SK287318B6

SK287318B6 - Spôsob výroby tiotropiumbromidu a použitie tropenolu a tropenolesteru

Info

Publication number: SK287318B6
Application number: SK935-2003A
Authority: SK
Inventors: Rolf Banholzer; Wolfgang Broeder; Manfred Graulich; Sven Luettke; Andreas Mathes; Helmut Meissner; Peter Specht
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2010-07-07
Also published as: RS50271B; ZA200304707B; DK1345936T3; BG107910A; DE10064816A1; EA005533B1; BRPI0116444B8; YU50903A; HK1096683A1; UA74409C2; MXPA03005426A; HRP20030502A2; ECSP034652A; SA01220589B1; SI1345936T1; CZ294958B6; EE200300309A; JP4198991B2; ATE266661T1; PL202478B1

Abstract

Spôsob výroby (1 , 2ß, 4ß, 5 , 7ß)-7-[(hydroxydi-2- tienylacetyl)oxy]-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.02,4- ]nonánbromidu vzorca (I), v ktorom sa tropenolester epoxiduje na skopínester a tento sa kvarternizuje na tiotropiumbromid pomocou metylbromidu.

Description

Vynález sa týka spôsobu výroby (la,2p,43,5a,7p)-7-[(hydroxydi-2-tienyl-acetyl)oxy]-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonánbromidu.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina (la,2p,43,5a,7P)-7-[(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy]-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonánbromid je známa z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 Al a má nasledujúci vzorec + Me

Me-_N'

Zlúčenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známa pod názvom tiotropiumbromid (BA679). Tiotropiumbromid predstavuje vysoko účinné anti-cholinergikum a môže preto byť terapeuticky užitočný pri liečení astmy alebo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronické obštrukčné ochorenie pľúc).

Aplikácia tiotropiumbromidu sa uskutočňuje výhodnejšie inhalačnou cestou. Tu môžu byť použité vhodné inhalačné prášky naplnené do vhodných kapsúl (inhalátov), ktoré sú aplikované pomocou príslušných inhalátorov práškov. Alternatívne je možné uskutočniť inhalačnú aplikáciu aj aplikáciou vhodných inhalačných aerosólov. K týmto patria aj práškové inhalačné aerosóly, ktoré obsahujú ako hnací plyn napríklad HFA134a, HFA227 alebo ich zmes.

Z dôvodu svojej vysokej účinnosti je tiotropiumbromid použiteľný už v nízkych terapeutických dávkach. Toto na strane jednej stavia zvláštne požiadavky na farmaceutickú výrobu použitej formulácie, na strane druhej je v zvláštnej miere potrebné vyvinúť technický syntézny spôsob výroby tiotropiumbromidu, ktorý zaistí prípravu produktu nie len s dobrým výťažkom, ale najmä vo vynikajúcej čistote.

V európskej patentovej prihláške EP418 716Alje uverejnená syntéza tiotropiumbromidu. Táto zodpovedá postupu načrtnutému v schéme 1.

Schéma 1

V prvom kroku potom reaguje skopín vzorca (II) s metylesterom kyseliny í/z-(2-tienyl)glykolovej vzorca (III) za vzniku skopínesteru kyseliny <Ä-(2-tienyl)glykolovej vzorca (IV), ktorý sa následne kvartemizuje na tiotropiumbromid.

Podstata vynálezu

Prekvapujúco bolo zistené, že tiotropiumbromid je možné získať v podstatne vyššej čistote, ak syntéza prebieha inou syntéznou cestou ako syntéza podľa EP 418 716 Al. Tento alternatívny a prekvapujúco výhodný pri stup je schematicky znázornený v schéme 2.

Schéma 2

Vychádzajúc z tropenolu vzorca (V) známeho zo stavu techniky sa uskutoční najskôr reakciou s derivátmi kyseliny z/z-(2-tienyl)glykolovej vzorca (VI) tvorba tropenolesteru kyseliny Jz-(2-tienyl)glykolovej vzorca (VII). Tento sa premení epoxidáciou olefinickej dvojitej väzby na príslušný skopínester vzorca (IV).

Podstatou vynálezu je teda spôsob výroby tiotropiumbromidu vzorca (I)

v ktorom sa tropenolester vzorca (VII)

(VII)

SK 287318 Β6

epoxiduje na skopínester vzorca (IV) (IV) a tento sa kvartemizuje na tiotropiumbromid vzorca (I) pomocou metylbromidu.

Z dôvodu podľa vynálezu ústredného významu tropenolesteru vzorca (VII) sa ďalej predložený vynález týka všeobecne použitia tropenolesteru vzorca (VII), prípadne vo forme adičnej soli s kyselinou, na výrobu tiotropiumbromidu vzorca (I). Ďalej sa predložený vynález týka použitia tropenolesteru vzorca (VII), prípadne vo forme adičnej soli s kyselinou, na výrobu skopínesteru vzorca (IV). Ak sa na výrobu skopínesteru IV použije tropenolester vzorca (VII) vo forme adičnej soli s kyselinou, je táto adičná soľ s kyselinou zvolená výhodnejšie zo skupiny pozostávajúcej z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluór-boritanu a hexafluórfosforečnanu, zvlášť výhodné sú hydrochlorid alebo hydrobromid.

Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu výroby tiotropiumbromidu vzorca (I)

(I), v ktorom v prvom kroku reaguje tropenol vzorca (V)

prípadne vo forme svojej adičnej soli s kyselinou, s esterom vzorca (VI)

(VI), v ktorom R znamená funkčnú skupinu zvolenú zo skupiny pozostávajúcej z hydroxyskupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, O-V-sukcínimidu, O-V-ftalimidu, fenyloxyskupiny, nitrofenyloxyskupiny, fluórfenyloxyskupiny, pentafluórfenyloxy-skupiny, vinyloxyskupiny, -S-metylovej skupiny, -S-etylovej skupiny a -S-fenylovej skupiny, za vzniku tropenolesteru vzorca (VII)

SK 287318 Β6

tento sa v druhom kroku epodixuje na skopínester vzorca (IV)

H (IV) a v treťom kroku sa pomocou metylbromidu kvartemizuje na tiotropiumbromid vzorca (I).

