SA01220589B1 - عملية لتحضير مضاد لافراز الكولين Anticholinergic - Google Patents
عملية لتحضير مضاد لافراز الكولين Anticholinergic Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220589B1 SA01220589B1 SA01220589A SA01220589A SA01220589B1 SA 01220589 B1 SA01220589 B1 SA 01220589B1 SA 01220589 A SA01220589 A SA 01220589A SA 01220589 A SA01220589 A SA 01220589A SA 01220589 B1 SA01220589 B1 SA 01220589B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- temperature
- solvent
- ranging
- ester
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 13
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 title description 6
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 38
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 13
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SSUBAQORPAUJGD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.CN1CCCC1=O SSUBAQORPAUJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1,4-dioxane Chemical compound CN(C)C=O.C1COCCO1 HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical class C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 2
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPWZFAUHXAPBFF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CS1 WPWZFAUHXAPBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 1
- YJACJDNSRVAQJZ-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Ca+2].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Ca+2].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O YJACJDNSRVAQJZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WWPPGEJAMWSVJJ-UHFFFAOYSA-N [Na].[K].[K] Chemical compound [Na].[K].[K] WWPPGEJAMWSVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- MZBHWIAYRDFMSX-UHFFFAOYSA-N azane pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 MZBHWIAYRDFMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXGDPRSVHMKXER-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CCCCOC(C)=O IXGDPRSVHMKXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCZQNXSQVCSSD-UHFFFAOYSA-K calcium potassium hydrogen carbonate Chemical compound [K+].[Ca+2].OC(O)=O.OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O JWCZQNXSQVCSSD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FTMOEEJQSGJJMS-UHFFFAOYSA-J calcium;dipotassium;dicarbonate Chemical compound [K+].[K+].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O FTMOEEJQSGJJMS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N lithium potassium Chemical compound [Li].[K] OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUDZIJPOLLFOJ-UHFFFAOYSA-K lithium potassium sodium carbonic acid hydrogen carbonate carbonate Chemical compound [Li+].[Na+].[K+].OC(O)=O.OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O JVUDZIJPOLLFOJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HLRJTHWYGVQPHP-UHFFFAOYSA-M lithium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC(O)=O.OC([O-])=O HLRJTHWYGVQPHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCC VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بعملية جديدة لتحضير بروميد (١ ألفا، ٢ بيتا، ٤ بيتا، ٥ ألفا، ٧ بيتا)-٧-[(هيدروكسي ثنائي-٢- ثيينيل أسيتل) أكسي]-٩، ٩-ثنائي مثيل-٣-أكسا-٩-أزونيا [٣. ٣. ١. صفر٢،٤] نونان ثلاثي حلقي -7- (7β ,1α,2β,4β,5α)-9,9-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy)] [2.43.3.1.0]imethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo nonane-bromide15
Description
Y anticholinergic عملية لتحضير مضاد لإفراز الكولين الوصف الكامل خلفية الاختراع يعرف المركب بروميد ١( ألفاء XY بيتاء 4 بيتاء © ألفاء ١ بيتا)-7١-[(هيدروكسي ثتنائى-١- ثبينيل أسيتل) أكسي]-5؛ 4-ثنائي مثيل-“+-أكسا-4-أزونيا [FT ia) FLT] نونان ثلدني حلقي (10,2B,4B,50,7B)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9- azoniatricyclo[3.3.1 .0**] nonane-bromide | ٠ من طلب براءة ١ لاختراع الأوروبي رقم VITAL 518 وله البنية الكيميائية التالية: (1) Me nN Me
I H
Q , Br 0
A OH
Zs وللمركب خواص عقاقيرية pharmacological properties نافعة ويعرف باسم بروميد تيوتروبيوم ٠ (BAGT9) tiotropium bromide ويعتبر بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ٠ مضادآً Yad لإفراز الكولين anticholinergic بدرجة كبيرة ويمكن Bly على ذلك أن يوفر فائدة علاجية عند معالجة الريبو asthma أو COPD (مرض اتسداد الرثئة المزمن . (chronic obstructive pulmonary disease YEAR v .inhalation عن طريق الاستنشاق tiotropium bromide ويفضل إعطاء بروميد التيوتروبيوم ملائمة معبأة في كبسولات inhalable powders استنشاقها (Say ويمكن استخدام مساحيق تعطى باستخدام أجهزة استنشاق مساحيق ٠ (inhalettes مناسبة (إنهاليتات 8 مقابلة. وبدلاً من ذلك؛ يمكن إعطاؤها باستخدام إيروسولات (حلالات powder inhalers © ملائمة يمكن استنشاقها. وتشمل هذه الإيروسولات كذلك إيروسولات aerosols هوائية) (HFA134a على شكل مسحوق يمكن استنشاقها تحتوي؛ على سبيل المثقال» على .propellant gas pda أو مخلوط منهما كغاز 7 الكبيرة؛ يمكن استخدامه بجرعات tiotropium bromide وبسبب فعالية بروميد التيوتروبيوم إنتاج التركيبة dala قليلة. وهذا يتطلب من ناحية بصفة therapeutic doses علاجية ye ويكون من الضروري من ناحية أخرى بصفة خاصسة asa المراد استخدامها formulation تضمن تحضير المنتج tiotropium bromide تطوير عملية صناعية لتصنيع بروميد التيوتروبيوم ليس بمعدل إنتاج جيد فقط وإنما بنقاوة ممتازة. طريقة لتصنيع بروميد 418 VITAL ويصف طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم بشكل ١ وتناظر هذه الطريقة تلك المبينة في المخطط .tiotropium bromide التيوتروبيوم
المخطط ١ Me N M iY 3 PR, OMe H 5 \ 0 0 5 يب Ny + | / OH بو ال S | J OH 7 OH / (II) == 7 5 (un == aw M M NNT 8 يل Be 0 0 5 OH / Zs )0 في الخطوة الأولى » يتم مفاعلة مركب سكوبين scopine )11( مع ثنائي-(7- ثيينيل)-غليكو لات المثيل (1m) methyl di-(2-thienyl)-glycolate لتشكيل إستر سكوبين لحمض ثنائي-( 7-ثيينيل)-غليكوليك (IV) di-(2-thienyl)-glycolic acid scopine ester يحول Lash بعد إلى صورة رباعية quaternized لتشكيل بروميد التيوترويبيوم tiotropium .bromide الوصف التفصيلى للاخترا 2 ٠ ألقد وجد على نحو مدهش أنه (Sa الحصول على بروميد التيوتروبيوم tiotropium 56 في صورةٍ أكثر نقاوة إذا أجري تصنيعه بطريقةٍ مختلفة عن تلك الموصوفة فى YEAR
براءة الاخترا 2 لأوروبية رقم AYA YYT AL وتوضح هذه الطريقة البديلة والمستحسنة بدرجةٍ أكبر على نحو مدهش في المخطط ١ بشكل تخطيطي. المخطط ؟ Me NT Me 9 N R 5 OH —_— H | + اط / جا Ns s d ص م OH wn / OH 00 Me or 2 53 + 14 "م N :ِ BR) = | \ لكك 0 o 0 امسسسسها | Br 9 OH / CH / 1 75 2 a. av) n Toy ° من مركب التروبينول (V) tropenol المعروف في التقنية ومفاعلته مع مشتقات حمض ثنائي--( "-ثيينيل) غليكوليك (VI) di-(2-thienyl)-glycolic acid derivatives ؛ يتشكل ثنائي-(؟١- ثيينيل) -غليكو لات التروبينول (VI) tropenol di-(2-thienyl)-glycolate أولاً. ويحول هذا المركب إلى إستر السكوبين scopine ester المقابل (IV) عن طريق إبوكسدة epoxidation الرابطة الثنائية الأولفينية .olefinic double bond ٠١ ووفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide 0 . Y EAT
: 0 Me ~ NZ Me
IR i ¢ Q Br 0 سر OH
Zs (vi) بالصيغة tropenol ester تتميز في أن إستر تروبينول u
NT
(vi)
H
0 5 0 / OH
Zs (Iv) بالصيغة scopine ester لتشكيل إستر السكوبين oxidized يؤكسد N م Me 7 I 0
H
93 5 0
J OH
7 Ns
YEAR
ل الذي يحول Led بعد إلى صورة رباعية باستخدام بروميد المثقيل methyl bromide لتشكيل بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide (). وبسبب الأهمية الرئيسية لإستر التروبينول tropenol ester بالصيغة fad, (vm) للاختراع؛ فإن الاختراع الراهن يتعلق عموماً؛ في وجدٍ آخر ؛ باستخدام إستر تروبينول (vi) tropenol ester ° اختيارياً في صورة أملاحه بالإضافة مع حمض acid additional salts لتحضير بروميد التيوتروبيوم ٠ (1) tiotropium bromide وفي وجه آخر؛ يتعلق الاختراع الر اهن باستخدام إستر تروبيتول (vm) tropenol ester « اختيارياً في صورة أملاحه بالإضافة مع (aes لتحضير إستر السكوبين scopine ester بالصيغة (IV) die استخدام إستر تروبينول (VII) tropenol ester في صورة ملح بالإضافة مع حمض ٠ لتحضير إستر السكوبين scopine ester (17)؛ يفضل أن يختار هذا الملح بالإضافة مع حمسض من هيد روكلوريد <hydrochloride هيدروبروميد chydrobromide فوسفات الهيدروجين ¢hydrogen phosphate كبريتات الهيدروجين chydrogen sulphate رباعي فلوروبورات tetrafluoroborate وسداسي فلوروفوسفات thexafluorophosphate ويفضل بصفةٍ خاصة الهيدروكلوريد hydrochloride والهيدروبروميد -hydrobromide Wye لوجهِ آخرء يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير بروميد التيوتروبيوم درون bromide بالصيغة (I) Me Me 0 I Br 9 ‘ o 5 OH / Zs تتميز في أنه في الخطوة الأولى يتم مفاعلة مركب التروبينول tropenol بالصيغة ((V)
A
Me ~~ (v) ©
PN : "1 (V1) بالصيغة ester اختيارياً في صورة أملاحه بالإضافة مع حمض؛ مع إستر
Q
VI
( ) 5 R 4 OH 7 5 إثوكسي methoxy مثوكسي chydroxy حيث © يشير إلى مجموعة تختار من هيدروكسي فنيلوكسي «O-N-phthalimide 17-0-فثاليميد «O-N-succinimide 11-0-سكسينيميد «ethoxy ° «fluorophenyloxy فلوروفنيلوكسي ¢nitrophenyloxy (iS sid yp «phenyloxy «-S-methyl -5-مقيل ¢vinyloxy فينيلوكسي «pentafluorophenyloxy خماسى فلوروفنيلوكسي tropenol ester التروبيتول ul لتشكيل -S-phenyl و -5-فنيل -S-ethyl -5-إثيل (vi) بالصيغة YEAR
N Me (vn) H ,0 0 5 Vi OH 7 حيث تجرى له فيما بعد إبوكسدة في خطوة ثانية لتشكيل إستر السكوبين scopine ester N Me \ ) O H Q 0 5 J OH 58 7 0 حيث يحول هذا المركب فيما بعد إلى صورة رباعية في خطوة ثالثة باستخدام بروميد المتيل methylbromide للحصول على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide 0 وبسبب الأهمية الرئيسية لمركب التروبينول (V) tropenol بصفته مادة أولية starting 21 لتحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide )1( ؛» فإن الاختراع الراهن يتعلق كذلك؛ في وجهٍ آخر ¢ باستخدام التروبينول (V) tropenol » اختيارياً في صورة أملاحه بالإضافة ٠ مع (mea كمادة أولية لتحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide )1(.
