BG107910A

BG107910A - Метод за получаване на антихолинергичния агент тиотропиев бромид

Info

Publication number: BG107910A
Application number: BG107910A
Authority: BG
Inventors: Rolf Banholzer; Manfred Graulich; Sven Luettke; Andreas Mathes; Helmut Meissner; Peter Specht; Wolfgang Broeder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2003-06-13
Publication date: 2004-02-27
Anticipated expiration: 2023-06-13
Also published as: RS50271B; ZA200304707B; DK1345936T3; DE10064816A1; EA005533B1; BRPI0116444B8; YU50903A; HK1096683A1; UA74409C2; MXPA03005426A; HRP20030502A2; ECSP034652A; SA01220589B1; SI1345936T1; CZ294958B6; EE200300309A; JP4198991B2; ATE266661T1; PL202478B1; WO2002051840A1

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на антихолинергичния агент тиотропиев бромид. По-точно, то се отнася до нов метод за получаване на (1а,2р,4р,5а,7р)-7-[(хидрокси-дй^гиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонанбромид.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Съединението (1а,2р,4р,5а,7[3)-7-[(хидрокси-Д1^тиенил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонанбромид е известно от Европейска патентна заявка ЕР 418 716 А1 и притежава следната химична структурна формула:

Съединението притежава ценни фармакологични свойства и е познато под наименованието тиотропиев бромид (ВА679). Тиотропиевият бромид е мощен антихолинергичен агент, поради което може да се използва в терапията на астма или ХОББ (хронична обструктивна белодробна болест).

За предпочитане е прилагането на тиотропиев бромид да се извършва по инхалационен път. За тази цел могат да се използват подходящи прахове за инхалиране, с които се напълват подходящи капсули (инхалети) и се прилагат със съответните прахови инхалатори. Алтернативен на този метод е инхалационно приложение, чрез прилагане на подходящи аерозоли за инхалиране. Към тези аерозоли спадат също така и прахообразни аерозоли за инхалиране, които например съдържат като пропелант HFA 134а, HFA 227 или смесите им.

На базата на своето мощно действие тиотропиевият бромид се използва в съвсем малки терапевтични дози. От една страна това поставя специални изисквания към фармацевтичното производство на лекарствените форми за прилагане, от друга страна е необходимо в особена степен да се разработи технологичен метод за синтез на тиотропиев бромид, който да дава продукт не само с добър добив, но по-специално с изключителна чистота.

В Европейска патентна заявка ЕР 418 716 А1 е публикуван метод за синтез на тиотропиев бромид. Той е отговаря на скицирания път на синтез в Схема 1.

В първия етап скопин (II) реагира с метилов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина (III) за получаване на скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина (IV), който след това се кватернира в тиотропиев бромид.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изненадващо беше установено, че триотропиев бромид може да се получи със значително по-висока чистота, когато синтезът премине през друг път синтез от описания в ЕР 418 716 А1. Този алтернативен и изненадващо по-благоприятен подход е представен схематично на Схема 2:

(V)

(VI)

г^он/^S (VII)

он

Схема 2:

Излизайки от известния от практиката тропенол (V), чрез реакция с производни на ди-(2-тиенил)гликолова киселина (VI), първоначално се получава тропенол-естера на ди-(2-тиенил)-гликолова киселина (VII). След това, чрез епоксидиране на олефиновата двойна връзка, се превръща в съответния скопинов естер (IV).

Във връзка с казаното, представеното изобретение се отнася до метод за получаване на тиотропиев бромид (I):

Характеризиращ се с това, че тропенолов естер с формула (VII):

\ЛОН

Z^S (VII)

се епоксидира до скопинов естер с формула (IV):

(IV) и последният, посредством метилбромид, се квартернира в тиотропиев бромид (I).

На базата на централното значение на тропеноловия естер с формула (VII) за изобретението, друг аспект на представеното изобретение се отнася главно до използване на тропеноловия естер (VII), под формата на неговите киселинни присъединителни соли, за получаване на триотропиев бромид (I). Друг аспект на представеното изобретение се отнася до използване на тропенолов естер (VII), евентуално под формата на неговите киселинни присъединителни соли, за получаване на скопинов естер с формула (IV). В случай, че тропеноловият естер (VII) се използва под формата на киселинна присъединителна сол за получаване на скопиновия естер (IV), за предпочитане е тази киселинна присъединителна сол да бъде избрана от групата, съставена от хидрохлорид, хидробромид, хидрогенфосфат, хидрогенсулфат, тетрафлуорборат и хексафлуорфосфат, като особено предпочетени са хидрохлорид или хидробромид.

Друг аспект на представеното изобретение се отнася до метод за получаване на тиотропиев бромид с формула (I):

(I) характреризиращ се с това, че в даден първи етап, тропенол с формула (V):

е

евентуално под формата на неговите киселинни присъединителни соли, реагира с естер с формула (VI):

(VI) в която R означава радикал, подбран от групата, съставена от хидрокси, метокси, етокси, O-N-сукцинимид, O-N-фталимид, фенилокси, нитрофенил окси, флуорфенилокси, пентафлуорфенилокси, винилокси, -S-метил, -Sетил или -S-фенил и се превръща в тропенолов естер с формула (VII):

^Ме

който, във втори етап, се епоксидира до скопинов естер с формула (IV):

(IV) и той, в трети етап, се кватернира с метилбромид до тиотропиев бромид (I).