Z dôvodu podľa vynálezu ústredného významu tropenolu vzorca (V) ako východiskového materiálu výroby tiotropiumbromidu vzorca (I) sa ďalej predložený vynález týka použitia tropenolu vzorca (V), prípadne vo forme jeho adičnej soli s kyselinou, ako východiskového materiálu pri výrobe tiotropiumbromidu vzorca (í)·

Na tvorbu tropenolesteru vzorca (VII) sa rozpustí tropenol, prípadne vo forme jeho adičnej soli s kyselinou zvolenou zo skupiny pozostávajúcej z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluórboritanu a hexa-fluórfosforečnanu, výhodnejšie vo forme hydrochloridu alebo hydrobromidu, najvýhodnejšie vo forme hydrochloridu vo vhodnom organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zahrnujúcej toluén, benzén, u-butylacetát, dichlórmetán, tetrahydrofunán (THF), dioxán, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF) a yV-metylpyrolidinón, výhodný je toluén, THF, dioxán, dimetylacetamid, DMF a TV-metylpyrolidinón, obzvlášť výhodný je toluén alebo benzén, pričom toluén je ako rozpúšťadlo najvýhodnejší. Na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) sa použije podľa vynálezu od 0,5 do 3 litrov, výhodnejšie od 0,75 do 2,5 litra, najvýhodnejšie od 1,25 do 1,75 litra organického rozpúšťadla.

Do takto získanej zmesi sa pridá v prípade, že bol tropenol použitý vo forme adičnej soli s kyselinou, báza na uvoľnenie tropenolu. Ako báza prichádzajú podľa vynálezu do úvahy anorganické alebo organické bázy, pričom použitie organických amínov je zvlášť výhodné. Ako organické amíny je možné použiť trietylamín, diizo-propyletylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, JV-metylpyrolidinón, TV-metylmorfolín alebo amoniak, pričom výhodné je použitie trietylamínu, diizopropyletylamínu, pyridínu alebo amoniaku, použitie amoniaku je najvýhodnejšie. Na 1 mol použitej soli tropenolu sa použije najmenej 1 mol, výhodnejšie od 1,25 do 2,5 mol, najvýhodnejšie od 1,5 do 2 mol amínu. Prídavok amínu je možné uskutočniť pri teplote od 0 do 60 °C, výhodnejšie od 15 do 50 °C, najvýhodnejšie od 20 do 30 °C. Po ukončení prídavku amínu sa získaná suspenzia mieša pri konštantnej teplote od 0,1 do 5 hodín, výhodnejšie od 0,5 do 2,5 hodiny, najvýhodnejšie od 0,75 do 1,5 hodiny. Vytvorená amóniová soľ sa odfiltruje a prípadne sa premyje uvedeným organickým rozpúšťadlom. Na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) sa použije od 0,1 do 1,5 litra, výhodnejšie od 0,3 do 1,0 litra rozpúšťadla.

Pri zvýšenej teplote, výhodnejšie od 30 do 80 °C, najvýhodnejšie od 40 do 60 °C sa vo vákuu oddestiluje časť rozpúšťadla. Destilačná teplota závisí samozrejme od voľby použitého rozpúšťadla. Podľa voľby použitého rozpúšťadla sa nastaví vákuum tak, aby sa destilácia uskutočnila v uvedenom rozmedzí teplôt. Na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) sa oddestiluje od 0,25 do 2 litrov, výhodnejšie od 0,5 do 1,5 litra rozpúšťadla. Po oddestilovaní uvedeného množstva rozpúšťadla sa reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí od 0 do 50 °C, výhodnejšie od 15 do 35 °C a pridá sa derivát kyseliny ďz'-(2-tienyl)glykolovej vzorca (VI). Ako deriváty kyseliny ďz-(2-tienyl)glykolovej vzorca (VI) prichádzajú podľa vynálezu do úvahy také zlúčeniny, v ktorých R znamená hydroxyskupinu, metoxyskupínu, etoxyskupinu, O-N-sukcínimid, O-zV-ftalimíd, fenyloxyskupinu, nitrofenyloxyskupinu, fluórfenyl-oxyskupinu, pentafluórfenyloxyskupinu, vinyloxyskupinu, -S-metylovú skupinu, -S-etylovú skupinu a -5-fenylovú skupinu. Zvlášť výhodné je použitie zlúčeniny vzorca (VI), kde R znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, najvýhodnejšie metoxyskupinu alebo hydroxyskupinu. Ak sa ako zlúčenina vzorca (VI) zvolí taká zlúčenina, v ktorej R znamená hydroxyskupinu, je možné reakciu uskutočniť v prítomnosti väzbových činidiel, ako je karbonyldiimidazol, karbonyldi-l,2,4-triazol, dicyklohexylkarbodiimid alebo etyldimetylaminopropylkarbodiimid. Na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) sa použije od 1 do 2 mol zlúčeniny vzorca (VI). Výhodnejšie je použiť od 1 do 1,5 mol zlúčeniny vzorca (VI), pričom podľa vynálezu je najvýhodnejšie použitie stechiometrických množstiev zlúčeniny vzorca (VI) vzhľadom na zlúčeninu vzorca (V). Prípadne sa získaná reakčná zmes zohrieva po vznik roztoku. Pritom sa volí teplota s rozsahu od 30 do 80 °C, výhodnejšie od 40 do 60 °C, najvýhodnejšie približne od 45 do 55 °C.

Takto získaný roztok sa potom pridá k ďalšiemu roztoku alebo zmesi anorganickej alebo organickej bázy v jednom z uvedených rozpúšťadiel, výhodnejšie v tom rozpúšťadle, ktoré bolo použité na výrobu zmesi zloženej zo zlúčeniny vzorca (V) a zlúčeniny vzorca (VI). Na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) sa na výrobu roztoku alebo zmesi obsahujúcich bázu použije od 0,2 do 2,0 litrov, výhodnejšie od 0,4 do 1,5 litra, najvýhodnejšie od 0,5 do 1,0 litra rozpúšťadla. V prípade, že R znamená metoxyskupinu, etoxyskupinu, vinyloxyskupinu, fenyloxy-skupinu, 5-metylovú skupinu, -S-etylovú skupinu alebo -S-fenylovú skupinu, reakcia sa uskutoční v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy. Ako organická báza prichádzajú do úvahy organické aminy, zvlášť výhodnejšie diizopropyletylamín, tri-etylamín, cyklické aminy ako diazabicykloundecén (DBU) alebo pyridín. Ako anorganické bázy prichádzajú do úvahy uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alkoholáty a hydridy lítia, sodíku, draslíku, vápnika ako uhličitan sodný, uhličitan lítny, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, metylát sodný, etylát sodný, metylát draselný alebo etylát draselný. Ako anorganické bázy je zvlášť výhodné použiť niektorý z uvedených hydridov alebo alkoholátov, výhodnejšie niektorý z uvedených hydridov, pričom podľa vynálezu je najvýhodnejšie použitie hydridu sodného. Na 1 mol tropenolu vzorca (V) sa použije minimálne stechiometrické množstvo bázy. Výhodne sa použije na 1 mol tropenolu vzorca (V) od 1 do 3 mol, výhodnejšie od 1,25 do 2,5 mol, najvýhodnejšie od 1,5 do 2 mol bázy.

