PT1426373E

PT1426373E - Processo para a preparação de um precursor do anticolinérgico brometo de tiotrópio

Info

Publication number: PT1426373E
Application number: PT04005241T
Authority: PT
Inventors: Rolf Banholzer; Helmut Meissner; Manfred Graulich; Sven Luettke; Andreas Mathes; Peter Specht; Wolfgang Broeder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2006-11-30
Also published as: RS50271B; ZA200304707B; DK1345936T3; BG107910A; DE10064816A1; EA005533B1; BRPI0116444B8; YU50903A; HK1096683A1; UA74409C2; MXPA03005426A; HRP20030502A2; ECSP034652A; SA01220589B1; SI1345936T1; CZ294958B6; EE200300309A; JP4198991B2; ATE266661T1; PL202478B1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PRECURSOR DO ANTICOLINÉRGICO BROMETO DE TIOTRÓPIO" A invenção refere-se a um novo processo para a preparação de (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonano.

Antecedentes da Invenção 0 composto brometo de (Ια,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02,4]-nonano é conhecido do pedido de patente europeia EP 418716 AI e apresenta a seguinte estrutura química:

Br (I) O composto possui valiosas propriedades farmacológicas e é conhecido pelo nome de brometo de tiotrópio (BA679). O brometo de tiotrópio é um anticolinérgico altamente eficaz e pode por isso constituir uma vantagem terapêutica na terapia da asma ou 1 da CODP (chronic obstructive pulmonary disease = doença pulmonar obstrutiva crónica). A aplicação do brometo de tiotrópio efectua-se de um modo preferido por via inalativa. Para tal podem empregar-se pós de inalação adequados, contidos em cápsulas adequadas (inaletos), e aplicados por meio dos inaladores de pó correspondentes. Em alternativa, pode efectuar-se uma utilização inalativa por aplicação de aerossóis de inalação adequados. Entre estes contam-se também os aerossóis de inalação em forma de pó, que contêm por exemplo HFA134a, HFA227 ou suas misturas como gás propulsor.

Devido à sua elevada eficácia o brometo de tiotrópio é aplicável já em baixas doses terapêuticas. Isto representa, por um lado, requisitos especiais na preparação farmacêutica da formulação a aplicar, por outro lado, é em grande medida necessário desenvolver um processo de sintese técnico para a preparação do brometo de tiotrópio, que garanta a disponibilização do produto não só com bom rendimento mas, em especial, com uma extraordinária pureza.

No pedido de patente europeia EP 418716 AI publica-se uma via sintética para o brometo de tiotrópio. Esta corresponde ao modo processual indicado no esquema 1. 2 (IV) Me

OH

Me r

H

Esquema 1:

Num primeiro passo faz-se reagir escopina (II) com éster metilico do ácido di-(2-tienil)-glicólico (III), obtendo-se o éster escopinico do ácido di-(2-tienil)-glicólico (IV), que em seguida se quaterniza ao brometo de tiotrópio.

Descrição detalhada da invenção

Descobriu-se surpreendentemente que o brometo de tiotrópio se pode obter com uma pureza consideravelmente superior quando a síntese se efectua por uma via sintética diferente da de acordo com o documento EP 418716 AI. Esta via alternativa e surpreendentemente mais vantajosa está representada no esquema 2 . 3

Esquema 2 : A partir do tropenol (V) conhecido no estado da técnica efectua-se primeiro, por reacção com derivados do ácido di-(2-tienil)-glicólico (VI), a formação do éster de tropenol do ácido di-(2-tienil)-glicólico (VII). Este transforma-se, por epoxidação da ligação dupla olefinica, no respectivo éster de escopina (IV).

Correspondentemente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do éster de escopina de Fórmula (IV) 4

caracterizado por se epoxidar o éster de tropenol de Fórmula (VII)

Devido ao significado central, de acordo com a invenção, do éster de tropenol de Fórmula (VII), um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização do éster de tropenol (VII), eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, para a preparação do éster de escopina de Fórmula (IV).

Quando se emprega o éster de tropenol (VII) na forma de um sal de adição de ácido para a preparação do éster de escopina (IV), este sal de adição de ácido escolhe-se de um modo preferido de entre o grupo constituído por cloridrato, bromidrato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, 5 tetrafluoroborato e hexafluorofosfato, preferindo-se em especial o cloridrato ou o bromidrato.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação do éster de escopina de Fórmula (IV)

caracterizado por se fazer reagir, num primeiro passo, tropenol de Fórmula (V) ,

eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, com um éster de Fórmula (VI)

6 (VI) em que R é um resíduo escolhido de entre o grupo constituído por hidroxilo, metoxilo, etoxilo, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxilo, nitrofenoxilo, fluorofeniloxilo, pentafluorofeniloxilo, viniloxilo, -S-metilo, -S-etilo e -S-fenilo, obtendo-se o éster de tropenol de Fórmula (VII)

Me n'

H (VII) e se epoxidar este, num segundo passo, ao éster de escopina de Fórmula (IV) ,Me

(IV)