١ اختيارياً في tropenol (77)؛ يذاب التروبينول tropenol ester ولتحضير إستر التروبينول هيدروبروميد chydrochloride يختار من هيدروكلوريد Cus صورة ملحه بالإضافة مع حمض hydrogen كبريتات الهيدروجين hydrogen phosphate فوسفات الهيدروجين ¢hydrobromide فلوروفوس_فات (alg tetrafluoroborate ربساعي فلوروبورات sulphate أو الهيدروبروميد hydrochloride ويفضل في صورة الهيدروكلوريد chexafluorophosphate © في مذيب عضوي chydrochloride والأكثر تفضيلاً في صورة الهيدروكلوريد ¢hydrobromide (benzene بنزين ctoluene ويفضل في مذيب يختار من تولوين «abla organic solvent ديوكسان «THF «dichloromethane ثنائي كلوروميثان «n-butylacetate ع-بيوتيل أسيتات و 177-مثيل بيروليدينون DMF 001671816 مثيل أسيتاميد AL 06؛ ‘THF بنزين عوط «toluene ويفضل أن يختار من تولوين «N-methylpyrrolidinone ٠١ و171-مثيل بيروليدينتون DMF «dimethylacetamide ثناتي مثيل أسيتاميد «dioxane ديوكسان cbenzene أو البنزين toluene والأكثر تفضيلاً أن يختار من التولوين <N-methylpyrrolidinone كمذيب بصفةٍ خاصة. ووفقآً للاختر اع» يستخدم Sait هو الأكثر toluene حيث أن التولوين ويفضل من litre (L) حجم من المذيب العضوي يتراوح من 2,59 إلى ؟* لتر و 1,75 لتر لكل مول ٠,76 لترء والأكثر تفضيلاً حجم منه يتراوح من 7,5 (vive ١ . 7) tropenol مضاف من مركب التروبينول mol base في صورة ملحه بالإضافة مع حمض؛ تضاف قاعدة tropenol وإذا استخدم التروبينول للاختراع في Tay إلى المزيج الناتج لتحرير التروبينول 00©:01. وتتمثل القواعد الملائمة حيث أن الأمينات العضوية. inorganic or organic base قواعد غير عضوية أو عضوية التي organic amines هي المفضلة بصفةٍ خاصة. وتشمل الأمينات العضوية organic amines 7 ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ctriethylamine أمين Jf يمكن استخدامها ثلادثي «dimethylaminopyridine ثنائي مثيل أمينو بيريدين «pyridine (pa yu ¢diisopropylethylamine أو أمونيا N-methylmorpholine مورفولين Jfia~N ¢N-methylpyrrolidine بيروليدين JAN ثنائي أيزوبروبيل ctriethylamine ويفضل بصفةٍ خاصة استخدام ثلاثي إثيل أمين cammonia في حين أن ammonia أو الأموتيا pyridine البيريدين «diisopropylethylamine إثيل أمين ve ا
ا الأمونيا ammonia هي الأكثر تفضيلاً بصفةٍ خاصة. ويضاف مقدار من الأمين amine يبلغ ١ مول على الأقل؛ ويفضل مقدار منه يتراوح من ٠,76 إلى 7,5 مولء والأكثر تفضيلاً من 9 إلى ؟ مول؛ لكل مول مستخدم من ملح التروبينول 01:©م80. ويمكن أن يضاف الأمين amine عند درجات حرارة بين الصفر المثوي و ١٠م (درجة مئوية) ويفضل ١ عند درجات حرارة تتراوح من ١١ إلى 96 م؛ والأكثر تفضيلاً من ٠١ إلى ١ م. وبعد إضافة الأمين camine يقلتب المعلق suspension الناتج عند درجة حرارة ثابتة لفترة زمنية تتراوح من ١.١ إلى © ساعات؛ ويفضل فترة زمنية بين ١5 إلى 7,5 ساعة؛ والأكثر تفضيلاً بين ٠,١75 و ١,* ساعة. ويرشح ملح ١ لأمونيوم ammonium salt الناتج بهذه الطريقة ويغسل اختيارياً باستخدام المذيب ٠ - العضوي المذكور أعلاه. ويستخدم حجم من المذيب بين ١.١ و ٠,9 لتر؛ ويفضل حجم منه يتراوح من ٠, ١-١,“ لتر لكل مول مضاف من مركب التروبينول tropenol (17). ويقطّر بعض من المذيب في الخواء عند درجة حرارة مرتفعة؛ ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من 9١ إلى 880 م؛ والأكثر تفضيلاً عند درجة حرارة تتراوح من 46 إلى ١٠م. وتعتمد درجة حرارة التقطير fale على اختيار المذيب المستخدم. واعتماداً على اختيار Vo المذيب» يضبط الخواء vacuum بحيث يحدث التقطير في مدى درجة الحرارة المحدد أعلاه. ويقطّر حجم من المذيب بين ١785 و «AY ويفضل حجم منه يتراوح من 0,0 إلى لتر لكل مول مضاف من مركب التروبينول tropenol (7). وبعد تقطير المقدار المحدد من المذيب؛ يبرد محلول التفاعل reaction solution إلى مدى درجة حرارة من الصفر المثوي إلى ٠*م؛ ويفضل من ١١ إلى *”أم؛ وتضاف مشتقة BERS SEI JPN ov. غليكوليك glycolic acid (ا7«»ن-2-نه (VI) وتمثل مشتقات حمض ثنائي -(؟- (Jad غليكوليك (VI) di-(2-thienyl) glycolic acid يمكن استخدامها وفقاً للاختراع تلك المركبات حيث R يشير إلى هيدروكسي chydroxy مثوكسي ¢methoxy إتوكسي cethoxy 17-0 -سكسيتيميد «O-N-succinimide 1717-0 فتالييد <O-N-phthalimide فتيلوكسي «phenyloxy نتروفنيلوكسي 01000607 فلوروفنيلوكسي «fluorophenyloxy خماسي Yo فلوروفنيلوكسي cpentafluorophenyloxy فينيلوكسي «-S-methyl J—fa—S— evinyloxy YEAR
VY
حيث (VI) خاصة استخدام المركب diay ويفضل .-S-phenyl أو -5-فنيل -S-ethyl -5-إثيل والأكثر تفضيلاً أن cethoxy أو إثوكسي methoxy مثوكسي ¢hydroxy يشير إلى هيدروكسي © وإذا استخدم المركب حيث 8 يشير hydroxy أو هيدروكسي methoxy يشير © إلى مثوكسي فإنه يمكن إجراء التفاعل في وجود مواد (VI) بصفته المركب hydroxy إلى هيدروكسي «carbonyldiimidazole مثل كربونيسل ثتاي إيميدزول coupling reagents ثقارن مفاعلة © هكسيل حلقي كربو Al ccarbonyldi-1,2,4-triazole ؛-تريازول 7 N= Ab كربونيل أو إثيل -ثنائي مثيل أمينو بروبيل كربو ثنائي dicyclohexylcarbodiimide ثنائي إيميد بين (VI) ويستخدم مقدار من المركب .ethyl-dimethylaminopropylcarbodiimide إيميد ويفضل استخدام مقدار ٠ 7) tropenol مول لكل مول مستخدم من مركب التروبينول ¥ و١ ٠ .من المركب (VI) يتراوح من ١ إلى ٠,5 مول والأكثر تفضيلاً استخدام مقادير متكاففة من المركب (VI) مقارنة مع المركب (V) وفقآً للاختراع. ويمكن تسخين مزيج التفاعل اختيارياً لتشكيل محلول. وتختار درجة حرارة في المدى من Ve إلى 8“ م؛ ويفضل درجة حرارة في المدى من 56 إلى le والأكثر تفضيلاً درجة حرارة في المدى من حوالي £0 إلى 200 ١ ومن ثم يضاف المحلول الناتج بهذه الطريقة إلى محلول أو مزيج آخر من قاعدة غير عضوية أو عضوية في إحدى المذيبات المذكورة أعلاه؛ ويفضل في المذيب المستخدم لتحضير المزيج من المركب (7) و ٠ (VI) ويستخدم حجم من المذيب بين ١7 و cA 7,٠ ويفضل حجم منه يتراوح من ٠.4 إلى ٠,5 لترء والأكثر تفضيلاً من ©,؛ إلى ٠٠١ لتر لكل مول مضاف من مركب التروبينول tropenol (7)؛ لتحضير المحلول أو المزيج الذي يحتوي على القاعدة. | وحيثما R يشير إلى مثوكسي methoxy إثوكسي ethoxy فينيلوكسي cvinyloxy فنيلوكسي «phenyloxy -5-مثيل ¢-S-methyl -8-إثيل -S-ethyl أو -5-فنيل ¢-S-phenyl يجرى التفاعل في وجود قاعدة عضوية أو غير عضوية. وتتمثل القواعد العضوية المستخدمة على نحو مفضل في الأمينات العضوية conganic amines والأكثر تفضيلاً مركبات ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين «diisopropylethylamines مركبات ثلاثي إثيل أمين ctriethylamines الأمينات الحلقية DBU Jw cyclic amines Yo أو البيريدين pyridine وتتمثل القواعد غير العضوية الملائمة في EAT }
يا مركبات كربونات carbonates ألكوكسيدات alkoxides وهيدريدات hydrides فلز قلوي alkali metal أو فلز ترابي قلوي alkaline earth metal من الليثيوم clithium الصوديوم مستنتذمي؛ البوتاسيوم ¢potassium الكالسيوم calcium مثل كربونات الصوديوم «sodium carbonate كربونات الليثيوم lithium carbonate كربونات البوتاسيوم «potassium carbonate كربونات ° الكالسيوم «calcium carbonate هيدريد الصوديوم sodium hydride هيدريد البوتاسيوم hydride 0 :؛: هفيدريد الكالسيوم calcium hydride مثوكسيد اللصوديوم sodium methoxide إثوكسيد الصوديوم sodium ethoxide مثوكسيد البوتاسيوم potassium methoxide أو إثوكسيد البوتاسيوم potassium ethoxide والأكثر تفضيلاً أن تمثفل القاعدة غير العضوية المستخدمة إحدى الهيدريدات hydrides أو الألكوكسيدات alkoxides
٠ المذكورة wef ويفضل إحدى الهيدريدات hydrides المذكور wel بحيث أن استخدام هيدريد الصوديوم sodium hydride هو المفضل بصفة خاصة 5 8{ للاختراع. وتستخدم مقادير متكافئة على الأقل من القاعدة لكل مول من التروبينول tropenol (7). ويفضل استخدام مقدار من القاعدة يتراوح من ١ إلى * مول» والأكثر تفضيلاً من 1,72 إلى 3,5 مول» والأفضل على الإطلاق من ٠,59 إلى ؟ مول لكل مول من tropenol Jims A (17).
