.87-3.92(m,3H)2.55(s,3H)
步骤2：化合物22-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例21中的制备化合物21-B相同的方法制备化合物22-B。
步骤3：化合物22-C的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I-D相同的方法制备化合物22-C。
步骤4：化合物22-D的合成
除了使用相应的原料外，以中间体I中的制备化合物I-E相同的方法制备化合物22-D。
MS m/z:285.8[M+H] +
步骤5：化合物22的合成
将化合物22-D(50.00mg,175.99μmol)，II(103.80mg,263.99μmol)，磷酸钾(112.07mg,527.96μmol)和XPhos(16.78mg,35.20μmol)溶解在水(500.00μL)和1,4-二氧六环(5.00mL)中，在氮气保护下加入Pd 2(dba) 3(16.12mg,17.60μmol)，反应液在110℃微波反应10分钟。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。通过中性制备HPLC(乙腈和水)纯化得到化合物22。
MS m/z:470.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.72(s,1H)8.04(br d,J＝8.03Hz,1H)7.71-7.85(m,2H)7.34(br d,J＝8.28Hz,1H)6.71(br d,J＝8.28Hz,1H)6.58(s,1H)5.41-5.50(m,1H)5.07(br t,J＝6.53Hz,4H)4.70(s,2H)4.16(s,2H)2.05(s,3H)
实施例23：化合物23
Figure PCTCN2019070227-appb-000128
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000129
步骤1：化合物23-A的合成
将2-溴乙基甲醚(293.27mg,2.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入21-A(350.00mg,2.11mmol)和碳酸钾(874.87mg,6.33mmol)，反应在50℃下搅拌2小时后，在60℃下搅拌1小时，向其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到化合物23-A。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.15(t,J＝8.03Hz,1H)6.72(dd,J＝14.56,8.03Hz,2H)4.03-4.11(m,2H)3.83(s,3H)3.60-3.69(m,2H)3.36(s,3H)2.22(s,3H)
步骤2：化合物23-B的合成
将23-A(863.00mg,3.85mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下，向其中加入液溴(738.32mg,4.62mmol)，反应在0℃下搅拌1.5小时后，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，饱和的硫代硫酸钠(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到黄色液体化合物23-B。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.34-7.61(m,1H)6.62(d,J＝8.53Hz,1H)4.02-4.06(m,2H)3.83(s,3H)3.61-3.66(m,2H)3.34(s,3H)2.24(s,3H)
步骤3：化合物23-C的合成
将23-B溶于四氯化碳(10mL)中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(683.44mg,3.84mmol)，过氧化苯甲酰 (77.51mg,320.00μmol)，反应在80℃下搅拌12小时后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物23-C并回收原料。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.48(d,J＝8.53Hz,1H)6.76(d,J＝9.03Hz,1H)4.51(s,2H)4.06(t,J＝4.77Hz,2H)3.88(s,3H)3.60-3.66(m,2H)3.34(s,3H)
步骤4：化合物23-D的合成
将23-C(135.00mg,353.37μmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入氨水(910.00mg,25.96mmol)，反应在20℃下搅拌1.5小时后，将其减压旋蒸干得到粗品化合物23-D(130.00mg)直接用于下一步反应。
MS m/z:285.7[M+H] +
步骤5：化合物23-E的合成
将23-D(200.00mg,699.01μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，向其中加入Boc酸酐(305.12mg,1.40mmol)，4-二甲氨基吡啶(128.10mg,1.05mmol)，三乙胺(212.20mg,2.10mmol)，反应在80℃下搅拌2小时后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到粗品23-E直接投入到下一步反应。
步骤6：化合物23-F的合成
将23-E(115.00mg,297.74μmol)溶于二氧六环(10mL)中，向其中加入双联频哪醇硼酸酯(113.41mg,446.61μmol)和醋酸钾(87.66mg,893.22μmol)，反应用氮气置换3次后，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(24.31mg,29.77μmol)后，反应在90℃下搅拌12小时后，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂并减压旋蒸得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到粗品化合物23-F并直接投入下一步反应。
步骤7：化合物23-G的合成
将23-F(80.00mg,184.63μmol)和II-B(63.9mg,184.63μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(35.21mg,73.85μmol)，磷酸钾(117.57mg,553.89μmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(33.81mg,36.93μmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌12小时后，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品用制备TLC(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到23-G。
MS m/z:573.2[M+H] +
步骤8：化合物23的合成
将23-G(19.00mg,33.18μmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在16℃下搅拌40分钟后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品用制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物12。
MS m/z:473.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.64-8.78(m,1H)8.04(d,J＝7.03Hz,1H)7.71-7.85(m,2H)7.36(d, J＝8.53Hz,1H)7.14(d,J＝8.53Hz,1H)6.58(s,1H)4.66-4.77(m,2H)4.28-4.38(m,2H)4.14(s,2H)3.84-3.91(m,2H)3.48(s,3H)2.05(s,3H)
实施例24：化合物24
Figure PCTCN2019070227-appb-000130
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000131
步骤1：化合物24-A的合成
将21-A(20.00mg,130.70μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入2-溴丙基甲醚(21.72mg，130.70μmol)，碳酸钾(54.19mg,392.10μmol)，反应在氮气保护下，50℃搅拌2小时后，向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品为化合物24-A。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.14(t,J＝8.03Hz,1H)6.66-6.74(m,2H)4.00(t,J＝6.27Hz,2H)3.83(s,3H)3.44(t,J＝6.27Hz,2H)3.27(s,3H)2.21(s,3H)1.94(quin,J＝6.15Hz,2H)
步骤2：化合物24-B的合成
将24-A(1.19g,4.99mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下搅拌10分钟后，滴加液溴(957.73mg,5.99mmol)，反应保持在0℃下搅拌120分钟后，向其中加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，饱和的硫代硫酸钠溶液(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到24-B。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.41(d,J＝9.03Hz,1H)6.60(d,J＝9.03Hz,1H)3.98(t,J＝6.27Hz,2H)3.84(s,3H)3.43(t,J＝6.02Hz,2H)3.26(s,3H)2.24(s,3H)1.93(quin,J＝6.15Hz,2H)
步骤3：化合物24-C的合成
将24-B(1.10g,3.47mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(741.11mg,4.16mmol)，过氧化苯甲酰(84.05mg,347.00μmol)，反应在80℃下搅拌12小时后，将反应混合液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到粗品化合物24-C。
MS m/z:473.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.52-7.59(m,1H)6.77-6.84(m,1H)4.58(s,2H)4.07(t,J＝6.02Hz,2H)3.96(s,3H)3.50(t,J＝6.02Hz,2H)3.34(s,3H)2.01(quin,J＝6.15Hz,2H)
步骤4：化合物24-D的合成
将24-C(118.00mg,297.93μmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入氨水(910.00mg,25.96mmol)，反应在20℃下搅拌12小时后，将反应混合液减压浓缩得到粗品，粗品用(石油醚/乙酸乙酯/乙腈＝10/1/1)洗涤得到24-D。
1H NMR(400MHz CD 3OD)δppm 7.64-7.76(m,1H)7.04(d,J＝9.03Hz,1H)4.30(s,2H)4.22(t,J＝6.53Hz,2H)3.63(t,J＝6.27Hz,2H)3.36(s,3H)2.12(quin,J＝6.27Hz,2H)
步骤5：化合物24-E的合成
将24-D溶于四氢呋喃(10mL)中，向其中加入(Boc) 2O(261.77mg,1.20mmol)，4-二甲氨基吡啶(73.26mg,599.70μmol)，三乙胺(182.05mg,1.80mmol)，反应在80℃下搅拌2小时后，向混合液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到粗品24-E。
步骤6：化合物24-F的合成
将24-E(170.00mg,424.72μmol)溶于二氧六环(12mL)中，向其中加入双联频哪醇硼酸酯(161.78mg,637.08μmol)和醋酸钾(125.05mg,1.27mmol)，反应用氮气置换3次后，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.68mg,42.47μmol)后，反应在氮气保护下90℃搅拌12小时后，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂并减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到粗品化合物24-F并直接投入下一步反应。
步骤7：化合物24-G的合成
将24-F(120.00mg,268.26μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入化合物II-B(92.86mg,268.26μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(51.15mg,107.30μmol)，磷酸钾(170.83mg,804.78μmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(49.13mg,53.65μmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌12小时后，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干 燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用制备TLC(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到24-G。
MS m/z:587.2[M+H] +
步骤8：化合物24的合成
将24-G(16.00mg,27.28μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三氟乙酸(924.00mg,8.10mmol)，反应在20℃下搅拌40分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物24。
MS m/z:487.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.59-8.78(m,1H)8.04(br d,J＝8.03Hz,1H)7.67-7.89(m,2H)7.36(d,J＝8.53Hz,1H)7.11(d,J＝8.53Hz,1H)6.58(s,1H)4.70(s,2H)4.26(t,J＝6.27Hz,2H)4.10-4.17(m,2H)3.66(t,J＝6.02Hz,2H)3.37(s,3H)2.15(quin,J＝6.27Hz,2H)2.06(s,3H)
实施例25：化合物25
Figure PCTCN2019070227-appb-000132
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000133
步骤1：化合物25-B的合成
将化合物25-A(200.00mg,1.06mmol)，2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(186.26mg,1.06mmol)，三乙基硅(371.05mg,3.19mmol)，三氟乙酸(363.84mg,3.19mmol)溶解在乙腈(50.00mL)中，反应液在80℃搅拌12小时。将反应液浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/四氢呋喃＝3/1)得到25-B。
MS m/z:346.8[M+H] +
步骤2：化合物25-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物25-C。
MS m/z:530.3[M+H] +
步骤3：化合物25的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物25。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.75(s,1H)8.04-8.13(m,2H)7.80(d,J＝8.03Hz,1H)7.42(d,J＝8.28Hz,1H)7.14(d,J＝8.53Hz,1H)4.76(s,2H)4.64(br s,1H)4.19(s,2H)3.98(s,3H)2.19(s,3H)
实施例26：化合物26
Figure PCTCN2019070227-appb-000134
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000135
步骤1：化合物26-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例22中的制备化合物22-B相同的方法制备化合物26-A。
步骤2：化合物26-B的合成
将化合物26-A(20.00mg,66.85μmol)溶于四氯化碳(10mL)中，向其中加入偶氮二异丁腈(3.29mg,20.06μmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(14.28mg,80.22μmol)，反应在氮气保护下，80℃搅拌12小时后，将混合液减压浓缩得到粗品，粗品用制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到粗品26-B直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.37-7.53(m,1H)6.56(d,J＝9.03Hz,1H)4.52-4.60(m,1H)4.50(s,2H)3.90(s,3H)2.27-2.41(m,2H)2.01-2.16(m,2H)1.72-1.85(m,1H)1.54-1.68(m,1H)
步骤3：化合物26-C的合成
将化合物26-B(280.00mg,740.62μmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入氨水(910.00mg,25.97μmol)，反应在20℃下搅拌2小时后，将混合液减压浓缩得到粗品26-C直接用于下步反应。
MS m/z:281.8[M+H] +
步骤4：化合物26-D的合成
将化合物26-C(278.00mg,985.36μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向其中加入(Boc) 2O(430.11mg,1.97mmol)，4-二甲氨基吡啶(120.38mg,985.36μmol)，三乙胺(299.13mg,2.96mmol)，反应在80℃下搅拌3小时后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝3/1)纯化得到化合物26-D。
步骤5：化合物26-E的合成
将化合物26-D(180.00mg,470.90μmol)溶于二氧六环(10mL)中，向其中加入双联频哪醇硼酸酯(179.37mg,706.35μmol)和醋酸钾(138.64mg,1.41mmol)，反应用氮气置换3次后，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(38.46mg,47.09μmol)后，反应在氮气保护下90℃搅拌12小时后，将混合物用制备级HPLC(中性,乙腈和水)纯化得到粗品化合物26-E并直接投入下一步反应。
步骤6：化合物26-F的合成
将化合物26-E(30.00mg,121.45μmol)溶于二氧六环(10mL)，水(0.1mL)中，向其中加入化合物II-B(42.03mg,121.43μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(23.16mg,48.57μmol)，磷酸钾(77.33mg,364.29μmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(22.24mg,24.29μmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌12小时后，向其中加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到化合物26-F。
MS m/z:569.1[M+H] +
步骤7：化合物26的合成
将26-F(13.00mg,22.86μmol)溶于二氯甲烷(3mL中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在20℃下搅拌40分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物26。
MS m/z:468.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72(s,1H)8.04(br d,J＝8.53Hz,1H)7.69-7.87(m,2H)7.32(d,J＝8.53Hz,1H)6.95(d,J＝8.53Hz,1H)6.58(s,1H)4.70(s,2H)4.52-4.60(m,1H)4.13(s,2H)2.48-2.62(m,2H)2.26-2.42(m,2H)2.05(s,3H)1.85-1.98(m,1H)1.71-1.85(m,1H)
实施例27：化合物27
Figure PCTCN2019070227-appb-000136
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000137
步骤1：化合物27-A的合成
将化合物21-A(500.00mg,3.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入碘代异丙烷(511.49mg,3.01mmol)，碳酸钾(1.25g,9.03mmol)，反应在50℃下搅拌3小时后，向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品化合物27-A直接用于下一步反应。
步骤2：化合物27-B的合成
将化合物27-A(706.00mg,3.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌10分钟后，在0℃下滴加溶于二氯甲烷(2mL)的液溴(650.11mg,4.07mmol)，反应在0℃下搅拌1小时后，向其中加入水(10mL)，用DCM(40mL)萃取，硫代硫酸钠溶液(10mL)干燥，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到化合物27-B。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.37(s,1H)6.59(d,J＝9.03Hz,1H)4.41(m,1H)3.82(s,3H)2.22(s,3H)1.22(d,J＝6.02Hz,6H)
步骤3：化合物27-C的合成
将化合物27-B(814.00mg,2.83mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，向其中加入过氧化苯甲酰(205.65mg,849.00μmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(604.42mg,3.40mmol)，反应在氮气保护下，80℃搅拌12小时后，将反应液减 压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到粗品化合物27-C直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.46(d,J＝8.53Hz,1H)6.72(d,J＝9.03Hz,1H)4.49(s,2H)4.39-4.46(m,1H)3.88(s,3H)1.25(s,3H)1.23(s,3H)
步骤4：化合物27-D的合成
将化合物27-C(274.00mg,748.53μmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入氨水(910.00mg,25.96mmol)，反应在20℃下搅拌12小时后，将反应液减压浓缩得到粗品化合物27-D直接用于下一步反应。
MS m/z:269.8[M+H] +
步骤5：化合物27-E的合成
将化合物27-D(650.00mg,2.41mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向其中加入Boc 2O(1.05g,4.82mmol)，4-二甲氨基吡啶(294.41mg,2.41mmol)，三乙胺(731.60mg,7.23mmol)，反应在80℃下搅拌3小时后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝3/1)纯化得到化合物27-E。
MS m/z:369.8[M+H] +
步骤6：化合物27-F的合成
将化合物27-E(284.00mg,767.07μmol)溶于二氧六环(10mL)中，向其中加入双联频哪醇硼酸酯(292.18mg,1.15mmol)和醋酸钾(225.84mg,2.30mmol)，反应用氮气置换3次后，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(62.64mg,76.71μmol)后，反应在氮气保护下90℃搅拌12小时后，向混合液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝3/1)纯化得到化合物27-F。
