ES2221658T3 - Procedimiento para la preparacion del anticolinergico bromuro de tiotropio. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion del anticolinergico bromuro de tiotropio.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio de la fórmula (I) **(fórmula)** caracterizado porque el éster tropenólico de la fórmula (VII) **(Fórmula)** se epoxida en el éster escopínico (IV) **(Fórmula)** y éste, mediante bromuro de metilo, se cuaterniza para dar bromuro de tiotropio (I).
Description
Procedimiento para la preparación del
anticolinérgico bromuro de tiotropio.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxi-
di-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo-[3.3.1.0^{2,4}]nonano.
di-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo-[3.3.1.0^{2,4}]nonano.
El compuesto bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano
es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716
A1 y presenta la siguiente estructura química:
El compuesto posee valiosas propiedades
farmacológicas y es conocido por el nombre bromuro de tiotropio
(BA679). El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico muy
eficaz y, por lo tanto, en la terapia de asma o de COPD (chronic
obstructive pulmonary desease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica) puede desplegar una utilidad terapéutica.
La aplicación de bromuro de tiotropio se efectúa
preferiblemente por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a
emplearse polvos para inhalación adecuados que, envasados en
cápsulas adecuadas (cápsulas de inhalación - Inhaletten), son
aplicados mediante correspondientes inhaladores de polvos.
Alternativamente a ello, una aplicación por inhalación puede
efectuarse también mediante aplicación de aerosoles de inhalación
adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de inhalación en
forma de polvo que, en calidad de gas propulsor, contienen, por
ejemplo, HFA134a, HFA227 o su mezcla.
En virtud de su elevada eficacia, el bromuro de
tiotropio se puede emplear ya en pequeñas dosis terapéuticas. Esto
establece, por un lado, particulares requisitos a la preparación
farmacéutica de la formulación a aplicar, por otro lado es
necesario, en particular medida, desarrollar un procedimiento de
síntesis técnico para la preparación de bromuro de tiotropio que
garantice la puesta a disposición del producto, no sólo con un buen
rendimiento, sino, en particular, con una extraordinaria
pureza.
En la solicitud de patente europea EP 418 716 A1
se da a conocer un acceso de síntesis al bromuro de tiotropio.
Este acceso corresponde al modo de proceder esbozado en el Esquema
1.
En una primera etapa se hace reaccionar escopina
(II) con éster metílico de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (III) para
dar éster escopínico de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (IV) el
cual, a continuación, se cuaterniza para dar bromuro de
tiotropio.
Sorprendentemente, se encontró que el bromuro de
tiotropio se puede obtener en una pureza esencialmente mayor
cuando la síntesis se efectúa a través de otro proceso de síntesis
que el del documento EP 418 716 A1. Este acceso alternativo y,
sorprendentemente, más ventajoso está representado esquemáticamente
en el Esquema 2.
Partiendo de tropenol (V) conocido por el estado
de la técnica se efectúa, por reacción con derivados del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VI),
primeramente la formación del éster tropenólico del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VII). Éste
se transforma, mediante epoxidación del doble enlace olefínico, en
el correspondiente éster escopínico (IV).
De manera correspondiente, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la preparación de bromuro de
tiotropio (I)
caracterizado porque el éster
tropenólico de la fórmula
(VII)
se oxida en el éster escopínico de
la fórmula
(IV)
y éste, mediante bromuro de metilo,
se cuaterniza para dar bromuro de tiotropio
(I).
En virtud de la importancia central de acuerdo
con la invención del éster tropenólico de la fórmula (VII), otro
aspecto de la presente invención se refiere, en general, a la
utilización del éster tropenólico (VII), eventualmente en forma de
sus sales por adición de ácidos, para la preparación de bromuro de
tiotropio (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere,
además, a la utilización del éster tropenólico (VII), eventualmente
en forma de sus sales por adición de ácidos, para la preparación
del éster escopínico de la fórmula (IV). Si para la preparación del
éster escopínico (IV) se emplea el éster tropenólico (VII) en forma
de una sal por adición de ácidos, esta sal por adición de ácidos
se elige preferiblemente del grupo consistente en hidrocloruro,
hidrobromuro, hidrógenofosfato, hidrógenosulfato, tetrafluoroborato
y hexafluorofosfato, siendo particularmente preferido el
hidrocloruro o el hidrobromuro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio de
la fórmula (I)
caracterizado porque en una primera
etapa se hace reaccionar tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, con un éster de la fórmula
(VI)
en la que R es un radical elegido
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalimida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo y
-S-fenilo, para dar el éster tropenólico de la
fórmula
(VII)
éste, en una segunda etapa, se
epoxida para dar el éster escopínico de la fórmula
(IV)
y éste, en una tercera etapa,
mediante bromuro de metilo, se cuaterniza en bromuro de tiotropio
(I).
En virtud de la importancia central de acuerdo
con la invención del tropenol (V) como material de partida para la
preparación de bromuro de tiotropio (I), otro aspecto de la
presente invención se refiere, además, a la utilización de tropenol
(V), eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos,
como material de partida para la preparación de bromuro de
tiotropio (I).
Para la preparación del éster tropenólico (VII),
tropenol, eventualmente en forma de una sal por adición de ácidos
elegida del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro,
hidrógenofosfato, hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y
hexafluorofosfato, preferiblemente en forma del hidrocloruro o del
hidrobromuro, de manera particularmente preferida en forma del
hidrocloruro, se recoge en un disolvente orgánico adecuado,
preferiblemente en un disolvente elegido del grupo consistente en
tolueno, benceno, acetato de n-butilo,
diclorometano, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF y
N-metilpirrolidinona, preferiblemente elegido de
tolueno, benceno, THF, dioxano, dimetilacetamida, DMF y
N-metilpirrolidinona, de manera particularmente
preferida de tolueno o benceno, siendo tolueno el más preferido
como disolvente. Por cada mol de tropenol (V) empleado se emplean,
de acuerdo con la invención, 0,5 - 3 l, preferiblemente 0,75 - 2,5
l, de manera particularmente preferida entre 1,25 y 1,75 l de
disolvente orgánico.