На базата на централното значение на тропенола (V) за изобретението, като изходен материал за получаване на триотропиев бромид (I), в друг аспект представеното изобретение се отнася до използване на тропенол (V), евентуално под формата на неговите киселинни присъединителни соли, като изходен материал за получаване на триотропиев бромид (I).

За получаването на тропеноловия естер (VII), тропенолът, евентуално под формата на киселинна присъединителна сол, подбрана от групата съставена от хидрохлорид, хидробромид, хидрогенфосфат, хидрогенсулфат, тетрафлуорборат и хексафлуорфосфат, за предпочитане под формата на хидрохлорид или хидробромид, се разтваря в подходящ органичен разтворител, за предпочитане в разтворител, подбран от групата, съставена от толуен, бензен, n-бутилацетат, дихлорметан, ТХФ (тетрахидрофуран), диоксан, диметилацетамид, ДМФ (диметилформамид) и N-метилпиролидинон, за предпочитане, подбран от толуен, бензен, ТХФ, диоксан, диметилацетамид, ДМФ и N-метилпиролидинон, като особено предпочетени са толуен или бензен, при което най-предпочетен разтворител е толуен. За мол изходен тропенол (V), се използват, съгласно изобретението, 0.5 - 3 л, за предпочитане 0.75 - 2.5 л и особено предпочетени са количествата между 1.25 и

1.75 л органичен разтворител.

В случай, че тропенолът е под формата на киселинна присъединителна сол, в получената смес се въвежда база за освобождаване на тропенола. Като бази, използвани в изобретението, могат да се споменат неорганични или органични бази, при което особено благоприятно е използването на органични амини. Като органични амини могат да се използват триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилпиролидин, N-метилморфолин или амоняк, при което за предпочитане е използването на триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин или амоняк, от които найпредпочетен е амонякът. За мол изходна тропенолова сол се прибавят наймалко 1 мол, за предпочитане 1.25 до 2.5 мола, особено предпочетено е 1.5 до 2 мола амин. Прибавянето на амина може да се извърши при температури между 0 и 60°С, за предпочитане между 15 и 50°С, особено предпочетени са температурите от 20 до 30°С. След приключване на прибавянето на амина, получената суспензия се разбърква между 0.1 до 5 часа, за предпочитане между 0.5 и 2.5 часа и особено предпочетено е времето между 0.75 и 1.5 часа, при постоянна температура.

Получената при този процес амониева сол се отделя с филтруване и евентуално се промива със споменатия по-горе органичен разтворител. За мол изходен тропенол (V) се използват между 0.1 и 5 л, за предпочитане 0.3 - 1.0 л разтворител.

При по-високи температури, за предпочитане при 30 - 80°С, като особено предпочетени са 40 - 60°С, една част от разтворителя се отдестилира под вакуум. Температурата на дестилация по принцип зависи от избора на използвания разтворител. В зависимост от избрания разтворител, вакуумът се настройва така, че дестилирането да се извърши в споменатите по-горе температурни граници. За мол изходен тропенол (V) се отдестилират между 0.25 и 2 л, за предпочитане между 0.5 и 1.5 л разтворител. След отдестилирането на споменатите количества разтворител, реакционната среда се охлажда до температура в границите от 0 до 50°С, за предпочитане от 15 - 35°С и се прибавя производното на ди-(2-тиенил)гликолова киселина (VI). Под производни на ди-(2-тиенил)гликолова киселина (VI) се имат предвид, съгласно изобретението, такива съединения, в които R означава хидрокси, метокси, етокси, O-N-сукцинимид, O-N-фталимид, фенилокси, нитрофенилокси, флуорфенилокси, пентафлуорфенилокси, винилокси, -S-метил, -S-етил или -S-фенил. Особено предпочетено ще бъде съединението (VI), в което R означава хидрокси, метокси или етокси, а специално предпочетено е това с метокси или хидрокси. Ако за съединение (VI) е избрано такова съединение, в което R означава хидрокси, реакцията може да се проведе в присъствие на свързващи агенти като карбонилди9 имидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дицикпохексилкарбодиимид или етилдиметиламинопропилкарбодиимид. За мол изходен тропенол (V) се използ• ват между 1 и 2 мола от съединение (VI). За предпочитане е използване на 1-1.5 мола от (VI), при което използването на стехиометрични количества от (VI) в сравнение с (V) е особено предпочетено съгласно изобретението. В някой случай, получената реакционна смес трябва да се нагрее за получаване на разтвор. Тази температура трябва да бъде избрана в границите от 30-80°С, за предпочитане от 40-60°С, а най-препоръчителна е температурата 45-55°С.

