CN101863885B - 一种噻托溴铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻托溴铵的制备方法，将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入有机溶剂中，在惰性气氛、120～150℃条件下，加热回流1～4小时制备双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯；再将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入有机溶剂中，在惰性气氛、室温条件下，搅拌反应15～25小时制备噻托溴铵。本发明的噻托溴铵的制备方法与现有技术相比，收率高，易操作，条件温和，环境污染小，成本较低，能够大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵的制备方法。
背景技术
噻托溴铵(Tiotropium Bromide)最早报道于欧洲专利EP418716A1中。分子式为C19H22BrNO4S2，具有以下结构式：
噻托溴铵作为一种长效的高效抗胆碱能药，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
美国专利US5610163报道噻托溴铵(Ⅳ)的合成是通过双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)与溴甲烷反应得到，而双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)是由东莨菪醇(Ⅰ)与双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)和金属钠或甲醇钠在熔融的条件下制得，反应产率为44～70％，其苛刻的反应条件不适合大规模生产，具体反应路线如下：
美国专利US6486321及US6506900描述的合成路线涉及以托品醇为原料合成中间体托品醇酯(Ⅴ)，然后环氧化生成双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)，再进一步合成得到噻托溴铵(Ⅳ)，噻托溴铵产率为63％，具体反应路线如下：
美国专利US6747154公开的合成路线涉及先制备东莨菪醇的季铵盐(Ⅵ)，然后与双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)反应生成噻托溴铵(Ⅳ)。但该专利未报道详细的操作及产率，具体反应路线如下：
美国专利US2006/0047120使用了三甲基硅烷作为保护基团保护双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)上的羟基，然后和中间体(Ⅵ)反应，最后脱去保护得到产物，噻托溴铵产率为34～85％，具体反应路线如下：
世界专利WO2008/008367公开的方法是将东莨菪醇转化成盐(Ⅶ)，然后与双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)在极性溶剂中，在碱的作用下形成双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)。而后与溴甲烷反应得到噻托溴铵(Ⅵ)，噻托溴铵产率为38～69％，此外由于先把东莨菪醇转化成盐(Ⅶ)，因此反应需用大量的极性溶剂才能将盐(Ⅶ)溶解，这样也增大了反应后处理的负荷。具体反应路线如下：
中国专利CN1861598报道了噻托溴铵无水物的合成，其关键步骤也是用东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)，在金属钠熔融的条件下形成双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)，噻托溴铵具体产率专利未给出，但苛刻的反应条件不适合大规模生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高、反应条件温和的噻托溴铵的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种噻托溴铵的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备：
将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入有机溶剂中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的1～10％，在惰性气氛、120～150℃条件下，加热回流1～4小时；反应结束后，冷却，过滤，滤液浓缩制得双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯；
(2)噻托溴铵的制备：
将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入有机溶剂中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶5～10，在惰性气氛、室温条件下，搅拌反应15～25小时；反应结束后，去除溶剂，制得噻托溴铵。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为非极性溶剂或非极性溶剂与极性溶剂按体积比5～100∶1的混合物；所述的非极性溶剂正己烷、环己烷、正庚烷和正辛烷中的任意一种或几种的任意比例的混合物；所述的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或两种的任意比例的混合物；添加少量极性溶剂的目的是加快原料的溶解以便反应的进行。优选正庚烷、环己烷、正己烷、正庚烷与N，N-二甲基甲酰胺按体积比10～50∶1的混合物、环己烷与N，N-二甲基甲酰胺按体积比10～50∶1的混合物、或正己烷与N，N-二甲基甲酰胺按体积比10～50∶1的混合物。
步骤(1)中，当东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾总质量为1g时，有机溶剂的体积为1～20mL，优选2～10mL。
步骤(1)中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比优选为1∶1.1～1.3。
步骤(1)中，碳酸钾的加入质量优选为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的2～6％，
步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的任意一种或几种的任意比例的混合物。
步骤(2)中，当双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的总质量为1g时，有机溶剂的体积为1～20mL，优选2～10mL。
步骤(2)中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比优选1∶6～8。
步骤(2)中，在惰性气氛、室温条件下，优选搅拌反应20～25小时。
步骤(1)或步骤(2)中，所述的惰性气氛为氮气、氦气、氖气氩气或氙气。
本发明的反应线路具体如下：
有益效果：本发明的噻托溴铵的制备方法与现有技术相比，收率高，易操作，条件温和，环境污染小，成本较低，能够大规模生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备。
在一干燥的三颈瓶中，加入6.2g东莨菪醇(40mmol)，11.2g双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(44mmol)，0.5g无水碳酸钾(3.6mmol)和50mL正庚烷。三颈瓶上装上分水器和冷凝管。在氮气保护下，体系在油浴锅(油浴温度134℃)中加热回流3小时。自然冷却，加入20mL乙酸乙酯，过滤掉碳酸钾，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，蒸干后，用乙腈洗涤，真空抽去剩余溶剂看，得到12.2g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(产率81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，(ppm)：7.32-7.30(m，2H)，7.13-7.12(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，5.14-5.12(m，1H)，4.81(s，1H)，3.07-3.06(m，2H)，3.00(s，2H)，2.47(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.62-1.58(m，2H).