١ - ويمزج المحلول من المركبين (V) و (VI) مع المحلول أو المزيج الذي يحتوي على القاعدة الموصوف أعلاه؛ ويفضل لفترة زمنية تتراوح من ١.7 إلى 7,٠ ساعة؛ ويفضل لفترة زمنية تتراوح من ١,5 إلى 1,0 ساعة. وإذا استخدم إستر ester حيث R يشير إلى مثوكسي methoxy أو إثوكسي ethoxy بصفته المركب (VI) على سبيل المثال؛ فإنه يكون من الضروري تقطير الكحول alcohol الناتج عند درجة حرارة تتراوح من 5٠0 إلى ade وبفضل عند درجة
© حرارة تتراوح من ٠٠ إلى whe والأكثر تفضيلاً عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى لام في الخواء ويفضل عند ضغط يتراوح من ١5١ إلى 900 ملي بار mbar والأكثر تفضيلاً عند ضغط يتراوح من 700 إلى You ملي Jl ويفضل بصفةٍ خاصة عند ضغط يتراوح من YO إلى Tor ملي بار. ويؤدي هذا الإجراء إلى إزاحة موضع اتزان التقفاعل equilibrium of the reaction باتجاه إستر التروبينول ٠ (vi) tropenol ester وفي
vo ظروف التفاعل هذه؛ يقطر بعض من المذيب أيضاً. وبعد اكتمال التقطير (بعد فترة زمنية
VE
St hia) ساعات)؛ يمكن حسب الرغبة؛ إضافة كمية المذيب ٠١ تتراوح من حوالي © إلى إلى محلول التفاعل. وفي أي حالة؛ بمجرد اكتمال التقطير؛ يبرد المحلول الناتج مرةٌ أخرى إلى مدى درجة حرارة دون 60 م؛ ويفضل إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر المئوي إلى 75 م؛ والأكثر تفضيلاً hydrochloric إلى 75 م. ويضاف حمض الهيدروكلوريك ٠١ إلى درجة حرارة تتراوح من ٠ إلى ؟ oY إلى هذا المزيج عند درجة حرارة ثابتة خلال فترة زمنية تتراوح من 0 hydrochloric ساعة. ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك ١,76 إلى ١,4 ساعة؛ ويفضل من أو في صورة غاز 85ع؛ ويفضل إضافته في aqueous solutions في صورة محاليل مائية 40 مركز (تركيزه hydrochloric acid صورة محاليل مائية. ويفضل إضافة حمض هيدروكلوريك و ؛ مول؛ ويفضل مقدار منه ١ بين HOI مذاب في الماء. ويفضل إضافة مقدار من )276 ٠ إلى 7,8 مول لكل مول 7,٠ من Sais إلى ؟ مول؛ والأكثر ٠,59 يتراوح من
DE إلى 0,١ ويفضل إضافة مقدار يتراوح من .)77( tropenol مستخدم من التروبينول كغم من حمض 4X0 إلى 0,٠5 والأكثر تفضيلاً من kilogram (kg) pS المائي الذي تركيزه 797 والمذاب في حجم من hydrochloric acid الهيدروكلوريك لتر لكل مول من التروبينول ١١7 إلى ١١ لترء ويفضل من ٠١ إلى ٠١ الماء يتراوح من ١٠ (Vv) tropenol aqueous phase وبعد إضافة كل المكونات وتقليب المزيج بإحكام؛ يفصل الطور الماتي water-immiscible ومن ثم يغسل باستخدام مذيب عضوي ملائم لا يمتزج مع الماء عنصهعه. ويتمثل المذيب المفضل في مذيب لا يمتزج مع الماء يختار من كلوريد solvent ويفضل كلوريد المثيلين n-butylacetate ع-بيوتيل أسيتات methylene chloride المثيلين ٠ . الأول organic phase وحسب الرغبة؛ يتم التخلص من الطور العضوي .8071606 chloride مرة أخرى. extraction process وتعاد عملية الاستخلاص all المستخدم لاستخلاص الطور باستخدام إحدى المذيبات التي لا تمتزج مع Gass اختيارياً بعد غسله (Slab) ويمزج الطور مرة أخرى مع المذيب الذي لا يمتزج مع الماء. ويفضل استخدام حجم del الماء المذكورة ويفضل من ؟ إلى ؛ alo إلى ١ المذيب الذي لا يمتزج مع الماء يتراوح من ge ve
Y EAT
لترء والأكثر Sad من *,؟ إلى Ye لتر لكل مول مضاف من التروبينول tropenol )7 في الأصل. ويمزج المزيج الناتج بهذه الطريقة مع قاعدة غير عضوية؛ يفضل اختيارها من مركبات كربونات carbonates فلز قلوي أو فلز ترابي قلوي من الليثيوم dithium الصوديوم sodium البوتاسيوم potassium الكالسيوم calcium مثل» على سبيل المثال؛ كربونات ° الصوديوم sodium carbonate كربونات الليثهيوم lithium carbonate كربونات البوتاسيوم potassium carbonate أو كربونات الكالسيوم ccalcium carbonate بحيث أن كربونات الصوديوم sodium carbonate هي المفضلة بصفةٍ خاصةء وتضبط درجة حموضته إلى قيمة تتراوح من 8 إلى NY ويفضل من * إلى .٠١ ويفضل إضافة القاعدة غير العضوية في صورة محاليل مائية. فعلى سبيل المثال» Gy للاختراع؛ يفضل بصفةٍ خاصة؛ إضافة مقدار يتراوح ٠ من 05 إلى 4 كغم؛ ويفضل من ١.١ إلى ١7 كغم من قاعدة غير عضوية مذابة في حجم من الماء يتراوح من ١,75 إلى ٠,9 لترء ويفضل في حجم يتراوح من 0 إلى ١ eal والأكثر تفضيلاً في حجم يتراوح من ١,7 إلى ١,8 لتر لكل مول مستخدم من التروبينول (V) tropenol وبعد المزج المحكم لمزيج التفاعل الناتج؛ يفصل الطور المائي ويستخلص مرة واحدة أو أكثر ١ _باستخدام المذيب الذي لا يمتزج مع الماء المذكور Tae ويستخدم حجم كلي من المذيب الذي لا يمتزج مع الماء المذكور أعلاه لاستخلاص الطور المائي يتراوح من ١ إلى + لترء ويفضل من ؟ إلى AT والأكثر تفضيلاً من “ إلى © لتر لكل مول مستخدم من التروبينول (V) tropenol في الأصل. وتحرر فيما بعد الأطوار العضوية بعد مزجها من المذيب بالتقطير عند درجة حرارة مرتفعة؛ ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من 30 إلى + للك والأكثر تفضيلاً عند درجة حرارة تتراوح من or إلى a Ve وتعتمد أمداء درجة الحرارة المحددة أعلاه على اختيار المذيب المستخدم بدرجة كبيرة؛ كما سيتضح لأي شخص متمرس في التقنية. وحسب الرغبة؛ يمكن كذلك تسليط خواء للتخلص من المذيب بالتقطير للحفاظ على درجة الحرارة ضمن أمداء درجة الحرارة المحددة أعلاه. وباستخدام المذيبات التي تقطر دون أمداء درجة الحرارة القصوى المحددة أعلاه؛ Jia درجة حرارة التقطير القصوى عادةٌ درجة غليان boiling point المذيب موضوع الاختراع.
