HU230320B1

HU230320B1 - Eljárás az antikolinergikum tiotropium-bromid előállítására

Info

Publication number: HU230320B1
Application number: HU0301457A
Authority: HU
Inventors: Rolf Banholzer; Manfred Graulich; Sven Luettke; Andreas Mathes; Helmut Meissner; Peter Specht; Wolfgang Broeder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2016-01-28
Also published as: RS50271B; ZA200304707B; DK1345936T3; BG107910A; DE10064816A1; EA005533B1; BRPI0116444B8; YU50903A; HK1096683A1; UA74409C2; MXPA03005426A; HRP20030502A2; ECSP034652A; SA01220589B1; SI1345936T1; CZ294958B6; EE200300309A; JP4198991B2; ATE266661T1; PL202478B1

Description

Eljárás az antikotmergjikurn tíotroplum-feromld előállítására

A találmány tárgya éj eljárás az (1α_; 2β, 4β, ©a, 73) -7- ízidrozi-ál íz-tzeni 1 ? --acetcxi] -9, 9-dimetji-3-oza-r-azónra-trtciklo (3.3.1, O*'*]nonán-brömib előállífására, áz f: let, 2β, 4 β, Sá,7 β)-7- íhiárcxi-ő i <2 ~tzeni 1) -a cetoxi j ~ 2, 9-áimefcil3-o>:a-i-azcnie-zr iczkio )3.311. ék'⁴] nonsn-broniö. az EP 413 716 ál számú eurooai képrebocsátási Iratból ismert, és kémrai szerkezete az alábbi;

A vegyület nek értékes farmakológia! tulaj donságai vannak, és tiotropium-bromrtí {3k€73} néven Iseerz. A tiotropiüm-feromiá nagyon hatásos: antáköiibérgikuín-> és ezért ez »; asztma vuo\ a COPD (eh róni c ©bet rtet ive pulmonary disease ~ krónikus obstruktiv tüdőbetegség} kezelésére: alkalmas.

A t i o t r epi -.un - Pr ©is időt előnyösen ínba 1 á c lóval a 1 k a Ima ζ z a k Erre a célra az alkalmas ínhalációs port, ámít alkalmas kaparói k - ζην,..· «, >.·--, -:-,1., ·«_ , a. megfelel© porinhalátorokkal alkalmazhatjuk, Alternatív módon azonban az inhaiáozös alkalmazás megfelelő ínhalációs aeroszolok alkalmazásával is törtévhez, Ide tartoznak a perförmájű inhaláeíős aeroszolok is, amelyek hajt ©gazként például HFA134a-t, HFA2:27~t vagy «legyeiket tartalmazzák.

2.

Kiváló· hatása alapján a tdofropínm-brümiónt már kls rerápiás dózisban Is alkalmazhatjuk. Ez egyfelől különös követelményeket támaszt az alkalmazni kívánt készitmány gyógyszerészeti alöállisásánál, másfelől különös módon szükséges a tíötropium-teória előállítására egy olyan technikai szintéziseijárást kifejrészbeni, amellyel a terméket nem csak jó kitermeléssel, hanem kiváló tisztaságban is nyerjük.

Áz Eh 418 716 Al számú európai közrebocsátás! iratban egy eljárást ismertetnek a tiotropium-bromid előállítására. Ez megfelel sz alábbi (lj rsakoáővázlattak.

{13 reakcióvázlat:

Áz első reakció lépésben a (Ili képietö szkopint a (111) kép·-letű dl(2-tienii)-giikoisáv-mef1.1-észterrei reagálhatva. nyerjük a ilk) képietö: dí (2-tienii) ~glikoisav-szkopzn~-ászterz, amit a sut án mabii-o romiódaI f iú t repróm-oromiddá kvaterserezüt k.

Heglepő módon azt találtuk, hogy a tiotropium-bromiónt lényegesen nagyobb tisztaságban nyerhetjük, ha a szintézist más, te..

az S.P 418 716 AI számú európai közrebocsátási iratban köröltéktől eltérő úton hajtjuk végre. Ezt az altérnatív és meglepő módon előnyösebb eljárást az alábbi [2j raakcióváziaton matatjuk ( 2 3 ao^aka l ovas l a t:

Me

A technika jelenlegi állása szerint istiért (V) képletű tro penolhhl indulunk ki, és ezt e ÍVlj általános képletű di(lutienil/ 'glikeisav-szártiazékkal reagáltatva nyerjük a íkrl) képletű di ll-tieníl} -giikolsav-tropenoi-észterr, rajd pedig ezt az oieiznes két tőskötés epoxídálásávai a (IV) képletű szkonin-észterre alakítjuk át.

Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (1)

képletö tiotrop!um-bromíá előállítására, azzal jellemezve, hogy a Me

N'

OH

71? képletú tropenoi-észtert a

(1¥) képlet ü szkcpln-észterré epoxidáiiuk, majd ezt metiibronldcal az (Γ) képletü t.íotropiüns-bromifodá kveternerezzük.

A (VII) képletü trepeno1-észternek a találmány szerinti központé jelentősége alapján a táléleány tárgyát képezi továbbá a (VII) képletü trepenol-észternek, adott esetben egy savaddlcíós sója formájában általában való: .alkalmazása, az (1) képletü tíotropiütt~ói óraid előállítására . A találmány tárgyát képezi továbbá a páll) <eplstü tropenol-sszternek, adott esetben egy savaddíciós sója formájában való alkalmazása, a (láp képletü szkopin-észtér előállitására_ Ha a (IV) képletü szkopzn-észter előállítására a (VII) képietü tropenoi-észtert egy savaddícíős sója formájában alkalmazzak, ügy sz a savaddioiős só előnyösen az alábbi csoportba tarrozőr egyike: hidrokiorra, hrdrcbrcmzd, hidrogén-foszfát, bidrogén-azülfát, {tetrafinoro-borát(III)J és íhexafiuozo-foazfát(V)j, különösen előnyösen hidrokioríd vagy hidrobromid.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (15

*s, képietű Oiortopium-Próraid előállítására, azzal jellemezve, hogy ez első reákeiölepésben az (V) ‘ \

OH

V) képietű txopenoit, adott esetben egy savadőieihs sója fotmájáhan egy

(VI) általános képietű észterrel - a képletben R jelentése btdroxi-, metoxl-, etexí-,· s zekcininidli -oxi-,· f. tálimidoxi---, fenoxi-, n.rtro·· f enoxi -, fluor-fenoxi-, pentafIror-fenoxi-, vtnil-oxr-, nett!-tio~, etil-tio- vagy fenil-tfőcsoport

(Vil) (VII) képietű tropenol-észo-rré reagálóétjak, amit a második t sa k e i öl é p ás ben a

H (IV) (IV) képietű szkopin-estterré epoxiűáiünk, és végül est a harmadik teakeióiepésben metii-bromlddal az (1) képietű tietropia.o~brcmi nos kvatérnerészük.

