ES2271722T3 - Procedimiento para preparar un precursor del anticolinergico bromuro de tiotropio. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un éster escopínico de la fórmula (IV) caracterizado porque el éster tropenólico de la fórmula (VII) se epoxida.
Description
Procedimiento para preparar un precursor del
anticolinérgico bromuro de tiotropio.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]-nonano.
El compuesto bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo
[3.3.1.0^{2,4}]nonano es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
[3.3.1.0^{2,4}]nonano es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
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El compuesto posee valiosas propiedades
farmacológicas y es conocido por el nombre bromuro de tiotropio
(BA679). El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico muy
eficaz y, por lo tanto, en la terapia de asma o de COPD (chronic
obstructive pulmonary desease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica) puede desplegar una utilidad terapéutica.
La aplicación de bromuro de tiotropio se efectúa
preferiblemente por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a
emplearse polvos para inhalación adecuados que, envasados en
cápsulas adecuadas (cápsulas de
inhalación-Inhaletten), son aplicados mediante
correspondientes inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, una
aplicación por inhalación puede efectuarse también mediante
aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen
también aerosoles de inhalación en forma de polvo que, en calidad de
gas propulsor, contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o su
mezcla.
En virtud de su elevada eficacia, el bromuro de
tiotropio se puede emplear ya en pequeñas dosis terapéuticas. Esto
establece, por un lado, particulares requisitos a la preparación
farmacéutica de la formulación a aplicar, por otro lado es
necesario, en particular medida, desarrollar un procedimiento de
síntesis técnico para la preparación de bromuro de tiotropio que
garantice la puesta a disposición del producto, no sólo con un buen
rendimiento, sino, en particular, con una extraordinaria pureza.
En la solicitud de patente europea EP 418 716 A1
se da a conocer un acceso de síntesis al bromuro de tiotropio. Este
acceso corresponde al modo de proceder esbozado en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
En una primera etapa se hace reaccionar escopina
(II) con éster metílico de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (III) para
dar éster escopínico de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (IV) el
cual, a continuación, se cuaterniza para dar bromuro de
tiotropio.
Sorprendentemente, se encontró que el bromuro de
tiotropio se puede obtener en una pureza esencialmente mayor cuando
la síntesis se efectúa a través de otro proceso de síntesis que el
del documento EP 418 716 A1. Este acceso alternativo y,
sorprendentemente, más ventajoso está representado esquemáticamente
en el Esquema 2.
Esquema
2
Partiendo de tropenol (V) conocido por el estado
de la técnica se efectúa, por reacción con derivados del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VI),
primeramente la formación del éster tropenólico del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VII). Este
se transforma, mediante epoxidación del doble enlace olefínico, en
el correspondiente éster escopínico (IV).
De manera correspondiente, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la preparación del éster
escopínico de la fórmula (IV)
caracterizado porque el éster
tropenólico de la fórmula
(VII)
se
epoxida.
En virtud de la importancia central de acuerdo
con la invención del éster tropenólico de la fórmula (VII), otro
aspecto de la presente invención se refiere a la utilización del
éster tropenólico (VII), eventualmente en forma de sus sales por
adición de ácidos, para la preparación del éster escopínico de la
fórmula (IV). Si para la preparación del éster escopínico (IV) se
emplea el éster tropenólico (VII) en forma de una sal por adición de
ácidos, esta sal por adición de ácidos se elige preferiblemente del
grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y hexafluorofosfato, siendo
particularmente preferido el hidrocloruro o el hidrobromuro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación del éster escopínico de la
fórmula (IV)
caracterizado porque en una primera
etapa se hace reaccionar tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, con un éster de la fórmula
(VI)
en la que R es un radical elegido
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalimida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo y
-S-fenilo, para dar el éster tropenólico de la
fórmula
(VII)
en una segunda etapa, éste se
epoxida para dar el éster escopínico de la fórmula
(IV)
Para la preparación del éster tropenólico (VII),
tropenol, eventualmente en forma de una sal por adición de ácidos
elegida del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro,
hidrógenofosfato, hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y
hexafluorofosfato, preferiblemente en forma del hidrocloruro o del
hidrobromuro, de manera particularmente preferida en forma del
hidrocloruro, se recoge en un disolvente orgánico adecuado,
preferiblemente en un disolvente elegido del grupo consistente en
tolueno, benceno, acetato de n-butilo,
diclorometano, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF y
N-metilpirrolidinona, preferiblemente elegido de
tolueno, benceno, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF y
N-metilpirrolidinona, de manera particularmente
preferida de tolueno o benceno, siendo tolueno el más preferido como
disolvente. Por cada mol de tropenol (V) empleado se emplean, de
acuerdo con la invención, 0,5-3 l, preferiblemente
0,75-2,5 l, de manera particularmente preferida
entre 1,25 y 1,75 l de disolvente orgánico.