En la mezcla, así obtenida, en el caso de que se
emplee tropenol en forma de una sal por adición de ácidos, se
añade una base para la liberación del tropenol. Como base entran en
consideración, de acuerdo con la invención, bases inorgánicas u
orgánicas, siendo particularmente preferida la utilización de
aminas orgánicas. Como aminas orgánicas pueden utilizarse
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina,
N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina
o amoníaco, prefiriéndose la utilización de trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina o amoníaco, siendo la de amoníaco la
más preferida. Por cada mol de sal de tropenol empleado se añade al
menos 1 mol, preferiblemente 1,25 a 2,5 moles, de manera
particularmente preferida 1,5 a 2 moles de amina. La adición de la
amina se puede efectuar a temperaturas entre 0 y 60°C,
preferiblemente de 15 a 50°C, de manera particularmente preferida
de 20 a 30°C. Una vez finalizada la adición de la amina, la
suspensión obtenida se agita a temperatura constante entre 0,1 y 5
h, preferiblemente entre 0,5 y 2,5 h, de manera particularmente
preferida entre 0,75 y 1,5 h. La sal de amonio que resulta en este
caso se separa por filtración y, eventualmente, se lava con el
disolvente orgánico antes mencionado. Por cada mol de tropenol (V)
empleado se utilizan para ello entre 0,1 y 1,5 l, preferiblemente
0,3 - 1,0 l de disolvente.
A temperatura elevada, preferiblemente a 30 -
80°C, de manera particularmente preferida a 40 hasta 60°C se separa
por destilación en vacío una parte del disolvente. La temperatura
de destilación depende, por naturaleza, de la elección del
disolvente empleado. En función de la elección del disolvente, el
vacío se ajusta de manera que la destilación se efectúa en el
intervalo de temperaturas precedentemente mencionado. Por cada mol
de tropenol (V) empleado se separan por destilación entre 0,25 y 2
l, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 l de disolvente. Después de
separar por destilación la cantidad de disolvente precedentemente
mencionada, la solución de reacción se enfría hasta un intervalo
de temperaturas de 0 - 50°C, preferiblemente hasta 15 - 35°C y se
añade el derivado de ácido
di-(2-tienil)glicólico (VI). Como derivados
de ácido di-(2-tienil)glicólico (VI) entran
en consideración, de acuerdo con la invención, los compuestos, en
los que R significa hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalamida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluoro-feniloxi,
pentafluorofeniloxi, viniloxi, -S-metilo,
-S-etilo o -S-fenilo. De manera
particularmente preferida se emplea el compuesto (VI), en el que R
representa hidroxi, metoxi o etoxi, de manera particularmente
preferida representa metoxi o hidroxi. Si como compuesto (VI) se
elige un compuesto en el que R significa hidroxi, la reacción se
puede llevar a cabo en presencia de reactivos de acoplamiento tales
como carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexil-carbodiimida o
etildimetilaminopropilcarbodiimida. Por cada mol de tropenol (V)
empleado se utilizan entre 1 - 2 moles del compuesto (VI).
Preferiblemente, se emplean 1 - 1,5 moles de (VI), siendo
particularmente preferido de acuerdo con la invención el empleo de
cantidades estequiométricas de (VI) en comparación con (V).
Eventualmente, la mezcla de reacción obtenida se calienta para la
preparación de una solución. En este caso se elige una temperatura
en el intervalo de 30 - 80°C, preferiblemente de 40 - 60°C, de
manera particularmente preferida de aproximadamente 45 - 55°C.
La solución, así obtenida, se añade entonces a
otra solución o mezcla de una base inorgánica u orgánica en uno de
los disolventes precedentemente mencionados, preferiblemente en el
disolvente que encuentra utilización para la preparación de la
mezcla a base de (V) y (VI). Por cada mol de tropenol (V) empleado
se utilizan, para la preparación de la solución o mezcla con
contenido en base, entre 0,2 y 2,0 l, preferiblemente de 0,4 - 1,5
l, de manera particularmente preferida de 0,5 a 1,0 l de
disolvente. En el caso de que R sea metoxi, etoxi, viniloxi,
feniloxi, -S-metilo, -S-etilo o
-S-fenilo, la reacción se efectúa en presencia de
una base orgánica o inorgánica. Como base orgánica entran en
consideración, preferiblemente, aminas orgánicas, de manera
particularmente preferida diisopropiletilamina, trietilamina,
aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Como base inorgánica
entran en consideración los carbonatos de metales alcalinos o
alcalinotérreos, los alcoholatos e hidruros del litio, sodio,
potasio, calcio tales como carbonato de sodio, carbonato de litio,
carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, hidruro de calcio, metilato de sodio, etilato
de sodio, metilato de potasio o etilato de potasio. De manera
particularmente preferida, como base inorgánica se emplea uno de
los hidruros o alcoholatos precedentemente mencionados,
preferiblemente uno de los hidruros mencionados, siendo la
utilización de hidruro de sodio, de acuerdo con la invención,
particularmente preferida. Por cada mol de tropenol (V) se emplean
al menos cantidades estequiométricas de base. Preferiblemente, por
cada mol de tropenol (V) se emplean 1 - 3 moles, de manera
particularmente preferida 1,25 - 2,5 moles, lo más preferiblemente
1,5 a 2 moles de base.