步骤7：化合物27-G的合成
将化合物27-F(170.00mg,407.38μmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，向其中加入化合物II-B(141.01mg,407.38μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(77.68mg,162.95μmol)，磷酸钾(259.41mg,1.22mmol)，反应用氮气置换3次后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(74.61mg,81.48μmol)，反应在氮气保护下90℃下搅拌12小时后，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到化合物27-G。
MS m/z:557.1[M+H] +
步骤8：化合物27的合成
将化合物27-G(70.00mg,125.77μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在20℃下搅拌40分钟后，将反应也减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物27。
MS m/z:457.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.50-8.82(m,1H)7.96-8.12(m,1H)7.76(s,2H)7.25-7.42(m,1H)7.12(s,1H)6.58(s,1H)4.79-4.84(m,1H)4.70(s,2H)4.13(s,2H)2.06(s,3H)1.43(d,J＝6.02Hz,6H)
实施例28：化合物28
Figure PCTCN2019070227-appb-000138
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000139
步骤1：化合物28-A的合成
将化合物22-A(100mg,408.05μmol)溶于乙腈3mL中，在0℃下向其中滴加溶于水(3mL)的氢氧化钾(457.87mg,8.16mmol)后，将反应温度降至-70℃，在氮气保护下再加入溴氟甲基磷酸二乙酯(217.90mg,816.09μmol)，将反应温度升温至0℃，并在0℃下搅拌40分钟后，在0℃下向混合液中滴加10％的盐酸溶液调节pH至3，用乙酸乙酯(30mL)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到化合物28-A。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.51(d,J＝9.03Hz,1H)6.87(d,J＝8.53Hz,1H)6.14-6.59(m,1H)3.86(s,3H)2.30(s,3H)
步骤2：化合物28-B的合成
将化合物28-A(793mg,2.69mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，向其中分别加入N-溴代琥珀酰亚胺(540.67mg,3.04mmol)，偶氮二异丁腈(136.05mg,828.52μmol)，反应体系用氮气置换3次后，80℃下搅拌12小时后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到化合物28-B。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.50-7.69(m,1H)7.02(d,J＝8.78Hz,1H)6.15-6.64(m,1H)4.58(s,2H)3.92(s,3H)
步骤3：化合物28-C的合成
将28-B(700mg,1.87mmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中缓慢滴加氨水(32.50g,259.63mmol)，反应在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物减压浓缩得到干燥粗品28-C并直接用于下步实验。
MS m/z:277.8[M+H] +
步骤4：化合物28-D的合成
将28-C(900mg,3.24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，二甲基亚砜(2mL)中，向其中加入Boc 2O(1.77g,8.09mmol)，4-二甲氨基吡啶(395.44mg,3.24mmol)，三乙胺(982.60mg,9.71mmol)，反应在65℃下搅拌2小时后，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水(50mL)洗涤2次，用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝3/1)纯化得到28-D。
MS m/z:377.8[M+H] +
步骤5：化合物28-E的合成
将28-D(400mg,1.06mmol)溶于二氧六环(6mL)，水(0.6mL)，向其中加入II(540.69mg，1.38mmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(100.85mg,211.55μmol)，磷酸钾(673.58mg,3.17mmol)，反应充入氮气后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(96.86mg，105.77μmol)，反应在氮气保护下115℃下微波搅拌15分钟后，向混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝4/1-1/1)纯化得到28-E。
MS m/z:565.1[M+H] +
步骤6：化合物28的合成
将28-E(130mg,230.29μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在24℃下搅拌30分钟后，向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后，用水(20mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)(6mL)洗涤，后处理得到28。
MS m/z:465.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.59-8.85(m,1H)8.04(d,J＝6.52Hz,1H)7.79(t,J＝4.02Hz,2H)7.46(d,J＝8.28Hz,1H)6.55-7.35(m,3H)4.71(s,2H)4.13-4.27(m,2H)2.05(s,3H)
实施例29：化合物29
Figure PCTCN2019070227-appb-000140
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000141
步骤1：化合物29-B的合成
将化合物13(70.00mg,146.66μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向其中加入N,N-二甲基炔丙胺(60.96mg,733.30μmol)，碘化亚铜(2.79mg,14.67μmol)，三乙胺(44.52mg,439.98μmol)，向其中充入氮气后，加入二氯双(三苯基膦)钯(10.29mg,14.67μmol)，反应在氮气保护下，100℃微波搅拌3小时后，混合物用制备HPLC分离得到粗品29-B。
MS m/z:480.0[M+H] +
步骤2：化合物29的合成
将29-B(11.00mg,22.94μmol)溶于甲醇(3mL)中，向其中加入钯碳(10mg,10％)，反应用H 2置换3次后，在氢气球下，20℃下搅拌12小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性，乙腈和水)分离得到化合物29。
MS m/z:484.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.61-8.99(m,1H)8.08-8.24(m,1H)7.83-7.94(m,2H)7.49(s,2H)7.16(s,1H)4.85(br s,2H)4.28(s,2H)3.26(br t,J＝7.53Hz,4H)2.95(s,6H)2.21-2.25(m,3H)2.15(br d,J＝8.03Hz,2H)
实施例30：化合物30
Figure PCTCN2019070227-appb-000142
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000143
步骤1：化合物30-D的合成
将19-B(300mg,1.06mmol)溶于二氧六环(20mL)，水(2mL)中，向其中加入I(412.33mg,1.06mmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(201.99mg,423.72μmol)，磷酸钾(674.56mg,3.18mmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(194.00mg，211.86μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：四氢呋喃＝3:1)纯化得到30-D。
MS m/z:466.2[M+H] +
步骤2：化合物30的合成
将30-D(290mg,622.87μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol)，反应在20℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性，乙腈和水)分离得到化合物30。
MS m/z:366.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.60-7.79(m,1H)7.38(d,J＝8.03Hz,1H)7.13(s,1H)6.45(s,1H)4.16(s,2H)3.98(s,3H)3.86(br d,J＝4.02Hz,1H)1.96-2.12(m,4H)1.50-1.79(m,8H)
实施例31：化合物31
Figure PCTCN2019070227-appb-000144
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000145
步骤1：化合物31-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例5中的制备化合物5-C相同的方法制备化合物31-C。
MS m/z:304.8[M+H] +
步骤2：化合物31-E的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物31-E。
MS m/z:488.1[M+H] +
步骤3：化合物31的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物31。
MS m/z:388.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79(s,1H)7.14-7.26(m,1H)6.89(d,J＝8.28Hz,1H)6.59(br s,1H)6.10-6.11(m,1H)6.24(s,1H)4.32(br d,J＝7.78Hz,1H)4.06(s,2H)3.95(s,3H)2.08(br d,J＝9.54Hz,4H)1.96(s,3H)1.76-1.94(m,2H)1.50-1.58(m,2H)
实施例32：化合物32
Figure PCTCN2019070227-appb-000146
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000147
步骤1：化合物32-A的合成
将中间体Ⅲ(77mg,208.44μmol)溶于二氧六环(10mL)中，向其中加入5-溴-2-甲氧基吡啶(47.03mg,250.13μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(48.24mg,83.38μmol)，碳酸铯(203.74mg,625.32μmol)，反应用氮气置换3次后加入醋酸钯(9.36mg,41.69μmol)，在氮气保护、90℃下搅拌12小时后，将反应液过滤，向其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/四氢呋喃＝3/1)纯化得到粗品32-A。
MS m/z:477.1[M+H] +
步骤2：化合物32的合成
将32-A(43mg,90.24μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol)，反应在20℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC分离得到化合物32。
MS m/z:377.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.18-8.29(m,1H)7.96(s,1H)7.71(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)7.34(d,J＝8.53Hz,1H)7.00(d,J＝8.53Hz,1H)6.82(d,J＝8.53Hz,1H)6.57(s,1H)6.30-6.44(m,2H)4.16(s,2H)4.04(s,3H)3.98(s,3H)2.03-2.09(m,3H)
实施例33：化合物33
Figure PCTCN2019070227-appb-000148
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000149
步骤1：化合物33-C的合成
将化合物Ⅲ(0.1g,270.70μmol)，33-B(38.49mg,270.70μmol)，HATU(154.39mg,406.05μmol)溶解在THF(10mL)中，随后加入三乙胺(68.48mg,676.75μmol)。反应液在60℃搅拌12小时。加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。通过制备TLC纯化(PE:THF＝2:1)得到化合物33-C。
MS m/z:494.2[M+H] +
步骤2：化合物33的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物33。
MS m/z:394.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.22(s,1H)8.04(s,1H)7.92(s,1H)7.32(d,J＝8.28Hz,1H)7.00(d,J＝8.28Hz,1H)6.61(s,1H)4.11(s,2H)4.04(s,3H)2.42-2.52(m,1H)2.16(s,3H)1.97-2.08(m,2H)1.73-1.89(m,4H)1.47-1.60(m,4H)
实施例34：化合物34
Figure PCTCN2019070227-appb-000150
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000151
步骤1：化合物34-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物34-A。
MS m/z:464.1[M+H] +
步骤2：化合物34的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物34。
MS m/z:364.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.62-8.70(m,1H)8.23(s,1H)8.11-8.20(m,1H)7.94(s,1H)7.35(d,J＝8.28Hz,1H)7.19(ddd,J＝11.67,8.16,1.25Hz,1H)7.05-7.14(m,2H)6.89-7.00(m,2H)4.05(s,2H)3.86(s,3H)2.02(s,3H)
实施例35：化合物35
Figure PCTCN2019070227-appb-000152
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000153
步骤1：化合物35-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物35-A。
MS m/z:461.2[M+H] +
步骤2：化合物35的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物35。
MS m/z:361.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.49-8.75(m,1H)8.05(dd,J＝8.28,2.76Hz,1H)7.93(s,1H)7.39(d,J＝8.53Hz,1H)7.19(d,J＝8.53Hz,1H)7.10(d,J＝8.53Hz,1H)6.76(s,1H)4.17(s,2H)3.99(s,3H)2.49(s,3H)2.10(s,3H)
实施例36：化合物36
Figure PCTCN2019070227-appb-000154
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000155
步骤1：化合物36-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例5中的制备化合物5-C相同的方法制备化合物36-B。
MS m/z:347.0[M+H] +
步骤2：化合物36-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物36-C。
MS m/z:530.1[M+H] +
步骤3：化合物36的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物36。
MS m/z:430.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.96(s,2H)7.88(s,1H)7.31(d,J＝8.28Hz,1H)6.99(d,J＝8.53Hz,1H)6.36-6.44(m,2H)5.20(br s,1H)4.76(d,J＝5.77Hz,2H)4.14(s,2H)4.04(s,3H)2.05(s,3H)
实施例37：化合物37
Figure PCTCN2019070227-appb-000156
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000157
步骤1：化合物37-B的合成
将(1R,2R)-2-氨基环己醇(798.02mg,5.26mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，向其中加入37-A(200mg,1.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.23g,17.22mmol)，反应在氮气保护148℃下，密闭小管搅拌4小时后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到37-B。
MS m/z:284.8[M+H] +
步骤2：化合物37-C的合成
将37-B(110mg,385.72μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入I(150.14mg,385.72μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(150.14mg,385.72μmol)，磷酸钾(245.63mg,1.16mmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(35.32mg,38.57μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：四氢呋喃＝1:1)纯化得到物37-C。
MS m/z:468.1[M+H] +
步骤3：化合物37的合成
将37-C(110mg,235.27μmol)溶于二氯甲烷(6mL)，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在20℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性，乙腈，水)分离得到化合物37。
MS m/z:368.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.13-8.35(m,1H)7.75(s,1H)7.30(d,J＝8.28Hz,1H)7.05(d,J＝8.53Hz,1H)6.44(s,1H)6.28(d,J＝7.03Hz,1H)4.86(br s,1H)4.04(s,2H)3.87(s,3H)3.44-3.64(m,1H)1.85-2.03(m,5H)1.58-1.67(m,2H)1.24(br s,2H)1.17-1.37(m,1H)
实施例38：化合物38
Figure PCTCN2019070227-appb-000158
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000159
步骤1：化合物38-B的合成
将37-A(300mg,1.58mmol)与环己胺(3.47g,34.95mmol)混合后，在氮气保护148℃下，密闭小管搅拌4小时后，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)纯化得到38-B。
MS m/z:268.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.08(s,1H)6.27(s,1H)4.28-4.53(m,1H)3.39-3.60(m,1H)2.29(s,3H)1.99-2.08(m,2H)1.77(dt,J＝13.43,3.83Hz,2H)1.35-1.48(m,2H)1.14-1.31(m,4H)
步骤2：化合物38-C的合成
将38-B(100mg,371.50μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入I(144.61mg,371.50μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(35.42mg,74.30μmol)，磷酸钾(236.57mg,1.11mmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(34.02mg,37.15μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：四氢呋喃＝3:1)纯化得到物38-C。
MS m/z:452.2[M+H] +
步骤3：化合物38的合成
将38-C(150mg,332.18μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在15℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性，乙腈，水)分离得到化合物38。
MS m/z:352.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.54-7.93(m,1H)7.38(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.28Hz,1H)6.47(s,1H)4.16(s,2H)3.98(s,3H)3.58-3.73(m,1H)2.03(s,5H)1.75-1.86(m,2H)1.63-1.74(m,1H)1.39-1.53(m,2H)1.20-1.36(m,3H)
实施例39：化合物39
Figure PCTCN2019070227-appb-000160
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000161
步骤1：化合物39-B的合成
将化合物37-A(200mg,1.05mmol)溶于2-甲基吡咯烷酮(1mL)中，向其中加入1-(2-噻唑基)乙胺(404.80mg,3.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(74.20mg,574.11μmol)，在氮气保护155℃下，密闭小管搅拌5小时后，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物39-B。
MS m/z:297.8[M+H] +
步骤2：化合物39-C的合成
将化合物39-B(91mg,305.16μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入化合物I(118.78mg,305.16μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(29.10mg,61.03μmol)，磷酸钾(194.33mg,915.49μmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(27.94mg,30.52μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/四氢呋喃＝3/1)纯化得到棕色油状物39-C。
MS m/z:481.1[M+H] +
步骤3：化合物39的合成
将化合物39-C(45mg,93.64μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在15℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物39。