En la mezcla, así obtenida, en el caso de que se
emplee tropenol en forma de una sal por adición de ácidos, se añade
una base para la liberación del tropenol. Como base entran en
consideración, de acuerdo con la invención, bases inorgánicas u
orgánicas, siendo particularmente preferida la utilización de aminas
orgánicas. Como aminas orgánicas se pueden utilizar trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina,
N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina
o amoníaco, prefiriéndose la utilización de trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina o amoníaco, siendo la de amoníaco la
más preferida. Por cada mol de sal de tropenol empleado se añade al
menos 1 mol, preferiblemente 1,25 a 2,5 moles, de manera
particularmente preferida 1,5 a 2 moles de amina. La adición de la
amina se puede efectuar a temperaturas entre 0 y 60ºC,
preferiblemente de 15 a 50ºC, de manera particularmente preferida de
20 a 30ºC. Una vez finalizada la adición de la amina, la suspensión
obtenida se agita a temperatura constante entre 0,1 y 5 h,
preferiblemente entre 0,5 y 2,5 h, de manera particularmente
preferida entre 0,75 y 1,5 h. La sal de amonio que resulta en este
caso se separa por filtración y, eventualmente, se lava con el
disolvente orgánico antes mencionado. Por cada mol de tropenol (V)
empleado se utilizan para ello entre 0,1 y 1,5 l, preferiblemente
0,3-1,0 l de disolvente.
A temperatura elevada, preferiblemente a
30-80ºC, de manera particularmente preferida a 40
hasta 60ºC se separa por destilación en vacío una parte del
disolvente. La temperatura de destilación depende, por naturaleza,
de la elección del disolvente empleado. En función de la elección
del disolvente, el vacío se ajusta de manera que la destilación se
efectúa en el intervalo de temperaturas precedentemente mencionado.
Por cada mol de tropenol (V) empleado se separan por destilación
entre 0,25 y 2 l, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 l de disolvente.
Después de separar por destilación la cantidad de disolvente
precedentemente mencionada, la solución de reacción se enfría hasta
un intervalo de temperaturas de 0-50ºC,
preferiblemente hasta 15-35ºC y se añade el derivado
de ácido di-(2-tienil)glicólico (VI). Como
derivados de ácido di-(2-tienil)glicólico
(VI) entran en consideración, de acuerdo con la invención, los
compuestos, en los que R significa hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalamida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo o
-S-fenilo. De manera particularmente preferida se
emplea el compuesto (VI), en el que R representa hidroxi, metoxi o
etoxi, de manera particularmente preferida representa metoxi o
hidroxi. Si como compuesto (VI) se elige un compuesto en el que R
significa hidroxi, la reacción se puede llevar a cabo en presencia
de reactivos de acoplamiento tales como carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexilcarbodiimida o
etildimetilamino-propilcarbodiimida. Por cada mol de
tropenol (V) empleado se utilizan entre 1-2 moles
del compuesto (VI). Preferiblemente, se emplean
1-1,5 moles de (VI), siendo particularmente
preferido de acuerdo con la invención el empleo de cantidades
estequiométricas de (VI) en comparación con (V). Eventualmente, la
mezcla de reacción obtenida se calienta para la preparación de una
solución. En este caso se elige una temperatura en el
intervalo de 30-80ºC, preferiblemente de 40-60ºC, de manera particularmente preferida de aproximadamente 45-55ºC.
intervalo de 30-80ºC, preferiblemente de 40-60ºC, de manera particularmente preferida de aproximadamente 45-55ºC.
La solución, así obtenida, se añade entonces a
otra solución o mezcla de una base inorgánica u orgánica en uno de
los disolventes precedentemente mencionados, preferiblemente en el
disolvente que encuentra utilización para la preparación de la
mezcla a base de (V) y (VI). Por cada mol de tropenol (V) empleado
se utilizan, para la preparación de la solución o mezcla con
contenido en base, entre 0,2 y 2,0 l, preferiblemente de
0,4-1,5 l, de manera particularmente preferida de
0,5 a 1,0 l de disolvente. En el caso de que R sea metoxi, etoxi,
viniloxi, feniloxi, -S-metilo,
-S-etilo o -S-fenilo, la reacción se
efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica. Como base
orgánica entran en consideración, preferiblemente, aminas orgánicas,
de manera particularmente preferida diisopropiletilamina,
trietilamina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Como base
inorgánica entran en consideración los carbonatos de metales
alcalinos o alcalinotérreos, los alcoholatos e hidruros de litio,
sodio, potasio, calcio tales como carbonato de sodio, carbonato de
litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, hidruro de calcio, metilato de sodio, etilato de
sodio, metilato de potasio o etilato de potasio. De manera
particularmente preferida, como base inorgánica se emplea uno de los
hidruros o alcoholatos precedentemente mencionados, preferiblemente
uno de los hidruros mencionados, siendo la utilización de hidruro de
sodio, de acuerdo con la invención, particularmente preferida. Por
cada mol de tropenol (V) se emplean al menos cantidades
estequiométricas de base. Preferiblemente, por cada mol de tropenol
(V) se emplean 1-3 moles, de manera particularmente
preferida 1,25-2,5 moles, lo más preferiblemente 1,5
a 2 moles de base.