La solución de (V) y (VI) se mezcla con la
solución o mezcla con contenido en base precedentemente descrita,
preferiblemente a lo largo de un espacio de tiempo de 0,2 - 2,0 h,
preferiblemente a lo largo de un espacio de tiempo de 0,5 a 1,5 h.
Si como compuesto (VI) se emplea, por ejemplo, un éster, en el que
R significa metoxi o etoxi, puede ser necesario separar por
destilación el alcohol resultante a 40 - 90°C, preferiblemente a 50
hasta 80°C, de manera particularmente preferida a 60 - 75°C en
vacío, preferiblemente a 150 hasta 500 mbar, de manera
particularmente preferida a 200 - 350 mbar, lo más preferiblemente
a 250 - 300 mbar. Mediante un modo de proceder de este tipo, el
equilibrio de la reacción es desplazado hacia el lado del éster
tropenólico (VII). Bajo estas condiciones de reacción se separa por
destilación, también, una parte del disolvente.
Después de finalizada la destilación (aprox. 5 a
10 h), la cantidad de disolvente separada por destilación se
puede, eventualmente, aportar de nuevo a la solución de reacción.
En cualquier caso, la solución obtenida, una vez finalizada la
destilación, se enfría de nuevo hasta un intervalo de temperaturas
inferior a 40°C, preferiblemente hasta 0 - 35°C, de manera
particularmente preferida hasta 10 - 25°C.
A esta mezcla se añade, a temperatura constante y
a lo largo de un espacio de tiempo de 0,2 a 2 h, preferiblemente
de 0,4 - 0,6 h, ácido clorhídrico. La adición del ácido clorhídrico
se puede efectuar en forma de soluciones acuosas o en forma
gaseosa, siendo preferida la adición de soluciones acuosas.
Preferiblemente, se añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%)
disuelto en agua. Por cada mol de tropenol (V) empleado se añaden
preferiblemente entre 1 y 4 moles, preferiblemente 1,5 - 3 moles,
de manera particularmente preferida 2,0 a 2,5 moles de HCl.
Preferiblemente, por cada mol de tropenol (V) se añaden 0,1 - 0,4
kg, de manera particularmente preferida 0,15 - 0,25 kg de ácido
clorhídrico al 36% disuelto en 10 - 20 l, preferiblemente en 12 -
17 l de agua.
Una vez finalizada la adición y después de una
buena mezcladura a fondo de la tanda, se separa la fase acuosa.
Ésta se lava con un disolvente orgánico adecuado, no miscible con
agua. Preferiblemente, para ello se utiliza un disolvente no
miscible con agua seleccionado del grupo consistente en cloruro de
metileno y acetato de n-butilo, preferiblemente
cloruro de metileno. Eventualmente, se desecha la primera fase
orgánica utilizada para la extracción de la fase acuosa y el
proceso de extracción se lleva a cabo una vez más.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el
disolvente no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de
tropenol (V) originalmente empleado se utilizan 1 - 5 l,
preferiblemente 2 - 4 l, de manera particularmente preferida 2,5 -
3,5 l del disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida,
se combina con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de
los carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos del litio,
sodio, potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 7,5 a 11, preferiblemente de 8 a 10. La adición
de la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de
soluciones acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente
preferida de acuerdo con la invención, por cada mol de tropenol (V)
se añaden 0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,1 a 0,2 kg de base
inorgánica, disueltos en 0,25 a 1,5 l, preferiblemente en 0,5 a 1
l, de manera particularmente preferida en 0,7 a 0,8 l de agua.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o varias veces, con el disolvente no miscible con agua antes
mencionado. Por cada mol de tropenol (V) originalmente empleado se
utilizan para la extracción de la fase acuosa en total 1 - 8 l,
preferiblemente 2 - 6 l, de manera particularmente preferida 3 - 5
l del disolvente no miscible con agua antes mencionado. Las fases
orgánicas reunidas se liberan a continuación por destilación del
disolvente a temperatura elevada, preferiblemente a 30 - 90°C, de
manera particularmente preferida a 50 - 70°C. Los intervalos de
temperaturas precedentemente mencionados dependen fuertemente, tal
como resulta evidente para el experto en la materia, de la elección
del disolvente utilizado. Eventualmente, a esta separación por
destilación del disolvente se la puede aplicar también un vacío,
con el fin de mantener la temperatura en los intervalos de
temperaturas antes definidos. En el caso de los disolventes, que se
separan por destilación por debajo de los intervalos de
temperaturas máximos precedentemente definidos, la temperatura de
destilación máxima es, por naturaleza, el punto de ebullición del
respectivo disolvente.
El residuo que queda después de la destilación se
recoge en un disolvente orgánico. Este disolvente se puede
seleccionar del grupo de los disolventes que, de acuerdo con la
presente descripción, se pueden utilizar para llevar a cabo la
reacción de (V) y (VI) para dar (VII). Preferiblemente, se utiliza
el mismo disolvente que el que pasa a emplearse en el caso de esta
reacción. Por cada mol de tropenol (V) originalmente empleado se
utilizan, para la disolución del residuo, 1 - 5 l, preferiblemente
1,5 - 4 l, preferiblemente 2 - 3 l de disolvente. La solución, así
obtenida, se calienta, como máximo hasta la temperatura de
ebullición del disolvente, preferiblemente hasta un intervalo de 50
-
100°C, de manera particularmente preferida hasta 80 - 95°C. La solución calentada se enfría lentamente hasta una temperatura en el intervalo de -10°C hasta 20°C, preferiblemente hasta 0 - 10°C. El éster tropenólico (VII) precipita en forma de cristales incoloros, que se separan y se secan. El secado se efectúa, preferiblemente, bajo gas inerte, a temperaturas de 30 - 50°C.