MS m/z:381.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.71-7.87(m,2H)7.33-7.52(m,2H)7.11(d,J＝8.53Hz,1H)6.59(br s,1H)5.41(br d,J＝6.02Hz,1H)4.14(s,2H)3.97(s,3H)2.05(s,3H)1.68(br d,J＝6.53Hz,3H)
实施例41：化合物41
Figure PCTCN2019070227-appb-000162
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000163
步骤1：化合物41-B的合成
将化合物41-A(300mg,1.94mmol)溶于乙腈(30mL)中，向其中加入5-溴-4-甲基-2-氨基吡啶(362.96mg,1.94mmol)，三氟乙酸(663.81mg,5.82mmol)，三乙基硅烷(676.93mg,5.82mmol)，反应在氮气保护下，80℃下搅拌12小时后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物41-B。
MS m/z:324.8[M+H] +
步骤2：化合物41-C的合成
将化合物41-B(50mg,153.55μmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入N-甲基哌嗪(30.76mg,307.10μmol)，碳酸钾(63.66mg,460.64μmol)，碘化钾(25.49mg,153.55μmol)，反应在氮气保护下，75℃下搅拌12小时后，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物41-C。
MS m/z:389.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.01(s,1H)7.21(s,4H)6.21(s,1H)4.81(br t,J＝5.27Hz,1H)4.37(d,J＝6.02Hz,2H)3.44(s,2H)2.31-2.64(m,8H)2.28(s,3H)2.18(s,3H)
步骤3：化合物41-D的合成
将化合物I(100mg,256.90μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入41-C(100.02mg,256.90μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(24.49mg,51.38μmol)，磷酸钾(163.60mg,770.71μmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(23.53mg,25.69μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物41-D。
MS m/z:572.3[M+H] +
步骤4：化合物41的合成
将化合物41-D(100mg,174.91μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在16℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性,乙腈和水)分离得到化合物41。
MS m/z:472.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.20(s,1H)7.78(s,1H)7.27-7.33(m,3H)7.19-7.26(m,2H)6.99-7.08(m,2H)6.45(s,1H)4.48(s,2H)4.03(s,2H)3.86(s,3H)3.41(s,2H)2.33(br s,8H)2.14(s,3H)1.95(s,3H)
实施例42：化合物42
Figure PCTCN2019070227-appb-000164
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000165
步骤1：化合物42-A的合成
将5-溴-4-甲基-2-氨基吡啶(772.17mg,4.13mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，向其中加入对氟苯腈(500mg,4.13mmol)，碳酸钾(1.71g,12.39mmol)，反应在60℃下搅拌6小时后，加入碳酸铯(4.04g,12.39mmol)，反应在120℃下搅拌12小时后，向其中加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯/石油＝3/1)纯化得到42-A。
MS m/z:287.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.27-8.34(m,1H)7.58-7.62(m,2H)7.51-7.56(m,2H)6.79(s,1H)6.70(br s,1H)2.39(s,3H)
步骤2：化合物42-B的合成
将化合物42-A(234mg,812.10μmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气保护下，在-70℃下搅拌20分钟后，在-70℃向其中滴加DIBAL(1M,2.44mL)，反应在-70℃下，氮气保护搅拌120分钟后，向其中加入水(50mL)，将混合物过滤后，滤液用乙酸乙酯(150mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到42-B。
MS m/z:290.8[M+H] +
步骤3：化合物42-C的合成
在0℃下，将42-B(132mg,453.39μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入N-甲基哌嗪(90.82mg,906.77μmol)，乙酸(525.00mg,8.74mmol)，反应在16℃下搅拌2小时后，0℃加入三乙酰基硼氢化钠(480.46mg,2.27mmol)，反应在16℃下搅拌12小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(100mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到42-C。
MS m/z:374.9[M+H] +
步骤4：化合物42-D的合成
将42-C(62mg,165.20μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入中间体I(64.30mg,165.20μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(15.75mg,33.04μmol)，磷酸钾(105.20mg,495.60μmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(15.13mg,16.52μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到棕色油状物42-D。
MS m/z:558.4[M+H] +
步骤5：化合物42的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物42。
MS m/z:458.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.87-8.14(m,1H)7.51(d,J＝8.53Hz,2H)7.43(d,J＝8.53Hz,1H)7.27(d,J＝8.53Hz,2H)7.15(d,J＝8.53Hz,1H)6.81(s,1H)4.19(s,2H)3.99(s,3H)3.52(s,2H)2.54(br s,7H)2.31(s,3H)2.10(s,3H)
实施例43：化合物43
Figure PCTCN2019070227-appb-000166
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000167
步骤1：化合物43-B的合成
在0℃下，将4-甲酰基苯甲酸(300mg,2.00mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，向其中滴加溶于二氯甲烷(1mL)的二氯亚砜(4.92g,41.35mmol)，反应在40℃下，氮气保护搅拌3小时后，将反应液减压浓缩得到粗品43-B。
MS m/z:164.8[M+H] +
步骤2：化合物43-C的合成
将2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶(206.37mg,1.10mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中，向其中加入三乙胺(363.50mg,3.59mmol)，并滴加43-B(279mg,1.66mmol)，反应氮气保护下，在22℃下搅拌20小时后，向其中加入冰水(20mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到粗品43-C。
MS m/z:318.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.05(s,1H)8.40-8.58(m,1H)8.25(br s,1H)7.91-8.06(m,4H)2.40(s,3H)
步骤3：化合物43-D的合成
将43-C(21mg,65.80μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在0℃下向其中加入N-甲基哌嗪(19.77mg,197.40μmol)，醋酸(52.50mg,874.24μmol)，反应在16℃下搅拌1小时后，将温度降至0℃,向其中加入三乙酰基硼氢化钠(69.73mg,329.00μmol)，反应在16℃下搅拌12小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(40mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层 析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到43-D。
MS m/z:403.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.38-8.54(m,1H)8.27(d,J＝12.05Hz,2H)7.79(d,J＝8.03Hz,2H)7.40(d,J＝8.53Hz,2H)3.53(s,2H)2.35-2.61(m,11H)2.32(s,3H)
步骤4：化合物43-F的合成
将43-D(20mg,49.59μmol)溶于二氧六环(8mL)和水(0.8mL)中，向其中加入I(19.30mg,49.59μmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.46mg,19.84μmol)，磷酸钾(31.58mg,148.77μmol)，反应用氮气置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(9.08mg,9.92μmol)，反应在氮气保护下，90℃搅拌12小时后，向其中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到棕色油状物43-F。
MS m/z:586.3[M+H] +
步骤5：化合物43的合成
将43-F(18mg,30.73μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol)，反应在16℃下搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC分离得到化合物43。
MS m/z:486.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.15-8.31(m,2H)7.99(d,J＝8.03Hz,2H)7.44-7.58(m,3H)7.19(d,J＝8.53Hz,1H)4.19(s,2H)4.00(s,3H)3.65(s,2H)2.27-2.78(m,11H)2.25(s,3H)
实施例44：化合物44
Figure PCTCN2019070227-appb-000168
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000169
步骤1：化合物44-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物44-A。
MS m/z:515.2[M+H] +
步骤2：化合物44的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物44。
MS m/z:415.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.84-8.99(m,1H)8.55(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)8.08(s,1H)7.65-7.74(m,1H)7.44(d,J＝8.28Hz,1H)7.16(d,J＝8.53Hz,1H)6.89(s,1H)4.19(s,2H)3.99(s,3H)2.15(s,3H)
实施例45：化合物45
Figure PCTCN2019070227-appb-000170
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000171
步骤1：化合物45-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物45-B。
MS m/z:539.1[M+H] +
步骤2：化合物45的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物45。
MS m/z:439.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.91(br s,1H)7.32-7.41(m,4H)7.30(br d,J＝8.28Hz,1H)6.95(br d,J＝8.53Hz,1H)6.79(br s,1H)4.11(s,2H)3.97(d,J＝3.01Hz,3H)2.84(br s,3H)2.43(br s,2H)2.03(s,3H)1.87-1.98(m,3H)
实施例46：化合物46
Figure PCTCN2019070227-appb-000172
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000173
步骤1：化合物46-A的合成
将N-甲基哌嗪(709.87mg,7.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸钾(979.49mg,7.09mmol)，反应在30℃下搅拌1h后，加入对氟硝基苯(500mg,3.54mmol)，反应体系用氮气置换3次后，在90℃下搅拌12h。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到46-A。
MS m/z:222.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.05(d,J＝9.54Hz,2H)6.75(d,J＝9.54Hz,2H)3.19-3.56(m,4H)2.42-2.61(m,4H)2.23-2.34(m,3H)
步骤2：化合物46-B的合成
将Pd/C(100mg,10％)加入到甲醇(30mL)中，向其中加入46-A(400mg,1.81mmol)，反应用氢气置换3次后，在氢气(15Psi)气氛下，加热到27℃搅拌12h。将混合液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品46-B，该粗品直接用于下一步反应。
MS m/z:192.0[M+H] +
步骤3：化合物46-C的合成
将46-B(200mg,1.05mmol)溶于二氧六环中，向其中加入2,5-二溴-4-甲基吡啶(262.37mg,1.05mmol)，Xantphos(121.00mg,209.13μmol)，碳酸铯(1.02g,3.14mmol)。反应体系用氮气置换3次后加入醋酸钯(23.48mg,104.56μmol)，在氮气保护下，加热到90℃搅拌12h。向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到46-C。
MS m/z:361.0[M+H] +
步骤4：化合物46-D的合成
将46-C(220mg,608.95μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入中间体I(237.03mg,608.95μmol)，Xphos(58.06mg,121.79μmol)，磷酸钾(387.78mg,1.83mmol)，反应体系用氮气置换3次后加入Pd 2(dba) 3(55.76mg,60.89μmol)，在氮气保护下，90℃搅拌12h后，反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到46-D。
MS m/z:544.3[M+H] +
步骤5：化合物46的合成
将46-D(250mg,459.86μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol)，反应在28℃下搅拌30min后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC(中性，乙腈，水)分离得到46。
MS m/z:444.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.80-7.86(m,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.36(d,J＝9.03Hz,2H)7.12(d,J＝8.28Hz,1H)7.00(d,J＝9.03Hz,2H)6.70(s,1H)4.18(s,2H)3.98(s,3H)3.13-3.23(m,4H)2.62-2.70(m,4H)2.37(s,3H)2.07(s,3H)
实施例47：化合物47
Figure PCTCN2019070227-appb-000174
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000175
步骤1：化合物47-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物47-A。
MS m/z:475.2[M+H] +
步骤2：化合物47的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物47。
MS m/z:375.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.68(d,J＝2.51Hz,1H)8.11(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)7.96(s,1H)7.43(d,J＝8.53Hz,1H)7.24(d,J＝8.53Hz,1H)7.15(d,J＝8.28Hz,1H)6.79(s,1H)4.19(s,2H)3.99(s,3H)2.77(q,J＝7.70Hz,2H)2.12(s,3H)1.29(t,J＝7.65Hz,3H)
实施例48：化合物48
Figure PCTCN2019070227-appb-000176
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000177
步骤1：化合物48-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物48-B。
MS m/z:487.2[M+H] +
步骤2：化合物48的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物48。
MS m/z:387.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.49-8.61(m,1H)8.00(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)7.92(s,1H)7.40(d,J＝8.53Hz,1H)7.11(d,J＝8.53Hz,2H)6.76(s,1H)4.18(s,2H)3.99(s,3H)2.02-2.12(m,4H)0.96-1.04(m,2H)0.85-0.93(m,2H)
实施例49：化合物49
Figure PCTCN2019070227-appb-000178
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000179
步骤1：化合物49-B的合成
将2,5-二溴吡啶(500mg,2.11mmol)溶于甲苯(10mL)中，在-70℃下将正丁基锂(162.24mg,2.53mmol,2.5M)滴入，反应在-70℃下搅拌1h后，向其中滴入溶于甲苯(1mL)的49-A(167.31mg,2.32mmol)溶液。反应在-70℃下搅拌30min后，向混合液中滴加饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到49-B。
MS m/z:229.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.52(d,J＝2.01Hz,1H)7.93(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H)7.82(d,J＝8.53Hz,1H)5.48(br s,1H)5.01(d,J＝7.03Hz,2H)4.64(d,J＝7.53Hz,2H)
步骤2：化合物49-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物49-C。
MS m/z:519.1[M+H] +
步骤3：化合物49的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物49。
MS m/z:419.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.85-8.94(m,1H)8.28(dd,J＝8.66,2.63Hz,1H)8.00(s,1H)7.67(d,J＝8.78Hz,1H)7.44(d,J＝8.28Hz,1H)7.16(d,J＝8.53Hz,1H)6.84(s,1H)5.04(d,J＝6.53Hz,2H)4.86(d,J＝6.53Hz,2H)4.20(s,2H)3.99(s,3H)2.14(s,3H)
实施例50：化合物50
Figure PCTCN2019070227-appb-000180
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000181
步骤1：化合物50-B的合成
将化合物50-A(300mg,2.02mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中加入化合物II-A(378.72mg,2.02mmol)，三氟乙酸(2.31g,20.25mmol)，三乙基硅烷(2.35g,20.25mmol)，反应在氮气保护下，80℃下搅拌12h后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/四氢呋喃＝2/1)纯化后得到化合物50-B。
MS m/z:319.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.03(s,1H)7.85(d,J＝8.53Hz,2H)7.35(d,J＝8.03Hz,2H)7.19(s,1H) 6.20(s,1H)4.49(d,J＝6.02Hz,2H)2.52(s,3H)2.18(s,3H)
步骤2：化合物50-C的合成
将化合物50-B(200mg,626.57μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，反应体系用氮气置换3次后，在氮气保护，0℃下向其中滴加甲基溴化镁(3M,1.67mL)。反应在氮气保护，25℃下搅拌2h后，降温到0℃，向其中滴加饱和氯化铵溶液(3mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并的萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化得到化合物50-C。
MS m/z:334.9[M+H] +
步骤3：化合物50-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物50-D。
MS m/z:518.3[M+H] +
步骤4：化合物50的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9相同的方法制备化合物50。
MS m/z:418.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.74(s,1H)7.47(d,J＝8.28Hz,2H)7.39(d,J＝8.53Hz,1H)7.35(d,J＝8.28Hz,2H)7.12(d,J＝8.28Hz,1H)6.52(s,1H)4.51(s,2H)4.16(s,2H)3.98(s,3H)2.03(s,3H)1.54(s,6H)
实施例51：化合物51
Figure PCTCN2019070227-appb-000182
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000183
步骤1：化合物51-B的合成
