TWI234564B

TWI234564B - Process for preparing an anticholinergic

Info

Publication number: TWI234564B
Application number: TW090131874A
Authority: TW
Inventors: Rolf Banholzer; Manfred Graulich; Sven Luettke; Andreas Mathes; Helmut Meissner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2005-06-21
Also published as: RS50271B; ZA200304707B; DK1345936T3; BG107910A; DE10064816A1; EA005533B1; BRPI0116444B8; YU50903A; HK1096683A1; UA74409C2; MXPA03005426A; HRP20030502A2; ECSP034652A; SA01220589B1; SI1345936T1; CZ294958B6; EE200300309A; JP4198991B2; ATE266661T1; PL202478B1

Description

1234564 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製備（1〇6,2 0，4 0，5〇^，7 0)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基）氧]-9,9-二甲基-3-呤-9-偶氮菸鹼三環 [3·3.1·〇2,4]壬烷-溴化物之新穎方法。發明背景該化合物（1〇6,20，40，5(1，70)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基）氧]-9,9-二甲基_3_嘮-9-偶氮菸鹼三環[3.3.1. 〇2,4]壬烷-溴化物自歐洲專利申請案ΕΡ 4 1 8 7 1 6 A1中可得悉，且其具以下化學結構：

該化合物具有重要的藥理性質，且以名稱ti〇tr〇pium溴化物（BA679)為人所知。西歐托品（Ti〇tr〇pium)溴化物係為一種南有效性抗膽鹼能激質，因此其可以在氣喘或C〇PD(慢性阻塞性肺病）之治療上產生療效。較佳可經由吸入法投予西歐托品溴化物。可使用已填入合適膠囊内之適合可吸入粉末（inhalettes)，其可使用對應粉末吸入器投予。或者，其可以藉由適合可吸入之霧狀吸入劑投予。這些亦包括含，例如，HFA134a，HFA227或其混合物作為推進劑氣體之粉末狀可吸入霧狀吸入劑。本紙張尺度適用t 8國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564

由於其優良效力，可以以低治療劑量使用西歐托品溴化另方面對於欲使用之該調配物之藥物製造產生。=需要，且另一方面尤其有必要研發一種可合成西歐托化物之工業生產方法，其不僅可確保能夠以高產率製成該產物，而且亦可製成具優良純度之產物。歐洲專利申請幸E P 4_ ^ 8 716 A1揭示一種合成西歐托品溴化物之方法。其相當於圖解i中所圖示之方法。 ,Me

Me N

Η (iV) 圖1 ·· 在第一步驟中，係使良菪品（II)與二_(2_噻吩基）_羥基乙酉文甲S曰（111)反應以形成二-(2 - a塞吩基）_經基乙酸良菪品醋 (IV) ’然後使其季鹼化以形成西歐托品溴化物。發明詳诚令人驚訝地，頃發現若經由與EP 4 1 8 7 1 6 A 1所述不同之方法合成法’可以獲得具高純度之西歐托品溴化物。此種 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7

1234564 A7 B7 五、發明説明（4 該方法之特徵為使下式（VII)托品醇酯

Me n"

(VII) 經氧化以形成下式（IV)良菪品酯

然後使其經曱基溴季鹼化以形成西歐托品溴化物（I)。由於根據本發明該式（VII)托品醇酯之主要重要性，本發明另一方面通常係關於使用該托品醇ί旨（VII)(其可視需要呈其酸加成鹽型式）以製備西歐托品溴化物（I)之用途。本發明另一方面係關於使用該托品醇酯（VII)(其可視需要呈其酸加成鹽型式）以製備該式（IV)良菪品酯之用途。當使用呈酸加成鹽型式之托品醇酯（VII)以製備該良菪良酯（IV)時，該酸加成鹽較佳係自包括鹽酸鹽，漠酸鹽，本纸張尺度適财® ®家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明（5 ) 磷酸氫，硫酸氫，四氟硼酸鹽及六氟磷酸鹽；更特佳為該鹽酸鹽及溴酸鹽。根據另一方面，本發明係關於一種製備下式（I)西歐托品溴化物之方法

該方法之特徵為在第一步驟中，係使下式（V)托品醇（其可視需要呈其酸加成鹽型式），

與下式（VI)酯反應

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明（6 ) (其中R表示一種選自包括羥基，甲氧基，乙氧基，〇-N-琥 ί白Si亞胺，〇_N-酞醯亞胺，苯氧基，硝基苯氧基，氟苯氧基’五氟笨氧基，乙烯氧基，-S -甲基，乙基及苯基）以形成下式（VII)托品醇酯

(VII) 然後在第二步驟中使其經氧化以形成下式（IV)良菪品酯

接著在第三步驟中使用曱基溴使其季鹼化以獲得該西歐托品漠化物（I)。所由於該托品醇（V)作為製備西歐托品溴化物⑴之起始物質之主要重要性，所以本發明另一方面係進一步關於托品醇（v)(其可視需要呈其酸加成鹽型式）作為製備西歐托品溴

