EA005533B1 - Способ получения обладающего антихолинергическим действием тиотропийбромида - Google Patents

Способ получения обладающего антихолинергическим действием тиотропийбромида Download PDF

Info

Publication number
EA005533B1
EA005533B1 EA200300666A EA200300666A EA005533B1 EA 005533 B1 EA005533 B1 EA 005533B1 EA 200300666 A EA200300666 A EA 200300666A EA 200300666 A EA200300666 A EA 200300666A EA 005533 B1 EA005533 B1 EA 005533B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
vii
compound
tropenol
Prior art date
Application number
EA200300666A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300666A1 (ru
Inventor
Рольф Банхольцер
Манфред Граулих
Свен Люттке
Андреас Матес
Хельмут Майсснер
Петер Шпехт
Вольфганг Брёдер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7668836&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005533(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200300666A1 publication Critical patent/EA200300666A1/ru
Publication of EA005533B1 publication Critical patent/EA005533B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Abstract

В изобретении описывается способ получения (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0]нонанбромида.

Description

Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид (ВА679). Тиотропийбромид представляет собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому может оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Тиотропийбромид вводят в организм предпочтительно путем ингаляции. В этих целях могут применяться соответствующие, расфасованные в особые капсулы (ингалетки) ингаляционные порошки, которые вводят в организм с помощью соответствующих ингаляторов. Для введения тиотропийбромида путем ингаляции могут использоваться также ингаляционные аэрозоли. К таким аэрозолям относятся среди прочих порошковые аэрозоли, содержащие, например, НРА134а, НРА227 или их смесь в качестве пропеллента.
Тиотропийбромид благодаря его высокой терапевтической эффективности можно применять в низкой дозировке. Подобная возможность, с одной стороны, выдвигает особые требования к технологии получения предназначенной для использования в фармацевтических целях композиции, а с другой стороны, обусловливает настоятельную необходимость в разработке соответствующего способа синтеза с целью получения тиотропийбромида, который (способ) обеспечивал бы получение продукта не только с хорошим выходом, но и прежде всего с исключительно высокой степенью чистоты.
В заявке ЕР 418716 А1 предложен способ синтеза тиотропийбромида. Этот способ проиллюстрирован на схеме 1.
Согласно этой схеме на первой стадии скопин (II) подвергают взаимодействию с метиловым эфиром ди(2-тиенил)гликолевой кислоты (III) с получением скопинового эфира ди(2-тиенил)гликолевой кислоты (IV), который затем кватернизуют до тиотропийбромида.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид при его синтезе иным путем, отличным от описанного в ЕР418716А1, неожиданно удается получать со значительно более высокой чистотой. Этот альтернативный и неожиданно более эффективный подход, позволяющий синтезировать тиотропийбромид, проиллюстрирован на схеме 2.
- 1 005533
Схема 2
Исходя из известного из уровня техники тропенола (V), его взаимодействием с производными ди(2тиенил)гликолевой кислоты (VI) сначала получают тропеноловый эфир ди(2-тиенил)гликолевой кислоты (VII), который затем за счет эпоксидирования олефиновой двойной связи переводят в соответствующий скопиновый эфир (IV).
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предлагается способ получения тиотропийбромида формулы (I)
и затем этот эфир с помощью метилбромида кватернизуют до тиотропийбромида формулы (I).
Поскольку согласно изобретению тропеноловому эфиру формулы (VII) отводится по существу центральная роль, еще одним объектом настоящего изобретения является применение этого тропенолового эфира (VII), при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, для получения тиотропийбромида формулы (I).
Объектом настоящего изобретения является далее применение тропенолового эфира (VII), при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, для получения скопинового эфира формулы (IV). В том случае, когда для получения скопинового эфира (IV) тропеноловый эфир (VII) применяют в виде его кислотно-аддитивной соли, эту кислотно-аддитивную соль предпочтительно выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидрофосфат, гидросульфат, тетрафтороборат и гексафторофосфат, особенно предпочтительны из них гидрохлорид и гидробромид.
- 2 005533
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения тиотропийбромида формулы (I)
который отличается тем, что на первой стадии тропенол формулы (V)
при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, подвергают взаимодействию со сложным эфиром формулы (VI)
где В представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, -Б-метил, -Б-этил и -Б-фенил, с получением тропенолового эфира формулы (VII)
(VII) на второй стадии этот тропеноловый эфир (VII) эпоксидируют с образованием скопинового эфира формулы (IV)
который на третьей стадии с помощью метилбромида кватернизуют до тиотропийбромида формулы (I).