将化合物51-A(200mg,892.47μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入乙烯基三氟硼酸钾(179.32mg,1.34mmol)，碳酸钾(370.03mg,2.68mmol)，反应体系用氮气置换3次后，加入Pd(dppf)Cl 2-DCM(72.88mg,89.25μmol)。反应在氮气保护90℃下搅拌2h后，将反应液用硅藻土过滤，向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到化合物51-B。
MS m/z:173.1[M+H] +
步骤2：化合物51-C的合成
将化合物51-B(200mg,1.17mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，向其中加入高碘酸钠(499.63mg,2.34mmol)，四氧化锇(1.19g,116.80μmol)，反应在28℃下搅拌12h后，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用制备TLC(展开剂：PE/EA＝5/1)纯化得到化合物51-C。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.92-10.14(m,1H)7.92(d,J＝8.03Hz,1H)7.66(d,J＝8.53Hz,2H)1.76(s,6H)
步骤3：化合物51-D的合成
将化合物51-C(210mg,1.21mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中加入化合物II-A(226.76mg,1.21mmol)，三氟乙酸(3.85g,33.77mmol)，三乙基硅氢(3.64g,31.30mmol)，反应在氮气保护，80℃下搅拌12h后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物51-D。
MS m/z:344.1[M+H] +
步骤4：化合物51-E的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物51-E。
MS m/z:527.2[M+H] +
步骤5：化合物51的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物51。
MS m/z:427.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.75(s,1H)7.48-7.53(m,2H)7.42-7.47(m,2H)7.39(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.03Hz,1H)6.53(s,1H)4.56(s,2H)4.16(s,2H)3.98(s,3H)2.04(s,3H)1.73(s,6H)
实施例52：化合物52
Figure PCTCN2019070227-appb-000184
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000185
步骤1：化合物52-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例5中的制备化合物5C相同的方法制备化合物52-B。
MS m/z:336.0[M+H] +
步骤2：化合物52-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物52-C。
MS m/z:519.1[M+H] +
步骤3：化合物52的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物52。
MS m/z:419.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.51(d,J＝1.51Hz,1H)7.83(dd,J＝8.03,2.01Hz,1H)7.76(s,1H)7.67(d,J＝8.53Hz,1H)7.38(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.53Hz,1H)6.55(s,1H)4.59(s,2H)4.15(s,2H)3.90-4.02(m,3H)1.95-2.15(m,3H)1.49-1.65(m,6H)
实施例53：化合物53
Figure PCTCN2019070227-appb-000186
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000187
步骤1：化合物53-B的合成
将37-A(100mg,526.28μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入53-A(65.85mg,526.28μmol)，碳酸钾(218.21mkg,1.58mmol)，反应用氮气置换3次后，在氮气保护，130℃下搅拌12h后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，水(20mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到53-B。
MS m/z:294.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.16(s,1H)8.01(d,J＝3.01Hz,1H)7.39(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)6.83(s,1H)6.78(d,J＝9.03Hz,1H)3.94(s,3H)2.40(s,3H)1.56(d,J＝2.51Hz,3H)
步骤2：化合物53-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物53-C。
MS m/z:478.2[M+H] +
步骤3：化合物53的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物53。
MS m/z:378.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.26(s,1H)8.06(d,J＝2.51Hz,1H)7.96(s,1H)7.62(dd,J＝9.03,3.01Hz,1H)7.39(d,J＝8.03Hz,1H)7.04-7.16(m,2H)6.90(d,J＝8.53Hz,1H)4.04(s,2H)3.89(s,3H)3.87(s, 3H)2.14(s,3H)
实施例54：化合物54
Figure PCTCN2019070227-appb-000188
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000189
步骤1：化合物54-B的合成
将54-A(225.2mg,2.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中加入碳酸铯(1.67g,5.11mmol)，2-氟-5-溴吡啶(300mg,1.70mmol)，反应用氮气置换3次后，在氮气保护，130℃下搅拌12h后，向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到54-B。
MS m/z:243.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.05-8.27(m,1H)7.53-7.71(m,1H)6.55-6.74(m,1H)5.38-5.58(m,1H)3.93-4.04(m,2H)3.83-3.93(m,2H)2.18-2.32(m,1H)2.05-2.15(m,1H)
步骤2：化合物54-C的合成
将54-B(369mg,1.51mmol)溶于二氧六环(20mL)中，向其中加入Ⅱ-A(282.76mg,1.51mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(174.95mg,302.35umol),碳酸铯(1.48g,4.54mmol),反应用N 2置换3次后加入醋酸钯(33.94mg,151.18umol),反应在N 2保护下，90℃搅拌12h后，向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂，石油醚/乙 酸乙酯＝1/1)纯化后得到54-C。
MS m/z:350.0[M+H] +
步骤3：化合物54-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物54-D。
MS m/z:533.2[M+H] +
步骤4：化合物54的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物54。
MS m/z:433.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.27-8.36(m,1H)7.90(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)7.86(s,1H)7.43(d,J＝8.28Hz,1H)7.15(d,J＝8.53Hz,1H)6.83(d,J＝9.03Hz,1H)6.79(s,1H)5.34-5.62(m,1H)4.19(s,2H)3.98-4.07(m,5H)3.87-3.94(m,2H)2.24-2.37(m,1H)2.10-2.19(m,4H)
实施例55：化合物55
Figure PCTCN2019070227-appb-000190
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000191
步骤1：化合物55-B的合成
将NaH(33.90mg,847.58μmol,60％purity)加入四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入环丙醇(24.61mg,423.79μmol)，反应在25℃下搅拌30min后，降温到0℃并加入55-A(50mg,282.53μmol)，反应在25℃下搅拌1.5h后，再 在0℃下，向其中滴加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取，食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用制备TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到55-B。
MS m/z:214.5[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.27(s,1H)8.03(s,1H)4.25(tt,J＝6.05,3.11Hz,1H)0.78-0.91(m,4H)
步骤2：化合物55-C的合成
将55-B(50mg,232.51umol)溶于二氧六环(10mL)中，向其中加入2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶(39.14mg,209.26umol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(53.81mg,93.00umol),碳酸铯(227.27mg,697.52umol),反应用N2置换3次后加入醋酸钯(10.44mg,46.50umol),反应在N2保护下，90℃搅拌12h后，将反应液用硅藻土过滤后，向滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用制备TLC(展开剂，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化后得到化合物55-C。
MS m/z:320.7[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.55(d,J＝1.25Hz,1H)8.19(s,1H)7.85(d,J＝1.51Hz,1H)7.15(s,1H)4.05-4.16(m,1H)2.30(s,3H)0.70-0.78(m,4H)
步骤3：化合物55-D的合成
将55-C(100mg,465.01umol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，向其中加入I(186.64mg,479.49umol),2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(41.56mg,87.18umol)，磷酸钾(277.58mg,1.31mmol),反应用N2置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(39.92mg,43.59umol)，反应在N 2保护下，90℃搅拌3h后，向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂，石油醚：四氢呋喃＝1:1)纯化得到化合物55-D。
MS m/z:504.2[M+H] +
步骤4：化合物55的合成
将55-D(160mg,317.74umol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol),反应在20℃下搅拌15min后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)(3mL)洗涤，过滤固体，减压抽干，得到化合物55。
MS m/z:404.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.66-9.83(m,1H)8.87(s,1H)8.25(s,1H)8.05(br s,2H)7.39(d,J＝8.53Hz,1H)7.33(s,1H)7.10(br d,J＝8.28Hz,1H)4.18(br d,J＝3.01Hz,1H)4.07(s,2H)3.89(s,3H)2.07(s,3H)0.79(br d,J＝5.77Hz,2H)0.71(br s,2H)
实施例56：化合物56
Figure PCTCN2019070227-appb-000192
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000193
步骤1：化合物56-B的合成
在氮气保护下，向四氢呋喃(6mL)中加入NaH(67.80mg,1.70mmol,60％purity)，0℃下加入环丙醇(49.23mg,847.58μmol)，反应在25℃下搅拌30min后，降温到0℃加入56-A(100mg,565.05μmol)。反应在25℃下搅拌1.5h后，再在0℃下，向其中滴加饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品用制备TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到56-B。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.49(s,2H)4.05-4.44(m,1H)0.63-0.95(m,4H)
步骤2：化合物56-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物56-C。
MS m/z:320.7[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.59(s,2H)8.48(d,J＝4.52Hz,1H)8.13(s,1H)6.47(s,1H)4.25(ddt,J＝9.35,6.21,3.01,3.01Hz,1H)2.25(s,3H)0.75-0.79(m,4H)
步骤3：化合物56-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物56-D。
MS m/z:504.0[M+H] +
步骤4：化合物56的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物56。
MS m/z:404.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.16(s,1H)8.90(s,2H)8.25(s,1H)7.97(s,1H)7.37(d,J＝8.03Hz,1H)7.09(d,J＝8.53Hz,1H)6.75(s,1H)4.20-4.31(m,1H)4.00-4.14(m,2H)3.89(s,3H)2.06(s,3H)0.73-0.78(m,2H)0.68-0.73(m,2H)
实施例57：化合物57
Figure PCTCN2019070227-appb-000194
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000195
步骤1：化合物57-B的合成
将57-A(500mg,2.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中加入2-溴乙醇(488.18mg,3.91mmol)，碳酸铯(2.55g,7.81mmol)，碘化钾(216.16mg,1.30mmol)，反应在氮气保护，125℃下搅拌12h后，向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到57-B。
步骤2：化合物57-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物57-C。
MS m/z:505.1[M+H] +
步骤3：化合物57的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物57。
MS m/z:405.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.01(s,1H)8.22(s,1H)7.95(s,1H)7.92(d,J＝2.26Hz,1H)7.83(d,J＝2.26Hz,1H)7.35(d,J＝8.28Hz,1H)7.08(d,J＝8.28Hz,1H)6.70(s,1H)4.33(br d,J＝4.02Hz,2H)4.23(br d,J＝2.26Hz,2H)4.06(s,2H)3.88(s,3H)2.03(s,3H)
实施例58：化合物58
Figure PCTCN2019070227-appb-000196
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000197
步骤1：化合物58-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物58-A。
MS m/z:281.1[M+H] +
步骤2：化合物58-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物58-B。
MS m/z:464.4[M+H] +
步骤3：化合物58的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物58。
MS m/z:364.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.06(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.71(dd,J＝5.0,9.0Hz,2H),7.37 (d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.73(s,1H),4.07(s,2H),3.88(s,3H),2.04(s,3H)
实施例59：化合物59
Figure PCTCN2019070227-appb-000198
合成路线
Figure PCTCN2019070227-appb-000199
步骤1：化合物58-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物58-A。
MS m/z:516.1[M+H] +
步骤2：化合物58的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物58。
MS m/z:416[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.01(s,1H),9.36(s,2H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),4.08(s,2H),3.89(s,3H),2.11(s,3H)
实施例60：化合物60
Figure PCTCN2019070227-appb-000200
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000201
步骤1：化合物60-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物60-A。
MS m/z:472.2[M+H] +
步骤2：化合物60的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物60。
MS m/z:372.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.44-8.42(m,1H),7.97(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.08(s,2H),3.90(s,3H),2.05(s,3H)
实施例61：化合物61
Figure PCTCN2019070227-appb-000202
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000203
步骤1：化合物61-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物61-B。
MS m/z:511.3[M+H] +
步骤2：化合物61的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物61。
MS m/z:411.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.98-7.82(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),6.80(s,1H),4.19(s,2H),3.99(s,3H),2.11(s,3H),1.71-1.65(m,2H),1.47-1.41(m,2H)
实施例62：化合物62
Figure PCTCN2019070227-appb-000204
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000205
步骤1：化合物62-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物62-B。
MS m/z:307.8[M+H] +
步骤2：化合物62-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物62-C。
MS m/z:491.2[M+H] +
步骤3：化合物62的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物62。
MS m/z:391.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.31-8.27(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.72-6.68(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.99(s,3H),2.10(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例63：化合物63
Figure PCTCN2019070227-appb-000206
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000207
步骤1：化合物63-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物63-A。
MS m/z:290.9[M+H] +
步骤2：化合物63-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物63-B。
MS m/z:476.2[M+H] +
步骤3：化合物63的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物63。
MS m/z:376.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.79(s,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4 Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.84(m,2H),6.70-6.66(m,1H),4.09-4.04(m,2H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),2.02(s,3H)
实施例64：化合物64
Figure PCTCN2019070227-appb-000208
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000209
步骤1：化合物64-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物64-B。
MS m/z:505.2[M+H] +
步骤2：化合物64的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物64。
MS m/z:405.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.15(m,1H),7.97(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.20(s,2H),3.99(s,3H),2.12(s,3H),1.57(s,6H)
