BR112012026951B1 - Compostos de amino-piridazinas úteis na modulação da contratilidade do músculo esquelético, composições farmacêuticas e uso dos compostos - Google Patents

Compostos de amino-piridazinas úteis na modulação da contratilidade do músculo esquelético, composições farmacêuticas e uso dos compostos Download PDF

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Abstract

composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica. são fornecidos compostos da fórmula i: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 6^, r^ 7^, r^ 8^, r^ 9^, x e em são como aqui definidos. também é fornecida uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto ds fórmula i, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. também são fornecidos métodos de uso de um composto da fórmula i, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Description

COMPOSTOS DE AMINO-PIRIDAZINAS ÚTEIS NA MODULAÇÃO DA CONTRATILIDADE DO MÚSCULO ESQUELÉTICO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USO DOS COMPOSTOS
Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios US Nos 61/327.597, depositado em 23 de abril de 2010 e 61/412.299, depositado em 10 de novembro de 2010, cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade para todos os propósitos.
O citoesqueleto das células musculares esqueletais e cardíacas é única comparada com aquela de todas as outras células. O mesmo consiste de um arranjo quase cristalino de proteínas citoesqueletais intimamente empacotadas chamadas de sarcoma. O sarcoma é elegantemente organizado como um arranjo de interdigitação de filamentos finos e espessos. Os filamentos espessos são compostos de miosina, a proteína motora responsável para transduzir a energia química de hidrolise de ATP na força e movimento direcionado. Os filamentos são compostos de monômeros de actina dispostos em um arranjo helicoidal. Existem quatro proteínas reguladoras ligadas aos filamentos de actina, que possibilita que a contração seja modulada pelos íons cálcio. Um influxo de cálcio intracelular inicia a contração muscular; os filamentos espessos e finos escorregam um para cima do outro acionados pelas interações repetitivas dos domínios motores da miosina com os filamentos de actina finos.
Das treze classes distintas da miosina nas células humanas, a classe II da miosina é responsável pela contração do músculo esqueletal, cardíaco e músculo liso. Esta classe de miosina é significantemente diferente na composição de aminoácido e na estrutura global da miosina nas outras doze classes distintas. A miosina II forma homodímeros que resultam em dois domínios de ponta globular ligados entre si por uma cauda longa alfahelicoidal em espiral para formar o núcleo do filamento espesso do sarcoma. As pontas globulares têm um domínio catalítico onde a ligação de actina e funções de ATPase da miosina ocorrem. Uma vez ligados a um filamento de actina, a liberação de sinais de fosfato (cf. ADP-Pi para ADP) uma mudança
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 213/408
2/167 na conformação estrutural do domínio catalítico que por sua vez altera a orientação do domínio do braço da alavanca de ligação de cadeia leve que se estende da ponta globular; este movimento é chamado de curso de expansão. Esta mudança na orientação da ponta de miosina em relação com a actina faz com que o filamento espesso do qual seja uma parte para mover com relação ao filamento de actina fino ao qual o mesmo é ligado. O desprendimento da ponta globular do filamento de actina (regulado pelo Ca2+) ligada retorna do domínio catalítico e a cadeia leve para a sua conformação/orientação de partida completa o ciclo catalítico, responsável pelo movimento intracelular e contração muscular.
A tropomiosina e troponina medeiam o efeito do cálcio sobre a interação sobre a actina e miosina. O complexo de troponina é compreendido de três cadeias de polipeptídeo: troponina C, que liga íons cálcio; troponina I, que se liga à actina; e troponina T, que se liga à tropomiosina. O complexo de troponina-tropomiosina esqueletal regula os sítios de ligação de miosina que se estendem sobre várias unidades de actina de uma vez.
A troponina, um complexo dos três polipeptídeos descritos acima, é uma proteína acessória que é intimamente associada com os filamentos de actina no músculo vertebrado. O complexo de troponina atua em conjunção com a forma muscular da tropomiosina para mediar a dependência de Ca2+ da atividade de ATPase da miosina e deste modo regular a contração muscular. Os polipeptídeos de troponina T, I e C, são nomeados pela sua ligação à tropomiosina, atividades de inibidoras e de ligação de cálcio, respectivamente. A troponina T liga-se à tropomiosina e acredita-se ser responsável para posicionar o complexo de troponina no filamento muscular fino. A troponina I liga-se à actina e ao complexo formado pelas troponinas I e T e a tropomiosina inibe a interação da actina e miosina. A troponina esqueletal C é capaz de ligar até quatro moléculas de cálcio. Estudos sugerem que quando o nível de cálcio no músculo é elevado, a troponina C expõem um sítio de ligação para a troponina I, recrutando-a para fora da actina. Isto faz
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 214/408
3/167 com que a molécula de tropomiosina mude também a sua posição, expondo deste modo os sítios de ligação de miosina na actina e estimulando a atividade de ATPase da miosina.
O músculo esqueletal humano é composto de tipos diferentes de fibras contráteis, classificadas pelo seu tipo de miosina e chamadas de fibras lentas ou rápidas. A Tabela 1 resume as proteínas que compõem estes tipos de músculo.
Tabela 1
Tipo de Fibra Muscular
Esqueletal Rápida Esqueletal lenta
Cadeia Pesada da Miosina Ila, (1Ib*), Ilx/d Cardíaco 0
Troponina I (Tnl) Tnl SK rápida Tnl SK lenta
Troponina T (TnT) TnT SK rápida TnT SK lenta
Troponina C (TnC) TnC SK rápida TnC lenta/cardíaca
Tropomiosina TM-β / TM-a/TPM 3 TM-β /TM-as
*MHO IIb não é expressada no músculo humano mas está presente em roedores e outros mamíferos.
Nos seres humanos saudáveis a maior parte dos músculos esqueletais é composta de fibras tanto rápidas quanto lentas, embora as proporções de cada uma variem com o tipo de músculo. As fibras esqueletais lentas, frequentemente chamadas de fibras do tipo I, têm mais similaridade esqueletal com o músculo cardíaco e tendem a serem usadas mais para o controle fino e postural. Elas usualmente têm uma capacidade oxidativa maior e são mais resistentes à fadiga com o uso contínuo. As fibras de músculo esqueletal rápido, frequentemente chamadas de fibras tipo II, são classificadas em fibras oxidativas rápidas (IIa) e glicolíticas rápidas (tipo Ilx/d). Embora estas fibras musculares tenham tipos de miosina diferentes, eles compartilham muitos componentes que incluem as proteínas reguladoras de troponina e tropomiosina. As fibras de músculo esqueletal rápido tendem a exercer força maior mas se cansam mais rápido do que as fibras de músculo
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4/167 esqueletal lentas e são funcionalmente úteis para os movimentos agudos, em larga escala tais como levantar de uma cadeia ou corrigir quedas.
A contração muscular e a geração de força é controlada através da estimulação nervosa pela inervação de neurônios motores. Cada neurônio motor pode inervar muitas fibras musculares (aproximadamente de 100 a 380) como um todo contrátil, chamado de uma unidade motora. Quando um músculo é requerido contrair, os neurônios motores enviam estímulos como impulsos nervosos (potenciais de ação) do tronco cerebral ou medula espinhal a cada fibra dentro da unidade motora. A região de contato entre as fibras nervosas e musculares é uma sinapse especializada chamada de junção neuromuscular (NMJ). Aqui, os potenciais de ação de despolarização de membrana no nervo são traduzidos em um impulso na fibra muscular através da liberação do neurotransmissor acetilcolina (ACh). ACh deflagra um Segundo potencial de ação no músculo que se espalha rapidamente ao longo da fibra e dentro das invaginações na membrana, os chamados túbulos t. Os túbulos t são fisicamente conectados aos armazéns de Ca2+ dentro do retículo sarcoplásmico (SR) do músculo por intermédio do receptor de diidropiridina (DHPR). A estimulação do DHPR ativa um segundo canal de Ca2+ no SR, o receptor de rianodina, para deflagrar a liberação de Ca2+ dos armazéns no SR para o citoplasma do músculo onde o mesmo pode interagir com o complexo de troponina para iniciar a contração muscular. Se a estimulação do músculo para, o cálcio é rapidamente pego de volta no SR através da bomba de Ca2+ dependente de ATP, SERCA.
A função muscular pode tornar-se comprometida na doença por muitos mecanismos. Os exemplos incluem a fraqueza associada com a idade (chamada de sarcopenia) e síndromes de caquexia associadas com doenças tais como câncer, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doença renal crônica/diálise. Disfunção muscular grave pode surgir de doenças neuromusculares (tais como Esclerose Lateral
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Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinhal (SMA) e miastenia grave) ou miopatias musculares (tais como distrofias musculares). Adicionalmente, a função muscular pode tomar-se comprometida devido aos déficits relacionados com a reabilitação, tal como aqueles associados com a recuperação da cirurgia (por exemplo fraqueza muscular pós-cirúrgica), repouso em leito prolongado, ou reabilitação do acidente vascular cerebral. Os exemplos adicionais de doenças ou condições onde a função muscular tomase comprometida incluem doença vascular periférica (por exemplo, claudicação), síndrome da fadiga crônica, síndrome metabólica e obesidade.
Consequentemente, existe uma necessidade quanto ao desenvolvimento de novos compostos que modulam a contratilidade do músculo esqueletal. Permanece uma necessidade quanto a agentes que exploram novos mecanismos de ação e que podem ter melhores resultados em termos de alívio de sintomas, segurança e mortalidade do paciente, tanto de curta duração e longa duração e um índice terapêutico melhorado.
É fornecido um composto da Fórmula I:
Figure BR112012026951B1_D0001
R4 r9 r6
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X e m são como aqui definidos.
Também é fornecida uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são fornecidos métodos para tratar uma doença ou condição responsivas à modulação da contratilidade do sarcômero esqueletal,
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6/167 por exemplo, modulação do complexo de troponina do sarcômero do músculo esqueletal estável através de uma ou mais da miosina esqueletal estável, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I e troponina T e fragmentos e isoformas destes.
Como usado no presente relatório descritivo, as seguintes palavras e frases são no geral intencionados a ter os significados como apresentados abaixo, exceto até o grau em que o contexto no qual eles são usados indique de outro modo.
Por todo este pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências a um composto da Fórmula I incluem todos os subgrupos da Fórmula I aqui definidos, incluindo todas as subestruturas, subgêneros, preferências, formas de realização, exemplos e compostos particulares aqui definidos e/ou descritos.
Referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem formas iônicas, polimorfos, pseudopolimorfos, formas amorfas, solvatos, cocristais, quelatos, isômeros, tautômeros, óxidos por exemplo, Nóxidos, S-óxidos), ésteres, pró-fármacos, isótopos e/ou formas protegida destes. “Forma cristalina,” “polimorfa,” e “forma nova” podem ser usadas aqui intercambiavelmente e são intencionadas a incluir todas as formas cristalinas e amorfas do composto, que incluem, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (que incluem hidratos), cocristais, polimorfos não solvatados (que incluem anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas, assim como suas misturas, a menos que uma forma cristalina ou amorfa particular seja aludida. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem polimorfos, solvatos, cocristais, isômeros, tautômeros e/ou óxidos deste. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem polimorfos, solvatos e/ou cocristais deste. Em algumas formas de
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7/167 realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem isômeros, tautômeros e/ou óxidos deste. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem solvatos deste. Similarmente, o termo “sais” incluem solvatos de sais dos compostos.
Por “opcional” ou “opcionalmente” é intencionado que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem ou não podem ocorrer e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorrem e casos em que não ocorrem. Por exemplo, “alquil opcionalmente substituído” abrange tanto “alquil” quanto “alquil substituído” como aqui definido. Será entendido por aqueles habilitados na técnica, com relação a qualquer um grupo que contenha um ou mais substituintes, grupos tais que não são intencionados a introduzir nenhuma substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não praticáveis e/ou inerentemente instáveis.
Quando uma faixa de valores é dada por exemplo, (alquil C1-6), cada valor dentro da faixa assim como todas as faixas intervenientes são incluídas. Por exemplo, “alquil C1-6” inclui C1, C2, C3, C4, C5, Có, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 e alquil C1-2.
Quando uma porção é definida como sendo opcionalmente substituída, a mesma pode ser substituída como ela própria ou como parte de uma outra porção. Por exemplo, se Rx é definido como “alquil C1-6 ou Oalquil C1-6, em que alquil C1-6 é opcionalmente substituído com halogênio”, depois tanto o grupo alquil C1-6 sozinho quanto o alquil C1-6 que faz parte do grupo Oalquil C1-6 pode ser substituído com halogênio.
O “alquil” abrange cadeias carbônicas retas e ramificadas tendo o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, ou de 1 a 8 átomos de carbono, ou de 1 a 6 átomos de carbono Por exemplo, alquil C1-6 abrange cadeia de alquil tanto reta quanto
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8/167 ramificada de 1 a 6 átomos de carbono Quando um resíduo de alquil tendo um número específico de carbonos é nomeado, todas as versões de cadeia ramificada e reta tendo este número de carbonos são intencionados a serem abrangidos; assim, por exemplo, “propil” inclui n-propil e isopropil; e “butil” inclui n-butil, sec-butil, isobutil e t-butil. Os exemplos dos grupos alquil incluem, mas não são limitados a, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, secbutil, terc-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, isopentil, neopentil, hexil, 2-hexil, 3hexil e 3-metilpentil. “Alquil inferior” refere-se aos grupos alquil tendo de 1 a 6 carbonos.
“Haloalquil” inclui cadeias carbônicas retas e ramificadas tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) substituídos com pelo menos um átomo de halogênio. Nos casos em que o grupo haloalquil contém mais do que um átomo de halogênio, os halogênios podem os mesmos (por exemplo, diclorometil) ou diferentes (por exemplo, clorofluorometil). Os exemplos dos grupos haloalquil incluem, mas não são limitados a, clorometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluoro-metil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoro-etil, 2-cloroetil, 2,2-dicloroetil, 2,2,2tricloroetil, 1,2-dicloroetil, pentacloroetil e pentafluoroetil.
“Alquenil” refere-se a um grupo alquil de cadeia ramificada ou reta não saturada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 8, ou de 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do alquil correspondente. O grupo pode estar na configuração cis ou trans (Configuração Z ou E) cerca de ligação(ões) dupla(s). Os grupos alquenil incluem, mas não são limitados a, etenil, propenil (por exemplo, prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il) e butenil (por exemplo, but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2metil-prop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3- dien
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1-il, buta-1,3-dien-2-il). “Alquenil inferior” refere-se aos grupos alquenil tendo de 2 a 6 carbonos.
“Alquinil” refere-se a um grupo alquil de cadeia ramificada ou reta não saturada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 8 ou de 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do alquil correspondente. Os grupos alquinil incluem, mas não são limitados a, etinil, propinil (por exemplo, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il) e butinil (por exemplo, but-1-in-1-il, but-1-in-3-il, but-3-in-1-il). “Alquinil inferior” refere-se a os grupos alquinil tendo de 2 a 6 carbonos.
“Cicloalquil” indica um anel carbocíclico não aromático totalmente saturado tendo o número indicado de átomos de carbono, (por exemplo, de 3 a 10, ou de 3 a 8, ou de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Os grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos dos grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil e cicloexil, assim como grupos de anel ligados em ponte e engaiolados (por exemplo, norbornano, biciclo[2,2,2]octano). Além disso, um anel de um grupo cicloalquil policíclico pode ser aromático, contanto que o grupo cicloalquil policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um carbono não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) é um grupo cicloalquil, enquanto 1,2,3,4-tetraidronaftalen-5-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloalquil. Os exemplos dos grupos cicloalquil policíclicos que consistem de um grupo cicloalquil fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
“Cicloalquenil” indica um anel carbocíclico não aromático,
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10/167 que contém o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 3 a 10, ou de 3 a 8, ou de 3 a 6 átomos de carbono no anel) e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do cicloalquil correspondente. Os grupos cicloalquenil podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos dos grupos cicloalquenil incluem ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil e cicloexenil, assim como grupos de anel ligados em ponte e engaiolados (por exemplo, biciclo[2,2,2]octeno). Além disso, um anel de um grupo cicloalquenil policíclico pode ser aromático, contanto que o grupo alquenil policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático. Por exemplo, inden-1-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) é considerado um grupo cicloalquenil, enquanto indeno-4-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloalquenil. Os exemplos dos grupos cicloalquenil policíclicos que consistem de um grupo cicloalquenil fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
“Aril” indica um anel de carbono aromático tendo o número indicado de átomos de carbono, (por exemplo, de 6 a 12 ou de 6 a 10 átomos de carbono Os grupos aril podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo aril policíclico são aromáticos (por exemplo, naftil). Em outros casos, os grupos aril policíclicos podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterociclo-alquenil) fundido a um anel aromático, contanto que o grupo aril policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um átomo no anel aromático. Assim, um grupo
1,2,3,4- tetraidronaftalen-5-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo aril,
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11/167 enquanto 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo aril. Similarmente, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin-8-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo aril, enquanto o grupo 1,2,3,4tetraidroquinolin-1-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de nitrogênio não aromático) não é considerado um grupo aril. Entretanto, o termo “aril” na abrange ou sobrepõe com “heteroaril”, como aqui definido, independente do ponto de ligação (por exemplo, tanto quinolin5-il quanto quinolin-2-il são os grupos heteroaril). Em alguns casos, aril é fenil ou naftil. Em certos casos, aril é fenil. Os exemplos adicionais dos grupos aril que compreendem um anel de carbono aromático fundido a um anel não aromático são descritos abaixo.
“Aralquil” refere-se a um resíduo tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 7 a 12 ou de 7 a 10 átomos de carbono) em que uma porção aril é ligada à estrutura precursora por intermédio de um resíduo de alquil. O resíduo de alquil pode ser de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos incluem, benzil, fenotil e 1-feniletil.
“Heteroaril” indica um anel aromático que contém o número indicado de átomos (por exemplo, heteroaril de 5 a 12, ou de 5 a 10 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos do anel remanescentes sendo carbono Os grupos heteroaril não contêm os átomos S e O adjacentes. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroaril não é maior do que 2. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroaril não é maior do que 1. A menos que de outro modo indicado, os grupos heteroaril podem ser ligados à estrutura precursora por um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permite. Por exemplo, “piridil” inclui os grupos 2-piridil, 3-piridil e 4-piridil e
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12/167 “pirrolil” inclui os grupos 1-pirrolil, 2-pirrolil e 3-pirrolil. Quando nitrogênio está presente em um anel de heteroaril, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, N+O-). Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heteroaril, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou SO2). Os grupos heteroaril podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).
Em alguns casos, um grupo heteroaril é monocíclico. Os exemplos incluem pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol,
1.2.4- triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxa-diazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tia-diazol, 1,3,4tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidino, pirazino, triazina (por exemplo,
1.2.4- triazino, 1,3,5-triazina) e tetrazina.
Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo heteroaril policíclico são aromáticos. Os exemplos incluem indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1Hpirrol[2,3-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]-piridina, 3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina, 1H-pirrol[3,2-b]piridina, 1H-pirazol[4,3-
b] piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina, 1Hpirrol[2,3-c]piridina, 1H-pirazol[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridina, 1H-pirrol[3,2-c]piridina, 1H-pirazol[4,3-
c] piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazol[5,4-b]piridina, isoxazol[5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazol[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]-piridina, oxazol[4,5-b]piridina, isoxazol[4,5-b]piridina, [1,2,3]oxadiazol-[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazol[5,4-c]piridina, isoxazol[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazol[5,4c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazol[4,5-c]piridina, isoxazol[4,5-c]piridina,
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13/167 [1,2,3]oxadiazol[4,5-c]-piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazol[5,4-b]piridina, isotiazol[5,4-b]-piridina, [1,2,3]tiadiazol[5,4-b]piridina, tieno[3,2b]piridina, tiazol[4,5-b]piridina, isotiazol[4,5-b]piridina, [ 1,2,3]tiadiazol[4,5-b]piridina, tieno -[2,3-c]piridina, tiazol[5,4-c]piridina, isotiazol[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazol[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazol[4,5-c]piridina, isotiazol[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazol[4,5-c]piridina, quinolina, iso-quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalalazina, naftiridina (por exemplo, 1,8naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]tiazol, 1H-pirazol[4,3-
d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.
Em outros casos, os grupos heteroaril policíclicos podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil) fundido a um anel de heteroaril, contanto que o grupo heteroaril policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um átomo no anel aromático. Por exemplo, um grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo heteroaril, enquanto 4,5,6,7tetraidrobenzo[d]tiazol-5-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo heteroaril. Os exemplos dos grupos heteroaril policíclicos que consistem de um anel de heteroaril fundido a um anel não aromático são descritos abaixo.
“Heterocicloalquil” indica um anel não aromático, totalmente saturado tendo o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquil de 3 a 10 ou de 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos do anel remanescentes sendo carbono Os grupos heterocicloalquil podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos dos grupos heterocicloalquil incluem oxiranil, aziridinil,
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14/167 azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil e tiomorfolinil. Quando nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquil, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Os exemplos incluem piperidinil N-óxido e morfolinil-N-óxido. Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heterocicloalquil, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou -SO2-). Os exemplos incluem tiomorfolina S-óxido e tiomorfolina S,S-dióxido. Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquil pode ser aromático (por exemplo, aril ou heteroaril), contanto que o grupo heterocicloalquil seja ligado à estrutura por intermédio de um carbono não aromático ou átomo de nitrogênio. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4tetraidroquinolin-1-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquil, enquanto o grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin-8-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquil. Os exemplos dos grupos heterocicloalquil policíclicos que consistem de um grupo heterocicloalquil fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
“Heterocicloalquenil” indica um anel não aromático tendo o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquil de 3 a 10 ou de 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e pelo menos uma ligação dupla derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes, átomos de nitrogênio adjacentes, ou átomos de carbono e nitrogênio adjacentes do heterocicloalquil correspondente. Os grupos heterocicloalquenil podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Quando nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquenil, o mesmo
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15/167 pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de hetero-cicloalquenil, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, S+O- ou -SO2-). Os exemplos dos grupos heterocicloalquenil incluem diidrofuranil (por exemplo, 2,3-diidrofuranil, 2,5-diidrofuranil), diidrotiofenil (por exemplo, 2,3-diidrotiofenil, 2,5-diidrotiofenil), diidropirrolil (por exemplo, 2,3-diidro-1H-pirrolil, 2,5-diidro-1H-pirrolil), diidro-imidazolil (por exemplo, 2,3-diidro-1H-imidazolil, 4,5-diidro-1H-imidazolil), piranil, diidropiranil (por exemplo, 3,4-diidro-2H-piranil, 3,6-diidro-2H-piranil), tetraidropiridinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidropiridinil, 1,2,3,6tetraidropiridinil) e diidropiridina (por exemplo, 1,2-diidropiridina, 1,4diidropiridina). Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquenil pode ser aromático (por exemplo, aril ou heteroaril), contanto que o grupo heterocicloalquenil seja ligado à estrutura por intermédio de um carbono não aromático ou átomo de nitrogênio. Por exemplo, um grupo 1,2-diidroquinolin1-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquenil, enquanto o grupo 1,2-diidroquinolin-8-il (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquenil. Os exemplos dos grupos heterocicloalquenil policíclicos que consistem de um grupo heterocicloalquenil fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
Os exemplos dos anéis policíclicos que consistem de um anel aromático (por exemplo, aril ou heteroaril) fundido a um anel não aromático (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil) incluem indenil, 2,3-diidro-1H-indenil, 1,2,3,4tetraidronaftalenil, benzo[1,3]dioxolil, tetraidroquinolinil, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinil, indolinil, isoindolinil, 2,3-diidro-1H-indazolil, 2,3-diidroPetição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 227/408
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1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-diidrobenzofuranil, 1,3-diidro-isobenzofuranil,
1.3- diidrobenzo[c]isoxazolil, 2,3-diidrobenzo[d]-isoxazolil, 2,3- diidrobenzo[d]oxazolil, 2,3-diidrobenzo[b]tiofenil, 1,3-diidro benzo[c]tiofenil, 1,3-diidrobenzo[c]isotiazolil, 2,3-diidrobenzo[d]iso-tiazolil,
2.3- diidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-diidro-4H-ciclopenta[d]tiazolil, 4,5,6,7- tetraidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-diidro-4H-pirrol[3,4-d]tiazolil, 4,5,6,7tetraidrotiazol[5,4-c]piridinil, indolin-2-ona, indolin-3-ona, isoindolin-1-ona, 1,2-diidroindazol-3-ona, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, benzofuran-2(3H)ona, benzofuran-3(2H)-ona, isobenzofuran-1(3H)-ona, benzo[c]isoxazol3(1H)-ona, benzo[d]-isoxazol-3(2H)-ona, benzo[d]-oxazol-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-3(2H)-ona, benzo[c]tiofen-1(3H)ona, benzo[c]-isotiazol-3(1H)-ona, benzo[d]iso-tiazol-3(2H)-ona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 4,5-diidropirrol [3,4-d]-tiazol-6-ona, 1,2diidropirazol[3,4-d]tiazol-3-ona, quinolin-4(3H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, quinazolino-2,4(1H, 3H)-diona, quinoxalin-2(1H)-ona, quinoxalino-2,3(1 H,4H)-diona, cinolin-4(3H)-ona, piridin-2(1H)-ona, pirimidin-2(1H)-ona, pirimidin-4(3H)-ona, piridazin-3(2H)- ona, 1H-pirrol[3,2-b]piridin-2(3H)ona, 1H-pirrol[3,2-c]piridin-2(3H)-ona, 1H- -pirrol[2,3-c]piridin-2(3H)-ona, 1H-pirrol[2,3-b]piridin-2(3H)-ona, 1,2- diidropirazol[3,4-d]tiazol-3-ona e 4,5diidropirrol[3,4-d]tiazol-6-ona. Como aqui debatido, se cada anel é considerado um grupo aril, heteroaril, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil ou heterociclo-alquenil é determinado pelo átomo através do qual a porção é ligada à estrutura precursora.
O “halogênio” ou “halo” referem-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os “isômeros” sãos compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Os “estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas no modo em que os átomos são arranjados no espaço. Os “enantiômeros” são estereoisômeros que não são imagens de espelho sobrepostas um do outro.
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Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica” O símbolo “(±)” pode ser usado para designar uma mistura racêmica onde apropriada. Os “diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho um do outro. Um “meso composto” ou “meso isômero” é um membro não opticamente ativo de um conjunto de estereoisômeros. Os mesmos isômeros contêm dois ou mais estereocentros mas não são quirais (isto é, um plano de simetria existe dentro da molécula). A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificado por R ou S. Os compostos resolvidos cuja a configuração absoluta é desconhecida pode ser designada (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotatório) que eles giram a luz polarizada no plano no comprimento de onda da linha de sódio D. Certos dos compostos aqui descritos e/ou relatados que contêm um ou mais centros assimétricos e assim podem dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, meso isômeros e outras formas estereoisoméricas. A menos que de outro modo indicado, os compostos aqui descritos e/ou relatados incluem todos os tais enantiômeros, diastereômeros, meso isômeros e outras formas estereoisoméricas possíveis, que incluem misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Os enantiômeros, diastereômeros, meso isômeros e outras formas podem ser preparadas usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidas usando técnicas convencionais. A menos que de outro modo especificado, quando os compostos aqui descritos e/ou relatados que contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, é intencionado que os compostos incluem isômeros tanto E quanto Z.
A estereoquímica representada nas estruturas dos mesmos compostos cíclicos não é absoluta; ao invés a estereoquímica é intencionada a indicar a posição dos substituintes em relação um ao outro, por exemplo, cis ou trans.
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Por exemplo,
Figure BR112012026951B1_D0002
é intencionada a designar um composto em que os substituintes de flúor e piridil no anel de ciclobutil estão na configuração eis em relação um ao outro, enquanto
Figure BR112012026951B1_D0003
é intencionada a designar um composto em que os substituintes de flúor e piridil no anel de ciclobutil estão em uma configuração trans em relação um ao outro.
Quando um composto pode existir como um ou mais meso isômeros, todos os meso isômeros possíveis são intencionados a serem 10 incluídos. Por exemplo, o composto {[3-fluoro-l-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}pirimidin-2-ilamina é intencionada a incluir os meso isômeros tanto eis quanto trans:
Figure BR112012026951B1_D0004
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19/167 e suas misturas. A menos que de outro modo indicado, os compostos aqui descritos e/ou relatados incluem todos os meso isômeros possíveis e suas misturas.
Os “tautômeros” isômeros estruturalmente distintos que interconvertem pela tautomerização. A tautomerização é uma forma de isomerização e inclui tautomerização prototrópica ou de mudança de próton, que é considerada um subconjunto da química de ácido-base. A tautomerização prototópica ou tautomerização de mudança de próton envolve a migração de um próton acompanhada pelas mudanças na ordem de ligação, frequentemente a permuta de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente. Onde a tautomerização é possível por exemplo na solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser atingido. Um exemplo da tautomerização é a tautomerização de ceto-enol. Um exemplo específico de ceto-enol a tautomerização é a interconversão de tautômeros de pentano-2,4diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Um outro exemplo da tautomerização é a tautomerização de fenol-ceto. Um exemplo específico da tautomerização de fenol-ceto é a interconversão de tautômeros de piridin-4-ol e piridin-4(1H)ona. Quando os compostos aqui descritos que contêm porções capazes de tautomerização e a menos que de outro modo especificado, é intencionado que os compostos incluem todos os tautômeros possíveis.