100°C, de manera particularmente preferida hasta 80 - 95°C. La solución calentada se enfría lentamente hasta una temperatura en el intervalo de -10°C hasta 20°C, preferiblemente hasta 0 - 10°C. El éster tropenólico (VII) precipita en forma de cristales incoloros, que se separan y se secan. El secado se efectúa, preferiblemente, bajo gas inerte, a temperaturas de 30 - 50°C.
El éster tropenólico (VII), así obtenido, se
epoxida entonces en el éster escopínico (IV) tal como se describe a
continuación. En un aparato de reacción adecuado se dispone un
disolvente adecuado, preferiblemente seleccionado del grupo
consistente en agua, dimetilformamida, acetonitrilo,
dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona, de manera
particularmente preferida dimetilformamida, y se calienta hasta una
temperatura en el intervalo de 30 - 70°C, preferiblemente 40 - 60°C.
Por cada mol de éster tropenólico (VII) empleado se utilizan 2 -
10 l, preferiblemente 3 - 8 l, preferiblemente 4 - 7 l, de manera
particularmente preferida 5 - 6 l de disolvente. En el disolvente,
calentado como se ha descrito precedentemente, se incorpora el
éster tropenólico (VII) y la mezcla obtenida se agita a temperatura
constante hasta que se haya obtenido una solución transparente.
A continuación, a esta solución se incorpora en
porciones un agente de epoxidación a una temperatura en el
intervalo de 20 - 50°C, preferiblemente a 35 - 45°C. Como agente
de expoxidación pasa a emplearse preferiblemente pentóxido de
vanadio en mezcla con H_{2}O_{2}, de manera particularmente
preferida un complejo de H_{2}O_{2}-urea en
combinación con pentóxido de vanadio. Preferiblemente, la adición
del complejo de peróxido de hidrógeno-urea y
pentóxido de vanadio se efectúa alternativamente en porciones, de
manera particularmente preferida se añade además agua. Por cada mol
de éster tropenólico (VII) empleado se utilizan 0,1 - 0,5 kg,
preferiblemente 0,15 - 0,3 kg de complejo de peróxido de
hidrógeno-urea, 0,1 - 1,0 l, preferiblemente 0,15 -
0,7 l, de manera particularmente preferida 0,2 - 0,4 l de agua, así
como 0,001 - 0,1 kg, preferiblemente 0,005 - 0,05 kg, de manera
particularmente preferida 0,01 - 0,025 kg de complejo de pentóxido
de vanadio. Después de finalizada la adición, se agita durante un
espacio de tiempo de 1 - 6 h, preferiblemente 1,5 - 4 h,
preferiblemente 2 - 3 h a una temperatura de 30 - 70°C,
preferiblemente 40 - 60°C, de manera particularmente preferida 45 -
55°C.
A continuación, se enfría hasta una temperatura
en el intervalo de 10 - 30°C, preferiblemente hasta 15 - 25°C y
con ácido clorhídrico se ajusta un pH de - 5,5, preferiblemente un
pH de 3,5 - 4,5. La adición del ácido clorhídrico se puede efectuar
en forma de soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo preferida
la adición de soluciones acuosas. Preferiblemente, se añade ácido
clorhídrico concentrado (al 36%) disuelto en agua. Después de una
buena mezcladura a fondo se efectúa la adición de una sal
inorgánica, preferiblemente hidrógenosulfito de sodio.
Preferiblemente, este último se añade en forma de soluciones
acuosas. De manera particularmente preferida, por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se añaden 20 - 100 g, preferiblemente
30 - 80 g, de manera particularmente preferida 40 - 60 g de sal
inorgánica, disueltos en 0,1 - 1 l, preferiblemente 0,3 - 0,7 l de
agua (en cada caso por mol de compuesto (VII) empleado). A una
temperatura interior de 20 - 50°C, preferiblemente 30 - 40°C se
separa por destilación una parte del disolvente. Por cada mol de
compuesto empleado se separan aproximadamente 2 - 8 l,
preferiblemente 3 - 6 l del disolvente. Después de enfriar hasta
aproximadamente 15 - 25°C, se mezcla con Clarcel (Celite) (por cada
mol de compuesto (VII) empleado, aproximadamente 40 - 100 g,
preferiblemente 60 - 80 g). Mediante la adición renovada de ácido
clorhídrico, preferiblemente de ácido clorhídrico acuoso diluido,
se ajusta un pH de 1 - 3, preferiblemente de 1,5 - 2,5. Por cada
mol de compuesto (VII) empleado se utilizan preferiblemente 10 - 30
g, preferiblemente 15 - 20 g de ácido clorhídrico al 36%, disueltos
en 5 -15 l, preferiblemente 8 - 12 l de agua (por cada mol de (VII)
empleado).
