PL202478B1

PL202478B1 - Sposób wytwarzania bromku tiotropium jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzania

Info

Publication number: PL202478B1
Application number: PL361837A
Authority: PL
Inventors: Rolf Banholzer; Manfred Graulich; Sven Luettke; Andreas Mathes; Helmut Meissner; Peter Specht; Wolfgang Broeder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2009-06-30
Also published as: RS50271B; ZA200304707B; DK1345936T3; BG107910A; DE10064816A1; EA005533B1; BRPI0116444B8; YU50903A; HK1096683A1; UA74409C2; MXPA03005426A; HRP20030502A2; ECSP034652A; SA01220589B1; SI1345936T1; CZ294958B6; EE200300309A; JP4198991B2; ATE266661T1; WO2002051840A1

Abstract

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania bromku tiotropium, czyli bromku (1 a,2 ß, 4 a,5 a,7 ß)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0 2,4 ]nonanu, jako srodka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu jako substancji wyj- sciowej do jego wytwarzania. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania bromku tiotropium, tj. bromku (1α,2β,4e,5a,7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonanu, jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzania.

Związek bromek (1α, 2β, 4β, 5α, 7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo [3.3.1.0^2,4]nonanu jest znany z europejskiego opisu patentowego EP 418716 A1 i ma następującą budowę chemiczną:

Związek ten wykazuje cenne właściwości farmakologiczne i znany jest pod nazwą bromek tiotropiowy (BA679). Bromek tiotropiowy jest wysoko aktywnym środkiem antycholinergicznym i można go w związku z tym korzystnie stosować do leczenia astmy albo COPD (chronić obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc).

Bromek tiotropiowy podaje się korzystnie drogą inhalacyjną. W takim przypadku można stosować odpowiednie proszki do inhalacji, które aplikuje się za pomocą odpowiednich inhalatorów proszkowych z użyciem odpowiednich kapsułek (inhaletek) zawierających te proszki. Inhalację można też prowadzić przez aplikowanie odpowiednich aerozoli inhalacyjnych. Zalicza się tu też sproszkowane aerozole inhalacyjne zawierające na przykład HFA134a, HFA227 albo ich mieszaniny jako gaz aerozolotwórczy.

Ze względu na swą wysoką aktywność bromek tiotropiowy może być stosowany już w niewielkich dawkach terapeutycznych. Stawia to z jednej strony szczególne wymagania farmaceutycznemu wytwarzaniu stosowanego preparatu, a z drugiej strony pożądane jest rozwijanie technicznego sposobu syntezy dla wytwarzania bromku tiotropium, który by zapewnił dostarczanie produktu nie tylko z dobrą wydajnością, lecz zwłaszcza o doskonałej czystości.

W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 418716 A1 przedstawiony jest sposób wytwarzania bromku tiotropium. Odpowiada on postępowaniu naszkicowanemu w schemacie 1.

Schemat 1

PL 202 478 B1

W pierwszym etapie skopin ę o wzorze II poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze III do estru skopiny kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze IV, który następnie poddaje się czwartorzędowaniu do bromku tiotropium.

Niespodziewanie stwierdzono, że bromek tiotropiowy można otrzymać ze znacznie większą czystością, jeżeli syntezę prowadzi się inną drogą niż zgodnie z opisem EP 418716 Al. Ten alternatywny i niespodziewanie bardziej korzystny sposób postępowania przedstawiony jest schematycznie na schemacie 2.

Schemat 2

Wychodząc ze znanego tropenolu o wzorze V drogą reakcji z pochodnymi kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze VI otrzymuje się najpierw ester tropenolu i kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze VII. Zwią zek ten przez epoksydowanie olefinowego podwójnego wią zania przeprowadza się w odpowiedni ester skopiny o wzorze IV.

W zwią zku z powyż szym, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I

który charakteryzuje się tym, że ester tropenolu o wzorze (VII)

PL 202 478 B1 poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV

Me

Ν

Η (IV) i związek ten poddaje się czwartorzędowaniu za pomocą bromku metylu do bromku tiotropium o wzorze I.

Ze względu na istotne znaczenie estru tropenolu o wzorze VII dalszym aspektem wynalazku jest ogólnie zastosowanie estru tropenolu o wzorze VII, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I. Dalszym aspektem wynalazku jest ponadto zastosowanie estru tropenolu o wzorze VII, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, do wytwarzania estru skopiny o wzorze IV. Jeżeli ester tropenolu o wzorze VII stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania estru skopiny o wzorze IV, to ta sól addycyjna z kwasami jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan, zwłaszcza korzystny jest chlorowodorek lub bromowodorek.

Ponadto wynalazek obejmuje sposób wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I

Me + Me

Br (Ο.

który charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie tropenol o wzorze V

JVIe

Η

ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, poddaje się reakcji z estrem o wzorze VI

Ο

S >—R (VI)

PL 202 478 B1 w którym R oznacza grupę wybraną spoś ród grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, O-N-sukcynimidowej, O-N-ftalimidowej, fenyloksylowej, nitrofenyloksylowej, fluorofenyloksylowej, pentafluorofenyloksylowej, winyloksylowej, -S-metylowej, -S-etylowej i -S-fenylowej, przy czym otrzymuje się ester tropenolu o wzorze VII

który w drugim etapie poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV

i zwią zek ten w trzecim etapie poddaje się czwartorzę dowaniu za pomocą bromku metylu do bromku tiotropium o wzorze I.