La solución de (V) y (VI) se mezcla con la
solución o mezcla con contenido en base precedentemente descrita,
preferiblemente a lo largo de un espacio de tiempo de
0,2-2,0 h, preferiblemente a lo largo de un espacio
de tiempo de 0,5 a 1,5 h. Si como compuesto (VI) se emplea, por
ejemplo, un éster, en el que R significa metoxi o etoxi, puede ser
necesario separar por destilación el alcohol resultante a
40-90ºC, preferiblemente a 50 hasta 80ºC, de manera
particularmente preferida a 60-75ºC en vacío,
preferiblemente a 150 hasta 500 mbar, de manera particularmente
preferida a 200-350 mbar, lo más preferiblemente a
250-300 mbar. Mediante un modo de proceder de este
tipo, el equilibrio de la reacción es desplazado hacia el lado del
éster tropenólico (VII). Bajo estas condiciones de reacción se
separa por destilación, también, una parte del disolvente.
Después de finalizada la destilación (aprox. 5 a
10 h), la cantidad de disolvente separada por destilación se puede,
eventualmente, aportar de nuevo a la solución de reacción. En
cualquier caso, la solución obtenida, una vez finalizada la
destilación, se enfría de nuevo hasta un intervalo de temperaturas
inferior a 40ºC, preferiblemente hasta 0-35ºC, de
manera particularmente preferida hasta 10-25ºC.
A esta mezcla se añade, a temperatura constante
y a lo largo de un espacio de tiempo de 0,2 a 2 h, preferiblemente
de 0,4-0,6 h, ácido clorhídrico. La adición del
ácido clorhídrico se puede efectuar en forma de soluciones acuosas o
en forma gaseosa, siendo preferida la adición de soluciones acuosas.
Preferiblemente, se añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%)
disuelto en agua. Por cada mol de tropenol (V) empleado se añaden
preferiblemente entre 1 y 4 moles, preferiblemente
1,5-3 moles, de manera particularmente preferida 2,0
a 2,5 moles de HCl. Preferiblemente, por cada mol de tropenol (V) se
añaden 0,1-0,4 kg, de manera particularmente
preferida 0,15-0,25 kg de ácido clorhídrico acuso al
36% disuelto en 10-20 l, preferiblemente en
12-17 l de agua.
Una vez finalizada la adición y después de una
buena mezcladura a fondo de la tanda, se separa la fase acuosa. Ésta
se lava con un disolvente orgánico adecuado, no miscible con agua.
Preferiblemente, para ello se utiliza un disolvente no miscible con
agua seleccionado del grupo consistente en cloruro de metileno y
acetato de n-butilo, preferiblemente cloruro de
metileno. Eventualmente, se desecha la primera fase orgánica
utilizada para la extracción de la fase acuosa y el proceso de
extracción se lleva a cabo una vez más.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el disolvente
no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de tropenol (V)
originalmente empleado se utilizan 1-5 l,
preferiblemente 2-4 l, de manera particularmente
preferida 2,5-3,5 l del disolvente no miscible con
agua. La mezcla, así obtenida, se combina con una base inorgánica,
preferiblemente seleccionada de los carbonatos de metales alcalinos
o alcalinotérreos de litio, sodio, potasio, calcio tales como, por
ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de
potasio o carbonato de calcio, siendo particularmente preferido
carbonato de sodio y, con ello, se ajusta a un pH de 7,5 a 11,
preferiblemente de 8 a 10. La adición de la base inorgánica se
efectúa preferiblemente en forma de soluciones acuosas. Por ejemplo
y de forma particularmente preferida de acuerdo con la invención,
por cada mol de tropenol (V) empleado se añaden 0,05 a 0,4 kg,
preferiblemente 0,1 a 0,2 kg de base inorgánica, disueltos en 0,25 a
1,5 l, preferiblemente en 0,5 a 1 l, de manera particularmente
preferida en 0,7 a 0,8 l de agua.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o varias veces, con el disolvente no miscible con agua antes
mencionado. Por cada mol de tropenol (V) originalmente empleado se
utilizan para la extracción de la fase acuosa en total
1-8 l, preferiblemente 2-6 l, de
manera particularmente preferida 3-5 l del
disolvente no miscible con agua antes mencionado. Las fases
orgánicas reunidas se liberan a continuación por destilación del
disolvente a temperatura elevada, preferiblemente a
30-90ºC, de manera particularmente preferida a
50-70ºC. Los intervalos de temperaturas
precedentemente mencionados dependen fuertemente, tal como resulta
evidente para el experto en la materia, de la elección del
disolvente utilizado. Eventualmente, a esta separación por
destilación del disolvente se la puede aplicar también un vacío, con
el fin de mantener la temperatura en los intervalos de temperaturas
antes definidos. En el caso de los disolventes, que se separan por
destilación por debajo de los intervalos de temperaturas máximos
precedentemente definidos, la temperatura de destilación máxima es,
por naturaleza, el punto de ebullición del respectivo
disolvente.
El residuo que queda después de la destilación
se recoge en un disolvente orgánico. Este disolvente se puede
seleccionar del grupo de los disolventes que, de acuerdo con la
presente descripción, se pueden utilizar para llevar a cabo la
reacción de (V) y (VI) para dar (VII). Preferiblemente, se utiliza
el mismo disolvente que el que pasa a emplearse en el caso de esta
reacción. Por cada mol de tropenol (V) originalmente empleado se
utilizan, para la disolución del residuo, 1-5 l,
preferiblemente 1,5-4 l, preferiblemente
2-3 l de disolvente. La solución, así obtenida, se
calienta, como máximo hasta la temperatura de ebullición del
disolvente, preferiblemente hasta un intervalo de
50-100ºC, de manera particularmente preferida hasta
80-95ºC. La solución calentada se enfría lentamente
hasta una temperatura en el intervalo de -10ºC hasta 20ºC,
preferiblemente hasta 0-10ºC. El éster tropenólico
(VII) precipita en forma de cristales incoloros, que se separan y se
secan. El secado se efectúa, preferiblemente, bajo gas inerte, a
temperaturas de 30-50ºC.