La solución obtenida se filtra y, eventualmente,
se extrae una, dos o tres veces con un disolvente adecuado, no
miscible con agua. Preferiblemente, para ello se utiliza un
disolvente no miscible con agua seleccionado del grupo consistente
en cloruro de metileno y acetato de n-butilo,
preferiblemente cloruro de metileno. Se desechan las fases
orgánicas utilizadas para la extracción de la fase acuosa.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el
disolvente no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de
éster tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan 1 - 5 l,
preferiblemente 2 - 4 l, de manera particularmente preferida 2,5 -
3,5 l del disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida,
se combina con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de
los carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos del litio,
sodio, potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 8 a 11, preferiblemente de 9 a 10,5. La adición
de la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de
soluciones acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente
preferida de acuerdo con la invención, por cada mol de éster (VII)
empleado se añaden 0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,15 a 0,3 kg de
carbonato de sodio, disueltos en 0,25 a 2 l, preferiblemente en
0,75 a 1,25 l.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o varias veces, con el disolvente no miscible con agua
precedentemente mencionado. Por cada mol de éster tropenólico (VII)
originalmente empleado, se utilizan para la extracción de la fase
acuosa en total 1 - 5 l, preferiblemente 2 - 4 l del disolvente no
miscible con agua precedentemente mencionado. Las fases orgánicas
reunidas se liberan parcialmente a continuación por destilación del
disolvente a preferiblemente a 25 - 50°C, de manera particularmente
preferida a 30 - 40°C. Los intervalos de temperaturas
precedentemente mencionados dependen fuertemente, tal como resulta
evidente para el experto en la materia, de la elección del
disolvente utilizado. Eventualmente, a esta separación por
destilación del disolvente se la puede aplicar también un vacío,
con el fin de mantener la temperatura en los intervalos de
temperaturas antes definidos. Preferiblemente, se separa por
destilación en un débil vacío a 500 - 800 mbar, preferiblemente a
600 - 700 mbar. Por cada mol de éster (VII) originalmente empleado
se separan por destilación aproximadamente 2 - 6 l, preferiblemente
3 - 5 l del disolvente.
Eventualmente, puede ser necesario eliminar en
este momento impurezas en forma de aminas secundarias. Esto se
efectúa, de acuerdo con la invención, mediante la utilización de
halogenuros de ácidos carboxílicos orgánicos, preferiblemente
mediante cloruros de ácidos seleccionados del grupo consistente en
cloruro de acetilo, cloruro de ácido propiónico o cloruro de ácido
butírico. Preferiblemente, se utiliza cloruro de acetilo.
Habitualmente, por cada mol de éster (VII) originalmente empleado
se añaden entre 5 y 30 g, preferiblemente 10 - 20 g de halogenuro
de ácido carboxílico. Después de la adición del halogenuro de ácido
carboxílico a 15 - 25°C se agita durante 15 minutos a 1,5 h,
preferiblemente entre 30 y 45 minutos a temperatura constante. A
continuación, se ajusta a una temperatura en el intervalo de 10 -
30°C, preferiblemente a 15 - 25°C, y con ácido clorhídrico se
ajusta un pH de 1 - 3, preferiblemente un pH de 1,5 - 2,5. La
adición del ácido clorhídrico se puede efectuar en forma de
soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo preferida la adición
de soluciones acuosas. Preferiblemente, se añade ácido clorhídrico
concentrado (al 36%) disuelto en agua. Por cada mol de compuesto
(VII) empleado se utilizan preferiblemente 0,05 - 0,5 kg,
preferiblemente 0,075 - 1,25 kg de ácido clorhídrico al 36%,
disueltos en 5 - 15 l, preferiblemente 8 - 12 l de agua (por mol de
(VII) empleado). La fase orgánica se separa y se evacúa.
La fase acuosa, eventualmente después de un
previo lavado con uno de los disolventes no miscibles con agua,
precedentemente mencionados, se mezcla una vez más con el
disolvente no miscible con agua. Preferiblemente, por cada mol de
éster tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan 1 - 5 l,
preferiblemente 2 - 4 l, de manera particularmente preferida 2,5 -
3,5 l del disolvente no miscible con agua. La mezcla, así obtenida,
se combina con una base inorgánica, preferiblemente seleccionada de
los carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos del litio,
sodio, potasio, calcio tales como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio o carbonato de calcio,
siendo particularmente preferido carbonato de sodio y, con ello, se
ajusta a un pH de 8 a 11, preferiblemente de 9 a 10,5. La adición
de la base inorgánica se efectúa preferiblemente en forma de
soluciones acuosas. Por ejemplo y de forma particularmente
preferida de acuerdo con la invención, por cada mol de éster (VII)
empleado se añaden 0,05 a 0,4 kg, preferiblemente 0,1 a 0,2 kg de
carbonato de sodio, disueltos en 0,25 a 2 l, preferiblemente en 0,7
a 1,2 l.
Después de una buena mezcladura a fondo de la
mezcla de reacción obtenida, la fase acuosa se separa y se extrae,
una o, preferiblemente, dos veces, con el disolvente no miscible
con agua precedentemente mencionado. Por cada mol de éster
tropenólico (VII) originalmente empleado se utilizan para la
extracción de la fase acuosa 0,5 - 2,5 l, preferiblemente 1 - 2 l
del disolvente no miscible con agua antes mencionado. Las fases
orgánicas reunidas se liberan parcialmente a continuación por
destilación del disolvente a preferiblemente a 25 - 50°C, de manera
particularmente preferida a 30 - 40°C (por cada mol de éster (VII)
empleado se separan aproximadamente 1 - 3 l, preferiblemente 1,5
-
2,5 l de disolvente). A continuación, se añade un disolvente seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o diclorometano, preferiblemente dimetil-formamida. Por cada mol de éster (VII) empleado se utilizan entre 1 y 5 kg, preferiblemente entre 1,5 y 4 kg, de manera particularmente preferida entre 2 y 3 kg de disolvente. A partir de esta solución se separan por destilación, a débil vacío (600 - 700 mbar) y a una temperatura de 30 - 40°C, los restos remanentes del disolvente no miscible con agua, previamente utilizado para la extracción. La solución en éster escopínico (IV), así obtenida, se emplea directamente en la etapa siguiente sin un aislamiento ulterior del compuesto intermedio.
2,5 l de disolvente). A continuación, se añade un disolvente seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o diclorometano, preferiblemente dimetil-formamida. Por cada mol de éster (VII) empleado se utilizan entre 1 y 5 kg, preferiblemente entre 1,5 y 4 kg, de manera particularmente preferida entre 2 y 3 kg de disolvente. A partir de esta solución se separan por destilación, a débil vacío (600 - 700 mbar) y a una temperatura de 30 - 40°C, los restos remanentes del disolvente no miscible con agua, previamente utilizado para la extracción. La solución en éster escopínico (IV), así obtenida, se emplea directamente en la etapa siguiente sin un aislamiento ulterior del compuesto intermedio.