Така полученият разтвор след това се прибавя към втори разтвор или към смес на неорганична или органична база с един от споменатите по-горе разтворители, за предпочитане в същия разтворител, използван за получаване на сместа от (V) и (VI). За мол изходен тропенол (V) за получаване на разтвор или смес съдържащи база се използват между 0.2 и 2.0 л, за предпочитане, 0.4-1.5 л, а особено предпочетени са 0.5 до 1.0 л разтворител. В случая, когато R означава метокси, етокси, винилокси, фенилокси, -S-метил, -S-етил или -S-фенил, реакцията се извършва в присъствие на органична или неорганична база. Като органични бази се имат предвид предимно органични амини, особено предпочетени са диизопропилетиламин, триетиламин, циклични амини като 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или пиридин. Като неорганични бази могат да се посочат алкалните или алкалоземни карбонати, алкохолатите и хидридите на литий, натрий, калий, калций, като натриев карбонат, литиев карбонат, калиев карбонат, натриев метилат, калиев метилат или калиев етилат. Като неорганични бази особено предпочетени са един от споменатите по-горе хидриди или алкохолати, специално един от споменатите хидриди, при което натриевият хидрид е особено предпочетен за представеното изобретение. За мол тропенол (V) се използват поне стехиометрични количества от базата. За предпочитане е за мол тропенол (V) да се използват 1-3 мола, особено предпочетени са 1.2510

2.5 мола, а най-предпочетени са количества от 1.5 до 2 мола база.

Разтворът на (V) и (VI) се смесва с описания по-горе разтвор или смес ·- съдържащи база, за време от 0.2 до 2.0 часа, за предпочитане, за време от

0.5 до 1.5 часа. Ако като съединение (VI) се използва например естер, в който R означава метокси или етокси, може да се наложи образуващият се алкохол да се отдестилира при температура 40-90°С, за предпочитане при 50-80°С, а особено предпочетено е при температура 60-75°С, под вакуум, за предпочитане между 150 и 500 мбара (милибара), особено предпочетени са стойности между 200-350 мбара, а най-предпочетено е при 250-300 мбара. При този начин на действие реакционното равновесие се изтегля в посока на тропеноловия естер (VII). При тези условия на реакцията, се отдестилира и част от разтворителя. След приключване на дестилацията (около 5 до 10 часа), количеството отдестилиран разтворител от реакционния разтвор, евентуално може да се въведе отново. Във всеки от случаите, полученият разтвор, след приключване на дестилацията, се охлажда до температури под 40°С, за предпочитане до 0-35°С, особено предпочетени са от 10-25°С.

Към тази смес, при постоянна температура и за време от 0.2 до 2 часа, за предпочитане 0.4-0.6 часа, се прибавя солна киселина. Прибавянето на солна киселина се извършва или под формата на воден разтвор или във вид на газ, при което за предпочитане е водният разтвор. За предпочитане е прибавянето на концентрирана (36%-на) солна киселина във вода. За мол изходен тропенол (V) се прибавят, за предпочитане, между 1 и 4 мола, по-добре 1.5-3 мола, особено предпочетени са количества 2.0 до 2.5 мола HCI. За предпочитане е за мол тропенол (V) да се прибавят 0.1-0.4 кг, особено предпочетени количества са 0.15-0.25 кг 36%-на водна солна киселина, разтворена в 10-20 л, за предпочитане в 12-17 л вода.

След приключване на прибавянето и добро смесване на съставките, водната фаза се отделя. Тя се промива с подходящ органичен разтворител, който не се смесва с вода. За предпочитане е като несмесващ се с вода разтворител да се използва един от групата съставена от метиленхлорид и n-бутилацетат, за предпочитане е метиленхлорид. Евентуално, използваната първа органична фаза за екстрахиране на водната фаза, се отделя и екстракцията се извършва още веднъж.

Водната фаза, евентуално след предварително промиване с един от споменатите по-горе, несмесващи се с вода разтворители, се смесва още веднъж с несмесващ се с вода разтворител. За предпочитане е за мол първоначално използван тропенол (V) да се използват 1-5 л, за предпочитане, 2-4 л, и особено предпочитаемо са 2.5-3.5 л от несмесващия се с вода разтворител. Така получената смес се смесва с неорганична база, за предпочитане, подбрана от алкални или алкалоземни карбонати на ϊ литий, натрий, калий, калций, напр. натриев карбонат, литиев карбонат, калиев карбонат или калциев карбонат, при което особено предпочетен е натриевият карбонат и pH се довежда от 7.5 до 11, за предпочитане от 8 до 10. Благоприятно е прибавянето на неорганичната база да се извърши под формата на воден разтвор. Например, което е особено благоприятно за изобретението, за мол изходен тропенол (V) се прибавя от 0.05 до 0.4 кг, за предпочитане от 0.1 до 0.2 кг неорганична база разтворена в 0.25 до 1.5 л, за предпочитане от 0.5 до 1.0 л, особено предпочетено е от 0.7 до 0.8 л вода.

След добро смесване на получената реакционна смес, водната фаза се отделя и се екстрахира еднократно или многократно със споменатия погоре несмесващ се с вода разтворител. За мол първоначално внесен тропенол (V), се използва при екстракция на водната фаза общо 1-8 л, за предпочитане 2-6 л, а най-добре, 3-5 л от споменатия по-горе, несмесващ се с вода разтворител. След това от споменатите органични фази разтворителят се отстранява чрез дестилация при повишена температура, за препоръчване 30-90°С, а особено препоръчително е при 50-70°С. Споме натите по-горе температурни граници, които са ясни за специалиста, са силно зависими от избора на използвания разтворител. Евентуално, при ι това отдестилиране може да се приложи и вакуум, за да се поддържа температурата в дефинираните преди това граници. Максималната температура на дестилация за разтворителите, които се отдестилират при дефинираните по-горе максимални температурни граници, е естествено точката на кипене на съответния разтворител.