1234564 A7 B7 五、發明説明（7 化物（I)之起始物質之用途。為了製備‘托品醇酯（VII)，必需使托品醇（其可視需要呈其酸加成鹽型式’該酸加成鹽係選自包括鹽酸鹽，溴酸鹽，鱗酸氫，硫酸氫’四氟硼酸鹽及六氟鱗酸鹽，較佳呈該鹽酸鹽或溴酸鹽型式，最佳呈該鹽酸鹽型式）溶解在適合有機溶劑中，較佳溶解在一種選自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，一氣甲烧，THF，二哼烧，二甲基乙醯胺，DMF及N_曱基吡咯啶酮之溶劑中，該溶劑較佳選自包括甲苯，苯，THF ，二3烷，二甲基乙醯胺，DMF及N-甲基吡咯啶酮，最佳為甲苯或苯，更特佳為甲苯。根據本發明，溶解每莫耳托品醇（V)需使用0.5-3升（較佳〇·75_2·5升，最佳在1 25與175 升之間）有機溶劑。、若使用呈酸加成鹽型式之托品醇時，必需添加鹼至所形成混合物内以游離該托品醇。根據本發明之適合鹼為無機或有機驗’更特佳為有機胺。可以使用之有機胺包括三乙胺’二異丙基乙胺，吡啶甲胺基吡啶，Ν_甲基吡咯啶，ν-甲基嗎福琳或氨，更特佳為三乙⑯，二異丙基乙胺，㈣或氨，而最佳為氨。每莫耳所使用托品醇鹽添加至少i 莫耳（較佳1.25至2.5莫耳，最佳莫耳）胺。可以於〇與航間之溫度下，較佳於15至5代溫度下最佳於2〇至3〇 t：溫度下’添加該胺。已添加該胺後，於怪溫下搜摔所獲得該懸洋液，費時介於小時，較佳介於Q5至Η小時 :最佳在〇.75與L5小時之間。過濾如此獲得之該錄鹽，並視需要經上述有機溶劑洗滌。溶解备合解母莫耳托品醇（V)需使用 -10-

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介於Ο·1與I·5升之間（較佳0.3-1.0升）之溶劑。於高溫下’較佳於3〇-8(TC溫度下，最佳於40至60T：溫度下利用真空瘵餾出部份該溶劑。該蒸餾溫度當然取決於所使用該溶劑。根據該溶劑之選擇，必需調整該真空以使該蒸餾步驟能夠在上述溫度範圍内進行。每草耳加入之托口口醇（V)可条餾出〇. 2 5與2升間（較佳〇 · 5 _丨.5升）之溶劑。已蒸餾出該上述用置之溶劑後，使該反應溶液冷却至〇_5〇艽溫度範圍内，較佳S15-35t溫度範圍内，然後添加該二-(2_ 噻吩基）羥基乙酸衍生物（VI)。根據本發明，可以使用之二 -(2-噻吩基）羥基乙酸衍生物（VI)為此等化合物，其中R表示羥基，甲氧基，乙氧基，0_N_琥珀醯亞胺，〇_义酞醯亞胺，苯氧基，硝基苯氧基，氟苯氧基，五氟苯氧基，乙烯氧基’ -S-甲基’ -S-乙基或苯基。更特佳使用該化合物（VI) ，其中R表示羥基，甲氧基或乙氧基，最佳為甲氧基或羥基。右使用其中R為羥基之化合物作為該化合物（VI)，則可以於耦合劑（例如，羰基二咪唑，羰基二β1，2,4_***，二環己基石反化二醯亞胺或乙基-二甲胺基丙基碳化二醯亞胺）存在下進行該反應。每莫耳已加入之托品醇（V),需使用^莫耳與2莫耳間之化合物（vi)。根據本發明，與所使用（^)比較，較佳需使用1-1.5莫耳（VI)，且最佳使用化學計量之（VI) 。可視需要使所獲得該反應混合物經加熱以形成一種溶液。選擇在30-80°C範圍内之溫度，較佳自4〇-6〇°c ,最佳約 45-55〇C。添加如此獲得之該溶液至另一種溶液或無機或有機鹼在 -11 - 本紙張尺度適财a國家標準(CNS) A4規格(21G X 297公董)' -—--— 1234564 A7 _______B7 五、發明説明（9 ) 一種上述溶劑（較佳在使用以製備該（v)與（VI)混合物之溶劑中）中之混合物内。每莫耳已加入之托品醇，使用〇 2 與2.0升間（較佳0.4_15升，最佳〇 5至1〇升）之溶劑以製備該溶液或含鹼之混合物。若R表示甲氧基，乙氧基，乙烯氧基，苯氧基，甲基，_s-乙基或·8-苯基，則可以在有機或無機驗存在下進行該反應。所使用該有機鹼較佳為有機胺，最佳為二異丙基乙胺，三乙胺，環狀胺（例如，DBU或吡 °疋）。適合之無機鹼為鋰，鈉，鉀，鈣之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，醇鹽或氫化物，例如，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鉀，硫酸鈣，氫化鈉，氫化鉀，氫化鈣，甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀或乙醇鉀。所使用該無機鹼最佳為上述氫化物或醇鹽之一，較佳為上述氫化物之一，根據本發明，更特佳使用氫化鈉。每莫耳托品醇（v)至少使用化學計量之鹼。每莫耳托品醇（V)較佳使用1-3莫耳（最佳1.25-2.5莫耳，又更佳 1.5至2莫耳）驗。較佳以0.2-2.0小時，更佳以〇 5至i 5小時，使該及（VI) 心液與该含驗溶液或上述混合物化合，若使用其中R表示甲氧基或乙氧基之酯作為，例如，該化合物（VI)時，則必需於40-90 C下，較佳於50-8(rc下，最佳於6〇-75。〇下，利用真空（較佳於150至5⑻毫巴下，最佳於200-350毫巴下，更特佳於250-300亳巴下）蒸餾出所形成該醇。該程序可以將该反應之平衡轉換至該托品醇酯（VII)。於這些反應條件下亦可洛餾出部份該溶劑。完成該蒸餾後（約$至丨〇小時），右而要可以特所蒸餾出之該溶劑添加至該反應溶液内。