El éster tropenólico (VII), así obtenido, se
epoxida entonces para dar éster escopínico (IV) tal como se describe
a continuación. En un aparato de reacción adecuado se dispone un
disolvente adecuado, preferiblemente seleccionado del grupo
consistente en agua, dimetilformamida, acetonitrilo,
dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona, de manera
particularmente preferida dimetilformamida, y se calienta hasta una
temperatura en el intervalo de 30-70ºC,
preferiblemente 40-60ºC. Por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se utilizan 2-10 l,
preferiblemente 3-8 l, preferiblemente
4-7 l, de manera particularmente preferida
5-6 l de disolvente. En el disolvente, calentado
como se ha descrito precedentemente, se incorpora el éster
tropenólico (VII) y la mezcla obtenida se agita a temperatura
constante hasta que se haya obtenido una solución transparente.
A continuación, a esta solución se incorpora en
porciones un agente de epoxidación a una temperatura en el intervalo
de 20-50ºC, preferiblemente a
35-45ºC. Como agente de expoxidación pasa a
emplearse preferiblemente pentóxido de vanadio en mezcla con
H_{2}O_{2}, de manera particularmente preferida un complejo de
H_{2}O_{2}-urea en combinación con pentóxido de
vanadio. Preferiblemente, la adición del complejo de peróxido de
hidrógeno-urea y pentóxido de vanadio se efectúa
alternativamente en porciones, de manera particularmente preferida
se añade además agua. Por cada mol de éster tropenólico (VII)
empleado se utilizan 0,1-0,5 kg, preferiblemente
0,15-0,3 kg de complejo de peróxido de
hidrógeno-urea, 0,1-1,0 l,
preferiblemente 0,15-0,7 l, de manera
particularmente preferida 0,2-0,4 l de agua, así
como 0,001-0,1 kg, preferiblemente
0,005-0,05 kg, de manera particularmente preferida
0,01-0,025 kg de complejo de pentóxido de vanadio.
Después de finalizada la adición, se agita durante un espacio de
tiempo de 1-6 h, preferiblemente
1,5-4 h, preferiblemente 2-3 h a una
temperatura de 30-70ºC, preferiblemente
40-60ºC, de manera particularmente preferida
45-55ºC.
A continuación, se enfría hasta una temperatura
en el intervalo de 10-30ºC, preferiblemente hasta
15-25ºC y con ácido clorhídrico se ajusta un pH de
2,5-5,5, preferiblemente un pH de
3,5-4,5. La adición del ácido clorhídrico se puede
efectuar en forma de soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo
preferida la adición de soluciones acuosas. Preferiblemente, se
añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%) disuelto en agua.
Después de una buena mezcladura a fondo se efectúa la adición de una
sal inorgánica, preferiblemente hidrógenosulfito de sodio.
Preferiblemente, este último se añade en forma de soluciones
acuosas. De manera particularmente preferida, por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se añaden 20-100 g,
preferiblemente 30-80 g, de manera particularmente
preferida 40-60 g de sal inorgánica, disueltos en
0,1-1 l, preferiblemente 0,3-0,7 l
de agua (en cada caso por mol de compuesto (VII) empleado). A una
temperatura interior de 20-50ºC, preferiblemente
30-40ºC se separa por destilación una parte del
disolvente. Por cada mol de compuesto empleado se separan
aproximadamente 2-8 l, preferiblemente
3-6 l del disolvente. Después de enfriar hasta
aproximadamente 15-25ºC, se mezcla con Clarcel
(Celite) (por cada mol de compuesto (VII) empleado, aproximadamente
40-100 g, preferiblemente 60-80 g).
Mediante la adición renovada de ácido clorhídrico, preferiblemente
de ácido clorhídrico acuoso diluido, se ajusta un pH de
1-3, preferiblemente de 1,5-2,5. Por
cada mol de compuesto (VII) empleado se utilizan preferiblemente
10-30 g, preferiblemente 15-20 g de
ácido clorhídrico al 36%, disueltos en 5-15 l,
preferiblemente 8-12 l de agua (por cada mol de
(VII) empleado).