O “grupo de proteção” tem o significado convencionalmente associado com ele na síntese orgânica, isto é, um grupo que seletivamente bloqueia um ou mais sítios reativos em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em um outro sítio reativo não protegido e tal que o grupo possa ser facilmente removido depois que a reação seletiva esteja completa. Uma variedade de grupos de proteção são descritos, (por exemplo, em T. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque
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20/167 (1999). Por exemplo, uma “forma protegida por hidróxi” que contém pelo menos um grupo protegido por hidróxi com um grupo de proteção hidróxi. Do mesmo modo, aminas e outros grupos reativos podem ser Similarmente protegidos.
O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que retêm as efetividades e propriedades biológicas dos compostos aqui descritos e não são biologicamente ou de outro modo indesejados. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, janeiro de 1977, 66(1), 1-19. Em muitos casos, os compostos aqui descritos são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença dos grupos amino e/ou carboxil ou grupos Similares destes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com os ácidos inorgânicos e os ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido esteárico e ácido salicílico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, magnésio e alumínio. As bases orgânicas a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias; as aminas substituídas que incluem aminas substituídas que ocorrem naturalmente; aminas cíclicas; e resinas de troca de
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21/167 íon básicas. Os exemplos das bases orgânicas incluem isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Em algumas formas de realização, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável é escolhido de sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
Se o composto aqui descrito é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal de ácido. Ao contrário, se o composto é uma base livre, um sal adicional, particularmente um sal adicional farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido pela dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratar a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir dos compostos de base (ver, por exemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, Janeiro de 1977, 66(1), 1-19). Aqueles habilitados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais adicionais farmaceuticamente aceitáveis.
Um “solvato” é formado pela interação de um solvente e um composto. Os solventes adequados incluem, (por exemplo, água e álcoois (por exemplo, etanol). Os solvatos incluem hidratos tendo qualquer razão do composto para água, tais como monoidratos, diidratos e hemi-hidratos.
Um “quelato” é formado pela coordenação de um composto para um íon metálico em dois (ou mais) pontos. O termo “composto” é intencionado a incluir quelatos dos compostos. Similarmente, “sais” incluem quelatos de sais e “solvatos” incluem quelatos de solvatos.
Um “complexo não covalente” é formado pela interação de um composto e uma outra molécula em que uma ligação covalente não é formada entre o composto e a molécula. Por exemplo, a complexação pode ocorrer através das interações de Waals, ligação de hidrogênio e interações eletroestáticas (também chamada de ligação iônica). Tais complexos não covalentes são incluídos no termo “composto”.
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O termo “pró-fármaco” refere-se a uma substância administrada em uma forma inativa ou menos ativa que é depois transformada (por exemplo, pelo processamento metabólico do pró-fármaco no corpo) em um composto ativo. O fundamento lógico por detrás da administração de um pró-fármaco é para otimizar a absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção de fármaco. Os pró-fármacos podem ser obtidos pela fabricação de um derivado de um composto ativo (por exemplo, um composto da Fórmula I ou um outro composto aqui descritos e/ou relatados) que passará por uma transformação sob as condições de uso (por exemplo, dentro do corpo) para formar o composto ativo. A transformação do pró-fármaco para o composto ativo pode ocorrer espontaneamente (por exemplo, por via de uma reação de hidrólise) ou o mesmo pode ser catalisado ou induzido por um outro agente (por exemplo, uma enzima, luz, ácido ou base e/ou temperatura). O agente pode ser endógeno para as condições de uso (por exemplo, uma enzima presente nas células para que o pró-fármaco seja administrado, ou condições ácidas do estômago) ou o agente pode ser exogenamente fornecido. Os prófármacos podem ser obtidos pela conversão de um ou mais grupos funcionais no composto ativo em um outro grupo funcional, que é depois convertido de volta para o grupo funcional original quando administrado ao corpo. Por exemplo, um grupo funcional de hidroxil pode ser convertido para um grupo sulfonato, fosfato, éster ou carbonato, que por sua vez pode ser hidrolisado in vivo de volta para o grupo hidroxil. Similarmente, um grupo funcional de amino pode ser convertido, (por exemplo, em um grupo funcional de amida, carbamato, imino, uréia, fosfenil, fosforil ou sulfenil, que pode ser hidrolisado in vivo de volta para o grupo amino Um grupo funcional de carboxila pode ser convertido, por exemplo, em um éster (que incluem ésteres e tioésteres de silila), grupo amida ou hidrazida funcional, que pode ser hidrolisado in vivo de volta para o grupo carboxila. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, derivados de fosfato, acetato, formiato e benzoato dos
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23/167 grupos funcionais (tais como álcool ou grupos amina) presentes nos compostos da Fórmula I e outros compostos aqui descritos e/ou relatados.
Os compostos aqui descritos e/ou relatados podem ser formas isotópicas enriquecidas, por exemplo, enriquecidas no teor de 2H, 3H, 11C, 13C e/ou 14C. Em uma forma de realização, o composto que contém pelo menos um átomo de deutério. Tais formas podem ser fabricadas, (por exemplo, pelo procedimento descrito na Nas Patentes US N°s 5.846.514 e 6.334.997. Tais compostos deuterados podem melhorar a eficácia e aumenta a duração da ação dos compostos aqui descritos e/ou relatados. Os compostos substituídos por deutério podem ser sintetizados usando vários métodos, tais como aqueles descritos na: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; e Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifungicidas, agentes isotônicos e retardantes de absorção e os seus semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencionais é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições farmacêuticas é considerado. Os ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.
O termo “agente ativo” é usado para indicar um composto que tem a atividade biológica. Em algumas formas de realização, um “agente ativo” é um composto tendo utilidade terapêutica. Em algumas formas de
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24/167 realização, o composto realça pelo menos um aspecto, função ou atividade do músculo esqueletal, tal como entrada de energia, força do músculo esqueletal, resistência do músculo esqueletal, consumo de oxigênio, eficiência e/ou sensibilidade ao cálcio. Em algumas formas de realização, um agente ativo é um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os termos “paciente” e “indivíduo” referem-se a um animal, tal como um mamífero, pássaro ou peixe. Em algumas formas de realização, o paciente ou indivíduo é um mamífero. Os mamíferos incluem, (por exemplo, camundongos, ratos, cães, gatos, porcos, ovelha, cavalos, vacas e seres humanos. Em algumas formas de realização, o paciente ou indivíduo e um ser humano, por exemplo um ser humano que foi ou será o objetivo do tratamento, observação ou experimento. Os compostos, as composições e os métodos aqui descritos podem ser úteis tanto na terapia de ser humano quanto nas aplicações veterinárias.
Como aqui usado, “músculo esqueletal” inclui o tecido do músculo esqueletal assim como componentes deste, tais como fibras do músculo esqueletal, as miofibrilas que compreendem as fíbras do músculo esqueletal, o sarcômero esqueletal que compreende as miofibrilas e os vários componentes do sarcômero esqueletal aqui descritos, que incluem miosina esqueletal, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T e fragmentos e isoformas destes. Em algumas formas de realização, “músculo esqueletal” inclui o tecido do músculo esqueletal rápido assim como componentes deste, tal como fibras de músculo esqueletal rápido, as miofibrilas que compreendem as fibras de músculo esqueletal rápido, o sarcômero esqueletal rápido que compreende as miofibrilas e os vários componentes do sarcômero esqueletal rápido aqui descritos, que incluem miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T e fragmentos e isoformas destes. O músculo esqueletal não inclui
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25/167 o músculo cardíaco ou uma combinação de componentes sarcoméricos que ocorre em tal combinação na sua totalidade no músculo cardíaco.
Como aqui usado, o termo “terapêutico” refere-se à capacidade para modular a contratilidade do músculo esqueletal rápido. Como aqui usado, “modulação” (e termos relacionados, tais como “modular”, “modulado”, “modulação”) referem-se a uma mudança na função ou eficácia de um ou mais componentes do sarcômero do músculo esqueletal estável, que incluem miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I e troponina T do músculo esqueletal rápido, que incluem fragmentos e isoformas destes, como uma resposta direta ou indireta à presença de um composto aqui descrito, em relação à atividade do sarcômero esqueletal rápido na ausência do composto. A mudança pode ser um aumento na atividade (potencialização) ou uma diminuição na atividade (inibição) e pode ser devido à interação direta do composto com o sarcoma, ou devido à interação do composto com um ou mais outros fatores que por sua vez afeta o sarcoma ou um ou mais of its componentes. Em algumas formas de realização, modulação é um potencialização da função ou eficiência de um ou mais componentes do sarcômero do músculo esqueletal estável, que incluem miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I e troponina T do músculo esqueletal rápido, que incluem fragmentos e isoformas destes. A modulação pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, por exemplo, através da sensibilização do sarcômero esqueletal rápido para contrair em concentrações de Ca2+ mais baixas. Como aqui usado, “eficiência” ou “eficiência muscular” significa a razão do rendimento de trabalho mecânico para o custo metabólico total.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” refere-se àquela quantidade de um composto aqui descrito e/ou relatado que é suficiente para afetar o tratamento, como aqui definido, quando administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento. Uma
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26/167 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode ser uma quantidade suficiente para tratar uma doença responsiva à modulação de músculo esqueletal rápido. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo, por exemplo, do indivíduo e condição de doença que é tratada, do peso e idade do indivíduo, da severidade da condição de doença, do composto particular, do regime de dosagem a ser seguido, cronometragem de administração, da maneira de administração, todos dos quais podem facilmente determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser averiguada experimentalmente, por exemplo pela avaliação da concentração sanguínea da entidade química, ou teoricamente, calculando-se a biodisponibilidade.
“Tratamento” (e termos relacionados, tais como “tratamento”, “tratado”, “tratando”) inclui um ou mais de: prevenir uma doença ou di stúrbio (isto é, fazendo com que os sintomas clínicos da doença ou distúrbio não se desenvolvam); inibir uma doença ou distúrbio; diminuir ou deter o desenvolvimento do sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio; e/ou aliviar uma doença ou distúrbio (isto é, causando o alívio ou regressão dos sintomas clínicos). O termo abrange situações onde a doença ou distúrbio já estão sendo experienciados por um paciente, assim como situações onde a doença ou distúrbio não estão sendo correntemente experienciados mas são esperados surgirem. O termo abrange a redução ou prevenção tanto completa quanto parcial da condição ou distúrbio, e redução completa ou parcial de sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. Assim, os compostos aqui descritos e/ou relatados podem prevenir uma doença ou distúrbio existentes de piorar, ajudar no controle da doença ou distúrbio, ou reduzir ou eliminar a doença ou distúrbio. Quando usado em uma maneira profilática, os compostos aqui descritos e/ou relatados podem prevenir uma doença ou distúrbio de desenvolver ou diminuir o grau de uma doença ou distúrbio que possam se desenvolver.
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Como aqui usado, “débito de força” de um músculo significa trabalho/ e pode ser aumentado em unidades de PoLo/tempo de ciclo com base nas propriedades do músculo. O débito de força pode ser modulado pela mudança, por exemplo, de parâmetros de ativação durante as mudanças de dimensão cíclica, incluindo a cronometragem da ativação (fase de ativação) e o período de ativação (ciclo de trabalho).
“ATPase” refere-se a uma enzima que hidrolisa ATP. ATPases incluem proteínas que compreendem motores moleculares tais como as rmosmas.
Como aqui usado, “ligação seletiva” ou “ligar seletivamente” refere-se à ligação preferencial a uma proteína alvo em um tipo de músculo ou fibra muscular como oposto a outros tipos. Por exemplo, um composto seletivamente se liga à troponina C esqueletal rápida se o composto preferencialmente liga troponina C no complexo de troponina de uma fibra ou sarcômero de músculo esqueletal rápido em comparação com a troponina C no complexo de troponina de uma fibra ou sarcômero de músculo lento ou com a troponina C no complexo de troponina de um sarcômero cardíaco.
É fornecido um composto da Fórmula I:
Figure BR112012026951B1_D0005
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquilail Ci_6, haloalquil Ci_6, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, aril C6-io e heteroaril de 5 a 10 membros;
R2 é selecionado de cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros,
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28/167 aril C6 -io, heteroaril de 5 a 10 membros e NRbRc, em que cada um dos grupos cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)-NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)n-NR C(O)NR R , (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , ÍTU λ MD7ÇM?a ÍCT-J λ MPdr/ç\nr>a ÍCT-J λ MPdr/Ç ArnbDc (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nNR C(S)NR R , /ru λ Mpdr/Mpempbpc· /pn \ MT?dc/fAYpa ίΓ'Ή λ MPdçn T?a (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R ,
ÍTU λ l\IP^>c. ÍCT-J λ rVCtYpa ÍCT-J λ fVCOCfpa ίΓ'ττ λ Γ/ΜΛ[Ρbüc (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)OR , (CH2)nC(O)NR R , ÍTU λ fVQYPa ÍCT-J λ Γ'/\1ίΊΡ8 ÍCT-l λ rVQYNTDbpc ÍCT-J λ Γ/MP^IP^c.
(CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)naril C6-10 e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)naril C6-10 e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquil C1-6, holnolnnil , rVCOCfPa r/HAipbnc fxpa MPbpc S haloalquil C1-6, C(O)OR , C(O)NR R , OR , NR R , aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc e SO2Ra;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
ou alternativamente, R5 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes
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29/167 selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, ΠΟϊΠΡα C/niMPbnc ç/nina çn na çnxipbnc nlnnil ΓΥ ,
C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , S(O)R , SO2R , SO2NR R , alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
R7 é selecionado de cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6 -10 e heteroaril de 5 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, rWAVVQa ACÍfVVhJDbpc NTQbpc NTQdp/fVíQa XTPd^/^Afyoa
OC(O)R , OC(O)OR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , MPd^/^Y\Tobnc MD pbnc NTQdp/CYDa NTPd^/ç\fADa
NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)N-R R , NR C(S)R , NR C(S)OR , MPd^/cY\robnc xrod^/xroe\xrobnc xrodc/fYfoa xrndcpi pa xrodc^ T\robnc
NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , NR SO2R , NR SO2NR R , rVfWPa r/Tünpa CfAYKTPbnc r/QApa (YCAnpa CfQYKTpbnc rAJDWrptoc
C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , C(S)NR R , C(NR )NR R , SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alquil C1-6;
X é selecionado de uma ligação, -(CH2)p-, -(CH2)pC(O)(CH2)q, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(O)O(CH2)q-, -(CH2)pOC(O)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-, -(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdSO2(CH2)q-, e
-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-;
ou alternativamente, X, R2 e R3, junto com os átomos de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio,
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30/167 nitrogênio e enxofre, e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas, e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Rb e Rc, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11, heteroaril de 5 a 10 membros, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRiRj e SO2Rg, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio e alquil C1-6;
Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, CN, ORh, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)NR1Rj, NR1Rj, NIQ h NTQ d^z^Afyn h χτη td rn j N1D td ip j
NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , NR C(S)R , NR C(S)OR , NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , NTPdQA/KTPipj rVAVPh CfAÃAPh CfAYKTPipj fVQVPh CfQAAPh
NR SO2R , NR SO2NR R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR ,
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31/167
Γ/Ν'ιΜΟ'Ρΐ ÇO·1 ÇíTW11 ÇfLRl1 ÇOAIPW olnnil C’, r
C(D)NRRJ, L|NK )NRR, Sr , D(O)R , SO/K , SU2NRR1, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6 -10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
ou dois substituintes Rf ligados a um único átomo de carbono, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados, formam um grupo selecionado de carbonil, cicloalquil C3-8 e heterocicloalquil de 3 a 8 membros;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquil C1-6, haloalquil C1-6, fenil, naftil, e aralquil C7-11, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
Rh, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
Ri e Rj, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C26, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11, heteroaril de 5 a
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32/167 membros, C(O)Rg, e C(O)ORg, em que cada um dos grupos alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, alcóxi C1-6 , alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, NH2, NH(alquil C1-6), N(alquil €1-0)2, NHC(O)alquil C1-6, NHC(O)aralquil C7-11, NHC(O)Oalquil C1-6,
NHC(O)Oaralquil C7-11, OC(O)alquil C1-6, OC(O)aralquil C7-11,
OC(O)Oalquil C1-6, OC(O)Oaralquil C7-11, C(O)alquil C1-6, C(O)aralquil C7-11, C(O)Oalquil C1-6, C(O)Oaralquil C7-11, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C26, e alquinil C2-6, em que cada substituinte de alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, e aralquil C7-11 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de OH, alcóxi C1-6, NH2, NH(alquil C1-6), N(alquil 61-0)2, NHC(O)alquil C1-6, NHC(O)aralquil C7-11, NHC(O)Oalquil C1-6, e NHC(O)Oaralquil C7-11;
ou dois substituintes Rk ligados a um único átomo de carbono, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonil;
m é 0, 1 ou 2;
n, em cada ocorrência, independentemente é 0, 1 ou 2;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula I, m é 0, isto é, um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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33/167
R1
Figure BR112012026951B1_D0006
Fórmula II em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula
I, m é 1, isto é, um composto da Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026951B1_D0007
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, um de R5 e R6 é hidrogênio e o outro é alquil Ci-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um independentemente alquil Ci-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um metil.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula IV(a) ou IV(b), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
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34/167
R1
Figure BR112012026951B1_D0008
R4
Fórmula IV(a)
R1
X-'X\
R2 * N
Figure BR112012026951B1_D0009
Fórmula IV(b) em que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil Ci_6 e haloalquil Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com 0 carbono ao qual eles estão ligados, formam cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil Ci_6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, junto com 0 carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou cicloexil, cada um opcionalmente
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35/167 substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil Ci_6 e haloalquil Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil Ci_6 e haloalquil Ci-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutil substituído com um substituinte selecionado de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil Ci-6 e haloalquil Ci-6, em que o substituinte e R7 estão em uma configuração trans com relação a ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutil substituído com um substituinte selecionado de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil Ci-6 e haloalquil Ci-6, em que o substituinte e R7 estão em uma configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula V(a) ou V(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026951B1_D0010
R4
Fórmula V(a)
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36/167
Figure BR112012026951B1_D0011
Fórmula V(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alquil Ci_6, e R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), Rm e Rn são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), Rm e Rn são cada um halogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), Rm e Rn são cada um flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e R7 estão em uma configuração trans um com relação ao outro no anel de ciclobutil. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e R7 estão em uma configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor. Em algumas formas de realização de tais compostos, O flúor e R7 estão em uma configuração trans um com relação ao outro no anel de ciclobutil. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e R7 estão em uma
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37/167 configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquil de 3 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halníTPnin nvn íWHWa nr/TY\npa Nípbpc r/nwa rvnY¥?a halogênio, cn, oxo, or , oc(O)r , oc(O)or , nr r , c(O)r , c(O)or , C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO;\R'-Rc, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam aziridina, azetidina, pirrolidina, oxirano, oxetano ou tetraidrofurano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, MRbpc r/M\pa fvn.nna fvfVAtnbnc ç/nina çn na çn Mnbnc ,-,ι.^,,,Ί p,
NR R , C())R , C()))R , C())NR R , S())R , S)2R , S)2NR R , alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um independentemente alquil C1-6, ou R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, )C())R , )C()))R , NR R , C())R , C()))R , C())NR R , S())R ,
S)2Ra, S)2NRbRc, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um metil, ou R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, )Ra, )C())Ra, )C()))Ra, NRbRc, C())R , C()))R , C())NR R , S())R , S)2R , S)2NR R , alquil C1-6 e
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38/167 haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
1, II ou III, R5 e R6 são cada um independentemente alquil C1-6, ou R5 e R6, junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou cicloexil, cada um opcionalmente substituído com 1,
2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, np/ninDa NTPbpc rvryn?a rvrwroa CfOÁNTPbnc QfOApa
OC(O)OR , NR R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , S(O)R , SO2R ,
SO2NRbRc, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
1, II ou III, R5 e R6 são cada um metil, ou R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutil opcionalmente substituído com 1,
2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra,
NTPbpc CfOApa rVrWU?a CfOÁNTPbnc QfOApa
OC(O)OR , NR R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , S(O)R , SO2R ,
SO2NRbRc, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, OR , OC(O)R , OC(O)OR , OC(O)NR R , NR R , XTPd^/CtYPa XTPd^/^YKTpbüc MDdrY^\rYfA\\TQbnc
NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , MPdfVÇiRa MpdfYQinpa Mpdr/Ç>X[pbpc \|pdp/x]pe''.x]pbpc. xrpdç/nipa
NR C(S)R , NR C(S)OR , NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , XTOdQCuPa KTüdç^ KTpbüc ^/fYfpa ^/pjY\Tpbüc ^/ÇYpa ^/çv\pa
NR SO2R , NR SO2NR R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , bc e bc a a a bc
C(S)NR R , C(NR )NR R , SR , S(O)R , SO2R , SO2NR R , alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6 -10, aralquil C7-11, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 250/408
39/167 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, rWAVVQa ACÍfVVhJDbpc XTPbpc NTD^^Wa
OC(O)R , OC(O)OR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NIQ d^/^Y\TD bp c χτρ td bp c χτρ dp/c γρ a χτρ a
NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , NR C(S)R , NR C(S)OR , MPd^/cYNjpbpc MPd^fXTpeAXTpbpc XTPdc/fYYDa Nípdcnna xrpdc^ Tsjpbpc
NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , NR SO2R , NR SO2NR R , rvrwpa r/Tünpa CfAYKTPbpc r/QApa (YCAnpa CfQYKTpbpc rAJDWrptoc
C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , C(S)NR R , C(NR )NR R , SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterociclo-alquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização, os compostos são da
Fórmula VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026951B1_D0012
Fórmula VI /~*w\ /Ίΐ 1 ip τ* ΓΊ 1 Ο /\ιi/1 (~* LP 1 D 2 IP 3 p 4 TP 5 IP 6 p 8 p 9 IP f ~\P z-v m 0CÍÍ~\ patua em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R , R , R , R , R , R , R , R , R , X e m são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são da
Fórmula VII(a) ou VII(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 251/408
40/167
Figure BR112012026951B1_D0013
Figure BR112012026951B1_D0014
Fórmula VII(a)
R1
Figure BR112012026951B1_D0015
Fórmula VII(b) em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são da
Fórmula VIII(a) ou VIII(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026951B1_D0016
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 252/408
41/167
Figure BR112012026951B1_D0017
Fórmula VIII(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio e alquil Ci-6i r é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), Rm e Rn são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), Rm e Rn são cada um halogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), Rm e Rn são cada um flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de fenil estão em uma configuração trans um com relação ao outro no anel de ciclobutil. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de fenil estão em uma configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de fenil estão em uma configuração trans um com relação ao outro no anel de ciclobutil. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de fenil estão
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 253/408
42/167 em uma configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de fenil, 2-fluorofenil,
3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4fluorofenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil,3,4- diclorofenil, 3,5-diclorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 3,4dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, 2-(hidroximetil)fenil, 3-(hidroximetil)fenil, 4(hidroximetil)fenil, 2-(aminometil)fenil, 3-(aminometil)fenil,4(aminometil)fenil, 2-fenol, 3-fenol, 4-fenol, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4metoxifenil, 2-difluorometoxifenil, 3-difluorometoxifenil,4difluorometoxifenil, 2-trifluorometoxifenil, 3-trifluorometoxifenil,4trifluorometoxifenil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 2-benzamina, 3benzamida, 4-benzamida, N-metil-2-benzamina, N-metil-3-benzamida, Nmetil-4-benzamida, N,N-dimetil-2-benzamina, N,N-dimetil-3-benzamida, e N,N-dimetil-4-benzamida.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, cn, oxo, or , oc(O)r, oc(O)or, oc(O)nrr, nr r , T\.n?d^/C»YPa XTPd^/^YKTpbüc MDdrY^\rYfA\\TQbnc
NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , MPdCNlRa MpdNÇiOPa MpdfYQ/Mpbpc Mpdr/\[peA[pbnc \|ndç/n\na
NR C(S)R , NR C(S)OR , NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , XTPdQCupa \[pdçn\inbnc. rVfYfpa f'/n\Mpa OfÇMja fYQ/npa
NR SO2R , NR SO2NR R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , rVQYNTPbüc CfNTDewrpbpc cna Qínwa QO,pa ÇOAIP^c. nlmiil ,
C(S)NR R , C(NR )NR R , SR , S(O)R , SO2R , SO2NR R , alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3.8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6 -10, aralquil C7-11, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 254/408
43/167 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é piridil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OrVO4Qa rWAVVQa ACÍfVVhJDbpc NTQbpc NTD^^Wa MPd^/^Afyoa
OC(O)R , OC(O)OR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR ,
MPd^/^Y\Tobnc pbnc NTQdp/CYDa XTPd^/cvypa
NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)N-R R , NR C(S)R , NR C(S)OR , MPd^/cY\robnc xrod^/xroe\xrobnc xrodc/fYfoa xrndcpi pa xrodc^ !\TDbnc
NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , NR SO2R , NR SO2NR R , C/O4Qa rvrwroa CfAYKTPbnc r/QApa (YCAnpa CfQYKTpbnc rAJDWrptoc
C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , C(S)NR R , C(NR )NR R , SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de 2-piridil, 3-piridil e
4-piridil, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, ΓΊΓΥΓΊΥΝΤΡ bn c NTQbpc XTPd^/fYfoa xrp d^/^\pvD a xrp d^/^Y\TDbn c
OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R ,
MPd^/^\^/fYfNTDbnc NTQdp/CYDa XFPd^/CAfyoa NTDdp/c YKjpbpc
NR C(O)C(O)NR R , NR C(S)R , NR C(S)OR , NR C(S)NR R ,
Nrpd^nvTPeANTPbnc NTPdco pa NlDdço NTDbpc rVO4Da
NR C(NR )NR R , NR S(O)R , NR SO2R , NR SO2NR R , C(O)R , rVAVroa CfAYKTPbnc rVQM?a rVQVTOa CfQYKTpbnc CfKn?e\xTpbnc cpa
C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , C(S)NR R , C(NR )NR R , SR , S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquenil, heterocicloalquil de 3 a 6 membros, heterociclo-alquenil de 3 a 6 membros, fenil, naftil, aralquil C7-11, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3-8, heterociclo-alquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10, aralquil C7-11 e
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 255/408
44/167 heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula IX, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
R1
Figure BR112012026951B1_D0018
Fórmula IX em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X e m são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são da
Fórmula X(a) ou X(b), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026951B1_D0019
R1
Figure BR112012026951B1_D0020
Fórmula X(b) em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são das
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 256/408
45/167
Fórmulas XI(a) ou XI(b), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026951B1_D0021
Fórmula XI(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, 5 halogênio e alquil Ci-6i r é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas XI(a) ou XI(b), Rm e Rn são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas 10 XI(a) ou XI(b), Rm e Rn são cada um halogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
XI(a) ou XI(b), Rm e Rn são cada um flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
XI(a) ou XI(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio. Em 15 algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de piridil estão em uma configuração trans um com relação ao outro no anel de ciclobutil. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 257/408
46/167 o anel de piridil estão em uma configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas XI(a) ou XI(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de piridil estão em uma configuração trans um com relação ao outro no anel de ciclobutil. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de piridil estão em uma configuração cis um com relação ao outro no anel de ciclobutil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de pirid-2-il, 3-fluoropirid-2-il, 4-fluoro-pirid-2-il, 5-fluoro-pirid-2-il, 6-fluoro-pirid-2-il, 3-cloropirid-2-il, 4-cloro-pirid-2-il, 5-cloro-pirid-2-il, 6-cloro-pirid-2-il, 3-cianopirid-2-il, 4-ciano-pirid-2-il, 5-ciano-pirid-2-il, 6-ciano-pirid-2-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metil-pirid-2-il, 5-metil-pirid-2-il, 6-metil-pirid-2-il,
3- difluorometil-pirid-2-il, 4-difluorometil-pirid-2-il, 5-difluorometil-pirid-2- il, 6-difluorometil-pirid-2-il, 3-trifluorometil-pirid-2-il, 4-trifluorometil-pirid-
2-il, 5-trifluorometil-pirid-2-il, 6-trifluorometil-pirid-2-il, 3-hidroximetilpirid-2-il, 4-hidroximetil-pirid-2-il, 5-hidroximetil-pirid-2-il, 6-hidroximetilpirid-2-il, 3-aminometil-pirid-2-il, 4-aminometil-pirid-2-il, 5-aminometilpirid-2-il, 6-aminometil-pirid-2-il, 3-hidróxi-pirid-2-il, 4-hidróxi-pirid-2-il,
5-hidróxi-pirid-2-il, 6-hidróxi-pirid-2-il, 3-metóxi-pirid-2-il, 4-metóxi-pirid-2il, 5-metóxi-pirid-2-il, 6-metóxi-pirid-2-il, 3-difluorometóxi-pirid-2-il,
4- difluorometóxi-pirid-2-il, 5-difluorometóxi-pirid-2-il, 6-difluorometóxipirid-2-il, 3-trifluorometóxi-pirid-2-il, 4-trifluorometóxi-pirid-2-il, 5-trifluorometóxi-pirid-2-il, 6-trifluorometóxi-pirid-2-il, 3-metiltio-pirid-2-il, 4-metiltiopirid-2-il, 5-metiltio-pirid-2-il, 6-metiltio-pirid-2-il, 3-carboxamida-pirid-2-il, 4-carboxamida-pirid-2-il, 5- carboxamida-pirid-2-il, 6- carboxamida-pirid-2-il e 3-fluoro-6-metil-pirid-2-il.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 258/408
47/167
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de pirid-3-il, 2-fluoropirid-3-il, 4-fluoro-pirid-3-il, 5-fluoro-pirid-3-il, 6-fluoro-pirid-3-il, 2-cloropirid-3-il, 4-cloro-pirid-3-il, 5-cloro-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il, 2-cianopirid-3-il, 4-ciano-pirid-3-il, 5-ciano-pirid-3-il, 6-ciano-pirid-3-il, 2-metilpirid-3-il, 4-metil-pirid-3-il, 5-metil-pirid-3-il, 6-metil-pirid-3-il,
2- difluorometil-pirid-3-il, 4-difluorometil-pirid-3-il, 5-difluorometil-pirid-3il, 6-difluorometil-pirid-3-il, 2-trifluorometil-pirid-3-il, 4-trifluorometil-pirid-
3- il, 5-trifluorometil-pirid-3-il, 6-trifluorometil-pirid-3-il, 2-hidroximetil- pirid-3-il, 4-hidroximetil-pirid-3-il, 5-hidroximetil-pirid-3-il, 6-hidroximetilpirid-3-il, 2-aminometil-pirid-3-il, 4-aminometil-pirid-3-il, 5-aminometilpirid-3-il, 6-aminometil-pirid-3-il, 2-hidróxi-pirid-3-il, 4-hidróxi-pirid-3-il,
5-hidróxi-pirid-3-il, 6-hidróxi-pirid-3-il, 2-metóxi-pirid-3-il, 4-metóxi-pirid-3il, 5-metóxi-pirid-3-il, 6-metóxi-pirid-3-il, 2-difluorometóxi-pirid-3-il,
4- difluorometóxi-pirid-3-il, 5-difluorometóxi-pirid-3-il, 6-difluorometóxipirid-3-il, 2-trifluorometóxi-pirid-3-il, 4-trifluorometóxi-pirid-3-il, 5-trifluorometóxi-pirid-3-il, 6-trifluorometóxi-pirid-3-il, 2-metiltio-pirid-3-il, 4-metiltiopirid-3-il, 5-metiltio-pirid-3-il, 6-metiltio-pirid-3-il, 2-carboxamida-pirid-3-il, 4-carboxamida-pirid-3-il, 5- carboxamida-pirid-3-il e 6- carboxamida-pirid-3il.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de uma ligação, -(CH2)p-, (CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pC(O)(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(O)O(CH2)q-, -(CH2)pOC(O)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-,
-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)N-Rd(CH2)q-,
-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-, e -(CH2)pSO2NRd(CH2)q-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é uma ligação.