Az (Vj képietű tropentc.nak, mint kiindulási vegyüietnek az íl) képietű tiotropium-bromid előállítására a találmány szerinti központi jelentősége alapján a találmány tárgyin képezi továbbá az (V) képietű tropenoinak, adott esetben egy savaddlciöo sója tormájában., kiindulási vegyűletként való alkalmazása az Oj képietű t1otroor ars-orommá előállítására:.

A (VIX) képietű tropenoi-észcer előállítására a tropenolt, adott esetben agy, a hidrokiorid, hidzobromid, hidrogén-f oszt át, hidrogén-szulfát, írét ráz luoro-borát illa)) és a (hezaiisoro-fosztót ÍV)I csoportjába tartozó savaddíoiös sója formájában, előnyösen a hídroklortdja vagy a hidrohromidja formájában és különösen előnyösen a hidiokioridja formájában egy alkalmas szerves oldószerrel, célszerűen egy, a toluol, oenzci, n-toutil-acetát, metilén-diklorid, telrahidrofurán, diozán, dimetál-acetamid, diinetíX-fotwmíd és az N-metil-pirrolidinon közül kiválasztott oldószerrel, előnyösen egy, a toluol, benzol, tetrahidrotorén, diómén, dimtil-acetamid, dimetil-formamid és az Nmet11-pírrólidinon közűi kiválasztott oldószerrel, különösen előnyösen tolnodini vagy benzollal és rendkívülien előnyösen toluol)a1 leivesstök. A bevitt (V) képietű tropenol egy móljára vonatkoztatva a találmány szerinti módon C,5-3 liter, előnyösen 0,15-2,5 liter és különösen előnyösen 1,25-1,75 liter szerves o idős zent a1ka1mazenk,

Amennyiben a tropenolt egy savaddiciős sója formájában vittük be, úgy a kapott oldatban a tropenolt egy bázissal felszabadít jak, Erre a célra bázisként szerepelhetnek mind a szervetlen mind pedig a szerves oázisok, azonban a szerves aminek aikaimé » * 4 «»*♦ * zása különösén előnyös. Szerves aminként trietil-amint, N-etil-diizopropil-amínt, piridint, dimetil-amino-piridint, M-metil-pirrolidint, b-metii-morfoiínf vagy ammóniát, előnyösen trietil·-amint, h-etli—dií zopropi.l-amint, piridint vagy ammóniát de a legelőnyösebben ammóniát alkalmazhatunk... A bevitt tropenolsó egy móljára vonatkoztatva legalább 1 mól, előnyösen 1,25-2,5 mól és különösen előnyösen '1,5-2 mól amint adunk a teafceióelegyhez.. Aá sminn&k a tea kelőéi egyhez: való hozzáadása 0 és 60 °C közötti, előnyösen 15 hl-tól 50 °C~i.g és különösen előnyösen 20 °^:C-tői 30 ^öC-ig terjedő hőmérsékleten történhet. Az amin. .bevitelének a befejeződése után a kapott sznszpenziót állandó hőmérsékleten még 0,1-5 étán át, előnyösen 0,5-2,5 órán át és különösen előnyösen 0,75-1,5 étán át keverjük. Az eközben képződött ammőníumsót kiszűrjük és adott esetben a fentiekben megnevezett szerves oldószerek egyikévei mossak. A bevitt (V) képietű tropenol egy móljára vonatkoztatva erre a célra 0,1-1,5 liter, előnyösen 0,3-1,0 liter oldószert alkalmazunk.

Emelt hőmérsékleten, előnyösen .30-80 ^cC~on, különösen előnyösen 40-00 ^<;C-on az oldószer egy részét vákuumban ledesstilláljuk. A deszt illádé hőmérséklete természetesen az oldószer kiválasztásától függ. Az oldószer kiválusztása szerint a vákuum értékét úgy állítjuk be, hogy a desztillácio a fentiekben megnevezett hőfoktartományon belül történjen, A bevitt (V) képietű tropenoi egy móljára vonatkoztatva 0,25-2 liter, előnyösen 0,5-1,5 liter oldószert desztillálunk le. A fentiekben megnevezett oldószermennyiség ledesztilláiése után a reakeióelegyet 0-50 °C~ra, előnyösei; 15-35 °C~ra lehűtjük, és ehhez hozzáadjuk a ·νΐ; álfaí. 347.ez láhos képletű dl(2-tienil)-glikolsav-származékot. (VI) általános képletű dl (,2~tienll) -gXikolsav-súármazékként a találmány szerint olyan vegyületek. szerepelhetnek, amelyek képletében R hidroxi-, metoxi-_f etoxi-, szukcinim.id-oxi-, ffállmid-oxi-, fenoxi-, nitro-fenoxi-, fluor-fenoxipentafl^or-fetoxi-, vinii-oxi™, metil-tío-, etíl-tio- vagy fenil-tiocsoportot jelentKülönösen előnyösen olyan (VI) általános képletű vegyűletet alkalmazunk, amelynek a képletében au R hidroxi-, metoxi- vagy etoxicsoportót, főleg metoxi- vagy hídroxíosoportot jelent. Ha (VI) általános képlett vegyüietkent olyan vegyűletet alkalmazunk, amelynek a képletében az 8. hidrox (.csoportot jelent, égy a reakciót kapcsolási reagens, így karbonl l-dümidazol, karbonil-dí-i,2,4-triazoi, dícikiohexil-karbodíimid vagy etil-(öimetil-amino-propil5 -karbodílmid jelenlétében hajtjuk végre. A bevitt (V) képletű tropenol egy móljára vonatkoztatva .1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól és különösen előnyösen sziöchiometrikus mennyiségű (VI) általános képletű vegyűletet alkalmazunk. Oldat előállítására a kapott reakelöelegyet adott esetben 30-50 °C~ra, előnyösen. 40—60 ^cC-ra és különösen előnyösen pedig 45-55 ^aC~ra. felmelegítjük,