实施例65：化合物65
Figure PCTCN2019070227-appb-000210
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000211
步骤1：化合物65-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物65-B。
MS m/z:327.9[M+H] +
步骤2：化合物65-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物65-C。
MS m/z:513.2[M+H] +
步骤3：化合物65的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物65。
MS m/z:412.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.18(s,2H),3.99(s,3H),2.11(s,3H)
实施例66：化合物66
Figure PCTCN2019070227-appb-000212
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000213
步骤1：化合物66-A的合成
将化合物2-醛基-5-溴吡啶(0.2g,1.08mmol)，二甲胺(3M,3.58mL)溶于二氯乙烷(10mL)，加入醋酸(322.85mg,5.38mmol,307.48μL)在30-35℃搅拌0.5小时，降温至-10-0℃，向反应体系中加入醋酸硼氢化钠(683.66mg,3.23mmol,3eq)，反应液在30-35℃搅拌2小时。反应液减压除去溶剂，残留物经层析柱分离(石油醚/四氢呋喃＝10/1-1/1)得到66-A。
MS m/z:214.8[M+H] +
步骤2：化合物66-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物66-B。
MS m/z:320.9[M+H] +
步骤3：化合物66-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物66-C。
MS m/z:504.3[M+H] +
步骤4：化合物66的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物66。
MS m/z:404.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.78(br s,1H),8.24(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.19(s,2H),3.99(s,3H),3.58(s,2H),2.31(s,6H),2.13(s,3H)
实施例67：化合物67
Figure PCTCN2019070227-appb-000214
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000215
步骤1：化合物67-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物67-A。
MS m/z:298.8[M+H] +
步骤2：化合物67-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物67-B。
MS m/z:482.1[M+H] +
步骤3：化合物67的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物67。
MS m/z:382.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.30(s,1H),8.25(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.40-7.28(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.07(s,2H),3.89(s,3H),2.06(s,3H)
实施例68：化合物68
Figure PCTCN2019070227-appb-000216
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000217
步骤1：化合物68-A的合成
将化合物2-甲氧基乙醇(86.48mg,1.14mmol,89.61μL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在-10-0℃加入钠氢(136.36mg,3.41mmol,60％纯度)，在-10-0℃加入2-氟-5-溴吡啶(0.2g,1.14mmol,116.96μL)，反应体系在60℃搅拌2小时。把反应液缓慢加入水中(10mL)，用乙酸乙酯60mL(20mL*3)萃取，合并的萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离得到68-A。
MS m/z:231.9[M+H] +
步骤2：化合物68-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物68-B。
MS m/z:338.0[M+H] +
步骤3：化合物68-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物68-C。
MS m/z:521.2[M+H] +
步骤4：化合物68的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物68。
MS m/z:421.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.94-7.84(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.43-4.37(m,2H),4.18(s,2H),3.99(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.44(s,3H),2.09(s,3H)
实施例69：化合物69
Figure PCTCN2019070227-appb-000218
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000219
步骤1：化合物69-B的合成
将化合物69-A(0.5g,5.15mmol)，II-A(1.29g,5.15mmol)用异丙醇(30mL)混合均匀，加入一水合对甲苯磺酸(2.66g,15.45mmol)，反应液在130-150℃回流搅拌111小时。减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到69-B。
MS m/z:268.8[M+H] +
步骤2：化合物69-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物69-C。
MS m/z:450.2[M+H] +
步骤3：化合物69的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物69。
MS m/z:350.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.86(s,2H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.17(s,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.09-2.05(m,3H)
实施例70：化合物70
Figure PCTCN2019070227-appb-000220
合成路线:
Figure PCTCN2019070227-appb-000221
步骤1：化合物70-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物70-A。
MS m/z:320.8[M+H] +
步骤2：化合物70-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物70-B。
MS m/z:504.2[M+H] +
步骤3：化合物70-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物70-C。
MS m/z:404.1[M+H] +
步骤4：化合物70的合成
将化合物70-C(0.05g,123.94μmol)用四氢呋喃(5mL)混合均匀，在-10-0℃加入硼氢化锂(0.05g,2.30mmol)，反应液在-10-65℃搅拌43小时。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯30mL(10mL*3)萃取，分离乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经HPLC(中性)分离得到70。
MS m/z:376.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.09(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(s,1H),4.67(s,2H),4.20(s,2H),3.99(s,3H),2.08(s,3H)
实施例71：化合物71
Figure PCTCN2019070227-appb-000222
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000223
步骤1：化合物71-A的合成
将2-氟-5-溴吡啶(460mg,2.61mmol,269.01μL)和环丙醇(227.71mg,3.92mmol)，溶于1-甲基-2-吡诺烷酮(1mL)中，在冰浴下缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,3.92mL)，然后将混合物在28℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯和石油醚(20mL,v/v＝1/1)萃取，用水(30mL×1)洗涤，再用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0～40/1)纯 化得到71-A。
MS m/z:213.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.31(d,J＝2.51Hz,1H)7.92(dd,J＝8.78,2.51Hz,1H)6.87(d,J＝8.78Hz,1H)4.16(tt,J＝6.21,3.07Hz,1H)0.73-0.79(m,2H)0.64-0.69(m,2H)
步骤2：化合物71-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物71-B。
MS m/z:319.8[M+H] +
步骤3：化合物71-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物71-C。
MS m/z:503.2[M+H] +
步骤4：化合物71的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物71。
MS m/z:403.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.97(s,1H)8.41(d,J＝2.51Hz,1H)8.23(s,1H)8.05(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)7.93(s,1H)7.36(d,J＝8.53Hz,1H)7.08(d,J＝8.53Hz,1H)6.82(d,J＝9.03Hz,1H)6.70(s,1H)4.09-4.17(m,1H)4.04-4.07(m,1H)3.87(s,3H)2.03(s,3H)0.74(q,J＝6.19Hz,2H)0.60-0.68(m,2H)
实施例72：化合物72
Figure PCTCN2019070227-appb-000224
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000225
步骤1：化合物72-B的合成
将化合物2,5-二溴-4甲基吡啶(200mg,797.07μmol)，27-A(71mg,435.31μmol)，碳酸铯(389.55mg,1.20mmol)，Xantphos(46.12mg,79.71μmol)，Pd 2(dba) 3(36.49mg,39.85μmol)溶于无水1,4-二氧六环(3ml)中，在氮气保护、90℃下搅拌15小时。将反应液用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩得到粗品。粗品用制备TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到72-B。
MS m/z:334.9[M+H] +
步骤2：化合物72-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物72-C。
MS m/z:516.1[M+H] +
步骤3：化合物72的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物72。
MS m/z:416.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.69(s,1H)9.09(s,1H)8.73(s,1H)8.26(s,1H)8.19(s,1H)7.78(s,1H)7.42(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.53Hz,1H)4.08(s,2H)3.89(s,3H)2.13(s,3H)
实施例73：化合物73
Figure PCTCN2019070227-appb-000226
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000227
步骤1：化合物73-B的合成
将化合物73-A(200mg,1.02mmol)，化合物1,2-二溴乙烷(381.38mg,2.03mmol)，和四丁基溴铵(327.22mg,1.02mmol)溶于乙腈(5mL)中，再向反应体系中加入5ml的氢氧化钠水溶液(50％)，在28℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到73-B。
MS m/z:222.7[M+H] +
步骤2：化合物73-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物73-C。
MS m/z:328.9[M+H] +
步骤3：化合物73-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物73-D。
MS m/z:512.1[M+H] +
步骤4：化合物73的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物73。
MS m/z:412.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.34(s,1H)8.74(d,J＝2.51Hz,1H)8.21-8.27(m,2H)7.99(s,1H)
7.43(d,J＝8.53Hz,1H)7.36(d,J＝8.03Hz,1H)7.08(d,J＝8.53Hz,1H)6.78(s,1H)4.05(s,2H)3.87(s,3H)2.03-2.08(m,3H)1.68-1.74(m,2H)1.57-1.62(m,2H)
实施例74：化合物74
Figure PCTCN2019070227-appb-000228
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000229
步骤1：化合物74-A的合成
将化合物2-氟-5-溴吡啶(1g,5.68mmol,584.80uL)，***啉(1.49g,17.05mmol,1.50mL)，碳酸钾(2.36g,17.05mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，在氮气保护，120℃下搅拌12小时。向反应液中加入50ml水，用50ml乙酸乙酯萃取，再用40ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到74-A。
MS m/z:242.9[M+H] +
步骤2：化合物74-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物74-B。
MS m/z:348.9[M+H] +
步骤3：化合物74-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物74-C。
MS m/z:532.2[M+H] +
步骤4：化合物74的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物74。
MS m/z:432.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.29(d,J＝2.51Hz,1H)7.80-7.84(m,2H)7.40(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.28Hz,1H)6.92(s,1H)6.85(d,J＝9.03Hz,1H)6.66(s,1H)4.16(s,2H)3.97(s,3H)3.80-3.83(m,4 H)3.38-3.44(m,4H)2.07(s,3H)
实施例75：化合物75
Figure PCTCN2019070227-appb-000230
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000231
步骤1：化合物75-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物75-A。
MS m/z:281.9[M+H] +
步骤2：化合物75-B的合成
将化合物75-A(100mg,354.47μmol)溶于甲胺的乙醇溶液(2M,2mL)中，在26℃下搅拌16小时，然后在130℃下封管反应15小时。减压除去溶剂得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到75-B。
MS m/z:292.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.56(s,1H)8.06-8.07(m,1H)8.05-8.07(m,1H)7.54(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)6.59(s,1H)6.43(d,J＝9.03Hz,1H)6.17-6.22(m,1H)2.74(d,J＝5.02Hz,3H)2.22(s,3H)
步骤3：化合物75-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物75-C。
MS m/z:476.2[M+H] +
步骤4：化合物75的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物75。
MS m/z:376.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.49(s,1H)8.23(s,1H)8.13(d,J＝2.01Hz,1H)7.85(s,1H)7.63(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)7.34(d,J＝8.03Hz,1H)7.07(d,J＝8.53Hz,1H)6.56(s,1H)6.44(d,J＝9.03Hz,1H)6.17(q,J＝4.68Hz,1H)4.06(s,2H)3.88(s,3H)2.75(d,J＝5.02Hz,3H)2.00(s,3H)
实施例76：化合物76
Figure PCTCN2019070227-appb-000232
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000233
步骤1：化合物76-A的合成
将化合物75-A(100mg,354.47μmol)溶于二甲胺的水溶液中(10ml，33％)，在130℃下封管搅拌12小时。加入5ml的水，过滤抽干得到粗品。粗品经3ml的水洗涤，过滤抽干得到76-A。
MS m/z:306.9[M+H] +
步骤2：化合物76-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物76-B。
MS m/z:490.3[M+H] +
步骤3：化合物76的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物76。
MS m/z:390.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.65(br s,1H)8.29(br s,1H)8.24(s,1H)7.88(s,1H)7.79(dd,J＝9.03, 2.76Hz,1H)7.35(d,J＝8.53Hz,1H)7.08(d,J＝8.53Hz,1H)6.67(br d,J＝8.53Hz,1H)6.61(s,1H)4.06(s,2H)3.88(s,3H)2.99(s,6H)2.01(s,3H)
实施例77：化合物77
Figure PCTCN2019070227-appb-000234
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000235
步骤1：化合物77-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物77-A。
MS m/z:465.2[M+H] +
步骤2：化合物77的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物77。
MS m/z:365.1[M+H] +
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.38(s,1H),8.17-8.10(m,1H),7.88(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(s,1H),4.19(s,2H),3.97(s,3H),2.19(s,3H)
实施例78：化合物78
Figure PCTCN2019070227-appb-000236
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000237
步骤1：化合物78-B的合成
将对溴苯酚(3g,17.34mmol)，环丙基溴(3g,24.80mmol,1.99mL)和碳酸铯(11.30g,34.68mmol)溶解在DMF(50mL)中，反应液在130℃搅拌12小时。冷却后将反应液倒入50mL乙酸乙酯和20mL水的混合溶液中，分出乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得到的粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝10/1～5/1)，得到78-B。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.40(d,J＝8.78Hz,2H)6.99(d,J＝8.78Hz,2H)3.72-3.82(m,1H)0.77-0.84(m,2H)0.66-0.72(m,2H)
步骤2：化合物78-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物78-C。
MS m/z:318.9[M+H] +
步骤3：化合物78-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物78-D。
MS m/z:502.2[M+H] +
步骤4：化合物78的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物78。
MS m/z:402.0[M+H] +
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.81(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(s,1H),4.17(s,2H),3.97(s,3H),3.77(m,J＝2.9,6.0Hz,1H),2.05(s,3H),0.81-0.63(m,4H)
实施例79：化合物79
Figure PCTCN2019070227-appb-000238
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000239
步骤1：化合物79-B的合成
将NaH(2.73g,68.19mmol)加入三口烧瓶中，加入THF(50mL)，在0℃下滴加溶于THF(5mL)的79-A(1.00g,11.36mmol)，继续搅拌0.5小时，加入2-氟-5-溴吡啶(2g,11.36mmol)，氮气保护，并升温至30℃反应1小时。降温到0℃，加入氯化铵溶液至无气泡冒出。粗品用H 2O(300mL)洗涤，用乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和食盐水(90mL)洗涤，Na 2SO 4干燥，过滤干燥剂，减压浓缩，浓缩物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5/1)纯化，得到79-B。
MS m/z:244.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(m,J＝2.0,4.4,6.4Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.95-3.86(m,2H),2.31-2.07(m,2H)