La solución obtenida se filtra y, eventualmente,
se extrae una, dos o tres veces con un disolvente adecuado, no
miscible con agua. Preferiblemente, para ello se utiliza un
disolvente no miscible con agua seleccionado del grupo consistente
en cloruro de metileno y acetato de n-butilo,
preferiblemente cloruro de metileno. Se desechan las fases orgánicas
utilizadas para la extracción de la fase acuosa.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el disolvente
no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de éster
tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan
1-5 l, preferiblemente 2-4 l, de
manera particularmente preferida 2,5-3,5 l del
disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida, se combina
con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de los
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos de litio, sodio,
potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 8 a 11, preferiblemente de 9 a 10,5. La adición de
la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de soluciones
acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente preferida de acuerdo
con la invención, por cada mol de éster (VII) empleado se añaden
0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,15 a 0,3 kg de carbonato de sodio,
disueltos en 0,25 a 2 l, preferiblemente en 0,75 a 1,25 l.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o varias veces, con el disolvente no miscible con agua
precedentemente mencionado. Por cada mol de éster tropenólico (VII)
originalmente empleado, se utilizan para la extracción de la fase
acuosa en total 1-5 l, preferiblemente
2-4 l del disolvente no miscible con agua
precedentemente mencionado. A continuación, las fases orgánicas
reunidas se liberan parcialmente por destilación del disolvente
preferiblemente a 25-50ºC, de manera particularmente
preferida a 30-40ºC. Los intervalos de temperaturas
precedentemente mencionados dependen fuertemente, tal como resulta
evidente para el experto en la materia, de la elección del
disolvente utilizado. Eventualmente, a esta separación por
destilación del disolvente se la puede aplicar también un vacío, con
el fin de mantener la temperatura en los intervalos de temperaturas
antes definidos. Preferiblemente, se separa por destilación en un
débil vacío a 500-800 mbar, preferiblemente a
600-700 mbar. Por cada mol de éster (VII)
originalmente empleado se separan por destilación aproximadamente
2-6 l, preferiblemente 3-5 l del
disolvente.
Eventualmente, puede ser necesario eliminar en
este momento impurezas en forma de aminas secundarias. Esto se
efectúa, de acuerdo con la invención, mediante la utilización de
halogenuros de ácidos carboxílicos orgánicos, preferiblemente
mediante cloruros de ácidos seleccionados del grupo consistente en
cloruro de acetilo, cloruro de ácido propiónico o cloruro de ácido
butírico. Preferiblemente, se utiliza cloruro de acetilo.
Habitualmente, por cada mol de éster (VII) originalmente empleado se
añaden entre 5 y 30 g, preferiblemente 10-20 g de
halogenuro de ácido carboxílico. Después de la adición del
halogenuro de ácido carboxílico a 15-25ºC se agita
durante 15 minutos a 1,5 h, preferiblemente entre 30 y 45 minutos a
temperatura constante. A continuación, se ajusta a una temperatura
en el intervalo de 10-30ºC, preferiblemente a
15-25ºC, y con ácido clorhídrico se ajusta un pH de
1-3, preferiblemente un pH de
1,5-2,5. La adición del ácido clorhídrico se puede
efectuar en forma de soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo
preferida la adición de soluciones acuosas. Preferiblemente, se
añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%) disuelto en agua. Por
cada mol de compuesto (VII) empleado se utilizan preferiblemente
0,05-0,5 kg, preferiblemente
0,075-1,25 kg de ácido clorhídrico al 36%,
disueltos en 5-15 l, preferiblemente
8-12 l de agua (por mol de (VII) empleado). La fase
orgánica se separa y se evacúa.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el disolvente
no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de éster
tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan
1-5 l, preferiblemente 2-4 l, de
manera particularmente preferida 2,5-3,5 l del
disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida, se combina
con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de los
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos de litio, sodio,
potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 8 a 11, preferiblemente de 9 a 10,5. La adición de
la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de soluciones
acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente preferida de acuerdo
con la invención, por cada mol de éster (VII) empleado se añaden
0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,1 a 0,2 kg de carbonato de sodio,
disueltos en 0,25 a 2 l, preferiblemente en 0,7 a 1,2 l.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o, preferiblemente, dos veces, con el disolvente no miscible con
agua precedentemente mencionado. Por cada mol de éster tropenólico
(VII) originalmente empleado se utilizan para la extracción de la
fase acuosa 0,5-2,5 l, preferiblemente
1-2 l del disolvente no miscible con agua antes
mencionado. A continuación, las fases orgánicas reunidas se liberan
parcialmente del disolvente por destilación preferiblemente a
25-50ºC, de manera particularmente preferida a
30-40ºC (por cada mol de éster (VII) empleado se
separan aproximadamente 1-3 l, preferiblemente
1,5-2,5 l de disolvente). A continuación, se añade
un disolvente seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona o
dicloro-metano, preferiblemente dimetilformamida.
Por cada mol de éster (VII) empleado se utilizan entre 1 y 5 kg,
preferiblemente entre 1,5 y 4 kg, de manera particularmente
preferida entre 2 y 3 kg de disolvente. A partir de esta solución se
separan por destilación, a débil vacío (600-700
mbar) y a una temperatura de 30-40ºC, los restos
remanentes del disolvente no miscible con agua, previamente
utilizado para la extracción. La solución en éster escopínico (IV),
así obtenida, se emplea directamente en la etapa siguiente sin un
asilamiento ulterior del compuesto intermedio.
Para la preparación de bromuro de tiotropio (I)
se introduce bromuro de metilo en la solución de éster escopínico,
obtenible según la prescripción precedente, a
10-30ºC, preferiblemente a 15-25ºC.