Ze względu na zasadnicze znaczenie tropenolu o wzorze V jako związku wyjściowego do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie tropenolu o wzorze V, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jako substancji wyjś ciowej do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I.

Do wytwarzania estru tropenolu o wzorze VII stosuje się tropenol, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem wybranej z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan, korzystnie chlorowodorek lub bromowodorek, zwłaszcza chlorowodorek, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej toluen, benzen, octan n-butylu, dichlorometan, THF, dioksan, dimetyloacetamid, DMF i N-metylopirolidon, zwłaszcza toluen, benzen, THF, dioksan, dimetyloacetamid, DMF i N-metylopirolidon, w szczególności toluen lub benzen, przy czym najkorzystniejszy jako rozpuszczalnik jest toluen. Na mol stosowanego tropenolu o wzorze V wprowadza się zgodnie z wynalazkiem 0,5-3 litry, korzystnie 0,75-2,5 litrów, zwłaszcza 1,25-1,75 litrów rozpuszczalnika organicznego.

W przypadku stosowania tropenolu w postaci soli addycyjnej z kwasami do tak otrzymanej mieszaniny dodaje się zasadę w celu uwolnienia tropenolu. Jako zasadę zgodnie z wynalazkiem bierze się pod uwagę zasady nieorganiczne lub organiczne, przy czym korzystnie stosuje się aminy organiczne. Jako aminy organiczne stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, dimetyloaminopirydynę, N-metylopirolidynę, N-metylomorfolinę albo amoniak, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę albo amoniak, a najkorzystniej stosuje się amoniak. Na mol wprowadzanej soli tropenolu stosuje się co najmniej 1 mol, korzystnie 1,25 do 2,5 moli, zwłaszcza 1,5 do 2 moli aminy.

Aminę dodaje się w temperaturze 0-60°C, korzystnie 15-50°C, zwłaszcza 20-30°C. Po zakończeniu dodawania aminy otrzymaną zawiesinę miesza się w ciągu 0,1-5 godzin, korzystnie w ciągu

0,5-2,5 godzin, zwłaszcza 0,75-1,5 godzin w stałej temperaturze. Powstającą przy tym sól amoniową

PL 202 478 B1 odsącza się i ewentualnie przemywa wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V stosuje się 0,1 do 1,5 litra, korzystnie 0,3 do 1,0 litra rozpuszczalnika.

W podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 30-80°C, zwłaszcza w temperaturze 40-60°C, oddestylowuje się w próżni część rozpuszczalnika. Temperatura destylacji jest oczywiście zależna od wyboru wprowadzanego rozpuszczalnika. W zależności od wyboru rozpuszczalnika próżnię nastawia się tak, aby destylacja przebiegała w wyżej wymienionym zakresie temperatury. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V oddestylowuje się 0,25 do 2 litrów, korzystnie 0,5 do 1,5 litra rozpuszczalnika. Po oddestylowaniu wyżej wymienionej ilości rozpuszczalnika roztwór reakcyjny ochładza się do temperatury 0-50°C, korzystnie 15-35°C i dodaje się pochodną kwasu di-(2-tienylo)glikolowego o wzorze VI. Jako pochodne kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze VI zgodnie z wynalazkiem bierze się pod uwagę związki, w których R oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, fenyloksylową, nitrofenyloksylową, fluorofenyloksylową, pentafluorofenyloksylową, winyloksylową, -S-metylową, -S-etylową albo -S-fenylową. Szczególnie korzystnie stosuje się związek o wzorze VI, w którym R oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub etoksylową, a zwłaszcza grupę metoksylową lub hydroksylową. Jeżeli stosuje się związek o wzorze VI, w którym R oznacza grup ę hydroksylową , to reakcję moż na prowadzić w obecnoś ci reagentów sprzęgających, takich jak karbonylodiimidazol, karbonylodi-1,2,4-triazol, dicykloheksylokarbodiimid albo etylodimetyloaminopropylokarbodiimid. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V stosuje się 1-2 mole związku o wzorze VI. Korzystnie stosuje się 1-1,5 moli związku o wzorze VI, przy czym zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości związku o wzorze VI w stosunku do zwią zku o wzorze V. Otrzymaną mieszaninę ewentualnie ogrzewa się w celu uzyskania roztworu. Stosuje się przy tym temperaturę 30-80°C, korzystnie 40-60°C, zwł aszcza około 45-55°C.

Tak otrzymany roztwór wprowadza się następnie do dalszego roztworu lub mieszaniny nieorganicznej lub organicznej zasady w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, korzystnie w rozpuszczalniku stosowanym do wytwarzania mieszaniny związków o wzorze V i VI. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V do wytwarzania zawierającego zasadę roztworu lub mieszaniny stosuje się 0,2 do 2,0 litrów, korzystnie 0,4 do 1,5 litra, zwłaszcza 0,5 do 1,0 litra rozpuszczalnika. W przypadku, gdy R oznacza grupę metoksylową, etoksylową, winyloksylową, fenyloksylową, -S-metylową, -S-etylową albo -S-fenylową, reakcję prowadzi się w obecności zasady organicznej albo nieorganicznej. Jako zasady organiczne korzystnie bierze się pod uwagę aminy organiczne, zwłaszcza diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, aminy cykliczne, takie jak DBU, albo pirydynę. Jako zasady nieorganiczne bierze się pod uwagę węglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, alkoholany i wodorki litu, sodu, potasu, wapnia, takie jak wę glan sodu, wę glan litu, wę glan potasu, wę glan wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu albo etanolan potasu. Szczególnie korzystnie jako zasadę nieorganiczną stosuje się jeden z wyż ej wymienionych wodorków lub alkoholanów, zwł aszcza jeden z wyż ej wymienionych wodorków, przy czym zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosuje się wodorek sodu. Na mol tropenolu o wzorze V wprowadza się co najmniej stechiometryczną ilość zasady. Korzystnie na jeden mol tropenolu o wzorze V stosuje się 1-3 mole, zwłaszcza 1,25 - 2,5 moli, w szczególności 1,5-2 mole zasady.