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 259/408
48/167
Em algumas formas de realização, o composto é da Fórmula XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026951B1_D0022
Fórmula XII(a)
Figure BR112012026951B1_D0023
Fórmula XII(b)
R1
Figure BR112012026951B1_D0024
Fórmula XII(c)
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 260/408
49/167
Figure BR112012026951B1_D0025
Fórmula XII(e)
Figure BR112012026951B1_D0026
Fórmula XII(f)
Figure BR112012026951B1_D0027
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 261/408
50/167
Figure BR112012026951B1_D0028
Fórmula XII(i)
Figure BR112012026951B1_D0029
Fórmula XII(j)
Figure BR112012026951B1_D0030
Figure BR112012026951B1_D0031
Fórmula XII(k)
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Figure BR112012026951B1_D0032
Figure BR112012026951B1_D0033
Fórmula ΧΙΙ(η)
Figure BR112012026951B1_D0034
Fórmula XII(o) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf, Rm, Rn, m e r são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX,
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X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -O-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -CH2O- e -OCH2-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -NRd-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -CH2NRd- e -NRdCH2-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -NRdC(O)- e -C(O)NRd-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -CH2NRdC(O)- e -C(O)NRdCH2-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de cicloalquil C3-8, cicloalquenil C3.8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, /rn λ ΠΓ'/ίΊιΡ3 ÍCT-l λ ΠΓ'/ίΊιΠΡ3 ÍCT-l λ OrVO3MDbpc ίΓ'Τ-Ί λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , íCT-j λ fera λ xrod^ /τίί/ίο8 íct-j λ (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C-(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , iTU λ MDd6VOOO\\inbnc /ρπ \ χτ üd^zcvpa ÍCT-J λ (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nN-R C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , iCU λ MPdf'/Ç'A[r>br>c /rn \ /MD^ID^>c. ÍCT-J λ KnjdcZdYpa (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C-(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R ,
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53/167 (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2N-RbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, /rn λ Γ/ΠΙΜΡbüc λ C/Qãpa ÍCT-J λ fVQACfpa ίΓ'Τ-Ί λ rVQYNTPbpc (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R ,
ÍTU λ rVNTPeAXTPbnc /f-vrj \ cna ÍCT-J λ QfdYpa ÍCT-J λ ÇO üa (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR, (CH2)nS(O)R, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, bc bc d a d a (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , ÍTU λ MPdr/n/MPbpc /MU \ MPdr/Mir/rnMPbpc· /ΓΗ \ MPdr/Çipa (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R ,
ÍCT-J λ KTPd^/CAfxpa ÍCT-J λ ÍCT-J λ MDd^r\TT>MMPbnc (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R ,
ÍTU λ MPdc/n\r>a ÍCT-J λ XTOdcpi na ípu λ MPdçn MP^>c ίΓ'Τ-Ί λ fVCtYpa (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC-(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, bc e bc a a (CH2)nC-(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
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Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, /rn λ MD^>c ÍCT-J λ KT pd^/fAYpa ÍCT-J λ (CH2)nNR R , (CH2)nN-R C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR ,
ÍTU λ WdfYAArnbnc /pn \ Mpdr /n.r/n.xinbnc. /rn \ Mpdr/Çjna (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C-(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , /ru λ MDdrvetfAna /r^rr \ χτ r>dp/C\xiDbnc. /pn \ MPdp/xincixinbnc.
(CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nN-R C(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R ,
ÍTU λ Wdc/n\r>a /ρπ λ M ndçn na ίΓ'ττ λ MO^cn \[D^>c ÍCT-J λ rVCOPa (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nN-R SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, bc e bc a a (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf; em que pelo menos um substituinte é ligado na posição meta.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, /rn λ ΠΓ'/ίΊΙΠΡ3 ÍCT-l λ ΠΓ'/mMP^c ÍCT-J λ MP^c. ÍCT-J λ MD d^ZfAYD a (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , ÍTU λ Wdr/Ajnna ÍCT-J λ MDdrVObMDbpc ίΓ'Τ-Ί λ T<,rpd^/^\^/fAY\rpbpc (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(O)C(O)NR R ,
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55/167 /rn λ /ru λ T\n?d^/c\fxpa //’ττ \ MDdCRiMPbpc (Ln2)nNK C(S)R , (Cn2)nNR C(ò)UK , (CH)nNK C(Ò)NK R , /ru λ MPdr/MpcjXipbpc. /rn \ Tsjpdc/rRpa ίΓ'Ή λ MPdcn pa (Cn2)nNR C(Nr )Nr R , (Cn2)nNR S(O)R , (Cn2)nNR SO2R ,
ÍTU λ MP^>c ÍCT-J λ fVCtYpa íru \ C' /Ω'ιίΊΡα ÍCT-J λ Γ'/ίΊιΜΡbpc (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC-(O)UR , (CH2)nC(O)NR R , ÍTU λ fVQYPa ÍCT-J λ rVQV^Tja ÍCT-J λ C' /Ç/MP^ic ÍCT-J λ r'/MD^ID^>c (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC-(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSÜ2^bRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (Cl Elniialtil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído com um substituinte selecionado de C(O)OH, C(O)NH2, C(O)Oalquil C1-6, C(O)NHalquil C1-6 e C(O)N(alquil C1-6)2; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído na posição meta com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, /rn λ ΠΓ'/ίΊιΡ3 ÍCT-l λ ΠΓ'/ίΊιΠΡ3 ÍCT-l λ OrVO3MDbpc ίΓ'Τ-Ί λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , ίΓ'ττ λ Ν.Τ Tjd^/fAYpa ίΓ'ττ λ MPdrvoiOPa ίΓ'ττ λ MPdrvoiMDbpc ίΓ'ττ λ κτ (CH2)nN-R C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNRdrvoirvmMPbpc ÍCT-J λ MDdrvetpa ÍCT-J λ MPdCRirW
C(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR ,
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 267/408
56/167 iCU λ ÍCT-l λ ÍCT-l λ MI? dc ZfAYp a (Ln2)nNK C(S)NR R , (Cn2)nNK C(NK R , )nNK S(O)R , (Cl l·) \RdSO;R:, ί/Ή;). \KdS();\KbK\ (CH2)nC(O)Ka, (CH2)nC(O)OKa,
ÍTU λ Γ'ίHiMDbüc ÍCT-J λ Γ/ÇlDa /rui rVQTCfpa ÍCT-J λ rVQYN.n?büc (CH2)nC(O)NK R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NK R ,
ÍTU λ ΓΎΜΙ? eTMI? bü c Zf^TT \ cna ÍCT-J λ Ç/CliPa ÍCT-J λ QCt T?a (CH2)nC(NK )NK R , (Ι,ΙΝ.όΚ , (CH2)nS(O)R, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)nCÍcloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), K2 é fenil substituído na posição meta com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)OKa e (CH2)nC(O)NKbKc, e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, hidroxil, alcóxi C1-6, CN, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), K2 é fenil substituído na posição meta com um substituinte selecionado de C(O)OH, C(O)NH2, C(O)Oalquil C1-6, C(O)NHalquil C1-6 e C(O)N(alquil C1-6)2; e com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais opcionalmente substituído selecionados de halogênio, hidroxil, alcóxi C1-6, CN, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX,
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X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é alquil C1-6 ou heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, /rn λ MP^>c. ÍCT-J λ KT pd^ZfAYpa ÍCT-J λ MOdr/AiAna (CH2)nNR R , (CH2)nN-R C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR ,
ÍTU λ ÍCT-J λ Nipdr /n.r/zv.xjDbpc. /rir \ Mpdp/çina (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C-(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , /ru λ Wdp/çtnna /pn \ χτ ndr/CiXJDbnc. /pn \ MDdrv\Tpe\\Tpbpc (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nN-R C(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R ,
ÍTU λ Nn?dc/fAYpa ίΓ'ττ λ κτ pdçn na /rn λ NfP^ic ÍCT-J λ ΓΎΓΛΥΡa (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nN-R SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, bc e bc a a (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, bc bc d a d a (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nN-R C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , ÍTU λ WdfYAjMnbnc /pn \ Mpdr /n.r/n.xinbnc. /rn \ Mpdr/Çjna (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C-(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , /ru λ MPdfYÇtnna /pn \ Mpdr /c .xinbnc. /pn \ MDdrv\Tpe\\Tpbpc (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nNR C-(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R ,
ÍTU λ Nn?dcZfAYpa ίΓ'ττ λ κτ üdcpi üa ίΓ'ττ λ NfP^ic ÍCT-J λ ΓΎΓΛΥΡa (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nN-R SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, bc e bc a a (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente
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58/167 substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquil C1-6, alquil C1-6-OH e alquil C1-6-NH2, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, /rn λ nr/CUPa ÍCT-l λ ΠΓ'/ίΊιΠΙ?3 ÍCT-l λ rYrvrYYMPbpc ÍCT-J λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R ,
ÍTU λ N.T pd^/rYYpa ίΓ'ττ λ MpdrYninpa ÍCT-J λ MPdrVOYMPbpc ίΓ'ττ λ κτ (CH2)nN-R C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNRdcpi pa ÍCT-J λ MPdço MP^>c ÍCT-J λ OZ/Wa ÍCT-J λ OfnO?a
SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)OR , (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, ÍTU λ nr/CliPa ÍCT-l λ nr/CnOPa ÍCT-J λ ίΊΓίΠ'ιΙ\ΙΡ^>^ ÍCT-J λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , ÍTU λ MPdrvrYYPa ÍCT-J λ M pdfyninníi ÍCT-J λ MPdrVOYMPbpc (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nN-R C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R ,
ÍTU λ TYTP^^^^^frYYTYTP^c ÍCT-J λ MPdrYQ /pa /rn γ Y[pd^/QYdPa (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , /ru Y MPdfYÇAfpbnc /rir y Mpdr/MPe\MPbpc /rir y MPdç/rYYPa (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R ,
ÍTU Y Wdcn na ÍCT-J Y Mpdcn MPbDc (6'q \ O/ÍWa ÍCT-J Y rVClYCfpa (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)OR , bc a a bc (CH2)nC(O)N-R R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R ,
ÍTU Y C' /MP eYMPbpc ÍCT-J Y Qpa ÍCT-J Y Q/C»Ypa ÍCT-J Y QO pa (CH2)nC-(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2R , (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3,
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59/167 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é 3benzamida, N-metil-3-benzamida, N,N-dimetil-3-benzamida, 4-fluoro-3benzamida, N-metil-4-fluoro-3-benzamida, N,N-dimetil-4-fluoro-3benzamida, ácido 3-benzóico, metil-3-benzoato, ácido 4-fluoro-3-benzóico, e metil-4-fluoro-3-benzoato.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, /rn λ ΠΓ'/ΓύΠΡ3 ÍCT-J λ C^C' ZdYNTPbpc ÍCT-J λ MP^>c ÍCT-J λ Mpdrvmpa (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC-(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , ÍTU λ Wdp/Ajnna ÍCT-J λ ÍCT-J λ MPdZYM/rVCúMPbpc (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , ÍTU λ MPd^ZQYpa ÍCT-J λ MPdp/Çinpa ÍCT-J λ MPdr/ÇMpbpc (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nNR C(S)NR R , iCU λ MPdMZMPMMPbpc Ζζ^ττ \ Mpdc/rnpa ίΓ'Ή λ MPdço pa (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R ,
ÍTU λ MP^>c ÍCT-J λ Γ ZZAYpa ίΓ'ττ λ Γ/Minpa ÍCT-J λ rVCíYNTPbpc (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC-(O)R , (CH2)nC(O)OR , (CH2)nC(O)NR R , ÍTU λ r'/Q'iPa ÍCT-l λ C' /\!O?a ÍOU rVQYNTPbpc z^u λ Ζ'/ΜΡεγκτρbpc (CH2)nC(S)R , (CH2)nC-(S)OR , (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH^jnnaltil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CM^jnnaFtil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
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60/167
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, triazil, furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, /rn λ nr/CllPa ÍCT-J λ rVOiODa ÍCT-J λ ίΊΓ/niMPbpc· ÍCT-J λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R ,
ÍTU λ MPdrYMirvrnMpbpc /rn \ Mpdr/Çipa ÍCT-J λ Mpdr/Çinpa (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , /ru λ ÍCT-J λ MDdrv\Tpe\\Tpbpc /r^rr \ \[p^^^pipa (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R ,
ÍTU λ Pa ÍCT-l λ MPdm MP^>c ÍCT-J λ O/ÍWa ÍCT-J λ C' /Ciinpa (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC-(O)OR , bc a a bc (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC-(S)NR R , ÍTU λ Γ'/ΜΡempbpc ÍCT-J λ Qpa ÍCT-l λ Q/Cupa ÍCT-J λ Cd Pa (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2R , (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, triazil, furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e
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61/167 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, /rn λ ÍCT-J λ MP^>c ÍCT-J λ MOdr/nina ÍCT-J λ Wdr /mnDa (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C-(O)OR ,
ÍTU λ ÍCT-J λ MDdr/MirvrnMDbDc ÍCT-J λ M pd^/CYpa (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nN-R C(S)R , /ru λ MDdrVÇ\ODa 7MI-4 \ ίΓ'Ή λ MDd^ /MDe\\Tnbnc (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C-(NR )NR R ,
ÍTU λ MDdç/mDa ÍCT-l λ Wdcn na ίΓ'ττ λ MDdçn M pbpc /rn λ M/CDDa (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2N-R R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, bc e bc a a (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil e triazil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NRbRc.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NRbRc.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
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62/167
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil e triazil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NH2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NH2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, triazil, furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é alquil C1-6 ou heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, ÍCT-J λ ΠΓ'/ίΊιΠΡ3 /TU λ OrVmMDbnc ÍCT-J λ \[D^>c ÍCd λ MDdM /rMDa (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C-(O)R , ÍCT-J λ MDdrVO3ODa /rn λ MDdrVOAMDbDc ÍCT-J λ MOdr/Oir /(Ί1ΜΡ bp c (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(O)C-(O)NR R , ÍCT-J λ Wdr/çtna ÍCT-J λ iTU λ MDdr/ÇlM Dbnc (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , (CH2)nNR C(S)N-R R , /ru λ MDd^/KTT?eAKTT?bT>c ÍCT-1 λ MDdc/pjYpa ÍCT-1 λ MPdcn T?a (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R ,
ÍCT-J λ MDdm MD^>c ÍCT-J λ r'/n\pa ÍCT-J λ CTZVCflja ÍCT-J AC 7O3MD bp c (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)OR , (CH2)nC-(O)NR R , iTU λ fVQYPa ÍCd λ ÍCd λ rVQYKnjbnc ÍCT-J λ C /MDe\MDbnc (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC-(NR )NR R , (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6,
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63/167 haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)nCÍcloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)„naltil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil e triazil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquil C1-6, alquil C1-6-OH e alquil C1-6-NH2, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, /rn λ MPRc ÍCT-J λ MPd^/fAYpa ÍCT-J λ MPd^/^Arxpa (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , /ru λ MPdfYMArpbnc /rir \ Mpdçn r>a ίΓ'Ή λ MPR>c (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC-(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (Cl Oniiartil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquil C1-6, alquil C1-6-OH e alquil C1-6-NH2, cada um opcionalmente
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 275/408
64/167 substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, /rn λ MP^>c ÍCT-J λ MD d^/ΖΛΥρ a ÍCT-J λ MPdfOinpa (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , /ru λ MDdrv^wTnbnc ζζ^ττ \ Mpdcn na ίΓ'Ή λ MPdçn Mpbnc (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC-(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoxazolil e benzoisoxazolil, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, ÍTU λ íVOiPa ÍCT-l λ OrOiOPa ÍCT-l λ fOniMPbpc· ίΓ'Τ-Ί λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , íCT-j λ Nn?d^zryn?a fera λ m pL/n/ripa íct-j λ Mpdr/MiMpbpc.
(CH2)nNR C(O)R , (CH2)nN-R C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R ,
ÍTU λ MPdrYMirvrnMpbnc ÍCT-J λ Mpdr/Çipa ÍCT-J λ Mpdr/Çinpa (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nNR C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , /ru λ MPdfYÇAfpbpc /rir \ Mpdr/MPMMPbpc /CIJ \ '\TpdcZf\Ypa (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R ,
ÍTU λ MPdm pa ίΓ'Τ-Ί λ MPdCM MP^>c ÍCT-J λ O/ÍWa ÍCT-J λ fVCOCfpa (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)OR , bc a a bc (CH2)nC(O)N-R R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R , ÍTU λ θ' /MPMMDbpc ÍCT-J λ Qpa ÍCT-J λ QfClYpa ÍCT-J λ QO Pa (CH2)nC-(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2R , (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
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65/167
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de 1H-indazol-6-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-4-il, 3amino(1H-indazol-5-il), 3-amino(1H-indazol-6-il), 3-amino(1H-indazol-7-il), 1-metil(1H-indazol-6-il), 3-metil(1H-indazol-6-il), 3-amino-1-metil(1Hindazol-5-il), 3-ciano(1H-indazol-5-il), 3-carboxamida(1H-indazol-5-il),3carboxamidine(1H-indazol-5-il), 3-vinil(1H-indazol-5-il), 3-etil(1H-indazol5-il), 3-acetamida(1H-indazol-5-il), 3-metilsulfonilmina(1H-indazol-5-il), 3metóxi-carboxamida(1H-indazol-5-il), 3-metilmino(1H-indazol-5-il),3dimetilmino(1H-indazol-5-il), 3-etilmino(1H-indazol-5-il),3-(2aminoetil)amino(1H-indazol-5-il), 3-(2-hidroxietil)amino(1H-indazol-5-il), 3[(metiletil)amino](1H-indazol-5-il), 6-benzimidazol-5-il,6-(2metilbenzimidazol-5-il), 2-aminobenzimidazol-5-il, 2-hidróxi-benzimidazol5-il, 2-acetamidabenzimidazol-5-il, 3-aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-il, 3aminobenzo[d]isoxazol-6-il, 3-aminobenzo[d]-isoxazol-7-il, 2metilbenzoxazol-5-il e 2-metilbenzoxazol-6-il.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de heterocicloalquil de 3 a 6 membros e heterocicloalquenil de 3 a 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, /rn λ ΠΓ'/ίΊιΡ3 ίΓ'Τν λ ΠΓνίΊιΠΡ3 /ΤΉι OrvmMDbnc λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , /rn λ Tsrpd^/dYpa /ΛΊΤΤ \ χτρd^ ΖΖΛλΖΎρa ÍCT-J λ (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C-(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R ,
ÍPU λ MPdfYnonAinbnc /ρπ \ χτ üd^zcvpa ÍCT-J λ MPdfYÇinna (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nN-R C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR ,
ÍCT-J λ MPdf'/Ç'A[r>br>c /rir \ /MD^ID^>c ÍCT-J λ KTPdcZdYpa (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C-(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R ,
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66/167 (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2N-RbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, /rn λ Γ'ίHiMDbüc ίΓ'Τ-Ί λ C/Qãpa ÍCT-J λ rVQV^Tja ÍCT-J λ rVQYNTPbüc (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R , ÍTU λ Γ'/MDe3MDbüc ÍCT-J λ QDa ÍCT-J λ QfClYpa ζ^ττ \ çn na (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR, (CH2)nS(O)R, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil e morfolinil, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa,
ÍTU λ ΠΓ'/ίΊΙΙ?3 ÍCT-l λ ΠΓ'/ΠΙΠΡ3 ÍCT-l λ ÍCT-J λ MP^>c (CH2)nOC(O)R , (CH2)nOC(O)OR , (CH2)nOC(O)NR R , (CH2)nNR R , ÍTU λ T\n?d^/fAYpa ÍCT-J λ KT Ddp /n\npa ÍCT-J λ (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nN-R C-(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R ,
ÍTU λ MRdzvnoniMnbnc /rn \ χτ ndr/cina ÍCT-J λ MR^^^/npa (CH2)nNR C(O)C(O)NR R , (CH2)nN-R C(S)R , (CH2)nNR C(S)OR , iCU λ MPdp/çmnbnc /rir \ /MD^ID^>c. ÍCT-J λ (CH2)nNR C(S)NR R , (CH2)nNR C-(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R ,
ÍTU λ T\n?dcpi üa ίΓ'ττ λ Mpdcn κτ D^nc /rn λ Ζ'/Mipa ÍCT-J λ r/mnpa (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2N-R R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)OR , bc a a bc (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(S)R , (CH2)nC(S)OR , (CH2)nC(S)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSR , (CH2)nS(O)R , (CH2)nSO2R , (CH2)nSO2NRbRc, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, (CH2)ncicloalquil C3-8, (CH2)nheterocicloalquil de 3 a 8 membros, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil e
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67/167 (CH2)nheteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), R2 é NRbRc, em que Rb e Rc são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), R2 é NRbRc, em que um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquil C1-6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -C(O)- e R2 é NRbRc, em que Rb e Rc são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -C(O)- e R2 é NRbRc, em que um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquil C1-6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -(CH2)p- e R2 é NRbRc, em que Rb e Rc são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -(CH2)p- e R2 é NRbRc, em que um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquil C1-6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
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Em algumas formas de realização, X, R2 e R3, juntos com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas, e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização, o composto é da Fórmula
XIII, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026951B1_D0035
Fórmula XIII em que A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas; t é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf e m são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula XIII, o anel A junto com o anel de pirimidina ao qual o mesmo é ligado formam um grupo selecionado de quinazolina, pirido[2,3-d]pirimidino, pirido[3,4-d]pirimidino, pirido[4,3-d]pirimidino, pirido[3,2-d]pirimidino,
5.6.7.8- tetraidroquinazolina, 5,6,7,8-tetraidropirido[2,3-d]pirimidino, 5,6,7,8tetraidropirido[3,4-d]pirimidino, 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidino,
5.6.7.8- tetraidropirido[3,2-d]pirimidino, tieno[3,2-d]pirimidino, tiazol[4,5d]pirimidino, 5H-pirrol[3,2-d]pirimidino, 7H-purino, tieno[2,3-d]pirimidino, tiazol[5,4-d]pirimidino, 7H-pirrol[2,3-d]pirimidino, 9H-purino, 1Hpirazol[4,3-d]pirimidino, lH-pirazol[3,4-d]pirimidino, lH-[l,2,3]triazol[4,5d]pirimidino, 3H-[l,2,3]triazol[4,5-d]pirimidino, 6,7-diidro-5H-pirrol[2,3
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d]pirimidino, 6,7-diidro-5H-pirrol[3,4-d]pirimidino, 6,7-diidro-5H-pirrol[3,2d]pirimidina e 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidino, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula XIII, o Anel A junto com o anel de pirimidina ao qual o mesmo está ligado formam um grupo selecionado de quinazolina, 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3d]pirimidino, 5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidino, 1H-pirazol[3,4d]pirimidino, tieno[2,3-d]pirimidina e tiazol[5,4-d]pirimidino, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquil C1-6, haloalquil C1-6, C(O)OR , C(O)NR R , OR , NR R , aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquil C1-6, haloalquil C1-6, hidroxil, alcóxi C1-6, NH2, NHalquil C1-6, e N(alquil C1-6)2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CF3 e metil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g),
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XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquil C1-6, haloalquil C1-6, C(O)OR , C(O)NR R , OR , NR R , aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquil C1-6, haloalquil C1-6, hidroxil, alcóxi C1-6, NH2, NHalquil C1-6, e N(alquil C1-6)2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CF3 e metil.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R3 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R1 e R3 são cada um hidrogênio.
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Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII R4 é selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc e SO2Ra.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII R4 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R1, R3 e R4 são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) ou XIII, R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio e alquil C1-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) ou XIII, R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização, o composto é selecionado dos compostos na Tabela 2, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados modulam a contratilidade do sarcômero esqueletal. Especificamente, os
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72/167 compostos modulam o complexo de troponina do sarcômero do músculo esqueletal rápido através de um ou mais de miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, e troponina T, e fragmentos e isoformas destes. Como usado neste contexto, “modular” significa aumentar ou diminuir a atividade. Em alguns casos, os compostos aqui descritos e/ou relatados potenciam (isto é, aumentam a atividade) de um ou mais de miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, e troponina T, e fragmentos e isoformas destes. Em outros casos, os compostos aqui descritos e/ou relatados inibem (isto é, diminuem a atividade) de um ou mais de miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, e troponina T, e fragmentos e isoformas destes.
Nos cenários tanto pré-clínico quanto clínico, os ativadores do complexo de troponina esqueletal rápida foi mostrado amplificar a resposta de músculo esqueletal rápido para a estimulação de nervo, resultando em um aumento no desenvolvimento da força muscular na ativação de músculo submáxima (ver, por exemplo, Russell et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ” 2009 Experimental Biology Conference, New Orleans, LA, Abril de 2009). Os ativadores do complexo de troponina esqueletal rápida mostraram aumentar a sensibilidade das fibras musculares esqueletais com pele ao cálcio, e no músculo vivo à frequência de estimulação, cada um dos quais resulta em um aumento no desenvolvimento da força muscular na ativação muscular submáxima. Tais ativadores também mostraram reduzir a fadiga muscular e/ou aumentar o tempo global para a fadiga em condições de oxigênio normal e baixo (ver, por exemplo, Russell et al., “The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”, 5a Cachexia Conference, Barcelona, Espanha, Dezembro de 2009; Hinken et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in a in situ Model of
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Vascular Insufficiency”, Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientifíc Sessions, Cleveland, OH, Abril de 2010). O aumento na força muscular em resposta à entrada de nervo também foi demonstrada em voluntários humanos saudáveis (ver, por exemplo, Hansen et al., “CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects”, Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscience 2010, Novembro de 2010). O trabalho em modelos pré-clínicos adicionais da função muscular sugere que os ativadores do complexo de troponina esqueletal rápida também causam um aumento na força e/ou resistência musculares. Estas propriedades farmacológicas sugerem que este mecanismo de ação teria aplicação em condições, por exemplo, onde a função neuromuscular é prejudicada.
São fornecidos métodos para realçar a eficiência de músculo esqueletal rápido em um paciente em necessidade destes, que compreendem administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto ou composição aqui descritos e/ou relatados que seletivamente se liga ao complexo da troponina de fibra de músculo esqueletal rápido ou sarcômero. Em algumas formas de realização, o composto aqui descrito e/ou relatado ativa as fibras do músculo esqueletal rápido ou sarcômeros. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta em um aumento no débito de força do músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta na sensibilidade aumentada das fibras do músculo esqueletal rápido ou sarcômeros ao íon cálcio, quando comparada com as fibras do músculo esqueletal rápido ou sarcômeros não tratados com o composto. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta em uma concentração mais baixa de íons cálcio fazendo com que a miosina do músculo esqueletal rápido se
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74/167 ligue à actina. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta nas fibras de músculo esqueletal rápido gerando força a um grau maior nos níveis submáximos de ativação muscular.