Puesto que en esta etapa se emplea una solución de éster escopínico
(IV), sin que se efectúe una determinación del rendimiento de la
etapa precedente, los siguientes datos cuantitativos se refieren al
éster tropenólico (VII) originalmente empleado. Por cada mol de
éster escopínico (IV) empleado se utiliza al menos 1 mol de bromuro
de metilo. De manera preferida de acuerdo con la invención, por cada
mol de éster tropenólico (VII) empleado se utilizan
0,1-0,2 kg, preferiblemente
0,11-0,15 kg de bromuro de metilo. Después de
finalizada la adición del bromuro de metilo, se agita a
15-35ºC durante 1-3 días,
preferiblemente durante 48-72 horas. A continuación
y en vacío, a 30-60ºC, preferiblemente a
45-55ºC, se separa por destilación parcialmente el
disolvente dimetilformamida. El vacío se selecciona de manera que en
los intervalos de temperaturas precedentemente mencionados se
efectúa una separación por destilación del disolvente. Por cada mol
de éster tropenólico (VII) empleado se separan por destilación
aproximadamente 0,5-2,0 l, preferiblemente
1,0-1,75 l de disolvente y, a continuación, se
enfría hasta aproximadamente 5-20ºC, preferiblemente
10-15ºC. A esta temperatura se continúa agitando
hasta la cristalización completa del producto bruto y los cristales
precipitados se separan y se secan a 30-35ºC bajo
gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Una purificación más amplia del producto se
puede efectuar mediante cristalización en metanol. Por 1 mol de
bromuro de tiotropio (I) se utilizan aproximadamente
2-8 l, preferiblemente 3-7 l, de
manera particularmente preferida 4-5 l de metanol y
la mezcla, así obtenida, se calienta a reflujo hasta la disolución
del producto. A continuación, se enfría hasta
0-15ºC, preferiblemente 3-7ºC y,
bajo agitación, el producto cristaliza. Después de completada la
cristalización, los cristales se separan, eventualmente se lavan con
metanol frío y, a continuación, se secan a 30-50ºC
bajo gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en su monohidrato. Para ello, se puede proceder
como se describe seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuadamente
dimensionado se mezcla el disolvente con bromuro de tiotropio. Por
cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 0,4 a 1,5 kg,
preferiblemente 0,6 a 1 kg, de manera particularmente preferida
aproximadamente 0,8 kg de agua como disolvente. La mezcla obtenida
se calienta bajo agitación, preferiblemente hasta más de 50ºC, de
manera particularmente preferida hasta más de 60ºC. La temperatura
seleccionable máxima se determina por el punto de ebullición del
disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se calienta
hasta un intervalo de 80-90ºC. En esta solución se
incorpora carbono activo, seco o humedecido con agua.
Preferiblemente, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se
emplean 10 a 50 g, de manera particularmente preferida 15 a 35 g, lo
más preferido aproximadamente 25 g de carbón activo. Eventualmente,
el carbón activo se suspende en agua antes de su incorporación en la
solución con contenido en bromuro de tiotropio. Por cada mol de
bromuro de tiotropio empleado se utilizan, para la suspensión del
carbón activo, 70 a 200 g, preferiblemente 100 a 160 g, de manera
particularmente preferida aproximadamente 135 g de agua. Si el
carbón activo se suspende previamente en agua antes de su
incorporación en la solución con contenido en bromuro de tiotropio,
se aconseja continuar aclarando con la misma cantidad de agua.
A temperatura constante y una vez efectuada la
adición de carbón activo, se continúa agitando entre 5 y 60 minutos,
preferiblemente entre 10 y 30 minutos, de manera particularmente
preferida durante aproximadamente 15 minutos y la mezcla obtenida se
filtra, con el fin de separar el carbono activo. A continuación, el
filtro se continúa aclarando con agua. Para ello, por cada mol de
bromuro de tiotropio empleado se utilizan 140 a 400 g,
preferiblemente 200 a 320 g, lo más preferido aproximadamente 270 g
de agua.
A continuación, el filtrado se enfría
lentamente, preferiblemente hasta una temperatura de
20-25ºC. El enfriamiento se lleva a cabo con una
tasa de enfriamiento de 1 a 10ºC por cada 10 a 30 minutos,
preferiblemente de 2 a 8ºC por cada 10 a 30 minutos, lo más
preferido de 3 a 5ºC por cada aproximadamente 20 minutos.
Eventualmente, después del enfriamiento hasta 20 a 25ºC se puede
unir otro enfriamiento hasta por debajo de 20ºC, de manera
particularmente preferida hasta 10 a 15ºC.
Una vez efectuado el enfriamiento se continúa
agitando entre 20 minutos y 3 horas, preferiblemente entre 40
minutos y 2 horas, de manera particularmente preferida durante
aproximadamente una hora para la compleción de la
cristalización.
Los cristales resultantes se aíslan a
continuación por filtración o filtración con succión del disolvente.
Si fuese necesario someter los cristales obtenidos a otra etapa de
lavado, se aconseja utilizar agua o acetona como disolvente de
lavado. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado pueden
encontrar utilización para el lavado de los cristales de bromuro de
tiotropio monohidrato obtenidos, 0,1 a 1,0 l, preferiblemente 0,2 a
0,5 l, de manera particularmente preferida aproximadamente 0,3 l de
disolvente. Eventualmente, la etapa de lavado se puede llevar a cabo
de forma repetida.