Roztwór związków o wzorze V i VI traktuje się wyżej opisanym, zawierającym zasadę roztworem lub mieszaniną, korzystnie w ciągu 0,2-2,0 godzin, zwłaszcza w ciągu 0,5-1,5 godzin. Jeżeli jako związek o wzorze VI stosuje się na przykład ester, w którym R oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, to może się okazać korzystne oddestylowywanie powstającego alkoholu w temperaturze 40-90°C, korzystnie 50-80°C, zwłaszcza 60-75°C, pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie 15 - 50 kPa (150-500 mbar), zwłaszcza 20 - 35 kPa (200-350 mbar), w szczególności 25 - 30 kPa (250-300 mbar). Dzięki takiemu postępowaniu równowaga reakcji zostaje przesunięta na stronę estru tropenolu o wzorze VII. W takich warunkach reakcji oddestylowuje również część rozpuszczalnika. Po zakończeniu destylacji (około 5 do 10 godzin) ilość oddestylowanego rozpuszczalnika można ewentualnie znów zawracać do roztworu reakcyjnego. W każdym przypadku uzyskany roztwór po zakończeniu destylacji ochładza się znowu do temperatury poniżej 40°C, korzystnie do temperatury 0-35°C, zwłaszcza 10-25°C.

Do otrzymanej mieszaniny w tej samej temperaturze dodaje się kwas solny w ciągu 0,2 do godzin, korzystnie 0,4 do 0,6 godzin. Kwas solny można dodawać w postaci roztworów wodnych albo w postaci gazowej, przy czym korzystnie dodaje się roztwory wodne. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny (36%) rozpuszczony w wodzie. Na mol wprowadzonego tropenolu o wzorze V dodaje

PL 202 478 B1 się korzystnie 1-4 mole, zwłaszcza 1,5-3 mole, w szczególności 2,0-2,5 moli HCl. Na mol tropenolu o wzorze V korzystnie dodaje się 0,1-0,4 kg, zwłaszcza 0,15-0,25 kg 36% wodnego kwasu solnego rozpuszczonego w 10-20 litrach, korzystnie 12-17 litrach wody.

Po zakończeniu dodawania i dobrym wymieszaniu mieszaniny oddziela się fazę wodną. Fazę tę przemywa się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą. Korzystnie stosuje się nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu i octan n-butylu, zwł aszcza chlorek metylenu. Ewentualnie pierwszą fazę organiczną stosowaną do ekstrakcji fazy wodnej odrzuca się i proces ekstrakcji powtarza się.

Do fazy wodnej, ewentualnie po uprzednim przemywaniu za pomocą jednego z wyżej wymienionych, nie mieszających się z wodą rozpuszczalników, dodaje się dalszy rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą. Korzystnie na mol pierwotnie stosowanego tropenolu o wzorze V stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry, zwłaszcza 2,5-3,5 litrów nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika. Tak otrzymaną mieszaninę traktuje się zasadą nieorganiczną, korzystnie wybraną spośród węglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, litu, sodu, potasu, wapnia, takich jak na przykład węglan sodu, węglan litu, węglan potasu lub węglan wapnia, przy czym szczególnie korzystny jest węglan sodu, po czym nastawia się wartość pH na 7,5-11, korzystnie 8-10. Zasadę nieorganiczną dodaje się korzystnie w postaci roztworu wodnego. Przykładowo i zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie na mol stosowanego tropenolu o wzorze V dodaje się 0,05-0,4 kg, zwłaszcza 0,1-0,2 kg zasady nieorganicznej rozpuszczonej w 0,25-1,5 litrów, korzystnie 0,5-1 litrów, zwłaszcza 0,7-0,8 litrów wody.

Po dobrym wymieszaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej fazę wodną oddziela się i jednolub kilkakrotnie ekstrahuje się wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Na mol pierwotnie wprowadzonego tropenolu o wzorze V do ekstrakcji fazy wodnej stosuje się łącznie 1-8 litrów, korzystnie 2-6 litrów, zwłaszcza 3-5 litrów wyżej wymienionego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Połączone fazy organiczne uwalnia się następnie od rozpuszczalnika drogą destylacji w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 30-90°C, zwłaszcza 50-70°C. Wyżej wymienione zakresy temperatury są, jak wiadomo fachowcom, silnie zależne od stosowanego rozpuszczalnika. Do tego destylacyjnego usuwania rozpuszczalnika można też ewentualnie stosować próżnię, aby utrzymywać temperaturę w wyżej określonym zakresie temperatur. Maksymalną temperaturą destylacji w przypadku rozpuszczalników, które destylują poniżej wyżej podanego maksymalnego zakresu temperatury, jest oczywiście temperatura wrzenia każdorazowego rozpuszczalnika.