Полученият след дестилацията остатък се разтваря в органичен разтворител. Този разтворител може да подбере от групата разтворители, които съгласно даденото описание, могат да се използват за извършване на превръщането от (V) и (VI) в (VII). За предпочитане е да се използва същия , разтворител, който е използван за това превръщане. За мол първоначално използван тропенол (V) се използват за разтваряне на остатъка 1-5 л, за предпочитане 1.5-4 л, препоръчително 2-3 л разтворител. Така полученият разтвор се нагрява, най-много до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане в границите от 50-100°С, особено предпочетена е температурата 80-95°С. Нагретият разтвор се охлажда бавно до температура в границите от-10°С до 20°С, за предпочитане от 0-10°С. Тропеноловият естер (VII) се получава под формата на безцветни кристали, които се отделят и сушат. Сушенето се извършва благоприятно в инертна атмосфера при температури от 30-50°С.

Сега тропеноловият естер (VII), както е описано по-долу, ще се епоксидира до скопиновия естер (IV). В подходящ реактор се зарежда съответния разтворител, за предпочитане подбран от групата съставена от вода, диметилформамид, ацетонитрил, диметилацетамид и N-метилпиролидинон, особено предпочетен е диметилформамидя и се нагрява до температура в границите от 30-70°С, за предпочитане от 40-60°С. За мол използван тропенолов естер (VII), се използват 2-10 л, предимно от 3-8 л, за предпочитане 4-7 л и особено препоръчително е 5-6 л разтворител. В описания по-горе загрят разтворител се внася тропеноловият естер (VII) и получената смес се разбърква при постоянна температура до получаване на бистър * разтвор.

След това, към този разтвор, при температура в границите от 2050°С, за предпочитане 35-45°С, се прибавя епоксидиращият агент. Като епоксидиращ агент се има предвид предимно ванадиев петоксид в смес с Н₂О₂, особено предпочетен е комплексът Н₂О₂-карбамид (пероксихидрат на карбамид) в комбинация с ванадиев петоксид. За предпочитане е прибавянето на комплекса Н₂О₂-карбамид и ванадиевия петоксид да се извършва на порции, с редуване, особено благоприятно е след това да се прибави вода. За мол използван тропенолов естер (VII) се прибавят 0.1-0.5 кг, за . предпочитане 0.15-0.3 кг комплекс водороден пероксид-карбамид, както и 0.1-1.0 л, за предпочитане 0.15-0.7 л, особено предпочетени са 0.2-0.4 л вода и 0.001-0.1 кг, за предпочитане 0.005-0.05 кг и особено предпочетено е 0.01-0.025 кг ванадиев петоксид. След приключване на прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 1-6 часа, по-добре 1.5-4 часа, за предпочитане 2-3 часа при температура 30-70°С, за предпочитане при 4060°С и особено предпочетена температура е 45-55°С.

След това сместа се охлажда до температура в границите от 1030°С, по-добре до 15-25°С и pH се довежда със солна киселина до стойности 2.5-5.5, за предпочитане е pH от 3.5-4.5. Прибавянето на солна киселина може да стане или под формата на воден разтвор или под формата на газ, при което предпочетен е водният разтвор. За предпочитане е прибавянето на концентрирана солна киселина (36%), разтворена във вода. След интензивно смесване, следва прибавянето на неорганична сол, за предпочитане натриев хидрогенсулфит. Предпочита се прибавянето на последната да бъде под формата на воден разтвор. Особено предпочетено е за мол използван тропенолов естер (VII) да се прибавят 20-100 г, подобре 30-80 г и особено предпочетено количество е 40-60 г неорганична сол, разтворена в 0.1-1.0 л, за предпочитане в 0.3-0.7 л вода (също така за мол използвано съединение (VII)). При температура на разтвора 20-50°С, за предпочитане 30-40°С, част от разтворителя се отделя с дестилация. За мол използвано съединение се отстраняват около 2-8 л, за предпочитане от 3-6 л разтворител. След охлаждане до около 15-25°С, в сместа се внася кларцел (целит) (за мол съединение (VII) около 40-100 г, за предпочитане, 60-80 г). Чрез ново прибавяне на солна киселина, за предпочитане разреден воден разтвор на солна киселина, се достига до pH от 1-3, за предпочитане

1.5-2.5. За мол съединение (VII) се добавят 10-30 г, за предпочитане 15-20 г 36% солна киселина, разтворена в 5-15 л, за предпочитане 8-12 л вода (за мол съединение (VII)).

Полученият разтвор се филтрува и евентуално се екстрахира еднократно, двукратно или трикратно с подходящ, несмесващ се с вода разтворител. Предпочетен разтворител в този случай, който не се смесва с вода е този, подбран от групата, съставена от метиленхлорид и n-бутилацетат, за предпочитане е метиленхлорид. Органичните фази, използвани за екстракция на водната фаза се изхвърлят.

Водната фаза, след евентуалната екстракция с един от споменатите несмесващи се с вода разтворители, се смесва отново с несмесващ се с вода разтворител. Предимно, за мол първоначално използван тропенолов естер (VII) се използват 1-5 л, за предпочитане 2-4 л и особено предпочетено количество е 2.5-3.5 л несмесващ се с вода разтворител. Така получената смес се смесва с неорганична база, за предпочитане избрана от алкални или алкалоземни карбонати на литий, натрий, калий, калций, напр. натриев карбонат, литиев карбонат, калиев карбонат или калциев карбонат, при което особено предпочетен е натриевият карбонат, като pH на разтвора се довежда до 8-11, за предпочитане, 9-10.5. Прибавянето на неорганичната база се извършва предимно под формата на водни разтвори. Например, което е особено благоприятно за изобретението, за мол използван естер (VII) се прибавят от 0.05 до 0.4, за предпочитане от 0.15 до 0.3 кг натриев карбонат, разтворен в 0.25 до 2 л, за предпочитане от 0.75 до

1.25 л вода.