Поскольку согласно изобретению тропенол формулы (V) играет главную роль в качестве исходного материала для получения тиотропийбромида формулы (I), еще одним объектом настоящего изобретения является применение этого тропенола (V), при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, в качестве исходного материала для получения тиотропийбромида формулы (I).
Для получения тропенолового эфира формулы (VII) тропенол, при определенных условиях в виде его соответствующей кислотно-аддитивной соли, выбранной из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидрофосфат, гидросульфат, тетрафтороборат и гексафторофосфат, предпочтительно в виде гидрохлорида или гидробромида, особенно предпочтительно в виде гидрохлорида, растворяют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, бензол, н-бутилацетат, дихлорметан, ТГФ, диоксан, диметилацетамид, ДМФ и Νметилпирролидон, предпочтительно включающей толуол, бензол, ТГФ, диоксан, диметилацетамид,
- 3 005533
ДМФ и Ν-метилпирролидон, особенно предпочтительно в толуоле или бензоле, причем наиболее предпочтительным растворителем является толуол. На моль применяемого тропенола (V) органический растворитель используют согласно изобретению в количестве от 0,5 до 3 л, предпочтительно от 0,75 до 2,5 л и особенно предпочтительно от 1,25 до 1,75 л.
При применении тропенола в виде одной из его кислотно-аддитивных солей к полученной описанным выше путем смеси с целью высвобождения тропенола добавляют основание. В качестве такого основания приемлемы согласно изобретению неорганические или органические основания, особенно предпочтительно при этом использовать органические амины. В качестве органических аминов могут использоваться триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, Νметилпирролидон, Ν-метилморфолин или аммиак, предпочтительно при этом использовать триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или аммиак, наиболее предпочтительным из них является аммиак. На моль применяемой соли тропенола амин добавляют по меньшей мере в количестве 1 моля, предпочтительно 1,25-2,5 моля, особенно предпочтительно 1,5-2 моля. Добавлять амин можно при температурах в интервале от 0 до 60°С, предпочтительно от 15 до 50°С и особенно предпочтительно от 20 до 30°С. По завершении добавления амина полученную суспензию перемешивают в течение 0,1-5 ч, предпочтительно 0,5-2,5 ч, особенно предпочтительно 0,75-1,5 ч, при постоянной температуре. Образующуюся при этом аммониевую соль отфильтровывают и при необходимости промывают вышеуказанным органическим растворителем. С этой целью на моль применяемого тропенола (V) используют от 0,1 до 1,5 л, предпочтительно от 0,3 до 1,0 л, растворителя.
При повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 30 до 80°С, особенно предпочтительно при 40-60°С, часть растворителя отгоняют под вакуумом. Температура перегонки зависит, как очевидно, от выбора используемого растворителя. В зависимости от выбора растворителя вакуум подбирают с таким расчетом, чтобы обеспечить перегонку в указанном выше интервале температур. На моль применяемого тропенола (V) приходится от 0,25 до 2 л, предпочтительно от 0,5 до 1,5 л, отогнанного растворителя. После отгонки указанного количества растворителя реакционный раствор охлаждают до температуры в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно от 15 до 35°С, и затем добавляют производное ди(2-тиенил)гликолевой кислоты (VI). В качестве производных ди(2-тиенил)гликолевой кислоты могут использоваться согласно изобретению такие соединения, в которых К обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, -8-метил, -8-этил или -8фенил. Особенно предпочтительно использовать соединение (VI), в котором К обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу или этоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу или гидроксигруппу. Если в качестве соединения (VI) выбирают такое соединение, в котором К представляет собой гидроксигруппу, то реакцию можно проводить в присутствии агентов сочетания, таких как карбонилдиимидазол, карбонил-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид или этилдиметиламинопропилкарбодиимид. В этих случаях на моль применяемого тропенола (V) используют от 1 до 2 молей соединения (VI). Предпочтительно применять 1-1,5 моля соединения (VI), при этом согласно изобретению соединение (VI) особенно предпочтительно использовать в стехиометрических количествах по сравнению с соединением (V). Для получения соответствующего раствора полученную реакционную смесь при необходимости нагревают. Температуру при этом выбирают в интервале от 30 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С и особенно предпочтительно порядка 45-55°С.