El producto obtenido se seca, en vacío o
mediante aire circulante calentado, hasta alcanzar un contenido en
agua de 2,5-4,0%.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
ilustración de procedimientos de síntesis para la preparación de
bromuro de tiotropio, llevados a cabo de forma ejemplar. Se han de
entender únicamente como posibles modos de proceder, representados
de forma ejemplar, sin limitar la invención a su contenido.
A 10,9 kg de hidrocloruro de tropenol en tolueno
(95 l) se introduce, a 25ºC, amoníaco (1,8 kg). La suspensión
obtenida se agita a temperatura constante durante aproximadamente 1
h. A continuación, el hidrocloruro de amonio resultante se separa
por filtración y se continúa aclarando con tolueno (26 l). A una
temperatura de la envolvente de aproximadamente 50ºC una parte del
tolueno (aproximadamente 60 l) se separa por destilación en vacío.
Después de enfriar hasta aproximadamente 25ºC se añaden 15,8 kg de
éster metílico de ácido
di-(2-tienil)glicólico y la mezcla obtenida
se calienta hasta 50ºC para la disolución. En otro aparato se
dispone tolueno (40 l) y en éste se incorpora, a aproximadamente
25ºC, hidruro de sodio (2,7 kg). En esta solución se añade a 30ºC,
en el espacio de 1 h, la solución a base de tropenol y éster
metílico de ácido glicólico previamente generada. Una vez finalizada
la adición, se calienta hasta 75ºC a presión reducida durante
aproximadamente 7 horas bajo agitación. El metanol que se forma se
separa en este caso por destilación. La mezcla remanente se enfría y
se añade a una mezcla de agua (958 l) y ácido clorhídrico al 36%
(13,2 kg). A continuación, la fase acuosa se separa y se lava con
cloruro de metileno (56 l). Después de una adición renovada de
cloruro de metileno (198 l), la mezcla, así obtenida, se ajusta a
pH = 9 con una solución de sosa preparada (9,6 kg de sosa en 45 l de
agua). La fase en cloruro de metileno se separa y la fase acuosa se
separa por agitación con cloruro de metileno (262 l). La fase en
cloruro de metileno se concentra hasta el residuo a 65ºC. El residuo
se recoge en tolueno (166 l) y se calienta hasta 95ºC. La solución
toluénica se enfría hasta 0ºC. Los cristales obtenidos se separan,
se lavan con tolueno (33 l) y se secan a aproximadamente 50ºC
durante un máximo de 24 h en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 18,6 kg (83%); p.f.: aprox. 160ºC
(determinado a través de DSC a una tasa de calentamiento de 10
K/min).
En un aparato de reacción adecuado se disponen
260 l de DMF y se calientan hasta 50ºC. A continuación, se añaden
16,2 kg de éster tropenólico (VII) y se agita hasta haber obtenido
una solución transparente. Después de enfriar hasta 40ºC, se
incorporan sucesivamente y en porciones complejo de peróxido de
hidrógeno-urea (10,2 kg), agua (13 l) y óxido de
vanadio-(V) (0,7 kg), y el contenido del aparato se calienta hasta
aproximadamente 50ºC. Después de agitar durante 2-3
h a temperatura constante, se enfría hasta aproximadamente 20ºC. La
mezcla de reacción obtenida se ajusta a pH de aproximadamente 4,0
con ácido clorhídrico (al 36%). Se añade la solución preparada de
bisulfito de sodio (2,4 kg en 24 l de agua). A una temperatura
interior de 35ºC el disolvente se separa parcialmente por
destilación en vacío (aproximadamente 210 l). Se enfría de nuevo
hasta aproximadamente 20ºC y se mezcla con Clarcel (3,2 kg). Con
ácido clorhídrico diluido (al 36%, 0,8 kg en aproximadamente 440 l
de agua) se ajusta a un pH de aproximadamente 2,0. La solución
obtenida se filtra y se extrae con cloruro de metileno (58 l). La
fase en cloruro de metileno se desecha. A la fase acuosa se añade de
nuevo cloruro de metileno (130 l) y con una solución preparada de
sosa (11,0 kg en 51 l de agua) se ajusta un pH de aproximadamente
10,0. La fase en cloruro de metileno se separa y la fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno (136 l). En un débil vacío
(600-700 mbar), a partir de las fases en cloruro de
metileno reunidas se separa por destilación, a 40ºC, cloruro de
metileno (aproximadamente 175 l). El contenido del aparato se enfría
hasta 20ºC, se añade cloruro de acetilo (aproximadamente 0,5 kg) y
se agita durante aproximadamente 40 minutos a 20ºC. La solución de
reacción se transfiere a un segundo aparato. Con una solución
preparada de ácido clorhídrico (4,7 kg de ácido clorhídrico al 36%
en 460 l de agua) se ajusta a 20ºC un pH de 2,0. La fase en cloruro
de metileno se separa y se evacúa. La fase acuosa se lava con
cloruro de metileno (39 l). Después se añade cloruro de metileno
(130 l) y se ajusta a un pH de 10,0 con una solución preparada de
sosa (7,8 kg de sosa en 38 l de agua) a 20ºC. Después de agitar
durante 15 min, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se lava
dos veces con cloruro de metileno (97 l y 65 l). Las fases en
cloruro de metileno se reúnen y, en débil vacío, se separa por
destilación una parte del cloruro de metileno (90 l) a una
temperatura de 30-40ºC. A continuación, se añade
dimetilformamida (114 kg) y, en vacío a 40ºC, se separa por
destilación el cloruro de metileno restante. El contenido del
aparato se enfría hasta 20ºC.