1234564 A7 B7 五、發明説明（10 ) 在任何情況下’一旦完成蒸餾時，使所獲得該溶液再冷却至40 C以下之溫度範圍内，較佳冷却至〇_35它，最佳冷却至10-25 C。於恆溫下，以〇·2至2小時，較佳〇.4-〇·6小時，添加鹽酸至該混合物内。可添加呈水溶液或氣體型式之該鹽酸；較佳添加水溶液。較佳添加濃鹽酸（36%)水溶液。每莫耳所使用托品醇（V)，較佳添加1與4莫耳間（更佳莫耳，取佳2.0至2.5莫耳）之HC1。每莫耳托品醇（v)較佳添加0.1-0.4公斤（最佳0.15-0.25公斤）3 6%水性鹽酸之ι〇·2〇升 (較佳12 -1 7升）水溶液。已添加全部組份，且已徹底攪拌該混合物後，分離該水性相。接著以適合之水不互溶有機溶劑洗滌該水性相。該較佳溶劑為一種選自包括二氣甲烷及醋酸正·丁酯之水不互今，合劑，較佳為二氣甲烷。若必要，棄置使用以萃取該水性相之第一有機相，並再重覆該萃取方法一次。可視需要如前述，經一種上述水不互溶溶劑洗滌後，再使該水性相與該水不互溶溶劑混合一次。每莫耳原先加入之托品醇（V)較佳使用i-5升（更佳2·4升，最佳2·5_3·5升）該水不互溶溶劑。使如此獲得之該混合物與無機鹼（其較佳選自鋰，鈉，鉀，鈣之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鉀或碳酸鈣，更特佳為碳酸鈉）化合，因此可將ΡΗ調整為7.5至U，車交佳為8至1〇。較佳以水錢型式添加該無機鹼。例如，根據本發明，每莫耳所使用托品醇（V)，較佳添加〇·05至〇·4公斤（更佳〇丨至〇2公斤）無機驗之0.25升至1.5升（較佳0.5至1升，最佳〇7至〇8升）水。 _____ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公董) 1234564 A7 B7 五、發明説明（~) 一 -- 徹底混合所獲得該反應混合物後，分離該水性相，並經前述該水不互溶溶劑萃取一或多次。每莫耳原先使用之托品醇（V)，使用總共升（較佳2-6升，最佳3_5升）該上述水不互溶溶劑以萃取該水性相。接著於高溫下，較佳於30_90 °C下，最佳於50-70X：下，經由蒸餾清除該化合有機相之溶劑。如熟悉本技藝者所知，上述溫度範圍主要取決於所選擇該溶劑。若需要，該蒸餾方式去除溶劑之方法亦可使用真空以保持該溫度於上文限定之溫度範圍内。就在該上文限疋之隶南溫度範圍以下所蒸顧出之溶液而言，該最高蒸餾溫度當然為所述該溶劑之沸點。使蒸餾後所剩下之殘留物溶解在有機溶劑中。該溶劑可以選自包括根據本專利說明書進行該（v)與（VI)之反應以形成（VII)所使用之各該溶劑。較佳使用與本反應相同之溶劑。每莫耳原先使用之托品醇（V),使用1_5升（較佳1·5·4升更佳2 - 3升）浴劑。使如此獲得該溶液經加熱至不超過該溶劑之沸騰溫度，較佳加熱至50-10(TC，最佳至80-95。(：。使該已加熱溶液緩慢冷却至-1〇。〇至2(TC溫度範圍内，較佳0-10°C。獲得呈無色結晶型式之該托品醇酯（νπ)，使其分離並乾燥。較佳於3〇-50°C溫度下，利用惰性氣體進行乾燥。如下文所述，接著使如此獲得之該托品醇酯（VII)經環氧化作用以形成該良菪品酯（IV)。將適合溶劑（其較佳選自包括水’二甲基甲醯胺，乙腈，二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯，最佳二甲基甲醯胺）放在適合反應裝置内，並加熱至 _______-14- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1234564 A7 B7 五、發明説明（12 ) " 3〇-70°C溫度範圍内，較佳加熱至40-60°C。每莫耳所使用托品醇酯（VII)，使用2-10升（較佳3-8升，更佳4-7升，最佳 5-6升）溶劑。添加該托品醇酯（VII)至如前述已經過加熱之該溶劑内，並於恆溫下攪拌所形成該混合物，直到獲得透明溶液為止。然後於20-50°C範圍内之溫度下，較佳於35-45°C溫度下，分批添加環氧化劑至該溶液内。該較佳環氧化劑較佳為與H2〇2混合之五氧化飢，最佳為與五氧化鈒組合之h2〇2_ 脲複合物。或者可分批添加該H2〇2·脲複合物，最佳亦添加水。