Roztok zložený zo zlúčeniny vzorca (V) a zlúčeniny vzorca (VI) sa nechá reagovať s opísaným roztokom alebo zmesou obsahujúcimi bázu počas časového intervalu od 0,2 do 2,0 hodiny, výhodnejšie počas časového intervalu od 0,5 do 1,5 hodiny. Ak sa ako zlúčenina vzorca (VI) použije napríklad ester, v ktorom R znamená metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, môže byť potrebné oddestilovať vznikajúci alkohol pri teplote od 40 do 90 °C, výhodnejšie od 50 do 80 °C, najvýhodnejšie od 60 do 75 °C vo vákuu od 15 do 50 kPa (od 150 do 500 mbar), výhodnejšie od 20 do 35 kPa (od 200 do 350 mbar), najvýhodnejšie od 25 do 30 kPa (od 250 do 300 mbar). Týmto postupom sa presunie reakčná rovnováha na stranu tropenolesteru vzorca (VII). Pri týchto reakčných podmienkach sa súčasne oddestiluje aj časť rozpúšťadla.

Po ukončenej destilácii (približne od 5 do 10 hodín) je možné množstvo oddestilovaného rozpúšťadla prípadne opäť pridať k reakčnej zmesi. V každom prípade sa získaný roztok po ukončenej destilácii opäť ochladí na teplotu nižšiu ako 40 °C, výhodnejšie na teplotu od 0 do 35 °C, najvýhodnejšie od 10 do 25 °C. K tejto zmesi sa pri konštantnej teplote pridáva počas intervalu od 0,2 do 2 hodín, výhodnejšie od 0,4 do 0,6 hodiny kyselina chlorovodíková. Prídavok kyseliny chlorovodíkovej je možné uskutočniť buď vo forme vodných roztokov alebo plynu, pričom výhodnejší je prídavok vodných roztokov. Výhodné je pridať koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (36 %-ná) rozpustenú vo vode. Na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) sa pridá od 1 do 4 mol, výhodnejšie od 1,5 do 3 mol, najvýhodnejšie od 2,0 do 2,5 mol HC1. Výhodné je pridať na 1 mol tropenolu vzorca (V) od 0,1 do 0,4 kg, výhodnejšie od 0,15 do 0,25 kg 36 %-nej vodnej kyseliny chlorovodíkovej rozpustenej v od 10 do 20 litrov, výhodnejšie v od 12 do 17 litrov vody.

Po ukončenom prídavku a dobrom premiešaní surovín sa vodná fáza oddelí. Táto sa premyje vhodným, s vodou nemiešateľným organickým rozpúšťadlom. Na tento účel je výhodné rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou zvolené zo skupiny obsahujúcej metylénchlorid a n-butylacetát, výhodnejšie sa použije metylénchlorid. Prípadne sa prvá organická fáza použitá na extrakciu vodnej fázy zlikviduje a proces extrakcie sa uskutoční ešte raz.

Vodná fáza, prípadne po predchádzajúcom premytí s jedným z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou, sa zmieša ešte raz s rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Výhodne sa použije na 1 mol pôvodne použitého tropenolu vzorca (V) od 1 do 5 litrov, výhodnejšie od 2 do 4 litrov, najvýhodnejšie od 2,5 do 2,5 litra rozpúšťadla nemiešateľného s vodou. Takto získaný roztok sa zmieša s niektorou z anorganických báz, výhodnejšie zvolenou z uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka, vápnika ako napríklad s uhličitanom sodným, uhličitanom lítnym, uhličitanom draselným alebo uhličitanom vápenatým, pričom uhličitan sodný je zvlášť výhodný, a týmto sa nastaví pH na hodnotu od 7,5 do 11, výhodnejšie od 8 do 10. Prídavok anorganickej bázy sa uskutoční výhodnejšie vo forme vodných roztokov. Napríklad podľa vynálezu zvlášť výhodný je prídavok na 1 mol použitého tropenolu vzorca (V) v množstve od 0,05 do 0,4 kg, výhodnejšie od 0,1 do 0,2 kg anorganickej bázy rozpustenej v od 0,25 do 1,5 litra, výhodnejšie od 0,5 do 1 litra, najvýhodnejšie od 0,7 do 0,8 litra vody.

Po dobrom premiešaní získanej reakčnej zmesi sa oddelí vodná fáza a raz alebo viackrát sa extrahuje jedným z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou. Na 1 mol pôvodne použitého tropenolu vzorca V sa použije na extrakciu vodnej fázy celkovo od 1 do 8 litrov, výhodnejšie od 2 do 6 litrov, najvýhodnejšie od 3 do 5 litrov jedného z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou. Zo spojených organických fáz sa následne odstráni rozpúšťadlo destiláciou pri zvýšenej teplote, výhodnejšie od 30 do 90 °C, najvýhodnejšie od 50 do 70 °C. Uvedené intervaly teplôt sú, ako je odborníkovi zrejmé, silne závislé od výberu použitého rozpúšťadla. Prípadne je možné k tomuto destilačné oddelenie rozpúšťadla pridať aj vákuum, aby sa teplota udržala v definovanom rozmedzí teplôt. Maximálna destilačná teplota je pri rozpúšťadlách, ktoré destilujú pri teplote nižšej, ako je definované maximálne rozmedzie teplôt, prirodzene teplota varu príslušného rozpúšťadla.