Para a preparação do éster de tropenol (VII) toma-se tropenol, conforme o caso na forma de um sal de adição de ácido escolhido de entre o grupo constituído por cloridrato, bromidrato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, tetrafluoroborato e hexafluorofosfato, de um modo preferido na forma de cloridrato ou de bromidrato, de um modo preferido em 7 especial na forma de cloridrato, num solvente orgânico adequado, de um modo preferido num solvente escolhido de entre o grupo constituído por tolueno, benzeno, acetato de n-butilo, cloreto de metileno, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF e N-metilpirrolidinona, de um modo preferido em especial tolueno ou benzeno, sendo o tolueno o solvente mais preferido. Por cada mole de tropenol (V) empregue empregam-se, de acordo com a invenção, 0,5 a 3 L, de um modo preferido 0,75 a 2,5 L, de um modo preferido em especial entre 1,25 e 1,75 L de solvente orgânico. À mistura assim obtida, caso seja empregue o tropenol na forma de um sal de adição de ácido, adiciona-se uma base para a libertação do tropenol. Como base referem-se, de acordo com a invenção, bases inorgânicas ou orgânicas, preferindo-se em especial a utilização de aminas orgânicas. Como aminas orgânicas podem utilizar-se trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou amoníaco, sendo preferida a utilização de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina ou amoníaco e muito preferida a de amoníaco. Por cada mole de sal de tropenol empregue adiciona-se pelo menos 1 mole, de um modo preferido 1,25 a 2,5 mole, de um modo preferido em especial 1,5 a 2 mole de amina. A adição da amina pode efectuar-se a temperaturas entre 0 e 60°C, de um modo preferido de 15 a 50°C, de um modo preferido em especial de 20 a 30°C. Após terminada a adição de amina agita-se a suspensão obtida entre 0,1 e 5 h, de um modo preferido entre 0,5 e 2,5 h, de um modo preferido em especial entre 0,75 e 1,5 h à temperatura constante. O sal de amónio que daí resulta filtra-se e, eventualmente, lava-se com o solvente orgânico anteriormente mencionado. Por cada mole de tropenol (V) empregue utilizam-se 8 para tal fim entre 0,1 e 1,5 L, de um modo preferido de 0,3 a 1,0 L de solvente. À temperatura elevada, de um modo preferido a 30 a 80 °C, de um modo preferido em especial a 40 a 60 °C, destila-se em vácuo uma parte do solvente. A temperatura de destilação é naturalmente dependente da escolha do solvente empregue. Conforme a escolha do solvente, ajusta-se o vácuo de modo que a destilação possa ocorrer na gama de temperaturas acima mencionada. Por cada mole de tropenol (V) empregue destilam-se entre 0,25 e 2 L, de um modo preferido entre 0,5 e 1,5 L de solvente. Após destilação da quantidade de solvente acima mencionada, arrefece-se a solução reaccional a uma gama de temperaturas de 0 a 50 °C, de um modo preferido de 15 a 35 °C, e adiciona-se o derivado do ácido di-(2-tienil)glicólico (VI). Como derivados do ácido di-(2-tienil)glicólico (VI) consideram--se, de acordo com a invenção, os compostos em que R significa hidroxilo, metoxilo, etoxilo, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxilo, nitrofeniloxilo, fluorofeniloxilo, pentafluorofeniloxilo, viniloxilo, -S-metilo, -S-etilo ou -S-fenilo. Emprega-se de um modo preferido em especial o composto (VI) em que R representa hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, de um modo preferido em especial metoxi ou hidroxilo. Quando se escolhe como composto (VI) um composto em que R significa hidroxilo, pode efectuar-se a reacção na presença de reagentes de acoplamento como carbonildiimidazole, carboniildi-1,2,4-triazole, diciclo-hexilcarbodiimida ou etildimetilaminopropilcarbonildiimida. Por cada mole de tropenol (V) empregue utilizam-se entre 1 a 2 mole de composto (VI) . Empregam-se de um modo preferido 1 a 1,5 Mol de (VI), sendo preferido em especial, de acordo com a invenção, o emprego de quantidades estequiométricas de (VI) em comparação com (V) . 9

Aquece-se eventualmente a mistura reaccional obtida para a preparação de uma solução. Para tal, escolhe-se a temperatura na gama de 30 a 80 °C, de um modo preferido de 40 a 60 °C, de um modo preferido em especial de cerca de 45 a 55n°C. A solução assim obtida adiciona-se então a uma outra solução ou mistura de uma base inorgânica ou orgânica num dos solventes acima mencionados, de um modo preferido no solvente que se utiliza para a preparação da mistura de (V) e (VI) . Por cada mole de tropenol (V) empregue utilizam-se, para a preparação da solução ou mistura contendo a base, entre 0,2 e 2,0 L, de um modo preferido 0,4 a 1,5 L, de um modo preferido em especial 0,5 a 1,0 L de solvente. No caso de R ser igual a metoxilo, etoxilo, viniloxilo, feniloxilo, -S-metilo, -S-etilo ou -S-fenilo a reacção efectua-se na presença de uma base orgânica ou inorgânica. Como base orgânica consideram-se de um modo preferido aminas orgânicas, de um modo preferido em especial diisopropiletilamina, trietilamina, aminas cíclicas como DBU, ou piridina. Como base inorgânica consideram-se os carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, os alcoolatos e hidretos de lítio, sódio, potássio, cálcio, como carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, metilato de sódio, etilato de sódio, metilato de potássio ou etilato de potássio. Emprega-se de um modo preferido em especial como base inorgânica um dos hidretos ou alcoolatos acima mencionados, de um modo preferido um dos hidretos mencionados, preferindo-se de um modo em especial, de acordo com a invenção, a utilização de hidreto de sódio. Por cada mole de tropenol (V) empregam-se pelo menos quantidades estequiométricas de base. Empregam-se de um modo preferido, por cada mole de tropenol (V), 1 a 3 mole, de um modo preferido em especial 1,25 10 a 2,5 mole, ainda mais de um modo muito preferido 1,5 a 2 mole de base. A solução de (V) e (VI) faz-se reagir com a solução ou mistura contendo a base acima descrita, de um modo preferido durante um periodo de tempo de 0,2 a 2 h, de um modo preferido durante um periodo de tempo de 0,5 a 1,5 h. Se se empregar como composto (VI) por exemplo um éster, no qual R significa metoxilo ou etoxilo, pode ser necessário destilar o álcool formado a 40 a 90 °C, de um modo preferido a 50 a 80 °C, de um modo preferido em especial a 60 a 75 °C, sob vácuo, de um modo preferido a 150 a 500 mbar, de um modo preferido em especial a 200 a 350 mbar, de um modo muito preferido a 250 a 300 mbar. Através de um tal modo de procedimento desvia-se o equilíbrio da reacção para o lado do éster de tropenol (VII). Nestas condições reaccionais também se separa por destilação uma parte do solvente.