Para la preparación de bromuro de tiotropio (I)
se introduce bromuro de metilo en la solución de éster escopínico,
obtenible según la prescripción precedente, a 10 - 30°C,
preferiblemente a 15 - 25°C. Dado que en esta etapa se emplea una
solución de éster escopínico (IV), sin que se efectúe una
determinación del rendimiento de la etapa precedente, los
siguientes datos cuantitativos se refieren al éster tropenólico
(VII) originalmente empleado. Por cada mol de éster escopínico (IV)
empleado se utiliza al menos 1 mol de bromuro de metilo. De manera
preferida de acuerdo con la invención, por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se utilizan 0,1 - 0,2 kg,
preferiblemente 0,11 - 0,15 kg de bromuro de metilo. Después de
finalizada la adición del bromuro de metilo, se agita a 15 - 35°C
durante 1 - 3 días, preferiblemente durante 48 - 72 horas. A
continuación y en vacío, a 30 - 60°C, preferiblemente a 45 - 55°C,
se separa por destilación parcialmente el disolvente
dimetilformamida. El vacío se selecciona de manera que se efectúa
una separación por destilación del disolvente en los intervalos de
temperaturas precedentemente mencionados. Por cada mol de éster
tropenólico (VII) empleado se separan por destilación
aproximadamente 0,5 - 2,0 l, preferiblemente 1,0 - 1,75 l de
disolvente y, a continuación, se enfría hasta aproximadamente 5 -
20°C, preferiblemente 10 - 15°C. A esta temperatura se continúa
agitando hasta la cristalización completa del producto bruto y los
cristales precipitados se separan y se secan a 30 - 35°C bajo gas
inerte, preferiblemente nitrógeno.
Una purificación más amplia del producto se puede
efectuar mediante cristalización en metanol. Por 1 mol de bromuro
de tiotropio (I) se utilizan aproximadamente 2 - 8 l,
preferiblemente 3 - 7 l, de manera particularmente preferida 4 - 5
l de metanol y la mezcla, así obtenida, se calienta a reflujo hasta
la disolución del producto. A continuación, se enfría hasta 0 -
15°C, preferiblemente 3 - 7°C y, bajo agitación, el producto
cristaliza. Después de completada la cristalización, los cristales
se separan, eventualmente se lavan con metanol frío y, a
continuación, se secan a 30 - 50°C bajo gas inerte, preferiblemente
nitrógeno.
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en su monohidrato. Para ello, se puede proceder
como se describe seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuadamente
dimensionado se mezcla el disolvente con bromuro de tiotropio. Por
cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 0,4 a 1,5 kg,
preferiblemente 0,6 a 1 kg, de manera particularmente preferida
aproximadamente 0,8 kg de agua como disolvente. La mezcla obtenida
se calienta bajo agitación, preferiblemente hasta más de 50°C, de
manera particularmente preferida hasta más de 60°C. La temperatura
seleccionable máxima se determina por el punto de ebullición del
disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se calienta
hasta un intervalo de 80 - 90°C. En esta solución se incorpora
carbono activo, seco o humedecido con agua. Preferiblemente, por
cada mol de bromuro de tiotropio empleado se emplean 10 a 50 g, de
manera particularmente preferida 15 a 35 g, lo más preferido
aproximadamente 25 g de carbono activo. Eventualmente, el carbono
activo se suspende en agua antes de su incorporación en la solución
con contenido en bromuro de tiotropio. Por cada mol de bromuro de
tiotropio empleado se utilizan, para la suspensión del carbono
activo, 70 a 200 g, preferiblemente 100 a 160 g, de manera
particularmente preferida aproximadamente 135 g de agua. Si el
carbono activo se suspende previamente en agua antes de su
incorporación en la solución con contenido en bromuro de tiotropio,
se aconseja continuar aclarando con la misma cantidad de agua.
A temperatura constante y una vez efectuada la
adición de carbono activo, se continúa agitando entre 5 y 60
minutos, preferiblemente entre 10 y 30 minutos, de manera
particularmente preferida durante aproximadamente 15 minutos y la
mezcla obtenida se filtra, con el fin de separar el carbono activo.
A continuación, el filtro se continúa aclarando con agua. Para
ello, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 140
a 400 g, preferiblemente 200 a 320 g, lo más preferido
aproximadamente 270 g de agua.
A continuación, el filtrado se enfría lentamente,
preferiblemente hasta una temperatura de 20-25°C.
El enfriamiento se lleva a cabo con una tasa de enfriamiento de 1 a
10°C por cada 10 a 30 minutos, preferiblemente de 2 a 8°C por cada
10 a 30 minutos, lo más preferido de 3 a 5°C por cada
aproximadamente 20 minutos. Eventualmente, después del enfriamiento
hasta 20 a 25°C se puede unir otro enfriamiento hasta por debajo de
20°C, de manera particularmente preferida hasta 10 a 15°C.
Una vez efectuado el enfriamiento se continúa
agitando entre 20 minutos y 3 horas, preferiblemente entre 40
minutos y 2 horas, de manera particularmente preferida durante
aproximadamente una hora para la compleción de la
cristalización.
Los cristales resultantes se aislan a
continuación por filtración o filtración con succión del
disolvente. Si fuese necesario someter a los cristales obtenidos a
otra etapa de lavado, se aconseja utilizar agua o acetona como
disolvente de lavado. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado
pueden encontrar utilización para el lavado de los cristales de
bromuro de tiotropio monohidrato obtenidos, 0,1 a 1,0 l,
preferiblemente 0,2 a 0,5 l, de manera particularmente preferida
aproximadamente 0,3 l de disolvente. Eventualmente, la etapa de
lavado se puede llevar a cabo de forma repetida.