Zostávajúci destilačný zvyšok sa zmieša s organickým rozpúšťadlom. Toto rozpúšťadlo je možné zvoliť zo skupiny rozpúšťadiel, ktoré je možné použiť podľa predloženého opisu na uskutočnenie reakcie zlúčeniny vzorca (V) a zlúčeniny vzorca (VI) na zlúčeninu vzorca (VII). Výhodnejšie sa použije to isté rozpúšťadlo, ktoré sa použije pri tejto reakcii. Na 1 mol pôvodne použitého tropenolu vzorca (V) sa použije na rozpustenie zvyšku od 1 do 5 litrov, výhodnejšie od 1,5 do 4 litrov, najvýhodnejšie od 2 do 3 litrov rozpúšťadla. Takto získaný roztok sa zohreje, maximálne na teplotu varu rozpúšťadla, výhodnejšie na teplom z intervalu od 50 do 100 °C, najvýhodnejšie od 80 do 95 °C. Zohriaty roztok sa pomaly ochladí na teplotu v rozsahu od -10 do 20 °C, výhodnejšie od 0 do 10 °C. Tropenolester vzorca (VII) sa vyzráža vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa oddelia a vysušia. Sušenie sa uskutoční pod inertným plynom pri teplote od 30 do 50 °C.

Takto získaný tropenolester vzorca (VII) sa teraz, ako bude ďalej opísané, epoxiduje za vzniku skopínesteru vzorca (IV). Do vhodnej reakčnej aparatúry sa vloží vhodné rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodu, dimetylformamid, acetonitril, dimetylacetamid a /V-metylpyrolidinón, výhodnejšie dimetylformamid, a zohreje sa na teplotu v rozmedzí od 30 do 70 °C, výhodnejšie od 40 do 60 °C. Na 1 mol použitého tropenolesteru vzorca (VII) sa použije od 2 do 10 litrov, výhodnejšie od 3 do 8 litrov, zvlášť výhodne od 4 do 7 litrov, najvýhodnejšie od 5 do 6 litrov rozpúšťadla. Do vyššie opísaného zohriateho rozpúšťadla sa nasype tropenolester vzorca (VII) a získaná zmes sa mieša pri konštantnej teplote tak dlho, kým sa získa číry roztok.

Následne sa k tomuto roztoku po častiach pridá pri teplote v rozsahu od 20 do 50 °C, výhodnejšie od 35 do 45 °C epoxidačný prostriedok. Ako epoxidačný prostriedok sa výhodnejšie použije oxid vanadičný v zmesi s H₂O₂, zvlášť výhodnejšie komplex H₂O₂-močovina v kombinácii s oxidom vanadičným. Výhodnejšie sa uskutoční dávkovanie komplexu H₂O₂-močovina a oxidu vanadičného po dávkach striedavo, zvlášť výhodné je ďalej pridať vodu. Na 1 mol použitého tropenolesteru vzorca (VII) sa pridá od 0,1 do 0,5 kg, výhodnejšie od 0,15 do 0,3 kg komplexu peroxid vodíka-močovina, od 0,1 do 1,0 litra, výhodnejšie od 0,15 do 0,7 litra, najvýhodnejšie od 0,2 do 0,4 litra vody, ako aj od 0,001 do 0,1 kg, výhodnejšie od 0,005 do 0,05 kg, najvýhodnejšie od 0,01 do 0,025 kg oxidu vanadičného. Po ukončení prídavku sa uskutočňuje počas intervalu od 1 do 6 hodín, výhodnejšie od 1,5 do 4 hodín, najvýhodnejšie od 2 do 3 hodín miešanie pri teplote od 30 do 70 °C, výhodnejšie od 40 do 60 °C, najvýhodnejšie od 45 do 55 °C.

Následne sa uskutoční ochladenie na teplotu v rozmedzí od 10 do 30 °C, výhodnejšie od 15 do 25 °C a pomocou kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví pH na hodnotu od 2,5 do 5,5, výhodnejšie od 3,5 do 4,5. Prídavok kyseliny chlorovodíkovej je možné uskutočniť buď vo forme vodných roztokov alebo plynu, pričom výhodnejší je prídavok vodných roztokov. Výhodné je pridať koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (36 %-nú) rozpustenú vo vode. Po dobrom premiešam sa pridá anorganická soľ, výhodnejšie hydrogensiričitan sodný. Výhodné je ho pridať vo forme vodného roztoku. Zvlášť výhodné je pridať na 1 mol použitého tropenolesteru vzorca (VII) od 20 do 100 g, výhodnejšie od 30 do 80 g, najvýhodnejšie od 40 do 60 g anorganickej soli rozpustenej v od 0,1 do 1 litru, výhodnejšie od 0,3 do 0,7 litru vody (vždy na 1 mol použitej zlúčeniny vzorca (VII)). Pri vnútornej teplote od 20 do 50 °C, výhodnejšie od 30 do 40 °C sa oddestiluje časť rozpúšťadla. Na 1 mol použitej zlúčeniny sa odstráni približne od 2 do 8 litrov, výhodnejšie od 3 do 6 litrov rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu približne od 15 do 25 °C sa nechá reagovať s Clarcel (Celíte) (na 1 mol použitej zlúčeniny vzorca (VII) s od 40 do 100 g, výhodnejšie od 60 do 80 g). Opätovným prídavkom kyseliny chlorovodíkovej, výhodnejšie zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, sa nastaví pH na hodnotu od 1 do 3, výhodnejšie od 1,5 do 2,5. Na 1 mol použitej zlúčeniny vzorca (VII) sa použije výhodnejšie od 10 do 30 g, najvýhodnejšie od 15 do 20 g 36 %-nej kyseliny chlorovodíkovej rozpustenej v od 5 do 15 litrov, výhodnejšie od 8 do 12 litrov vody (na 1 mol použitej zlúčeniny vzorca (VII)).

Získaný roztok sa prefiltruje a prípadne sa raz, dvakrát alebo trikrát extrahuje vhodným rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Výhodné je na tento účel zvoliť rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou zo skupiny pozostávajúcej z metylénchloridu a «-butylacetátu, výhodný je metylénchlorid. Organické fázy použité na extrakciu vodnej fázy sa zlikvidujú.