实施例2：双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备。
在一干燥的三颈瓶中，加入3.1g东莨菪醇(20mmol)，5.6g双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(22mmol)，0.5g无水碳酸钾(3.6mmol)和50mL正己烷。三颈瓶上装上分水器和冷凝管。在氮气保护下，体系在油浴锅(油浴温度134℃)中加热回流3小时。自然冷却，加入20mL乙酸乙酯，过滤掉碳酸钾，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，蒸干后，用乙腈洗涤，真空抽去剩余溶剂得到4.9g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(产率65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，(ppm)：7.32-7.30(m，2H)，7.13-7.12(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，5.14-5.12(m，1H)，4.81(s，1H)，3.07-3.06(m，2H)，3.00(s，2H)，2.47(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.62-1.58(m，2H).
实施例3：双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备。
在一干燥的三颈瓶中，加入3.1g东莨菪醇(20mmol)，5.6g双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(22mmol)，0.5g无水碳酸钾(3.6mmol)和50mL正庚烷。三颈瓶上装上分水器和冷凝管。在氮气保护下，体系在油浴锅(油浴温度134℃)中加热回流3小时。自然冷却，加入20mL甲基四氢呋喃，过滤掉碳酸钾，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，蒸干后，用乙腈洗涤，真空抽去剩余溶剂得到5.9g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(产率78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，(ppm)：7.32-7.30(m，2H)，7.13-7.12(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，5.14-5.12(m，1H)，4.81(s，1H)，3.07-3.06(m，2H)，3.00(s，2H)，2.47(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.62-1.58(m，2H).
实施例4：双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备。
在一干燥的三颈瓶中，加入3.1g东莨菪醇(20mmol)，5.6g双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(22mmol)，0.5g无水碳酸钾(3.6mmol)和50mL环己烷。三颈瓶上装上分水器和冷凝管。在氮气保护下，体系在油浴锅(油浴温度134℃)中加热回流3小时。自然冷却，加入20mL乙酸乙酯，过滤掉碳酸钾，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，蒸干后，用乙腈洗涤，真空抽去剩余溶剂得到5.4g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(产率72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，(ppm)：7.32-7.30(m，2H)，7.13-7.12(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，5.14-5.12(m，1H)，4.81(s，1H)，3.07-3.06(m，2H)，3.00(s，2H)，2.47(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.62-1.58(m，2H)。
实施例5：双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备。
在一干燥的三颈瓶中，加入3.1g东莨菪醇(20mmol)，5.6g双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(22mmol)，0.5g无水碳酸钾(3.6mmol)，50mL正庚烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺。三颈瓶上装上分水器和冷凝管。在氮气保护下，体系在油浴锅(油浴温度134℃)中加热回流3小时。自然冷却，加入20mL乙酸乙酯，过滤掉碳酸钾，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，水洗，干燥，滤液蒸干，用少量乙腈洗涤，真空抽去剩余溶剂得到5.0g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(产率68％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，(ppm)：7.32-7.30(m，2H)，7.13-7.12(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，5.14-5.12(m，1H)，4.81(s，1H)，3.07-3.06(m，2H)，3.00(s，2H)，2.47(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.62-1.58(m，2H)。
实施例6：噻托溴铵的制备。
在一干燥的100mL圆底烧瓶中，加入0.5g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(1.3mmol)、0.8g溴甲烷(8.5mmol)和7mL乙腈。室温氮气保护下搅拌20小时。过滤，用乙腈洗涤，真空抽去剩余溶剂得到0.61g噻托溴铵(产率98％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)，(ppm)：7.52-7.50(m，2H)，7.36(s，1H)，7.14-7.13(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，5.15-5.12(m，1H)，4.16-4.15(m，2H)，3.52-3.51(m，2H)，3.27(s，3H)，3.07(s，3H)，2.71-2.65(m，2H)，1.95-1.87(m，2H).