Também é fornecido um método para sensibilizar uma fibra de músculo esqueletal rápido a produzir força em resposta a uma concentração mais baixa de íon cálcio, que compreende contatar a fibra de músculo esqueletal rápido com um composto ou composição aqui descritos e/ou relatados que seletivamente se liga aos complexos de troponina no sarcômero do músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, contatar a fibra de músculo esqueletal rápido com o composto resulta na ativação da fibra de músculo esqueletal rápido em uma concentração de íon cálcio mais baixa do que em uma fibra de músculo esqueletal rápido não tratada. Em algumas formas de realização, contatar a fibra de músculo esqueletal rápido com o composto resulta na produção de força aumentada em uma concentração de íon cálcio mais baixa em comparação com uma fibra de músculo esqueletal rápido não tratada.
Também é fornecido um método para aumentar o tempo para a fadiga do músculo esqueletal rápido em um paciente em necessidade deste, que compreende contatar as fibras de músculo esqueletal rápido com um composto ou composição aqui descritos e/ou relatados que seletivamente se liga aos complexos de troponina das fibras de músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, o composto liga-se para formar complexos de ligando-troponina-íon cálcio que ativa as fibras de músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, a formação dos complexos e/ou ativação das fibras de músculo esqueletal rápido resulta em força realçada e/ou tempo aumentado para a fadiga quando comparada com as fibras de músculo esqueletal rápido não tratadas contatadas com uma concentração de íon cálcio Similar.
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Os compostos e composições farmacêuticas aqui descritos e/ou relatados são capazes de modular a contratilidade do sarcômero esqueletal rápido in vivo, e podem ter aplicação tanto em doença humana quanto animal. A modulação seria desejável em várias condições ou doenças, incluindo, mas não limitado a, 1) distúrbios neuromusculares, tais como Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinhal (SMA), neuropatias periféricas e miastenia grave; 2) distúrbios de músculo voluntário, incluindo distrofias musculares, miopatias e condições de enfraquecimento muscular, tal como sarcopenia e síndromes de caquexia (por exemplo, síndromes de caquexia causadas por doenças tais como câncer, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e doença renal crônica/diálise), e déficits relacionados com a reabilitação, tais como aqueles associados com a recuperação de cirurgia (por exemplo fraqueza muscular pós-cirúrgica) repouso em leito prolongado ou reabilitação de acidente vascular cerebral; 3) distúrbios do sistema nervoso central (CNS) em que a fraqueza muscular, atrofia e fadiga são sintomas proeminentes, tais como esclerose múltipla, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral e lesão da medula espinhal; e 4) sintomas musculares que derivam de distúrbios sistêmicos, incluindo Doença Vascular Periférica (PVD) ou Doença Arterial Periférica (PAD) (por exemplo, claudicação), síndrome metabólica, síndrome da fadiga crônica, obesidade e debilidade devido ao envelhecimento.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar doenças neuromusculares, isto é, doenças que afetam qualquer parte da unidade nervo-músculo. As doenças neuromusculares incluem, por exemplo: 1) doenças da unidade motora, incluindo mas não limitado à Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) incluindo as variantes de esclerose bulbar e lateral primária (PLS); atrofia muscular da coluna vertebral tipos 1 a 4; síndrome de Kennedy; síndrome após pólio; neuropatias motoras incluindo, por exemplo, polineuropatia de doença crítica;
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76/167 neuropatia motora multifocal com blocos de condução; doença de CharcotMarie-Tooth e outras neuropatias motoras e sensoriais hereditárias; e Síndrome de Guillain-Barre, 2) distúrbios da junção neuromuscular, incluindo miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, e bloqueio neuromuscular prolongado devido aos fármacos ou toxinas; e 3) neuropatias periféricas, tais como polirradiculoneuropatia desmielinante inflamatória aguda, neuropatia diabética, polirradiculoneuropatia desmielinante inflamatória crônica, lesões de nervo periférico traumático, neuropatia de Hanseníase, neuropatia vasculítica, dermatomiosite/polimiosite e neuropatia da Ataxia de Friedreich.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar distúrbios de músculo voluntário. Os distúrbios de músculo voluntário incluem 1) distrofias musculares (incluindo, por exemplo, Duchenne, Becker, das Cinturas dos Membros, Facioescapulohumeral, cintura do membro, Emery-Dreyfus, oculofaríngeo e distrofias musculares congênitas); e 2) miopatias, tais como miopatia nemalina, doença do núcleo central, miopatias congênitas, miopatias mitocondriais, miopatia aguda; miopatias inflamatórias (tais como dermatomiosite/polimiosite e miosite de corpo de inclusão), miopatias endócrinas (tais como aquelas associadas com hiper- ou hipotireoidismo), síndrome ou doença de Cushing ou de Addison e distúrbios da glândula pituitária, miopatias metabólicas (tais como doenças da armazenagem de glicose, por exemplo, doença de McArdle, doença de Pompe, etc), miopatia induzida por fármaco (estatinas, fármacos anti-retrovirais, miopatia de esteróide) doença pulmonar restritiva, sarcoidose, Síndrome de SchwartzJampel, atrofias musculares focais, e miopatias distais.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar ou Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS). ALS é uma doença que no geral surge tarde na vida (Idade 50+) e tem uma
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77/167 progressão rápida de fraqueza de membro inicial até a paralisia e morte. A expectativa de vida comum depois do diagnóstico é de 3 a 5 anos. A causa da doença para a maioria dos pacientes com ALS é desconhecida (chamada de forma espontânea) enquanto que uma pequena proporção de pacientes têm uma forma herdada (familiar) da doença. A condição causa a morte progressiva de neurônios motores através de causas que não são claras. As unidades motoras sobreviventes tentam compensar as que morrem pela inervação de mais fibras (chamado de brotamento) mas isto pode apenas parcialmente corrigir a função muscular, visto que os músculos são subsequentemente mais propensos aos problemas de coordenação e fadiga. Eventualmente, os neurônios sobreviventes morrem, resultando em paralisia completa do músculo afetado. A doença é habitualmente fatal através da perda eventual da inervação para o diafragma, resultando em insuficiência respiratória. As opções de tratamento corrente para ALS são limitadas.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar a atrofia muscular da coluna vertebral (SMA). SMA é um distúrbio genético que surge através da mutação de uma proteína, SMN1, que parece ser requerida para a sobrevivência e saúde dos neurônios motores. A doença é mais comum em crianças visto que a maioria dos pacientes apenas sobrevivem até 11 a 12 anos de idade. Não existe correntemente nenhum tratamento disponível para SMA.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar miastenia grave. A miastenia grave é uma doença neuromuscular autoimune crônica em que o corpo produz anticorpos que bloqueiam, alteram, ou destroem as proteínas envolvidas na sinalização na junção neuromuscular, impedindo assim a contração músculo de ocorrer. Estas proteínas incluem o receptor da acetilcolina nicotínico (AChR) ou, menos frequentemente, uma tirosina cinase específica de músculo (MuSK) envolvida no agrupamento de AChR (ver, por exemplo, Drachman, N. Eng. J.
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78/167 of Med., 330: 1797-1810, 1994). A doença é caracterizada pelos graus variáveis de fraqueza dos músculos esqueletais (voluntários) do corpo. A característica da miastenia grave é a fraqueza muscular que aumenta durante períodos de atividade e melhora depois de períodos de repouso. Embora a miastenia grave possa afetar qualquer músculo voluntário, certos músculos, tais como aqueles que controlam o movimento do olho e pálpebras, expressão facial, mastigação, fala, e deglutição são frequentemente, mas nem sempre, envolvidos no distúrbio. Os músculos que controlam a respiração e movimentos do pescoço e membros também podem ser afetados. Na maioria dos casos, o primeiro sintoma notável é a fraqueza dos músculos do olho. Em outros, a dificuldade em deglutir e fala arrastada podem ser os primeiros sinais. O grau de fraqueza muscular envolvido na miastenia grave varia enormemente entre os pacientes, variando de uma forma localizada, limitada aos músculos oculares (miastenia ocular), até uma forma severa ou generalizada em que muitos músculos - algumas vezes incluindo aqueles que controlam a respiração - são afetados. Os sintomas, que variam no tipo e severidade, podem incluir uma inclinação de uma ou ambas as pálpebras (ptose), visão borrada ou dupla (diplopia) devido à fraqueza dos músculos que controlam os movimentos dos olhos, passo instável ou bamboleante, fraqueza nos braços, mãos, dedos, pernas, e pescoço, uma mudança na expressão facial, dificuldade na deglutição e encurtamento da respiração, e fala prejudicada (disartria). A fraqueza generalizada se desenvolve em aproximadamente 85 % dos pacientes.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar a sarcopenia, por exemplo, sarcopenia associada com o envelhecimento ou doença (por exemplo infecção pelo HIV). A sarcopenia é caracterizada por uma perda de massa, qualidade, e força do músculo esqueletal. Clinicamente, um declínio na massa de tecido do músculo esqueletal (atrofia muscular) contribui para a fragilidade em indivíduos mais
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79/167 velhos. Nos homens, a massa muscular declina em um terço entre as idades de 50 e 80. Nos adultos mais velhos, a hospitalização prolongada pode resultar em mais atrofia por desuso levando a uma perda potencial da capacidade para viver independente e a uma cascata de declínio físico. Além disso, o processo de envelhecimento físico profundamente afeta a composição corporal, incluindo reduções significantes na massa corporal magra e aumento na adiposidade central. As mudanças na adiposidade global e distribuição de gordura parecem ser fatores importantes em muitas doenças relacionadas com a idade comuns tais como hipertensão, intolerância à glicose e diabete, dislipidemia, e doença cardiovascular aterosclerótica. Além disso, é possível que a diminuição associada com a idade na massa muscular, e subsequentemente na força e resistência, possa ser um determinante crítico para a perda funcional, dependência e incapacidade. A fraqueza muscular também é um fator maior que predipõem os idosos às quedas e à morbidez e mortalidade resultante.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar a caquexia. A caquexia é um estado frequentemente associado com o câncer ou outras doenças ou condições sérias, (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca, doença renal crônica, diálise renal), que são caracterizados pela perda de peso progressiva, atrofia muscular e fadiga, devido à deleção de tecido adiposo e músculo esqueletal.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar distrofias musculares. A distrofia muscular pode ser caracterizada pela fraqueza, destruição e regeneração musculares progressivas das fibras musculares, e eventual reposição das fibras musculares pelo tecido conectivo fibroso e graxo.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar fraqueza muscular pós-cirúrgica, que é uma
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80/167 redução na força de um ou mais músculos a seguir de procedimento cirúrgico. A fraqueza pode ser generalizada (isto é fraqueza corporal total) ou localizada a uma área, lado do corpo, membro ou músculo específicos.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar fraqueza muscular pós-traumática, que é uma redução na força de um ou mais músculos a seguir de um episódio traumático (por exemplo lesão corporal). A fraqueza pode ser generalizada (isto é fraqueza corporal total) ou localizada a uma área, lado do corpo, membro ou músculo específicos.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar fraqueza muscular e fadiga produzidos pela doença vascular periférica (PVD) ou doença arterial periférica (PAD). A doença vascular periférica é uma doença ou distúrbio do sistema circulatório fora do cérebro e coração. A doença arterial periférica (PAD), também conhecida como doença oclusiva da artéria periférica (PAOD), é uma forma de PVD em que existe bloqueio parcial ou total de uma artéria, usualmente uma que leva a uma perna ou braço. A PVD e/ou PAD podem resultar, por exemplo, de aterosclerose, processos inflamatórios que levam à estenose, formação de êmbolo/trombo, ou dano aos vasos sanguíneos devido à doença (por exemplo, diabete), infecção ou lesão. PVD e/ou PAD podem causar isquemia aguda ou crônica, tipicamente das pernas. Os sintomas de PVD e/ou PAD incluem dor, fraqueza, entorpecimento, ou câimbras nos músculos devido ao fluxo sanguíneo diminuído (claudicação), dor muscular, dor contínua, câimbra, entorpecimento ou fadiga que ocorrem durante exercício e são aliviados por um período curto de repouso (claudicação intermitente), dor durante o repouso (dor no repouso) e perda de tecido biológico (gangrena). Os sintomas de PVD e/ou PAD frequentemente ocorrem nos músculos da panturrilha, mas os sintomas também podem ser observados em outros músculos tais como da coxa ou quadril. Os fatores de risco para PVD e/ou
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PAD incluem idade, obesidade, estilo de vida sedentário, ato de fumar, diabete, pressão sanguínea alta, e colesterol alto (isto é, LDL alto, e/ou triglicerídeos alto e/ou HDL baixo). As pessoas que têm doença cardíaca coronária ou uma história de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral no geral também têm uma frequência aumentada de ter PVD e/ou PAD. Ativadores do complexo da troponina esqueletal rápida foram mostrados reduzir a fadiga muscular e/ou aumentar o tempo global para a fadiga em modelos in vitro e in situ de insuficiência vascular (ver, por exemplo, Russell et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”, 5th Cachexia Conference, Barcelona, Espanha, Dezembro de 2009; Hinken et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in a in situ Model of Vascular Insufficiency”, Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, Abril de 2010).
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar sintomas de fragilidade, por exemplo, fragilidade associada com o envelhecimento. A fragilidade é caracterizada por um ou mais de perda de peso não intencional, fraqueza muscular, velocidade de caminhar lenta, exaustão, e atividade física baixa.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar fraqueza muscular e/ou fadiga devido à síndrome do enfraquecimento, que é uma condição caracterizada pela perda de peso involuntária associada com a febre crônica e diarréia. Em alguns casos, pacientes com a síndrome do enfraquecimento perdem 10 % de peso corporal de linha de base dentro de um mês.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser usados para tratar doenças e condições musculares causadas pelas anormalidades estruturais e/ou funcionais do tecido muscular esqueletal,
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82/167 incluindo distrofias musculares, distrofias musculares congênitas, miopatias congênitas, miopatias distais, outras miopatias (por exemplo, miofibrilar, corpo de inclusão), síndromes miotônicas, doenças musculares de canal iônico, hipertermias malignas, miopatias metabólicas, síndromes miastênicas congênitas, sarcopenia, atrofia muscular e caquexia.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados também podem ser usados para tratar doenças e condições causadas pela disfunção muscular que se origina da disfunção ou transmissão neuronais, incluindo Esclerose Lateral Amiotrófica, atrofias musculares espinhais, ataxias hereditárias, neuropatias motoras e sensoriais hereditárias, paraplegias hereditárias, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, lesões cerebrais com déficits motores, lesões da medula espinhal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson com déficits motores, miastenia grave e síndrome de Lambert-Eaton.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados também pode ser usado para tratar doenças e condições causadas pela disfunção do CNS, medula espinhal ou muscular que se originam da desregulagem endócrina e/ou metabólica, incluindo claudicação secundária à doença arterial periférica, hipotireoidismo, hiper- ou hipo-paratireoidismo, diabete, disfunção adrenal, disfunção pituitária e desequilíbrios de ácido/base.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outras terapias e/ou agentes terapêuticos úteis no tratamento dos distúrbios anteriormente mencionados.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser combinados com uma ou mais outras terapias para tratar ALS. Os exemplos de terapias adequadas incluem riluzol, baclofen, diazepam, triexifenidila e amitriptilina. Em algumas formas de realização, os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados são combinados com riluzol para
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83/167 tratar um indivíduo que sofre de ALS.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser combinados com uma ou mais outras terapias para tratar a miastenia grave. Os exemplos de terapias adequadas incluem a administração de agentes anticolinesterase (por exemplo, neostigmina, piridostigmina), que ajudam a melhorar a transmissão neuromuscular e aumentam a força muscular; a administração de fármacos imunossupressores (por exemplo, prednisona, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetila) que melhoram a força muscular pela supressão da produção de anticorpos anormais; timectomia (isto é, a remoção cirúrgica da glândula do timo, que frequentemente é anormal em pacientes com miastenia grave); plasmaferese; e globulina intravenosa imune.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados podem ser combinados com uma ou mais outras terapias para tratar PVD ou PAD (por exemplo, claudicação). O tratamento de PVD e PAD é no geral direcionado a aumentar o fluxo de sangue arterial, tal como pela cessação do ato de fumar, controle da pressão sanguínea, controle da diabete, e exercícios. O tratamento também pode incluir medicação, tal como remédios para ajudar a melhorar a distância do caminhar (por exemplo, cilostazol, pentoxifílina), agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel), anticoagulantes (por exemplo, heparina, heparina de peso molecular baixo, varfarina, enoxaparina), trombolíticos, agentes antiipertensivo (por exemplo, diuréticos, inibidores de ACE, bloqueadores do canal de cálcio, bloqueadores beta, antagonistas do receptor da angiotensina II), e agentes que diminuem o colesterol (por exemplo, estatinas). Em alguns pacientes, a angioplastia, colocação de stent, ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de desvio ou cirurgia para remover uma placa aterosclerótica) podem ser necessárias.
Os agentes terapêuticos adequados incluem, por exemplo, agentes anti-obesidade, agentes anti-sarcopenia, agentes anti-síndrome de
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84/167 enfraquecimento, agentes anti-fragilidade, agentes anti-caquexia, agentes antiespasmo muscular, agentes contra a fraqueza muscular pós-cirúrgica e póstraumática, e agentes anti-doença neuromuscular.
Os agentes terapêuticos adicionais adeqaudos incluem, por exemplo: orlistat, sibramina, dietilpropion, fentermina, benzafetamina, fendimetrazina, estrogênio, estradiol, levonorgestrel, noretindrona acetato, valerato de estradiol, etinil estradiol, norgestimato, estrogênios conjugados, estrogênios esterificados, acetato de medroxiprogesterona, testosterona, fator de crescimento derivado de insulina, hormônio do crescimento humano, riluzol, canabidiol, prednisona, albuterol, fármacos antiinflamatórias não esteroidais, e toxina botulínica.
Outros agentes terapêuticos adequados incluem TRH, dietilestilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas da série E, os compostos descritos na Patente US N° 3.239.345 (por exemplo, zeranol), os compostos descritos na Patente US N° 4.036.979 (por exemplo, sulbenox), os peptídeos descritos na Patente US N° 4.411.890, secretagogos do hormônio do crescimento tais como GHRP-6, GHRP-1 (descritos na Patente US N° 4.411.890 e publicações WO 89/07110 e WO 89/07111), GHRP-2 (descrito na WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) e B-HT920, fator de liberação do hormônio do crescimento e seus análogos, hormônio do crescimento e seus análogos e somatomedinas incluindo IGF-1 e IGF-2, agonistas alfa-adrenérgicos, tais como clonidina ou agonistas de serotonina 5-HTd, tais como sumatriptan, agentes que inibem a somatostatina ou a sua liberação, tal como fisostigmina, piridostigmina, hormônio da paratireóide, PTH(1-34), e bisfosfonatos, tais como MK-217 (alendronato).
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem estrogênio, testosterona, moduladores do receptor de estrogênio seletivos, tais como tamoxifeno ou raloxifeno, outros moduladores do receptor de
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85/167 androgênio, tais como aqueles descritos em Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) e Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999), e agonistas do receptor de progesterona (“PRA”), tais como levonorgestrel, acetato de medróxi-progesterona (MPA).
Outros agentes terapêuticos adequados incluem agentes anabólicos, tais como moduladores do receptor de androgênio seletivo (SARMs); antagonistas do caminho do receptor de activina, tais como anticorpos anti-miostatina ou iscas do receptor de activina solúveis, incluindo ACE-031 (Acceleron Pharmaceuticals, um antagonista tipo IIB do receptor de activina solúvel), MYO-027/PFE-3446879 (Wyet/Pfizer, um inibidor da miostatina de anticorpo), AMG-745 (Amgen, um inibidor da miostatina de pepticorpo), e um receptor de isca de ActRIIB (ver Zhou et al., Cell, 142, 531-543, 20 de agosto de 2010); e esteroides anabólicos.
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem inibidores de aP2, tais como aqueles descritos na Patente US N° 6.548.529, antagonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR delta, agonistas adrenérgicos beta 3, tais como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer), outros agonistas beta 3 como descrito nas Patentes US Nos. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, um inibidor da lipase, tal como orlistat ou ATL-962 (Alizyme), um inibidor da recaptação de serotonina (e dopamina), tal como sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Regeneron), um fármaco do receptor beta da tireóide, tal como um ligando do receptor de tireóide como descrito na WO 97/21993, WO 99/00353, e GB98/284425, e agentes anoréticos, tais como dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol.
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem terapias contra o HIV e AIDS, tais como sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, ritonavir, lamivudina, zidovudina, combinações de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, e acetato de
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86/167 megestrol.
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem agentes anti-reabsorptivo, terapias de reposição hormonal, análogos da vitamina D, cálcio elementar e suplementos de cálcio, inibidores da catepsina K, inibidores de MMP, antagonistas do receptor de vitronectina, antagonistas de Src SH2, inibidores da H+-ATPase vacuolar, ipriflavona, fluoreto, Tibo lone, pro estanóides, inibidores da 17-beta hidroxiesteróides desidrogenase e inibidores da Src cinase.
Os agentes terapêuticos acima, quando utilizados em combinação com os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados, podem ser usado, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians’ Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Os compostos e composições aqui descritos e/ou relatados são administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz, por exemplo, uma dosagem suficiente para fornecer tratamento para o estado de doença. Embora os níveis de dosagem humana tenham ainda que ser otimizadas para as entidades químicas aqui descritas, no geral, uma faixa de dose diária de cerca de 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal; em algumas formas de realização, de cerca de 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, e em algumas formas de realização, de cerca de 0,15 a 1,0 mg/kg de peso corporal. Assim, para a administração a uma pessoa de 70 kg, em algumas formas de realização, a faixa de dosagem seria de cerca de 3,5 a 7000 mg por dia; em algumas formas de realização, de cerca de 7,0 a 700,0 mg por dia, e em algumas formas de realização, de cerca de 10,0 a 100,0 mg por dia. A quantidade da entidade química administrada será dependente, por exemplo, do indivíduo e estado de doença que são tratados, da severidade da aflição, da maneira e programa de administração e do julgamento do médico prescrevente. Por exemplo, uma faixa de dosagem exemplar para a administração oral é de cerca de 70 mg a
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87/167 cerca de 700 mg por dia, e uma dosagem de administração intravenosa exemplar é de cerca de 70 mg a cerca de 700 mg por dia, cada uma dependendo das farmacocinéticas do composto.
A administração dos compostos e composições aqui descritas e/ou descritas pode ser via qualquer modo aceito de administração para os agentes terapêuticos incluindo, mas não limitado à administração, oral, sublingual, subcutâneo, parenteral, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ou intraocular. Em algumas formas de realização, o composto ou composição são administrados oral ou intravenosamente. Em algumas formas de realização, o composto ou composição aqui descritos e/ou relatados são administrados oralmente.
As composições farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e aerossol, tais como as formas de tablete, cápsula, pó, líquido, suspensão, supositório e aerossol. Os compostos aqui descritos e/ou relatados também podem ser administrados em formas de liberação prolongada ou controlada (por exemplo, as formas de pílula de liberação controlada/prolongada, injeção de depósito, bomba osmótica, ou emplastro transdérmico (incluindo eletrotransporte)) por tempo prolongado, e/ou administração pulsada em uma taxa pré-determinada. Em algumas formas de realização, as composições são fornecidas nas formas de dosagem unitária adequadas para a administração única de uma dose precisa.
Os compostos aqui descritos e/ou relatados podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmacêuticos convencionais (por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio). Se desejado, a composição farmacêutica também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes, agentes
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88/167 emulsifícantes, agentes solubilizantes, agentes de tamponamento de pH e os semelhantes (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina). No geral, dependendo do modo pretendido de administração, a composição farmacêutica conterá de cerca de 0,005 % a 95 %, ou de cerca de 0,5 % a 50 %, em peso de um composto aqui descrito e/ou relatado. Os métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou estarão evidentes, a aqueles habilitados nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia.
Em algumas formas de realização, as composições tomarão a forma de uma pílula ou tablete e assim a composição pode conter, junto com um dos compostos aqui descritos e/ou relatados, um ou mais de um diluente (por exemplo, lactose, sacarose, fosfato de dicálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), e/ou um aglutinante (por exemplo, amido, goma acácia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose). Outras formas de dosagem sólida incluem um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos) encapsulados em uma cápsula de gelatina.
As composições administráveis farmacêuticas líquidas, por exemplo, podem ser preparadas pela dissolução, dispersão ou suspensão etc. de um composto aqui descrito e/ou relatado e aditivos farmacêuticos opcionais em um carreador (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou os semelhantes) para formar uma solução ou suspensão. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, como emulsões, ou nas formas sólidas adequadas para a dissolução ou suspensão em líquido antes da injeção. A porcentagem do composto contido em tais composições parenterais depende, por exemplo, da natureza física do composto, da atividade do composto e das necessidades do indivíduo. Entretanto, as
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89/167 porcentagens de ingrediente ativo de 0,01 % a 10 % em solução são utilizáveis, e podem ser mais altas se a composição for um sólido que será subsequentemente diluído em uma outra concentração. Em algumas formas de realização, a composição compreenderá de cerca de 0,2 a 2 % de um composto aqui descrito e/ou relatado em solução .
As composições farmacêuticas dos compostos aqui descritos e/ou relatados também podem ser administradas ao trato respiratório como um aerossol ou solução por um nebulizador, ou como um pó microfino para a insuflação, sozinhos ou em combinação com um carreador inerte tal como lactose. Em um tal caso, as partículas da composição farmacêutica pode ter diâmetros de menos do que 50 mícrons, ou em algumas formas de realização, menos do que 10 mícrons.
Além disso, as composições farmacêuticas podem incluir um composto aqui descrito e/ou relatado e um ou mais agentes medicinais, agentes farmacêuticos, adjuvantes, adicionais e os semelhantes. Os agentes medicinais e farmacêuticos adequados incluem aqueles aqui descritos.
Os seguintes exemplos servem para descrever mais completamente a invenção aqui descrita. É entendido que estes exemplos de nenhum modo servem para limitar o escopo verdadeiro desta invenção, mas ao invés são apresentados com propósitos ilustrativos.
Exemplo 1: Preparação de (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-1-amina
Figure BR112012026951B1_D0036
Figure BR112012026951B1_D0037
Bn (S)-4-Benzil-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)oxazolidin-2-ona. A uma solução esfriada (-78°C) de (S)-4-benziloxazolidin-2-ona (10 g, 58 mmol, 1,0 equiv) em 100 ml de THF foi adicionado às gotas w-BuLi (40 ml, 1,6 M em hexanos, 64 mmol, 1,1 equiv). Depois de agitar por 30 minutos, cloreto de 4-fluorofenilacetila (10 g, 58 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado às
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90/167 gotas. Depois de agitar por um adicional de 30 minutos, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4Q saturado aq., extraída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica foi depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pelo gel de sílica (10 a 20 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo espesso (14,7 g, 81 %).
Bn Bn (S)-4-Benzil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propanoil)oxazolidin-2ona. A uma solução na temperatura ambiente de (S)-4-benzil-3-(2-(4fluorofenil)acetil)oxazolidin-2-ona (5,1 g, 16,3 mmol, 1,0 equiv) em THF seco (100 ml) foi adicionado iodometano (1,0 ml, 16,2 mmol, 1,0 equiv) por seringa. A mistura resultante foi esfriada até -78°C e NaHMDS (8,15 ml, 2 M em THF, 16,3 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado às gotas por seringa. Depois de agitar por 15 minutos a -78°C, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4Cl saturado. aq. e diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (7 a 20 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (2,6 g, 49 %).
o n γ ho γ '—< Me Me
HO
Me
Bn solução na (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-1-ol. A uma solução temperatura ambiente de (S)-4-benzil-3-((S)-2-(4 fluorofenil)propanoil)oxazolidin-2-ona (1,8 g, 5,5 mmol, 1,0 equiv) em THF (18 ml) foi adicionada uma solução de NaBH4 (1,0 g, 26,4 mmol, 4,8 equiv) em água (6,0 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h na temperatura ambiente e depois extinta pela adição cuidadosa de HCl aq. 1 M. A mistura de reação foi
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91/167 diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi subsequentemente lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (10 a 75 % de EtOAc/Hexanos) forneceu o composto do título (0,824 g, 97 %).