YEAR
ويذاب الركاز residue المتبقي بعد التقطير في مذيب عضوي. ويمكن اختيار هذا المذيب من المذيبات التي يمكن استخدامها Gig لهذا الوصف لإجراء تفاعل المركب (V) والمركب (VI) لتشكيل المركب (VI) ويفضل استخدام نفس المذيب كما في هذا التفاعل. ويستخدم حجم من المذيب يتراوح من ١ إلى © لترء ويفضل من ٠# إلى ؛ لترء ويفضل من ؟ إلى © لتر لإذابة ٠ الركاز لكل مول مستخدم من التروبينول (V) tropenol في الأصل ٠ ويسخن المحلول الناتج بهذه الطريقة إلى درجة حرارة لا تزيد عن درجة غليان المذيب؛ ويفضل إلى مدى درجة حرارة من ٠٠ إلى ١٠٠٠م والأكثر تفضيلا إلى مدى درجة حرارة من 880 إلى 05 م. ويبرد المحلول Odsal ببطء إلى درجة حرارة في المدى من -١٠م إلى ١7م ويفضل من الصفر satel إلى ٠١ م ٠ ويحصل على إستر التروبينول (VII) tropenol ester في ٠١ صورة بلورات عديمة اللون colourless crystals تفصل وتجفف ويفضل إجراء التجفيف في جو من غاز خامل inert gas عند درجة حرارة تتراوح من ٠ JY #م. ومن ثم تجرى إبوكسدة لإستر (VII) tropenol ester sips A الناتج بهذه الطريقة كما سيوصف فيما يلي من هذا البيان لتشكيل إستر السكوبين ٠ (IV) scopine ester ويوضع مذيب ملائم؛ يفضل أن يختار من الماء؛ ثنائي مثيل فورماميد cdimethylformamide أسيتونتريل acetonitrile Ve ثتائي مثيل أسيتاميد 016 و JN بيروليدينون «N-methylpyrrolidinone والأكثر تفضيلاً Je Al فورماميد «dimethylformamide في جهاز تفاعل oD ويسخن إلى درجة حرارة في المدى من Te إلى a Vo ويفضل من 46 إلى ٠. م . ويستخدم حجم من المذيب يتراوح من ٠١ IY لترء ويفضل من ؟ إلى AA ْ ويفضل من ؛ إلى ١7 لترء والأكثر تفضيلاً من © إلى + لتر لكل مول مستتخدم من © | إستر التروبينول (VII) tropenol ester ويضاف إستر التروبيتول (VII) tropenol ester إلى المذيب الذي سخن كما وصف أعلاه ويقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة ثابتة حتى الحصول على محلول رائق. ومن ثم يضاف عامل إبوكسدة epoxidising agent على دفعات إلى هذا المحلول عند درجة حرارة في المدى من 7١ إلى ٠٠0 م. ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من 5 إلى #؟ام. Yo ويفضل أن يكون عامل الإبوكسدة المفضل عبارة عن بنتوكسيد الفاتناديوم vanadium أن
VV
006 المخلوط مع (H,0; والأكثر تفضيلاً متراكب من :11:0 ويوريا urea توليفة مع بنتوكسيد الفاناديوم vanadium pentoxide ويفضل إضافة المتراكب من بيروكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide واليوريا urea وبنتوكسيد الفاناديوم vanadium pentoxide على دفعات بالتعاقب؛ والأكثر تفضيلاً إضافة الماء أيضاً. ويستخدم مقدار من المتراكب من بيروكسيد ° الهيدروجين hydrogen peroxide واليوريا urea يتراوح من ٠.١ إلى 6,8 كغم؛ ويفضل من TN كغم؛ وحجم من الماء يتراوح من ٠.١ إلى ٠١ لترء ويفضل من VL ٠,١5 لترء والأكثر تفضيلاً من 0,١ إلى 0,4 لتر بالإضافة إلى مقدار من بنتوكسيد الفاناديوم vanadium pentoxide يتراوح من ٠.٠00٠ إلى ١ كغم؛ ويفضل من ٠.005 إلى كغم؛ والأكثر تفضيلاً من ١,0٠ إلى ١075 كغم لكل مول مستخدم من إستر التروبينول 0006001 (vi) ester Ve . وبعد إضافة كل المكونات ؛ يقلب المزيج لفترة زمنية تتراوح من ١ إلى + ساعات؛ ويفضل من 1,0 إلى ؛ ساعات؛ ويفضل من TY ساعات عند درجة حرارة تتراوح من ١ إلى ep Ve ويفضل من 50 إلى Te والأكثر تفضيلاً من £0 إلى 00 م : ومن ثم يبرد المزيج إلى درجة حرارة في المدى من ٠١ إلى 70 م؛ ويفضل إلى درجة حرارة ١ تتراوح من VO إلى 76م وتضبط درجة حموضته إلى درجة حموضة تتراوح من 3,5 إلى 8 ويفضل درجة حموضة تتراوح من 0 إلى 0,£ باستخدام حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid في صورة محاليل مائية أو في صورة SE بحيث تفضل إضافته في صورة محاليل مائية. ويفضل إضافة حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مركز ily تركيزه 76 / مذاب في الماء. وبعد ye المزج المحكم؛ يضاف ملح غير عضوي inorganic salt ويفضل كبريتيت الصوديوم الهيدروجيني hydrogen sulphite تصدتله:. ويفضل إضافته في صورة محاليل مائية. والأكثر تفضيلاً إضافة مقدار يتراوح من ٠١ إلى ٠٠١ غم؛ ويفضل من 0 إلى 460 غمء والأكثر تفضيلاً من 0؟ إلى Te غم من الملح غير العضوي المذاب في حجم من الماء يتراوح من ١ إلى ١ لتر؛ ويفضل في حجم يتراوح من ١,“ إلى ١7 لتر JS) مول مستخدم من ve المركب (VID) في كل (Ala لكل مول مستخدم من إستر التروبينول (VII) tropenol ester
YA
ويقطر بعض من المذيب عند درجة حرارة داخلية تتراوح من 70 إلى a0 ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من ١0 إلى ٠ abe ويتم التغلص من حجم من المذيب يتراوح من حوالي " إلى AA ويفضل من * إلى + لتر لكل مول مضاف من المركب. وبعد التبريد إلى درجة حرارة تتراوح من حوالي ١١ إلى Yo يضاف كلارسيل Clarcel (سيليت (Celite ٠ (بمقدار يتراوح من حوالي 5٠0 إلى ٠٠١ غم؛ ويفضل من ٠١ إلى Av غم لكل مول مضاف من المركب ٠ (vm) وبإضافة حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid مرةً أخرى»؛ يفضل حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مائي مخفف؛ يُحصل على درجة حموضة تتراوح من ١ إلى oF ويفضل درجة حموضة تتراوح من ٠9 إلى Y,0 ويفضل استخدام مقدار من حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه 7 7# يتراوح من ٠١ إلى ٠0 غم؛ ويفضل ١5 Ga ٠ إلى ٠١ غم؛ مذاب في حجم من الماء يتراوح من © إلى ١5 لترء ويفضلمن + إلى ١ لتر JS) مول مضاف من المركب (VI) لكل مول مستخدم من المركب (vi) ويرشح المحلول الناتج ويستخلص مرة واحدة؛ مرتين أو ثلاث مرات بشكل اختياري باستخدام مذيب ملائم لا يمتزج مع الماء. ويفضل استخدام مذيب لا يمتزج مع الماء يختار من كلوريد ويفضل كلوريد المثيلين an-butylacetate أسيتات Ji same و methylene chloride المثيلين ae ويتم التخلص من الأطوار العضوية المستخدمة لاستخلاص الطور methylene chloride المائي. ويمزج الطور المائي مرة أخرى مع المذيب الذي لا يمتزج مع الماء؛ واختيارياً بعد غسله Bae باستخدام إحدى المذيبات التي لا تمتزج مع الماء المذكورة أعلاه. ويفضل استخدام حجم © من المذيب الذي لا يمتزج مع الماء يتراوح من ١ إلى © لتر ويفضل من ؟ إلى alg والأكثر تفضيلاً من 7,8 إلى 32,5 لتر لكل مول مضاف من إستر التروبينول (VII) tropenol ester في الأمسل ٠ ويمزج المزيج الناتج مع قاعدة غير عضوية؛ يفضل اختيارها من مركبات كربونات فلز قلوي أو فلز ترابي قلوي من الليثيوم clithium الصوديوم sodium البوتاسيوم potassium أو الكالسيوم Jia calcium على سبيل Jad) كربونات Yo الصوديوم ¢sodium carbonate كربونات الليثيوم dlithium carbonate كربونات
YEA