步骤2：化合物79-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物79-C。
MS m/z:533.1[M+H] +
步骤3：化合物79的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物79。
MS m/z:433.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.50-5.43(m,1H),4.16(s,2H),4.03-3.94(m,5H),3.92-3.85(m,2H),2.32-2.21(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.07(s,3H)
实施例80：化合物80
Figure PCTCN2019070227-appb-000240
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000241
步骤1：化合物80-B的合成
将80-A(200mg,1.15mmol)溶于氢氟酸吡啶溶液(5mL)，在0℃下缓慢加入亚硝酸钠(79.31mg,1.15mmol)，继续搅拌1.5小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8，用水(300mL)洗涤，乙酸乙酯(150mL)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。浓缩物经柱层析(洗脱剂：PE/EA＝10/1～8/1)纯化，得到80-B。
MS m/z:176.8[M+H] +
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(dd,J＝6.5,9.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H)
步骤2：化合物80-C的合成
将NaH(113.00mg,2.83mmol)加入三口烧瓶中，加入THF(5mL)，在0℃下滴加溶于THF(1mL)的环丙醇(24.61mg,423.79μmol)，继续搅拌0.5小时，加入80-B(50mg,245.80μmol)，氮气保护，升温至30℃反应1小时，降温至0℃并加入氯化铵溶液至无气泡冒出，粗品用H 2O(150mL)洗涤，用EA(50mL)萃取，饱和 食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经柱层析(洗脱剂：PE/EA＝20/1～5/1)纯化，减压浓缩得到80-C。
MS m/z:216.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),4.47(tt,J＝3.0,6.2Hz,1H),0.92-0.85(m,2H),0.85-0.78(m,2H)
步骤3：化合物80-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物80-D。
MS m/z:504.2[M+H] +
步骤4：化合物80的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物80。
MS m/z:404.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.87(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),4.30(m,J＝3.0,6.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.86(s,3H),2.08(s,3H),0.80-0.74(m,2H),0.69(m,2H)
实施例81：化合物81
Figure PCTCN2019070227-appb-000242
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000243
步骤1：化合物81-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物81-A。
MS m/z:471.2[M+H] +
步骤2：化合物81的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物81。
MS m/z:371.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.03(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),4.18(s,2H),3.98(s,3H),2.13(s,3H)
实施例82：化合物82
Figure PCTCN2019070227-appb-000244
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000245
步骤1：化合物82-B的合成
将化合物82-A(0.3g,1.33mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(267.80mg,2.00mmol)，碳酸钾(460.51mg,3.33mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2·DCM(54.42mg,66.64μmol)，反应在100℃下搅拌4小时。冷却后将反应液过滤，滤液浓缩，粗品经层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～2/1)纯化得到化合物82-B。
MS m/z:172.1[M+H] +
步骤2：化合物82-C的合成
将化合物82-B(0.17g,987.08μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中，加入四氧化锇(2.45g,481.85μmol)和高碘酸钠(422.25mg,1.97mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。将反应液加到50mL的乙酸乙酯和20mL的水中，分离乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得到的粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到化合物82-C。
步骤3：化合物82-D的合成
将化合物82-C(0.13g,746.27μmol)，II-A(139.58mg,746.27μmol)，三氟乙酸(1.91g,16.72mmol)和三乙基硅氢(1.80g,15.51mmol)溶解在MeCN(20mL)中，反应液在80℃搅拌2小时后，向反应液中加入NaHCO 3调至碱性，用H 2O(150mL)洗涤，EA(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，Na 2SO 4干燥，过滤干燥剂，减压浓缩。浓缩物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～2/1)纯化得到化合物82-D。
MS m/z:344.1[M+H] +。
步骤4：化合物82-E的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物82-E。
MS m/z:527.2[M+H] +
步骤5：化合物82的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物82。
MS m/z:427.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.75(s,1H)7.48-7.53(m,2H)7.42-7.47(m,2H)7.39(d,J＝8.53Hz,1H)7.12(d,J＝8.03Hz,1H)6.53(s,1H)4.56(s,2H)4.16(s,2H)3.98(s,3H)2.04(s,3H)1.73(s,6H)
实施例83：化合物83
Figure PCTCN2019070227-appb-000246
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000247
步骤1：化合物83-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例82中的制备化合物82-B相同的方法制备化合物83-B。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.84(s,1H),7.68-7.77(q,2H),6.74(dd,J＝11.04,17.57Hz,1H),5.94(d,J＝17.57Hz,1H),5.55(d,J＝11.04Hz,1H)
步骤2：化合物83-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例82中的制备化合物82-C相同的方法制备化合物83-C。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ10.13(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,J＝8.28Hz,1H),8.03(d,J＝8.28Hz,1H)
步骤3：化合物83-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例82中的制备化合物82-D相同的方法制备化合物83-D。
MS m/z:369.9[M+H] +
步骤4：化合物83-E的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物83-E。
MS m/z:553.1[M+H] +。
步骤5：化合物83的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物83。
MS m/z:452.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.95(s,1H),7.83-7.88(d,2H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝8.28Hz,1H),7.10(d,J＝8.53Hz,1H),6.56(s,1H),4.67(s,2H),4.13(s,2H),3.95(s,3H),2.04(s,3H)
实施例84：化合物84
Figure PCTCN2019070227-appb-000248
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000249
步骤1：化合物84-B的合成
在0℃下向含有化合物2-氨基-5-溴吡啶(1g,5.78mmol)的THF(10mL)溶液中滴加2-氯乙基异氰酸酯(731.91mg,6.94mmol)，反应液在20℃搅拌12小时。将反应液过滤得到84-B。
MS m/z:279.8[M+H] +
步骤2：化合物84-C的合成
将化合物84-B(1.2g,4.31mmol)溶解在DMF(20mL)中，在0℃下加入NaH(430.79mg,10.77mmol)，反应液在60℃搅拌2.5小时。将反应液加到50mL的乙酸乙酯和20mL的水中，分离乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到84-C。
MS m/z:241.9[M+H] +
步骤3：化合物84-D的合成
将84-C(0.2g,826.20μmol)溶于DMSO(10mL)中，逐滴加入Et 3N(250.81mg,2.48mmol,344.99uL)， DMAP(100.94mg,826.20μmol)和Boc酸酐(450.79mg,2.07mmol)，25℃下搅拌1小时，再升温至48℃搅拌12小时。反应液用水(200mL)洗涤，乙酸乙酯(150mL)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩。浓缩物经柱层析(洗脱剂：PE/EA＝20/1～5/1)纯化得到84-D。
MS m/z:341.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),4.05-4.00(m,2H),3.93-3.87(m,2H),1.58(s,9H)
步骤4：化合物84-E的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物84-E。
MS m/z:631.3[M+H] +
步骤5：化合物84的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物84。
MS m/z:431.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.01(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.08-8.04(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.94(s,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.71(s,1H),4.06(s,2H),3.97(t,J＝8.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.40(m,J＝7.8Hz,2H),2.03(s,3H)
实施例85：化合物85
Figure PCTCN2019070227-appb-000250
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000251
步骤1：化合物85-B的合成
将化合物2,5-二溴吡啶(0.2g,844.27μmol)，85-A(73.52mg,844.27μmol)，碳酸铯(825.24mg,2.53mmol)加到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下加入Xantphos(97.70mg,168.85μmol)和醋酸钯(18.95mg,84.43μmol)，反应液在100℃，氮气保护下搅拌1.5小时。冷却后用水(200mL)洗涤，乙酸乙酯(100mL)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩。浓缩物经柱层析(洗脱剂：PE/EA＝10/1～3/1)纯化，减压浓缩得到85-B。
MS m/z:242.8[M+H] +
步骤2：化合物85-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物85-C。
MS m/z:532.1[M+H] +
步骤3：化合物85的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物85。
MS m/z:432.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.19(s,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.16(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),8.00-7.94(t,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(s,1H),4.48-4.40(t,2H),4.19-4.10(t,2H),4.06(s,2H),3.88(s,3H),2.04(s,3H)
实施例86：化合物86
Figure PCTCN2019070227-appb-000252
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000253
步骤1：化合物86-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32A相同的方法制备化合物86-B。
MS m/z:462.2[M+H] +
步骤2：化合物86的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物86。
MS m/z:362.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.90(s,2H)8.04(s,1H)7.35(d,J＝8.28Hz,1H)7.02(d,J＝8.04Hz,1H)6.70(s,1H)6.32(s,1H)5.99(br s,1H)5.34-5.38(m,1H)4.16(s,2H)4.05(s,3H)2.74(s,3H)2.12(s,3H)
实施例87：化合物87
Figure PCTCN2019070227-appb-000254
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000255
步骤1：化合物87-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物87-B。
MS m/z:478.2[M+H] +
步骤2：化合物87的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物87。
MS m/z:378.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.69(br s,1H)8.05(br s,1H)7.97(br s,1H)7.36(d,J＝8.28Hz,1H)7.19(br s,1H)7.10(br s,1H)7.02(br d,J＝8.28Hz,1H)6.25(br s,1H)4.16(s,2H)4.05(s,3H)3.98(s,3H)2.14(s,3H)
实施例88：化合物88
Figure PCTCN2019070227-appb-000256
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000257
步骤1：化合物88-B的合成
将化合物2-氟-5-溴-4甲基吡啶(0.30g,1.58mmol)，88-A(338.19mg,3.16mmol)和二异丙基乙胺(816.22mg,6.32mmol)加入到甲基吡咯烷酮(2.00mL)中，在148℃下搅拌4小时，冷却后，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品。粗品用制备TLC(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到88-B。
MS m/z:276.9[M+H] +
步骤2：化合物88-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物88-C。
MS m/z:460.1[M+H] +
步骤3：化合物88的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物88。
MS m/z:360.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.89(s,1H)7.32-7.34(m,1H)7.32(d,J＝8.28Hz,1H)7.00(d,J＝8.28Hz,1H)6.48(br s,1H)6.33(s,1H)5.19-5.47(m,1H)4.14(s,3H)4.04(s,3H)3.03-3.22(m,2H)2.42-2.66(m,2H)
实施例89：化合物89
Figure PCTCN2019070227-appb-000258
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000259
步骤1：化合物89-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例5中的制备化合物5-C相同的方法制备化合物89-B。
MS m/z:291.9[M+H] +
步骤2：化合物89-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物89-C。
MS m/z:475.3[M+H] +
步骤3：化合物89的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物89。
MS m/z:375.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.55(s,1H)7.91(s,1H)7.64(br d,J＝8.28Hz,1H)7.32(d,J＝8.28Hz,1H)7.17(d,J＝7.53Hz,1H)6.99(d,J＝8.28Hz,1H)6.35(s,1H)6.01(s,1H)4.91(br s,1H)4.56(s,2H)4.15(s,2H)4.04(s,3H)2.58(s,3H)2.04(s,3H)
实施例90：化合物90
Figure PCTCN2019070227-appb-000260
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000261
步骤1：化合物90-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物90-B。
MS m/z:502.2[M+H] +
步骤2：化合物90的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32相同的方法制备化合物90。
MS m/z:402.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.13(d,J＝2.01Hz,1H)7.92(br s,1H)7.82(d,J＝8.78Hz,1H)7.56(d,J＝5.52Hz,1H)7.40-7.46(m,2H)7.31(d,J＝5.52Hz,1H)7.15(d,J＝8.28Hz,1H)6.83(s,1H)4.21(s,2H)3.99(s,3H)2.11(s,3H)
实施例91：化合物91
Figure PCTCN2019070227-appb-000262
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000263
步骤1：化合物91-B的合成
将化合物91-A(0.3g,1.69mmol)溶解在DMF(10mL)中，在0℃下加入NaH(169.37mg,4.23mmol)，反应液在0℃下搅拌30分钟。反应液升温到60℃，加入化合物5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(354.01mg,1.86mmol)，继续在60℃搅拌12小时。冷却后，将反应液加到50mL的乙酸乙酯和20mL的水中，分离乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得到的粗品用硅胶柱(洗脱剂：PE/EA＝3/1～1/1)纯化，得到91-B。
MS m/z:346.8[M+H] +
步骤2：化合物91-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物91-C。
MS m/z:530.1[M+H] +
步骤3：化合物91的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物91。
MS m/z:430.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.84(s,1H)8.16(br d,J＝8.04Hz,1H)7.97(s,1H)7.85(d,J＝8.04Hz,1H)7.42(d,J＝8.28Hz,1H)7.15(d,J＝8.28Hz,1H)6.92(s,1H)5.57(s,2H)4.14(s,2H)3.99(s,3H)2.15(s,3H)
实施例92：化合物92
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000265
步骤1：化合物92-A的合成
向含有化合物2-氨基-5-溴吡啶(1g,5.78mmol)和碳酸钾(3.20g,23.12mmol)的乙腈(15mL)溶液中滴加4-溴丁酰氯(1.39g,7.51mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。将反应液加到50mL的乙酸乙酯和20mL的水中，分离乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得到的粗品用硅胶柱(洗脱剂PE/THF＝3/1～1/1)纯化，得到92-A。
MS m/z:240.9[M+H] +
步骤2：化合物92-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的制备化合物32-A相同的方法制备化合物92-B。
MS m/z:349.1[M+H] +
步骤3：化合物92-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9-A相同的方法制备化合物92-C。
MS m/z:530.1[M+H] +
步骤4：化合物92的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的制备化合物9相同的方法制备化合物92。
MS m/z:430.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.41(br d,J＝14.05Hz,1H)8.17-8.25(m,1H)7.82-7.93(m,2H)7.23- 7.27(m,1H)6.89-6.98(m,1H)6.66(br d,J＝15.31Hz,1H)4.38-4.37(m,1H)4.07(br dd,J＝14.68,7.91Hz,4H)3.92-3.97(m,3H)3.30(br d,J＝12.55Hz,3H)2.56-2.67(m,2H)2.06-2.16(m,2H)1.98-2.04(m,3H)