每莫耳使用托品醇酯（VII)，使用0.1-0.5公斤（較佳 0.15-0.3 公斤）H202-脲複合物，0.1-1.0 升（較佳 0.15-0.7 升；最佳0.2-0.4升）水以及0.001-0.1公斤（較佳0.005-0.05公斤，最佳0.0 1-0.025公斤）五氧化釩。已添加各組份後，於30-70 °C溫度下，較佳於40-60°C下，最佳於45-55°C下，看拌該混合物，費時1-6小時，較佳1.5-4小時，更佳2-3小時。然後使其冷却至l〇-30°C溫度範圍内，較佳冷却至15-25 °C，並以鹽酸調整pH至2.5-5.5，較佳至pH 3.5-4.5。可添加呈水溶液或氣體型式之該鹽酸，較佳添加該水溶液。最佳添加濃鹽酸（36%)之水溶液。徹底混合後，添加無機鹽，較佳添加亞硫酸氫鈉。較佳添加呈水溶液型式之亞硫酸氫納。每莫耳所使用托品醇酯（VII)，較佳添加20-100克（更佳 30-80克，最佳40-60克）無機鹽之0.1-1升（較佳0.3-0.7升）水溶液（於各情況下，每莫耳所使用化合物（VII))。於20-5 0°C (較佳3 0-40°C )内溫度下，蒸餾出部份該溶劑。每莫耳已加 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明（13 ) 入之^合物，去除約八8升（較佳3-6升）該溶劑。冷却至約 15-25°C後，添加Clarcel(塞力特矽藻土）（每莫耳已加入之化合物（VII)，添加量為約4(M〇〇克，較佳6〇-8〇克）。經由再添加鹽酸（較佳稀鹽酸水溶液），獲得pH丨_3,較佳pH $ 。每莫耳所使用化合物（vii)，較佳使用10-30克（更佳15_2〇克）36%鹽酸之5-15升（較佳8_12升）水溶液（每莫耳已加入之 VII) 〇過濾所獲得該溶液，並視需要經適合水不互溶溶劑萃取一，一或二次。較佳使用一種選自包括二氣甲烷及醋酸正-丁酯之水不互溶溶劑，最佳為二氣甲烷。棄置使用以萃取該水性相之有機相。可視需要在先前經上述任一種該水不互溶溶劑洗滌後，使該水性相再與該水不互溶溶劑混合一次。每莫耳原先所加入之托品醇酯（VII)，較佳使用u(更佳2·4升，最佳 2.5-3.5升）該水不互溶溶劑。使所形成該混合物與一種無機驗化合（該無機驗較佳選自經，鈉，鉀或鈣之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鉀或碳酸鈣，更特佳為碳酸鈉），且將pH調整至8-11，較佳9_1〇 5。較佳以水溶液型式添加該無機鹼。例如，根據本發明，每莫耳所使用酯（VII)，最佳添加0.05至0.4公斤（較佳〇 15至〇 3公斤）碳酸鈉之0.25至2升（較佳，〇.75至125升）水溶液。徹底混合所獲仔4反應混合物後，分離該水性相，並經前述該水不互溶溶劑萃取一或多次。每莫耳原先使用之托品醇酯（VII)，使用總共1-5升（較佳2-4升）該上述水不互溶溶 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 _ B7 五、發明説明（14 ) 劑以萃取該水性相。接著較佳於25-5〇°C下，最佳於3〇-4〇 °c下，經由蒸餾去除該化合有機相之溶劑。如熟悉本技藝者所知，上述溫度範圍主要取決於所使用之溶劑。若需要，該使用蒸餾方法去除溶劑之步驟亦可使用真空以保持該濃度在上文所定義之溫度範圍内。較佳於500-800毫巴（最佳於600-700毫巴）之低真空下進行蒸餾。每莫耳該原先加入之酯（VII)，蒸餾出約2-6升（較佳3-5升）該溶劑。於此時，可能必需去除呈第二胺型式之雜質。根據本發明，係經由使用有機羧酸鹵化物完成該去除雜質之步驟，該醯基氣較佳選自包括乙醯氯，丙醯氯或丁醯氯。較佳使用乙醯氣。通常每莫耳原先使用之酯（VII)，使用5與30克間 (較佳10-20克）之羧酸鹵化物。於15_25°C下，添加該羧酸鹵化物後，於恆溫下攪拌該混合物1 5分鐘至1.5小時，較佳費時30與45分鐘之間。然後使該混合物達至1 〇 - 3 0 °C溫度範圍内，較佳至1 5 - 2 5 °C，並使用鹽酸調整pH至1-3，較佳至pH 1.5-2.5。可添加呈水溶液或氣體型式之該鹽酸；較佳以水溶液型式添加。最佳添加濃鹽酸（36%)之水溶液。每莫耳所加入之化合物 (VII)，較佳使用〇.