Полученный таким путем раствор добавляют затем к другому раствору или к смеси неорганического либо органического основания в одном из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в растворителе, используемом для получения смеси из соединений (V) и (VI). При этом для получения такого содержащего основание раствора или смеси на моль применяемого тропенола (V) используют от 0,2 до 2,0 л растворителя, предпочтительно от 0,4 до 1,5 л, особенно предпочтительно от 0,5 до 1,0 л. В том случае, когда К обозначает метоксигруппу, этоксигруппу, винилоксигруппу, фенилоксигруппу, -8-метил, -8-этил или -8-фенил, реакцию проводят в присутствии органического либо неорганического основания. В качестве органического основания предпочтительно использовать органические амины, особенно предпочтительно диизопропилэтиламин, триэтиламин, циклические амины, такие как ДБУ (1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), или пиридин. В качестве неорганического основания можно использовать карбонаты, алкоголяты и гидриды таких щелочных или щелочно-земельных металлов, как литий, натрий, калий, кальций, т.е., например, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат калия, карбонат кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, метилат натрия, этилат натрия, метилат калия или этилат калия. Особенно предпочтительно применять в качестве неорганического основания один из вышеназванных гидридов или алкоголятов, наиболее предпочтительно один из вышеназванных гидридов, при этом самым предпочтительным для применения является согласно изобретению гидрид натрия. При этом на моль тропенола (V) используют, по меньшей мере, стехиометрические количества основания. Предпочтительно на моль тропенола (V) использовать 1-3 моля, особенно предпочтительно 1,25-2,5 моля и наиболее предпочтительно 1,5-2 моля основания.
Раствор соединений (V) и (VI) предпочтительно в течение 0,2-2,0 ч, более предпочтительно в течение 0,5-1,5 ч, смешивают с вышеописанным содержащим основание раствором, соответственно смесью.
- 4 005533
Если в качестве соединения (VI) используют, например, сложный эфир, где В представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, то может оказаться целесообразным при температуре 40-90°С, предпочтительно при 50-80°С, особенно предпочтительно при 60-75°С, отгонять в вакууме, предпочтительно при давлении 150-500 мбар, особенно предпочтительно при давлении 200-350 мбар, наиболее предпочтительно при давлении 250-300 мбар, образующийся спирт. Благодаря такому подходу равновесное состояние реакционной системы смещается в сторону тропенолового эфира (VII). В этих условиях реакции также отгоняют часть растворителя. По завершении перегонки (продолжительность порядка 5-10 ч) количество отогнанного растворителя при необходимости можно снова возвращать в реакционный раствор. В любом случае полученный раствор по завершении перегонки повторно охлаждают до температуры ниже 40°С, предпочтительно до температуры в интервале от 0 до 35°С и особенно предпочтительно до 10-25°С.
К этой смеси при поддерживаемой на постоянном уровне температуре в течение 0,2-2 ч, предпочтительно в течение 0,4-0,6 ч, добавляют соляную кислоту. Соляную кислоту можно добавлять при этом либо в виде водных растворов, либо в газообразном виде, предпочтительно добавлять ее в виде водных растворов. Предпочтительно добавляют концентрированную соляную кислоту (36%-ную), растворенную в воде. На моль применяемого тропенола (V) предпочтительно добавлять 1-4 моля, более предпочтительно 1,5-3 моля и наиболее предпочтительно 2,0-2,5 моля НС1. Предпочтительно на моль тропенола (V) добавлять 0,1-0,4 кг, особенно предпочтительно 0,15-0,25 кг 36%-ной водной соляной кислоты, растворенной в 10-20 л, предпочтительно в 12-17 л воды.
По завершении процесса добавления и после тщательного перемешивания смеси водную фазу отделяют. Затем водную фазу промывают соответствующим, не смешивающимся с водой органическим растворителем. Предпочтительно использовать для промывки не смешивающийся с водой растворитель, выбранный из группы, включающей метиленхлорид и н-бутилацетат, предпочтителен из которых метиленхлорид. Используемую для первой экстракции водной фазы органическую фазу необязательно отбрасывают и экстракцию проводят еще раз.