Após terminada a destilação (cerca de 5 a 10 h) pode reciclar-se, eventualmente, a quantidade de solvente destilado de novo para a solução reaccional. Em qualquer caso, arrefece-se a solução obtida após terminada a destilação de novo a uma gama de temperaturas abaixo de 40 °C, de um modo preferido de 0 a 35 °C, de um modo preferido em especial de 10 a 25 °C. A esta solução, à mesma temperatura, adiciona-se ácido clorídrico durante um período de tempo de 0,2 a 2 h, de um modo preferido de 0,4 a 0,6 h. A adição do ácido clorídrico pode efectuar-se quer na forma de soluções aquosas quer em forma gasosa, preferindo-se a adição de soluções aquosas. De um modo preferido adiciona-se ácido clorídrico concentrado (a 36%) dissolvido em água. Por cada mole de tropenol (V) empregue adicionam-se de um modo preferido entre 1 a 4 mole, de um modo preferido 1,5 a 3 mole, de um modo preferido em especial 2,0 a 2,5 mole de HC1. De 11 um modo preferido, adicionam-se por cada mole de tropenol (V) empregue 0,1 a 0,4 kg, de um modo preferido em especial 0,15 a 0,25 kg de ácido clorídrico aquoso a 36%, dissolvido em 10 a 20 L, de um modo preferido em 12 a 17 L de água.

Após terminada a adição e boa mistura da mistura reaccional separa-se a fase aquosa. Lava-se esta com um solvente orgânico adequado não miscível com água. De um modo preferido escolhe-se para tal um solvente não miscível com água, de entre o grupo constituído por cloreto de metileno e acetato de n-butilo, de um modo preferido cloreto de metileno. Rejeita-se eventualmente a primeira fase orgânica utilizada para a extracção da fase aquosa e efectua-se o processo de extracção mais uma vez. A fase aquosa, eventualmente após lavagem prévia com um dos solventes não miscíveis com água acima mencionados, mistura-se mais uma vez com o solvente não miscível com água. De um modo preferido, por cada mole de tropenol (V) inicialmente empregue, utilizam-se 1 a 5 L, de um modo preferido 2 a 4 L, de um modo preferido em especial 2,5 a 3,5 L do solvente não miscível com água. A mistura assim obtida mistura-se com uma base inorgânica, escolhida de um modo preferido de entre os carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos de lítio, sódio, potássio, cálcio, como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, preferindo-se em especial o carbonato de sódio, ajustando-se assim a um pH de 7,5 a 11, de um modo preferido de 8 a 10. A adição da base inorgânica efectua-se de um modo preferido na forma de soluções aquosas. Por exemplo, e de acordo com a invenção, por cada mole de tropenol (V) empregue, adicionam-se de um modo preferido em especial 0,05 a 0,4 kg, de um modo preferido 0,1 a 0,2 kg de 12 base inorgânica em 0,25 a 1,5 L, de um modo preferido em 0,5 a 1 L, de um modo preferido em especial em 0,7 a 0,8 L de água.

Após boa mistura da mistura reaccional obtida separa-se a fase aquosa e extrai-se uma ou mais vezes com o solvente não miscivel com água anteriormente mencionado. Por cada mole de tropenol (V) inicialmente empregue utilizam-se para a extracção da fase aquosa, um total de 1 a 8 L, de um modo preferido 2 a 6 L, de um modo preferido em especial 3 a 5 L do solvente não miscivel com água anteriormente mencionado. As fases orgânicas reunidas libertam-se em seguida do solvente por destilação a temperatura elevada, de um modo preferido a 30 a 90 °C, de um modo preferido em especial a 50 a 70 °C. As gamas de temperatura acima mencionadas são fortemente dependentes, como é conhecido pelo especialista, da escolha do solvente empregue. Conforme o caso, a esta remoção destilativa do solvente pode acoplar-se também um vácuo, para manter a temperatura nas gamas de temperatura anteriormente definidas. A temperatura máxima de destilação encontra-se para solventes que destilam abaixo das gamas máximas de temperaturas definidas, naturalmente conforme o ponto de ebulição do solvente em causa. O residuo obtido após a destilação toma-se num solvente orgânico. Este solvente pode escolher-se de entre o grupo dos solventes que, de acordo com a presente descrição, se podem utilizar para a execução da reacção de (V) e (VI) a (VII). De um modo preferido, utiliza-se o mesmo solvente que se emprega para esta reacção. Por cada mole de tropenol (V) inicialmente empregue utilizam-se para a dissolução do residuo 1 a 5 L, de um modo preferido 1,5 a 4 L, de um modo muito preferido 2 a 3 L de solvente. Aquece-se a solução assim obtida, no máximo até à temperatura de ebulição do solvente, de um modo preferido até 13 uma gama de 50 a 100 °C, de um modo preferido em especial até 80 a 95 °C. A solução aquecida arrefece-se lentamente até uma temperatura na gama de -10 a 20 °C, de um modo preferido a 0 a 10 °C. O éster de tropenol (VII) precipita na forma de cristais incolores, que se separam e se secam. A secagem efectua-se de um modo preferido sob gás inerte a temperaturas de 30 a 50 °C. O éster de tropenol (VII) assim obtido epoxida-se então, como a seguir descrito, ao éster de escopina (IV) . Num recipiente reaccional adequado coloca-se um solvente adequado, escolhido de um modo preferido de entre o grupo constituído por água, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona, de um modo preferido em especial dimetilf ormamida, e aquece-se a uma temperatura na gama de 30 a 7 0 °C, de um modo preferido 40 a 60 °C. Por cada mole de éster de tropenol (VII) empregue utilizam-se 2 a 10 L, de um modo preferido 3 a 8 L, de um modo muito preferido 4 a 7 L, de um modo preferido em especial 5 a 6 L de solvente. No solvente aquecido como acima descrito introduz-se o éster de tropenol (VII) e agita-se a mistura obtida, a temperatura constante, até se obter uma solução limpida.