〇 5-〇·5公斤（更佳0.075-1.25公斤）36%鹽酸之5 -1 5升（較佳8-12升）水溶液（每莫耳所使用νπ)。分離該有機相’並棄置。可視需要在經先前上述一種該水不互溶溶劑洗條後，使該水性相再與該水不互溶溶劑混合一次。每莫耳原先加入之托品醇酯（VII)，較佳使用1-5升（較佳2-4升，最佳2.5-3.5 -17- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564 A7 ____B7__ 五、發明説明（15 ) 升）該水不互溶溶劑。使所形成該混合物與無機鹼化合（該無機鹼較佳選自鋰，鈉，鉀或鈣之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽’例如’碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鉀或碳酸鈣，更特佳為碳酸鈉），然後調整pH至8-1 1，較佳至9至1 0.5。較佳以水溶液型式添加該無機驗。例如，根據本發明，每莫耳所使用酯（VII)，最佳添加〇.〇5至〇·4公斤（較佳〇.1至〇·2公斤）碳酸鈉之0.25至2升（較佳〇·7至1.2升）水溶液。徹底混合所獲得該反應混合物後，分離該水性相，並經前述該水不互溶溶劑萃取一次，較佳萃取兩次。每莫耳原先使用之托品醇醋（VII)，使用總共0.5-2.5升（較佳1-2升）該上述水不互溶溶劑以萃取該水性相。接著較佳於2 5 _ 5 〇下 ,最佳於30-40°C下，經由蒸餾移除該化合有機相之溶劑 (每莫耳所使用酯（VII)，去除約1-3升（較佳L5-2.5升）該溶劑）。然後添加一種選自包括二甲基曱醯胺，二甲基乙醯胺， N-甲基吡咯啶酮或二氣甲烷之溶劑，較佳二甲基甲醯胺。每莫耳所加入醋（VII)，使用1與5公斤間（較佳L5與4公斤間 ’最佳2與3公斤間）之溶劑。於低真空（600-700亳巴）及30-40 °C溫度下，自該溶液中蒸餾出先前使用以進行萃取之剩餘量該水不互溶溶劑。不需要任何進一步離析該中間物化合物’可直接在下一步驟中使用如此獲得之該良菪品酯（Iv) 溶液。為了製備西歐托品溴化物（I)，於l〇_3〇t下，較佳於15_25 C下’將甲基〉臭導至根據前文所提供指示所獲得之該良蒼品酯溶液内。由於在本步驟中所使用之良菪品酯（IV)溶液 -18- I紙張尺度適财S ®家標準(CNS) A视格(210X297公釐) -----—- 1234564 A.7 B7 五、發明説明（16 裝並未在前述步驟中進行產率之任何測定，所以下述用量係指原先所加入之該托品醇酯（VII)用量。每莫耳良菪口铲 (IV)，使用至少1莫耳甲基溴。根據本發明，每莫耳所使用9 托品醇酯（VII)，較佳使用m2公斤（更佳〇 U-〇 15公斤）甲基溴。已添加全部該甲基溴後，於15-35t下搜掉1_3天 ’較佳攪拌48-72小時。然後於3〇-60°C下，較佳於45_55〇c 下，利用真空部份蒸餾出該二甲基甲醯胺溶劑。所選用該真二可以使5亥’谷劑在上述溫度内被蒸顧出。每莫耳所使用托品醇酯（VII)，蒸餾出約0.5-2.0升（較佳1〇_175升）溶劑，然後冷却至約5-20°C，較佳l〇-15°C。於該溫度下，授拌該混合物’直到該粗產物已完全晶化為止，然後分離該沈澱結晶，並於30-50°C下，利用惰性氣體（較佳氮氣）進行乾燥。可進一步經由甲醇進行晶化作用以純化該產物。每1莫耳西歐托品溴化物（I)，使用約2-8升（較佳3_7升，最佳4-5升）曱醇’並使如此獲之該混合物回流，直到該產物溶解為止。接著冷却至0 -1 5 °c，較佳至3 - 7 °C，並以搜拌使該產物晶化。線全部晶化後，分離該結晶，最後於3 0 - 5 0 °C下，利用惰性氣體（較佳氮氣）進行乾燥。可視需要使如此獲得之該產物轉化成其單水合物。為了完成該轉化步驟，可使用下述方法。在具適合大小之反應容器中，使該溶劑與西歐托品溴化物混合。每莫耳所使用西歐托品溴化物，使用0,4至1 ·5公斤 (較佳0.6至1公斤，最佳約〇.8公斤）水作為溶劑。以攪拌較 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1234564 A7 B7 五、發明説明（17 ) 佳使所形成該混合物加熱至超過5(rc，最佳超過。可、丄由作為洛劑之該水之沸點決定可以使用之最高溫度。