V4 بحيث أن «calcium carbonate أو كربونات الكالسيوم potassium carbonate البوتاسيوم هي المفضلة بصفةٍ خاصة؛ وتضبط درجة حموضة sodium carbonate كربونات الصوديوم ويفضل من 4 إلى 10,0 ويفضل ١١ المزيج الناتج إلى درجة حموضة تتراوح من + إلى للاختراع؛ Lip إضافة القاعدة غير العضوية في صورة محاليل مائية. فعلى سبيل المثال إلى ١,15 كغم؛ ويفضل من ١.4 إلى ١06 يضاف على نحو أكثر تفضيلاً مقدار يتراوح من 0٠ المذابة في حجم يتراوح من 0,78 إلى sodium carbonate من كربونات الصوديوم pS +, ¥ لتر لكل مول مستتخدم من ٠,76 ؟ لترء ويفضل في حجم يتراوح من 75 إلى . (vi) ester الإستر وبعد المزج المحكم لمزيج التفاعل الناتج؛ يفصل الطور المائي ويستخلص مرة واحدة أو أكثر باستخدام المذيب الذي لا يمتزج مع الماء المذكور مسبقاً. ويستخدم حجم كلي من المذيب الذي > ٠ إلى ١ لا يمتزج مع الماء المذكور أعلاه لاستخلاص الطور المائي يتراوح من (VII) tropenol ester لتر ويفضل من ؟ إلى ؛ لتر لكل مول مستخدم من إستر التروبينول © ومن ثم تحرر الأطوار العضوية بعد مزجها من المذيب بالتقطير عند درجة ٠ في الأصل م على نحو مفضل؛ والأكثر تفضيلاً عند درجة حرارة تتراوح #٠ حرارة تتراوح من ©؟ إلى إلى 56 م. وتعتمد أمداء درجة الحرارة المحددة أعلاه على اختيار المذيب بدرجة Yee ٠ كبيرة؛ كما سيتضح لأي شخص متمرس في التقنية. وحسب الرغبة؛ يمكن كذلك تسليط خواء للتخلص من المذيب بالتقطير للحفاظ على درجة الحرارة ضمن أمداء درجة الحرارة المحددة ملي بارء ويفضل Ave طفيف يتراوح من 900 إلى gl gi أعلاه. ويفضل إجراء التقطير تحت
GT ملي بار. ويقطّر حجم من المذيب يتراوح من حوالي ؟ إلى ٠٠١ إلى ٠٠١ من في الأصل. (VI) ester ويفضل من ؟ إلى © لتر لكل مول مستخدم من الإستر | ٠ الموجودة في صورة الأمينات الثانوية impurities ويكون من الضروري إزالة الشوائب عند هذه المرحلة. ويجرى هذاء وفقآ للاختراع؛ باستخدام هاليدات حمض secondary amines ويفضل كلوريدات حمض organic carboxylic acid halides كربوكسيليك عضوي كلوريد حمض البروبيوتيك cacetyl chloride تختار من كلوريد الأسيتل acid chlorides ويفضل استخدام butyric acid chloride أو كلوريد حمض البيوتيريك propionic acid chloride Yo
RZ
Y. وعادةً؛ يستخدم مقدار بين © و 30 غم؛ ويفضل مقدار acetyl chloride كلوريد الأسيثتل لكل مول carboxylic acid halide غم من هاليد حمض الكربوكسيليك Yo إلى ٠١ يتراوح من الأصل. وبعد إضافة هاليد حمض الكربوك سيليك (VI) ester مستخدم من الإستر إلى ©7أم؛ يقلب المزيج لفترة زمنية V0 عند درجة حرارة تتراوح من carboxylic acid halide و £0 دقيقة عند درجة حرارة Ve بين Jabs dela V,0 دقيقة إلى ١١ تتراوح من - ثابتة. ويفضل في المدى من a Fo إلى ٠١ درجة حرارة المزيج فيما بعد في المدى من dees إلى ؛ ويفضل ١ إلى كم؛ وتضبط درجة حموضته إلى درجة حموضة تتراوح من ٠ hydrochloric acid باستخدام حمض الهيدروكلوريك Y,0 إلى ٠,9 درجة حموضة تتراوح من في صورة محاليل مائية أو في صورة hydrochloric acid ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك ٠ ويفضل إضافته في صورة محلول مائي. ويفضل إضافة حمض هيدروكلوريك le مركز تركيزه 77 / مذاب في ماء. وعلى نحو مفضل يستخدم مقدار hydrochloric acid كغم من حمض ٠,75 كغم؛ ويفضل من 05 إلى ١.5 إلى ١606 يتراوح من تركيزه 771 مذاب في حجم من الماء يتراوح من 0 إلى hydrochloric acid هيدروكلوريك لكل مول مستخدم (VI) مول مستخدم من المركب JS) لتر ١١ ويفضل من 8 إلى « Aye ae ويفصل الطور العضوي ويتم التخلص منه. (VI) من المركب ويمزج الطور المائي مرة أخرى مع المذيب الذي لا يمتزج مع الماء؛ واختيارياآً جل غسله باستخدام إحدى المذيبات التي لا تمتزج مع الماء المذكورة أعلاه. وعلى نحو مفضلء (fase
Y,0 إلى © لترء ويفضل من ؟ إلى ؛ لترء؛ والأكثر تفضيلاً من ١ يستخدم حجم يتراوح من لتر من المذيب الذي لا يمتزج مع الماء لكل مول مستخدم من إستر التروبينول Ye إلى x في الأصل. ويمزج المزيج الناتج باستخدام قاعدة غير عضوية؛ يفضل (VID) tropenol ester الصوديوم dithium اختيارها من مركبات كربونات فلز قلوي أو فلز ترابي قلوي من الليثيوم مثل؛ على سبيل المثال؛ كربونات calcium أو الكالسيوم potassium مده _البوتاسيوم كربونات البوتاسيوم clithium carbonate كربونات الليثهيوم ¢sodium carbonate الصوديوم بحيث تفضل كربونات ccalcium carbonate كربونات الكالسيوم potassium carbonate Ye
YEAR
د
الصوديوم sodium carbonate بصفةٍ خاصة؛ وتضبط درجة حموضة المزيج الناتج إلى درجة حموضة تتراوح من NY (HA ويفضل من 9 إلى .٠٠* ويفضل إضافة القاعدة غير العضوية في صورة محاليل مائية. فعلى سبيل المثال Ty للاختراع؛ يضاف؛ على نحو أكثر تفضيلاً؛ مقدار يتراوح من 05 إلى ١.4 كغم؛ ويفضل من ١.١ إلى ١7 كغم من كربونات ° الصوديوم sodium carbonate المذابة في حجم يتراوح من Yo إلى AY ؛٠ ويفضل في حجم
يتراوح من ٠,7 إلى ١" لتر لكل مول مستخدم من الإستر (VII) ester وبعد المزج المحكم لمزيج التفاعل الناتج؛ يفصل shall المائي ويستخلص مرة واحدة أو يفضل مرتين باستخدام المذيب الذي لا يمتزج مع الماء المذكور مسبقاً. ويستخدم حجم كلي يتراوح من ١.5 إلى 7,5 لترء ويفضل من ١ إلى ؟ لتر من المذيب الذي الذي لا يمتزج مع ٠ الماء المذكور Sel لاستخلاص الطور المائي لكل مول مستخدم من إستر Joins i (VII) tropenol ester في الأصل. ومن ثم تحرر الأطوار العضوية بعد مزجها من المذيب بالتقطير عند درجة حرارة تتراوح من YO إلى ٠٠م على نحو مفضل؛ والأكثر تفضيلاً عند درجة حرارة تتراوح من abr JY (ويزال حجم يتراوح من حوالي ١ إلى AY ويفضل حجم يتراوح من ٠,9 إلى 7,8 لتر من المذيب لكل مول مستخدم من الإستر ٠. (vm) ester Ve ويضاف فيما بعد مذيب يختار من ثنائي مثيل فورماميد «dimethylformamide ثنائي مثيل أسيتاميد «dimethylacetamide آ<-مثيل بيروليدينون N-methylpyrrolidinone أو ثنائي كلوروميثان dichloromethane ويفضل SL مثيل فورماميد .dimethylformamide ويستخدم مقدار بين ١ و 0 كغم؛ ويفضل بين ٠,8 و ؛ كغم؛ والأكثر تفضيلاً بين Y و ؟ كغم من المذيب لكل مول مضاف من الإستر (VID) ester وتقطّر المقادير النزرة © - المتبقية من المذيب الذي لا يمتزج مع الماء المستخدم (ase لعملية الاستخلاص من هذا المحلول تحت خواءٍ طفيف (يتراوح من 00 إلى Veo ملي بار) وعند درجة حرارة تتراوح من 5١ إلى ate . ويستخدم المحلول من إستر السكوبين (IV) scopine ester الناتج بهذه الطريقة مباشرة في الخطوة اللاحقة بدون أي فصل إضافي للمركب الوسيط
.intermediate compound
YY methyl يضاف بروميد المثيل ¢ (I) tiotropium bromide ولتحضير بروميد التيوتروبيوم الذي يمكن الحصول عليه وفقآ للتعليمات scopine ester إلى محلول إستر السكوبين bromide م؛ ويفضل عند درجة حرارة 7١ إلى ٠١ المبينة أعلاه عند درجة حرارة تتراوح من scopine ester وعند استخدام محلول من إستر السكوبين ٠ إلى #5 م ١١ تتراوح من ا في هذه الخطوة بدون أي قياس لمعدل إنتاج الخطوة السابقة؛ تتعلق الكميات المحددة أدناه = مول على الأقل من ١ ويستخدم ٠ المضاف في الأصل (VII) tropenol ester بإستر التروبينول وعلى ٠ (v) scopine ester لكل مول من إستر السكوبين methyl bromide بروميد المثيل كغم ١,15 إلى ١.1١ كغم؛ ويفضل من ١.7 إلى ١١ نحو مفضل؛ يستخدم مقدار يتراوح من للاختراع لكل مول مستخدم من إستر التروبينول (Eg methyl bromide من بروميد المثيل يقلب 00:1 bromide وبعد إضافة كل مقدار بروميد المثيل ٠. (vn) tropenol ester Ve إلى 8م لمدة تتراوح من يوم واحد إلى ثلاثة أيام؛ ١١5 المزيج عند درجة حرارة تتراوح من ساعة. ومن ثم يقطّر المذيب من ثنائي ميل VY EA ويفضل لمدة تتراوح من م 6٠.0 إلى ٠ فورماميد 6 جزئياً في خواء عند درجة حرارة تتراوح من ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من £0 إلى 00 م. ويختار الخواء بحيث يقطّر المذيب