HO
Me
L JL/N Me Vi Me
O (S)-2-(2-(4-Fluorofenil)propil)isoindolino-1,3-diona. A uma solução de (S)-2-(4-fluorofenil)propan-1-ol (0,82 g, 5,35 mmol, 1,0 equiv), ftalimida (0,82 g, 5,6 mmol, 1,05 equiv) e trifenil fosfina (2,1 g, 8,03 mmol, 1,5 equiv) em THF seco (18 ml) foi adicionado às gotas azodicarboxilato de dietila (3,6 ml, 15 % em tolueno, 8,0 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi agitada em 72 horas e depois concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (15 a 25 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,9 g, 59 %).
n v h2n h2n
Me
Me Me (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-1-amina. A uma solução na temperatura ambiente de (S)-2-(2-(4-fluorofenil)propil)isoindolino-1,3-diona (900 mg, 3,2 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (14 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (1,4 ml, 45 mmol, 14 equiv) por seringa. A mistura resultante foi aquecida até 80°C por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante decantada a partir do sólido na mistura de reação e o sólido foi lavado com tolueno adicional. As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (491 mg, 99 %), que foi usado sem outra purificação. Exemplo 2: Preparação de 2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina
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Figure BR112012026951B1_D0039
A uma solução de 4-fluorofenilacetonitrila (50 g, 370 mmol, 1,0 equiv) e iodometano (70 ml, 1,1 mol, 3 equiv) em THF (370 ml) foi adicionado /-butóxido de potássio (124 g, 1,1 mol, 3 equiv) como um sólido em porções tal que a mistura de reação não excedesse 50°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite e depois extinta pela adição de salmoura. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer a 2-(4-fluorofenil)-2metilpropano-nitrila como um óleo amarelo (57 g, 94 %), que foi usado sem outra a purificação na etapa seguinte. A uma solução de nitrila em THF seco (800 ml) foi adicionado uma solução de alumino hidreto de lítio (210 ml, 2 M em éter, 420 mmol, 1,2 equiv). Depois que a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, a reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e um trabalho de Fieser e Fieser (300 uL de água/mmol, 1,0 ml de NaOH 3N /mmol, 300 uL de água/mmol) foi realizado. A filtração dos sólidos resultantes forneceu o composto do título como um óleo laranja (57 g, 92 %).
Exemplo 3: Preparação de (1-(4-Fluorofenil)ciclobutil)metanamina
Figure BR112012026951B1_D0040
Figure BR112012026951B1_D0041
Uma solução de 4-fluorofenilacetonitrila (6,7 g, 75 mmol, 1,5 equiv), 1,3-dibromopropano (10 ml, 50 mmol, 1 equiv), KOH (10,2 g, 150 mmol, 3,0 equiv) e brometo de tetrabutilamônio (100 mg) em tolueno (135 ml) foi aquecida até 100°C por 3 horas. A camada orgânica foi separada e concentrada até a secura. A cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 30 % de EtOAc/hexanos resultou em produto parcialmente purificado que foi purificado ainda pela destilação de Kugelrohr a 200°C para fornecer 3,76 g (22 mmol) do produto de nitrila intermediário como um óleo.
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O resíduo foi dissolvido em THF seco (22 ml) e tratado com uma solução de alumino hidreto de lítio (27 ml, 2 M em éter, 55 mmol, 2,5 equiv). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas seguida por um trabalho de Fieser e Fieser (38 uL água/mmol, 118 uL NaOH 3N/mmol, 38 uL de água/mmol). A camada orgânica foi concentrada até a secura para fornecer o produto desejado (3,6 g, 40 % no todo) como um óleo amarelo.
Exemplo 4: Preparação de (1-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutil)metanamina /0----- Π F f
2-(3-Fluoropiridin-2-il)acetonitrila. A uma solução a 0° C de
2-cloro-3-fluoropiridina (3,0 g, 23 mmol, 1,0 equiv) e acetonitrila (1,3 ml, 25 mmol, 1,1 equiv) em tolueno (50 ml) foi adicionada hexametildissilazida de sódio (NaHMDS) (2,0 M em THF, 13 ml, 25 mmol, 1,1 equiv). A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 0°C e depois particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com saturado NaCl, secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer o produto bruto desejado como um óleo que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 5: Preparação de (1-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutil)metanamina
Figure BR112012026951B1_D0042
Figure BR112012026951B1_D0043
Figure BR112012026951B1_D0044
1-(6-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila. Seguindo o mesmo procedimento como acima para a 2-(3-fluoropiridin-2-il)acetonitrila com 2,6-difluoropiridina (5,0 g, 43 mmol, 1,0 equiv), ciclobutilcarbonitrila (3,5 g, 43 mmol, 1,0 equiv) e NaHMDS (2,0 M em THF, 24 ml, 47 mmol, 1,1 equiv) em tolueno (100 ml) deu o produto desejado (4,9 g, 64 %) como um
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94/167 óleo incolor a seguir da purificação em gel de sílica usando 25 % de EtOAc/hexanos como eluente.
Figure BR112012026951B1_D0045
Figure BR112012026951B1_D0046
1-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila. Ao metanol anidro (6,0 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado metal de sódio (~1 g) e a mistura agitada por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado 1-(6fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (1,6 g, 9,1 mmol) seguida por aquecimento até 75°C e agitação por 45 minutos. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água e EtOAc. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com saturado NaCl, secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (1,7 g, 97 %) como um óleo incolor.
Figure BR112012026951B1_D0047
Figure BR112012026951B1_D0048
(1-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutil)metanamina. A uma solução agitada de 1-(6-metoxipiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (1,7 g, 8,8 mmol, 1,0 equiv) em THF (20 ml) foi adicionada a solução de alumino hidreto de lítio (1,0 M em THF, 11 ml, 11 mmol, 1,1 equiv). A mistura foi submetida ao refluxo por 1,5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Água (0,43 ml) foi adicionada lentamente seguida por 0,43 ml de NaOH 3 M e depois de três adições de 0,43 ml de água (Trabalho de Fieser e Fieser). A mistura resultante foi filtrada através de terra diatomácea e enxaguada com THF. Os orgânicos combinados foram secado em Na2SO4 e concentrados até a secura para dar o produto desejado (1,6 g, 97 %) como um óleo viscoso.
Exemplo 6: Preparação de 1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina
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NC
Figure BR112012026951B1_D0049
H2N
Figure BR112012026951B1_D0050
1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida. A um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém DMSO (60 ml) foi adicionada 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (2,96 g, 16,8 mmol, 1,0 equiv) e a mistura foi agitada até homogênea. Carbonato de potássio (7,0 g, 50,4 mmol, 3,0 equiv) foi depois adicionado e a mistura de reação esfriada até 0°C, seguida pela adição de 35 % de peróxido de hidrogênio (6,5 ml). A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente. Neste tempo, a reação foi diluída com água (50 ml) e acetato de etila (100 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (3 x 50 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 % de EtOAc/ hexanos) para produzir 1,92 g (59 %) de 1(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida como um sólido branco.
HN
1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutilcarbamato de metila. 1-(3Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (1,92 g, 9,88 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvida em metanol (20 ml) e hidróxido de potássio (1,11 g, 19,8 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado. A reação foi sonificada até homogênea, seguido pela adição de diacetato de iodosobenzeno (4,77 g, 14,8 mmol, 1,5 equiv). A reação foi agitada por 20 minutos e depois diluída com água (100 ml) e acetato de etila (125 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram depois secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um óleo bruto
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96/167 que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (40 % de
EtOAc/hexanos) para produzir 1,47 g (67 %) de 1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil-carbamato de metila como um sólido branco.
Figure BR112012026951B1_D0051
Figure BR112012026951B1_D0052
1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina. A um frasco de reação em micro-onda de 20 ml foram adicionados 1-(3-fluoropiridin-2 il)ciclobutil-carbamato de metila (1,47 g, 6,56 mmol, 1,0 equiv), etanol (12 ml) e hidróxido de sódio 3 N aquoso (7 ml). A mistura de reação foi aquecida em reator de micro-onda a 150°C por 30 minutos. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar a 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclo-butanamina (1,01 g, 93
%) como um óleo amarelo bruto que foi usado na etapa da reação seguinte sem outra purificação.
Exemplo 7: 5-(2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)1H-indazol-3-amina
Figure BR112012026951B1_D0053
Figure BR112012026951B1_D0054
5-Bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2amina. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 2-cloro-5 bromopiridina (440 mg, 2,3 mmol, 1,1 equiv), 2-(4-fluorofenil)-2metilpropan-1-amina (350 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv), DIPEA (1,0 ml, 5,7 mmol, 2,7 equiv) e tolueno (5 ml). O frasco foi aquecido em um banho de óleo até 80°C e agitada por 12 horas, concentrada e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 30 % de EtOAc/hexanos) para
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97/167 dar 270 mg (40 %) de 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-
2-amina como um sólido branco.
Figure BR112012026951B1_D0055
Figure BR112012026951B1_D0056
2-Fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2metilpropilamino)pirimidin-5-il)benzonitrila. A um vaso de reação de micro-onda de 5 ml foi adicionado 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2metilpropil)pirimidin-2-amina (267 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv), ácido 3ciano-4-fluorofenilborônico (203 mg, 1,2 mmol, 1,5 equiv), Cl2Pd(dppf) (60 mg, 82 pmol, 0,1 equiv), carbonato de potássio (1,2 ml de uma solução 2 N aquosa, 2,4 mmol, 3,0 equiv) e dioxano (4 ml). A reação foi aquecida em um reator de micro-onda a 120°C por 20 minutos. A camada aquosa foi removida da reação e a camada orgânica foi diretamente purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para dar 220 mg (73 %) de 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-
5-il)-benzonitrila como um sólido branco.
Figure BR112012026951B1_D0057
Figure BR112012026951B1_D0058
5-(2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)1H-indazol-3-amina. A um vaso de reação de micro-onda de 5 ml foram adicionados 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)-pirimidin-5il)benzonitrila (220 mg, 0,6 mmol), hidrazina (500 pL) e propanol (5 ml). A reação foi aquecida até 120°C e agitada por 3 horas. A reação foi concentrada e purificada pela cromatogafía de coluna de fase reversa para dar 95 mg (42 %) de 5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol3-amina como um sólido branco (m/z [M + H] = 377,1).
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Exemplo 8: Preparação de 2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidino-5-carboxilato de metila
Figure BR112012026951B1_D0059
Figure BR112012026951B1_D0060
A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 2cloropirimidino-5-carboxilato de metila (250 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv), 2-(4fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (468 mg, 2,8 mmol, 2,0 equiv), DIPEA (1,0 ml, 5,6 mmol, 4,0 equiv) e tolueno (5 ml). O frasco foi aquecido em um banho de óleo até 60°C e agitado por 20 minutos, concentrado e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para dar 325 mg (77 %) de 2-(2-(4-fluorofenil)-2metilpropilamino)pirimidino-5-carboxilato de metila como um sólido branco (m/z [M + H] = 304,1).
Exemplo 9: Preparação de 3-(2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-5-il)benzamida.
Figure BR112012026951B1_D0061
Figure BR112012026951B1_D0062
5-Bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2amina. A uma solução de 5-bromo-2-fluoropirimidina (1,0 g, 5,6 mmol, 1,0 equiv) e 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (1,05 g, 6,3 mmol. 1,1 equiv) em isopropanol (12 ml) em um frasco de micro-onda equipado com uma barra agitadora foi adicionado carbonato de potássio (3,68 g, 11,2 mmol, 2,0 equiv). O frasco foi adaptado com uma tampa de frasco de micro-onda e aquecido até 120°C por 45 minutos. A mistura de reação foi filtrada para remover o carbonato de potássio sólido e concentrada a vácuo. Depois que o resíduo foi redissolvido em EtOAc e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação
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99/167 pela cromatografia em gel de sílica (3 % a 5 % de MeOH/DCM) forneceu o composto do título como um sólido amarelo (1,15 g, 65 %), (m/z [M + H] =
324,2).
Figure BR112012026951B1_D0063
Figure BR112012026951B1_D0064
3-(2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)pirimidin-5il)-benzamida. A um frasco de micro-onda equipado com uma barra agitadora foram adicionados 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-amina (75 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv), ácido 3 (carboxiamino)fenilborônico (25 mg, 0,35 mmol, 1,5 equiv) e (dppf)PdCl2 (18 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv) como sólidos. O frasco foi fixado com um septo de borracha e purgado com uma corrente de nitrogênio por 5 minutos. Dioxano espargido com nitrogênio (1 ml) e K2CO3 aq. 2 N (0,5 ml) foram adicionados por seringa e o septo de borracha foi rapidamente recolocado com uma tampa de frasco de micro -onda. Depois que a reação foi aquecida em um reator de micro-onda por 30 minutos a 125°C, a análise de LCMS indicou o consumo do brometo de arila. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada uma vez com NaHCO3 sat. aq. e uma vez com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram lavadas uma vez com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (3 % a 10 % de MeOH/DCM) forneceu o composto do título como um sólido amarelo claro (44 mg, 52 %), (m/z [M + H] = 365,3).
Exemplo 10: Preparação de (1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina
Figure BR112012026951B1_D0065
NaHMDS
Figure BR112012026951B1_D0066
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100/167
1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila. A uma solução a 0 °C de 2-cloro-3-fluoropiridina (80,0 g, 611 mmol, 1,0 equiv) e ciclobutano carbonitrila (49,5 g, 611 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (500 ml) foi adicionada hexametildissilazida de sódio (2,0 M em THF, 306 ml, 612 mmol, 1,0 equiv) em uma maneira às gotas. A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi depois extinta com água (500 ml) e a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura saturada (2 x 400 ml), secada em Na2SO4, concentrada para dar um óleo amarelo bruto e submetida à cromatografia com gel de sílica (2 a 10 % de EtOAc/hex) para dar a 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (88 g, 83 %) como um óleo amarelo claro.
Figure BR112012026951B1_D0067
LAH THF
Figure BR112012026951B1_D0068
(1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina. A uma solução a 0 °C de 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (88 g, 500 mmol, 1,0 equiv) em THF (400 ml) foi adicionado LAH (2M em THF, 575 ml, 1,15 mol) em uma maneira às gotas em uma hora. A reação foi depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 15 minutos. Depois que a reação foi completa, a mesma foi esfriada de volta até 0°C e extinta lentamente com água (43 ml), NaOH 3 N (43 ml) e água (125 ml). A reação extinta foi agitada por 30 minutos e depois filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e secado a vácuo para dar (1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metanamina (80 g, 88 %) como um óleo amarelo bruto que foi usado sem a purificação.
Exemplo 11: Preparação de 2-(6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)-propan-2amina
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101/167
Figure BR112012026951B1_D0069
CN
NaHMDS
Figure BR112012026951B1_D0070
2-(6-Fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila. A uma solução a 0o C de 2,6-difluoropiridina (69,6 g, 605 mmol, 1,0 equiv) e isobutironitrila (41,7 g, 610 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (500 ml) foi adicionada hexametildissilazida de sódio (2,0 M em THF, 302 ml, 605 mmol, 1,0 equiv) em uma maneira às gotas. A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi depois extinta com água (500 ml) e a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 300 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura saturada (2 x 400 ml), secada em NaiSOd, concentrada para dar um óleo amarelo bruto e submetido à cromatografia com gel de sílica (2 a 10 % de EtOAc/hex) para dar a 2-(6-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila (55,7 g, 56 %) como um óleo claro.
Figure BR112012026951B1_D0071
NaOMe
MeOH
Figure BR112012026951B1_D0072
2-(6-Metoxipiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 2-(6-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila (10 g) em metanol (30 ml) foi adicionado metóxido de sódio (50 ml de uma solução a 30 % em metanol). A reação foi depois submetida ao refluxo por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em acetato de etila (400 ml) e lavada com salmoura (3 x 200 ml). A camada orgânica foi secada em NaiSCfi e concentrada para dar 2-(6-metoxipiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila (9,8 g, 92 %) como um óleo amarelo claro.
Figure BR112012026951B1_D0073
2-Metil-2-(6-oxo-l,6-diidropiridin-2-il)propanonitrila. A um frasco de micro-onda de 20 dracmas foram adicionados 2-(6Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 313/408
102/167 metoxipiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila (7 g, 40 mmol) e HCl 4N em dioxano (15 ml). A reação foi depois selada e aquecida em um reator de micro-onda a 190°C por 30 minutos. Esta reação foi repetida seis vezes usando o procedimento acima. Estas reações foram combinadas e filtradas. O sólido resultante branco foi lavado com 20 % de EtOAc/hexanos e depois secado a vácuo para produzir a 2-metil-2-(6-oxo-1,6-diidropiridin-2il)propanonitrila (24,7 g, 77 %) como um sólido branco.
NC
ClF2CCO2Me
NC n^ocf2h
CsCO3, DMF
2-(6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrila. A um frasco de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 2-metil-2-(6-oxo1,6-diidropiridin-2-il)propanonitrila (8,2 g, 51 mmol, 1,0 equiv), clorodifluoroacetato de metila (14,9 g, 103 mmol, 2,0 equiv), carbonato de césio (23,3 g, 71 mmol, 1,4 equiv) e DMF (100 ml). A reação foi aquecida até 95°C e agitada por 3 horas. A reação foi depois extinta com água (100 ml) e diluída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura saturada (3 x 200 ml), secada em Na2SO4, concentrada e submetida à cromatografia com gel de sílica (2 a 5 % de EtOAc/hex) para dar a 2-(6-(difluorometóxi)piridin2-il)-2-metilpropanonitrila (6,2 g, 57 %) como um óleo claro.
NC
N^OCF2H h2o2
HN n^ocf2h k2co3, dmso
2-(6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)-2-metilpropanamida. A um frasco de fundo redondo de 1 litros foram adicionados 2-(6(difluorometóxi)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrila (19,2 g, 91 mmol, 1 equiv), carbonato de potássio (37,0 g, 270 mmol, 3 equiv) e DMSO (150 ml). A reação esfriada até 0°C e peróxido de hidrogênio a 30 % (25 ml) foi adicionado lentamente em porções de 2 ml em dez minutos. A reação foi
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103/167 depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Depois do consumo do material de partida, a reação foi vertida em acetato de etila (600 ml), lavada com salmoura (3 x 300 ml), secado em Na2SO4 e concentrado para dar 2-(6-(difluorometóxi)piridin-2-il)-2-metilpropanamida (20 g, 97 %) como um óleo claro.
Figure BR112012026951B1_D0074
PhI(OAc)2
NaOH, MeOH *
Figure BR112012026951B1_D0075
2-(6-(difluorometóxi)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato de metila. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados 2-(6(difluorometóxi)piridin-2-il)-2-metilpropanamida (20,0 g, 91 mmol, 1 equiv) e metanol (150 ml). A mistura foi esfriada até 0°C e solução de hidróxido de sódio (7,3 g dissolvidos em 150 ml de metanol, 182 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 minutos e iodosobenzenodiacetato (40,8 g, 127 mmol, 1,4 equiv) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas enquanto aquecendo lentamente até a temperatura ambiente. A reação foi depois vertida em acetato de etila (700 ml), lavada com solução de salmoura saturada (2 x 400 ml), secado em
NébSO.i, concentrado e submetido à cromatografia com gel de sílica (10 a 20 % de
EtOAc/hex) para produzir 2-(6-(difluorometóxi)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato de metila (12,4 g, 55 %) como um sólido branco.
O tmsi r H ch3cn
Figure BR112012026951B1_D0076
2-(6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)propan-2-amina. A uma solução de 2-(6-(difluorometóxi)piridin-2-il)propan-2-ilcarbamato (12,4 g, 48 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado TMSI (10 ml). A reação foi agitada 30 minutos e depois vertido em metanol (100 ml) e água (5 ml). A mistura foi concentrada, dissolvida em acetato de etila (200 ml) e depois lavada com NaOH 1N (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, concentrada e submetida à cromatografia com gel de sílica (50 % de EtOAc/hex, depois 5 a 20 % de MeOH/ CH2Cl2) para produzir a 2-(6
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104/167 (difluorometóxi)piridin-2-il)propan-2-amina (8,8 g, 92 %) como um óleo amarelo.
Exemplo 12: Preparação de Zrans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metanamina
Figure BR112012026951B1_D0077
Figure BR112012026951B1_D0078
Figure BR112012026951B1_D0079
1-(3-Fluoropiridin-2-il)-3-metilenociclobutanocarbonitrila.
A uma solução de 3-metilenociclobutanocarbonitrila (150 g, 1,61 mol, 1 equiv) e 2-cloro-3-fluoropiridina (212 g, 1,61 mmol, 1 equiv) em tolueno (1 litro) foi adicionado NaHMDS (2 M em THF, 885 ml, 1,1 equiv) às gotas de 0 a 10°C. Na conclusão da adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante a noite e extinta com solução de NH4Cl(sat.). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 500 ml) e salmoura (500 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título bruto (272 g, 90 %) que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. LRMS (M + H+) m/z 189,1.
II o
----^NC^Y^L
1-(3-Fluoropiridin-2-il)-3-oxociclobutanocarbonitrila. A uma mistura de 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-metilenociclobutanocarbonitrila (272 g, 1,45 mol) e RuCl3.H2O (9,0 g, 0,044 mol) em DCM (1 litro), mistura de acetonitrila (1 litro) e água (1,5 litro) foi adicionado NaIO4 sólido (1235 g, 5,8 mol) às porções de 10 a 30°C. Na conclusão da adição, a reação foi agitada 1 hora a 15°C e durante a noite na temperatura ambiente. O precipitado sólido foi separado por filtração e lavada com DCM (2 x 1000 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 500 ml) e salmoura (500 ml), secada em Na2SO4 e concentrada para fornecer um composto do título
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105/167 bruto como um sólido escuro (238 g, 86,3 %). LRMS (M + H+) m/z 191,1.
Figure BR112012026951B1_D0080
Figure BR112012026951B1_D0081
1-(3-Fluoropiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarbonitrila.
A uma solução de 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-oxociclobutanocarbonitrila (231 g, 1,22 mol) em uma mistura de DCM (2 litros) e MeOH (200 ml) foi adicionado NaBH4 às porções a -78°C. A mistura de reação foi agitada a 78°C por 1 hora e extinta com uma mistura de metanol e água (1/1). A camada orgânica foi lavada com água (500 ml x 3), secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica (50 % de
EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo âmbar (185,8 g, 77,5 %). LRMS (M + H+) m/z 193,2.
OH F
As —~Nc ri
Zrans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila A uma solução de 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarbonitrila (185 g, 0,96 mol) em DCM (1 litro) foi adicionado DAST às porções de 0 a 10°C. Na conclusão da adição, a reação foi submetida ao refluxo por 6 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em solução sat. de NaHCO3. A mistura foi separada e a camada orgânica foi lavada com água, secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica (100 % de DCM) para fornecer o composto do título como um óleo marrom (116 g, 62 %) em uma mistura trans:cis de 8:1. O óleo marrom acima (107 g) foi dissolvido em tolueno (110 ml) e hexanos (330 ml) a 70°C. A solução esfriada até 0°C e agitada a 0°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado com hexanos para fornecer o isômero trans como um sólido branco (87,3 g, 81,6 %). LRMS
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106/167 (M + H+) m/z 195,1.
F
NC
Figure BR112012026951B1_D0082
F
H2N
Figure BR112012026951B1_D0083
F F
Zrans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metanamina. Uma mistura de Zraws-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-
2-il)ciclobutanocarbonitrila (71 g, 0,37 mol) e Niquel de Raney (~7 g) em amônia 7 N em metanol (700 ml) foi carregada com hidrogênio (60 psi (414 kPa)) por 2 dias. A reação foi filtrada através de almofada de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um óleo verde claro (70 g, 97,6 %). LRMS (M + H+) m/z 199,2.
Exemplo 13: Preparação de 5-bromopirimidin-2-il((/rans-3-fluoro-1-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de Z-butila
Br·
1. DIPEA, NMP
2. Boc2O, DMAP, THF
F z=N B'( -í + HN
F F
Uma mistura de Zraws-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (37,6 g, 190 mmol), 5-bromo-2-fluoropirimidina (32,0 g, 181 mmol), DIPEA (71 ml, 407 mmol) e NMP (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (1500 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (500 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em THF (600 ml), seguida pela adição lenta de DMAP (14 g, 90 mmol) e Boc2O (117,3 g, 542 mmol). A reação foi aquecida até 60°C e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para dar 59,7 g de 5-bromopirimidin-2-il((/raws-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2
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107/167 il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido branco.
Exemplo 14: Preparação de 1-(2-(((/rans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0084
F
F
Figure BR112012026951B1_D0085
F
F
Br
Figure BR112012026951B1_D0086
NC
Figure BR112012026951B1_D0087
N
N
Figure BR112012026951B1_D0088
Figure BR112012026951B1_D0089
5-(3-ciano-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-il(((/ram')-3-fluoro-1-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de Z-butila. A uma solução de 5-bromopirimidin-2-il((íraws-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butila (1,0 g, 2,8 mmol) em 15 ml de tolueno (degaseificado com nitrogênio) foi adicionado iodeto de cobre (100 mg, 0,6 mmol), fosfato de potássio (1,31 g, 6,2 mmol), trans-N,N’dimetilcicloexano-1,2-diamina (320 mg, 2,2 mmol) e 3-cianopirrol (310 mg, 3,6 mmol). A reação foi aquecida até 100°C e agitada por 2 horas. A reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos) para produzir 1,1 g de 5-(3-ciano-1H-pirrol-1-il)pirimidin-
2-il(((íraws)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)-metil)carbamato de tbutila como um óleo claro.
NC
Figure BR112012026951B1_D0090
F
F
Figure BR112012026951B1_D0091
Figure BR112012026951B1_D0092
F
H2N
Figure BR112012026951B1_D0093
O
1-(2-(((/ram,)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)-pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida. A uma solução de 5-(3-ciano-1H-pinOl-1-il)pirimidin-2-il(((íraws)-3-fluoro-1-(3- fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butila (1,1 g, 3,1 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,3 g, 9,3 mmol). A mistura foi esfriada até 0°C e peróxido de hidrogênio (3 ml) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 90 minutos. A reação foi diluída com EtOAc (75 ml) e lavada três vezes com
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108/167 salmoura (50 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SÜ4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 % de MeOH/CH^Ch) para produzir 1,07 g de 1-(2(((Zraws)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5il)-1H-pirrol-3-carboxamida como um sólido branco. Este composto foi dissolvido em 25 % de TFA/ CH2Cl2 e agitada por 1 hora. A reação foi depois concentrada, dissolvida em acetato de etila (75 ml) e lavada três vezes com carbonato de potássio. A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi triturado com 75 % de acetato de etila/hexanos. A pasta fluida resultante foi sonificada e filtrada para dar 500 mg de 1-(2-(((Zraws)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida como um sólido branco (M + H = 385).
Exemplo 15: Preparação de 2-(2-((truu5-3-fiuoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0094
Figure BR112012026951B1_D0095
1. Cl2Pd(PPh3)2 JohnPhos
2. NH4OH
3. TFA, CH2Cl2
Figure BR112012026951B1_D0096
A um frasco de micro-onda de 20 ml foi adicionado 5 bromopirimidin-2-il((/raws-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de Lbutila (850 mg, 1,95 mmol), tiazol-5-carboxilato de etila (459 mg, 2,92 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (205 mg, 0,29 mmol), Johnphos (213 mg, 0,58 mmol), Cs2CO3 (1,9 g, 5,85 mmol) e tolueno (8 ml). A reação foi agitada e aquecida a 140°C por 30 minutos em um reator de micro-onda. A mistura de reação foi depois foi vertida em acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCO3 (50 ml), lavada com salmoura (50 ml) e depois secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica
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109/167 (EtOAC/hexanos) para produzir 191 mg de 2-(2-(/-butoxicarbonil((/raws-3fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)-ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)tiazol-5carboxilato de metila. Este composto foi subsequentemente dissolvido em etanol (4 ml) e hidróxido de amônio (2 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida até 60°C e agitada por 30 minutos. A reação foi depois concentrada, dissolvida em CH2Q2 (30 ml), lavada com NaHCOs (10 ml), lavada com salmoura (10 ml) e depois secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O sólido bruto foi redissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e TFA (2 ml) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, concentrada e depois purificada pela cromatografia de fase reversa para produzir 51 mg de
2-(2-((Zraws-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)-pirimidin5-il)tiazol-5-carboxamida como sólido branco (M + H = 385,1).
Exemplo 16: Preparação de 4-Fluoro-3-(2-((/rans-3-fluoro-1-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-2-hidróxibenzamida
Figure BR112012026951B1_D0097
F
NC O—
Figure BR112012026951B1_D0098
4-Fluoro-3-(2-((trans,-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)-metilamino)pirimidin-5-il)-2-metoxibenzonitrila. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 5-bromopirimidin-2il((/raws-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (5,0 g, 11,0 mmol), ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metoxifenilborônico (2,7 g, 11,0 mmol), (dppf)PdCl2 (0,80 g, 1,1 mmol), dioxano (25 ml desgaseificado por 10 minutos com nitrogênio), K2CO3 (3,0 g, 22 mmol) e água (4 ml). A mistura foi aquecida até 95°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi depois foi vertida em acetato de etila (200 ml), lavada sequencialmente com NaHCO3 (50 ml) e salmoura (50 ml) e depois secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para
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110/167 produzir 2,4 g (4,1 mmol) de 5-(3-bromo-6-fluoro-2-metoxifenil)-N-((/raws-
3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)pirimidin-2-amina como um sólido amarelo claro. A este sólido foi adicionado cianeto de zinco (0,76 g, 6,5 mmol), Pd(PPh3)4 (2,9 g, 2,5 mmol) e DMF (25 ml). A mistura foi aquecida até 100°C por 2 horas e depois diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada usando a cromatografia de fase reversa para produzir 1,1 grama de 4-fluoro-3-(2-((Zraws-3-fluoro-1-(3- fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-2-metoxibenzonitrila.