Vodná fáza, prípadne po predchádzajúcom premytí s jedným z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou, sa zmieša ešte raz s rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Výhodne sa použije na 1 mol pôvodne použitého tropenolesteru vzorca (VII) od 1 do 5 litrov, výhodnejšie od 2 do 4 litrov, najvýhodnejšie od 2,5 do

3,5 litra rozpúšťadla nemiešateľného s vodou. Takto získaný roztok sa zmieša s niektorou z anorganických báz, výhodnejšie zvolenou z uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka, vápnika ako napríklad s uhličitanom sodným, uhličitanom lítnym, uhličitanom draselným alebo uhličitanom vápenatým, pričom uhličitan sodný je zvlášť výhodný, a týmto sa nastaví pH na hodnotu od 8 do 11, výhodnejšie od 9 do 10,5. Prídavok anorganickej bázy sa uskutoční výhodnejšie vo forme vodných roztokov. Napríklad a podľa vynálezu zvlášť výhodný je prídavok na 1 mol použitého esteru vzorca (VII) v množstve od 0,05 do 0,4 kg, výhodnejšie od 0,15 do 0,3 kg uhličitanu sodného rozpusteného v od 0,25 do 2 litrov, výhodnejšie od 0,75 do 1,25 litra vody.

Po dobrom premiešaní získanej reakčnej zmesi sa oddelí vodná fáza a raz alebo viackrát sa extrahuje jedným z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou. Na 1 mol pôvodne použitého tropenolesteru vzorca (VII) sa na extrakciu vodnej fázy použije celkovo od 1 do 5 litrov, výhodnejšie od 2 do 4 litrov jedného z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou. Zo spojených organických fáz sa následne čiastočne odstráni rozpúšťadlo destiláciou pri teplote výhodnejšie od 25 do 50 °C, najvýhodnejšie od 30 do 40 °C. Uvedené intervaly teplôt sú, ako je odborníkovi zrejmé, silne závislé od výberu použitého rozpúšťadla. Prípadne je možné k tomuto destilačnému oddeleniu rozpúšťadla pridať aj vákuum, aby sa teplota udržala v definovanom rozmedzí teplôt. Výhodné je uskutočniť oddestilovanie rozpúšťadla v slabom vákuu od 50 do 80 kPa (od 500 do 800 mbar), výhodnejšie od 60 do 70 kPa (od 600 do 700 mbar). Na 1 mol pôvodne použitého esteru vzorca (VII) sa oddestiluje približne od 2 do 6 litrov, výhodnejšie od 3 do 5 litrov rozpúšťadla.

Prípadne môže byť potrebné na tomto mieste odstrániť znečistenia vo forme sekundárnych amínov. Toto je výhodné uskutočniť použitím organických halogenidov karboxylových kyselín, výhodnejšie chloridmi kyselín zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z acetylchloridu, chloridu kyseliny propiónovej alebo chloridu kyseliny maslovej. Výhodné je použitie acetylchloridu. Zvyčajne sa na 1 mol pôvodne použitého esteru vzorca (VII) použije od 5 do 30 g, výhodnejšie od 10 do 20 g halogenidov karboxylových kyselín. Po prídavku halogenidu karboxylových kyselín sa pri konštantnej teplote od 15 do 25 °C mieša počas intervalu od 15 minút do 1,5 hodiny, výhodnejšie od 30 do 45 minút. Následne sa nastaví teplota v rozsahu od 10 do 30 °C, výhodnejšie od 15 do 25 °C a pomocou kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví pH na hodnotu od 1 do 3, výhodnejšie od 1,5 do 2,5. Prídavok kyseliny chlorovodíkovej je možné uskutočniť buď vo forme vodných roztokov alebo plynu, pričom výhodnejší je prídavok vodných roztokov. Výhodné je pridať koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (36 %-nú) rozpustenú vo vode. Na 1 mol použitej zlúčeniny vzorca (VII) sa pridajú od 0,05 do 0,5 kg, výhodnejšie od 0,075 do 1,25 kg 36 %-nej vodnej kyseliny chlorovodíkovej rozpustenej v od 5 do 15 litrov, výhodnejšie v od 8 do 12 litrov vody (na 1 mol použitej zlúčeniny vzorca (VII)). Organická fáza sa oddelí a zlikviduje.

3.5 litra rozpúšťadla nemiešateľného s vodou. Takto získaný roztok sa zmieša s niektorou z anorganických báz, výhodnejšie zvolenou z uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka, vápnika ako napríklad s uhličitanom sodným, uhličitanom lítnym, uhličitanom draselným alebo uhličitanom vápenatým, pričom uhličitan sodný je zvlášť výhodný, a týmto sa nastaví pH na hodnotu od 8 do 11, výhodnejšie od 9 do 10,5. Prídavok anorganickej bázy sa uskutoční výhodnejšie vo forme vodných roztokov. Napríklad a podľa vynálezu zvlášť výhodný je prídavok na 1 mol použitého esteru vzorca (VII) v množstve od 0,05 do 0,4 kg, výhodnejšie od 0,1 do 0,2 kg uhličitanu sodného rozpusteného v od 0,25 do 2 litrov, výhodnejšie od 0,7 do 1,2 litra vody.

Po dobrom premiešaní získanej reakčnej zmesi sa oddelí vodná fáza a raz alebo výhodnejšie dvakrát sa extrahuje jedným z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou. Na 1 mol pôvodne použitého tropenolesteru vzorca (VII) sa na extrakciu vodnej fázy použije celkovo od 0,5 do 2,5 litra, výhodnejšie od 1 do 2 litrov jedného z uvedených rozpúšťadiel nemiešateľných s vodou. Zo spojených organických fáz sa následne čiastočne odstráni rozpúšťadlo destiláciou pri teplote výhodnejšie od 25 do 50 °C, najvýhodnejšie od 30 do 40 °C (na 1 mol použitého esteru vzorca (VII) sa odstráni približne od 1 do 3 litrov, výhodnejšie od 1,5 do

2.5 litra rozpúšťadla). Následne sa pridá rozpúšťadlo vybraté z dimetylformamidu, dimetylacetamidu, Nmetylpyrolidinónu alebo dichlórmetánu, výhodnejšie dimetylformamid. Na 1 mol použitého esteru vzorca (VII) sa použije od 1 do 5 kg, výhodnejšie od 1,5 do 4 kg, najvýhodnejšie od 2 do 3 kg rozpúšťadla. Z tohto roztoku sa pri slabom vákuu (od 60 do 70 kPa (od 600 do 700 mbar)) a teplote v rozmedzí od 30 do 40 °C oddestilujú zvyšky s vodou nemiešateľného rozpúšťadla použitého v predchádzajúcom kroku na extrakciu. Takto získaný roztok skopín-esteru vzorca (IV) sa bez ďalšej izolácie medziproduktu použije priamo v ďalšom stupni.