Затем водную фазу, после необязательной предварительной промывки одним из вышеуказанных, не смешивающихся с водой растворителей, повторно смешивают с таким не смешивающимся с водой растворителем. Предпочтительно при этом на моль первоначально применяемого тропенола (V) использовать 1-5 л, более предпочтительно 2-4 л и особенно предпочтительно 2,5-3,5 л не смешивающегося с водой растворителя. Полученную таким путем смесь смешивают с неорганическим основанием, выбранным предпочтительно из группы, включающей карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов лития, натрия, калия, кальция, такие, например, как карбонат натрия, карбонат лития, карбонат калия или карбонат кальция, предпочтителен из которых прежде всего карбонат натрия, и с их помощью устанавливают рН на значение 7,5-11, предпочтительно 8-10. Неорганическое основание предпочтительно добавлять в виде водных растворов. Так, в частности, что особенно предпочтительно согласно изобретению, на моль применяемого тропенола (V) целесообразно добавлять 0,05-0,4 кг, предпочтительно 0,1-0,2 кг неорганического основания, растворенного в 0,25-1,5 л, предпочтительно в 0,5-1 л, наиболее предпочтительно в 0,7-0,8 л воды.
После тщательного перемешивания полученной реакционной смеси водную фазу отделяют и один либо несколько раз экстрагируют с помощью вышеуказанного, не смешивающегося с водой растворителя. Для экстракции водной фазы на моль первоначально применяемого тропенола (V) вышеуказанный, не смешивающийся с водой растворитель используют общим количеством 1-8 л, предпочтительно 2-6 л, особенно предпочтительно 3-5 л. Затем из объединенных органических фаз при повышенной температуре предпочтительно в интервале от 30 до 90°С, особенно предпочтительно от 50 до 70°С, путем перегонки удаляют растворитель. Указанные интервалы температур, как это очевидно для специалистов, зависят в основном от выбора используемого растворителя. При необходимости этот процесс отгонки растворителя может дополняться приложением вакуума с целью поддержания температуры в указанных интервалах. Для растворителей, которые отгоняют при температуре ниже указанных максимальных интервалов, максимальной температурой перегонки является, как очевидно, температура кипения соответствующего растворителя.
Образующийся после отгонки растворителя остаток растворяют в органическом растворителе. Такой растворитель может быть выбран из группы растворителей, которые согласно настоящему изобретению могут использоваться для превращения соединений формул (V) и (VI) в соединение формулы (VII). Предпочтительно при этом использовать тот же самый растворитель, который используют в этой реакции превращения. Для растворения остатка на моль первоначально применяемого тропенола (V) используют 1-5 л, предпочтительно 1,5-4 л, более предпочтительно 2-3 л растворителя. Полученный таким путем раствор нагревают, максимально до температуры кипения растворителя, предпочтительно до температуры в интервале от 50 до 100°С, особенно предпочтительно до 80-95°С. Затем нагретый раствор медленно охлаждают до температуры в интервале от -10 до +20°С, предпочтительно до 0-10°С. В результате тропеноловый эфир (VII) выпадает в виде бесцветных кристаллов, которые отделяют и сушат. Сушку целесообразно проводить в атмосфере инертного газа при температурах в интервале от 30 до 50°С.
- 5 005533
Полученный таким путем тропеноловый эфир (VII) эпоксидируют, как описано ниже, с получением скопинового эфира формулы (IV). С этой целью в соответствующий реакционный аппарат предварительно помещают растворитель, предпочтительно выбранный из группы, включающей воду, диметилформамид, ацетонитрил, диметилацетамид и Ν-метилпирролидон, особенно предпочтительно диметилформамид, и нагревают до температуры в интервале от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С. На моль применяемого тропенолового эфира (VII) используют 2-10 л, предпочтительно 3-8 л, более предпочтительно 4-7 л и особенно предпочтительно 5-6 л растворителя. В нагретый, как описано выше, растворитель вводят тропеноловый эфир формулы (VII) и полученную смесь перемешивают при постоянной температуре до момента образования прозрачного раствора. Далее к этому раствору при температуре в интервале от 20 до 50°С, предпочтительно при 35-45°С, порциями добавляют эпоксидирующий агент. В качестве эпоксидирующего агента предпочтительно применять пентоксид ванадия в смеси с Н2О2, особенно предпочтительно комплекс Н2О2-мочевина в сочетании с пентоксидом ванадия. Комплекс пероксид водорода-мочевина и пентоксид ванадия целесообразно добавлять попеременно порциями, особенно предпочтительно добавляя затем воду. При этом на моль применяемого тропенолового эфира (VII) используют 0,1-0,5 кг, предпочтительно 0,15-0,3 кг комплекса пероксид водорода-мочевина, 0,1-1,0 