較佳使該混合物加熱至80-90°C範圍。 ★⑷加’舌性碳（其可經乾燥，或經水弄濕）至該溶液内。每莫耳所加入西歐托品溴化物，較佳使用1〇至5〇克（最佳15至 3 5克，更特佳2 5克）活性碳。若需要，可以使該活性碳懸浮在水中，然後才添加至含西歐托品溴化物之該溶液内。每莫耳所加入西歐托品溴化物，使用…至2θθ克（較佳1〇〇至 1 60克，最佳約1 3 5克）水以懸浮該活性碳。若在添加至含西歐托品溴化物之該溶液前，使該活性碳懸浮在水中，則最好經相同用量之水洗濯。添加該活性碳後，於恆溫下持續進行攪拌，費時5與6〇分鐘之間，較佳在10與30分鐘之間，最佳約15分鐘，並過濾'所形成該混合物以去除該活性碳。然後以水洗濯該渡器。母莫耳所使用西歐托品溴化物，使用140至400克（較佳2〇〇至320克，最佳約270克）水進行該洗濯步驟。然後使該過濾液較佳緩慢冷却至20-25 °C ^較佳以每1 〇至 30分鐘1至10 °C之冷却速率（較佳每1〇至3〇分鐘2至8°C，最佳每10至20分鐘3至5°C，更特佳每約20分鐘3至5°C)進行冷却。若需要，接著可進一步冷却至20。(：以下，最佳冷却至 l〇-15°C。已進行該冷却步驟後，攪拌該混合物，費時2〇分鐘與3小時之間（較佳在40分鐘與2小時之間，最佳約一小時）以完成該晶化反應。最後，經由過濾（或吸力過濾）該溶劑以離析所形成該結 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明（18 ) 晶。若確定有必要使所獲得該結晶進行另一次洗滌步驟，則最好使用水或丙酮作為洗滌溶劑。每莫耳所使用西歐托品溴化物，可使用0.1至1.0升（較佳0.2至0.5升，最佺約03) 溶劑以洗滌所獲付δ玄西歐托品漠化物單水合物結晶。若需要，可重覆該洗滌步驟。利用真空或循環熱空氣乾燥所獲得該產物以使水含量達 2.5-4.0% 0 提供以下實例以說明製備西歐托品溴化物所進行之部份合成方法。其計劃被視為可藉由實例提供之方法，而非限制本發明内容。托品醇酯（VII)之製法於2 5 C下添加氨（1 · 8公斤）至1 〇 · 9公斤之托品醇鹽酸鹽之甲苯溶液（95升）内。於恆溫下攪拌所獲得該懸浮液約丨小時。然後遽出所形成該錄鹽酸鹽，並經甲苯（2 6升）洗濯。於約50°C外溫下，利用真空蒸餾出部份該甲苯（約6〇升）。冷却至約25t後，添加15.8公斤二-(2-噻嗯基）羥基乙酸甲酯 ’並使所形成該混合物加熱至50°C，使其溶解。將甲苯（40 升）置於另一個裝置内，並於約25°C下，添加氫化鈉（2.7公斤）於其中。於3 0 C下，在1小時内添加先前自托品醇及經基乙酸甲酯製成之溶液至該溶液内。已全部添加後，於減壓下使該混合物加熱至7 5 °C，費時約7小時，並進行擾拌。蒸館出所形成該甲醇。使剩餘之混合物冷却，並添加至水 (95 8升）與3 6%鹽酸（13.2公斤）之混合物内。然後分離該水性相’並經二氣甲烷（56升）洗滌。再添加多一些二氣甲烷（198 -21 - 本紙張尺度適用巾國a家標準(CNS) A4規格(21GX297公董) '~ 1234564 A7 ___ B7 五、發明説明（19 ) 升）後，以已製成之蘇打溶液（9.6公斤蘇打之45升水）將如此獲得該混合物調整至pH = 9。分離該二氣甲烧相，並以二氣甲烷（262升）攪拌該水性相。於65。匚下蒸發該二氣甲烷一直到該殘留物。使該殘留物溶解於甲苯（166升）中，並加熱至95°C。使該甲苯溶液冷却至〇。(：。分離所獲得該結晶，經甲苯（33升）洗滌，並於約50°C下，在氮氣流中乾燥至多24 小時。產率：18.6公斤（83°/〇);熔點：約160°C (以10卡/分鐘之加熱速率經由DSC測定）；良菪品酯（IV)之製法將260升DMF放置在適合反應裝置内，並加熱至50°c。然後添加16.2公斤托品醇酯（VII)，並攪拌該混合物，直到獲得透明溶液為止。冷却至40。(：後，連續並分批添加過氧化氫-脲複合物（10.2公斤），水（13升）及釩-(V)-氧化物（0.7公斤），並將該裝置之内容物加熱至約50°C。於恆溫下攪拌2-3小時後，使該混合物冷却至約20°C。使用鹽酸（36%)將所獲得該反應混合物之pH調整至約4.0。添加已製成之亞硫酸氫鈉溶液（2.4公斤之24升水溶液）。於3 5 °C内溫下，利用真空局部蒸餾出該溶劑（約210升）。