Na účely výroby tiotropiumbromidu vzorca (I) sa do roztoku skopínesteru získaného v predchádzajúcom stupni zavedie pri teplote od 10 do 30 °C, výhodnejšie od 15 do 25 °C metylbromid. Pretože v tomto stupni bol použitý roztok skopínesteru vzorca (IV) bez tohto, aby bol stanovený výťažok predchádzajúceho stupňa, budú nasledujúce kvantitatívne údaje vztiahnuté na pôvodne použitý tropenolester vzorca (VII). Na 1 mol použitého skopínesteru vzorca (IV) sa použije minimálne 1 mol metylbromidu. Podľa vynálezu sa na 1 mol použitého tropenolesteru vzorca (VII) použije od 0,1 do 0,2 kg, výhodnejšie od 0,11 do 0,15 kg metylbromidu. Po ukončení prídavku metylbromidu sa mieša buď pri teplote od 15 do 35 °C od 1 do 3 dní, výhodnejšie ale od 48 do 72 hodín. Vo vákuu sa následne čiastočne oddestiluje rozpúšťadlo dimetylformamid pri teplote od 30 do 60 °C, výhodnejšie pri teplote od 45 do 55 °C. Vákuum sa volí tak, aby sa destilačné odstránenie rozpúšťadla uskutočnilo v uvedených intervaloch teplôt. Na 1 mol použitého tropenolesteru vzorca (VII) sa oddestiluje približne od 0,5 do 2,0 litrov, výhodnejšie od 1,0 do 1,75 litra rozpúšťadla a následne sa roztok ochladí na teplotu približne od 5 do 20 °C, výhodnejšie od 10 do 15 °C. Pri tejto teplote sa ďalej mieša po ukončenie kryštalizácie a vyzrážané kryštály sa oddelia a sušia sa pri teplote od 30 do 50 °C pod inertným plynom, výhodnejšie pod dusíkom.

Ďalšie čistenie produktu sa môže uskutočniť kryštalizáciou z metanolu. Na 1 mol tiotropiumbromidu vzorca (I) sa použije približne od 2 do 8 litrov, výhodnejšie od 3 do 7 litrov, najvýhodnejšie od 4 do 5 litrov metanolu a takto získaná zmes sa zohrieva pod spätným tokom až do rozpustenia produktu. Následne sa roztok ochladí na teplotu od 0 do 15 °C, výhodnejšie od 3 do 7 °C a pri miešaní sa kryštalizuje produkt. Po úplnej kryštalizácii sa kryštály oddelia, prípadne sa premyjú studeným metanolom a následne sa sušia pri teplote od 30 do 50 °C pod inertným plynom, výhodnejšie pod dusíkom.

Prípadne je možné týmto spôsobom získaný produkt premeniť na monohydrát. V tom prípade je možné postupovať tak, ako bude opísané neskôr.

V reakčnej nádobe vhodných rozmerov sa zmieša rozpúšťadlo s tiotropium-bromidom. Na 1 mol použitého tiotropiumbromidu sa použije od 0,4 do 1,5 kg, výhodnejšie od 0,6 do 1 kg, najvýhodnejšie približne 0,8 kg vody ako rozpúšťadla. Získaná zmes sa zohreje pri miešaní na teplotu vyššiu ako 50 °C, výhodnejšie na teplotu vyššiu ako 60 °C. Maximálne voliteľnú teplotu určuje teplota vara použitého rozpúšťadla vody. Výhodnejšie sa zmes zohrieva na teplotu v rozsahu od 80 do 90 °C. Do tohto roztoku sa pridá aktívne uhlie, suché alebo zvlhčené vodou. Výhodnejšie sa použije na 1 mol použitého tiotropiumbromidu od 10 do 50 g, zvlášť výhodnejšie od 15 do 35 g, najvýhodnejšie približne 25 g aktívneho uhlia. Prípadne sa aktívne uhlie pred zmiešaním s roztokom obsahujúcim tiotropiumbromid rozmočí vo vode. Na 1 mol použitého tiotropiumbromidu sa použije na rozmočenie aktívneho uhlia od 70 do 200 g, výhodnejšie od 100 do 160 g, najvýhodnejšie približne 135 g vody. Ak sa aktívne uhlie pred zmiešaním s roztokom obsahujúcim tiotropiumbromid rozmočilo vo vode, odporúča sa premytie s rovnakým množstvom vody.

Pri konštantnej teplote sa po prídavku aktívneho uhlia zmes ďalej mieša počas od 5 do 60 minút, výhodnejšie od 10 do 30 minút, najvýhodnejšie približne 15 minút a získaná zmes sa prefiltruje na účely oddelenia aktívneho uhlia. Filter sa následne premyje s vodou. Tu sa použije na 1 mol použitého tiotropiumbromidu od 140 do 400 g, výhodnejšie od 200 do 320 g, najvýhodnejšie približne 270 g vody.

Filtrát sa následne pomaly ochladí, výhodnejšie na teplotu od 20 do 25 °C. Ochladzovanie sa uskutoční rýchlosťou ochladzovania od 1 do 10 °C za od 10 do 30 minút, výhodnejšie od 2 do 8 °C za od 10 do 30 minút, zvlášť výhodnejšie od 3 do 5 °C za od 10 do 20 minút, najvýhodnejšie od 3 do 5 °C za približne 20 minút. Prípadne môže po ochladzovaní na teplotu od 20 do 25 °C nasledovať ďalšie ochladzovanie na teplotu nižšiu ako 20 °C, výhodnejšie na teplotu od 10 do 15 °C.

Po uskutočnenom ochladení sa na účely dokončenia kryštalizácie ďalej mieša od 20 minút do 3 hodín, výhodnejšie od 40 minút do 2 hodín, najvýhodnejšie približne jednu hodinu.