El producto obtenido se seca, en vacío o mediante
aire circulante calentado, hasta alcanzar un contenido en agua de
2,5 - 4,0%.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
ilustración de procedimientos de síntesis para la preparación de
bromuro de tiotropio, llevados a cabo de forma ejemplar. Se han de
entender únicamente como posibles modos de proceder, representados
de forma ejemplar, sin limitar la invención a su contenido.
A 10,9 kg de hidrocloruro de tropenol en tolueno
(95 l) se introduce, a 25°C, amoníaco (1,8 kg). La suspensión
obtenida se agita a temperatura constante durante aproximadamente 1
h. A continuación, el hidrocloruro de amonio resultante se separa
por filtración y se continúa aclarando con tolueno (26 l). A una
temperatura de la envolvente de aproximadamente 50°C una parte del
tolueno (aproximadamente 60 l) se separa por destilación en vacío.
Después de enfriar hasta aproximadamente 25°C se añaden 15,8 kg de
éster metílico de ácido
di-(2-tienil)glicólico y la mezcla obtenida
se calienta hasta 50°C para la disolución. En otro aparato se
dispone tolueno (40 l) y en éste se incorpora, a aproximadamente
25°C, hidruro de sodio (2,7 kg). En esta solución se añade a 30°C,
en el espacio de 1 h, la solución a base de tropenol y éster
metílico de ácido glicólico previamente generada. Una vez
finalizada la adición, se calienta hasta 75°C a presión reducida
durante aproximadamente 7 horas bajo agitación. El metanol que se
forma se separa en este caso por destilación. La mezcla remanente
se enfría y se añade a una mezcla de agua (958 l) y ácido
clorhídrico al 36% (13,2 kg). A continuación, la fase acuosa se
separa y se lava con cloruro de metileno (56 l). Después de una
adición renovada de cloruro de metileno (198 l), la mezcla, así
obtenida, se ajusta a pH = 9 con una solución de sosa preparada
(9,6 kg de sosa en 45 l de agua). La fase en cloruro de metileno se
separa y la fase acuosa se separa por agitación con cloruro de
metileno (262 l). La fase en cloruro de metileno se concentra hasta
el residuo a 65°C. El residuo se recoge en tolueno (166 l) y se
calienta hasta 95°C. La solución toluénica se enfría hasta 0°C. Los
cristales obtenidos se separan, se lavan con tolueno (33 l) y se
secan a aproximadamente 50°C durante un máximo de 24 h en una
corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 18,6 kg (83%); p.f.: aprox. 160°C
(determinado a través de DSC a una tasa de calentamiento de 10
K/min).
En un aparato de reacción adecuado se disponen
260 l de DMF y se calientan hasta 50°C. A continuación, se añaden
16,2 kg de éster tropenólico (VII) y se agita hasta haber obtenido
una solución transparente. Después de enfriar hasta 40°C, se
incorporan sucesivamente y en porciones complejo de peróxido de
hidrógeno-urea (10,2 kg), agua (13 l) y óxido de
vanadio-(V) (0,7 kg), y el contenido del aparato se calienta hasta
aproximadamente 50°C. Después de agitar durante 2 - 3 h a
temperatura constante, se enfría hasta aproximadamente 20°C. La
mezcla de reacción obtenida se ajusta a pH de aproximadamente 4,0
con ácido clorhídrico (al 36%). Se añade la solución preparada de
bisulfito de sodio (2,4 kg en 24 l de agua). A una temperatura
interior de 35°C el disolvente se separa parcialmente por
destilación en vacío (aproximadamente 210 l). Se enfría de nuevo
hasta aproximadamente 20°C y se mezcla con Clarcel (3,2 kg). Con
ácido clorhídrico diluido (al 36%, 0,8 kg en aproximadamente 440 l
de agua) se ajusta a un pH de aproximadamente 2,0. La solución
obtenida se filtra y se extrae con cloruro de metileno (58 l). La
fase en cloruro de metileno se desecha. A la fase acuosa se añade
de nuevo cloruro de metileno (130 l) y con una solución preparada
de sosa (11,0 kg en 51 l de agua) se ajusta un pH de
aproximadamente 10,0. La fase en cloruro de metileno se separa y la
fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (136 l). En un débil
vacío (600 - 700 mbar), a partir de las fases en cloruro de
metileno reunidas se separa por destilación, a 40°C, cloruro de
metileno (aproximadamente 175 l). El contenido del aparato se
enfría hasta 20°C. Se añade cloruro de acetilo (aproximadamente 0,5
kg) y se agita durante aproximadamente 40 minutos a 20°C. La
solución de reacción se transfiere a un segundo aparato. Con una
solución preparada de ácido clorhídrico (4,7 kg de ácido
clorhídrico al 36% en 460 l de agua) se ajusta a 20°C un pH de 2,0.
La fase en cloruro de metileno se separa y se evacúa. La fase
acuosa se lava con cloruro de metileno (39 l). Después se añade
cloruro de metileno (130 l) y se ajusta a un pH de 10,0 con una
solución preparada de sosa (7,8 kg de sosa en 38 l de agua) a 20°C.
Después de agitar durante 15 min, la fase orgánica se separa y la
fase acuosa se lava dos veces con cloruro de metileno (97 l y 65
l). Las fases en cloruro de metileno se reúnen y, en débil vacío,
se separa por destilación una parte del cloruro de metileno (90 l)
a una temperatura de 30 - 40°C. A continuación, se añade
dimetilformamida (114 kg) y, en vacío a 40°C, se separa por
destilación el cloruro de metileno restante. El contenido del
aparato se enfría hasta 20°C.