Az így kapott oldatot azután egy szervetlen vagy szerves bázisnak egy, a fentiekben megnevezett oldószerrel,: előnyösen olyan oldószerrel készült oldatához vagy elegyéhez adjuk, amelyet az (VJ képletű és a. (VI) általános képletű vegyületek elegyének az előállítására használtunk. A bázistartalmű oldat vagy elegy előállítására a bevitt (V· képletű tropenol egy móljára vonatkoztatva 0,2-2,0 liter, előnyösen 0,4-1,5 .liter, különösen előnyösen pedig 0,5-1,0 liter oldószert alkalmazunk. Ka az. R metoxí-, etoxi-·, vínil-oxi-, fenoxi-, metil-tio-, etíl-tio- vagy íenil-tiocsoportot jelent, úgy a reakciót egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra szerves bázisként szerepelhetnek előnyösen a szerves aminek, különösen előnyösen az N-etil-diisoprobii-ámin, fcrietí l~amín, a gyűrűs «minők, így a DBÖ vagy a plridin. Szervetlen bázisként, szerepelhetnek az alkálifém- és az alkálifőldfém-fcarbonáfok, a ütium, nátrium, kálium és a kalcium alkcholátjaí és hidridjei, így a nát r1em-k a r bon át, 1í t1um-karbon át, ká1ium~ ka rbonát, karc i um-ka rbonát, nátrium-hidríd, fcáüum-hidríd, kaloíum-hídrid, nátrium-metanolét, nátrium-etanoíát, kálium-metanolát vagy a kálium-etanolát. Szervetlen bázisként különösen előnyösen a fentiekben megnevezett hibridek vagy alkoholétok egyikét, előnyösebben a fentiekben megnevezett hldridefc egyikét és a Isgelőnyösebben a nátriüm-hidridet alkalmazzuk, A bevitt (Vj képletű tropenol egy móljára vonatkoztat va legalább aztööhíometriku.s mennyiségű, eirfo nyösen 1-3 mól, különösen előnyösen 1,25-2,5 mól és a legelőnyösebben pedig 1,5-2 mól bázist alkalmazunk.

Az (Vj képleté és a (Vlj általános képletű vegyület. -oldatát 0,2-2,0 órán át, előnyösen 0,5-1,5 órán át látjuk el a fentiekben leírt bázlstártalmű oldattal vagy eleggyel. Ha (VI) általános képletű vegyületként például egy olyan észtert alkalmazunk, amelynek a képletében az R metoxi- vagy etoxicsoportot jelent, úgy szükséges lehet, 40-90 ^oC-on, előnyösen 50-20 °C-cn és különösen előnyösen. 60-75 ^βΟ-οη, vákuumioan, előnyösen 150-500 mbar, különösen előnyösen 200-350 mbar és a legelőnyösebben 250-300 mbar nyomáson a képződött alkoholt iedesztiilálni. Egy ilyen .re~s. s-o/bí:

4 ♦ ** lö *

t akeíőmenetfei a reakció egyensúlyát a (VII) képletű tropsnolészter irányába toljuk el. Szék között a reakciókörülmények között. az oldószer egy részét is ledesztilláljuk. A desztiliáoló befejeződése (körülbelül 5-10 óra) után a reakcióélégyből kidesztiilált oldószer mennyiségét adott esetben a reakolóelegybe visszavezethetjük. A desztilláció befejeződése után a kapott oldatot minden esetben 40 °C alá, előnyösen 0-35 °C~ra és különösen előnyösen 10-25 '^?C-ra visszahat jük.

Ehhez a reakelóelegyhez állandó hőmérsékleten, 0(,2-2 órán át, előnyösen 0,4-0,6 órán át sósavat adunk. A sósav hozzáadása vagy vizes oldata formájában vagy sösavgaz formájában történhet, amelyek közül a vizes oldat az előnyős. Előnyösen a koncentrált (36%-os) sósavat vízben oldva adjuk a reakelóelegyhez. A bevitt (V) képletű tropenel egy móljára vonatkoztatva 1-4 möl, előnyösen 1,5-3 mól ss különösen előnyösen 2,0-2,5 möl HGl-t adunk a reakelóelegyhez, A bevitt CV) képletű tropenol egy móljára vonatkoztatva előnyösen 0,1-0,4 kg, különösen, előnyösen pedig 0,15-0,25 kg 36%-os vizes sósavat 10-20 liter, előnyösen 12-13 liter vízben oldva adunk a reakelóelegyhez.

A sósav beadásának a befejeződése és a reakcióelegy jő atkaverése után a vizes fázist leválasztjuk. Ezt egy alkalmas, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel mossuk. Erre a célra előnyös vízzel nem elegyedő oldószer a metílén-díkiorid és a hutil-aoétát, főleg a metiién-díkiorid. Adott esetben az első, a vizes fázis extrakoiöjóhoz használt szerves fázist elöntjük, és az extrakciós eljárást még egyszer elvégezzük.

A vizes: fázishoz, adott esetben egy, a fentiekben megneve, ι ,« , * , · * * * » »,» «« » , » . ♦ , * »♦»* » ,«,». »·» « ί ♦ »*<» zett, vízzel nem. elegyedő oldószerrel való előzetes mosás után, Kiég egyszer egy, vízzel nem elegyedő oldószert adunk. Erre a célra az eredetileg bevitt (V) képletű tropenol egy móljára vonatkoztatva 1-5 liter, előnyösen 2-4 liter és különösen előnyösen 2,5-3,5 liter vízzel nem elegyedő oldószert használunk. Az igv kapott reakoióelegybez egy szervetlen bázist, előnyösen egy, a lítium, nátrium, kálium és a kalcium közöl kiválasztott alkálifém” vagy alkáliföldfém karbonátját, Így például nátrium-karbonát ót, 111 i um-ka rbonat ót, ká1i am-karbonét ot vagy ka1ci um-karbonátot, különösen előnyösen nátrium-karbonátot adunk, és ezzel a pH értékét 7,S-ll-re, előnyösen S-lO-re állítjuk be. A szervetlen bázist előnyösen vizes oldata forma jóban adjuk a reakcióeiegyhez, A találmány szerint különösén előnyös a bevitt (V) képletü tropenol egy móljára vonatkoztatva 0,05-0,4 kg, előnyösen 0,1-0,2 kg szervetlen bázist, 0,25-1,5 liter, előnyösen 0,5-1 liter és különösen előnyösen 0,7-0,8 liter vízben oldva a reakclóelegyhez adni.

A kapott reakoiőelegy jé átkeverése után a vizes fázist leválasztjuk, és ezt. a fentiekben megnevezett, vízzel nem elegyedő oldószerek egyikévei egyszer vágy többször extraháljuk. A vizes: fázis extrakelőjához az eredetileg bevitt (V) képletü tropenol egy móljára vonatkoztatva összesen 1-8 liter, előnyösen 2-5 liter és különösen előnyösen 3-5 liter, a fentiekben megnevezett, vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazunk. Végül az egyesitett szerves fázist emelt hőmérsékleten, előnyösen 30-90 °C-on és különösen előnyösen 50-70 °C~on desztilláciöval oldószermentesitjük.. A fentiekben megnevezett hőfoktartomány — amint ez a szakminv/ss ember számára nyilvánvaló — erősen függ áz aikáimszott oldószertől, Adott, esetben ehhez a desztillációs oldószereitávolításhoz vákuum alkalmazását is társíthatjuk, hogy a hőmérsékletet a fentiekben definiált hőfoktartományon belül tartsuk. Olyan oldószereknél, amelyek: a fentiekben definiált maximális hőfoktartomány alatt desztillálnak ki, a maximális desztillációs hőmérséklet természetesen a mindenkori oldószer forráspontja,

A desztiliáeíó után visszamaradó lepárlási maradékot egy szerves oldószerrel, felvesszük. Ezt az oldószert azok közül választhatjuk ki, amelyeket a fenti leirás szerint az (V) képletű és a (VI) általános képletű vegyöletnek a. (VII) képletű vagyületté való: átalakításához használtunk. Előnyösen azt az oldószert használjuk, amely ennél a reakciónál alkalmazásra került. A bepárlási maradék oldására az eredetileg bevitt (V) képletű tropenol egy móljára vonatkoztatva 1-5 liter, előnyösen 1,5-4 .liter és különösen előnyösen 2-3 liter oldószert alkalmazunk. Az igy kapott oldatot legfeljebb az oldószer forráspontjára, előnyösen 50-150: °C-ra és különösen előnyösen 85-05 °C-ra .melegítjük, fel.: A feímelegitett oldatot, lassan (-10)-20 ®C-ra, előnyösen 0-10 ^öC-ra hűtjük le. A (Vli) képletű tröpehol-észte.r színtelen kristályok formájában válik, ki, amit kiszűrünk és megszáritunk. A szárítás előnyösen 30-50 ^öC-on, közömbös védőgáz alatt történik.