Yoo ضمن أمداء درجة الحرارة المذكورة أعلاه. ويقطر حجم يتراوح من حوالي 00 إلى ve إلى 1,75 لتر من المذيب لكل مول مستخدم من إستر التروبيشول ٠١ لترء ويفضل من تم ويفضل ٠ ومن ثم يبرد إلى درجة حرارة تتراوح من حوالي * إلى (VD) tropenol ester إلى ١١م . وعند درجة الحرارة هذه؛ يقلب المزيج حتى ٠١ إلى درجة حرارة تتراوح من deposited crystals بالكامل وتفصل البلورات المترسبة crude product يلبلور المنتج الخام وتجفف عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 960 م في جو من غاز خامل؛ ويفضل في جو > ٠ ‘nitrogen من النتروجين .methanol في الميثانول crystallisation ويمكن تنقية المنتج بشكل إضافي عن طريق بلورته والأكثر تفضيلاً AY ويستخدم حجم يتراوح من حوالي ؟ إلى + لتر؛ ويفضل من ؟ إلى tiotropium مول من بروميد التيوتروبيوم ١ لكل methanol لتر من الميثانول © dt من ويسخن المزيج الناتج بهذه الطريقة مع الترجيع حتى ذوبان المنتج. ومن ثم يبرد (I) bromide Ye
Y EAT yy ويفضل إلى درجة حرارة تتراوح من p10 إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر المثوي إلى إلى ١م ويبلور المنتج مع التقليب. وبعد التبلور الكامل؛ تفصل البلورات وتجفف في النهاية " م في جو من غاز خامل؛ ويفضل في جو من 9٠0 عند درجة حرارة تتراوح من ٠؟ إلى .nitrogen النتروجين monohydrate تحويل المنتج الناتج بهذه الطريقة إلى شكله أحادي الهيدرات (Sa واختيارياً ٠ ولإجراء هذاء يمكن استخدام الطريقة التالية. tiotropium في إناء تفاعل؛ يمزج حجم ملاثم من المذيب مع بروميد التيوتروبيوم ١ إلى TN إلى 8 كغم؛ ويفضل من ٠,4 ويستخدم مقدار يتراوح من . 56 كغم من الماء بصفته مذيب لكل مول مستخدم من A كغم؛ والأكثر تفضيلا مقدار يبلغ حوالي ويسخن المزيج الناتج مع التقليب؛ ويفضل إلى -tiotropium bromide بروميد التيوتروبيوم - ٠ م. وتحدد ٠١ م؛ والأكثر تفضيلاً إلى درجة حرارة تزيد عن ٠ درجة حرارة تزيد عن أقصى درجة حرارة يمكن استخدامها عن طريق درجة غليان الماء المستخدم كمذيب. ويفضل تسخين المزيج إلى مدى درجة حرارة من 80 إلى 0 م. جاف أو مرطب بالماء؛ إلى هذا المحلول. وعلى cactivated charcoal نباتي منشط aad ويضاف غم Yo إلى ١١ غم؛ والأكثر تفضيلاً من 5٠0 إلى ٠١ نحو مفضل؛ يستخدم مقدار يتراوح من - ١ غم من الفحم النباتي المنشط لكل مول مضاف من YO ويفضل بصفةٍ خاصة مقدار يبلغ وحسب الرغبة؛ يمكن تعليق الفحم النباتي المنشط في tiotropium bromid بروميد التيوتربيوم tiotropium bromide الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم إلى 160 غم؛ والأكثر ٠٠١ غم؛ ويفضل من ٠٠١ إلى 7١ ويستخدم مقدار يتراوح من غم من الماء لكل مول مضاف من بروميد التيوتروبيوم ١75 تفضيلاً مقدار يبلغ حوالي ٠ لتعليق الفحم النباتي المنشط. وإذا علق الفحم النباتي المنشط في الماء ctiotropium bromide عندها ctiotropium bromide قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم يكون من المستحسن شطفه باستخدام نفس المقدار من الماء. و 0 دقيقة؛ والأكثر ٠١ دقيقة؛ ويفضل بين Te ويستمر التقليب لفترة زمنية بين © إلى دقيقة عند درجة حرارة ثابتة بعد إضافة الفحم النباتي ١١ تفضيلا لفترة زمنية تبلغ حوالي ve نا
Yt المنشط ويرشح المزيج الناتج لإزالة الفحم النباتي المنشط. ومن ثم يشطف الراشح باستخدام الماء. ويجرى هذا باستخدام مقدار يتراوح من 180 إلى 400 غم؛ ويفضل من والأكثر تفضيلاً مقدار يبلغ حوالي 770 غم من الماء لكل مول مستخدم cp 7٠١ إلى ٠٠ .tiotropium bromide من بروميد التيوتروبيوم ٠ ومن ثم يبرد الراشح ببطء؛ ويفضل إلى درجة حرارة تتراوح من Yo إلى a Yo ويفضل إجراء التبريد بمعدل تبريد يتراوح من ١ إلى ١٠م لكل ٠١ إلى Fo دقيقة؛ ويفضل بمعدل تبريد يتراوح من ؟ إلى 4م لكل ٠١ إلى Yo دقيقة والأكثر تفضيلاً بمعدل تبريد يتراوح من * إلى م لكل ٠١ إلى AB ٠١ ويفضل بصفةٍ خاصة بمعدل تبريد يتراوح من © إلى دأم لكل ٠ دقيقة تقريباً. وحسب الرغبة؛ يمكن أن يلي التبريد إلى درجة حرارة تتراوح من Yo ٠١ والأكثر تفضيلاً إلى درجة حرارة تتراوح من Ye إلى 15م تبريد إضافي إلى دون ٠ دقيقة و ¥ ساعات؛ Ye م. وبعد إجراء التبريد؛ يقلب المزيج لفترة زمنية بين ٠5 إلى ساعة؛ والأكثر تفضيلاً لمدة ساعة واحدة لإكمال التبلور. ١ ويفضل بين 560 دقيقة و suction تعزل البلورات المتشكلة بترشيح المذيب أو ترشيحه بالمص of jal عندها يكون (gal Jue وإذا كان من الضروري تعريض البلورات الناتجة لخطوة filtring من المستحسن استخدام الماء أو أسيتون 6 كمذيب غسل -washing solvent ويمكن استخدام حجم يتراوح من ١ إلى ٠١ لترء ويفضل من ١,7 إلى ١,5 لترء والأكثر Sis حجم يبلغ حوالي ١,7 لتر من المذيب لكل مول مستخدم من بروميد التيوتربيوم tiotropium bromid لغسل بلورات أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate الناتجة. وحسب الرغبة؛ يمكن إعادة خطوة الغسل. - ويجفف المنتج الناتج في خواء أو باستخد ام تيار هواء ساخن دائر circulating hot air للحصول على محتوى ماء يتراوح من *,7؟ إلى 4,0 7. وتوضح الأمثلة التالية بعض طرق التصنيع التي أجريت على سبيل المثال لتحضير بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide وتعتبر طرق ممكنة مزودة على سبيل cial بدون أن يتحدد الاختراع بمحتواها. (VII) Tropenol Ester تحضبر إستر التروبينول yo
YEAR
Yo
يضاف ١,8 كغم من الأمونيا ammonia إلى ٠,1 كغم من هيدروكلوريد التروبينول tropenol hydrochloride في 40 لتر من التولوين toluene عند درجة حرارة تبلغ Yo 5 . ويقلب المعلق
عند درجة حرارة ثابتة لفترة زمنية تبلغ حوالي ساعة واحدة. ومن ثم يرشح هيدروكلوريد لأمونيوم ammonium hydrochloride المتشكل ويشطف باستخدام YT لتر من التولوين toluene
٠ وعند درجة حرارة خارجية تبلغ حوالي ١#أم؛ يقطر حجم من التولوين toluene يبلغ حوالي
٠ لتر في خواء. وبعد التبريد إلى درجة حرارة تبلغ حوالي YO 2 يضاف 16,8 كغم من ثنائي-(7-ثيينيل) غليكولات methyl-di-(2-thienyDglycolate Jal ويسخن المزيج الناتج إلى
درجة حرارة تبلغ "© م لإذابته. ويوضع £0 لتر من التولوين toluene في جهاز آخر ويضاف
لا,؟ كغم من هيدريد الصوديوم sodium hydride إليه عند درجة حرارة تبلغ حوالي #*"م.
methyl glycolate وغليكولات المثيل tropenol ويضاف المحلول المحضر مسبقاً من التروبينول ve م. وبعد إضافة كل المكونات؛ Wr إلى هذا المحلول خلال ساعة واحدة عند درجة حرارة تبلغ
يسخن المزيج إلى درجة حرارة تبلغ 6١م عند ضغط منخفض لمدة ١ ساعات تقريباً مع التقليب. ويقطر الميثانول methanol المتشكل ٠ ويبرد المزيج المتبقي ويضاف إلى مزيج من
94 لتر من الماء و ١,7 كغم من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid يبلغ تركيزه
ATT 0s ومن ثم يفصل الطور المائي ويغسل باستخدام 7 لتر من كلوريد المثياين methylene chloride وبعد إضافة حجم آخر من كلوريد المثيلين methylene chloride يبلغ
4 لقر iS درجة حموضة المزيج الناتج بهذه الطريقة إلى درجة حموضة di باستخدام محلول الصودا soda المحضر من إذابة 1 كغم من الصودا 8008 في £0 لتر من
الماء. ويفصل طور كلوريد المثيلين methylene chloride ويقلب الطور Al باستخدام YY
methylene ويبخر طور كلوريد المثيلين .methylene chloride لتر من كلوريد المغيلين ye ركاز عند درجة حرارة تبلغ 29 م. ويذاب الركاز في 1176 لتقررمن (oY chloride إلى toluene ويبرد محلول التولوين ٠ ; 10 حرارة تبلغ da ويسخن إلى toluene التولوين toluene لتر من التولوين FY وتفصل البلورات الناتجة؛ وتغسل باستخدام Lg fall الصفر ساعة YE وتجفف عند درجة حرارة تبلغ حوالي ٠٠م لفترة زمنية قصوى تبلغ
Ye بإمرار تيار نتروجيني nitrogen current فنتج 1ر/ ١ كغم من المركب المطلوب (معدل