F
NC O—
Figure BR112012026951B1_D0099
H2N
Figure BR112012026951B1_D0100
4-Fluoro-3-(2-((/rans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5-il)-2-hidroxibenzamida. A uma mistura de 4-fluoro-3-(2-((Zraws-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5-il)-2-metoxibenzonitrila (1,0 g, 1,9 mmol), K2CO3 (0,8 g, 5,7 mmol) e DMSO (5 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo e esfriados até 0°C. H2O2 (8,0 ml de solução a 35 %) foi adicionado às gotas. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura (três vezes). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para fornecer 0,55 g (1 mmol) de 4-fluoro-3-(2-((Zraws-3-fluoro1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)-pirimidin-5-il)-2metoxibenzamida um sólido branco. Este composto foi misturada com piridina (6 ml) e LiI (1,22 g, 9 mmol) e aquecida em um reator de micro-onda a 125°C por 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada e purificada pela cromatografia de fase
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111/167 reversa para produzir 163 mg de 4-fluoro-3-(2-((traws-3-fluoro-1-(3 fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5-il)-2-hidroxibenzamida como um sólido branco (M + H+ 430,1).
Exemplo 17: Preparação de 2-(2-(2-((1-(3-Cloropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)acetamida
Figure BR112012026951B1_D0101
Figure BR112012026951B1_D0102
Figure BR112012026951B1_D0103
A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5bromopirimidin-2-il((1-(3-cloropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de tbutila (1,0 g, 2,2 mmol), Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol), hexametildiestanho (0,92 ml, 2,2 mmol), LiCl (0,25 g, 5,9 mmol) e dioxano (10 ml). A mistura foi aquecida até 90°C por 1 hora. À solução marrom escura resultante foram adicionados 2-(2-bromotiazol-5-il)-acetonitrila (0,89 g, 4,4 mmol), Pd(PPh3)4 (0,076 g, 0,066 mmol) e CuI (4,2 g, 22,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 1 hora. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água (30 ml) e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para produzir 222 mg de (1-(3cloropiridin-2-il)ciclobutil)metil(5-(5-(cianometil)tiazol-2-il)pirimidin-2il)carbamato de t-butila como um óleo marrom viscoso. A este composto foi adicionado carbonato de potássio (185 mg, 1,3 mmol) e DMSO (3 ml). A mistura foi esfriada até 0°C e peróxido de hidrogênio (0,5 ml) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc (75 ml) e lavada três vezes com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de
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112/167 fase reversa para produzir 48 mg de 5-(5-(2-amino-2-oxoetil)tiazol-2il)pirimidin-2-il((1-(3-cloropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido branco. Este composto foi dissolvido em 25 % de
TFA/CH2Cl2 e agitados por 10 minutos. A reação foi depois concentrada, dissolvida em acetato de etila (75 ml) e lavada três vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 39 mg de 2-(2-(2-((1-(3-cloropiridin-2il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)acetamida como um sólido branco (M + H = 415,1).
Exemplo 18: Preparação de 3-(2-((/rans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4-hidróxi-N-metil-benzamida
Figure BR112012026951B1_D0104
Figure BR112012026951B1_D0105
3-(2-(((/ram,)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridm-2il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5-il)-4-hidroxibenzóico. A um tubo de micro-onda de 20 ml foram adicionados 5-bromo-N-(((/raws)-3-fluoro-1-(3 fluoro-piridin-2-il)ciclobutil)metil)pirimidin-2-amina (1,2 g, 3,8 mmol), 4 hidróxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (1,1 g, 4,0 mmol), (dppf)PdCl2 (0,25 g, 0,38 mmol), dioxano (15 ml), K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) e água (3 ml). A mistura foi aquecida até 135°C e agitada por minutos. A mistura de reação foi depois vertida em acetato de etila (200 ml), lavada com salmoura (50 ml) e secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para produzir
0,65 g de 3-(2-(((/raws)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2 il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4-hidróxi-benzoato de metila como um sólido castanho. Este composto foi dissolvido em metanol (7 ml) e KOH (2 ml de uma solução aquosa 3 N) foi adicionado. A reação foi agitada a 80°C por 1 hora e depois foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela
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113/167 cromatografia de fase reversa para produzir 0,24 g do ácido 3-(2-(((trans)-3fluoro-1-(3-fluoro-piridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4hidroxibenzóico como um sólido branco.
HO
F
OH
HN /
F
OH
3-(2-((/ram,-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2 il)ciclobutil)metilamino)-pirimidin-5-il)-4-hidróxi-N-metilbenzamida. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado o ácido 3-(2-(((trans)-3fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-4-hidróxibenzóico (147 mg, 0,36 mmol), HATU (204 mg, 0,54 mmol), HOBT (72 mg, 0,54 mmol), cloridreto de metilamina (239 mg, 3,6 mmol), DIPEA (187 pL, 1,1 mmol) e DMF (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para produzir 93 mg de 3-(2-((trans-3fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5-il)-4hidróxi-N-metilbenzamida como um sólido branco (M + H = 412,1).
Exemplo 19: Preparação de 6-(2-(2-(3-Cloropiridin-2-il)propan-2ilamino)pirimidin-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxamida
Br
Br
Cl
2-Bromo-1-(2-(2-(3-cloropiridin-2-il)propan-2Cl ilamino)pirimidin-5-il)etanona. A uma solução agitada de dioxano (50 ml, desgaseificada) foi adicionada 5-bromo-N-(2-(3-cloropiridin-2-il)propan-2il)pirimidin-2-amina (3,0 g, 12 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (0,65 g, 1,2 mmol) e tributil(1etoxivinil)estanho (2,66 ml, 13,8 mmol). A reação foi aquecida até 90°C e agitada por 2 horas. A reação foi depois concentrada, seguida pela adição de EtOAc (100 ml) e fluoreto de potássio (50 ml de uma solução saturada aquosa). A mistura foi agitada por 10 minutos e depois filtrada
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114/167 através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado e depois dissolvido em THF (20 ml) e água (20 ml). NBS (4,9 g, 27,6 mmol) foi depois adicionado e a reação foi agitada por 20 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila (200 ml), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 1,5 g de 2-bromo-1-(2-(2-(3-cloropiridin-2-il)propan-2ilamino)pirimidin-5-il)etanona como um pó branco.
Figure BR112012026951B1_D0106
Cl h2n
Figure BR112012026951B1_D0107
6-(2-(2-(3-Cloropiridin-2-il)propan-2-ilamino)pirimidin-5il)imidazo [2,1-b]tiazol-3-carboxamida. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 2-bromo-1-(2-(2-(3-cloropiridin-2-il)propan-2-ilamino)pirimidin-5-il)etanona (103 mg, 0,28 mmol), 2-aminotiazol-4-carboxilato de etila (48 mg, 0,28 mmol) e metiletilcetona (2 ml). A mistura foi aquecida até 90°C em um tubo selado e agitada durante a noite. A reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para produzir 33 mg de 6-(2-(2-(3-cloropiridin-2-il)propan-2ilamino)pirimidin-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etila como um sólido castanho. Este composto foi dissolvido em metanol (1 ml) e hidróxido de amônio (3 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida em um reator de micro-onda até 135°C e agitada por 15 minutos. A reação foi concentrada, seguida pela adição de HBTU (68 mg, 179 pmol), HOBt (24 mg, 179 pmol), NH4Cl (48 mg, 1,1 mmol), DIPEA (78 pL, 441 pmol) e NMP (2 ml). A reação foi agitada por 2 horas e depois purificada diretamente pela cromatografia de fase reversa para produzir 18 mg de 6-(2-(2-(3-cloropiridin-
2-il)propan-2-ilamino)-pirimidin-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxamida como um sólido branco amarelado (M + H = 414,1).
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115/167
Exemplo 20: Preparação de 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)picolinamida
NC
NC
N /^Cl
N
4-(2-cloropirimidin-5-il)picolinonitrila.
4bromopicolinonitrila (11,8 g, 74,5 mmol), ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico (15,0 g, 82,0 mmol), (dppf)PdCl2 (5,5 g, 7,45 mmol), dioxano (150 ml, desgaseificado com nitrogênio) e K2CO3 aq. 2 N (33 ml) foram combinados e aquecidos em um frasco de fundo redondo a 100°C durante a noite. A mistura quente foi filtrada através de uma almofada de Celite, diluída com EtOAc, lavada com água, concentrada e purificada usando a cromatografia em gel de sílica para produzir 4-(2-cloropirimidin-5-il)picolinonitrila como um sólido castanho (2,1 g, 13 %).
NC
4-(2-(((c«,)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclobutil)metilamino) pirimidin-5-il)picolinamida. 4-(2-cloropirimidin-
5-il)picolinonitrila (0,9 g, 4,2 mmol), (3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclobutil)-metanamina (1,0 g, 5,0 mmol), DIPEA (1 ml) e ACN (20 ml) foram misturados e aquecidos a 90°C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat. aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada usando a cromatografia de fase reversa para produzir 4-(2-(((cis)-3fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil-amino)pirimidin-5il)picolinonitrila como um óleo claro (o isômero cis elui primeiro). Este composto foi depois tratado com DMSO (3 ml), K2CO3 (200 mg) e H2O2 (2 ml). A mistura de reação foi agitada por 4 horas e depois diluída com EtOAc
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116/167 e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada usando a cromatografia de fase reversa para produzir 93 mg de 4-(2-(((cA)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino) pirimidin-5-il)picolinamida como um sólido branco amarelado (m/z [M + H] = 397,2).
Exemplo 21: Preparação e ensaio de miofibrilas esqueletais rápidas
Preparação de miofibrilas esqueletais rápidas. As miofibrilas esqueletais de coelho foram preparadas com base no método de Herrmann et al. (Biochem. 32(28): 7255-7263 (1993). As miofibrilas foram preparadas a partir do músculo psoas de coelho adquirido da Pel-Freez Biologicals (Arkansas) dentro de 2 dias da solicitação, armazenado em gelo. O músculo picado foi homogeneizado em 10 volumes de tampão “padrão” gelado (50 mM de Tris, pH 7,4, 0,1 M de acetato de potássio, 5 mM de KCl, 2 mM de DTT, 0,2 mM de PMSF, 10 μΜ de leupeptina, 5 μΜ de pepstatina e 0,5 mM de azida de sódio) que contém 5 mM de EDTA e 0,5 % de Triton X100 usando um homogeneizador Omni-Macro. As miofibrilas foram recuperadas pela centrifugação em baixa velocidade (3000 rpm por 10 minutos) e lavado 2 vezes no buffer que contém Triton X-100 para garantir a remoção da membrana celular. A seguir das lavagens com Triton, as miofibrilas foram lavadas 3 vezes em tampão “padrão” que contém 2 mM de acetato de magnésio. Uma lavagem final em tampão de ensaio (12 mM de PIPES, pH 6,8, 60 mM de KCI, 1 mM de DTT) foi realizada e levada até 10 % de sacarose para o congelamento súbito em nitrogênio líquido e armazenagem a -80°C.
Ativação de Miofibrilas Esqueletais Rápidas. Os ativadores de fibra rápidos foram identificados pela medição da atividade enzimática de preparações de miofibrila muscular usando o sistema de ensaio PUMA® patenteado (ver, por exemplo, Patentes US N°. 6.410.254, 6.743.599,
7.202.051 e 7.378.254). As preparações de miofibrila consistiram de músculo
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117/167 esqueletal de coelho (aproximadamente 90 % de fibras rápidas) que foi mecanicamente homogeneizada e lavada com um detergente (triton X-100) para remover membranas celulares. Esta preparação reteve todos os componentes sarcoméricos em uma conformação nativa e a atividade enzimática foi ainda regulada pelo cálcio. Os compostos foram testados usando uma suspensão de miofibrila e um nível de cálcio suficiente para aumentar a atividade enzimática das miofibrilas até 25 % da sua razão máxima (chamada de pCa25). A atividade enzimática foi rastreada por intermédio de um sistema de enzima ligado a piruvato cinase e lactato desidrogenase. Este ensaio regenera ADP produzido por miosina em ATP pela oxidação de NADH, produzindo uma mudança de absorbância a 340 nm. O sistema de tamponamento foi de 12 mM Pipes, 2 mM de MgCl2, 1 mM de DTT no pH 6,8 (tampão PM12). Os dados foram relatados como AC1.4, que é a concentração na qual o composto aumentou a atividade enzimática em 40 %. Os resultados estão resumidos na Tabela 2 abaixo.
Exemplo 22: Preparação e ensaio de Proteínas Sarcoméricas de Músculo Esqueletal
Preparação de Pó
1. Os volumes são dados por cerca de 1000 g do músculo picado.
2. Pré cortar e ferver em gaze de algodão por 10 minutos em água. Drenar e secar.
3. Picar peito de frango em um moedor de carne pré-gelado.
4. Extrair com agitação em 2 L de KCl 0,1 M, K-fosfato 0,15 M, pH 6,5 por 10 minutos a 4°C. Girar a 5000 rpm, 10 minutos, 4°C em JLA. Coletar a pelota.
5. As pelotas extraídas com agitação com 2 L de NaHCO3 0,05 M por 5 minutos. Girar a 5000 rpm, 10 min, 4°C em JLA. Coletar a pelota. Repetir a extração uma vez mais.
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6. Extrair o resíduo filtrado com 2 litros de EDTA1 mM, pH 7,0 por 10 minutos com agitação.
7. Extrair com 2 litros de H2O por 5 minutos com agitação. Girar a 10000 rpm, 15 min, 4°C em JLA. Coletar cuidadosamente a pelota, parte da qual estará solta e gelatinosa.
8. Extrair 5 vezes com acetona (2 litros de acetona por 10 minutos cada com agitação). Espremer através da gaze de algodão suavemente. Todas as extrações de acetona são realizadas na temperatura ambiente. A acetona deve ser pré-gelada a 4°C.
9. Secagem: Colocar o resíduo filtrado espalhado sobre uma gaze de algodão em uma bandeja de vidro grande e deixar em uma capela durante a noite. Quando o resíduo estiver seco, colocar em uma garrafa plástica de boca ampla e armazenar a 20°C.
Preparação de Pó Alternativa (Ver Zot & Potter (1981) Prep. Biochem. 11(4) pp. 381-395)
1. Dissecar os ventrículos esquerdos do músculo cardíaco. Remover tanto do tecido pericárdico e gordura quanto possível. Moer em um moedor de carne pré-gelado. Pesar.
2. Preparar 5 volumes de tampão de Extrato (ver abaixo). Homogeneizar a carne em um misturador, 4 vezes 15 s de mistura com 15 s entre elas. Fazer isto com 1 volume (peso/volume) de tampão tirado dos 5 volumes já preparados. adicionar o homogeneizado de volta para o tampão de extrato e agitar até bem misturado (5 minutos).
3. Filtrar através de uma camada de gaze de algodão em peneira de polipropileno grande. Recolocar em suspensão de volta nos 5 volumes de tampão de extrato como acima.
4. Repetir a Etapa 3 quatro vezes mais. No final, não recolocar em suspensão em tampão de extração mas prosseguir com a Etapa 5. As pelotas devem estar branco amareladas.
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5. Recolocar em suspensão em 3 volumes (de acordo com o peso original) de 95 % de etanol frio. Agitar por 5 minutos e espremer através de gaze de algodão como acima, repetir duas vezes mais.
6. Pesar o resíduo espremido e depois recolocar em suspensão em 3 volumes (novo peso/volume) de éter dietílico frio.
7. Repetir a Etapa 6 um total de três vezes.
8. Deixar durante a noite em uma camada única em uma gaze de algodão em uma bandeja de vidro.
9. Quando seco, coletar o pó, pesar e armazenar em uma jarra de boca ampla a 4°C.
TAMPÃO DE EXTRATO: 50 mM de KCl, 5 mM de Tris pH 8,0 Preparar como concentrado de 50 vezes. Para 2 litros: 250 mM de Tris pH 8,0. Tris Base (121,14 g/mol, 60,6 g), pH até 8,0 com HCl conc., depois adicionar 2,5 M de KCl (74,55 g/mol, 372 g).
Preparação de Actina
1. Pó de extrato (como descrito acima) com 20 ml de tampão A (ver abaixo, adicionar BME e ATP exatamente antes do uso em cada uma das seguintes etapas) por grama de pó (200 ml por 10 g). Usar um béquer de 4 litros grande para 150 g de pó. Misturar vigorosamente para dissolver o pó. Agitar a 4°C por 30 minutos.
2. Separar o extrato do pó hidratado espremendo-se através de várias camadas de gaze de algodão. A gaze de algodão deve ser préesterilizado submetendo-se úmido a micro-onda por 1 a 2 minutos.
3. Re-extrair o resíduo com o mesmo volume de tampão A e combinar os extratos.
4. Girar em rotor(es) JLA10 por 1 hora a 10K rpm (4°C). Coletar o sobrenadante através de 2 camadas de gaze de algodão.
5. Adicionar ATP até 0,2 mM e MgCl2 a 50 mM. agitar em placa agitadora a 4°C por 60 minutos para permitir que a actina
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120/167 polimerize/forme para-cristais.
6. Lentamente adicionar KCl sólido até 0,6 M (45 g/l). Agitar a 4°C por 30 minutos.
7. Girar em rotor(es) JLA10 a 10K rpm por 1 hora.
8. Despolimerização: Rapidamente enxaguar a superfície das pelotas com tampão A e descartar as lavagens. Amolecer as pelotas pela préincubação em gelo com quantidade pequena de tampão A em cada tubo (usar menos do que metade do volume total da recolocação em suspensão final em todos os tubos). Recolocar em suspensão manualmente primeiro com raspador de célula e combinar as pelotas. Lavar os tubos com tampão extra usando uma pipeta de 25 ml e pipetador motorizado, agressivamente remover a actina das laterais dos tubos. Homogeneizar em oscilador grande em tampão A frio em gelo. Usar 3 ml por grama de pó originalmente extraído.
9. Dialisar contra tampão A com 4 mudanças em um período de 48 horas.
10. Coletar a actina dialisada e girar no rotor 45Ti a 40K rpm por 1,5 hora (4°C).
11. Coletar o sobrenadante (G-Actina). Guardar uma amostra para a análise de gel e determinação da concentração de proteína.
12. Polimerizar G-actina para armazenagem, adicionar KCl a 50 mM (a partir do estoque de 3 M), MgCl2 até 1 mM e NaN3 até 0,02 % (a partir do estoque de 10 %). Armazenar a 4°C. Não congelar.
Tampão A: 2 mM de tris/HCl, 0,2 mM de CaCl2, 0,5 mM (36 pl/L) de 2-mercaptoetanol, 0,2 mM de Na2 ATP (adicionado fresco) e 0,005 % de Na-azida; pH 8,0.
Purificação de Miosina de Músculo Esqueletal (ver Margossian, S. S. e Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123; e Goldmann, W. H. e Geeves, M. A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58) Solução A: 0,3 M de KCl, 0,15 M de fosfato de potássio, EDTA 0,02
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121/167
M, 0,005 M de MgCh, 0,001 M de ATP, pH 6,5.
Solução B: 1 M de KCl, 0,025 M de EDTA, 0,06 M de fosfato de potássio, pH 6,5. Solução C: 0,6 M de KCl, 0,025 M de fosfato de potássio, pH 6,5.
Solução D: 0,6 M de KCl, 0,05 M de fosfato de potássio, pH 6,5.
Solução E: 0,15 M de fosfato de potássio, 0,01 M de EDTA, pH 7,5.
Solução F: 0,04 M de KCl, 0,01 M de fosfato de potássio, 0,001 M de DTT, pH 6,5. Solução G: 3 M de KCl, 0,01 M de fosfato de potássio, pH 6,5.
Todos os procedimentos são realizados a 4°C.
1. Obter aprox. 1000 g de músculo esqueletal, tal como músculo esqueletal de coelho.
2. Moer duas vezes; extrair com 2 litros de solução A por 15 minutos sob agitação; adicionar 4 litros de H2O fria, filtrar através de gaze; diluir com H2O fria até a concentração iônica de 0,04, (cerca de 10 vezes); deixar sedimentar por 3 h; coletar o precipitado a 7.000 rpm em rotor GSA por 15 minutos.
3. Dispersar a pelota em 220 ml de solução B; dialisar durante a noite contra 6 litros de solução C; lentamente adicionar volume igual a ~400 ml de H2O destilada fria; agitar por 30 min; centrifugar a 10.000 rpm por 10 minutos em rotor GSA.
4. Centrifugar o sobrenadante a 19.000 rpm por 1 hora.
5. Diluir o sobrenadante até a concentração iônica de 0,04 (~8 vezes); deixar a miosina sedimentar durante a noite; coletar cerca de 5 a 6 litros de precipitado de miosina felpudo pela centrifugação a 10.000 rpm por 10 minutos em rotor GSA.
6. Recolocar a pelota em suspensão em volume mínimo de
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122/167 solução G; dialisar durante a noite contra 2 litros de solução D; centrifugar a 19.000 rpm por 2 horas, em tubos de nitrato de celulose; puncionar os tubos e separar a miosina da gordura e pelota insolúvel.
7. Diluir o sobrenadante para 5 a 10 mg/ml e dialisar contra solução E extensivamente, carregar em coluna de DEAE-sephadex.
8. Pré-equilibrar com solução E; aplicar 500 a 600 g de miosina a 30 ml/h; lavar com 350 ml de solução E; eluir com gradiente linear de 0 a 0,5 M de KCl na solução E (2 x 1 litro); coletar frações de 10 ml; reunir as frações de miosina (>0,1 M de KCl); concentrar durante a noite pela diálise contra a solução F; centrifugar a 25.000 rpm por 30 min; armazenar como acima.
9. A miosina é depois cortada com quimiotripsina ou papaína na presença de EDTA para gerar o fragmento S1 que é solúvel nas condições de sal baixo ideais para a atividade de ATPase (Margossian, supra).
Preparação e ensaio
A miosina é preparada pela precipitação a partir de extratos salinos de músculo psoas de coelho e uma fração S1 solúvel é preparada pela digestão com quimiotripsina (Margossian e Lowey, 1982).
A actina é purificada preparando-se primeiro um pó de éter de músculo cardíaco (Zot HG e Potter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11: 381-395) como descrito acima. Subsequentemente, a actina é ciclada entre os estados filamentos o e solúvel através de rodadas de centrifugação e diálise (Spudich J A e Watt S. (1971) J. Biol. Chem. 246: 4866-4871).
A tropomiosina é extraída do pó de éter e separada das outras proteínas com base nas precipitações dependentes de pH seguidas por cortes com sulfato de amônio sucessivos a 53 % e 65 % (Smillie LB. (1981) Methods Enzymol 85 Pt B: 234-41). As troponinas são isoladas como um complexo intacto de TnC, TnT e TnI. O pó de éter é extraído em um tampão de sal alto. Cortes de sulfato de amônio sucessivos de 30 % e 45 % são feitos;
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123/167 o precipitado é solubilizado pela diálise em um tampão de sal baixo e depois purificado ainda mais em uma coluna DEAE Toyopearl com um gradiente de KCl de 25 a 350 mM. Não há nenhuma ATPase mensurável em nenhum dos componentes exceto para a miosina que naturalmente teve uma ATPase basal muito baixa na ausência de actina.
Antes de triar, a actina, tropomiosina e o complexo de troponina são misturados entre si na razão desejada (por exemplo, 7:1:1) para se obter a regulagem de cálcio máxima do filamento de actina. A triagem é conduzida em uma concentração que dá 25 % de ativação. Esta concentração de cálcio está na faixa fisiológica durante a contração muscular.
Para medir a geração de ADP durante a reação, um sistema de enzima ligado à piruvato cinase/lactato desidrogenase/NADH (PK/LDH) é adicionado à actina. A miosina é mantida separadamente e adicionada aos filamentos finos regulados para iniciar a reação. A oxidação de NADH é monitorada em tempo real, de modo que as curvas cinéticas sejam obtidas. Os compostos são dissolvidos em DMSO e manchados nos fundos de placas de 384 reservatórios de 10 até 40 pg/ml de concentração final.
Usando procedimentos Similares a aqueles aqui descritos, utilizando reagentes e intermediários comercialmente disponíveis (por exemplo, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ou facilmente sintetizados por uma pessoa de habilidade na técnica, os compostos na Tabela 2 foram sintetizados, caracterizados e testados. Os valores AC1,4 foram determinados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 39 e os valores de AC1,4 médios relatados são como segue: A = < 1 uM; B = 1 a 10 uM; C = 10 a 20 uM; D = >20 uM.