След добро смесване на получената реакционна смес, водната фаза се отделя и се екстрахира еднократно или многократно със споменатия погоре несмесващ се с вода разтворител. За мол първоначално използван тропенолов естер (VII) за екстракцията се използват общо 1-5 л, за предпочитане 2-4 л от споменатия несмесващ се с вода разтворител. Накрая, разтворителят се отделя частично от събраните органични фази чрез дестилация при температура 25-50°С, особено предпочетена е в границите 30-40°С. Споменатите по-горе температурни области са, както е - ясно на специалиста, силно зависими от избора на използвания разтворител. Евентуално, при това отстраняване на разтворителя чрез дестилация може да се приложи вакуум, за да се поддържа температурата в дефинираните по-горе температурни граници. Вакуумдестилацията се извършва предимно при нисък вакуум от 500-800 мбара, за предпочитане при 600700 мбара. За мол използван изходен естер (VII) се отдестилират около 2-6 л, за предпочитане, от 3 - 5 л разтворител.

Евентуално може да се наложи в този етап да се отстранят онечиствания под формата на вторични амини. Съгласно изобретението, това се извършва с използването на халогениди на органични карбоксилни киселини, за предпочитане с киселинни хлориди, подбрани от групата, съставена от ацетилхлорид, хлорид на пропионовата киселина или с хлорид на маслената киселина. Използва се предимно ацетилхлорид. Обикновено, за мол използван изходен естер (VII) се използват между 5 и 30 г, за предпочитане 10-20 г халогенид на карбоксилна киселина. След прибавяне на халогенида на карбоксилната киселина, сместа се разбърква в продължение на 15 минути до 1.5 часа, за предпочитане между 30 и 40 минути при температура 15-25°С.

След това, сместа се довежда до температура в границите от 10 до 30°С, за предпочитане 15-25°С и с прибавяне на солна киселина pH се настройва до стойности 1-3, за предпочитане 1.5-2.5. Прибавянето на солна киселина може да се извърши под формата на воден разтвор или под формата на газ, като за предпочитане е водният разтвор. Обикновено се прибавя разредена с вода концентрирана (36%) солна киселина. За мол използвано съединение (VII) за предпочитане е да се използват 0.05-0.5 кг, още по-добре 0.075-1.25 кг 36%-на солна киселина, разтворена в 5-15 л, за предпочитане 8-12 л вода (за мол използвано съединение (VII). Органичната фаза се отделя и изхвърля.

Водната фаза, евентуално след предварително промиване с един от

- споменатите по-горе несмесващи се с вода разтворители, се смесва още веднъж с разтворителя, несмесващ се с вода. За предпочитане е за мол използван изходен тропенолов естер (VII) да се употребят от 1-5 л, подобре 2-4 л, особено предпочитано количество е 2.5-3.5 л несмесващ се с вода разтворител. Така получената смес се смесва с неорганична база, за предпочитане избрана от алкални или алкалоземни карбонати на литий, натрий, калий, калций, напр. натриев карбонат, литиев карбонат, калиев карбонат или калциев карбонат, при което особено предпочетен е натриевият карбонат, като pH на разтвора се довежда до 8-11, за предпочитане, 9 до 10.5. Прибавянето на неорганичната база се извършва предимно под формата на водни разтвори. Например, което е особено благоприятно за изобретението, за мол използван естер (VII) се прибавят от 0.05 до 0.4, за предпочитане от 0.1 до 0.2 кг натриев карбонат, разтворен в 0.25 до 2 л, за предпочитане в 0.7 до 1.2 л вода.

След добро смесване на получената реакционна смес, водната фаза се отделя и се екстрахира еднократно или, за предпочитане, двукратно със споменатия по-горе несмесващ се с вода разтворител. За мол използван изходен тропенолов естер (VII) за екстракцията на водната фаза се използват общо 1-5 л, за предпочитане от 2-4 л от споменатия несмесващ се с вода разтворител. Накрая, разтворителят се отделя частично от събраните органични фази чрез дестилация при температура 25-50°С, особено предпочетена е от 30-40°С (за мол изходен естер (VII) се отстраняват около 1-3 л, за предпочитане 1.5-2.5 л разтворител). След това се прибавя разтворител, подбран от диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидинон или дихлорметан, за предпочитане е диметилформамид. За мол изходен естер (VII) се използват между 1 и 5 кг, за предпочитане между 1.5 и 4 кг, а особено предпочетено количество е между 2 и 3 кг разтворител. От този разтвор се отделят чрез дестилация при нисък вакуум (600-700 мбара) и при температура 30-40°С наличните остатъци от използвания преди това за екстракция несмесващ се с вода разтворител. Така полученият разтвор на скопинов естер (IV) се използва в следващия етап без допълнително изолиране на междинното съединение.