Vytvorené kryštály sa nakoniec izolujú filtráciou alebo odsatím rozpúšťadla. Ak by to bolo potrebné, je možné podrobiť kryštály ďalšiemu kroku premývania, odporúča sa použiť ako premývací prostriedok vodu alebo acetón. Na 1 mol použitého tiotropiumbromidu je možné na premytie získaných kryštálov monohydrátu tiotropiumbromidu použiť od 0,1 do 1,0 litra, výhodnejšie od 0,2 do 0,5 litra, najvýhodnejšie približne 0,3 litra rozpúšťadla. Prípadne je možné krok premývania zopakovať.

Získaný produkt sa vysuší vo vákuu alebo pomocou zohriateho cirkulujúceho vzduchu až po dosiahnutie obsahu vody od 2,5 do 4,0 %.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu ako príklad uskutočnených syntéznych spôsobov výroby tiotropiumbromidu. Je ich potreba chápať iba ako možné, vzorovo predstavené postupy bez toho, aby obmedzovali vynález na jeho obsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba tropenolesteru vzorca (VII)

Do 10,9 kg tropenolhydrochloridu v toluéne (95 1) sa pri teplote 25 °C zaviedol amoniak (1,8 kg). Získaná suspenzia sa miešala pri konštantnej teplote približne 1 hodinu. Následne sa vytvorený amómumhydrochlorid odfiltroval a premyl sa toluénom (26 1). Pri teplote plášťa približne 50 °C sa vo vákuu oddestilovala časť toluénu (približne 60 1). Po ochladení na približne 25 °C sa pridalo 15,8 kg metylesteru kyseliny ¢//-(2-tienyljglykolovej a získaná zmes sa zohrievala na 50 °C po rozpustenie. V ďalšej aparatúre sa do toluénu (40 1) pridal pri teplote približne 25 °C hydrid sodný (2,7 kg). Do tohto roztoku sa počas 1 hodiny pridávala pri tep lote 30 °C predtým generovaný roztok tropenolu a metylesteru kyseliny glykolovej. Po ukončení prídavku sa obsah pri miešaní zohrieval pri teplote 75 °C pri redukovanom tlaku približne 7 hodín. Vytvoril sa metanol, ktorý bol priebežne oddestilovávaný. Zostávajúca zmes sa ochladila a pridala sa zmes vody (958 litrov) a 36 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (13,2 kg). Vodná fáza sa následne oddelila a premyla sa metylénchloridom (56 1). Po opätovnom prídavku metylénchloridu (198 1) sa takto získaná zmes nastavila na hodnotu pH = = 9 pripraveným roztokom sódy (9,6 kg sódy v 45 1 vody). Metylénchloridová fáza sa oddelila a vodná fáza sa premiešala s metylénchloridom (262 1). Metylénchloridové fázy sa zahustili pri 65 °C až po zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (166 1) a zohrial sa na 95 °C. Roztok obsahujúci toluén sa ochladil na 0 °C. Získané kryštály sa oddelili, premyli sa toluénom (33 1) a sušili sa pri teplote približne 50 °C maximálne 24 h v prúde dusíka.

Výťažok: 18,6 kg (83 %), teplota topenia: približne 160 °C (stanovené pomocou DSC pri rýchlosti ohrevu lOK/min.).

Výroba skopínesteru vzorca (IV)

Vo vhodnej reakčnej aparatúre sa zohrialo 260 1 DMF na teplotu 50 °C. Následne sa pridalo 16,2 kg tropenolesteru vzorca (VII) a zmes sa miešala tak dlho, až kým vznikol číry roztok. Po ochladení na 40 °C sa jeden za druhým a po dávkach pridával komplex peroxid vodíka/močovina (10,2 kg), voda (13 1) a oxid vanadičný (0,7 kg) a obsah aparatúry sa zohrial približne na teplotu 50 °C. Po 2 až 3 hodinách miešania pri konštantnej teplote sa obsah ochladil na približne 20 °C. Hodnota pH získanej reakčnej zmesi sa nastavila pomocou kyseliny chlorovodíkovej (36 %-nej) na hodnotu približne 4,0. Pridal sa pripravený roztok hydrogensiričitanu sodného (2,4 kg v 24 1 vody). Pri vnútornej teplote 35 °C sa vo vákuu čiastočne oddestilovalo rozpúšťadlo (približne 210 1). Zmes sa opäť ochladila na približne 20 °C a pridal sa Clarcel (3,2 kg). Pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (36 %-nej, 0,8 kg v približne 440 1 vody) sa nastavilo pH na hodnotu približne 2,0. Získaný roztok sa odfiltroval a extrahoval sa metylénchloridom (58 1). Metylénchloridová fáza bola zlikvidovaná. K vodnej fáze sa opätovne pridal metylénchlorid (130 1) a pomocou pripraveného roztoku sódy (11,0 kg v 51 1 vody) sa nastavilo pH na hodnotu približne 10,0. Metylénchloridová fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom (136 1). V slabom vákuu (od 60 do 70 kPa (od 600 do 700 mbar) sa pri teplote 40 °C zo spojených metylénchloridových fáz oddestiloval metylén-chlorid (takmer 175 1). Obsah aparatúry sa ochladil na 20 °C, pridal sa acetylchlorid (približne 0,5 kg) a približne 40 minút sa miešalo pri 20 °C. Reakčný roztok sa premiestnil do druhej aparatúry. Pripraveným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (4,7 kg kyseliny chlorovodíkovej 36 %-nej v 460 1 vody) sa nastavilo pH pri teplote 20 °C na hodnotu 2,0. Metylénchloridová fáza sa oddelila a bola zlikvidovaná. Vodná fáza sa premyla metylénchloridom (39 1). Potom sa pridal metylénchlorid (130 1) a pripraveným roztokom sódy (7,8 kg sódy v 38 1 vody) sa nastavilo pH pri 20 °C na hodnotu 10,0. Po 15 minútach miešania sa organická fáza oddelila a vodná fáza sa dvakrát premyla metylénchloridom (97 1 a 65 1). Metylénchloridové fázy sa spojili a časť metylénchloridu (90 1) sa oddestilovala v slabom vákuu pri teplote od 30 do 40 °C. Následne sa pridal dimetylformamid (114 kg) a vo vákuu sa pri 40 °C oddestiloval zvyšný metylénchlorid. Obsah aparatúry sa ochladil na 20 °C.