Pozostałość uzyskaną po destylacji roztwarza się w rozpuszczalniku organicznym. Rozpuszczalnik ten można dobierać z grupy rozpuszczalników, które można stosować zgodnie z niniejszym opisem do prowadzenia reakcji związków o wzorze V i VI do związków o wzorze VII. Korzystnie stosuje się taki sam rozpuszczalnik, który stosuje się w tej reakcji. Na mol pierwotnie wprowadzonego tropenolu o wzorze V do rozpuszczania pozostałości stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 1,5-4 litry, zwłaszcza 2-3 litry rozpuszczalnika. Tak otrzymany roztwór ogrzewa się, maksymalnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie 50-100°C, zwłaszcza 80-95°C. Ogrzany roztwór powoli ochładza się do temperatury w zakresie -10 do 20°C, korzystnie 0-10°C. Ester tropenolu o wzorze VII wydziela się w postaci bezbarwnych kryształów, które oddziela się i suszy. Proces suszenia prowadzi się korzystnie w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze 30-50°C.

Tak otrzymany ester tropenolu o wzorze VII poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV, jak poniż ej opisano. Do odpowiedniego reaktora wprowadza się odpowiedni rozpuszczalnik, korzystnie wybrany z grupy obejmującej wodę, dimetyloformamid, acetonitryl, dimetyloacetamid i N-metylopirolidynon, zwłaszcza dimetyloformamid, i ogrzewa się do temperatury w zakresie 30-70°C, korzystnie 40-60°C. Na mol wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 2-10 litrów, korzystnie 3-8 litrów, zwłaszcza 4-7 litrów, w szczególności 5-6 litrów rozpuszczalnika. Do rozpuszczalnika ogrzanego w sposób wyżej opisany wprowadza się ester tropenolu o wzorze VII i uzyskaną mieszaninę miesza się w stałej temperaturze aż do uzyskania klarownego roztworu.

Następnie do tego roztworu wprowadza się porcjami środek epoksydujący w temperaturze 20-50°C, korzystnie 35-45°C. Jako środek epoksydujący stosuje się korzystnie pięciotlenek wanadu w mieszaninie z H2O2, zwłaszcza związek kompleksowy H2O2-mocznik w zestawieniu z pięciotlenkiem wanadu. Korzystnie związek kompleksowy nadtlenku wodoru-mocznika i pięciotlenek wanadu dodaje się porcjami na przemian, szczególnie korzystnie dodaje się potem wodę. Na mol wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 0,1-0,5 kg, korzystnie 0,15-0,3 kg związku kompleksowego nadtlenku wodoru-mocznika, 0,1-1,0 litrów, korzystnie 0,15-0,7 litrów, zwłaszcza 0,2-0,4 litrów wody

PL 202 478 B1 oraz 0,001-0,1 kg, korzystnie 0,005-0,05 kg, zwłaszcza 0,01-0,025 kg pięciotlenku wanadu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 1-6 godzin, korzystnie 1,5-4 godziny, zwłaszcza 2-3 godziny, w temperaturze 30-70°C, korzystnie 40-60°C, zwłaszcza 45-55°C.

Następnie chłodzi się do temperatury 10-30°C, korzystnie 15-25°C i za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość pH 2,5-5,5, korzystnie pH 3,5-4,5. Kwas solny dodaje się w postaci wodnego roztworu albo w postaci gazowej, przy czym korzystne jest dodawanie roztworów wodnych. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny (36%) rozpuszczony w wodzie. Po dobrym wymieszaniu dodaje się sól nieorganiczną, korzystnie wodorosiarczyn sodu. Korzystnie ten ostatni związek dodaje się w postaci roztworu wodnego. Szczególnie korzystnie na mol wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII do-daje się 20-100 g, korzystnie 30-80 g, zwł aszcza 40-60 g soli nieorganicznej rozpuszczonej w 0,1-1 litrze, korzystnie 0,3-0,7 litra wody (każdorazowo na mol stosowanego związku o wzorze VII). W temperaturze wewnę trznej 20-50°C, korzystnie 30-40°C oddestylowuje się część rozpuszczalnika. Na mol stosowanego związku usuwa się około 2-8 litrów, korzystnie 3-6 litrów rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do temperatury około 15-25°C dodaje się Clarcel (celit) (na mol wprowadzonego związku o wzorze VII około 4-100 g, korzystnie 60-80 g). Po ponownym dodaniu kwasu solnego, korzystnie rozcieńczonego wodnego kwasu solnego, nastawia się wartość pH 1-3, korzystnie 1,5-2,5. Na mol wprowadzonego związku o wzorze VII stosuje się korzystnie 10-30 g, zwłaszcza 15-20 g 36% kwasu solnego rozpuszczonego w 5-15 litrach, korzystnie 8-12 litrach wody (na mol stosowanego związku o wzorze VII).

Otrzymany roztwór sączy się i ewentualnie ekstrahuje się jedno-, dwu- lub trzykrotnie odpowiednim rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu i octan n-butylu, zwłaszcza chlorek metylenu. Fazy organiczne stosowane do ekstrakcji fazy wodnej odrzuca się.

Do fazy wodnej, ewentualnie po uprzednim przemywaniu jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników nie mieszających się z wodą, dodaje się dodatkowo rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą . Korzystnie na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry, zwłaszcza 2,5-3,5 litrów rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Do tak uzyskanej mieszaniny dodaje się zasadę nieorganiczną, korzystnie wybraną spośród węglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych litu, sodu, potasu, wapnia, takich jak na przykład węglan sodu, węglan litu, węglan potasu albo węglan wapnia, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się węglan sodu, i w ten sposób nastawia się wartość pH 8-11, korzystnie 9-10,5. Zasadę nieorganiczną dodaje się korzystnie w postaci wodnych roztworów. Przykładowo i zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie na mol wprowadzanego estru o wzorze VII stosuje się 0,05-0,4 kg, korzystnie 0,15-0,3 kg węglanu sodu rozpuszczonego w 0,25-2 litrach, zwłaszcza 0,75-1,25 litrach.