الإنتاج- AY 7( ؛ درجة الانصهار melting point حوالي 60٠7م (مقاسة عن طريق قياس الحرارة بالمسح التفاضلي Differential Scanning Calorimetry (DSC) بمعدل تسخين يبلغ ٠١ كلفن/دقيقة (K/m تحضير إستر السكو بين (IV) Scopine Ester
٠ يوضع 7٠١ لتر من 0747 في جهاز تفاعل ملائم ويسخن إلى درجة حرارة تبلغ wor ومن ثم يضاف VT, ١ كغم من إستر (vi) tropenol ester J sins All ويقلب المزيج حتى الحصول على محلول رائق. وبعد التبريد إلى درجة حرارة تبلغ 460 م؛ يضاف ٠7 كغم من متراكب من بيروكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide واليوريا ١7 curea لتر من الماء و لاه كغم من أكسيد الفاناديوم (V) vanadium oxide على التعاقب وعلى دفعات وتسخن
٠ محتويات الجهاز إلى درجة حرارة تبلغ حوالي 5٠ م. وبعد ساعتين إلى ثلاث ساعات من التقليب عند درجة حرارة ثابتة؛ يبرد المزيج إلى درجة حرارة تبلغ حوالي 0١٠7م وتضبط درجة حموضة مزيج التفاعل الناتج إلى درجة حموضة تبلغ حوالي 4.6 باستخدام حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه 7 /7. ويضاف محلول ثنائي كبريتيت الصوديوم sodium bisulphite المحضر من إذ ابة ١,4 كغم من ثنائي Ci pS الصوديوم sodium
٠ #انامادنط في YE لتر من الماء. وعند درجة حرارة داخلية تبلغ ea Yo يقطر حوالي 7٠١ لتر من المذيب جزئياً في خواء. ويبرد المزيج إلى درجة حرارة تبلغ ١7م مرة أخرى ويضاف YY كغم من كلارسيل 018:001. وتضبط درجة حموضة المزيج الناتج إلى درجة حموضة تبلغ حوالي ٠ باستخدام ٠,8 كغم من حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مخفف تركيزه 7 المحضر بتخفيف ١,8 كغم منه في حجم يبلغ حوالي 456 لتر من الماء. ويرشقح
x. المحلول الناتج ويستخلص باستخدام OA لتر من كلوريد المثيلين chloride 0161:71606. ويتم التخلص من طور كلوريد المثيلين 56 عدعالاطاء. ويضاف ١٠١ لتر من كلوريد المثيلين methylene chloride مرة أخرى إلى الطور المائي ويتلُحصل على درجة حموضة تبلغ ٠٠١
باستخدام محلول الصودا soda المحضر من إذابة ١٠ كغم من الصودا 8008 في ١ه
لتر من الماء. ويفصل طور كلوريد المثيلين methylene chloride ويستخلص الطور المائي
ve باستخدام ١7 لتر من كلوريد المثيلين methylene chloride ويقطر حوالي ١١75 لتر من Y EAT
YY
بعد مزجها methylene chloride من أطوار كلوريد المثيلين methylene chloride كلوريد المثيلين ملي بار عند درجة حرارة تبلغ 550 م. وتبرد ٠١0 إلى ٠٠١ في خواءٍ طفيف يتراوح من كغم من كلوريد الأسيتل ١.5 م؛ ويضاف حوالي 7٠١ محتويات الجهاز إلى درجة حرارة تبلغ وينقل ٠ "م ٠ ويقلب المزيج لمدة 56 دقيقة تقريباً عند درجة حرارة تبلغ acetyl chloride باستخدام محلول حمض Ve محلول التفاعل إلى جهاز ثان. وتضبط درجة الحموضة إلى ٠ تركيزه 771 محضر من إذابة 4,7 كغم من حمض hydrochloric acid هيدروكلوريك : "م ٠ عند درجة حرارة تبلغ eld لتر من ٠١ في hydrochloric acid الهيدروكلوريك ويتم التخلص منه. ويغسل الطور المائي methylene chloride ويفصل طور كلوريد المثيلين لتر من كلوريد ١٠١ ع0ه80(1. ويضاف chloride لتر من كلوريد المثيلين VA باستخدام باستخدام ٠ على درجة حموضة تبلغ Juan yg فيما بعد methylene chloride المثيلين ٠١ كغم من الصودا في 8 لتر من الماء عند درجة VA المحضر من إذابة soda محلول الصودا دقيقة من التقليب يفصل الطور العضوي ويغسل الطور المائي ١5 حرارة تبلغ ١٠م . وبعد وتمزج methylene chloride لتر و © لتر من كلوريد المثيلين AY مرتين باستخدام لتر من كلوريد ٠0 ويقطّر حجم معين يبلغ methylene chloride أطوار كلوريد المثيلين . ; fo إلى ٠ في خواءٍ طفيف عند درجة حرارة تتراوح من methylene chloride المثيلين ve ويقطر كلوريد dimethylformamide ومن ثم يضاف 4 كغم من ثنائي مثيل فورماميد المتبقي في خواء عند درجة حرارة تبلغ 56م. وتبرد محتويات methylene chloride المثيلين م. ٠١ الجهاز إلى درجة حرارة تبلغ (1) Tiotropium Bromid بروميد التيو تربيوم yuan scopine ester إلى محلول إستر السكوبين methyl bromide كغم من بروميد المثيل 50,١ يضاف > © وتقلب محتويات الجهاز a Yo للإجراء الموصوف أعلاه عند درجة حرارة تبلغ Ty الناتج م؛ يقطر ٠0 عند درجة حرارة تبلغ ١م لمدة يومين ونصف تقريباً. وعند درجة حرارة تبلغ لتر من ٠١ في خواء. وينقل المحلول إلى جهاز أصغر. ويشطف باستخدام DMF ا لتر من على Juan’ عند درجة حرارة تبلغ ١٠م في خواء حتى DMF ويقطر المزيد من DMF لترء ويبرد إلى درجة حرارة تبلغ ١٠م ويقلب ٠٠١ حجم كلي من ناتج التقطير يبلغ حوالي ve
YA
لساعتين إضافيتين عند درجة الحرارة هذه. ويعزل المنتج باستخدام أجهزة تجفيف بالمص م١١ بارد عند درجة حرارة تبلغ DMF لتر من ٠١ ومن ثم يغسل باستخدام suction dryers م. ويجفف إلى درجة ٠ بارد عند درجة حرارة تبلغ acetone لتر من أسيتون Yo وباستخدام nitrogen ساعة بإمرار تيار نتروجيني YT حرارة قصوى تبلغ 20م لفترة زمنية لا تزيد عن
SYP Yee درجة الانصهار: (IAA كغم من المنتج (معدل الإنتاج- ١,7 فنتج courant © (اعتمادا على نقاوة المنتج الخام)؛ methanol كغم من المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة إلى 17 لتر من الميثانول ٠ ويضاف ويسخن المزيج مع الترجيع لإذابته. ويبرد المحلول إلى درجة حرارة تبلغ "م ويقلب لمدة ساعة ونصف عند درجة الحرارة هذه. ويعزل المنتج باستخدام أجهزة تجفيف بالمص ويغسل البارد عند درجة حرارة تبلغ م ويجفف لفترة methanol لتر من الميثانول ١ باستخدام ٠ م بإمرار تيار نتروجيني. فنتج #٠ ساعة عند درجة حرارة تبلغ حوالي VT زمنية قصوى تبلغ كغم من المنتج (معدل الإنتاج- 97 7#)؛ درجة الانصهار: 7748م (مقاسة عن طريق 4 كلفن/ دقيقة). ٠١ بمعدل تسخين يبلغ 0 وحسب الرغبة؛ يمكن تحويل المنتج بهذه الطريقة إلى الشكل أحادي الهيدرات البلوري ويمكن إجراء هذا على -tiotropium bromide من بروميد التيوتروبيوم crystalline monohydrate كغم 18,١ إلى tiotropium bromide كغم من بروميد التيوتروبيوم ١5,٠ يضاف ٠. النحو التالي
Sh إلى A من الماء في إناء تفاعل ملائم. ويسخن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من كغم من فحم نباتي منشط ٠,4 ويقلب عند درجة حرارة ثابتة حتى يتشكل محلول رائق. ويعلق مرطب بالماء في £8 كغم من الماء؛ ويضاف هذا المزيج إلى المحلول الذي يحتوي على ويشطف باستخدام 9,؛ كغم من الماء. ويقلب المزيج tiotropium bromide بروميد التيوتروبيوم - ٠ دقيقة على الأقل عند درجة حرارة تتراوح من 80 إلى 60م ١١ الناتج بهذه الطريقة لمدة جهاز سحن مسبقا إلى درجة heated filter (ase ومن ثم يرشح من خلال مرشّح كغم من الماء. وتبرد محتويات AT م . ويشطف الراشح باستخدام Ve حرارة خارجية تبلغ إلى 75م بمعدل تبريد يتراوح من “ إلى #أم لكل 7١ الجهاز إلى درجة حرارة تتراوح من إلى 5١م باستخدام ٠١ دقيقة. ويبرد الجهاز بشكل إضافي إلى درجة حرارة تتراوح من 7١
Y EAT
Ya
ماء بارد وتكتمل عملية التبلور بالتقليب لمدة ساعة واحدة على الأقل. وتعزل البلورات باستخدام جهاز تجفيف بالمص؛ وتغسل الردغة البلورية crystal slumry المعزولة باستخدام AA من ماء بارد عند درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى ١٠م وأسيتون acetone بارد عند درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى 10 وتجفف البلورات الناتجة عند درجة حرارة تبلغ oo حوالي Yo م لمدة ساعتين تقريبآً بإمرار تيار نتروجيني current دعو10د. فنتج ١١,6 كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide (معدل الإنتاج jill ي- A 7( ¢
درجة الانصهار: 77م (محددة عن طريق DSC بمعدل تسخين يبلغ ٠١ كلفن/دقيقة).