A la solución de éster escopínico, obtenible
según la prescripción precedente, se introduce a 20°C bromuro de
metilo (5,1 kg). El contenido del aparato se agita a 30°C durante
aproximadamente 2,5 días. A 50°C se separan por destilación en
vacío 70 l de DMF. La solución se transfiere a un aparato más
pequeño. Se continúa aclarando con DMF (10 l). A 50°C se separa por
destilación en vacío más DMF, hasta alcanzar una cantidad total de
destilado de aproximadamente 100 l. Se enfría hasta 15°C y se
continúa agitando a esta temperatura durante 2 h. El producto se
aisla mediante un secador de embudo Buchner y se lava con DMF a
15°C (10 l) y acetona a 15°C (25 l). Se seca a como máximo 50°C
durante como máximo 36 h en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,2 kg (88%); p.f.: 200-203°C
(dependiendo del grado de pureza del producto bruto).
El producto bruto (10,3 kg), así obtenido, se
incorpora en metanol (66 l). La mezcla se calienta a reflujo para
la disolución. La solución se enfría hasta 7°C y se continúa
agitando durante 1,5 h a esta temperatura. El producto se aisla
mediante un secador de embudo Buchner, se lava con DMF a 7°C (11 l)
y se seca a aproximadamente 50°C durante como máximo 36 h en una
corriente de nitrógeno. Rendimiento: 9,9 kg (96%); p.f.: 228°C
(determinado a través de DSC a una tasa de caldeo de 10 K/min).
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en el monohidrato cristalino del bromuro de
tiotropio. Para ello, se puede proceder como sigue. En un
recipiente de reacción adecuado se incorporan en 25,7 kg de agua
15,0 kg de bromuro de tiotropio. La mezcla se calienta hasta
80-90°C y se agita a temperatura constante hasta que
resulte una solución transparente. Carbono activo (0,8 kg),
humedecido con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se
incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se
continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se
agita durante al menos 15 min a 80-90°C y, a
continuación, se filtra, a través de un filtro caldeado, en un
aparato precalentado a una temperatura de la envolvente de 70°C. El
filtro se continúa aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del
aparato se enfría con 3 - 5°C cada 20 minutos hasta una temperatura
de 20 - 25°C. Bajo enfriamiento con agua fría el aparato se
continúa enfriando hasta 10 - 15°C y la cristalización se completa
mediante agitación posterior durante al menos una hora. El
cristalizado se aisla a través de un secador de embudo Buchner y la
masa cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (10 - 15°C) y
acetona fría (10 - 15°C). Los cristales obtenidos se secan a
aproximadamente 25°C a lo largo de aproximadamente 2 horas en una
corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de
tiotropio (86% del teórico).
P.f.: 230°C (determinado mediante DSC a una tasa
de caldeo de 10 K/min).
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de bromuro
de tiotropio de la fórmula (I)
caracterizado porque el
éster tropenólico de la fórmula
(VII)
se epoxida en el éster escopínico
(IV)
y éste, mediante bromuro de metilo,
se cuaterniza para dar bromuro de tiotropio
(I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque para la epoxidación de (VII) a (IV)
encuentra utilización como agente de epoxidación una mezcla de
pentóxido de vanadio con peróxido de hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la epoxidación de (VII) a (IV) se lleva
a cabo en un disolvente que se selecciona del grupo consistente en
agua, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida y
N-metilpirrolidinona.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque la
cuaternización de (IV) a (I) se lleva a cabo mediante bromuro de
metilo en un disolvente que se selecciona del grupo consistente en
agua, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona y diclorometano.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de
la fórmula (VII)
se obtiene mediante reacción de
tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, con un éster de la fórmula
(VI)
en el que R es un radical elegido
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi,
O-N-succinimida,
O-N-ftalimida, feniloxi,
nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi,
-S-metilo, -S-etilo y
-S-fenilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el tropenol (V) se emplea en forma de
una sal por adición de ácidos, la cual se elige del grupo
consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógenosulfato, tetrafluoroborato y hexafluorofosfato.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la reacción de
(V) para dar (VII) se lleva a cabo en un disolvente orgánico
adecuado, preferiblemente en un disolvente, el cual se selecciona
del grupo consistente en tolueno, benceno, acetato de
n-butilo, diclorometano, THF, dioxano,
dimetilacetamida, DMF y N-metilpirrolidinona.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5, 6 ó 7, caracterizado porque la reacción
de (V) para dar (VII) se lleva a cabo en presencia de una base
orgánica o inorgánica, preferiblemente en presencia de una base la
cual se selecciona del grupo consistente en aminas orgánicas, de
manera particularmente preferida diisopropiletilamina,
trietilamina, DBU o piridina, o del grupo de bases inorgánicas,
consistente en los carbonatos de metales alcalinos o
alcalinotérreos, los alcoholatos e hidruros del litio, sodio,
potasio y calcio.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5, 6 ó 7, caracterizado porque en el caso
de que en el compuesto de la fórmula (VI) R signifique hidroxi, la
reacción de (V) para dar (VII) se lleva a cabo en presencia de
reactivos de acoplamiento, los cuales se seleccionan del grupo
consistente en carbonildiimidazol,
carbonildi-1,2,4-triazol,
diciclohexilcarbodiimida y
etil-dimetilaminopropilcarbodiimida.
10. Utilización de tropenol de la fórmula
(V),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, como material de partida para la preparación
de bromuro de tiotropio de la fórmula
(I)
11. Utilización de éster tropenólico de la
fórmula (VII),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, como material de partida para la preparación
de bromuro de tiotropio de la fórmula
(I)
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