Em seguida, adiciona-se a pouco e pouco a esta solução um agente de epoxidação, a uma temperatura na gama de 20 a 50 °C, de um modo preferido de 35 a 45 °C. Como agente de epoxidação emprega-se de um modo preferido pentóxido de vanádio em mistura com H2O2, de um modo preferido em especial complexo H202-ureia em combinação com pentóxido de vanádio. De um modo preferido, a adição do complexo peróxido de hidrogénio - ureia e pentóxido de vanádio efectua-se a pouco e pouco e alternadamente, de um modo preferido em especial adiciona-se ainda água. Por cada mole de éster de tropenol (VII) empregue utilizam-se 0,1 a 0,5 kg, de um 14 modo preferido 0,15 a 0,3 kg de complexo peróxido de hidrogénio - ureia, 0,1 a 1,0 L, de um modo preferido 0,15 a 0,7 L, de um modo preferido em especial 0,2 a 0,4 L de água, bem como 0,001 a 0,1 kg, de um modo preferido 0,005 a 0,05 kg, de um modo preferido em especial 0,01 a 0,025 kg de pentóxido de vanádio. Após terminada a adição agita-se durante um periodo de tempo de 1 a 6 h, de um modo preferido de 1,5 a 4 h, de um modo preferido em especial de 2 a 3 h, a uma temperatura de 30 a 70 °C, de um modo preferido de 40 a 60 °C, de um modo preferido em especial de 45 a 55 °C.

Em seguida arrefece-se até uma temperatura na gama de 10 a 30 °C, de um modo preferido até 15 a 25 °C e ajusta-se o pH com ácido clorídrico a um valor de 2,5 a 5,5, de um modo preferido a um valor de 3,5 a 4,5. A adição do ácido clorídrico pode efectuar-se quer na forma de soluções aquosas quer em forma gasosa, preferindo-se a adição de soluções aquosas. De um modo preferido, adiciona-se ácido clorídrico concentrado (a 36%) dissolvido em água. Após boa mistura efectua-se a adição de um sal inorgânico, de um modo preferido hidrogenossulfito de sódio. Este adiciona-se de um modo preferido na forma de soluções aquosas. De um modo preferido em especial, adicionam-se por cada mole de éster de tropenol (VII) empregue 20 a 100 g, de um modo preferido 30 a 80 g, de um modo preferido em especial 40 a 60 g de sal inorgânico, dissolvido em 0,1 a 1 L, de um modo preferido em 0,3 a 0,7 L de água (sempre por cada mole de composto (VII) empregue) . A uma temperatura interna de 20 a 50 °C, de um modo preferido de 30 a 40 °C, destila-se uma parte do solvente. Por cada mole de composto empregue removem-se cerca de 2 a 8 L, de um modo preferido 3 a 6 L do solvente. Após arrefecimento a cerca de 15 a 25 °C mistura-se com Clareei (celite) (por cada mole de composto (VII) empregue cerca de 40 a 100 g, de um modo 15 preferido 60 a 80 g) . Através de nova adição de ácido clorídrico, de um modo preferido de ácido clorídrico aquoso diluído, ajusta-se o pH a um valor de 1 a 3, de um modo preferido a um valor de 1,5 a 2,5. Por cada mole de composto (VII) empregue utilizam-se de um modo preferido 10 a 30 g, de um modo preferido 15 a 20 g de ácido clorídrico a 36%, dissolvido em 5 a 15 L, de um modo preferido em 8 a 12 L de água (por cada mole de (VII) empregue).

Filtra-se a solução obtida e, conforme o caso, extrai-se uma, duas ou três vezes com um solvente adequado não miscível com água. De um modo preferido utiliza-se para tal um solvente não miscível com água escolhido de entre o grupo constituído por cloreto de metileno e acetato de n-butilo, de um modo preferido cloreto de metileno. Rejeitam-se as fases orgânicas utilizadas para a extracção da fase aquosa. A fase aquosa, conforme o caso após lavagem prévia com um dos solventes não miscíveis com água acima mencionados, mistura-se mais uma vez com o solvente não miscível com água. De um modo preferido, por cada mole de éster de tropenol (VII) inicialmente empregue utilizam-se 1 a 5 L, de um modo preferido 2 a 4 L, de um modo preferido em especial 2,5 a 3,5 L do solvente não miscível com água. A mistura assim obtida mistura-se com uma base inorgânica, escolhida de um modo preferido entre os carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos de lítio, sódio, potássio, cálcio, como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, preferindo-se em especial carbonato de sódio, ajustando-se assim a um valor de pH de 8 a 11, de um modo preferido de 9 a 10,5. A adição da base inorgânica efectua-se de um modo preferido na forma de soluções aquosas. Por exemplo, e de acordo com a invenção, de um modo preferido em especial adicionam-se um por cada mole de éster (VII) empregue 0,05 a 0,4 kg, de um modo 16 preferido 0,15 a 0,3 kg de carbonato de sódio, dissolvido em 0,25 a 2 L, de um modo preferido 0,75 a 1,25 L.