Výroba tiotropiumbromidu vzorca (I)

Do roztoku obsahujúceho skopínester z predchádzajúceho kroku sa pri 20 °C zaviedol metylbromid (5,1 kg). Obsah aparatúry sa miešal pri 30 °C približne 2,5 dňa. Pri teplote 50 °C sa vo vákuu oddestilovalo 70 1 DMF. Roztok sa premiestnil do menšej aparatúry. Predchádzajúca sa vymyla s DMF (10 1). Pri 50 °C sa vo vákuu oddestiloval ďalší DMF, až kým bolo celkové destilované množstvo približne 100 1. Zvyšok sa chladil sa na 15 °C a pri tejto teplote sa miešal 2 hodiny. Produkt sa izoloval pomocou odsávačky, premyl sa 15 °C-studeným DMF (10 1) a studeným acetónom s teplotou 15 °C (25 1). Produkt sa sušil pri teplote maximálne 50 °C počas maximálne 36 hodín v prúde dusíka. Výťažok: 13,2 kg (88 %), teplota topenia: 200 až 230 °C (v závislosti od čistoty produktu);

Takto získaný surový produkt (10,3 kg) sa vložil do metanolu (66 1). Zmes sa zohrievala pod spätným tokom až po rozpustenie. Roztok sa ochladil na 7 °C a 1,5 hodiny sa ďalej miešal pri tejto teplote. Produkt sa izoloval pomocou odsávačky, premyl sa studeným metanolom s teplotou 7 °C (11 1) a sušil sa maximálne 36 hodín pri teplote približne 50 °C v prúde dusíka. Výťažok: 9,9 kg (96 %), teplota topenia: 228 °C (stanovené pomocou DSC s rýchlosťou ohrevu 10 K/min.).

Prípadne je možné týmto spôsobom získaný produkt premeniť na kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu. S týmto cieľom sa postupuje nasledovne. Vo vhodnej reakčnej nádobke sa zmiešalo 25,7 kg vody a 15,0 kg tiotropiumbromidu. Zmes sa zohrievala na teplotu od 80 do 90 °C a pri konštantnej teplote sa miešala tak dlho, až kým vznikol číry roztok. Aktívne uhlie (0,8 kg), zvlhčené vodou, sa rozmočilo v 4,4 kg vody, táto zmes sa pridala do roztoku obsahujúceho tiotropium-bromid a vypláchla sa s 4,3 kg vody. Týmto spôsobom získaná zmes sa miešala minimálne 15 minút pri teplote od 80 do 90 °C a následne sa prefiltrovala cez zohrievaný filter v predhriatej aparatúre s teplotou plášťa 70 °C. Filter sa premyl s 8,6 kg vody. Záchyt v aparatúre sa ochladil na teplotu od 20 do 25 °C rýchlosťou 3 až 5 °C za 20 minút. Pomocou chladenia vodou sa aparatúra ďalej ochladila na teplotu od 10 do 15 °C a kryštalizácia sa dokončila minimálne j ednohodinovým dodatočným miešaním. Kryštalizát sa oddelil vysušením cez odsávačku, izolovaná kryštálová kaša sa premyla s 9 litrami studenej vody (teplota od 10 do 15 °C) a studeným acetónom (teplota od 10 do 15 °C). Získané kryštály sa sušili pri 25 °C približne počas 2 hodín v prúde dusíka.

Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického) Teplota topenia: 230 °C (stanovené pomocou DSC pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob výroby tiotropiumbromidu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že tropenolester vzorca (VII) (VII) sa epoxiduje na skopínester vzorca (IV) a tento sa kvartemizuje na tiotropiumbromid vzorca (I) pomocou metylbromidu.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že pri epoxidácii zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (IV) sa ako epoxidačný prostriedok použije zmes oxidu vanadičného s peroxidom vodíka.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že epoxidácia zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (IV) sa uskutoční v rozpúšťadle, ktoré je zvolené zo skupiny zloženej z vody, dimetylformamidu, acetonitrilu, dimetyl-acetamidu a /V-metylpyrolidinónu.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že kvartemizácia zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca (I) sa uskutoční pôsobením metylbromidu v rozpúšťadle, ktoré je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodu, dimetylformamid, dimetylacetamid, A-metylpyrolidinón a dichlórmetán.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (VII) sa získa reakciou tropenolu vzorca (V) prípadne jeho adičnej soli s kyselinou, s esterom vzorca (VI) (VI), kde R znamená funkčnú skupinu zvolenú zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy-skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, O-V-sukcínimidu, O-N-ftalimidu, fenyloxy-skupiny, nitrofenyloxyskupiny, fluórfenyloxyskupiny, pentafluórfenyloxyskupiny, vinyloxyskupiny, S-metylovej skupiny, -S-etylovej skupiny a -S-fenylovej skupiny.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že tropenol vzorca (V) sa pridá vo forme adičnej soli s kyselinou, ktorá je zvolená zo skupiny pozostávajúcej z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluórboritanu a hexafluórfosforečnanu.

7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčeniny vzorca (V) na zlúčeninu vzorca (VII) sa uskutoční vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zahrnujúcej toluén, benzén, w-butylacetát, dichlórmetán, fetrahydrofurán, dioxán, dimetyl-acetamid, dimetylformamid a /V-metylpyrolidinón.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčeniny vzorca (V) na zlúčeninu vzorca (VII) sa uskutoční v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy, výhodne v prítomnosti bázy zvolenej zo skupiny zahrnujúcej organické amíny, predovšetkým diizopropyletylamín, trietylamín, diazabicykloundecén alebo pyridín, alebo zo skupiny anorganických báz obsahujúcej uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alkoholáty a hydridy lítia, sodíku, draslíku a vápnika.

9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že v prípade, že v zlúčenine vzorca (VI) R znamená hydroxyskupinu, uskutoční sa reakcia zlúčeniny vzorca (V) na zlúčeninu vzorca (VII) v prítomnosti väzbových činidiel, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej karbonyldiimidazol, karbonyldi-l,2,4-triazol, dicyklohexylkarbodiimid a etyldimetylaminopropylkarbodiimid.

10. Použitie tropenolu vzorca (V)