实施例7：噻托溴铵的制备。
在一干燥的100mL圆底烧瓶中，加入0.5g双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯(1.3mmol)、0.8g溴甲烷(8.5mmol)和7mL四氢呋喃。室温氮气保护下搅拌20小时。过滤，用四氢呋喃洗涤，真空抽去剩余溶剂得到0.58g噻托溴铵(产率94％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)，(ppm)：7.52-7.50(m，2H)，7.36(s，1H)，7.14-7.13(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，5.15-5.12(m，1H)，4.16-4.15(m，2H)，3.52-3.51(m，2H)，3.27(s，3H)，3.07(s，3H)，2.71-2.65(m，2H)，1.95-1.87(m，2H).
实施例8：
同实施例1的方法，所不同的是，将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入正辛烷中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的1％，当东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾总质量为1g时，正辛烷的体积为5mL，在氮气气氛、150℃条件下，加热回流1小时。
实施例9：
同实施例1的方法，所不同的是，将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入正己烷与正庚烷任意比例的混合液中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1.5，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的10％，当东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾总质量为1g时，混合有机溶剂的体积为20mL，在氦气气氛、120℃条件下，加热回流4小时。
实施例10：
同实施例1的方法，所不同的是，将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入环己烷与正辛烷任意比例的混合液中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1.3，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的3％，当东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾总质量为1g时，混合有机溶剂的体积为15mL，在氩气气氛、140℃条件下，加热回流2小时。
实施例11：
同实施例5的方法，所不同的是，将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入甲基四氢呋喃中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶5，当双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的总质量为1g时，甲基四氢呋喃的体积为3mL，在氩气气氛、室温条件下，搅拌反应23小时。
实施例12：
同实施例5的方法，所不同的是，将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入N，N-二甲基甲酰胺中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶10，当双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的总质量为1g时，N，N-二甲基甲酰胺的体积为20mL，在氩气气氛、室温条件下，搅拌反应15小时。
实施例13：
同实施例5的方法，所不同的是，将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入乙酸乙酯和乙腈任意比例混合物中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶5～10，当双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的总质量为1g时，混合溶剂的体积为16mL，在氩气气氛、室温条件下，搅拌反应25小时。
Claims (9)
1.一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备：
将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入有机溶剂中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的1～10％，在惰性气氛、120～150℃条件下，加热回流1～4小时；反应结束后，冷却，过滤，滤液浓缩制得双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯；
(2)噻托溴铵的制备：
将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入有机溶剂中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶5～10，在惰性气氛、室温条件下，搅拌反应15～25小时；反应结束后，去除溶剂，制得噻托溴铵；
步骤(1)中，所述的有机溶剂为非极性溶剂或非极性溶剂与极性溶剂按体积比5～100∶1的混合物；所述的非极性溶剂正己烷、环己烷、正庚烷和正辛烷中的任意一种或几种的任意比例的混合物；所述的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或两种的任意比例的混合物。
2.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，当东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾总质量为1g时，有机溶剂的体积为1～20mL。
3.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1.1～1.3。
4.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的2～6％，
5.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的任意一种或几种的任意比例的混合物。
6.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的总质量为1g时，有机溶剂的体积为1～20mL。
7.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶6～8。
8.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在惰性气氛、室温条件下，搅拌反应20～25小时。
9.根据权利要求1所述的噻托溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)或步骤(2)中，所述的惰性气氛为氮气、氦气、氖气、氩气或氙气。
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