Po dobrym wymieszaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej fazę wodną oddziela się i ekstrahuje się jedno- lub kilkakrotnie wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII do ekstrakcji fazy wodnej stosuje się łącznie 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry wyżej wymienionego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Połączone fazy organiczne uwalnia się następnie częściowo od rozpuszczalnika drogą destylacji w temperaturze korzystnie 25-50°C, zwłaszcza 30-40°C. Wyżej wymienione zakresy temperatury są, jak wiadomo fachowcom, silnie zależne od wyboru stosowanego rozpuszczalnika. Ewentualnie do tego destylacyjnego usuwania rozpuszczalnika można też stosować próżnię, aby temperaturę utrzymać w wyżej określonym zakresie temperatur. Korzystnie destylację prowadzi się przy sł abej próż ni 50-80 kPa (500-800 mbar), zwłaszcza 60-70 kPa (600-700) mbar. Na mol pierwotnie wprowadzonego estru o wzorze VII oddestylowuje się około 2-6 litrów, korzystnie 3-5 litrów rozpuszczalnika.

Może też ewentualnie okazać się pożądane usuwanie na tym etapie zanieczyszczeń w postaci drugorzędowych amin. Zgodnie z wynalazkiem prowadzi się to, stosując halogenki organicznych kwasów karboksylowych, korzystnie chlorki kwasowe wybrane z grupy obejmującej chlorek acetylu, chlorek kwasu propionowego albo chlorek kwasu masłowego. Korzystnie stosuje się chlorek acetylu. Zazwyczaj na mol pierwotnie wprowadzanego estru o wzorze VII stosuje się 5-30 g, korzystnie 10-20 g halogenku kwasu karboksylowego. Po dodaniu halogenku kwasu karboksylowego w temperaturze 1 5-25°C mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut do 1,5 godziny, korzystnie w ciągu 30-45 minut w takiej samej temperaturze. Nastę pnie nastawia się temperaturę 10-30°C, korzystnie 15-25°C i za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość pH 1-3, korzystnie pH 1,5-2,5. Kwas solny można dodawać w postaci wodnych roztworów albo w postaci gazowej, przy czym korzystnie dodaje się roztwory wodne. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny 36% rozpuszczony w wodzie. Na mol stosowanego

PL 202 478 B1 związku o wzorze VII dodaje się korzystnie 0,05-0,5 kg, zwłaszcza 0,075-1,25 kg 36% kwasu solnego rozpuszczonego w 5-15 litrach, korzystnie 8-12 litrach wody (na mol wprowadzonego związku o wzorze VII). Fazę organiczną oddziela się i usuwa.

Do fazy wodnej, ewentualnie po uprzednim przemywaniu jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników nie mieszających się z wodą, dodaje się dodatkowo rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą. Korzystnie na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry, zwłaszcza 2,5-3,5 litrów rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Do tak uzyskanej mieszaniny dodaje się zasadę nieorganiczną, korzystnie wybraną spośród węglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych litu, sodu, potasu, wapnia, takich jak na przykład węglan sodu, węglan litu, węglan potasu albo węglan wapnia, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się węglan sodu, i w ten sposób nastawia się wartość pH 8-11, korzystnie 9-10,5. Zasadę nieorganiczną dodaje się korzystnie w postaci wodnych roztworów. Przykładowo i zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie na mol wprowadzanego estru o wzorze VII stosuje się 0,05-0,4 kg, korzystnie 0,1-0,2 kg węglanu sodu rozpuszczonego w 0,25-2 litrach, zwłaszcza 0,7-1,2 litrach.

Po dobrym wymieszaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej fazę wodną oddziela się i ekstrahuje się jedno- lub korzystnie dwukrotnie wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII do ekstrakcji fazy wodnej stosuje się 0,5-2,5 litra, korzystnie 1-2 litry wyżej wymienionego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Połączone fazy organiczne uwalnia się następnie częściowo od rozpuszczalnika drogą destylacji w temperaturze korzystnie 25-50°C, zwłaszcza 30-40°C (na mol stosowanego estru o wzorze VII usuwa się około 1-3 litry, korzystnie 1,5-2,5 litrów rozpuszczalnika). Następnie dodaje się rozpuszczalnik wybrany spośród dimetyloformamidu, dimetyloacetamidu, N-metylopirolidynonu lub dichlorometanu, korzystnie dimetyloformamid. Na mol wprowadzonego estru o wzorze VII stosuje się 1-5 kg, korzystnie 1,5-4 kg, zwłaszcza 2-3 kg rozpuszczalnika. Z roztworu tego przy słabej próżni (60-70 kPa) i w temperaturze 30-40°C oddestylowuje się pozostałości stosowanego do ekstrakcji rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Tak otrzymany roztwór estru skopiny o wzorze IV bez dalszego wyodrębniania związku pośredniego stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