За получаване на тиотропиев бромид (I) към получения в предишния етап разтвор, съдържащ скопинов естер се прибавя метилбромид, при температура 10-30°С, за предпочитане при 15-25°С. Тъй като в този етап се използва разтвор на скопинов естер (IV), при който не е определен добивът от предишния етап, получените впоследствие данни за количествата се отнасят към изходния тропенолов естер (VII). За мол наличен скопинов естер (IV) се използва най-малко 1 мол метилбромид. За предпочитане е съгласно изобретението, за мол тропенолов естер (VII) да се използват от 0.1-0.2 кг, за предпочитане, 0.11-0.15 кг метилбромид. След приключване прибавянето на метилбромида, реакционната смес се разбърква при температура 15-35°С в продължение на 1-3 дни, за предпочитане от 48 до 72 часа. След това, част от разтворителя диметилформамид се отстранява чрез вакуумна дестилация при температура 30-60°С, за предпочитане при 45-55°С. Вакуумът се подбира така, че отдестилирането на разтворителя да се извърши в споменатите по-горе температурни граници. За мол изходен тропенолов естер (VII) се отдестилират около 0.5-2.0 л, за предпочитане 1-

1.75 л разтворител и накрая разтворът се охлажда до температура около 5 -20°С, за предпочитане до температура 10-15°С. При тази температура, разтворът се разбърква до пълното изкристализиране на суровия продукт, като образуваните кристали се отделят и при температура 30-50°С се сушат в инертна атмосфера, за предпочитане, под азот.

Допълнително пречистване на продукта може да се извърши чрез прекристализация из метанол. За мол тиотропиев бромид (I) се използват около 2-8 л, за предпочитане от 3-7 л, а особено предпочетени количества са 45 л метанол и така получената смес се нагрява под обратен хладник до пълно разтваряне на продукта. След това се охлажда до температура 015°С, за предпочитане, 3-7°С и при разбъркване продуктът изкристализира. След завършване на кристализацията, кристалите се отделят, евентуално се промиват със студен метанол и накрая се сушат при 30-50°С под инертен газ, за предпочитане азот.

Евентуално, така полученият продукт може да се превърне в неговия монохидрат. За тази цел трябва да се постъпи по описания по-долу начин.

В подходящ по размери реактор се смесва разтворителят с тиотропиев бромид. За мол изходен тиотропиев бромид се използва около 0.4 до

1.5 кг, за предпочитане от 0.6 до 1 кг, особено предпочетено количество е около 0.8 кг вода като разтворител. При постоянно разбъркване получената смес се нагрява до температура над 50°С, особено предпочетена температура е над 60°С. Максималната избрана температура се определя от точката на кипене на използвания разтворител, в случая вода. За предпочитане е сместа да се нагрее до температура в границите 80-90°С. В този разтвор се внася активен въглен, сух или овлажнен с вода. За предпочитане е за мол изходен титропиев бромид да се използват 10 до 50 г, особено предпочетено е от 15 до 35 г и най-добре е около 25 г активен въглен. Евентуално, преди внасяне на активния въглен в разтвора, съдържащ тиотропиев бромид е той да се разбърка във вода. За мол тиотропиев бромид се използват от 70 до 200 г, за предпочитане от 100 до 160 г, като особено предпочетено количество е около 135 г вода за разбъркване на активния въглен. Ако активния въглен, преди внасяне в разтвора, съдържащ тиотропиев бромид се разбърка с вода е препоръчително да се отмие със същото количество вода.

След прибавяне на активния въглен, сместа се разбърква при постоянна температура между 5 и 60 минути, за предпочитане между 10 и 30 минути, особено предпочетено е около 15 минути и получената смес се филтрува, за да се отстрани активния въглен. Накрая филтъра се промива с вода. За тази цел, за мол използван тиотропиев бромид се изразходват 140 • до 400 г, за предпочитане от 200 до 320 г, а най-добре около 270 г вода.

След това филтратът се охлажда бавно, за предпочитане до температура 20-25°С. Охлаждането се извършва предимно със скорост от 1 до 10°С за 10 до 30 минути, за предпочитане от 2 до 8°С за 10 до 30 минути, особено предпочетено е от 3 до 5°С за 10 до 20 минути и най-предпочетена скорост на охлаждане е от 3 до 5°С за около 20 минути. След охлаждането до 20 25°С, може да се проведе допълнително охлаждане до под 20°С, особено предпочетено е охлаждането от 10 до 15°С.

След извършване на охлаждането, за да се доведе кристализацията докрай, разтворът се разбърква между 20 минути и 3 часа, за предпочитане между 40 минути и 2 часа, особено предпочетено е около 1 час.

Получените кристали се изолират с филтруване под понижено налягане. Ако е необходимо получените кристали могат да се промият допълнително, препоръчително е като промивно средство да се използва вода или ацетон. За мол тиотропиев бромид за промиване на получените кристали от тиотропиев бромид монохидрат, се използват от 0.1 до 1.0 л, за предпочитане от 0.2 до 0.5 л, особено предпочетено е около 0.3 л промивна течност. Евентуално, този етап може се повтори. Полученият продукт се суши под вакуум или в сушилна с подгрят циркулиращ въздух до достигане на водно съдържание от 2.5 до 4.0%.