л, предпочтительно 0,15-0,7 л, особенно предпочтительно 0,2-0,4 л воды и 0,001-0,1 кг, предпочтительно 0,005-0,05 кг, особенно предпочтительно 0,01-0,025 кг пентоксида ванадия. По завершении добавления этих компонентов в течение 1-6 ч, предпочтительно 1,5-4 ч, более предпочтительно 2-3 ч, смесь перемешивают при температуре в интервале от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, особенно предпочтительно при 45-55°С. Затем ее охлаждают до температуры в интервале от 10 до 30°С, предпочтительно до 15-25°С, и с помощью соляной кислоты значение рН устанавливают на 2,5-5,5, предпочтительно на 3,5-4,5. Соляную кислоту можно добавлять либо в виде водных растворов, либо в газообразном виде, предпочтительно при этом добавление водных растворов. Предпочтительно добавлять концентрированную соляную кислоту (36%-ную), растворенную в воде. После тщательного перемешивания добавляют неорганическую соль, предпочтительно гидросульфит натрия, добавлять который целесообразно в виде водных растворов. Особенно предпочтительно на моль применяемого тропенолового эфира (VII) добавлять 20-100 г, более предпочтительно 30-80 г и прежде всего 40-60 г неорганической соли, растворенной в 0,1-1 л, предпочтительно 0,3-0,7 л воды (в каждом случае на моль применяемого соединения (VII)). При внутренней температуре 20-50°С, предпочтительно 30-40°С, часть растворителя отгоняют. При этом на моль применяемого соединения (VII) приходится приблизительно 2-8 л, предпочтительно 3-6 л отогнанного растворителя. После охлаждения до примерно 15-25°С смешивают с С1агсе1 (броунмиллеритом), используя на моль применяемого соединения (VII) приблизительно 40-100 г, предпочтительно 60-80 г, этого продукта. За счет повторного добавления соляной кислоты, предпочтительно разбавленной водной соляной кислоты, значение рН устанавливают равным 1-3, предпочтительно 1,5-2,5. На моль применяемого соединения (VII) предпочтительно используют 10-30 г, более предпочтительно 15-20 г 36%-ной соляной кислоты, растворенной в 5-15 л, предпочтительно в 8-12 л воды (в каждом случае на моль применяемого соединения (VII)).
Полученный раствор затем фильтруют и при определенных условиях один, два или три раза экстрагируют с помощью соответствующего, не смешивающегося с водой растворителя. Предпочтительно использовать в этих целях не смешивающийся с водой растворитель, выбранный из группы, включающей метиленхлорид и н-бутилацетат, предпочтителен из которых метиленхлорид. Используемые для экстракции водной фазы органические фазы отбрасывают.
Водную фазу после необязательной предварительной промывки одним из вышеуказанных, не смешивающихся с водой растворителей повторно смешивают с таким не смешивающимся с водой растворителем. Предпочтительно при этом на моль первоначально применяемого тропенолового эфира (VII) использовать 1-5 л, предпочтительно 2-4 л и особенно предпочтительно 2,5-3,5 л не смешивающегося с водой растворителя. Полученную таким путем смесь смешивают с неорганическим основанием, выбранным предпочтительно из группы, включающей карбонаты таких щелочных или щелочно-земельных металлов, как литий, натрий, калий, кальций, т.е., например, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат калия или карбонат кальция, предпочтителен из которых прежде всего карбонат натрия, и с их помощью значение рН устанавливают на 8-11, предпочтительно на 9-10,5. Неорганическое основание предпочтительно добавлять в виде водных растворов. Так, в частности, что особенно предпочтительно согласно изобретению, на моль применяемого тропенолового эфира (VII) целесообразно добавлять 0,05-0,4 кг, предпочтительно 0,15-0,3 кг карбоната натрия, растворенного в 0,25-2 л, предпочтительно в 0,75-1,25 л воды.
После тщательного перемешивания реакционной смеси водную фазу отделяют и один или несколько раз экстрагируют с помощью вышеуказанного, не смешивающегося с водой растворителя. Для экстракции водной фазы на моль первоначально применяемого тропенолового эфира (VII) используют вышеуказанный, не смешивающийся с водой растворитель общим количеством 1-5 л, предпочтительно 2-4 л. Затем из объединенных органических фаз при 25-50°С, особенно предпочтительно при 30-40°С, удаляют путем перегонки часть растворителя. Указанные интервалы температур, как это очевидно для специалистов, зависят в основном от выбора используемого растворителя. При необходимости с целью
- 6 005533 поддержания температуры в указанных интервалах этот процесс отгонки растворителя может дополняться приложением вакуума. Отгонку в таких случаях целесообразно проводить в слабом вакууме при давлении от 500 до 800 мбар, предпочтительно при давлении 600-700 мбар. На моль первоначально применяемого тропенолового эфира (VII) приходится приблизительно 2-6 л, предпочтительно 3-5 л отогнанного растворителя.