Do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I do roztworu estru skopiny otrzymywanego w wyżej opisany sposób wprowadza się bromek metylu w temperaturze 10-30°C, korzystnie 15-25°C. Ponieważ w tym etapie stosuje się roztwór estru skopiny o wzorze IV bez określenia wydajności z poprzedniego etapu, to dalsze dane ilościowe odnoszą się do pierwotnie wprowadzanego estru tropenolu o wzorze VII. Na mol wprowadzanego estru skopiny o wzorze IV stosuje się co najmniej 1 mol bromku metylu. Zgodnie z wynalazkiem na mol wprowadzanego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 0,1-0,2 kg, korzystnie 0,11-0,15 kg bromku metylu. Po zakończeniu dodawania bromku metylu miesza się w temperaturze 15-35°C w ciągu 1-3 dni, korzystnie w ciągu 48-72 godzin. Następnie w próżni w temperaturze 30-60°C, korzystnie 45-55°C częściowo oddestylowuje się dimetyloformamid stosowany jako rozpuszczalnik. Próżnię dobiera się tak, aby oddestylowywanie rozpuszczalnika następowało w wyżej podanym zakresie temperatury. Na mol wprowadzanego estru tropenolu o wzorze VII oddestylowuje się około 0,5-2,0 litry, korzystnie 1,0-1,75 litrów rozpuszczalnika i następnie chłodzi się do temperatury około 5-20°C, korzystnie 10-15°C. W tej temperaturze miesza się aż do całkowitej krystalizacji surowego produktu i wytrącone kryształy oddziela się i suszy w temperaturze 30-50°C w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie azotu.

Dalsze oczyszczanie produktu można prowadzić drogą krystalizacji z metanolu. Na 1 mol bromku tiotropium o wzorze I stosuje się około 2-8 litrów, korzystnie 3-7 litrów, zwłaszcza 4-5 litrów metanolu i tak uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do rozpuszczenia produktu. Następnie chłodzi się do temperatury 0-15°C, korzystnie 3-7°C i mieszając krystalizuje się produkt. Po zakończeniu krystalizacji kryształy oddziela się, ewentualnie przemywa się zimnym metanolem i następnie suszy się w temperaturze 30-50°C w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie azotu.

Tak otrzymany produkt można ewentualnie przeprowadzać w monohydrat. W tym celu można postępować w sposób niżej opisany.

W naczyniu reakcyjnym o odpowiednich wymiarach rozpuszczalnik miesza się z bromkiem tiotropiowym. Na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 0,4-1,5 kg, korzystnie 0,6-1 kg, zwłaszcza około 0,8 kg wody jako rozpuszczalnika. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się, mieszając, korzystnie do temperatury powyżej 50°C, zwłaszcza powyżej 60°C. Najwyższą możliwą temperaturę określa temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a więc wody. Korzystnie mieszaninę

PL 202 478 B1 ogrzewa się do temperatury 80-90°C. Do tego roztworu wprowadza się węgiel aktywny, suchy lub zwilżony wodą. Korzystnie na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 10-50 g, zwłaszcza 15-35 g, w szczególności około 25 g węgla aktywnego. Ewentualnie węgiel aktywny przed wprowadzeniem do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy szlamuje się w wodzie. Do szlamowania węgla aktywnego na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 70-200 g, korzystnie 100-160 g, zwłaszcza około 135 g wody. Jeżeli węgiel aktywny przed wprowadzaniem do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy najpierw szlamuje się w wodzie, to zaleca się następne płukanie wodą w takiej samej ilości.

Przy utrzymywaniu stałej temperatury po wprowadzeniu węgla aktywnego miesza się dalej w ciągu 5-60 minut, korzystnie 10-30 minut, zwłaszcza około 15 minut i uzyskaną mieszaninę sączy się w celu usunięcia węgla aktywnego. Filtr przepłukuje się następnie wodą. W tym celu na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 140-400 g, korzystnie 200-320 g, zwłaszcza około 270 g wody.

Następnie przesącz powoli chłodzi się, korzystnie do temperatury 20-25°C. Chłodzenie prowadzi się korzystnie z prędkością 1-10°C na 10-30 minut, korzystnie 2-8°C na 10-30 minut, zwłaszcza 3-5°C na 10-20 minut, w szczególności 3-5°C na około 20 minut. Ewentualnie po ochłodzeniu do temperatury 20-25°C można stosować dalsze chłodzenie poniżej 20°C, zwłaszcza do 10-15°C.

Po zakończeniu chłodzenia miesza się dalej w ciągu 20 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 40 minut do 2 godzin, zwłaszcza w ciągu około jednej godziny w celu doprowadzenia krystalizacji do końca.

Uzyskane kryształy wyodrębnia się następnie drogą sączenia lub odsysania rozpuszczalnika. Jeżeli okaże się konieczne dalsze przemywanie otrzymanych kryształów, to zaleca się stosować wodę lub aceton jako rozpuszczalniki do przemywania. Do przemywania otrzymanych kryształów monohydratu bromku tiotropium na mol wprowadzonego bromku tiotropium można stosować 0,1-1,0 litrów, korzystnie 0,2-0,5 litra, zwłaszcza około 0,3 litra rozpuszczalnika. Proces przemywania można ewentualnie powtórzyć. Otrzymany produkt suszy się w próżni albo za pomocą ogrzanego powietrza obiegowego do uzyskania zawartości wody 2,5-4,0%.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają przykładowo przeprowadzone postępowania w celu otrzymania bromku tiotropium. Należy je rozumieć jako tylko możliwe, przykładowo przedstawione sposoby postępowania, nie ograniczające wynalazku.