Дадените по-долу примери, служат като илюстрация на проведените методи на синтез за получаване на тиотропиев бромид. Те трябва да се разбират само като възможно, примерно представяне, без да ограничават изобретението до своето съдържание.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Получаване на тропенолов естер (VII)

Към 10.9 кг тропенол хидрохлорид в толуен (95 л), при 25°С се прибавя амоняк (1.8 кг). Получената суспензия се разбърква около 1 час при постоянна температура. След това полученият амониев хидрохлорид се ' отделя с филтруване и се промива с толуен (25 л). При около 50°С температура на кожуха, една част от толуена се отдестилира под вакуум (ок. 60 л). След охлаждане до около 25°С се прибавят 15.8 кг метилов естер на ди-(2тиенил)гликолова киселина и получената смес се загрява при 50°С до разтваряне. Във втори реактор се зарежда толуен (40 л) и в него се внася, при 25°С натриев хидрид (2.7 кг). Към този разтвор се прибавя, в продължение на 1 час, при 30°С, полученият преди това разтвор на тропенол и метилов естер на гликолова киселина. След завършване на прибавянето, получената смес се нагрява при 75°С, с разбъркване и при понижено налягане в продължение на около 7 часа. Образуващият се метанол при това се отдестилира. Оставащата смес се охлажда и се излива в смес от вода (958 л) и 36% солна киселина (13.2 кг). Водната фаза се отделя и се промива с метиленхлорид (56 л). След повторно прибавяне на метиленхлорид (198 л) така получената смес се довежда до pH = 9 с предварително приготвен разтвор на натриев карбонат (9.6 кг натриев карбонат в 45 л вода). Метиленхлоридната фаза се отделя и водната фаза се разбърква с метиленхлорид (262 л). Метиленхлоридните фази се концентрират при 65°С до получаване на остатък. Остатъкът се разтваря в толуен (166 л) и се нагрява до 95°С.

Толуеновият разтвор се охлажда до 0°С. Получените кристали се отделят, промиват се толуен (33 л) и се сушат при около 50°С в азот, в продължение на максимум 24 часа.

Добив: 18.6 кг (83%); Т.т.: ок. 160°С (определена с ДСК = диференциална сканираща калориметрия, при скорост на загряване ЮК/мин).

Получаване на скопинов естер (IV)

В подходящ по размери реактор се зареждат 260 л ДМФ (диметилформамид), който се нагрява до 50°С. След това се прибавят 16.2 кг тропенолов естер (VII) и сместа се разбърква до получаване на прозрачен разтвор. След охлаждане до 40°С, се прибавят последователно и на порции комплекс водороден пероксид-карбамид (10.2 кг), вода (13 л) и ванадиев^) * оксид (0.7 кг), след което съдържанието на реактора се нагрява до около . 50°С. След разбъркване в продължение на 2-3 часа при постоянна температура, се охлажда до 20°С. Получената реакционна смес се довежда до pH 4.0 със солна киселина (36%-на). Прибавя се предварително приготвен разтвор на натриев бисулфит (2.4 кг в 24 л вода). При температура във вътрешността на реактора 35°С се отдестилира под вакуум частично разтворителят (около 210 л). Сместа отново се охлажда до около 20°С и в нея се внася кларцел (целит) (3.2 кг) и pH се настройва до около 2.0 с разредена солна киселина (36%, 0.8 кг в около 440 л вода). Полученият разтвор се филтрува и се екстрахира с метиленхлорид (58 л). Фазата с метиленхлорид се отстранява. Към водната фаза се прибавя отново метиленхлорид (130 л) и с предварително приготвен разтвор на натриев карбонат (11.0 кг в 51 л вода), pH се довежда до около 10.0. Метиленхлоридната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (136 л). При нисък вакуум (600-700 мбара) и при 40°С, от събраните метиленхлоридни фази се отдестилира метиленхлоридът (около 175 л). Съдържанието на реактора се охлажда до 20°С, прибавя се ацетилхлорид (около 0.5 кг) и сместа се разбърква около 40 минути при 20°С. Реакционният разтвор се прехвърля във втори реактор. С предварително приготвен разтвор на солна киселина (4.7 кг 36%-на солна киселина в 460 л вода), при 20°С, pH се настройва на 2.0. Метиленхлоридната фаза се отделя и отстранява. Водната фаза се промива с метиленхлорид (39 л). След това се прибавя метиленхлорид (130 л) и с предварително приготвен разтвор на натриев карбонат (7.8 кг натриев карбонат в 38 л вода), при 20°С, pH се довежда до 10.0. След разбъркване в продължение на 15 минути, органичната фаза се отделя и водната фаза се промива двукратно с метиленхлорид (97 л и 65 л). Метиленхлоридните фази се пречистват и при нисък вакуум и температура от 30-40°С се отдестилира метиленхлоридът (90 л). Накрая се прибавя диметилформамид (114 кг) и под вакуум, при 40°С се отдестилира остатъчния метиленхлорид. Съдържа* нието на реактора се охлажда до 20°С.

Получаване на тиотропиев бромид (I)

Към получения в предишния етап разтвор, съдържащ скопинов естер, при 20°С се прибавя метилбромид (5.1 кг). Съдържащата се в реактора смес се разбърква около 2.5 дни при 30°С. При 50°С и под вакуум се отдестилират 70 л ДМФ. Разтворът се прехвърля в по-малък реакционен съд. Промива се допълнително с ДМФ (10 л). При 50°С и под вакуум се отдестилира известно количество ДМФ до постигане на общ обем от дестилата от около 100 л. Сместа се охлажда до 15°С и при тази температура се разбърква 2 часа. Продуктът се изолира с нуч-филтър, промива се с охладен до 15°С ДМФ (10 л) и с охладен до 15°С ацетон (25 л). Суши се при максимална температура 50°С в продължение на максимум 36 часа в поток от азот. Добив: 13.2 кг (88%); Т.т.: 200-230°С (в зависимост от чистотата на суровия продукт).