再使該混合物冷却至約2〇。(：，並添加Clarcel (3.2公斤）。以稀鹽酸（36°/〇，〇·8公斤鹽酸之約 440升水溶液）調整所形成該混合物之pH至約2·〇。過渡所獲得該溶液’並經二氣甲烷（5 8升）萃取。棄置該二氣甲烷相。再添加二氣甲烧（130升）至該水性相内，並使用已製成之蘇打溶液（11.0公斤蘇打之5 1升水溶液）獲得pH值約！〇·〇。分 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234564 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 離該二氯甲烷相，並以二氣甲烷（136升）萃取該水性相。於 40°C下，利用低真空（600-700毫巴），自該化合二氯甲燒中蒸顧出二氣甲烧（約1 7 5升）。使該裝置之内容物冷却至2 〇 ’添加乙醯氣（約0.5公斤），並於2 0 °C下，授拌該混合物約 40分鐘。將該反應溶液移至第二裝置内。於2(rc下以已製成之鹽酸溶液（4.7公斤鹽酸’在460升水中36%強度）調整該 pH至2.0。分離該二氣甲烧相，並棄置。以二氯甲烧（3 9升）洗滌該水性相。然後添加二氣甲烷（130升），並於2〇。〇下以製成之蘇打溶液（7.8公斤蘇打之38升水溶液）獲得ίο』pH 值。經1 5分鐘擾拌後，分離該有機相，並以二氣曱烧（9 7升及65升）洗滌該水性相兩次。化合該二氣甲烷相，並於3〇-4〇 °C溫度下，利用低真空蒸餾出部份該二氣甲烷（9〇升）。然後添加二甲基甲醯胺（1 14公斤）並於40 °C下利用真空蒸館出剩餘二氣甲烧。使該裝置之内容物冷却至2〇。查歐托品溴化物（I)之禦法於20°C下，添加甲基溴（5.1公斤）至根據上述程序獲得之該良菪品酯溶液内。於3(TC下攪拌該裝置之内容物約2.5天。於50 C下’利用真空蒸顧出70升DMF。將該溶液移至較小裝置内。使其經DMF (10升）洗濯。於50°C下利用真空蒸鶴出更多DMF，直到獲得共約1〇〇升餾出物為止。使其冷却至1 5 C，並於該溫度下再攪拌2小時。使用吸力乾燥器離析該產物，然後於15°C下經冷DMF (10升）洗滌，並於15°C下經冷丙酮（25升）洗滌。在氮氣流中，於5(rc最高溫度下使其乾燥不超過3 6小時。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234564 A7 _ B7 <五7發明説明（21 ~) 一產率：13.2公斤（88%);熔點：200-23Ot (取決於該粗產物之純度）；. 添加如此獲得之該粗產物（10.3公斤）至f醇（66升）内。使該混合物回流以進行溶解。使該溶液冷却至7它，並於該溫度下攪拌1 · 5小時。使用吸力乾燥機離析該產物，於71下經冷甲醇（1 1升）洗務’並於約5 〇。〇下在氮氣流中乾燥約3 6 小時。產率：9.9公斤（96%);熔點：228°C (以10卡/分鐘之加熱速率，經由D S C測定）。若需要’可以使如此獲得之該產物轉化成該西歐托品漠化物之結晶狀單水合物。進行該轉化步驟之方法如下。添加1 5.0公斤西歐托品漠化物至適合反應容器内之2 5.7 公斤水中。使該混合物加熱至8 〇 - 9 0 °C，並於丨亙溫下授拌直到形成透明溶液為止。使已被水沾濕之活性碳（〇 · 8公斤）懸浮在4·4公斤水中，添加該混合物至含西歐托品溴化物之溶液内，並經4·3公斤水洗濯。於80-90。(：下攪拌如此獲得之该混合物至少1 5分鐘，然後經由加熱遽器過渡至已預熱至 7〇°C外溫之裝置内。以8.6公斤水洗濯該濾器。以每2〇分鐘 3-5 °C之速率使該裝置之内容物冷却至20-25 °C。使用冷水進一步使該裝置冷却至1(M 5 °C，並經由攪拌至小一小時以完成該結晶反應。使用吸力乾燥器離析該結晶，以9升冷水 (1 0 -1 5 C )及冷丙酮（10 -1 5 °C )洗條該離析結晶衆體。於約 25°C下，在氮氣流中，以約2小時乾燥所獲得該結晶。產率：13.4公斤西歐托品溴化物單水合物（86%理論產率），溶點：2 3 0 C (以10卡/分鐘之加熱速率經由d s C測定）。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) "