Após boa mistura da mistura reaccional obtida separa-se a fase aquosa e extrai-se uma ou mais vezes com o solvente não miscivel com água anteriormente mencionado. Por cada mole de éster de tropenol (VII) inicialmente empregue utilizam-se para a extracção da fase aquosa um total de 1 a 5 L, de um modo preferido 2 a 4 L do solvente não miscivel com água anteriormente mencionado. As fases orgânicas reunidas libertam-se em seguida parcialmente do solvente por destilação de um modo preferido a 25 a 50°C, de um modo preferido em especial a 30 a 40 °C. As gamas de temperatura acima mencionadas são fortemente dependentes, como é conhecido pelo especialista, da escolha do solvente empregue. Conforme o caso, a esta remoção destilativa do solvente pode acoplar-se também um vácuo, para manter a temperatura nas gamas de temperaturas anteriormente definidas. De um modo preferido destila-se em vácuo ligeiro a 500 a 800 mbar, de um modo preferido a 600 a 700 mbar. Por cada mole de éster (VII) inicialmente empregue destilam-se cerca de 2 a 6 L, de um modo preferido 3 a 5 L de solvente.

Conforme o caso, pode ser necessário remover neste ponto impurezas na forma de aminas secundárias. Isto efectua-se, de acordo com a invenção, utilizando halogenetos de ácido carboxílico orgânicos, de um modo preferido cloretos de ácido escolhidos de entre o grupo constituído por cloreto de acetilo, cloreto de propionilo ou cloreto de butirilo. De um modo preferido utiliza-se cloreto de acetilo. Usualmente empregam-se por Mol de éster (VII) inicialmente empregue entre 5 a 30 g, de um modo preferido 10 a 20 g de halogeneto de ácido carboxílico. Após adição do halogeneto de ácido carboxílico a 15 a 25 °C, 17 agita-se durante 15 minutos a 1,5 h, de um modo preferido entre 30 e 45 minutos à mesma temperatura. Em seguida, leva-se a uma temperatura na gama de 10 a 30 °C, de um modo preferido de 15 a 25 °C e ajusta-se o valor de pH a 1 a 3, de um modo preferido a 1,5 a 2,5, com ácido clorídrico. A adição do ácido clorídrico pode efectuar-se quer em forma de soluções aquosas quer em forma gasosa, preferindo-se a adição de soluções aquosas. De um modo preferido, adiciona-se ácido clorídrico concentrado (a 36%) dissolvido em água. Por cada mole de composto (VII) empregue utilizam-se de um modo preferido 0,05 a 0,5 kg, de um modo preferido 0,075 a 1,25 kg de ácido clorídrico a 36%, dissolvido em 5 a 15 L, de um modo preferido 8 a 12 L de água (por cada mole de composto (VII) empregue). A fase orgânica separa-se e rejeita-se. A fase aquosa, eventualmente após lavagem prévia com um dos solventes não misciveis com água acima mencionados, mistura-se mais uma vez com o solvente não miscível com água. De um modo preferido, por cada mole de éster de tropenol (VII) inicialmente empregue, utilizam-se 1 a 5 L, de um modo preferido 2 a 4 L, de um modo preferido em especial 2,5 a 3,5 L do solvente não miscível com água. A mistura assim obtida mistura-se com uma base inorgânica, escolhida de um modo preferido de entre os carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos de lítio, sódio, potássio, cálcio, como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, preferindo-se em especial carbonato de sódio, ajustando-se assim a um valor de pH de 8 a 11, de um modo preferido de 9 a 10,5. A adição da base inorgânica efectua-se de um modo preferido na forma de soluções aquosas. Por exemplo, e de acordo com a invenção, por cada mole de éster (VII) empregue, adicionam-se de um modo preferido em especial 0,05 a 0,4 kg, de 18 um modo preferido 0,1 a 0,2 kg de carbonato de sódio, dissolvido em 0,25 a 2 L, de um modo preferido em 0,7 a 1,2 L.

Após boa mistura da mistura reaccional obtida separa-se a fase aquosa e extrai-se uma, ou de um modo preferido, duas vezes com o solvente não miscivel com água anteriormente mencionado. Por cada mole de éster de tropenol (VII) inicialmente empregue utilizam-se para a extracção da fase aquosa 0,5 a 2,5 L, de um modo preferido 1 a 2 L do solvente não miscivel com água anteriormente mencionado. As fases orgânicas reunidas libertam-se em seguida parcialmente do solvente por destilação de um modo preferido a 25 a 50 °C, de um modo preferido em especial a 30 a 40 °C (por cada mole de éster (VII) empregue removem-se cerca de 1 a 3 L, de um modo preferido 1,5 a 2,5 L de solvente) . Adiciona-se em seguida um solvente escolhido de entre dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou cloreto de metileno, de um modo preferido dimetilformamida. Por cada mole de éster (VII) empregue utilizam-se entre 1 e 5 kg, de um modo preferido entre 1,5 e 4 kg, de um modo preferido em

especial entre 2 e 3 kg de solvente. A partir desta solução, sob ligeiro vácuo (600 a 700 mbar) e a uma temperatura de 30 a 40 °C, destilam-se as quantidades residuais do solvente não miscivel com água anteriormente empregue para a extracção. A solução de éster de escopina (IV) assim obtida emprega-se directamente no passo seguinte sem mais isolamento do composto intermediário.