A la solución de éster escopínico, obtenible
según la prescripción precedente, se introduce a 20ºC bromuro de
metilo (5,1 kg). El contenido del aparato se agita a 30ºC durante
aproximadamente 2,5 días. A 50ºC se separan por destilación en vacío
70 l de DMF. La solución se transfiere a un aparato más pequeño. Se
continúa aclarando con DMF (10 l). A 50ºC se separa por destilación
en vacío más DMF, hasta alcanzar una cantidad total de destilado de
aproximadamente 100 l. Se enfría hasta 15ºC y se continúa agitando a
esta temperatura durante 2 h. El producto se aísla mediante un
secador de embudo Buchner y se lava con DMF fría, a 15ºC (10 l) y
acetona fría, a 15ºC (25 l). Se seca a como máximo 50ºC durante como
máximo 36 h en una corriente de nitrógeno. Rendimiento: 13,2 kg
(88%); p.f.: 200-203ºC (dependiendo del grado de
pureza del producto bruto).
El producto bruto (10,3 kg), así obtenido, se
incorpora en metanol (66 l). La mezcla se calienta a reflujo para la
disolución. La solución se enfría hasta 7ºC y se continúa agitando
durante 1,5 h a esta temperatura. El producto se aísla mediante un
secador de embudo Buchner, se lava con DMF frío, a 7ºC (11 l) y se
seca a aproximadamente 50ºC durante como máximo 36 h en una
corriente de nitrógeno. Rendimiento: 9,9 kg (96%); p.f.: 228ºC
(determinado a través de DSC a una tasa de caldeo de 10 K/min).
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en el monohidrato cristalino del bromuro de
tiotropio. Para ello, se puede proceder como sigue. En un recipiente
de reacción adecuado se incorporan en 25,7 kg de agua 15,0 kg de
bromuro de tiotropio. La mezcla se calienta hasta
80-90ºC y se agita a temperatura constante hasta que
resulte una solución transparente. Carbón activo (0,8 kg),
humedecido con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se
incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se
continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se
agita durante al menos 15 min a 80-90ºC y, a
continuación, se filtra, a través de un filtro caldeado, en un
aparato precalentado a una temperatura de la envolvente de 70ºC. El
filtro se continúa aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del
aparato se enfría a razón de 3-5ºC cada 20 minutos
hasta una temperatura de 20-25ºC. Bajo enfriamiento
con agua fría el aparato se continúa enfriando hasta
10-15ºC y la cristalización se completa mediante
agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se
aísla a través de un secador de embudo Buchner y la masa cristalina
aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y
acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se
secan a aproximadamente 25ºC a lo largo de aproximadamente 2 horas
en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro
de tiotropio (86% del teórico)
P.f.: 230ºC (determinado mediante DSC a una tasa
de caldeo de 10 K/min).
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de un éster
escopínico de la fórmula (IV)
caracterizado porque el
éster tropenólico de la fórmula
(VII)
se
epoxida.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque para la epoxidación de (VII) a (IV)
encuentra utilización como agente de epoxidación una mezcla de
pentóxido de vanadio con peróxido de hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque la epoxidación de (VII) a (IV) se lleva
a cabo en un disolvente que se selecciona del grupo consistente en
agua, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida y
N-metil-pirrolidinona.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1a 3, caracterizado porque el compuesto de
la fórmula (VII)
se obtiene por reacción de tropenol
de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, con un éster de la fórmula
(VI)
en la que R es un radical elegido
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalimida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo y
-S-fenilo
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el tropenol (V) se emplea en forma de
una sal por adición de ácido, la cual se selecciona del grupo
consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y hexafluorofosfato.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque la reacción de
(V) para dar (VII) se lleva a cabo en un disolvente orgánico
adecuado, preferiblemente en un disolvente, el cual se selecciona
del grupo consistente en tolueno, benceno, acetato de
n-butilo, diclorometano, THF, dioxano,
dimetilacetamida, DMF y N-metilpirrolidinona.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4, 5 o 6, caracterizado porque la reacción
de (V) para dar (VII) se lleva a cabo en presencia de una base
orgánica o inorgánica, preferiblemente en presencia de una base la
cual se selecciona del grupo consistente en aminas orgánicas, de
manera particularmente preferida diisopropiletilamina, trietilamina,
DBU o piridina, o del grupo de bases inorgánicas, consistente en los
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, los alcoholatos e
hidruros de litio, sodio, potasio y calcio.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4, 5 o 6, caracterizado porque en el caso de
que en el compuesto de la fórmula (VI) R signifique hidroxi, la
reacción de (V) para dar (VII) se lleva a cabo en presencia de
reactivos de acoplamiento, los cuales se seleccionan preferiblemente
del grupo consistente en carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexilcarbodiimida y
etil-dimetilaminopropilcarbodiimida.
9. Utilización de tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, como material de partida para la preparación
de un éster escopínico de la fórmula
(IV)
10. Utilización de éster tropenólico de la
fórmula (VII),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, como material de partida para la preparación
de un éster escopínico de la fórmula
(IV)
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