Az igy kapott (VII) képletű tropeuol-észtert az alábbiak szerint a (IV) képletű szkopin-észterré epoxidáijuk, Egy alkalmas reaktorba egy alkalmas oldószert, előnyösen a víz, dimetilformamid, aoetonitrii, dimetil-aoetamid és az h-metái-pirrolidon csoportjába tartozó oldószerek egyikét, főleg dimetii-formamidot

7S . 8:47/'SS

viszünk be, és ezt ott 30-70 ^cC~ra, előnyösen 40-60 Űl-ra feimelégitjük. Erre a célra a bevitt (VII) képletű tropenol-éstier egy íróijára vonatkoztatva 2-10 liter, előnyösen 3-8 liter, előnyösebben 4-7 liter és különösen előnyösen pedig 5-6 liter oldószert alkalmazunk. A fentiekben leírt felmelegitett oldószerbe bevisszük a (VII) képletű tropencl-észtert, és a kapott elegyet állandó hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat, nem keletkezik.

Végül ebbe az oldatba, £0-50 hO-on, előnyösen 33-43 űC~on apránként beadunk egy epoxldálöszert.. Epoxidálószerként előnyösen a vanádium · V)-oxlaotTa hidrcgén-peroxíddal való eiegyben és főleg a hídrogén-peroxid—k.arbamid (1/1) komplexet a vandálam(V)-oxíddal való kombinációban alkalmazhatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy váltakozva apránként hol hidxogén-peroxiíl—karbamid (1/1) komplexet hol pedig vanádium(V)-cxídot adunk a reakcióeiegyhez és főleg' vizet is. A bevitt (VT!) képletű tropenolészter egy móljára vonatkoztatva 0:,1-0,5 kg, előnyösen 0,15-0,3 kg hídrogén-peroxid—fcarhamíd (1/1) komplexet, 0,1-1,0 liter, előnyösen: 0,15-0,7 liter és különösen előnyösen 0,2-0,4 liter Vizet valamint 0,001-0,1 kg, előnyösen 0,005-0,05 kg és különösen előnyösen 0, 01-0,023 kg vanádium(V)-oxídot viszünk be a re~ akciöelegyfee. Az adagolás befejeződése ütán a reakeiőeiegyet 30-7 0 °C-oh, előnyösen 4 0-00 “C-on és különösen előnyösen 4 5-55 'C-on 1-0 órán át, előnyösen 1,5-4 órán át. és különösen előnyösen 2-3 órán át keverjük.

Végül a reakeiőeiegyet 10 °C-r.oi 30 ^öC-ig, előnyösen 15 ^ÖC-tői 25 03-ig terjedő hőmérsékletre lehűtjük, és a pH-ját sósavval 2,5-5,5-re, előnyösen 3,5-4,5-re állítjuk be. A. sósav hozzá»4 >' ♦ *** /η .ϊ s

adása vagy vizes oldata forrná iában vagy sösavgáz formájában történhet, amelyek közöl a vizes oldat az előnyös. Előnyösen a koncentrált (36%~os) sósavat, vízben oldva adjuk a reakcióelegyhes. Jő át keverése után a reakcíóelegyhez egy szervetlen sót., előnyösön nátríum-hidrogén-szulfitot adunk,, előnyösen vizes oldata formájában. A bevitt (Vil) képletű tropenol-észter egy .móljára vonatkoztatva 20—100 g, előnyösen 30-80 g de főleg 40-60 g szervetlen sőt 0,1--1 liter, előnyösen 0,3-0,7 liter vízben oldva adjuk a reakcíóelegyhez, 20—25 *€, előnyösen 30-4Q ^,<5C bel ső hőmérsékleten áz oldószer egy részét ledesatilláijak. A bevitt vegyület egy móljára vonatkoztatva mintegy 2-0 liter, előnyösen 3-6 liter oldószert távolítunk el. A. mintegy 15-25 '~C-ra való lehűlése után a reakcióelegyhes, a bevitt (Vil) képletű vegyűiet egy móljára vonatkoztatva körülbelül 40-100 g, előnyösen 60-80 g Claroei-t {Celite-t· adunk. Sósavnak, előnyösen hígított vizes sósavnak .az újbóli beadásával a pH értékét 1-3-ra, előnyösen 1,5-2,5-re állítjuk be. A bevitt (.VII) képletű vegyűiet egy móljára vonatkoztatva 10-30 g, előnyösen 15-20 g 36%-os sósavat 5-15 liter, előnyösen 8-12 liter Vízben oldva alkalmazunk.

A kapott oldatot szűrjük és adott esetben egy alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel egyszer, kétszer vagy háromszor extraháijuk. Erre a célra előnyös vízzel nem elegyedő oldószer a metilén-dikiorid és a butil-aoetát, főleg a metilén-dikiorid. A vizes fázis extrakciójához használt szerves fázisokat elöntjük.

A vizes fázishoz, adott esetben: egy, a fontiekben megnevezett:, vízzel nem elegyedő oldószerrel való előzetes mosás ttr., még egyszer egy, viszel nem elegyedő oldószert adunk. Erre a

76.347/BE célra sz eredetileg bevitt (VII) képiért tropenol-észter egy móljára vonatkoztatva 1-5 liter,, slőnyősen 2-4 liter és különösen előnyösen 2,0-3,5 liter vízzel nem elegyedd gldészert használunk. Az igy kapott reákelőéiegyhez egy szervetlen bázist, előnyösen egy, a lítium, nátrium, kálium és a kalcium körül kivé láss tett alkálifém- vagy aikáiiföldfem karbonátját, így például ná t rium- karbonátofc, lítium-karbonátot, kálium-ka rbonátot vagy .kalcium- karbonátot, de különösen előnyös en ná t rí um- karbonátot adunk, es ezzel a pH értékét 8-Íl-re, előnyösen 9—10,5-re állítjuk be. A szervetlen bázist előnyösen vizes oldata formájában adjuk a reakcióelegyhez. A találmány szerint különösen előnyös a bevitt (VII) képletű észter egy móljára vonatkozhatva 0,05-0,4 kg, előnyösen Ö,15-0,3 kg nátrium-karbonátot < 0,25-2 liter, előnyösen 0,75-1,25 liter vízben oldva a reakcióelegyhez adni.