Tabela 2
Composto
Estrutura m/z Média (M + H) AC1,4
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124/167
4- (2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin-
5- il)benzamida
Figure BR112012026951B1_D0108
365,3 B
3-(2-aminopirimidin-5il)benzamida [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]-5,6,7,8tetraidropiridino[4,3d]pirimidin-2-ilamina
2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidino5-carboxilato de metila
3-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)benzamida
5-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)piridino-3-carbonitrila
5-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)piridino-3-carboxamida
F
Figure BR112012026951B1_D0109
365,3
348,3
366,3
215,3
F
Figure BR112012026951B1_D0110
301,0
Figure BR112012026951B1_D0111
304,1
N-[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil](2-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)carboxamida
1-[(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5il)carbonilamino]ciclopropano -carboxilato de etila
Figure BR112012026951B1_D0112
439,1
401,1
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125/167 (5-bromopirimidin-2-il)[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amina ácido 2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidino5-carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0113
289,0 D
324,0 D
Figure BR112012026951B1_D0114
ácido 1-[(2-{[2-(4-fluorofenil)2metilpropil]amino}pirimidin5-il)carbonilamino]ciclopropanocarboxílico
1-[(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5il)carbonilamino]ciclopropano -carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0115
h2n
373,1 D
5-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)-3-hidrobenzimidazol-2ona
6-acetil-2-{[2-(4-fluorofenil)2-metilpropil]amino}-5,6,7,8tetraidropiridino[4,3-d]pirimidina
2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}-6(metilsulfonil)-5,6,7,8tetraidropiridino[4,3d]pirimidina [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil](6-metil(5,6,7,8tetraidropiridino[4,3d]pirimidin-2-il))amina
Figure BR112012026951B1_D0116
373,1 D
Figure BR112012026951B1_D0117
Figure BR112012026951B1_D0118
F
379,0
----N
Figure BR112012026951B1_D0119
315,0
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126/167
2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}-5,6,7,8tetraidropiridino[4,3d]pirimidino-6-carboxamida
2-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}(5,6,7,8tetraidropiridino[4,3d]pirimidin-6-il))-2oxoacetamida
2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}-5,6,7,8tetraidropiridino[3,4d]pirimidino-7-carboxamida
2-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}(5,6,7,8tetraidropiridino[3,4d]pirimidin-7-il))-2oxoacetamida
2-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}-7(metilsulfonil)-5,6,7,8tetraidropiridino[3,4d]pirimidina [5-(3-amino(1H-indazol-5il))pirimidin-2-il][2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amina
Figure BR112012026951B1_D0120
301,0
372,0 h2n
Figure BR112012026951B1_D0121
344,0
H
Figure BR112012026951B1_D0122
372,0
Figure BR112012026951B1_D0123
379,0 C
4-fluoro-3 -(2-{[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]amino}pirim idin-5-il)benzamida
4-(2-{[(4fluorofenil)ciclobutil]amino}pi rimidin-5-il)piridino-2carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0124
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127/167
4-(2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}pirimidin-5il)piridino-2-carboxamida (5-(1H-indazol-5-il)pirimidin2-il)[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amina
4-fluoro-3-(2-{[(4fluorofenil )ciclobutil]amino}pi rimidin-5-il)benzamida
4-(2-{[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]amino}pirimi din-5-il)piridino-2-carbonitrila
4-(2-{[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidin-5il)piridino-2-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0125
5-(2-{[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidin-5il)-1H-indazol-3-carbonitrila
5-(2-{[(3 -fluoro-2-piridil) ciclobutil]amino}pirimidin-5il)-1H-indazol-3 -carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0126
[5-(6-fluoro(1H-indazol-5il))pirimidin-2-il ][(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]amina
6-fluoro-5-(2-{[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]amino} pirimidin-5-il)-1H-indazol-3carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0127
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128/167
6-fluoro-5-(2-{[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]amino} pirimidin-5-il)-1H-indazol-3carboxamida (5-bromopirimidin-2-il)[(4fluorofenil )ci clobutil]amina (5-bromopirimidin-2-il)[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] amina (6-bromoquinazolin-2-il)[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] amina
2- {[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}quinazolino-6carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0128
Figure BR112012026951B1_D0129
N---323,0
373,0 [(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil] quinazolin-2-ilamina
2- {[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}quinazolino-6carboxamida
2- {[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidino-5carbonitrila
2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino}pirimidino-5carbonitrila (5-bromopirimidin-2-il)[1-(4fluorofenil)-isopropil]amina
2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino}pirimidino-4carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0130
320,1
295,1
N---270,1
N---269,1
Figure BR112012026951B1_D0131
338,1
Figure BR112012026951B1_D0132
310,0
287,1
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 340/408
129/167
2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino}pirimi dino-4carbonitrila [(4-fluorofenil)ciclobutil] pirazol[5,4-d]pirimidin-6ilamina
2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino}pirimidino-5carboxamida
2- {[(3 -fluoro-2-piridil) ciclobutil]amino}pirimidino-5carboxamida
2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}-4-(trifluorometil) pirimidino-5-carboxamida ácido 2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}-4-(trifluorometil) pirimidino-5-carboxílico [(4-fluorofenil)ciclobutil][4(trifluorometil)pirimidin-2il]amina
Figure BR112012026951B1_D0133
269,1
284,1
Figure BR112012026951B1_D0134
Figure BR112012026951B1_D0135
N-[(4-fluorofenil)ciclobutil](2{[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino}-4-(trifluorometil) pirimidin-5-il)carboxamida
2-{[(3 -fluoro(2-piridil)) ciclobutil]amino}-4(trifluorometil)pirimidino-5carboxamida ácido 2-{[(3-fluoro(2-piridil)) ciclobutil]amino}-4-(trifluorometil)pirimidino-5-carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0136
287,1
288,1
355,1
356,1
312,1
F
503,1
356,1
357,1
F
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 341/408
130/167 [(3-fluoro(2-piridií))cieíobutil] [4-(trifluorometil)pirimidin-2il]amina
1-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]pirazol-4-carboxilato de etila
1-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]pirazol-4-carboxamida ácido 1-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]pirazol-4carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0137
Figure BR112012026951B1_D0138
2-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0139
2-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-5-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0140
2-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila
Figure BR112012026951B1_D0141
ácido 2-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0142
414,2
Figure BR112012026951B1_D0143
386,2
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 342/408
131/167
2-[2-({1-[6(difluorometóxi)(2piridil)]isopropil}amino) pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5carboxamida
2-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
2-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-5-carbonitrila
2-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-5 -carbonitrila
2-(2-{[1 -(4-metoxipirimidin-2il)-isopropil]amino}pirimidin5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida {4-[6-({[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )piridazin-3-il]pirimidin-2il }(metilsulfonil)amina
2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)tiofeno[2,3d]pirimidino-6-carboxilato de etila
F
Figure BR112012026951B1_D0144
Figure BR112012026951B1_D0145
349,2
Figure BR112012026951B1_D0146
Figure BR112012026951B1_D0147
387,1
2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)tiofeno[2,3d]pirimidino-6-carboxamida ácido 2-({[(3-fluoro-2-piridil) ciclobutil]metil}amino)tiofeno [2,3-d]pirimidino-6carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0148
358,1
358,1
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 343/408
132/167
4-fluoro-3 -(2-{[2-(3 -fluoro(2piridil))-2-metilpropil]amino} pirimidin-5-il)benzamida
4-fluoro-3 -[2-({[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]benzamida
3-(2-{[2-(3 -fluoro(2-piridil))-
2metilpropil]amino}pirimidin5-il)benzamida
3-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]benzamida
3-[2-({1-[6(difluorometóxi)(2piridil)]isopropil}amino) pirimidin-5-il]-4fluorobenzamida
Figure BR112012026951B1_D0149
384,1
396,1
366,1
378,2
3-[2-({1-[6(difluorometóxi)(2piridil)]isopropil}amino) pirimidin-5-il]benzamida
3-(2-{[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)benzamida
F
F·
O
O
Figure BR112012026951B1_D0150
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 344/408
133/167
5-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)-1,3tiazol[5,4-d]pirimidino-2carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0151
ácido 5-({[(3-fluoro-2-piridil) ciclobutil]metil}amino)-1,3tiazol[5,4-d]pirimidino-2carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0152
359,1
Figure BR112012026951B1_D0153
360,1
4- fluoro-3 -(2-{[1-(3 -fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)benzamida
N-{[4-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))isopropil]amino} pirimidin-5-il)fenil]metil} acetamida [5-(2-aminopirimidin-5il)pirimidin-2-il][1-(3fluoro(2-piridil))isopropil]amina
2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
2-(2-{[2-(3 -fluoro(2-piridil))2metilpropil]amino}pirimidin-
5- il)pirimidino-4-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0154
Figure BR112012026951B1_D0155
26,1
2-[4-fluoro-3-(2-{[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)fenil] acetato de metila
N-{[3-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)fenil]metil} acetamida
Figure BR112012026951B1_D0156
Figure BR112012026951B1_D0157
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 345/408
134/167
3-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)benzamida
3-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-4-fluorobenzamida
1-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-carbonitrila
1- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-carboxamida
2- [4-fluoro-3-(2-{[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)fenil] acetamida
2-(2-{[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirimidino-4-carboxamida {5-[5 -(ami nometil)(1,3 -ti azol 2-il)]pirimidin-2-il }[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amina
N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5il]metil}acetamida 2-amino-N-{[2-(2-{[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)(1,3tiazol-5-il)]metil}acetamida
N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5il)]metil}imidazol-5ilcarboxamida
N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5il)]metil}(2-hidroxiimidazol-5il)carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0158
O
Figure BR112012026951B1_D0159
Figure BR112012026951B1_D0160
Figure BR112012026951B1_D0161
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 346/408
135/167 (aminociclopropil)-N-{[2-(2{[ 1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)(1,3-tiazol-5-il)]metil} carboxamida ((2R)pirrolidin-2-il)-N-{[2-(2{[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)(1,3-tiazol-5-il)]metil} carboxamida ((2S)pirrolidin-2-il)-N-{[2-(2{[ 1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)(1,3-tiazol-5-il)]metil} carboxamida N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-4il]metil}acetamida
2-[2-(2-{[1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-4il]acetamida
1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirrol-3-carboxamida
1- (2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-carboxamida {5-[4-(aminometil)(1,3-tiazol-
2- il)]pirimidin-2-il }[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amina
2-(2-{[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-4-carbonitrila
2-(2-{[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
2-amino-N-{[2-(2-{[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)(1,3tiazol-4-il)]metil}acetamida
Figure BR112012026951B1_D0162
HN·
H L
N..
•O N •N
Figure BR112012026951B1_D0163
442,2
F
Figure BR112012026951B1_D0164
442,2
Figure BR112012026951B1_D0165
Figure BR112012026951B1_D0166
Figure BR112012026951B1_D0167
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 347/408
136/167 ((2S)pirrolidin-2-il)-N-{[2-(2{[ 1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)(1,3-tiazol-4-il)]metil} carboxamida ((2R)pirrolidin-2-il)-N-{[2-(2{[ 1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)(1,3-tiazol-4-il)]metil} carboxamida
2-(2-{[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-5-carbonitrila
2-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-5-carboxamida ácido 1-(2-{[1-(3-cloro(2- piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)pirazol-4carboxílico
N-(2-carbamoiletil)[1-(2-{[1(3-cloro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)pirazol-
4- il]carboxamida [1 -(2- {[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-il]-N-(2hidroxietil)carboxamida
2-[1-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-il]propan-2-ol
5- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)isoxazol-3-carboxamida [1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil](5-pirazol-4ilpirimidin-2-il)amina
Figure BR112012026951B1_D0168
Figure BR112012026951B1_D0169
Figure BR112012026951B1_D0170
Figure BR112012026951B1_D0171
Figure BR112012026951B1_D0172
Figure BR112012026951B1_D0173
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 348/408
137/167
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-3-carboxamida ácido 5-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)tiofeno-2carboxílico
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)tiofeno-2-carboxamida (5-bromopirimidin-2-il)[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil] amina
2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidino-5carbonitrila (5-bromopirimidin-2-il)[1-(3cloro(2-piridil))-isopropil] amina
2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-oxazol-4-carboxamida ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)- 1,3-oxazol-4carboxílico
4- [2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin-
5- il]piridino-2-carboxamida
4-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} amino)pirimidin-5-il]piridino2-carboxamida
4-[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]piridino-2-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0174
69,1
O
Figure BR112012026951B1_D0175
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 349/408
138/167 [1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil](5-pirrol[3,2b]piridin-6-ilpirimidin-2il)amina
2-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-oxazol-5-carboxamida
4-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-2-carboxamida
4- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-2-carboxamida
2- {[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidino-5carboxamida [5-(3-amino(1H-indazol-5il))pirimidin-2-il][1-(3cloro(2-piridil))isopropil]amina
-(2- {[ 1 -metil-1 -(4-metiltio fenil)etil]amino}pirimidin-5il)benzenocarbonitrila
-(2- {[ 1 -metil-1 -(2-metiltio fenil)etil]amino}pirimidin-5il)benzenocarbonitrila
5- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-3-carboxamida
3- (2-(2-(4-(metilsulfinil)fenil) propan-2-il amino)pirimi din-5il)benzamida
3-[2-({1-metil-1-[4(metilsulfonil)fenil]etil}amino) pirimidin-5-il]benzamida
Figure BR112012026951B1_D0176
Figure BR112012026951B1_D0177
Figure BR112012026951B1_D0178
Figure BR112012026951B1_D0179
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 350/408
139/167
3-[2-({1-metil-1-[2(metilsulfonil)fenil]etil}amino) pirimidin-5-il]benzamida
3-[2-({1-metil-1-[3- (metilsulfonil)(2-piridil)]etil} amino)pirimidin-5il]benzamida
2- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-4carboxílico ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-oxazol-5carboxílico
3- (2-{[1-metil-1-(3 -metiltio(2piridil))etil]amino}pirimidin5-il)benzenocarbonitrila
-(2- {[ 1 -metil-1 -(2-metiltio fenil)etil]amino}pirimidin-5il)benzamida
3-(2-(2-(2-(metilsulfinil) fenil)propan-2-ilamino) pirimidin-5-il)benzamida [1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil]pirimidin-2-ilamina
3-(2-{[1-metil-1-(3 -metiltio(2piridil))etil]amino}pirimidin5-il)benzamida h2n
Figure BR112012026951B1_D0180
O
Figure BR112012026951B1_D0181
Figure BR112012026951B1_D0182
Figure BR112012026951B1_D0183
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 351/408
140/167
3-(2-(2-(3- (metilsulfinil)piridin-2il)propan-2-ilamino) pirimidin5-il)benzamida
3-[2-({1-metil-1-[3-(metil sulfonil)(2piridil)]etil}(hidróxi amino))pirimidin-5il]benzamida
3-[2-({1-[3-(difluorometil)(2piridil)]-isopropil}amino) pirimidin-5-il]-4-fluoro benzenocarbonitrila
3- [2-({1-[3-(difluorometil)(2piridil)]-isopropil}amino) pirimidin-5-il]-4-fluoro benzamida (5-(5H-1,2,3,4-tetraazol-5il)pirimidin-2-il)[1 -(3 -cloro(2piridil))-isopropil]amina
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3,4-oxadiazol-2carboxilato de etila
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3,4-oxadiazol-2carboxamida
4- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5il)tiofeno-2-carboxilato de metila
5- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-2-carboxamida
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida
O
Figure BR112012026951B1_D0184
O h2n
Figure BR112012026951B1_D0185
----N
Figure BR112012026951B1_D0186
Figure BR112012026951B1_D0187
389,1
340,2
Figure BR112012026951B1_D0188
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 352/408
141/167
4- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1-metilimidazol-2carboxilato de metila
6-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-2-carboxamida
3- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,2,4-oxadiazol-5carboxamida
5- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,2,4-oxadiazol-3carboxilato de etila [5-(3-amino(1H-indazol-5il))pirimidin-2-il][1-(3fluoro(2-piridil))isopropil]amina
4- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)tiofeno-2-carboxamida [1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil](5-(1,2,4-oxadiazol-
5- il)pirimidin-2-il)amina
4-fluoro-3 -(2-{[1-(3 -metoxi(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)benzeno carbonitrila
4-fluoro-3 -(2-{[1 -metil -1-(3metil(2-piridil))etil]amino} pirimidin-5-il)benzamida
Figure BR112012026951B1_D0189
Figure BR112012026951B1_D0190
Figure BR112012026951B1_D0191
Figure BR112012026951B1_D0192
N-----
Figure BR112012026951B1_D0193
374,1
317,1
364,1
4-fluoro-3 -(2-{[1-(3 -metoxi(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)benzamida {5-[5 -(ami nometil)(1,3 -ti azol 2-il)]pirimidin-2-il }[1-(3cloro(2-piridil))-isopropil] amina
O
Figure BR112012026951B1_D0194
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 353/408
142/167
N-{[2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5il]metil}acetamida
N-{[2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5il)]metil} -2-hidróxi-2-metil propanamida
N-{[2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5il)]metil}(2-hidroxiimidazol-4il)carboxamida
3-(2-{[1-(3 -cloro-6-hidroxi(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)benzamida
3-(2-{[1-(3 -cloro-6-metóxi(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)benzamida [1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil](5-(1,3-tiazol-2il)pirimidin-2-il)amina
2-[4-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazolil]etan-1-ol ácido 2-[4-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)pirazolil] acético
2-[4-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazolil]acetamida
2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-4-carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0195
Figure BR112012026951B1_D0196
Figure BR112012026951B1_D0197
Figure BR112012026951B1_D0198
Figure BR112012026951B1_D0199
Figure BR112012026951B1_D0200
Figure BR112012026951B1_D0201
Figure BR112012026951B1_D0202
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 354/408
143/167
2-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-4-carboxamida
N-{[1-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)pirazol-4il]metil}acetamida
4-fluoro-3 -[2-({[3 -fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclo-butil] metil}amino)pirimidin-5-il] benzamida
Figure BR112012026951B1_D0203
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} amino)pirimidin-5il]benzamida
6-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-2-pirrolino[3,2-b]piridin-2ona
6-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)imidazo[2,1-b]1,3-tiazolino2-carboxamida [5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)(1H-indazol-3-il)] (metilsulfonil)amina
Figure BR112012026951B1_D0204
Figure BR112012026951B1_D0205
Figure BR112012026951B1_D0206
HN---S---[1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil](4-(1,3-tiazol-2il)pirimidin-2-il)amina
Figure BR112012026951B1_D0207
332,2 {1-[6-(difluorometóxi)(2piridil)]-isopropil}(4-(1,3tiazol-2-il)pirimidin-2-il)amina
Figure BR112012026951B1_D0208
364,2
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 355/408
144/167
5- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1 -metilpirazol -3 carboxamida
3-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1 -metilpirazol-5carboxamida
6- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)imidazo[2,1-b]1,3-tiazolino-
3- carboxamida
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-2-metoxipiridino-3carbonitrila
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-2-metoxipiridino-3carboxamida
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-2-oxohidropiridino-3carboxamida
2-[(tercbutóxi)carbonilamino]-N-{[1(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino} pirimidin-5il)pirazol -4-il]metil }acetamida
2- amino-N-{[ 1 -(2-{[ 1 -(3 cloro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)pirazol-
4- il]metil }acetamida
3- [(tercbutóxi)carbonilamino]-N-{[1(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino} pirimidin-5il)pirazol-4- il]metil}propanamida
-amino-N-{[ 1 -(2-{[ 1 -(3 cloro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5-il)pirazol-
4- il]metil }propanamida
Figure BR112012026951B1_D0209
Figure BR112012026951B1_D0210
Figure BR112012026951B1_D0211
Figure BR112012026951B1_D0212
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 356/408
145/167 {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} pirimidin-2-ilamina
1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]pirazol-4-carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0213
Figure BR112012026951B1_D0214
Figure BR112012026951B1_D0215
1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]pirazol-4-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0216
h2n
3-(2-{[2-(3 -cloro(2-piridil))-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)benzamida
Figure BR112012026951B1_D0217
382,3
Figure BR112012026951B1_D0218
3-(2-{[2-(3 -cloro(2-piridil))-2metilpropil]amino}pirimidin5-il)-4-fluorobenzamida
Figure BR112012026951B1_D0219
400,2
2-(2-{[(1R)-1-(3-cloro(2piridil))-2-metilpropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5carbonitrila
2-(2-{[(1S)-1-(3-cloro(2piridil))-2-metilpropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5carbonitrila
2-(2-{[(1R)-1-(3-cloro(2piridil))-2-metilpropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0220
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 357/408
146/167
2- (2-{[(1S)-1-(3-cloro(2piridil))-2-metilpropil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5carboxamida
3- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)isoxazol-5-carboxilato de etila
3-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)isoxazol-5-carboxamida (5-(1H-indazol-5-il)pirimidin2-il)[ 1 -(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amina
N-[5-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-1H-indazol-3-il]acetamida
Figure BR112012026951B1_D0221
Figure BR112012026951B1_D0222
3-[2-({[ 1 -(3 -cloro(2-piridil))3-fluorociclobutil]metil}amino) pirimidin-
5-il]-4-fluoro benzamida
Figure BR112012026951B1_D0223
3-[2-({[ 1 -(3 -cloro(2-piridil))3-fluorociclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]-4-fluoro benzamida
Figure BR112012026951B1_D0224
4-fluoro-3 -(2-{[(3 -fluoro-1-(2piridil)ciclo-butil)metil] amino}pirimidin-5-il) benzamida
Figure BR112012026951B1_D0225
4-fluoro-3 -(2-{[(3 -fluoro-1-(2piridil)ciclo-butil)metil] amino}pirimidin-5il)benzamida
Figure BR112012026951B1_D0226
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 358/408
147/167
6-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirimidino-4-carboxamida
6-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)pirimidino-4-carboxilato de metila
3-{2-[(terc-butil)amino] pirimidin-5-il }benzamida [5-(3-amino(1H-indazol-5il))pirimidin-2-il](terc-butil) amina
Figure BR112012026951B1_D0227
3-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))-3 fluorociclobutil]amino} pirimidin-5-il)-4-fluoro benzamida
Figure BR112012026951B1_D0228
3-[2-({[(3-cloro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-4-fluorobenzamida
3-[2-({[(3-cloro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]benzamida
3-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5il)benzamida
Figure BR112012026951B1_D0229
412,2
Figure BR112012026951B1_D0230
394,3
360,3 h2n
4-fluoro-3-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5il)benzamida
Figure BR112012026951B1_D0231
378,3
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 359/408
148/167
3-[2-({[(3-cloro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-4-fluorobenzenocarbonitrila
3-[2-({[(3-cloro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]benzenocarbonitrila {[(3-cloro(2-piridil))ciclobutil]metil}pirimidin-2ilamina
3-(2-{[1 -(2-cloro(3 -piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-4-fluorobenzamida ácido 6-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)imidazo[2,1b]1,3-tiazolino-3-carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0232
Figure BR112012026951B1_D0233
ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amino} pirimidin-5-il)-4hidroimidazo[1,2-a]piridino-6carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0234
OH
2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-4-hidroimidazo[1,2a]piridino-6-carboxamida
1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin-
5-il]pirrol-3-carboxilato de metila
Figure BR112012026951B1_D0235
ácido 1-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclo-butil] metil}amino)pirimidin-5il]pirrol-3-carboxílico
Figure BR112012026951B1_D0236
Figure BR112012026951B1_D0237
Figure BR112012026951B1_D0238
386,3
Figure BR112012026951B1_D0239
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 360/408
149/167
1- [2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} amino)pirimidin-5-il]pirrol-3carboxamida
2- (2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-4-hidroimidazo[1,2a]piridino-8-carboxamida 2-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)-4-hidroimidazo[1,2a]piridino-7-carboxamida
5-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5il)piridazino-3-carboxamida
N-(terc-butil)[5-(2- {[1-(3cloro(2-piridil))-isopropil] amino}pirimidin-5il)piridazin-3-il]carboxamida {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]fenil}-N(metilsulfonil)carboxamida
2-{2-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclo-butil]metil} amino)pirimidin-5-il]-1,3tiazol-5-il}etanonitrila
2- {2-[2-({[(3-cloro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida
3- [2-({[ 1 -(3 -cloro(2-piridil))3,3-difluorociclo-butil]metil} amino)pirimidin-5-il]-4fluorobenzamida
Figure BR112012026951B1_D0240
Figure BR112012026951B1_D0241
h2n
Figure BR112012026951B1_D0242
O
Figure BR112012026951B1_D0243
Figure BR112012026951B1_D0244
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 361/408
150/167
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} amino)-4-metilpirimidin-5il]benzamida
2-{2-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida
2-{2-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida (terc-butóxi)-N-({2-[2-({ [(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il](1,3-tiazol-5-il)}metil) carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0245
Figure BR112012026951B1_D0246
Figure BR112012026951B1_D0247
Figure BR112012026951B1_D0248
{5-[5 -(ami nometil)(1,3 -ti azol 2-il)]pirimidin-2-il }{[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
N-({2-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]-1,3-tiazol-5il}metil)acetamida (terc-butóxi)-N-({2-[2-({ [(3cloro(2-piridil))ciclo-butil] metil}amino)pirimidin-5il](1,3-tiazol-5-il)}metil) carboxamida {5-[5 -(ami nometil)(1,3 -ti azol 2-il)]pirimidin-2-il }{[(3cloro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
Figure BR112012026951B1_D0249
Figure BR112012026951B1_D0250
Figure BR112012026951B1_D0251
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 362/408
151/167
N-({2-[2-({[(3-cloro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]-1,3-tiazol-5il}metil)acetamida ({2-[2-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il](1,3-tiazol-5il)}metil)(metilsulfonil)amina
2-{2-[2-({[1-(3-cloro(2piridil))-3-fluorociclo-butil] metil}amino)pirimidin-5-il]1,3-tiazol-5-il}acetamida (terc-butóxi)-N-{[2-(2-{[(2piridilciclo-butil)metil] amino}pirimidin-5-il)(1,3tiazol-5-il)]metil}carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0252
Figure BR112012026951B1_D0253
Figure BR112012026951B1_D0254
[2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-isoxazol-3-ilcarboxamida [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(1,3-tiazol-2-il) carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0255
369,2
385,2
2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidino5-carboxamida [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-metilcarboxamida
Figure BR112012026951B1_D0256
302,2
316,2
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 363/408
152/167
N-etil[2-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0257
330,2 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(2-hidroxietil) carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0258
Figure BR112012026951B1_D0259
346,2
Figure BR112012026951B1_D0260
N-{2-[(tercbutóxi)carbonilamino]etil}[2({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0261
445,2
N-(2-{[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]carbonilamino} etil)acetamida
Figure BR112012026951B1_D0262
387,2
2-{[2-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]carbonilamino} acetato de metila {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amino)pirimidin5-il]fenil}-Nmetilcarboxamida
Figure BR112012026951B1_D0263
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 364/408
153/167 {4-fluoro-3 -[2-({[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]fenil} -N-metilcarboxamida [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-pirazol-5-ilcarboxamida
Figure BR112012026951B1_D0264
5-aminopirazolil 2-({[(3-fluoro (2-piridil))ciclo-butil]metil} amino)pirimidin-5-il cetona
Figure BR112012026951B1_D0265
368,2 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(3-metilpirazol-5il)carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0266
382,2
N-(2-aminoetil)[2-({[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0267
Figure BR112012026951B1_D0268
346,2 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-{2-[(metilsulfonil)amino] etil}carboxamida h2n
Figure BR112012026951B1_D0269
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 365/408
154/167 ácido 2-{[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]carbonilamino} acético
Figure BR112012026951B1_D0270
Figure BR112012026951B1_D0271
360,2 {3-[2-({[(3-fluoro(2-piridil)) ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]fenil}-Nmetilcarboxamida
Figure BR112012026951B1_D0272
392,3 {4-fluoro-3 -[2-({[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]fenil} -N-metil carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0273
410,3 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-benzamida
Figure BR112012026951B1_D0274
378,2 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(3-piridil)carboxamida {3-[2-({[(3-fluoro(2-piridil)) ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]-4-hidroxifenil}N-metilcarboxamida
3-[2-({[(3 -fluoro(2-piridil)) ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]-4-hidróxi benzamida
Figure BR112012026951B1_D0275
379,2
408,1
394,2
OH
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 366/408
155/167 {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-4hidroxifenil}-Nmetilcarboxamida
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-4hidroxibenzamida
Figure BR112012026951B1_D0276
426,1
412,1 {1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]pirrol-3-il}-Nmetilcarboxamida [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(1-metilpirazol-5il)carboxamida [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(4-piridil)carboxamida
2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il pirazolil cetona
HN
Figure BR112012026951B1_D0277
399,3
382,2
----N
379,2 ’-------N
353,2 '-------N •N
Figure BR112012026951B1_D0278
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 367/408
156/167 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(1,3,4-tiadiazol-2il)carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0279
Figure BR112012026951B1_D0280
386,2
Figure BR112012026951B1_D0281
[2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(2-fluorofenil) carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0282
Figure BR112012026951B1_D0283
396,2
Figure BR112012026951B1_D0284
[2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(3-fluorofenil) earboxamida
Figure BR112012026951B1_D0285
396,2
Figure BR112012026951B1_D0286
[2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(4-fluorofenil) earboxamida
Figure BR112012026951B1_D0287
396,2 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-(6-metóxi(3-piridil)) earboxamida
Figure BR112012026951B1_D0288
409,2 {2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))eielobutil]metil}amino )pirimidin-5-il](4-piridil)}-Nmetilearboxamida
Figure BR112012026951B1_D0289
F
Figure BR112012026951B1_D0290
O
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 368/408
157/167 {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(5-imidazol-2ilpirimidin-2-il)amina
N-[2-({[(3-fluoro(2-piridil)) ciclobutil]metil}amino) pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-2ilcarboxamida {[2-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]amino}-N-(1,3-tiazol-2-il) carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0291
[2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-N-metil-N-(1,3-tiazol-2-il) carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0292
Figure BR112012026951B1_D0293
Figure BR112012026951B1_D0294
Figure BR112012026951B1_D0295
Figure BR112012026951B1_D0296
7-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]indolin-2-ona
Figure BR112012026951B1_D0297
O ácido 3-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5-il]-4hidróxi benzóico
Figure BR112012026951B1_D0298
OH
413,1
400,2
399,2
325,3
385,2
408,3
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 369/408
158/167
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-4-hidróxi benzoato de metila
Figure BR112012026951B1_D0299
ácido 1-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5-il]-6oxoidro-piridino-3-carboxílico
2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]pirimidino-4carbonitrila {2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]pirimidin-4-il}N-metilcarboxamida
2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]pirimidino-4carboxamida
7-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]isoindolin-1ona
Figure BR112012026951B1_D0300
380,3
412,3
398,3
408,1
1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-6-oxoidro piridino-3-carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0301
Figure BR112012026951B1_D0302
N H
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 370/408
159/167 {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}[5-(2fluorofenil)pirimidin-2il]amina
Figure BR112012026951B1_D0303
2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]benzamida
2-{2-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5il]fenil}acetamida
N-{2-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5il]fenil}acetamida
2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]benzeno-1,4dicarboxamida
4-fluoro-2-[2-({[3 -fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5il]benzamida
Figure BR112012026951B1_D0304
F
2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]piridino-4carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0305
Figure BR112012026951B1_D0306
379,2
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 371/408
160/167
2-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]piridino-4carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0307
2-{3-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclo-butil] metil}amino)-4metilpirimidin-5il]fenil}acetamida
4-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )-4-metilpirimidin-5il]benzeno carbonitrila
Figure BR112012026951B1_D0308
Figure BR112012026951B1_D0309
4-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )-4-metilpirimidin-5-il] benzamida
Figure BR112012026951B1_D0310
6-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]piridin-3-ol
Figure BR112012026951B1_D0311
370,2 [5-(5-aminopirazin-2il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
Figure BR112012026951B1_D0312
370,1
5-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-2hidroxibenzamida h2n
Figure BR112012026951B1_D0313
2-{4-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2-piridil))ciclo-butil] metil}amino)-4metilpirimidin-5il]fenil}acetamida
Figure BR112012026951B1_D0314
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 372/408
161/167 ácido 2-{4-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridií))cieío-butil] metil}amino)-4metilpirimidin-5il]fenil}acético [5-(2-amino-5-metilpirimidin-
4- il)pirimidin-2-il]{ [3 -fluoro-
1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [5-(2-amino-4-metilpirimidin-
5- il)pirimidin-2-il]{ [3-fluoro1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]piridin-2-ol
Figure BR112012026951B1_D0315
[5-(6-aminopiridazin-3il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [5-(2-aminopirimidin-5il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
5-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino) pirimidin5-il]piridin-2-ol {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} [5-(6metoxi(3-piridil))pirimidin-2il]amina [5-(6-aminopirazin-2il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
Figure BR112012026951B1_D0316
h2n
Figure BR112012026951B1_D0317
370,1
Figure BR112012026951B1_D0318
Figure BR112012026951B1_D0319
Figure BR112012026951B1_D0320
370,1
Figure BR112012026951B1_D0321
Figure BR112012026951B1_D0322
Figure BR112012026951B1_D0323
Figure BR112012026951B1_D0324
Figure BR112012026951B1_D0325
Figure BR112012026951B1_D0326
Figure BR112012026951B1_D0327
Figure BR112012026951B1_D0328
370,1
370,2
384,3
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 373/408
162/167 [5-(2-aminopirimidin-4il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amina [5-(2-amino-5-fluoropirimidin-
4- il)pirimidin-2-il]{ [3 -fluoro1-(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amina
5- {2-[4-(3-fluoro-2-piridil)-2azabieielo[2,1,1]hex-2il]pirimidin-5-il}pirimidin-2-ol
Figure BR112012026951B1_D0329
(5-bromo-4-metoxipirimidin-
2-il){[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2- piridil))eielo-butil]metil}amina
Figure BR112012026951B1_D0330
(5-bromo-4-metoxipirimidin2-il){[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))eielo-butil]metil}amina
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))eielobutil]metil}amino )-4-metoxipirimidin-5il]benzamida áeido 3-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))eielo-butil] metil}amino)-4-hidróxipirimidin-5-il] benzóieo
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))eielobutil]metil}amino )-4-hidroxipirimidin-5-il] benzamida
Figure BR112012026951B1_D0331
387,1
426,3
413,2
412,2
HO
387,1
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 374/408
163/167
5-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]pirimidin-2-ol {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil} [5-(2metoxipirimidin-5il)pirimidin-2-il]amina
Figure BR112012026951B1_D0332
385,3
6-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]piridazin-3-ol {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil}[5-(6metoxipiridazin-3-il)pirimidin2-il]amina
1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-4-hidroxiidro piridin-2-ona
-fluoro-6-[2-({[3 -fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]piridin-3-ol {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]fenil }-N-(1metilazetidin-3-il)carboxamida {4-fluoro-3 -[2-({[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5il]fenil} -N-(1-metilazetidin-3 il)carboxamida
N-(1-acetilazetidin-3-il){3-[2({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]fenil} carboxamida
Figure BR112012026951B1_D0333
371,3
371,2
Figure BR112012026951B1_D0334
385,2
Figure BR112012026951B1_D0335
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 375/408
164/167
N-(1-acetilazetidin-3-il){4fluoro-3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5il]fenil}carboxamida {4-fluoro-3 -[2-({[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]fenil }-N-[1 -(metilsulfonil) azetidin-3-il]carboxamida {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]fenil }-N-[1(metilsulfonil)azetidin-3il]carboxamida {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil}(4metóxi-5-fenilpirimidin-2il)amina
Figure BR112012026951B1_D0336
Figure BR112012026951B1_D0337
{[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil}(4metóxi-5-fenilpirimidin-2il)amina
Figure BR112012026951B1_D0338
---O
383,2
383,3 {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil}(4metóxi-5-fenilpirimidin-2il)metilamina
Figure BR112012026951B1_D0339
{[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil}(4metoxipirimidin-2-il)amina
Figure BR112012026951B1_D0340
397,2 (4-amino-5-fenilpirimidin-2il){[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil}amina
Figure BR112012026951B1_D0341
h2n
307,1
368,1
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 376/408
165/167 {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclo-butil]metil }[4(metilamino)-5-fenilpirimidin2-il]amina
Figure BR112012026951B1_D0342
Figure BR112012026951B1_D0343
----NH
382,1 [2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )-5-fenilpirimidin-4-il]dimetil amina
Figure BR112012026951B1_D0344
F
Figure BR112012026951B1_D0345
----N
396,1 [2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )-5-fenilpirimidin-4-il](2metoxietil)amina {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]fenil} -N-(3 hidroxiciclo-butil)carboxamida {4-fluoro-3 -[2-({[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil}amino)pirimidin-5il]fenil} -N-(3 -hidroxiciclobutil)carboxamida
4-fluoro-3 -[2-({[3 -fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclo-butil] metil}amino)pirimidin-5-il]-2hidroxibenzamida
Figure BR112012026951B1_D0346
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-2-hidróxi benzamida [5-(2,6-dimetoxipirimidin-4il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
F
Figure BR112012026951B1_D0347
---O
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 377/408
166/167 [5-(2,4-dimetoxipirimidin-5il)pirimidin-2-il] {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amina
6-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))eielobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-1,3-diidropirimidino-2,4-diona
5-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))eielobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-1,3-diidropirimidino-2,4-diona
-amino-6-[2-({[3 -fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))eielo-butil] metil}amino)pirimidin-5il]hidropirazin-2-ona {3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 fluoro(2piridil))eielobutil]metil}amino )pirimidin-5-il]-2hidroxifenil}-Nmetilearboxamida [2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-4il]-N-benzamida
Figure BR112012026951B1_D0348
415,2
387,2
387,2
Figure BR112012026951B1_D0349
Figure BR112012026951B1_D0350
426,2
386,2 [2-({[(3-fluoro(2-piridil))eielobutil]metil}amino)pirimidin-4il]-N-metil-N-benzamida
Figure BR112012026951B1_D0351
378,3
392,3 {[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))eielo-butil]metil}[5-(3metóxi-6-metil(2-piridil)) pirimidin-2-il]amina
Figure BR112012026951B1_D0352
O
398,2
Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 378/408
167/167 ((1R)-1-feniletil)[4-(cicloexil amino)-6-metilpirimidin-2il]amina
Figure BR112012026951B1_D0353
311,3
3-[2-({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro-6metil(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]benzamida
Figure BR112012026951B1_D0354
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às formas de realização específicas aqui descritas, deve ser entendido por aqueles habilitados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e os equivalentes podem ser substituídos sem divergir do verdadeiro espírito e 5 escopo da invenção. Além disso, as modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de matéria e/ou processo particulares ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. Todas de tais modificações são intencionadas a estar dentro do escopo das reivindicações anexas a este.