Para a preparação do brometo de tiotrópio (I) introduz-se na solução de éster de escopina obtida segundo a instrução anterior brometo de metilo, a 10 a 30 °C, de um modo preferido a 15 a 25 °C. Uma vez que neste passo se emprega uma solução de éster de escopina (IV), sem se efectuar uma determinação do 19 rendimento do passo anterior, os dados quantitativos seguintes referem-se ao éster de tropenol (VII) empregue inicialmente. Por cada mole de éster de escopina (IV) empregue utiliza-se pelo menos 1 mole de brometo de metilo. De acordo com a invenção, de um modo preferido, utilizam-se por cada mole de éster de tropenol (VII) empregue 0,1 a 0,2 kg, de um modo preferido 0,11 a 0,15 kg de brometo de metilo. Após terminada a adição do brometo de metilo agita-se a 15 a 35 °C durante 1 a 3 dias, de um modo preferido durante 48 a 72 horas. Em seguida, destila-se parcialmente em vácuo, a 30 a 60 °C, de um modo preferido a 45 a 55 °C, o solvente dimetilformamida. Escolhe-se o vácuo de modo que a destilação do solvente ocorra nas gamas de temperaturas acima mencionadas. Por cada mole de éster de tropenol (VII) empregue destilam-se cerca de 0,5 a 2 L, de um modo preferido 1,0 a 1,75 L de solvente, e arrefece-se em seguida a cerca de 5 a 20 °C, de um modo preferido a 10 a 15 °C. A esta temperatura, agita-se até à cristalização completa do produto bruto, separam- se os cristais precipitados e secam-se a 30 a 50 °C sob gás inerte, de um modo preferido sob azoto.

Pode efectuar-se uma purificação posterior do produto por cristalização em metanol. Por cada 1 mole de brometo de tiotrópio (I) utilizam-se cerca de 2 a 8 L, de um modo preferido 3 a 7 L, de um modo preferido em especial 4 a 5 L de metanol e aquece-se a refluxo a mistura assim obtida até à dissolução do produto. Arrefece-se em seguida a 0 a 15 °C, de um modo preferido a 3 a 7 °C, e cristaliza-se o produto sob agitação.

Após cristalização completa separam-se os cristais, lavam-se eventualmente com metanol frio e secam-se por fim a 30 a 50 °C sob gás inerte, de um modo preferido sob azoto. 20

Eventualmente, pode transformar-se o produto assim obtido no seu mono-hidrato. Para tal pode proceder como descrito a seguir.

Num recipiente reaccional adequadamente dimensionado mistura-se o solvente com brometo de tiotrópio. Por cada mole de brometo de tiotrópio empregue utilizam-se 0,4 a 1,5 kg, de um modo preferido 0,6 a 1 kg, de um modo preferido em especial cerca de 0,8 kg de água como solvente. A mistura obtida aquece-se sob agitação, de um modo preferido a mais de 50 °C, de um modo preferido em especial a mais de 60 °C. A temperatura máxima utilizável depende do ponto de ebulição do solvente água empregue. De um modo preferido aquece-se a mistura a uma gama de 80 a 90 °C. Nesta solução introduz-se carvão activado, seco ou humedecido com água. De um modo preferido, por cada mole de brometo de tiotrópio empregue utilizam-se 10 a 50 g, de um modo muito preferido 15 a 35 g, de um modo muito preferido cerca de 25 g de carvão activado. Eventualmente, empapa-se o carvão activado com água antes da introdução na solução contendo o brometo de tiotrópio. Por cada mole de brometo de tiotrópio empregue utilizam-se para suspender o carvão activado 70 a 200 g, de um modo preferido 100 a 160 g, de um modo preferido em especial cerca de 135 g de água. Se se empapar previamente o carvão activado com água, antes da introdução na solução contendo o brometo de tiotrópio, é aconselhável uma nova lavagem com igual quantidade de água. A temperatura constante, após efectuada a adição de carvão activado, agita-se ainda durante 5 a 60 minutos, de um modo preferido entre 10 a 30 minutos, de um modo preferido em especial durante cerca de 15 minutos, e filtra-se a mistura obtida para remover o carvão activado. Lava-se em seguida novamente o filtro com água. Para tal, por cada mole de brometo de tiotrópio empregue utilizam-se 140 a 400 g, 21 de um modo preferido 200 a 320 g, de um modo muito preferido cerca de 270 g de água. O filtrado é em seguida arrefecido lentamente, de um modo preferido a uma temperatura de 20 a 25 °C. O arrefecimento efectua-se de um modo preferido a uma taxa de arrefecimento de 1 a 10 °C por 10 a 30 minutos, de um modo preferido de 2 a 8 °C por 10 a 30 minutos, de um modo preferido em especial de 3 a 5b °C por 10 a 20 minutos, de um modo muito preferido de 3 a 5 °C por cerca de 20 minutos.

Eventualmente, ao arrefecimento a 20 a 25 °C pode seguir-se um outro arrefecimento abaixo de 20 °C, de um modo preferido em especial a 10 a 15 °C. Após efectuado o arrefecimento, continua a agitar-se entre 20 minutos e 3 horas, de um modo preferido entre 40 minutos e 2 horas, de um modo preferido em especial durante cerca de uma hora até a cristalização estar completa. Os cristais obtidos isolam-se em seguida por filtração ou aspiração do solvente. Caso seja necessário submeter os cristais obtidos a um novo passo de lavagem, é aconselhável utilizar como solvente de lavagem água ou acetona. Por cada mole de brometo de tiotrópio empregue podem utilizar-se para a lavagem dos cristais de mono-hidrato de brometo de tiotrópio 0,1 a 1,0 L, de um modo preferido 0,2 a 0,5 L, de um modo preferido em especial cerca de 0,3 L de solvente. Eventualmente, pode repetir-se o passo de lavagem. O produto obtido seca-se em vácuo ou por meio de ar de circulação aquecido até se atingir um teor em água de 2,5 a 4,0%.