A kapott, reakciőelsgy jó át keverése után a vizes fázist leválasztjuk, és ezt a fentiekben· megnevezett, vízzel nem elegyedő oldószerek egyikével egyszer vagy többször extraháíjuk. A vizes fázis extrakeligához az eredetileg bevitt (VII) képletű tropenoi-észtsr egy móljára vonat kozhatva összesen .1-5 liter, előnyösen 2-4 liter a fentiekben megnevezett, vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazunk. Végül az egyesitett szerves fázist előnyösen .25-50 ^C-on és különösen előnyösen 30-40 hl-οπ desztilláciőval részben oidössermentesitjük. A fentiekben megnevezeti bőtoktartomány — amint ez a szakember számára nyiivánvalö — erősen függ az alkalmazott oldószertől. Adott esetben ehhez a desztillációs oldőszereiiávoiításhoz vákuum alkalmazását is társíthatjuk, hegy a hőmérsékletet a fentiekben definiált hőioktartomá1® *

:· ♦ ί

«♦ * κ· »:

* · ♦ ♦ η von belül tartsuk.. Előnyösen gyenge vákuumban, 500--800 mbar, előnyösen 600-700 mbar nyomáson desztillálónk. &z eredetileg bevétő (VII) képletű észter egy móljára vonatkoztatva mintegy 2-6 liter, előnyösen 3-5 liter oldószert desztillálunk la,

Ebben a stádiumban adott esetben szükséges lehet a szennyezéseket szekunder aminek tormájában ei távolítani. Ez -a találmány szerinti módon szerves fcarbonsav-halogeníöek, előnyösen az acetil-kloríd, a propionii-kiorid és a butíril-klorid: csoportjába tartozó savkioridok, előnyösen az aceti1-klorid alkalmazásával történik. Az eredetileg bevitt {VII) képletű észter egy móljára vonatkoztatva szokásosan 5-3Ű g, előnyösen 1Q-2Ö g karhonsav-haiogenidet. alkalmazunk, A karbonsav-haiogeníd hozzáadása után a reakcióeiegyet 15-25 °C-on 1.5-90 percig, előnyösen állandó hőmérsékleten 30—45 percig keverjük. Végül a hőmérsékletet 10-30 “C-ra, előnyösen 15--25 °C-ra és a pH értékét sósavval 1-3-ra, előnyösen 1,5-2,5-re állítjuk be, A sósav hozzáadása vagy vizes oldata formájában vagy sősavgáz formájában történhet, amelyek közül a vizes oldat az előnyős. Előnyösen a koncentrált (36%-os) sósavat vízben oldva adjuk a reakciőelegyhez. A bevitt (Vl!) képletű vegyüiet egy móljára vonatkeztatva 0,05-0,5 kg, előnyösen 0,075-1,25 kg 36t-os sósavat 5-15 liter, előnyösen 8-1.2 liter vízben oldva alkaimaznnk, A szerves fázist leválasztjuk és elöntjük.

A vizes fázishoz, adott esetben egy, a fentiekben megnevezett, vízzel, nem elegyedő oldószerrel valő előzetes mosás után, még egyszer egy, vízzel nem. elegyedő oldószert adunk. Erre a célra az eredetileg bevitt (VII) képletű tropenoi-észter egy móljára vonatkoztatva 1-5 liter, előnyösen 2-4 liter és különösen előnyösen 2,5-3,5 liter vízzel nem elegyedő oldószert hasznaitok. Az igy -kapott reakciöelegyhez egy szervetlen bázist, előnyösen egy, e lítium, nátrium, kálium és a kalcium közül kiválasztott alkálifém vagy alkálit ölti én karbonátját, igy például nátrium-karbonétgt, 11 ti um-karbonátot, kállgp-ka_:rbö:nátot vagy ka leiéit -kar ne na tót, de: különösen előnyösen nátrium-karbonétor adunk, és ezzel a pH értéket S-Il-re, előnyösen 9-10,5-re állítjuk be. A szervetlen bázist előnyösen vizes oldata tornájában adjuk a reakoiöeiegynez, A találmány szerint különösen előnyős a bevitt (Vll; képletű észter egy nőijára vonatkoztatva 0,05-0,4 kg, előnyösen 0,1-5,2 kg nátrium-karbonátot 0,25-2 liter, előnyösen 0,7-1,2 liter vízben oldva a reakorőeiegyhez adni.

A kapott reakciöelegy jő^ át keverése után a vizes fázist leválasztjuk, és ezt a fentiekben megnevezett, vízzel nem elegyedő oldószerek egyikévei egyszer vagy előnyösen kétszer extránáljuk. A vizez fázis ezt rakott j éhez az eredetileg bevitt :(VXX| kepietü trónéról-észter egy móljára vonat no msetva 0,5-2,5 liter, előnyösen 1-2 liter a fentiekben megnevezett, vízzel nem elegyedő- oldószert alkalmazunk. Végül az egyesített szerves fázist előnyösen 25-50 ől-ön és különösen előnyösen 30-40 °ö-on desztináciéval részben oidőszermentesitjük, vagyis a réskelőéi egyről a bevitt íVIlí kepietü észter egy móljára vonat kortatva mintégy 1-3 liter, előnyösen 1,5-2,5 liter oldószert távolitank el. Végül a bepárlási maradéknoz egy, a dimetii-formamid, álmetil-aceiamid, d-metil-pirrolidinon ás a metiién-dikiorid csoportjába tartozó oldószert, előnyösen óimétzi-formsmidot adunk. A bevitt (VII) kép18 ietű észter egy móljára vonatkoztatva 1-5 kg, előnyösen 1,5-4 kg és különösen előnyösen 2-3 kg oldószert alkalmazunk. Ebből az oldatból gyenge vákunaban (600-700' mbar) és 30-40 ^QC hőmérsékleten ledesztilláljuk az előzőleg, as extrakciöhoz használt, vízzel nem elegyedő oldószer maradékát. Az így kapott (IV) képletű szköpin-észter oldatát közvetlenül? a köztitermék minden további kinyerése nélkül használjuk fel a kővetkező reakciőiépéshez..