Така полученият суров продукт се смесва с метанол (66 л). Сместа се нагрява под обратен хладник до пълно разтваряне. Разтворът се охлажда до 7°С и се разбърква 1.5 часа при тази температура. Продуктът се изолира с нуч-филтър промива се с охладен до 7°С метанол (11 л) и се суши макси23 мум 36 часа при около 50°С в поток от азот. Добив: 9.9 кг (96%); Т.т.: 228°С (определена чрез ДСК при скорост на нагряване 10К/мин).

Полученият по този начин продукт евентуално може да се превърне в кристален монохидрат на тиотропиевия бромид. За тази цел се постъпва по следния начин. В подходящ реактор в 25.7 кг вода се зареждат 15.0 кг тиотропиев бромид. Сместа се нагрява до 80-90°С и се разбърква при постоянна температура до получаване на прозрачен разтвор. Активен въглен (0.8 кг), овлажнен с вода, се разбърква с 4.4 кг вода и тази смес се прибавя към разтвора на тиотропиев бромид, след което се отмива с 4.3 кг вода. Получената смес се разбърква минимум 15 минути при 80-90°С и накрая се филтрува през загрят филтър в предварително загрят реактор, чиято темпера* тура на кожуха е 70°С. Филтърът се промива с 8.6 кг вода. Съдържанието на . реактора се охлажда със скорост 3-5°С за 20 минути до температура 2025°С. Със студена охлаждаща вода реакторът се охлажда до 10-15°С и кристализацията се извършва в продължение на най-малко едночасово разбъркване. Кристализатът се изолира с нуч-сушилня, изолираната луга с кристали се промива с 9 л студена вода (10-15°С) и със студен ацетон (1015°С). Получените кристали се сушат при около 25°С в продължение на около 2 часа в поток от азот.

Добив: 13.4 кг тиотропиев бромид монохидрат (86% от теорет.);

Точка на топене: 230°С (определена чрез ДСК при скорост на нагряване ЮК/мин).

Claims

1. Метод за получаване на тиотропиев бромид с формула (I):

характеризиращ се с това, че тропенолов естер с формула (VII) н

(VII) се епоксидира до скопинов естер с формула (IV): Ме и последният с метилбромид се кватернира в тиотропиев бромид (I).

2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че за епокси дирането на (VII) до (IV) като епоксидиращ агент се използва смес от ванадиев петоксид и водороден пероксид.

3. Метод, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че епоксидирането на (VII) до (IV) се извършва в разтворител, който е подбран от групата, съставена от вода, диметилформамид, ацетонитрил, диметилацетамид и N-метилпиролидинон.

4. Метод, съгласно една от претенциите 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че кватернирането на (IV) до (I) се извършва с метилбромид в разтворител, който е подбран от групата, съставена от вода, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидинон и дихлорметан.

5. Метод, съгласно една от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съединението с формула (VII):

н (VII) се получава при реакция на тропенол с формула (V): е евентуално под формата на неговите киселинни присъединителни соли, с естер с формула (VI):

в която R е радикал, избран от групата, съставена от хидрокси, метокси, етокси, O-N-сукцинимид, O-N-фталимид, фенокси, нитрофенокси, флуорфенокси, пентафлуорфенокси, винилокси, -S-метил, -S-етил и -S-фенил

6. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че тропенолът (V) е използван под формата на киселинна присъедининтелна сол, която е избрана от групата, съставена от хидрохлорид, хидробромид, хидрогенфосфат, хидрогенсулфат, тетрафлуорборат и хексафлуорфосфат.

7. Метод, съгласно една от претенциите 5 или 6, характеризиращ се с това, че превръщането на (V) в (VII) се извършва в подходящ органичен разтворител, за предпочитане в разтворител, който е избран от групата, съставена от толуен, бензен, n-бутилацетат, дихлорметан, ТХФ, диоксан, диметилацетамид, ДМФ и N-метилпиролидинон.

8. Метод, съгласно една от претенциите 5, 6 или 7, характеризиращ се с това, че превръщането на (V) в (VII) се извършва в присъствие на органична

- или неорганична база, за предпочитане в присъствие на база, която е избрана от групата съставена от органични амини, особено предпочетени са диизопропилетиламин, триетиламин, ДБУ или пиридин или от групата на неорганичните бази, съставена от алкални или алкалоземни карбонати, алкохолати и хидриди на лития, натрия, калия или калция.

9. Метод, съгласно една от претенциите 5, 6 или 7, характеризиращ се с това, че в случая, когато R в съединението с формула (V/) означава хидрокси, превръщането на (V) в (VII) протича в присъствие на свързващ агент, който за предпочитане е избран от групата, съставена от карбонилдиимидазол, карбонил-ди-1,2,4-триазол, дициклохексилкарбодиимид и етилдиметиламино пропилкарбодиимид.

10. Използване на тропенол с формула (V):

евентуално под формата на неговите киселинни присъединителни соли, като изходен материал за получаване на тиотропиев бромид с формула (I):

Bril)

11. Използване на тропенолов естер с формула (VII):