Os Exemplos seguintes destinam-se a ilustrar os processos de sintese, efectuados a titulo de exemplo, para a preparação do brometo de tiotrópio. Devem entender-se simplesmente como modos processuais possíveis, apresentados a titulo de exemplo, sem limitarem a invenção ao seu conteúdo. 22

Preparação do éster de tropenol (VII)

Em 10,9 kg de cloridrato de tropenol em tolueno (95 L) introduz-se amoníaco (1,8 kg) a 25 °C. A suspensão obtida agita-se durante cerca de 1 h a temperatura constante. Em seguida, filtra-se o cloridrato de amónio formado e lava-se com tolueno (26 L) . A cerca de 50 °C de temperatura externa destila-se em vácuo uma parte do tolueno (cerca de 60 L). Após arrefecimento a cerca de 25 °C adiciona-se 15,8 kg de éster metílico do ácido di-(2-tienil)glicólico e aquece-se a mistura obtida a 50 °C até à dissolução. Num outro recipiente coloca-se tolueno (40 L) e introduz-se neste, a cerca de 25 °C, hidreto de sódio (2,7 kg). A esta solução adiciona-se, no intervalo de 1 h a 30 °C, a solução previamente preparada de tropenol e de éster metílico do ácido glicólico. Após terminada a adição aquece-se sob pressão reduzida, durante cerca de 7 horas sob agitação a 75 °C. Durante este tempo ocorre a destilação do metanol que se forma. A mistura residual é arrefecida e adiciona-se a uma mistura de água (958 L) e ácido clorídrico a 36% (13,2 kg). Separa-se em seguida a fase aquosa e lava-se com cloreto de metileno (56 L) . Após nova adição de cloreto de metileno (198 L) leva-se a mistura assim obtida a pH = 9 com uma solução de soda preparada (9,6 kg de soda em 45 L de água). Separa-se a fase de cloreto de metileno e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno (262 L). Concentram-se as fases de cloreto de metileno a 65 °C até se obter um resíduo. Toma-se o resíduo em tolueno (166 L) e aquece-se a 95 °C. Arrefece-se a solução de tolueno a 0 °C. Separam-se os cristais obtidos, lavam-se com tolueno (33 L) e secam-se a cerca de 50 °C durante um máximo de 24 horas em corrente de azoto.

Rendimento: 18,6 kg (83%); Ponto de fusão: cerca de 160 °C (determinado por DSC a uma taxa de aquecimento de 10 K/min). 23

Preparação do éster de escopina (IV)

Num recipiente reaccional adequado colocam-se 260 L de DMF e aquece-se a 50 °C. Adicionam-se em seguida 16,2 kg de éster de tropenol (VII) e agita-se até se obter uma solução límpida. Após arrefecimento a 40 °C introduzem-se sucessivamente e em porções complexo de peróxido de hidrogénio - ureia (10,2 kg), água (13 L) e óxido de vanádio (V) (0,7 kg) e aquece-se 0 conteúdo do recipiente a cerca de 50 °C. Após 2 a 3 horas de agitação a temperatura constante arrefece-se a cerca de 20 °C . A mistura reaccional obtida ajusta-se a um pH de cerca de 4,0 com ácido clorídrico (a 36%) . Adiciona-se uma solução preparada de bissulfito de sódio (2,4 kg em 24 L de água) . A uma temperatura interna de 35 °C destila-se parcialmente o solvente em vácuo (cerca de 210 L) . Arrefece-se de novo a cerca de 20 °C e mistura-se com Clareei (3,2 kg) . Ajusta-se a um pH de cerca de 2,0 com ácido clorídrico diluído (0,8 kg a 36% em cerca de 440 L de água). Filtra-se a solução obtida e extrai-se com cloreto de metileno (58 L) . Rejeita-se a fase de cloreto de metileno. À fase aquosa adiciona-se novamente cloreto de metileno (130 L) e ajusta-se a um pH de cerca de 10,0 com uma solução preparada de soda (11,0 kg em 51 L de água). Separa-se a fase de cloreto de metileno e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno (136 L) . Sob ligeiro vácuo (600 a 700 mbar) , a 40 °C, destila-se o cloreto de metileno (cerca de 175 L) a partir das fases de cloreto de metileno reunidas. Arrefece-se o conteúdo do recipiente a 20 °C, adiciona-se cloreto de acetilo (cerca de 0,5 kg) e agita-se durante cerca de 40 minutos a 20 °C. Transfere-se a solução reaccional para um segundo recipiente. Com uma solução preparada de ácido clorídrico (4,7 kg de ácido clorídrico a 36% em 460 L de água) ajusta-se a um pH de 2,0 a 20 °C. Separa-se e rejeita-se a fase de cloreto de metileno. Lava-se a fase aquosa 24 com cloreto de metileno (39 L). Adiciona-se então cloreto de metileno (130 L) e ajusta-se a um pH de 10,0 com uma solução preparada de soda (7,8 kg de soda em 38 L de água) a 20 °C. Após 15 minutos de agitação separa-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno (97 L e 65 L) . Reúnem-se as fases de cloreto de metileno e destila-se uma parte do cloreto de metileno (90 L) em vácuo ligeiro, a uma temperatura de 30 a 40 °C. Adiciona-se em seguida dimetilformamida (114 kg) e destila-se sob vácuo a 40 °C o resto do cloreto de metileno residual. Arrefece-se o conteúdo do recipiente a 20 °C.