Az (Ij képietü tiotropinm-bromid előállítására az előző előírás szerint nyerhető szkopin-észteroldatőa 10-30 *C-on, előnyösen 15-25 C-on metil-feromld gázt vezetünk be, Mivel ebben a stádiumban a (IV) képietü szfcopin-észter oldatát használjuk fel,, anélkül, hogy az elő2Ö reakciólépés kitermelését meghatároznánk, igy az alábbiakban a mennyiségi adatokat az eredetileg bevitt (Vll) képletű tropenol-észterre vonatkoztatjuk. A bevitt (IV) képietü szköpin-észter egy móljára vonetkdztátva legalább egy tői metil-bromidot alkalmazunk. A találmány szerint előnyösen a bevitt (Vll) képletű tropenol-észter sgy móljára vonatkoztatva ö,1-0,2 kg, előnyösen 0,11-0,15 kg metil-bromidot alkalmazunk. A metil-bromid bevezetésének a befejeződése után a reakeiőeiegyet 15-35 bö-on 1-3 népien előnyösen 48-72 órán át keverjük. Végül a reakciónlégyből a dimetil-formamidot vákuumban30-60 hO-on, előnyösen 45-55 ^aC-on részben kidesztilláljok, A vákuum: mértékét ügy választjuk meg, hogy az oldószer kidesztillálása a fentiekben megnevezett hőmérséklettartományon beiül történjen. A bevitt (Vll; képletű tropenoi-észter egy móljára vonatkoztatva mintegy 0,5-2,0 liter, előnyösen 1,0-1,75 liter oldószert desztillálunk ki, és végül ezt a hepárlási maradékot mintegy 5-20 ^C-ra, eid?S.S47/SZ ♦'* « » * ^X „ /: « ♦ *»* ♦ nyösen 10-15 ^cC-ra lehűtjük. A bepáríási maradékot ezen a hősrtéxsékleten a nyers termék teljes kikristályosodásáig keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük és 35-50 °Ο-οη kőzömíbös védőgáz, élőn yö s eπ η11 rogéngáz a1at1 megs z ár itjak,

A további tisztítás a terméknek metanolból való átkristáiyosokasával történhet. Az (I) képietű tiotropiumi-bromid egy móljára vonatkoztatva mintegy .2—8 liter, előnyösen 3-7 liter és különösen előnyösen. 4-5 liter metanolt alkalmazunk, és az. igy kapott, elegyet a termék teljes oldódásáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Végül az oldatot 0-15 °ü-ra, előnyösen 3-7 °C-ra lehűtjük, és keverés közben a termék kikristályosodik. A teljes kristályosodás után a kristályokat kiszűrjük, adott esetben hideg metanollel mossuk és végül 30-50 'C-on közömbös védőgáz, előnyösen nitrogéngáz alatt megszáritjuk.

Az igy kapott terméket adott esetben monohídrátjává alakíthatjuk át. Erre a célra ez alábbiakban leírtak szerint járhatunk el.

Egy alkalmas méretű reaktorban az oldószert a tiotropium-bromiddal összekeverjük, A bevitt tiotropium-bromid egy móljára vonatkozhatva oldószerként Cy4-1,5 kg, előnyösen 0,6-1 kg és különösen előnyösen körülbelül 0,8 kg vizet, alkalmazunk. Az igy kapott elegyet keverés közben feimeiegitjük, előnyösen több mint 50 °ü-ra és különösen előnyösen több mint 60 hy-ra., A választható maximális hőmérsékletet a víznek mint oldószernek a forráspontja határozza meg. Az elegyet előnyösen 8C-90 ^oC-ra melegítjük fel. Ebbe az oldatba száraz vagy nacésnedves aktivszenet teszünk:, A bevitt tÍGtropiu5Ti“bromid egy móljára vonatkoztatva előnyösen 10---50 g, különösen előnyösen 15-35 g és rendkívülien előnyösen < \ζ * * * * χ β ♦·♦··<» ♦♦

Κ * *' **** ϊ

pedig mintegy 25 g aktive zenet alkalmazunk. Adott esetben az aktívszenet a tiotropium-bromid-tartamú oldatba való bevitel-e előtt vízben feiszuszpendáljuk, A bevitt tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva az aktívszén felszuszpendálásához 70-200 g, előnyösen 100-160 g és különösen előnyösen körülbelül. 135 g vizet használunk, Ha az aktívszenet a tiotrepium-bromíd-tartalmú oldatba valő bevitele előtt vízben. £elszuszpendáljuk, úgy ajánlatos a. szenet azonos mennyiségű vízzel átobliteni. As aktívszén hozzáadása után az elegyet állandó hőmérsékleten még 5-60 percig,. előnyösen 10-30 percig és különösen előnyösen mintegy 15 percig tovább keverjük, majd szűrjük, hogy az aktlvszenet eltávolítsuk. Végül a szűrőt vízsei átöblítjük. Erre a célra a bevitt tiotropium-bromld egy móljára vonatkoztatva 140-40:0 g, előnyösen 200-320 g és különösen előnyösen körül bei. ül 270 g vizet használunk, Végül a szörletet előnyösen 20-25 ll-ra lassan lehűtjük. A lehűtést 1-10 °C/iö-30 perc, előnyösen 2-8 °C/I0-30 perc, különösen előnyösen 3-5 °C/10-2ö perc és rendkívülien előnyösen pedig 3-5 °C/körülbelül 20 perc sebességgel hajtjuk végre. Adott esetben ögy is eljárhatunk, hegy a 20-25 °0~ra való lehűtést egy további, 20 °ü alá, külöhösen előnyösen 10-15 hl-ra való lehűtés követi, A lehűlés befejeződése után a kristályosodás teljessé tételére az elegyet még 20-180 percig, előnyösen 40-120 percig és különösen előnyösen mintegy 60 percig továbbkeverjük. A képződött kristályokat szűréssel vagy az oldószer ieszivatásával különítjük el. Amennyiben szükséges a kapott kristályokat egy további mosásnak alávetni, úgy ajánlatos mosószerként vizet vagy aoetönt használni. A kapott tíotrooium-^z d-monohidrát kristáiyok mosására a bevitt tíotropiuEt-bromíd egy móljára vonatkoztatve 0,1-1,ö liter, előnyösen 0,2-0,5 liter és különösen előnyösen mintegy 0,3 liter oldószert alkalmazhatunk. & mosást adott esetben megismételhetjük. A kapott terméket vákuumban vagy keringetett meleg levegővel addig szárítjuk, amíg a 2,5-4,0% víztartalmat el nem érjük.

Az alábbi példák a tiotropium-foromid előállítására példaként ei végze t1 s z inté ζ1sélj áfás sremié11etésere sζ o1g á inak. Esek alatt csupán lehetséges, példaként elvégzett eljárásokat értünk, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.