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I:
    R1
    Figure BR112012026951B1_C0001
    Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R1 é selecionado de hidrogênio, CN, alquil C1-6 e haloalquil C16;
    R2 é selecionado de heterocicloalquenil de 3 a 8 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, aril C6-10, e heteroaril de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que cada um dos heterocicloalquenil de 3 a 8 membros, aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, nvn Mpbpc /Z'q \ Mpdr/Cnpa /ΤΉ,Υ MpdZYMinpa oxo, (CH2)nOR , (CH2)nNR , (C^12)nNR C(^y)^v , (CH.2)nNR C(^y)^y^v , , /rn λ pa ÍCT-J λ rYOiOPa ÍCT-J λ fYniMPbpc /ΓΗ λ cza üa aMnil (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)OR , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nSO2R , alquil C1-6 e (CH2)naril C6-10, em que cada um dos grupos alquil C1-6 e (CH2)ncicloalquil C3-8 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
    R3 é selecionado de hidrogênio, CN, alquil C1-6 e haloalquil C16;
    R4 é selecionado de hidrogênio e alquil C1-6;
    R5 e R6 são cada um independentemente selecionados de alquil C1-6;
    ou alternativamente, R5 e R6 juntos com o átomo de carbono
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 380/408
  2. 2/28 aos qual eles estão ligados formam cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de halogênio;
    R7 é selecionado de aril C6-10 e heteroaril de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio SRa, S(O)Ra, SO2Ra, alquil C1-6 e haloalquil C1-6, em que cada um do alquil C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
    R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquil C1-6;
    X é uma ligação;
    Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, cicloalquil C3-8, e heterocicloalquil de 3 a 8, em que cada um dos grupos alquil C1-6, cicloalquil C3-8 e heterocicloalquil de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
    Rb e Rc, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6, haloalquil C1-6, cicloalquil C3-8, heterocicloalquil de 3 a 8 membros, e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6, heterocicloalquil de 3 a 8 membros e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
    Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio e alquil C1-6;
    Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halníTPnin OQh XTDroj \1D TD iDj XTPdcpi ph halogênio, CN, OR , NRR, Nr C(O)OR , NR C(O)C(O)NRR, NR SO2R , C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)NRiRj, SO2Rh, alquil C1-6 e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquil C1-6 e heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
    Rg, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 381/408
  3. 3/28 alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
    Rh, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
    Ri e Rj, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 e haloalquil C1-6;
    Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de OH, alcóxi C1-6, NH2, NH(alquil C1-6) e N(alquil C1-6)2;
    m é 0 ou 1;
    n, em cada ocorrência, independentemente é 0, 1 ou 2.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são cada um hidrogênio.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um alquil C1-6.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um metil.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de halogênio.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 382/408
    4/28
    R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam ciclobutil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de halogênio.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam ciclobutil opcionalmente substituído com um ou dois halogênios.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam um grupo selecionado de ciclobutil, 3-fluorociclobutil e 3,3-difluorociclo-butil.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula V(a) ou V(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    Figure BR112012026951B1_C0002
    Figure BR112012026951B1_C0003
    Fórmula V(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionados
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 383/408
    5/28 de hidrogênio e halogênio.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio, e o halogênio e R7 estão em uma configuração trans em relação um ao outro no anel de ciclobutil.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio, e o halogênio e R7 estão em uma configuração cis em relação um ao outro no anel de ciclobutil.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, ORa, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, ORa, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é piridil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, ORa, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é 2-
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 384/408
    6/28 piridil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, ORa, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, alquil C1-6 e haloalquil C1-6.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nNRbRc, /rn λ Mpdrvmpa /rn λ MPdrVOáOPa /rn λ MDdço pa ίΓ'ττ λ rvmODa (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)OR , (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSO2Rae alquil C1-6, em que o alquil C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nOR , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)RbRc, (CH2)nSO2Ra e alquil C1-6, em que o alquil C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, triazil, furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, bc d a d a d a (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSO2Ra e alquil C1-6, em que o grupo alquil C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, ou um sal
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 385/408
    7/28 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, triazil, furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um substituído com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e em que cada um do piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, triazil, furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc e alquil C1-6.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de furanil, pirrolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NRbRc.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoxazolil e benzoisoxazolil, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, alquil C1-6, em que o alquil C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 386/408
    8/28 de 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
  28. 28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(2-((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
    Figure BR112012026951B1_C0004
    Figure BR112012026951B1_C0005
    Figure BR112012026951B1_C0006
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
    2-[2-({1-[6-(difluorometóxi)(2-piridil)]isopropil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida;
    2- (2-{[1-(4-metóxipirimidin-2-il)-isopropil]amino}pirimidin-
    5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida;
    3- [2-({1-[6-(difluorometóxi)(2-piridil)]isopropil}amino)pirimidin-5-il]-4-fluorobenzamida;
    3-[2-({1-[6-(difluorometóxi)(2-piridil)]- isopropil }amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    3- (2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)benzamida;
    4- fluoro-3-(2- {[1-(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    N-{[4-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-
    5-il)fenil]metil} acetamida;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 387/408
    9/28 [5-(2-aminopirimidin-5-il)pirimidin-2-il][1-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amina;
    2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1,3-tiazol-5-carboxamida;
    2- [4-fluoro-3-(2- {[1 -(3-fluoro(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)fenil]acetato de metila;
    N-{[3-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-
    5-il)fenil]metil} acetamida;
    3- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)benzamida;
    3-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-4fluorobenzamida;
    1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-carbonitrila;
    1- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)pirazol-4-carboxamida;
    2- [4-fluoro-3-(2- {[1 -(3-fluoro(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)fenil]acetamida;
    2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirimidino-4-carboxamida;
    {5-[5-(aminometil)(1,3-tiazol-2-il)]pirimidin-2-il }[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil]amina;
    N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-
    5-il)-1,3-tiazol-5-il]metil}acetamida;
    2-amino-N- {[2-(2-{[1 -(3 -fluoro(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}acetamida;
    N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}imidazol-5-il-carboxamida;
    N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 388/408
    10/28
    5-il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}(2-hidróxiimidazol-5-il)carboxamida;
    (aminociclopropil)-N- {[2-(2-{[1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}carboxamida;
    ((2R)pirrolidin-2-il)-N- {[2-(2-{[1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}carboxamida;
    ((2S)pirrolidin-2-il)-N- {[2-(2- {[ 1 -(3-fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}carboxamida;
    N-{[2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}acetamida;
    2-[2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-4-il]acetamida;
    1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirrol-3-carboxamida;
    1- (2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-carboxamida;
    {5- [4-(aminometil)(1,3-tiazol-2-il)]pirimidin-2-il }[1-(3fluoro(2-piridil))-isopropil]amina;
    2- (2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- tiazol-4-carbonitrila;
    2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- tiazol-4-carboxamida;
    2-amino-N- {[2-(2-{[1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-4-il)]metil}acetamida;
    ((2S)pirrolidin-2-il)-N- {[2-(2- {[ 1 -(3-fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-4-il)]metil}carboxamida;
    ((2R)pirrolidin-2-il)-N- {[2-(2-{[1 -(3 -fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-4-il)]metil}carboxamida;
    2-(2-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- tiazol-5-carbonitrila;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 389/408
    11/28
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- tiazol-5-carboxamida;
    ácido 1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)pirazol-4-carboxílico;
    N-(2-carbamoiletil)[1 -(2- {[ 1 -(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)pirazol-4-il]carboxamida;
    [1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-il]-N-(2-hidroxietil)carboxamida;
    2-[1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-il]propan-2-ol;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)isoxazol-3-carboxamida;
    [1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil](5-pirazol-4-ilpirimidin-2il)amina;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-3-carboxamida;
    ácido 5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)tiofeno-2-carboxílico;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)tiofeno-2-carboxamida;
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- oxazol-4-carboxamida;
    ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)-1,3-oxazol-4-carboxílico;
    [1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil](5-pirrol[3,2-b]piridin-6ilpirimidin-2-il)amina;
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- oxazol-5-carboxamida;
    4-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 390/408
    12/28 il)piridino-2-carboxamida;
    4- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- tiazol-2-carboxamida;
    [5-(3-amino(1H-indazol-5-il))pirimidin-2-il] [1 -(3-cloro(2piridil))-isopropil]amina;
    3-(2-{[1-metil-1-(4-metiltiofenil)etil]amino}pirimidin-5il)benzenocarbonitrila;
    3-(2-{[1-metil-1-(2-metiltiofenil)etil]amino}pirimidin-5il)benzenocarbonitrila;
    5- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)pirazol-3-carboxamida;
    3-(2-(2-(4-(metilsulfinil)fenil)propan-2-ilamino)pirimidin-5il)benzamida;
    3-[2-({1-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirimidin-
    5-il]benzamida;
    3-[2-({1-metil-1-[2-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirimidin-
    5-il]benzamida;
    3-[2-({1-metil-1-[3-(metilsulfonil)(2piridil)]etil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    2- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3- tiazol-4-carboxamida;
    ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
    ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)-1,3-oxazol-5-carboxílico;
    3- (2-{[1 -metil-1 -(3 -metiltio(2-piridil))etil]amino } pirimidin-5il)benzenocarbonitrila;
    3-(2- {[ 1 -metil-1 -(2-metilthiofenil)etil]amino}pirimidin-5il)benzamida;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 391/408
    13/28
    3-(2-(2-(2-(metilsulfínil)fenil)propan-2-ilamino)pirimidin-5- il)benzamida;
    3-(2-{[1 -metil-1 -(3 -metiltio(2-piridil))etil]amino } pirimidin-5il)benzamida;
    3-(2-(2-(3-(metilsulfinil)piridin-2-il)propan-2ilamino)pirimidin-5-il)benzamida;
    3-[2-({1-[3 -(difluorometil)(2-piridil)]- isopropil}amino)pirimidin-5-il]-4-fluorobenzenocarbonitrila;
    3- [2-({1-[3 -(difluorometil)(2-piridil)]- isopropil}amino)pirimidin-5-il]-4-fluorobenzamida;
    (5-(5H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)pirimidin-2-il)[1-(3-cloro(2piridil))-isopropil]amina;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3.4- oxadiazol-2-carboxilato de etila;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida;
    4- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)tiofeno-2-carboxilato de metila;
    5- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1,3-tiazol-2-carboxamida;
    5- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida;
    4- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-1metilimidazol-2-carboxilato de metila;
    6- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-2-carboxamida;
    3-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    1.2.4- oxadiazol-5-carboxamida;
    5- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 392/408
    14/28
    1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila;
    [5-(3-amino(1H-indazol-5-il))pirimidin-2-il] [1 -(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amina;
    4-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)tiofeno-2-carboxamida;
    [1 -(3-cloro(2-piridil))-isopropil](5-(1,2,4-oxadiazol-5il)pirimidin-2-il)amina;
    4-fluoro-3-(2- {[1-(3 -metóxi(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)benzenocarbonitrila;
    4-fluoro-3-(2- {[1 -metil-1 -(3-metil(2- piridil))etil]amino } pirimidin- 5-il)benzamida;
    4-fluoro-3-(2- {[1-(3 -metóxi(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    {5-[5-(aminometil)(1,3-tiazol-2-il)]pirimidin-2-il }[1-(3cloro(2-piridil))-isopropil]amina;
    N-{[2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)-1,3-tiazol-5-il]metil}acetamida;
    N-{[2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)( 1,3 -tiazol-5-il)] metil} -2-hidroxi-2-metilpropanamida;
    N-{[2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)(1,3-tiazol-5-il)]metil}(2-hidróxiimidazol-4-il)carboxamida;
    3-(2-{[1-(3-cloro-6-hidróxi(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    3-(2-{[1-(3-cloro-6-metóxi(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    [1 -(3-cloro(2-piridil))-isopropil](5-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-2il)amina;
    2-[4-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)pirazolil]etan-1-ol;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 393/408
    15/28 ácido 2-[4-(2-{[1 -(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino } pirimidin-5-il)pirazolil]acético;
    2-[4-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazolil]acetamida;
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)piridino-4-carbonitrila;
    2- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)piridino-4-carboxamida;
    N-{[1-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirazol-4-il]metil} acetamida;
    3- [2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    6-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-2pirrolino[3,2-b]piridin-2-ona;
    6-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)imidazo[2,1 -b] 1,3-tiazolino-2-carboxamida; [5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)(1H-indazol-3-il)](metilsulfonil)amina;
    5- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-1metilpirazol-3-carboxamida;
    3-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-1metilpirazol-5-carboxamida;
    6- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5- il)imidazo[2,1 -b] 1,3-tiazolino-3-carboxamida;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-2metóxipiridino-3-carbonitrila;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-2metóxipiridino-3-carboxamida;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-2
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 394/408
    16/28 oxohidropiridino-3-carboxamida;
    2-[(terc-butóxi)carbonilamino] -N- {[1-(2-{[1-(3 -cloro(2piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)pirazol-4-il]metil}acetamida;
    2- amino-N- {[1-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))- isopropil]amino}pirimidin-5-il)pirazol-4-il]metil}acetamida;
    3 - [(terc-butóxi)carbonilamino] -N-{[1-(2-{[1-(3 -cloro(2piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)pirazol-4-il]metil}propanamide;
    3 -amino-N- {[1-(2-{[1-(3 -cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)pirazol-4-il]metil}propanamide;
    3- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)isoxazol-5-carboxilato de etila;
    3-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)isoxazol-5-carboxamida;
    (5-(1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)[1-(3-cloro(2-piridil))isopropil]amina;
    N-[5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)-1H-indazol-3-il]acetamida;
    6-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirimidino-4-carboxamida;
    6-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)pirimidino-4-carboxilato de metila;
    3-(2-{[1-(2-cloro(3-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-4fluorobenzamida;
    ácido 6-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)imidazo[2,1 -b] 1,3-tiazolino-3-carboxílico;
    ácido 2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin5-il)-4-hidroimidazo[1,2-a]piridino-6-carboxílico;
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-4hidroimidazo[1,2-a]piridino-6-carboxamida;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 395/408
    17/28
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-4hidroimidazo [ 1,2-a]piridino-8-carboxamida;
    2-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5-il)-4hidroimidazo [ 1,2-a]piridino-7-carboxamida;
    5-(2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}pirimidin-5il)piridazino-3-carboxamida;
    N-(terc-butil)[5-(2-{[1 -(3-cloro(2-piridil))isopropil]amino}pirimidin-5-il)piridazin-3-il]carboxamida;
    4-fluoro-3-(2-{[(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    4-(2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)piridino-
    2-carbonitrila;
    4-fluoro-3-(2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}pirimidin-5- il)benzamida;
    4-(2-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidin-5- il)piridino-2-carbonitrila;
    4-(2-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidin-5- il)piridino-2-carboxamida;
    4- (2-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)piridino-
    2-carboxamida;
    (5-(1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]amina;
    5- (2-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)-1H- indazol-3-carbonitrila;
    5- (2-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)-1H- indazol-3-carboxamida; [5-(6-fluoro(1H-indazol-5-il))pirimidin-2-il][(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]amina;
    6- fluoro-5-(2-{[(3-fluoro(2-
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 396/408
    18/28 piridil))ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carbonitrila;
    6-fluoro-5-(2-{[(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]amino}pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
    3- (2-{[1-(3-cloro(2-piridil))-3- fluorociclobutil]amino}pirimidin-5-il)-4-fluorobenzamida;
    4- (2-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}pirimidin-5il)benzamida;
    3- (2-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}pirimidin-5il)benzamida;
    5- (2-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}pirimidin-5- il)piridino-3-carbonitrila;
    5-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}pirimidin-5- il)piridino-3-carboxamida;
    5-(2-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}pirimidin-5-il)-3- hidrobenzimidazol-2-ona;
    [5-(3-amino(1H-indazol-5-il))pirimidin-2-il] [2-(4-fluorofenil)-
    2-metilpropil]amina;
    4- fluoro-3-(2-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2- metilpropil]amino } pirimidin-5-il)benzamida;
    3-(2-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}pirimidin-
    5-il)benzamida;
    2- (2-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}pirimidin-
    5-il)pirimidino-4-carboxamida;
    3- (2-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}pirimidin-5il)benzamida;
    3-(2-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}pirimidin-5- il)-4-fluorobenzamida;
    1-[2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5- il]pirazol-4-carboxilato de etila;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 397/408
    19/28
    1- [2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5- il]pirazol-4-carboxamida;
    ácido 1-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirazol-4-carboxílico;
    2- [2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-4-carboxamida;
    2-[2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5- il]-1,3-tiazol-5-carboxamida;
    2-[2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila;
    Ácido 2-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
    2-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5-il)-1,3tiazol-5-carboxamida;
    2-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5-il)-1,3tiazol-5-carbonitrila;
    2- [2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5- il]-1,3 -tiazol-5-carbonitrila;
    {4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin3-il]pirimidin-2-il}(metilsulfonil)amina;
    4-fluoro-3-[2-({[(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    3- [2-({[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil} amino)pirimidin-5il]benzamida;
    4- [2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridino-2-carboxamida;
    4-[2-({[/raws-3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridino-2-carboxamida;
    4-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 398/408
    20/28 piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridino-2-carboxamida;
    4-[2-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]piridino-2-carboxamida;
    4-fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    1-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirazol-4-carbonitrila;
    1-[2-( {[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirazol-4-carboxamida;
    3-[2-({[1-(3-cloro(2-piridil))-3- fluorociclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-fluorobenzamida;
    3- [2-({[1-(3-cloro(2-piridil))-3- fluorociclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-fluorobenzamida;
    4- fluoro-3-(2- {[(3-fluoro-1 -(2- piridil)ciclobutil)metil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    4-fluoro-3-(2- {[(3-fluoro-1 -(2- piridil)ciclobutil)metil]amino}pirimidin-5-il)benzamida;
    3-[2-({[(3-cloro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-4-fluorobenzamida;
    3-[2-({[(3 -cloro-2-piridil)ciclobutil]metil }amino)pirimidin-5il]benzamida;
    3- (2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5- il)benzamida;
    4- fluoro-3-(2-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5- il)benzamida;
    3-[2-({[(3-cloro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5il]-4-fluorobenzenocarbonitrila;
    3-[2-({[(3 -cloro-2-piridil)ciclobutil]metil }amino)pirimidin-5il]benzenocarbonitrila;
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    21/28
    1-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirrol-3-carboxilato de metila;
    ácido 1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirrol-3-carboxílico;
    1- [2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirrol-3-carboxamida;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N(metilsulfonil)carboxamida;
    2- {2-[2-({[(3-fluoro-2- piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-il}etanonitrila;
    2- {2-[2-({[(3-cloro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-
    5-il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida;
    3- [2-({[1 -(3-cloro(2-piridil))-3,3- difluorociclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-fluorobenzamida;
    3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-
    4-metilpirimidin-5-il]benzamida;
    2-{2-[2-({[(3-fluoro-2- piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida;
    2-{2-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida;
    (terc-butóxi)-N-({2-[2-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il](1,3-tiazol-5il)}metil)carboxamida;
    {5-[5-(aminometil)(1,3-tiazol-2-il)]pirimidin-2-il }{[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    N-({2-[2-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-il}metil)acetamida;
    (terc-butóxi)-N-({2- [2-({[(3 -cloro(2Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 400/408
    22/28 piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il](1,3-tiazol-5il)}metil)carboxamida;
    {5-[5-(aminometil)(1,3-tiazol-2-il)]pirimidin-2-il }{[(3cloro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    N-({2-[2-({[(3-cloro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-il}metil)acetamida;
    ({2-[2-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il](1,3-tiazol-5il)}metil)(metilsulfonil)amina;
    2- {2-[2-({[1-(3-cloro(2-piridil))-3fluorociclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-tiazol-5-il}acetamida;
    (terc-butóxi)-N- {[2-(2- {[(2piridilciclobutil)metil]amino}pirimidin-5-il)(1,3-tiazol-5il)]metil} carboxamida;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-metilcarboxamida;
    {4-fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-metilcarboxamida;
    {3-[2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-
    5-il]fenil} -N-metilcarboxamida;
    {4-fluoro-3-[2-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-metilcarboxamida;
    {3-[2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-
    5-il]-4-hidróxifenil}-N-metilcarboxamida;
    3- [2-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-
    5-il]-4-hidróxibenzamida;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-hidróxifenil}-Nmetilcarboxamida;
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    23/28
    3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-hidróxibenzamida;
    {1-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirrol-3-il}-Nmetilcarboxamida;
    {2-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il](4-piridil)}-Nmetilcarboxamida;
    {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(5-imidazol-2ilpirimidin-2-il)amina;
    7-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]indolin-2-ona;
    ácido 3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-hidroxibenzóico;
    3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-hidróxibenzoato de metila;
    ácido 1-[2-({[3 -fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-6-oxohidropiridino-3carboxílico;
    1- [2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-6-oxohidropiridino-3carboxamida;
    2- [2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirimidino-4-carbonitrila;
    {2-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirimidin-4-il}-Nmetilcarboxamida;
    2-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirimidino-4-carboxamida;
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    24/28
    7-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]isoindolin-1-ona;
    {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[5-(2fluorofenil)pirimidin-2-il]amina;
    2-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    2-{2-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}acetamida;
    N-{2-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}acetamida;
    2-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzeno-1,4-dicarboxamida;
    4-fluoro-2-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    2-[2-( {[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridino-4-carbonitrila;
    2-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridino-4-carboxamida;
    2-{3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpirimidin-5-il]fenil}acetamida;
    4-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-
    4-metilpirimidin-5-il]benzenocarbonitrila;
    4- [2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-
    4-metilpirimidin-5-il]benzamida;
    6-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridin-3-ol;
    [5-(5-aminopirazin-2-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 -(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    5- [2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 403/408
    25/28 piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-2-hidróxibenzamida;
    2- {4-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpirimidin-5-il]fenil}acetamida;
    ácido 2-{4-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpirimidin-5-il]fenil}acético;
    [5-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    [5-(2-amino-4-metilpirimidin-5-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    3- [2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridin-2-ol;
    [5-(6-aminopiridazin-3-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    [5-(2-aminopirimidin-5-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    5-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridin-2-ol;
    {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[5-(6metóxi(3-piridil))pirimidin-2-il]amina;
    [5-(6-aminopirazin-2-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 -(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    [5-(2-aminopirimidin-4-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    [5-(2-amino-5-fluoropirimidin-4-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 (3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    5-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]pirimidin-2-ol;
    {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[5-(2metóxipirimidin-5-il)pirimidin-2-il]amina;
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 404/408
    26/28
    6-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridazin-3-ol;
    {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[5-(6metóxipiridazin-3-il)pirimidin-2-il]amina;
    1-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-4-hidróxihidropiridin-2-ona;
    5 -fluoro-6- [2-({[3 -fluoro-1-(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]piridin-3-ol;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-(1-metilazetidin-3il)carboxamida;
    {4-fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-(1-metilazetidin-3il)carboxamida;
    N-(1-acetilazetidin-3-il){3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}carboxamida;
    N-(1-acetilazetidin-3-il){4-fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}carboxamida;
    {4-fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-[1(metilsulfonil)azetidin-3-il]carboxamida;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-[1(metilsulfonil)azetidin-3-il]carboxamida;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-(3hidróxiciclobutil)carboxamida;
    {4-fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-N-(3
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 405/408
    27/28 hidróxiciclobutil)carboxamida;
    4- fluoro-3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-2-hidróxibenzamida;
    3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-2-hidróxibenzamida;
    [5-(2,6-dimetóxipirimidin-4-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 -(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    [5-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)pirimidin-2-il] {[3-fluoro-1 -(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina;
    6-[2-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-dihidropirimidino-2,4diona;
    5- [2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3-dihidropirimidino-2,4diona;
    3-amino-6-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]hidropirazin-2-ona;
    {3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-2-hidróxifenil}-Nmetilcarboxamida;
    {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[5-(3-metóxi-
    6-metil(2-piridil))pirimidin-2-il]amina;
    3-[2-({[3-fluoro-1-(3-fluoro-6-metil(2piridil))ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]benzamida;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  31. 31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  32. 32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
    Petição 870190058388, de 24/06/2019, pág. 406/408
    28/28
    31, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para a administração oral, sublingual, subcutânea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ou intraocular.
  33. 33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
    32, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para a administração oral.
  34. 34. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de sarcopenia.
  35. 35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinhal (SMA) e miastenia grave.
  36. 36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de doença vascular periférica e doença arterial periférica.
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