实施例93：化合物93
Figure PCTCN2019070227-appb-000266
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000267
步骤1：化合物93-A的合成
将71-A(178mg,831.55μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，向其中加入乙烯基三氟硼酸钾(167.08mg,1.25mmol)和碳酸钾(344.77mg,2.49mmol)。反应用氮气置换3次后加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(67.91mg,83.15μmol)，反应在氮气保护下90℃搅拌12h后，将反应液用硅藻土过滤，向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到化合物93-A。
MS m/z:162.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.21(d,J＝2.26Hz,1H)7.71(dd,J＝8.66,2.38Hz,1H)6.76(d,J＝8.78Hz,1H)6.66(dd,J＝17.69,10.92Hz,1H)5.67(d,J＝17.57Hz,1H)5.24(d,J＝11.04Hz,1H)4.14-4.31(m,1H)0.73-0.88(m,4H)
步骤2：化合物93-B的合成
将93-A(200mg,1.17mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，向其中加入四氧化锇(630.84mg,62.03μmol)和高碘酸钠(291.91mg,1.36mmol)。反应在20℃下搅拌12h后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物93-B。
MS m/z:163.8[M+H] +
步骤3：化合物93-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例5中的化合物5-C相同的方法制备化合物93-C。
MS m/z:333.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.19(d,J＝2.26Hz,1H)8.11(s,1H)7.59(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)6.75(d,J＝8.53Hz,1H)6.29(s,1H)4.68(br s,1H)4.42(d,J＝5.77Hz,2H)4.11-4.23(m,1H)2.27(s,3H)0.73-0.82(m,4H)
步骤4：化合物93-D的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物93-D。
MS m/z:517.2[M+H] +
步骤5：化合物93的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9相同的方法制备化合物93。
MS m/z:417.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03-8.30(m,2H)7.80(s,1H)7.70(dd,J＝8.41,2.38Hz,1H)7.31(d,J＝8.28Hz,1H)7.00-7.10(m,2H)6.82(d,J＝8.53Hz,1H)6.45(s,1H)4.43(d,J＝5.52Hz,2H)4.17(tt,J＝6.21,3.20Hz,1H)4.03(s,2H)3.86(s,3H)1.95(s,3H)0.69-0.79(m,2H)0.57-0.67(m,2H)
实施例94：化合物94
Figure PCTCN2019070227-appb-000268
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000269
步骤1：化合物94-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物94-B。
MS m/z:503.1[M+H] +
步骤2：化合物94的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32相同的方法制备化合物94。
MS m/z:402.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 9.05(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-7.92(m,2H),7.56(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.21(s,2H),3.99(s,3H),2.13(s,3H)
实施例95：化合物95
Figure PCTCN2019070227-appb-000270
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000271
步骤1：化合物95-A的合成
在0℃下，向异丙醇(341.48mg,5.68mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入钠氢(340.90mg,8.52mmol,60％purity)，并搅拌20分钟，再加入化合物2-氟-5溴吡啶(1g,5.68mmol)，并搅拌10分钟。将反应液升温至60℃，搅拌48小时。向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并的乙酸乙酯层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂。所得残留物经过柱机分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)，得到化合物95-A。
MS m/z:215.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,3.2Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.22-5.10(m,1H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H)
步骤2：化合物95-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物95-B。
MS m/z:321.9[M+H]+
步骤3：化合物95-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物95-C。
MS m/z:505.2[M+H] +
步骤4：化合物95的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9相同的方法制备化合物95。
MS m/z:405.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.91(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(dd,J＝2.8,3.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),5.19-5.13(m,1H),4.06(s,2H),3.88(s,3H),2.03(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H)
实施例96：化合物96
Figure PCTCN2019070227-appb-000272
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000273
步骤1：化合物96-A的合成
将2,5-二溴吡啶(15g,63.32mmol)溶于甲苯(200mL)和水(20mL)中，向其中加入环丙基硼酸(16.32g,189.96mmol)和K 3PO 4(40.32g,189.96mmol)，反应体系用氮气置换3次后，再向其中加入三环己基膦(3.55g,12.66 mmol)，醋酸钯(1.42g,6.33mmol)。反应在氮气保护、100℃下搅拌4小时后，向反应液中加入水(400mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，再用水(400mL)洗涤两次，饱和食盐水(250mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到浓缩物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-8/1)纯化，得到化合物96-A。
MS m/z:197.8[M+H] +
步骤2：化合物96-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物96-B。
MS m/z:303.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.25(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.15(s,1H),2.38(s,3H),1.91-1.81(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.70-0.62(m,2H)
步骤3：化合物96-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物96-C。
MS m/z:487.2[M+H] +
步骤4：化合物96的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9相同的方法制备化合物96。
MS m/z:387.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(s,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.62(br d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.87(s,3H),2.08(s,3H),1.94-1.84(m,1H),0.99-0.87(m,2H),0.72-0.60(m,2H)
实施例97：化合物97
Figure PCTCN2019070227-appb-000274
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000275
步骤1：化合物97-A的合成
将5-溴-2-氯嘧啶(1g,5.17mmol)溶于甲苯(30mL)和水(6mL)中，向其中加入环丙基硼酸(53.89mg,6.20mmol)，三环己基膦(289.96mg,1.03mmol)和磷酸钾(3.29g,15.51mmol)，反应体系用氮气置换3次后，加入醋酸钯(116.07mg,516.99μmol)。在氮气保护、100℃下搅拌12h后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压旋蒸，向粗品中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物97-A。
MS m/z:154.8[M+H] +
步骤2：化合物97-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物97-B。
MS m/z:488.1[M+H] +
步骤3：化合物97的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32相同的方法制备化合物97。
MS m/z:388.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.59(s,2H)8.24(d,J＝1.51Hz,1H)7.56(d,J＝8.53Hz,1H)7.46(s,1H)7.23(d,J＝8.53Hz,1H)4.26(s,2H)4.01(s,3H)2.36(s,3H)1.96-2.11(m,1H)1.10-1.19(m,2H)0.78-0.94(m,2H)
实施例98：化合物98
Figure PCTCN2019070227-appb-000276
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000277
步骤1：化合物98-B的合成
将49-B(400mg,1.74mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在氮气保护、-70℃下向其中缓慢滴加DAST(336.31mg,2.09mmol)。反应在此条件下搅拌2h后，升温至0℃，向其中缓慢逐滴加入饱和碳酸氢铵溶液(10mL)，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～6/1)纯化，得到化合物98-B。
MS m/z:231.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.61-8.82(m,1H)7.81(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H)7.26-7.44(m,1H)5.03-5.08(m,1H)4.96-5.02(m,2H)4.88-4.95(m,1H)
步骤2：化合物98-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32A相同的方法制备化合物98-C。
MS m/z:521.1[M+H] +
步骤3：化合物98的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32相同的方法制备化合物98。
MS m/z:421.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.16-8.92(m,1H)8.42-8.15(m,1H)8.10-7.88(m,2H)7.53(d,J＝8.28 Hz,1H)7.31(s,1H)7.21(d,J＝8.53Hz,1H)5.24-5.01(m,2H)4.37-4.23(m,3H)4.05-4.17(m,1H)4.00(s,3H)2.29(s,3H)
实施例99：化合物99
Figure PCTCN2019070227-appb-000278
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000279
步骤1：化合物99-A的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物99-A。
MS m/z:488.2[M+H] +
步骤2：化合物99的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32相同的方法制备化合物99。
MS m/z:388.0[M+H] +
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.15(s,2H),8.04-7.92(m,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),4.24(s,2H),4.00(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.29-2.25(m,3H),1.39-1.31(m,4H)
实施例100：化合物100
Figure PCTCN2019070227-appb-000280
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000281
步骤1：化合物100-A的合成
将2-溴-5-羟基吡啶(2g,11.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，向其中加入环丙基溴(4.17g,34.48mmol)，碳酸铯(11.24g,34.48mmol)和碘化钾(1.91g,11.49mmol)，在氮气保护、140℃下搅拌20h后，向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取，萃取液用水(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物100-A。
MS m/z:213.8[M+H] +
步骤2：化合物100-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物100-B。
MS m/z:319.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.23(s,1H)8.10(d,J＝2.76Hz,1H)7.38-7.44(m,2H)7.31-7.37(m,1H)7.10-7.21(m,1H)3.72-3.80(m,1H)2.37(s,3H)0.79(d,J＝4.52Hz,4H)
步骤3：化合物100-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物100-C。
MS m/z:503.1[M+H] +
步骤4：化合物100的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9相同的方法制备化合物100。
MS m/z:403.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.27(d,J＝2.76Hz,1H)8.14(s,1H)7.79(dd,J＝9.04,3.01Hz,1H)7.54(d,J＝8.52Hz,1H)7.13-7.31(m,3H)4.25(s,2H)4.01(s,3H)3.96(tt,J＝6.04,3.14Hz,1H)2.32(s,3H)0.85-0.96(m,2H)0.74-0.84(m,2H)
实施例101：化合物101
Figure PCTCN2019070227-appb-000282
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000283
步骤1：化合物101-A的合成
将环丙基硼酸(1g,11.64mmol)溶于水(5mL)和甲苯(50mL)中，向其中分别加入3,6-二溴哒嗪(3.32g,13.97mmol)和碳酸铯(11.38g,34.93mmol)，反应体系用氮气置换3次后，加入Pd(dppf)Cl 2·DCM(950.72mg,1.16mmol)，在氮气保护、120℃下搅拌3小时后，冷却。反应液稀释后用乙酸乙酯(50mL)萃取，萃取液经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗品，经过层析柱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到化合物101-A。
MS m/z:198.8[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),2.11(tt,J＝5.2,8.0Hz,1H),1.21-1.13(m,4H)
步骤2：化合物101-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物101-B。
MS m/z:304.8[M+H] +
步骤3：化合物101-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物101-C。
MS m/z:488.2[M+H] +
步骤4：化合物101的合成
将化合物101-C(90mg,184.60μmol)溶于盐酸/乙酸乙酯(10mL)中，并在10℃下搅拌0.5小时后，减压除去溶剂，得到化合物101。
MS m/z:388.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.34(s,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(br d,J＝9.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.21(s,2H),3.99(s,3H),2.43-2.22(m,4H),1.34-1.25(m,2H),1.23-1.13(m,2H)
实施例102：化合物102
Figure PCTCN2019070227-appb-000284
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000285
步骤1：化合物102-A的合成
将化合物2,5-二氯吡嗪(2g,8.41mmol)、环丙基硼酸(866.63mg,10.09mmol)、碳酸铯(8.22g,25.22mmol)溶于无水甲苯(90mL)和水(9mL)中，用氮气置换三次，再加入Pd(dppf)Cl 2(615.19mg,840.76μmol)，反应在氮气保护、100℃下搅拌4小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(洗脱剂：PE/EA＝60/1)纯化，得到化合物102-A。
MS m/z:198.8[M+H] +
步骤2：化合物102-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物102-B。
MS m/z:304.9[M+H] +
步骤3：化合物102-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物102-C。
MS m/z:488.2[M+H] +
步骤4：化合物102的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9相同的方法制备化合物102。
MS m/z:388.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.31(br s,1H),8.65(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.10(s,2H),3.91(s,3H),2.24(s,3H),1.24(br s,1H),1.07-1.00(m,2H),0.96-0.89(m,2H)
实施例103：化合物103
Figure PCTCN2019070227-appb-000286
合成路线：
Figure PCTCN2019070227-appb-000287
步骤1：化合物103-A的合成
在-10℃下，将60％钠氢(113.01mg,2.83mmol)溶于THF(20mL)中，向其中加入化合物环丙醇(246.13mg,4.24mmol)，搅拌0.5小时后再加入2-溴-5-氟嘧啶(500mg,2.83mmol)，体系继续在此条件下搅拌1.5小时。反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)中淬灭，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得粗品。粗品经层析柱(洗脱剂：石油醚/四氢呋喃＝1/0～3/1)分离纯化，得到化合物103-A。
MS m/z:214.8[M+H] +
步骤2：化合物103-B的合成
除了使用相应的原料外，以实施例32中的化合物32-A相同的方法制备化合物103-B。
MS m/z:320.9[M+H] +
步骤3：化合物103-C的合成
除了使用相应的原料外，以实施例9中的化合物9-A相同的方法制备化合物103-C。
MS m/z:504.1[M+H] +
步骤4：化合物103的合成
将化合物103-C(40mg,79.44μmol)溶于盐酸/乙酸乙酯(10mL)中，在18℃下搅拌0.5小时后，浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗品经过制备HPLC(中性，乙腈，水)分离纯化，得到化合物103。
MS m/z:404.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.62(s,2H),8.15(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.24(s,2H),4.08-4.03(m,1H),4.00(s,3H),3.49-3.05(m,1H),2.34(s,3H),0.94-0.88(m,2H),0.86-0.79(m,2H)
实验例1：本发明化合物的体外体外酶学抑制活性
供实验用的本发明化合物均为自制，其结构式见各化合物的制备实施例，实验测试在美国Reaction Biology Corporation进行，实验结果由该公司提供。
实验试剂：
基本反应缓冲液：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(pH 7.5)，10mM氯化镁，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml牛血清蛋白，0.1mM Na 3VO 4，2mMDTT，1％DMSO
必要的辅助因子单独加到CSF-1R激酶反应中。
酶:CSF-1R浓度为2.5nM
化合物的处理：
待测化合物用100％DMSO配成特定浓度的溶液，连续稀释用DMSO通过智能移液助手Integra Viaflo Assist进行。
实验过程：
1.制备新鲜的基质配置反应缓冲液；
2.把所有必须的辅助因子加到上述反应缓冲液中；
3.把激酶加入基质溶液中并轻轻摇匀；
4.利用声学技术(Echo550；纳升范围)将化合物的DMSO溶液加入激酶反应混合物中，室温下孵化20分钟；
5.向反应混合物中加入 33P-ATP(比活度，10μCi/μl)激发反应；
6.在室温下孵化2小时；
7.通过filter-binding方法检测激酶活性；
8.激酶活性为试验样本中剩下的激酶与溶媒(DMSO)组相比，IC 50的数值和曲线通过使用Prism(GraphPad软件)获得。测定结果如表1.