& (Víi) képlestea fcropenol-ésáfcer eXőálXitása liter toluolban 10,9 kg tropenol-hidrokloridhoz 25 éő-on

1,8 kg ammóniagázt vezetünk be. A kapott szuszpenziöt állandó 'hőmérsékleten. mintegy egy órán át keverjük. Végül a képződött ammóniám-kloridot kiszűrjük és 26 1 toluoilal átöblitjük. Körülbelül 50 °Ü kőpenyhomérsékisten a toiuol. egy részét (körülbelül 60 litert) vákuumban. ledesztiiiáljuk.. Mintegy 25 ^űC~ra való lehűlése után a Lepárlási maradékhoz 15,8 kg dí (2-tíenil)-glikolsav-metii-észtert adunk, és a kapott elegyet 50 éj-on oldódásig melegítjük. Egy másik készülékbe 40 1 toluoit helyezünk, majd ebbe 25 ^cő~on 2,7 kg nátrlum-hidrídst mérünk be. Ebbe 3Θ ’^C-on egy órán belül beadjuk az előbb készített, tropenolbői és glikoisav-metil-észtérből álló oldatot. A beadagolás befejeződése után a reakeiőéiegy hőmérsékletét vákuumban és keverés közben mintegy 7 órán át 75 ^öC-on tartjuk. Az eközben képződött metanolt a reakcióeiegyböi kidesztiiiáijuk, A visszamaradó elegyet lehűtjük, és

V.iV’/SZ

♦ ♦

X' * * i

X* * χ· <

♦ ** ehhez 958 .1 vízben oldott 13,2 kg 363-os: sósavat adónk. Végül a vizes fázist leválaszt juk és 56 X metilén-dikloríddai mossuk. A vizes fázishoz újabb 198 1 metílén-drkloridot adunk, és az így kapott elegy ρ H - j át egy el ő k é s z í tét t na tr í um - ka rbon á t - o Ida t fc a.l (9,6 kg nátrium-karbonát 45 1 vízben) 9-re állítják be. A szerves fázist, leválasztjuk, és a vizes fázist 262 I metíién-díkloríddal kikeverjük. Az egyesített szerves fázist 65 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot 166 1 töluollal felvesszük, és az oldatot 95 i-ra felmeiegltjük. Ezután a toluolos oldatot 0 ^cC~ra hötjük le. A kivált kristályokat kiszűrjük, 33 1 toluolial mossuk és mintegy 50 ^cC-on legfeljebb 24 órán át nitrogén gázáramban megszorítjuk. így 18,6 kg cím. szerinti, vegyületet nyerünk (kitermelés: 83%) .

Olvadáspontja: körülbelül 1.60 ®C (DSC-vel, IQK/perc értéknél meghatározva)

A <IY) képlefcű szkopin-észter ©XoáXlxfc&sa

Sgy alkalmas készülékbe 260 1 dimetiI-formamidoz mérünk be, és ezt 50 °6>ra melegítjük. Ehhez 1.6,2 kg (VII) képietü tropenol-észtert adunk, majd ezt addig keverjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik. 40 hl-ra való lehűlése után az oldatba egymásután és ap r á n k é n t 10,2 kg h í d r © gén-per oxi d—ka r b am I d (1 /1) kompi e x e t, I3 liter vizet ás 0,7 kg vanádlum (Vj-oxídot viszünk be, és a készülék tartalmát mintegy 50 O-.s melegítjük fel. Állandó hőmérsékleten 2-3 órás kéverés után a reakeióelegyet 20 C-ra hűtjük le, A kapott, reakciöeiegy pH-ját 36%-os sósavval 4,0-re áiiitjuk be. Ehhez egy előkészített nátrium-bíszulfit-oldatot (2,4 kg 24 liter vízben) adunk, 35 ⁰C-os belső hőmérsékleten és vákuumban az

6. .8 47 zsz ·2· » #.

♦** oldószer egy részét (mintegy 210 litert) l.edes atilláijut. A hepáriáéi, maradékot újból mintegy 20 ^üC-ra lehűtjük, és ehhez 3,2 kg Clarcei-t adunk. A pH értékét hígított sósavval (0,8 kg 36%-gs sósav 440 liter vízben) mintegy 2,0-re állítjuk be, A kapott oldatot szórjuk és 58 1 metilén-diklöriddal extraháljuk. A szerves fázist elöntjük. A. vizes fázishoz újból 130 I mobilén-diklorídot adunk, és az. elegy pH-ját egy előkészitett nátríum-karbonát-oidattal (11,0 kg 5 liter vízben) mintegy lö-re állítjuk be. A szerves fázist leválasztjuk, és a vizes fázist 130 1 metilém-diklöriddal extraháijuk. Az egyesitett szerves fázisból 40 ^cC-óh és gyenge vákuumban (600-700 mbar) mintegy 175 1 metilén-díkloridot desztillálunk ki. A készülék tartalmát 20 ^öC~ra hűtjük le, ehhez mintegy 0,5 kg aeetil-kloridot adunk, és a reakeiőeiegyet 20 ^oC-on mintegy 40 percig keverjük. A reakciósiegyet egy másik készülékbe visszük át, A reakoióelegy pH-ját 20 hO-on egy előkészített sősavoldattal (4,7 kg 36%-os sósav 460 liter vízben) 2,0-re állítjuk be, A szerves fázist leválasztjuk és elönti ük. A vizes fázist 39 I metiién-dikioriddal mossuk. Ezután a vizes fázishoz 130: 1 metilén-diklóridőt adunk, és az elegy pH-jáfc 20 Ől-on egy előkészített nátrium-karbonát-oidaital (7,0 kg 38 .1 vízben) 10,0-re állítjuk be, 15 perces keverés után a szerves fázist leválaszt juk, és a vizes fázist (97 1 és 65 I) metilén-dikloritídai kétszer mossuk. .Az egyesített szerves fázisból 30-40 °C~on és gyenge vákuumban a metíXén-diklorid egy részét (90 litert) kidesztillál juk... Végül a bepárlási. maradékhoz 114 kg dimetil-förmamidob adunk, és ebből 40 °G-on és vákuumban kidesztilláljuk a maradék metilén-diklöridőt. A készülék tartalmát 20 °C~ra hűti Ok le.

♦♦ * ♦ * χ *

X* ι

***

Az (X) képletű bíotropium-bromid előállítása

Áz előző előírás szerint nyert szkopin-észter-oidatfoa 20 ^ÖCon 5, 1 kg meril-bromíd gázt vezetünk be, A készülék tartalmát 30 °G--on mintegy 2,5 napon át keverjük.. A reakciőelegyből 30 °C~on, vákuumban 70 I dímetii-fozmamidoz desztillálunk ki. Ezt az oldatot egy kisebb készülékbe visszük át. Az előző készüléket 10 1 dimet!.! ~f ormamiddal átöblítjük. A rsakenőéiegyből 50 ®C*-oa, vákuumban további dimeti1-1ormamidofc desztillálunk ki, amíg a doszt óllá tűm össznennyisége a mintegy lOü litert el nem éri. A bepárlás! 'maradékot 15 °C-ra lehűtjük és ezen a hömérséklétén két órán át keverjük, A terméket nuccson kiszűrjük, a szüredéket 10 liter 13 °G-~os dlmetii-formamiddal és 25 liter 15 °C~es seetonnai mossuk. Ezt legfeljebb 50 °C-on, legfeljebb 30 órán át nitrogén gázáramban megszálltjók. így 13,2 kg cim szerinti vegyüietet nyerünk (kitermelés:: 88%) ,

Olvadáspontja; 200-233 -C (a nyerstermék tisztaságától függően).