P r z y k ł a d I. Wytwarzanie estru tropenolu o wzorze VII

Do 10,9 kg chlorowodorku tropenolu w toluenie (95 litrów) wprowadza się w temperaturze 25°C amoniak (1,8 kg). Uzyskaną zawiesinę miesza się w stałej temperaturze w ciągu około 1 godziny. Następnie utworzony chlorowodorek amoniowy odsącza się i przepłukuje toluenem (26 litrów). Przy temperaturze płaszcza około 50°C część toluenu (około 60 litrów) oddestylowuje się w próżni. Po ochłodzeniu do temperatury około 25°C dodaje się 15,8 kg estru metylowego kwasu di-(2-tienylo)glikolowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C do rozpuszczenia składników. Do innego reaktora wprowadza się toluen (40 litrów) i w temperaturze około 25°C dodaje się wodorek sodu (2,7 kg). Do tego roztworu w ciągu 1 godziny wprowadza się uprzednio otrzymany roztwór tropenolu i estru metylowego kwasu glikolowego w temperaturze 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się, mieszając, pod obniżonym ciśnieniem w ciągu około 7 godzin w temperaturze 75°C. Powstający metanol oddestylowuje się. Uzyskaną mieszaninę ochładza się i wprowadza się do mieszaniny wody (958 litrów) i 36% kwasu solnego (13,2 kg). Fazę wodną następnie oddziela się i przemywa się chlorkiem metylenu (56 litrów). Po ponownym dodaniu chlorku metylenu (198 litrów) w tak otrzymanej mieszaninie nastawia się wartość pH = 9 za pomocą przygotowanego roztworu wę glanu sodu (9,6 kg węglanu sodu w 45 litrach wody). Fazę w chlorku metylenu oddziela się i fazę wodną miesza się z chlorkiem metylenu (262 litry). Fazy w chlorku metylenu zatęża się w temperaturze 65°C do uzyskania pozostałości. Pozostałość tę roztwarza się w toluenie (166 litrów) i ogrzewa się do temperatury 95°C. Roztwór toluenowy chłodzi się do temperatury 0°C. Otrzymane kryształy oddziela się, przemywa się toluenem (33 litry) i suszy się w temperaturze około 50°C w ciągu najwyżej 24 godzin w strumieniu azotu.

Wydajność: 18,6 kg (83%), temperatura topnienia około 160°C (oznaczona przez DSC przy szybkości ogrzewania 10K/minutę).

P r z y k ł a d II. Wytwarzanie estru skopiny o wzorze IV

Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 260 litrów DMF i ogrzewa się do temperatury 50°C.

Następnie dodaje się 16,2 kg estru tropenolu o wzorze VII i miesza się aż do uzyskania klarownego

PL 202 478 B1 roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury 40°C dodaje się kolejno i porcjami związek kompleksowy nadtlenku wodoru-mocznika (10,2 kg), wodę (13 litrów) i tlenek wanadu(V) (0,7 kg) i zawartość reaktora ogrzewa się do temperatury około 50°C. Następnie miesza się w ciągu 2-3 godzin w stałej temperaturze, po czym chłodzi się do około 20°C. W otrzymanej mieszaninie reakcyjnej nastawia się wartość pH około 4,0 za pomocą kwasu solnego (36%). Dodaje się przygotowany roztwór wodorosiarczynu sodu (2,4 kg w 24 litrach wody). W temperaturze wewnętrznej 35°C rozpuszczalnik częściowo oddestylowuje się w próżni (około 210 litrów). Ponownie chłodzi się do temperatury około 20°C i dodaje się Clarcel (3,2 kg). Za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego (36%, 0,8 kg w około 440 litrach wody) nastawia się wartość pH około 2,0. Uzyskany roztwór sączy się i ekstrahuje się chlorkiem metylenu (58 litrów). Fazę w chlorku metylenu odrzuca się. Do fazy wodnej ponownie dodaje się chlorek metylenu (130 litrów) i za pomocą przygotowanego roztworu węglanu sodu (11,0 kg w 51 litrach wody) nastawia się wartość pH na około 10,0. Fazę w chlorku metylenu oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (136 litrów). W słabej próżni (60-70 kPa) w temperaturze 40°C oddestylowuje się chlorek metylenu z połączonych faz w chlorku metylenu (około 175 litrów). Zawartość reaktora chłodzi się do temperatury 20°C. Dodaje się chlorek acetylu (około 0,5 kg) i miesza się w ciągu około 40 minut w temperaturze 20°C. Roztwór reakcyjny przeprowadza się do drugiego reaktora. Za pomocą przygotowanego roztworu kwasu solnego (4,7 kg kwasu solnego 36% w 460 litrach wody) nastawia się w temperaturze 20°C wartość pH 2,0. Fazę w chlorku metylenu oddziela się i usuwa. Fazę wodną przemywa się chlorkiem metylenu (39 litrów). Następnie dodaje się chlorek metylenu (130 litrów) i za pomocą przygotowanego roztworu węglanu sodu (7,8 kg węglanu sodu w 38 litrach wody) w temperaturze 20°C nastawia się wartość pH 10,0. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym fazę organiczną oddziela się i fazę wodną dwukrotnie przemywa się chlorkiem metylenu (97 litrów i 65 litrów). Fazy w chlorku metylenu łączy się i w słabej próżni oddestylowuje się część chlorku metylenu (90 litrów) w temperaturze 30-40°C. Następnie dodaje się dimetyloformamid (114 kg) i w próżni w temperaturze 40°C oddestylowuje się resztę chlorku metylenu. Zawartość reaktora chłodzi się do temperatury 20°C.