Claims

1234564 第090131874號專利申請案中文申請專利範圍替換本(94年2月) 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍

1· 一種製備下式（I)西歐托品（tiotropium)溴化物之方法 Me、N' Me

B「 ⑴，其特徵為使下式（VII)該托品醇S旨（tropenol ester) Me N

Η (VII) 經環氧化以形成下式（IV)該良菪品酯（scopine ester) Me isT

Η (IV) 其接著經甲基溴季鹼化以形成西歐托品溴化物（I)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1234564 ABCD 申請專利範圍 •根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵為使用五氧化釩與過氧化氫之混合物作為使（VII)環氧化以形成（IV)之該環氧化劑。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其特徵為在一種選自包括水，二曱基甲醯胺，乙腈，二甲基乙醯胺及N_曱基吡咯啶酮之溶劑中進行使該（VII)形成（IV)之環氧化反應。 4·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵為在一種選自包括水，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N_甲基吡咯咬酮及二氣甲烷之溶劑中使用曱基溴進行使該（IV)形成 (I)之季驗化反應。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵為使視需要呈酸加成鹽型式之下式（V)托品醇 Me NT 0Η (V) 與下式（VI)酯〇

(VI) (其中R為一種選自包括羥基，甲氧基，乙氧基，0-Ν_或 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1234564 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍拍St亞胺，0-N-酞醯亞胺，苯氧基，硝基苯氧基，氟苯氧基，五氟苯氧基，乙烯氧基，甲基，乙基及_s_ 苯基之基團）反應以獲得該丁式（VII)化合物 Me . N

Η (VII) 6.根據申請專利範圍第5項之方法，，其特徵為係以酸加成鹽之型式使用該托品醇（ν)，該酸加成鹽係為選自包括該鹽酸鹽，氫溴酸鹽，碟酸氦，访砂与 ^ ，政虱硫酸虱，四氣爛酸鹽及六氟磷酸鹽。 7.根據申請專利範圍第5項之方法，盆只 < 乃次，具特徵為在適合有機溶劑中，較佳在一種選自、㈢巴祜甲本，苯，醋酸正· 丁酯，二氯曱烷，THF，二嘮烷，—田貧，办一甲基乙酼胺，DMF及Ν-甲基吡咯啶_之溶劑中進行使（ν)形成（νιι)之反應。 8·根據申請專利範圍第5項之方、、私，甘& " 貝之万法，其特徵為於有機或益機驗存在下，較佳於一種^自肖# 、自包括该有機胺之鹼（最佳為一異丙基乙fe，二乙胺，DBU或 ^ ^句人钿^ , 飞比疋）或選自包括該無機驗(其包3鐘’納，鉀及每之驗金屬或驗醇鹽及氫化物）之鹼存在下，爾厌夂孤下進仃使（V)形成（VII)之反應 -3 - 0 1234564 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 9·根據申請專利範圚国弟5項之方法，其特徵為該（VI)化合物中’若R表示經其 &卷’則於較佳選自包括羰基二咪唑，羰 -— -1，2，4 _ σ坐，_ m 二％己基碳化二醯亞胺及乙基-二曱胺基丙基碳化二驗κ 政亞胺之耦合劑存在下進行使（V)形成 (VII)之反應。 .根據申明專利範圍第5項之方法，纟中係使用視需要呈酸加成鹽型&之該下式⑺托品醇 Me (V) 作為用以製備下式⑴西歐托品溴化物之起始物質

η·根據申請專利範圍第5項之方法，其中係使用視需要呈該酸加成鹽型式之下式（νπ)該托品醇酯 -4- t ®iii>(CNS) A4W(210X 297/Ji7 1234564 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A Β c D Me N

Η (VII) 作為用以製備該下式（I)西歐托品溴化物之起始物質 Me、 Me •N

Η Β「 (Ο. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)