Az igv kapott 10,3 kg nyersterméket 33 1 metanolba visszük, Az eiegyet oldódásáig visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldatot ? °C-ra hütjük le és ezen a hőmérsékleten 1,5 érán át keverjük., A terméket -nuccson kiszűrjük, sí szüredéket 11 .1 ? °C~ös metanollal mossuk és mintegy 50 ^:C~on, legfeljebb 38 órán ét nitrogén gázáramban mega záritjük, így 3,9 kg cim szerinti vegyüietet nyerünk (kitermelés: 96%}.

Olvadáspontja: 22B °G (DSC-vel lOK/perc értéknél meghatározva..}.

Az így kapott termeket adott, esetben a tlofroplum-bromid kristályos monohidrátjava alakíthatjuk át. Ebből a célbői az alábbiak szerint járunk el:

X * <& ♦'

X *

* > * * *Χ * ♦ ¢:

ί

W* *

Egy alkalmas reaktorba 25,7 kg vizet, és 15,0 kg tiotropíum•-brouddot mérünk be. és elegyek 30-90 ⁰C-ra melegítjük majd ezen a hőmérsékleten eddig keverjük, amíg tiszte oldat nem keletkezik. Vízzel megnedvesített 0,8 kg aktívszenet 4,4 kg vízben feliszapölunkj és ezt a tíotropíum-bromidot tartalmazó oldathoz adjuk és 4,3 kg vízzel beobl.itjük. Az igy kapott elegyet 80-90 °C~on legalább 15 percig keverjük majd egy fűtőt fc szűrőn át. egy 70 ®C-o.s köpenyhőmérsékietü elomelegitett készülékbe szűrjük. A szűrőt 8,6 kg vízzel átöbiitjlk. A készülék tartalmát 3-5 ^<;ü/ 20 perc sebességgel 20-25 °C-ra hűtjük le. Ezután a készülék tartalmát hideg vizes hűtéssel 10-15 ^öC-ra továbbhütjük, majd legalább egy órányi utokeverés során befejeződik a kristályosodás. A kristálykását nucoson szűrjük, és az eiküíönitett kristalykását 9 I hideg ·10~Ί5 X-os) vízzel és hideg (10-15 ^oC-os) acetonnal mossuk. A kapott kristályokat mintegy 25 °C~on nitrogén gázáramban mintegy két órán át szárítva 13,4 kg iiotropium-bromid-monohidratöt nyerünk (kitermelésű 86%) .

Olvadáspontja: 230 ^ÜC (DSC-vel ÍÖK/perc értéknél meghatározva).

ís.s í? /ss

Φ/

1. kijárás az Oá képletö té.ettöpi_:ne:-:etemid elpáilitá'

Bí (X) zve, hogy á (VII) képletö tronen-O-észtert

H a (IV) képletö szkopin-észtérré

Claims

1. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a leli) képletö: vegyöiötnek a Ölj képletö vegyöéetté veié epezideiáséhoz epezidálészerként eanadznn-penzenid és h i d r eg é η - ρ e x e síd e 1 eg y é t h a s ζ n a 1 j: u k.

3·: Az 1. vagy 2. .igénypont, szerinti eljárás, azzal jeiiemeuve, hogy s (VI rs képletü vegyület: epet ide la tát (IVj képletü vegyüietté olyan oldószerben hajtjuk végre, amelyet a víz, dimet 11 “formamid, acetonitr íl, dimetil-acetamid és az d··· me t i I -pírról i di non közül, választ un k k i .

a, Az i-d. igénypontok bármelyike^ ezer inti eljárás, azzal jellemezve:, hogy a (iv; képletü vegyület: kvatótnőrezéeét (11 képletű vegyüietté metíi-brömiddal olyas oldószerben bájtjuk végre, amelyet e víz, dimetil-formüsiid, d lset ti-acetamid, ií-~ mstii-pi rzoiibinos és metiién-diklptid közül váiasufunk ki..

i- Az 1-á azzal jeli eme zve, meg, igénypontok a (Vili bárme lyi ke s z er int 1 al j á r án;, képletü vegyületet ügy kapjuk hogy au (Aj képletü trobenoit, Me adott esetben savaddiciós sója formájában, egy (VI{ általános képlete és uterre1, amely fos n R jelentése hiöroxi·--, métmmi-, 01001-, s za kein Imi deve -, ét a1Imi ő- ο x i ~, fen oka. -, nitro - fene x I -, él so r - főnöki- , pentaéluot-''£enexi^_; vi_:ni_:i-mm_:i~, meti l-~tiö·-, étii<iö- vény fen i 1 -1 lm - osopo r é, re a ge 11 a éj u k.

ü. Aa 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy n (V) képietű tropenolt egy savaddiclős sója férmédéden alkalmazzuk, amelyet a hidroklorid, hldrobromid, hidrogéníoszéát, hldrogén-szuifáf, tetxafluoro-borát vagy hekafluorofémmégt kézül választunk ki, ő, Az S. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ÍV) képletű vegyüiet (VII) képlete vegyületté varé átalakítását egy alkalmas szerves oldószerben végezzek, előnyösen egy olyan oldószerben, amelyet a toiuol, benzol, n-b u t i1-ace tá t, me t i1én-d i k1o r i d, t e t r a h ζ 0 r o f u r á n, dressz, dissetr 1-aeetam.id, bemet il-formámén, és az K-metzl·parrolidinon közül választunk ki,

5. Az 5-71 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal. jellemezve, hogy az (vj képletű vegyüiet (VII; képletű vegyületté vele átaiakitását egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, előnyösen egy olyan bázis jelenlétében, melyet a szerves aminek, különösen előnyösen a altzopropi1etil-amin, trietii-amía, uBÚ vagy piridin közül választunk ki, vagy egy olyan szervetlen bázis jelenlétében, melyet az alkálifém- vagy alkáiiföidfém-karbonátok, a lítium, nátrium, kálium éS: kai.éi_:um alkonelátgal és hiduidjei közül válaszrnnk ki,

9, Az 5-1. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a (VI) általános képietű vegyuletben az R hiöroxicsöportot jelent, úgy az (V) képietű vegyüiet (VI1) képletű vegyületté való átaiakitását olyan kapcsoltreagensek jelenlétében végezzük, amelyeket a karboniidiimidazol, karbonal-di™1,2,4-triazoi, dioiklonexil-karbodiImid és az etil-(dimetii-andno-prepii ő-karbodlímid közül választunk: ki <

15. Az ί”) képletű erogeppl al'kalmazada:,

Me

OH adott esetben savaddiciós sója tormájában, kiindulási vegye létként az ii) képletű tiotroplum-bromid előállításához br. A (Vli) képi erű tropenol-észtér alka Irta zára.

adott esetben sevaddieios tája formájában, kiindulási vegye létként az (1; képletö tiottópium-bromid előállításához.

A se ghat. a lem z ö t x :