Preparação do brometo de tiotrópio (I) À solução do éster de escopina que se pode obter segundo a instrução anterior adiciona-se, a 20 °C, brometo de metilo (5,1 kg). Agita-se o conteúdo do recipiente a 30 °C durante cerca de 2,5 dias. A 50 °C destilam-se em vácuo 70 L de DMF. Transfere-se a solução para um recipiente mais pequeno. Lava-se posteriormente com DMF (10 L) . A 50 °C destila-se em vácuo mais DMF até se atingir uma quantidade total de destilado de cerca de

100 L. Arrefece-se a 15 °C e continua a agitar-se a esta temperatura durante 2 h. Isola-se o produto através de um secador de filtro, lava -se com DMF (10 L) fria a 15 °C e com acetona (25 L) fria a 15 °C. Seca-se a um máximo de ΟΊ O 0 O durante um máximo de 36 h em corrente de azoto. Rendimento: 13,2 kg (88%);

Ponto de fusão: 200-230 °C (dependente do grau de pureza do produto bruto). 25 0 produto bruto assim obtido (10,3 kg) introduz-se em metanol (66 L) . Aquece-se a mistura a refluxo até à dissolução. Arrefece-se a solução a 7 °C e agita-se a esta temperatura durante 1,5 h. Isola-se o produto através de um secador de filtro, lava-se com metanol (11 L) frio a 7 °C e seca-se durante um máximo de 36 h a cerca de 50 °C em corrente de azoto. Rendimento: 9,9 kg (96%);

Ponto de fusão: 228°C (determinado por DSC a uma taxa de aquecimento de 10 K/min).

Eventualmente, pode transformar-se o produto assim obtido no mono-hidrato do brometo de tiotrópio cristalino. Para tal, pode proceder-se da seguinte maneira. Num recipiente reaccional adequado introduzem-se 15,0 kg de brometo de tiotrópio em 27,5 Kg de água. Aquece-se a mistura a 80 a 90 °C e agita-se a mesma temperatura até se formar uma solução límpida. Suspende-se carvão activado (0,8 kg), humedecido em água, em 4,4 kg de água, introduz-se esta mistura na solução contendo o brometo de tiotrópio e lava-se posteriormente com 4,3 kg de água. Agita-se a mistura assim obtida pelo menos durante 15 minutos a 80 a 90 °C e filtra-se em seguida através de um filtro aquecido num recipiente pré-aquecido a uma temperatura externa de 70 °C. Lava-se o filtro com 8,6 kg de água. Arrefece-se o conteúdo do recipiente a uma temperatura de 20 a 25 °C a uma velocidade de arrefecimento de 3 a 5 °C por 20 minutos. Arrefece-se de novo o recipiente em água fria a 10 a 15 °C e completa-se a cristalização por agitação pelo menos durante uma hora. Isola-se o cristalizado através de um secador de filtro e lava-se a massa de cristais isolada com 9 L de água fria (10 a 15 °C) e acetona fria (10 a 15 °C). Os cristais obtidos secam-se a cerca de 25 °C durante cerca de 2 horas em corrente de azoto. 26

Rendimento: 13,4 do teórico); Ponto de fusão: aquecimento de K kg de mono-hidrato de brometo de tiotrópio (86% 230 °C (determinado por DSC a uma taxa de K/min) .

Lisboa, 22 de Setembro de 2006 27

Claims

1. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um éster de escopina de Fórmula (IV)

caracterizado por se epoxidar o éster de tropenol de Fórmula (VII)

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por para a epoxidação de (VII) a (IV) se utilizar como agente de epoxidação uma mistura de pentóxido de vanádio com peróxido de hidrogénio. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a epoxidação de (VII) a (IV) se efectuar 1 num solvente escolhido de entre o grupo constituído por água, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter o composto de Fórmula (VII)

por reacção de tropenol de fórmula (V),

conforme o caso na forma dos seus sais de adição de ácido, com um éster de Fórmula (VI)

2 (VI) em que R é um resíduo escolhido de entre o grupo constituído por hidroxilo, metoxilo, etoxilo, 0-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxilo, nitrofeniloxilo, fluorofeniloxilo, pentafluorofeniloxilo, viniloxilo, -S-metilo, -S-etilo e -S-fenilo.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o tropenol (V) se empregar na forma de um sal de adição de ácido, escolhido de entre o grupo constituído por cloridrato, bromidrato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, tetrafluoroborato e hexafluorofosfato.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, caracterizado por a reacção de (V) a (VII) se efectuar num solvente orgânico adequado, de um modo preferido num solvente escolhido de entre o grupo constituído por tolueno, benzeno, acetato de n-butilo, cloreto de metileno, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF e N-metilpirrolidinona.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizado por a reacção de (V) a (VII) se efectuar na presença de uma base orgânica ou inorgânica, de um modo preferido na presença de uma base escolhida de entre o grupo constituído por aminas orgânicas, de um modo preferido em especial diisopropiletilamina, trietilamina, DBU ou piridina, ou do grupo das bases inorgânicas, constituído pelos carbonatos, alcoolatos e hidretos, de lítio, sódio, potássio e cálcio.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizado por, no caso de no composto de Fórmula (VI) R significar hidroxilo, a reacção de (V) a (VII) se 3 de acoplamento, entre o grupo carbonildi-1,2,4-e etil- efectuar na presença de reagentes escolhidos de um modo preferido de constituído por carbonildiimidazole, triazole, diciclo-hexilcarbodiimida dimetilaminopropilcarbodiimida.

9. Utilização de tropenol de Fórmula (V),

eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, como material de partida para a preparação de um éster de escopina de Fórmula (IV)

10 Utilização de éster de tropenol de Fórmula (VII), 4 (VII) Me

Η eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, como material de partida para a preparação de um éster de escopina de Fórmula (IV)

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