P r z y k ł a d III. Wytwarzanie bromku tiotropium o wzorze I

Do otrzymanego w wyżej opisany sposób roztworu estru skopiny wprowadza się w temperaturze 20°C bromek metylu (5,1 kg). Zawartość reaktora miesza się w temperaturze 30°C w ciągu około 2,5 dni. W temperaturze 50°C oddestylowuje się w próżni 70 litrów DMF. Roztwór przenosi się do mniejszego reaktora. Przepłukuje się DMF (10 litrów). W temperaturze 50°C w próżni oddestylowuje się dalej DMF aż do uzyskania ogólnej ilości destylatu około 100 litrów. Chłodzi się do temperatury 15°C i w tej temperaturze miesza się dalej w ciągu 2 godzin. Produkt wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, przemywa się zimnym DMF o temperaturze 15°C (10 litrów) i zimnym acetonem o temperaturze 15°C (25 litrów). Następnie produkt suszy się w temperaturze najwyżej 50°C w ciągu najwyżej 36 godzin w strumieniu azotu.

Wydajność: 13,2 kg (88%), temperatura topnienia 200-230°C (w zależności od stopnia czystości surowego produktu).

Tak otrzymany surowy produkt (10,3 kg) wprowadza się do metanolu (66 litrów). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do rozpuszczenia. Roztwór chłodzi się do temperatury 7°C i w ciągu 1,5 godziny miesza się dalej w tej temperaturze. Produkt wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, przemywa się zimnym metanolem o temperaturze 7°C (11 litrów) i suszy się w cią gu najwyż ej 36 godzin w temperaturze okoł o 50°C w strumieniu azotu. Wydajność: 9,9 kg (96%), temperatura topnienia 228°C (oznaczona przez DSC przy szybkości ogrzewania 10K/minutę).

Tak otrzymany produkt można ewentualnie przeprowadzać w krystaliczny monohydrat. W tym celu można postępować w sposób następujący.

Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 15,0 kg bromku tiotropium w 25,7 kg wody. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C i w takiej samej temperaturze miesza się do chwili uzyskania klarownego roztworu. Zwilżony wodą węgiel aktywny (0,8 kg) szlamuje się w 4,4 kg wody, mieszaninę tę wprowadza się do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy i przepłukuje się 4,3 kg wody. Tak uzyskaną mieszaninę miesza się w ciągu co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C i następnie poprzez ogrzany filtr sączy się do reaktora wstępnie ogrzanego do temperatury płaszcza 70°C. Filtr przepłukuje się 8,6 kg wody. Zawartość w reaktorze ochładza się z prędkością 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Chłodząc zimną wodą reaktor chłodzi się dalej do temperatury 10-15°C i krystalizację doprowadza się do końca, mieszając dalej przez co najmniej 1 godzinę. Krystalizat wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, wyodrębnioną breję krystaliczną przemywa się 9 litrami

PL 202 478 B1 zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-15°C). Otrzymane kryształy suszy się w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin w strumieniu azotu.

Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% teorii). Temperatura topnienia 230°C (oznaczona przez DSC przy szybkości ogrzewania 10K/minutę).

Claims

1. Sposób wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I znamienny tym, że ester tropenolu o wzorze VII poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV i związek ten poddaje się czwartorzędowaniu za pomocą bromku metylu, otrzymując bromek tiotropiowy o wzorze I.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do epoksydowania związku o wzorze VII do związku o wzorze IV jako środek epoksydujący stosuje się mieszaninę pięciotlenku wanadu z nadtlenkiem wodoru.

PL 202 478 B1

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że epoksydowanie związku o wzorze VII do związku o wzorze IV prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, dimetyloformamid, acetonitryl, dimetyloacetamid i N-metylopirolidynon.

4. Sposób według któregokolwiek z zastrz.1, 2 albo 3, znamienny tym, że czwartorzędowanie związku o wzorze IV do związku o wzorze I za pomocą bromku metylu prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidynon i dichlorometan.

5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że związek o wzorze VII otrzymuje się drogą reakcji tropenolu o wzorze V ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, z estrem o wzorze VI w którym R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, fenyloksylową, nitrofenyloksylową, fluorofenyloksylową, pentafluorofenyloksylową, winyloksylową, -S-metylową, -S-etylową i -S-fenylową.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że tropenol o wzorze V stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem wybranej z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan.

7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze V do związku o wzorze VII prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmują cej toluen, benzen, octan n-butylu, dichlorometan, THF, dioksan, dimetyloacetamid, DMF i N-metylopirolidynon.

8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 5, 6 albo 7, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze V do zwią zku o wzorze VII prowadzi się w obecnoś ci organicznej lub nieorganicznej zasady, korzystnie w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej aminy organiczne, zwłaszcza diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, DBU albo pirydynę, albo z grupy obejmującej zasady nieorganiczne, takie jak węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, alkoholany i wodorki litu, sodu, potasu i wapnia.

9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 5, 6 albo 7, znamienny tym, że w przypadku, gdy w zwią zku o wzorze VI podstawnik R oznacza grupę hydroksylową , reakcję zwią zku o wzorze V do

PL 202 478 B1 związku o wzorze VII prowadzi się w obecności reagentów sprzęgających korzystnie wybranych z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, karbonylodi-1,2,4-triazol, dicykloheksylokarbodiimid i etylo-dimetyloaminopropylokarbodiimid.

10. Zastosowanie tropenolu o wzorze V ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jako substancji wyjściowej do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I

11. Zastosowanie estru tropenolu o wzorze VII ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jako substancji wyjściowej do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I