表1：本发明化合物体外酶学活性测定结果(IC 50)
Figure PCTCN2019070227-appb-000288
Figure PCTCN2019070227-appb-000289
实验结论：本发明化合物对CSF-1R激酶具有显著的抑制作用。
实验例2 细胞色素酶抑制研究(CYP inhibition)
实验目的：
采用CYP同工酶的混合探针底物来评价供试品对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制性。
实验方法：
供试品将用DMSO配制成10mM的储存液。在反应板的无抑制剂对照(NIC)、供试品样品孔中加入178μL人肝微粒体与底物混合物溶液，置于冰上。从稀释板中分别取2μL空白溶剂、供试品工作溶液加入到反应板中(终浓度为0.05-50μM)。反应板在37±0.2℃水浴锅中预热10分钟。用液体处理工作站取20μL辅助因子溶液加入到反应板中，启动反应。
10分钟后加入400μL终止液到反应板终止反应，并将反应板置于冰上5分钟。摇板10分钟使溶液均匀，4000转/分钟离心20分钟，然后取出上清液并按适当的比例加入超纯水。采液相色谱串联质谱法(LC/MS/MS)检测底物和产物的峰面积。样品在检测前保存在2-8℃环境下。
采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行测定探针底物生成的代谢产物与内标峰面积的比值。分析物和内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(AB Sciex,Framingham,Massachusetts, USA)进行处理。
数据处理：
使用SigmaPlot(V.11)对供试品平均百分比活性对浓度作非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC 50值。当在供试品最高浓度(50μM)作用下CYP百分比活性大于50％时，IC 50值被标记为“>50μM”。
三参数反曲对数方程：
Figure PCTCN2019070227-appb-000290
四参数反曲对数方程：
Figure PCTCN2019070227-appb-000291
max:最大酶活性。
min:最小酶活性。
x:供试品或阳性对照抑制剂的浓度。
y:对应浓度下的酶活性，hillslope:斜率。
IC 50:半抑制浓度。
当最小酶活性在±10％内时使用四参数反曲对数方程，否则使用三参数方程。
表2：本发明化合物细胞色素酶抑制测定结果(IC 50,μM)
测试化合物 CYP1A2 CYP 2C9 CYP2C19 CYP 2D6 CYP 3A4
对照品1 24.0 3.81 8.32 8.77 >35.6
化合物44 >50 20.3 40.1 44.9 >50
化合物55 >50 27.1 >50 >50 >50
结论：本发明化合物对五个CYP同工酶抑制程度均弱于对照品1。
实验例3：动力学溶解度的测定
1.pH＝7.4缓冲液的配置：
将0.39g NaH 2PO 4·2H 2O和1.4025g Na 2HPO 4用约240mL水溶解在烧瓶中，混合液用10M NaOH调节pH＝7.4，转入250mL容积烧瓶，装满水至水平。
2.标准溶液制备
a.将50％的ACN与50％的缓冲液混合，得到稀释液。
b.将10mM(10μL/化合物)原液与稀释液(490μL/化合物)混合,得到200μM的紫外标准溶液。
c.将200μM紫外标准溶液用稀释液稀释10倍和200倍，得到20μM和1μM的紫外标准溶液，用1、20和200μM的紫外标准溶液作为标准样品进行动力学溶解度试验。
3.测试方法
a.将试验化合物溶于DMSO，制成10mM的原液。将盐酸胺碘酮、卡马西平和氯霉素作为溶解度测定的对照样品，至少需要200μL的原液。
b.将试验化合物和对照(10mM的DMSO，10μL/孔)加入到放置在96孔板含pH＝7.4缓冲液(490μL/孔)中。试验化合物和DMSO的最终浓度分别为200μM和2％。理论最大浓度为200μM。在摇床上以500rpm的速度在室温下摇动溶解度溶液24小时。
c.将200μL的溶解度溶液分别转移到一个新的多屏滤板(聚碳酸酯膜)中，用密理博(Millipore)真空集流管过滤，收集滤液作为测试样品。
d.采用高效液相色谱-紫外光谱法测定滤液的试验配合物浓度。
表3
化合物 溶解度(μM)pH 7.4
对照品1 <1
化合物32 159.3
化合物44 5.0
化合物48 1.43
化合物55 3.29
化合物63 1.85
化合物71 4.48
结论：表3中所示，与对照品1相比，本发明化合物在缓冲溶液中表现出优异的溶解度(在pH＝7.4)。
实验例4 渗透性研究(MDR1-MDCK,Caco2)
实验目的：
采用Caco-2单层细胞模型测定本发明化合物的双向渗透性。
实验方法：
Caco-2细胞(药明康德，HTB-37)接种于Transwell-96孔板里，接种密度为1×10 5细胞/cm 2。细胞置于二氧化碳培养箱中培养28天后用于转运实验，期间每隔四到五天更换一次培养基。
缓冲液为10mM HEPES(Hank’s平衡盐溶液)的Hank’s平衡盐缓冲液(pH 7.40±0.05)。将本发明化合物用缓冲液稀释到2μM。去除培养板中培养基，用已预热的转运缓冲液将细胞润洗两遍。将给药液和缓冲液分别加入到对应的细胞板孔位(每个顶端和基底端孔分别加样75和250μL,n＝2)，开始启动双向转运实验。加样后，将细胞板置于37±1℃，5％CO 2及饱和湿度条件下孵育120分钟。
起始给药液即为T0样品，加样后，取其与转运缓冲液和终止液(含250ng/mL甲苯磺丁脲(tolbutamide)的乙腈溶液)按一定比例混合。孵育120分钟后，从给药端和接收端收集最终样品，同样与转运缓冲液和终止液按一定比例混合。
所有的样品漩涡震荡后，于4000rpm，20℃离心20分钟，取上清用超纯水1:1(v:v)稀释后储存于2-8℃，采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)进行分析测试。
采用荧光黄外排实验(the Lucifer Yellow Rejection Assay)来测试Caco-2细胞层的完整性。每块细胞板随机选取6个细胞孔，顶端加入75μL 100μM荧光黄，基底端加入250μL转运缓冲液。孵育120分钟后，从顶端取20μL样品与60μL转运缓冲液混合，从基底端取80μL样品。采用M2e读板仪在425/528nm(激发/发射)波谱处检测样品中荧光黄的相对荧光强度(the relative fluorescence unit,RFU)。
数据处理：
采用如下公式计算表观渗透系数(P app,cm/s)，外排率(effulx ratio，ER)，溶液回收率(％)(％Solution Recovery)。
Figure PCTCN2019070227-appb-000292
Figure PCTCN2019070227-appb-000293
Figure PCTCN2019070227-appb-000294
V R是接收端溶液的体积(A面为0.075mL，B面为0.25mL)；Area是细胞单层的相对表面积(0.0804cm 2)；Time是孵育时间(7200s)；C 0是给药端供试品的峰面积比值；V D是给药端的体积(A面为0.075mL，B面为0.25mL)；C D和C R分别为给药端和接收端供试品的峰面积比值。
荧光黄透过到基底端的百分率用以下公式计算：
Figure PCTCN2019070227-appb-000295
RFU Apical和RFU Basolateral分别是荧光黄在顶端和基底端的相对荧光强度。V Apical与V Basolateral分别是顶端和基底端的上样体积(分别为0.075mL和0.25mL)。结果见表4。
表4渗透性的比较
Figure PCTCN2019070227-appb-000296
结论：本发明化合物的渗透性要优于对照品1。
实验例5 微粒体稳定性研究(Microsome stability)
实验目的：
是评定本发明化合物在CD-1小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人肝微粒体中的一相代谢稳定性。
实验方法：
分别在反应板和NCF60板上添加10μL供试品工作液和80μL微粒体工作液(0.625mg/mL肝微粒体蛋白)，在Blank60板中只添加微粒体工作液，然后将上述孵育板放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。预孵育结束后，除NCF60板和T0板外，每个样品孔内添加10μL还原型辅酶Ⅱ(NADPH)再生体系工作液以启动反应，在NCF60板上每孔添加10μL磷酸钾盐缓冲液。供试品或对照品的反应终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL。
孵育适当时间后，分别在每个样品孔中加入300μL终止液(含200ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈溶液)以终止反应。T0板样品先加入终止液后再添加NADPH再生体系工作液。
所有样品板摇匀并在4000转离心20分钟，然后每孔取100μL上清液稀释到300μL纯水中用于LC-MS/MS分析。
数据处理：
通过下面公式中样品与内标峰面积的比值转化成剩余百分比求得供试品和对照品的体外消除速率常数ke：
Figure PCTCN2019070227-appb-000297
CL int(mic)＝0.693/半衰期/mg微粒体蛋白每mL(孵育时微粒体浓度)
CL int(liver)＝CL int(mic)×mg微粒体蛋白/g肝重×肝重体重比
mg微粒体蛋白/g肝重：动物和人物种中数值均为45
肝重体重比：小鼠、大鼠、犬、猴及人中参数分别为88、40、32、30和20g/kg
表5 微粒体稳定性研究
Figure PCTCN2019070227-appb-000298
结论：本发明化合物在CD-1小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人肝微粒体中的一相代谢稳定性要好于对照品。
实验例6 小鼠、大鼠药代动力学研究(PK)
实验目的：
本实验旨在研究供试品静脉注射和口服给药后在雄性C57BL/6J小鼠和SD大鼠血浆中的药代动力学情况。
实验方法：
将动物随机分为两组，每组3只雄性。将化合物配制为指定制剂，静脉注射制剂为澄清溶液，口服制剂可以为澄清或者均一混悬液。
动物在给药后5、15、30分钟、1、2、4、6、8小时从颈静脉穿刺或者隐静脉采集全血样品。将全血样品加入含有抗凝剂的离心管中，4℃，3000g离心15min，取上清血浆于干冰上快速冷冻，然后保存在-70±10℃冰箱中直到进行LC-MS/MS分析。
数据处理：
使用WinNonlin TM Version 6.3.0(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(C max)和达峰时间(T max)以及可定量末时间，从血药浓度-时间图中直接获得。
使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：血浆清除率(CL)，分布容积(Vd)，消除相半衰期(T 1/2)，0点到末端时间点药物在体内的平均滞留时间(MRT 0-last)，0点到无限时间药物在体内的平均滞留时间(MRT 0-inf)，0点到末端时间点时间-血浆浓度曲线下面积(AUC 0-last)，0点到无限时间-血浆浓度曲线下面积(AUC 0-inf)和生物利用度(F)，IV(注射)，PO(口服)。
实验结果：
表6 PK的研究对比
Figure PCTCN2019070227-appb-000299
结论：本发明化合物可以显著提高大鼠药代动力学的药物暴露量浓度和生物利用度。
实验例7：化合物在3LL细胞皮下移植肿瘤C57/BL6小鼠模型的研究
实验目的：
评价受试药化合物在小鼠肺癌3LL细胞皮下移植肿瘤模型上的体内药效。
本次实验目的是考察化合物实施例55在3LL细胞皮下移植肿瘤C57/BL6小鼠模型的治疗效果，从而为之后的临床研究提供临床前药效学相关信息。
实验设计：
细胞培养：小鼠肺癌3LL细胞(JCRB-1348)，体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃，5％CO 2培养。一周两次用胰酶-乙二胺四乙酸进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。
■动物：C57/BL6小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克。
■肿瘤接种：将0.1mL(2x 10 6个)3LL细胞皮下接种于每只C57/BL6小鼠的右后肢，肿瘤平均体积达到约30-50mm 3时开始分组给药。实验分组和给药方案见下表。
■动物实验分组和给药方案：
Figure PCTCN2019070227-appb-000300
Figure PCTCN2019070227-appb-000301
注：
1.N:每组小鼠数目
2.给药容积：根据小鼠体重10μl/g。如果体重下降超过15％，给药方案应做出相应调整。
3.PO:口服，IP:腹腔注射
4.PD-L1:厂家BioXcell(批号：665717o1B)
■动物饲养：动物到达后在实验环境饲养3－7天后方能开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风***)笼具饲养(每笼4只)。所有笼具、垫料及饮水在使用前均需灭菌。所有实验人员在动物房操作时应穿着防护服和乳胶手套。每笼动物信息卡应注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。笼具、饲料及饮水每周更换两次。饲养环境及光照情况如下：
√温度：20～26℃
√湿度：40～70％
√光照周期：12小时光照，12小时无光照
■饲料成分：饲料符合实验动物食物鉴定标准。污染物最高含量在可控范围内并由生产厂家负责例检。饮水采用高压灭菌的饮用水。
■动物分组：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组(随机区组设计)。
■观察：本实验方案的拟定及任何修改将在苏州药明康德实验动物伦理委员会(IACUC)进行评估核准后方可实行。实验动物的使用及福利将遵照国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)的规则执行。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量三次体重)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。
■实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周三次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组平均RTV；C RTV：阴性对照组平均RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V t/V 0，其中V 0是分组给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，V t为某一次测量时的肿瘤体积，T RTV与C RTV取同一天数据。
实验终止：若动物健康状况持续恶化，或瘤体积超过3,000mm 3，或有严重疾病，或疼痛，须处以安乐死。有以下情况者，通知兽医并处以安乐死：
√明显消瘦，体重降低大于20％；
√不能自由取食和饮水；
√动物出现以下临床表现且持续恶化：
o立毛
o弓背
o耳、鼻、眼或足色发白
o呼吸仓促
o抽搐
o连续腹泻
o脱水
o行动迟缓
o发声
■数据分析：T检验用于两组间比较。三组或多组间比较用one-way ANOVA。如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后再进行多重比较。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
实验结果：
表7 3LL细胞皮下移植肿瘤C57/BL6小鼠模型的研究
Figure PCTCN2019070227-appb-000302
Figure PCTCN2019070227-appb-000303
结论：实验结果表明在同等剂量下，本发明化合物对肿瘤的抑瘤效用优于对照品化合物，即使剂量减半的情况下，本发明化合物对肿瘤的抑瘤效用也优于对照品化合物。

Claims (27)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019070227-appb-100001
    其中，
    T选自N或CH；
    R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH或CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烯基、C 1-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷基-O-或3～7元杂环烷基-O-；
    R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基；
    R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷基-O-、3～7元杂环烷基-O-或3～7元杂环烷基-C 1-3烷基-；
    L选自-NH-、-NHCHR-、-O-、-O-CH 2-或-NHC(＝O)-；
    环A选自C 4-8环烷基、苯基或5～10元杂芳基；
    n是0、1或2；
    m是1、2或3；
    R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基或C 1-6杂烷基；
    R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN或-CH 3；
    所述C 1-6杂烷基、5-10元杂芳基、3～7元杂环烷基中的杂原子或杂原子团分别独立地选自N、-O-、-S-、-NH-；
    上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷氨基。
  3. 根据权利要求2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：-CH 3、-CH 2CH 3、
    Figure PCTCN2019070227-appb-100002
  4. 根据权利要求3所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、 I、OH、NH 2、CN、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、
    Figure PCTCN2019070227-appb-100003
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3炔基、环丙烷基、环丙烷基-O-或氧杂环丁烷基-O-。
  6. 根据权利要求5所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 3CH 3、
    Figure PCTCN2019070227-appb-100004
    Figure PCTCN2019070227-appb-100005
  7. 根据权利要求6所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 3CH 3、
    Figure PCTCN2019070227-appb-100006
    Figure PCTCN2019070227-appb-100007
  8. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 3或-CH 2CH 3。
  9. 根据权利要求8所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN或-CH 3。
  10. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、环丙烷基、环丁环基、环戊烷基、噁丁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-哌啶基、-O-环丙烷基、-O-环丁烷基、-O-四氢呋喃基、-O-四氢吡喃基、咪唑烷-2-酮基、恶唑烷-2-酮基或吡咯烷-2-酮基。
  11. 根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2019070227-appb-100008
    Figure PCTCN2019070227-appb-100009
  12. 根据权利要求11所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-NH(CH 3)、 -N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2019070227-appb-100010
    Figure PCTCN2019070227-appb-100011
  13. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L选自-NH-、-NHCH 2-、-NHCH(CH 3)-、-O-、-O-CH 2-或-NHC(＝O)-。
  14. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基。
  15. 根据权利要求14所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019070227-appb-100012
    选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100013
  16. 根据权利要求1或15所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019070227-appb-100014
    选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100015
    Figure PCTCN2019070227-appb-100016
  17. 根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019070227-appb-100017
    选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100018
    Figure PCTCN2019070227-appb-100019
  18. 根据权利要1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019070227-appb-100020
    选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100021
  19. 根据权利要1或7所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019070227-appb-100022
    选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100023
  20. 根据权利要1或9所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019070227-appb-100024
    选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100025
  21. 根据权利要求1～12任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100026
    Figure PCTCN2019070227-appb-100027
    其中，
    f选自：1、2、3或4；
    l选自：0或1；
    n、m、T、R 1～R 3如权利要求1～12所定义。
  22. 根据权利要求21所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐是
    Figure PCTCN2019070227-appb-100028
    Figure PCTCN2019070227-appb-100029
    其中，
    f选自：1、2、3或4；
    l选自：0或1；
    T、R 1～R 3如权利要求1～12所定义。
  23. 下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100030
    Figure PCTCN2019070227-appb-100031
    Figure PCTCN2019070227-appb-100032
    Figure PCTCN2019070227-appb-100033
    Figure PCTCN2019070227-appb-100034
    Figure PCTCN2019070227-appb-100035
  24. 根据权利要求23所述化合物，其选自
    Figure PCTCN2019070227-appb-100036
  25. 一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～24任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
  26. 根据权利要求1～24任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求25的组合物在制备治疗与新型集落刺激因子-1受体抑制剂相关药物上的应用。
  27. 根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述与新型集落刺激因子-1受体抑制剂相关药物是用于治 疗肿瘤和自身免疫类疾病的药物。
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