Claims (1)
- v. عناصر الحماية : (1) بالصيغة tiotropium bromide عملية لتحضير بروميد التيوتروبيوم -١ ١ Me + عار 0 0 H ¢ 5 0 0 OH 7s :(VII) بالصيغة tropenol ester إستر التروبينول epoxidizing تتضمن العملية المذكورة إبوكسدة Y Me N (vi) H 9 3 0 : | / OH 2 5 : (Iv) بالصيغة scopine ester لتشكيل إستر السكوبين ° Y EATAa! Me NT ©) 0 H Q 0 1 J OH 7 S methyl bromide فيما بعد باستخدام بروميد المثيل quaternized إلى صورة رباعية Jen us v . (1) بالصيغة tiotropium bromide لتشكيل بروميد التيوتروبيوم A حيث يستخدم مزيج من بنتوكسيد الفاناديوم ١ لعنصر الحماية ad أ - عملية 3 بصفته عامل الإبوكسدة 2 peroxide وبيروكسيد الهيدروجين vanadium pentoxide Y (IV) لتشكيل المركب (vin) S yall epoxidising لإجراء إبوكسدة epoxidising agent Y لتشكيل (vir) المركب epoxidising حيث تجرى إبوكسدة ¢ ١ لعنصر الحماية Eg *-عملية ١ «dimethylformamide مثيل فورماميد ALD ؛ clo يختار من solvent في مذيب (v) المركب Y بيروليدينون JN و dimethylacetamide ثنائي مثيل أسيتاميد «acetonitrile أسيتونتريل ¥ .N-methylpyrrolidinone ¢ إلى الصورة الرباعية (IV) حيث يجرى تحويل المركب ٠ عملية وفقآ لعنصر الحماية -4 ١ cela في مذيب يختار من methyl bromide لتشكيل المركب 0 باستخدام بروميد المثيل «dimethylacetamide مثيل أسيتاميد (JE cdimethylformamide ثنائي مثيل فورماميد v dichloromethane وثتائي كلوروميثان N-methylpyrrolidinone بيروليدينون Jha N ¢YY إلى ؛؛ حيث ينشحصل على المركب ١ عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من -# ١ :)77( بالصيغة Me N ~ (vm) H 0 0 v م OH Zs :)7( بالصيغة tropenol ؛ عن طريق مفاعلة تروبينول Me 0 با ض م OH ester jiu) مع 010 addition salt اختيارياً في صورة ملحه بالإضافة مع حمض 1 : (v1) بالصيغة 7 0 (v1) S 8 J OH A 7 Ns تا vyحيث R يمثل مجموعة تختار من هيدروكسي hydroxy مثوكسي methoxy إثوكسي ethoxy Ve 11-0 سكسينيميد ¢O-N-succinimide 27-0 -فثاليميد «O-N-phthalimide فنيلوكسي ¢phenyloxy ١ نتر و فنيلوكسي cnitrophenyloxy فلوروفنيلوكسي «fluorophenyloxy خماسي بن فلوروفنيلوكسي «pentafluorophenyloxy فينيلوكسي cvinyloxy -3-مقيل «-S-methyl 7 -5- إثيل -S-ethyl و -5-فنيل .-S-phenyl١ 1- عملية وفقآ لعنصر الحماية © حيث يستخدم (V) tropenol J sing All في صورة ملحه Y بالإضافة مع حمض acid addition salt يختار من أملاح هيدروكلوريد chydrochloride v هيدروبروميد chydrobromide فوسفات الهيدروجين ¢hydrogen phosphate كبريتات ¢ الهميدروجين chydrogen sulphate رباعي فلوروبورات (s—=u 5 tetrafluoroborate ° فلوروفوسفات .hexafluorophosphate-١/ ١ عملية Gd لعنصر الحماية © Cun يجرى تفاعل المركب )7 مع المركب (VI) لتشكيل Y المركب (vi) في مذيب عضوي organic solvent ملائم.١ “- عملية وفقاً لعنصر الحماية 0« حيث يجرى تفاعل المركب (V) مع المركب (VI) لتشكيل Y المركب (vi) في مذيب عضوي organic solvent يختار من تولوين toluene بنزين benzene v ع<بيوتيل أسيتات en-butylacetate ثنائي كلوروميثان «THF «dichloromethane ¢ ديوكسان «dioxane ثنائي مثيل أسيتاميد DMF «dimethylacetamide و JN ° بيروليدينون .N-methylpyrrolidinone١ 3= عملية وفقآً لعنصر الحماية 0 حيث يجرى تفاعل المركب (V) مع المركب (VI) لتشكيل Y المركب (VID) في وجود قاعدة عضوية أو غير عضوية .organic or inorganic base -٠ ١ عملية Bay لعنصر الحماية ©؛ حيث يجرى تفاعل المركب )7 مع المركب (VI) لتشكيلا ve.organic amines تختار من الأمينات العضوية base في وجود قاعدة (vir) المركب Y -١١ ١ عملية Gag لعنصر الحماية ©؛ حيث يجرى تفاعل المركب )7 مع المركب (VI) لتشكيل Y المركب (VI) في وجود ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين cdiisopropylethylamine ثلاثي Ji) 1 أمين DBU «triethylamine أو بيريدين pyridine -١ Y ١ عملية وفقآ لعنصر الحماية ©؛ حيث يجرى تفاعل المركب )7 مع المركب 7 لتشكيل Y المركب (VID) في وجود قاعدة غير عضوية .inorganic base VY ١ عملية (ag لعنتنصر الحماية 0 Cua يجرى تفاعل المركب 7 مع المركب (VI) لتشكيل Y المركب (vm) في وجود كربونات carbonate الكوكسيد alkoxide أو هيدريد hydride v فلز قلوي alkali metal أو فلز ترابي قلوي alkaline earth metal من الليثيوم lithium ¢ الصوديوم ¢sodium البوتاسيوم potassium والكالسيوم calcium aS yall في hydroxy لعنصر الحماية © حيث يشير © إلى هيدروكسي Gag عملية -٠4 ١ (vi) بالصيغة 7 ¢ ويجرى تفاعل المركب )7 مع المركب 7 لتشكيل المركب 7 .coupling reagents بوجود مواد تقارن مفاعلة v -٠5 ١ عملية وفقاً لعنصر الحماية VE حيث تشختار مفاعلات التقارن coupling reagents من كربونيل ثنائي إيميدزول «carbonyldiimidazole كربونيل ثتائي- ١ء 7؛ ؛-تريازول ccarbonyldi-1,2,4-triazole ثنائي هكسيل حلقكقي كربو ثنائي إيميد dicyclohexylearbodiimide ¢ وإثيل-ثنائي مثيل أمينو بروبيل كربو ثنائي إيميد.ethyl-dimethylaminopropylcarbodiimide ° YEAR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064816A DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220589B1 true SA01220589B1 (ar) | 2006-10-31 |
Family
ID=7668836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220589A SA01220589B1 (ar) | 2000-12-22 | 2001-12-23 | عملية لتحضير مضاد لافراز الكولين Anticholinergic |
Country Status (42)
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3477A1 (ar) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | ||
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| IL159238A0 (en) * | 2001-06-22 | 2004-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| WO2003084509A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| RS20060293A (en) * | 2003-11-03 | 2008-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| SI2067779T1 (sl) * | 2003-11-03 | 2013-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropijeve soli, postopek za njihovo pripravo in formulacije zdravil, ki jih vsebujejo |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| RU2007144531A (ru) * | 2005-05-02 | 2009-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| WO2006134021A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| CN1316245C (zh) * | 2005-07-28 | 2007-05-16 | 山东齐都药业有限公司 | 托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| EP2123650B1 (en) * | 2005-12-19 | 2012-04-04 | Sicor, Inc. | Novel form of tiotropium bromide and process for preparation thereof |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| CN100410254C (zh) * | 2006-03-07 | 2008-08-13 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物制备方法 |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| EP1950196A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten |
| EP2036898A2 (de) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen |
| CN105601628A (zh) * | 2008-01-10 | 2016-05-25 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备东莨菪醇酯的方法 |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| CN101768158B (zh) * | 2010-01-04 | 2013-05-29 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物及其制备方法 |
| CN101863885B (zh) * | 2010-06-03 | 2012-05-30 | 南京金丹呈医药技术有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PT2607351T (pt) * | 2011-12-22 | 2017-05-26 | Cerbios-Pharma S A | Processo contínuo para a alquilação de aminas terciárias cíclicas |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
| CA2907566C (en) | 2013-04-01 | 2023-08-22 | Pulmatrix, Inc. | Tiotropium dry powders |
| WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
| WO2019129801A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Linnea S.A. | Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate |
| CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-12-22 DE DE10064816A patent/DE10064816A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 SI SI200130096T patent/SI1345936T1/xx unknown
- 2001-12-12 BR BRPI0116444A patent/BRPI0116444B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 SK SK935-2003A patent/SK287318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 RS YU50903A patent/RS50271B/sr unknown
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014566 patent/WO2002051840A1/de active IP Right Grant
- 2001-12-12 JP JP2002552935A patent/JP4198991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ES ES04005241T patent/ES2271722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AU AU2002229650A patent/AU2002229650B2/en not_active Expired
- 2001-12-12 ES ES01990546T patent/ES2221658T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 CA CA002433518A patent/CA2433518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-12 DE DE50102299T patent/DE50102299D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ME MEP-406/08A patent/MEP40608A/xx unknown
- 2001-12-12 EP EP04005241A patent/EP1426373B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AT AT04005241T patent/ATE337314T1/de active
- 2001-12-12 PL PL361837A patent/PL202478B1/pl unknown
- 2001-12-12 EA EA200300666A patent/EA005533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EE EEP200300309A patent/EE04495B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 CN CNB018208851A patent/CN1244581C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PT PT01990546T patent/PT1345936E/pt unknown
- 2001-12-12 NZ NZ527066A patent/NZ527066A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 AT AT01990546T patent/ATE266661T1/de active
- 2001-12-12 EG EG20011334A patent/EG23914A/xx active
- 2001-12-12 TR TR2004/01127T patent/TR200401127T4/xx unknown
- 2001-12-12 HU HU0301457A patent/HU230320B1/hu unknown
- 2001-12-12 UA UA2003076873A patent/UA74409C2/uk unknown
- 2001-12-12 MX MXPA03005426A patent/MXPA03005426A/es active IP Right Grant
- 2001-12-12 KR KR1020037008327A patent/KR100853109B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-12 IL IL15635101A patent/IL156351A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-12 DK DK04005241T patent/DK1426373T3/da active
- 2001-12-12 CN CNB200610004553XA patent/CN100393719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 CZ CZ20031685A patent/CZ294958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EP EP01990546A patent/EP1345936B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 DK DK01990546T patent/DK1345936T3/da active
- 2001-12-12 DE DE50110835T patent/DE50110835D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PT PT04005241T patent/PT1426373E/pt unknown
- 2001-12-18 UY UY27079A patent/UY27079A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AR ARP010105885A patent/AR033599A1/es active Pending
- 2001-12-19 US US10/025,425 patent/US6486321B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 PE PE2001001285A patent/PE20020755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 TW TW090131874A patent/TWI234564B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 MY MYPI20015832A patent/MY129525A/en unknown
- 2001-12-23 SA SA01220589A patent/SA01220589B1/ar unknown
-
2003
- 2003-06-09 IL IL156351A patent/IL156351A/en unknown
- 2003-06-12 EC EC2003004652A patent/ECSP034652A/es unknown
- 2003-06-13 BG BG107910A patent/BG66373B1/bg active Active
- 2003-06-18 HR HR20030502A patent/HRP20030502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 ZA ZA200304707A patent/ZA200304707B/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032827A patent/NO327739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103588A patent/HK1060570A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-30 CY CY20061101230T patent/CY1105210T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-15 HK HK07102807A patent/HK1096683A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA01220589B1 (ar) | عملية لتحضير مضاد لافراز الكولين Anticholinergic | |
| US6506900B1 (en) | Process for preparing a scopine ester intermediate | |
| JP5155472B2 (ja) | 臭化チオトロピウムの調製方法 | |
| KR20040023631A (ko) | 트로펜올을 제조하기 위한 공업적 합성방법 | |
| US8957209B2 (en) | Methods for the synthesis of tiotropium bromide | |
| EP2552911B1 (en) | Tiotropium bromide preparation process | |
| JP4610333B2 (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
| US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| WO2011123079A1 (en) | Synthesis method for producing tiotropium bromide |