При определенных условиях может оказаться целесообразным удалять при этом примеси, образующиеся в виде вторичных аминов. Согласно изобретению эту операцию осуществляют с помощью галогенидов органических карбоновых кислот, предпочтительно хлорангидридов кислот, выбранных из группы, включающей ацетилхлорид, хлорангидрид пропионовой кислоты и хлорангидрид масляной кислоты, наиболее предпочтителен из которых ацетилхлорид. Обычно в этих случаях на моль применяемого тропенолового эфира (VII) используют от 5 до 30 г, предпочтительно 10-20 г соответствующего галогенида карбоновой кислоты. После добавления галогенида карбоновой кислоты при поддерживаемой на постоянном уровне температуре в интервале от 15 до 25°С смесь перемешивают в течение промежутка времени от 15 мин до 1,5 ч, предпочтительно в течение 30-45 мин. После этого работают при температуре в интервале от 10 до 30°С, предпочтительно от 15 до 25°С, и с помощью соляной кислоты значение рН устанавливают на 1-3, предпочтительно на 1,5-2,5. Соляную кислоту при этом можно добавлять либо в виде водных растворов, либо в газообразном виде, предпочтительно в виде водных растворов. Целесообразно в таких случаях добавлять концентрированную соляную кислоту (36%-ную), растворенную в воде. На моль применяемого соединения (VII) предусматривается обычно использовать 0,05-0,5 кг, предпочтительно 0,075-1,25 кг 36%-ной соляной кислоты, растворенной в 5-15 л, предпочтительно в 8-12 л воды (в каждом случае на моль применяемого соединения (VII)). Органическую же фазу отделяют и направляют в отходы.
Водную фазу после необязательной предварительной промывки одним из вышеуказанных, не смешивающихся с водой растворителей, повторно смешивают с таким не смешивающимся с водой растворителем. Предпочтительно при этом на моль первоначально применяемого тропенолового эфира (VII) использовать 1-5 л, предпочтительно 2-4 л, особенно предпочтительно 2,5-3,5 л, не смешивающегося с водой растворителя. Полученную таким путем смесь смешивают с неорганическим основанием, выбранным предпочтительно из группы, включающей карбонаты таких щелочных или щелочно-земельных металлов, как литий, натрий, калий, кальций, т.е., например, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат калия или карбонат кальция, предпочтителен из которых прежде всего карбонат натрия, и с их помощью устанавливают рН на значение 8-11, предпочтительно 9-10,5. Неорганическое основание предпочтительно добавлять в виде водных растворов. Так, в частности, что особенно предпочтительно согласно изобретению, на моль применяемого тропенолового эфира (VII) целесообразно добавлять 0,05-0,4 кг, предпочтительно 0,1-0,2 кг карбоната натрия, растворенного в 0,25-2 л, предпочтительно в 0,7-1,2 л воды.
После тщательного перемешивания полученной реакционной смеси водную фазу отделяют и один раз, предпочтительно, однако, дважды, экстрагируют с помощью вышеуказанного, не смешивающегося с водой растворителя. Для экстракции водной фазы на моль первоначально применяемого тропенолового эфира (VII) используют 0,5-2,5 л, предпочтительно 1-2 л вышеуказанного, не смешивающегося с водой растворителя. Затем из объединенных органических фаз предпочтительно при 25-50°С, особенно предпочтительно при 30-40°С, путем перегонки удаляют часть растворителя (на моль применяемого тропенолового эфира (VII) приходится приблизительно 1-3 л, предпочтительно 1,5-2,5 л удаленного растворителя). Затем добавляют растворитель, выбранный из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и дихлорметан, предпочтителен из которых диметилформамид. При этом на моль применяемого тропенолового эфира (VII) используют от 1 до 5 кг, предпочтительно от 1,5 до 4 кг, особенно предпочтительно от 2 до 3 кг растворителя. Из этого раствора под слабым вакуумом (600-700 мбар) и при температуре 30-40°С отгоняют остатки использовавшегося для экстракции не смешивающегося с водой растворителя. Полученный таким путем раствор скопинового эфира формулы (IV) без последующего выделения этого промежуточного соединения непосредственно используют на следующей стадии.
Для получения тиотропийбромида формулы (I) в полученный по описанной выше методике раствор скопинового эфира при 10-30°С, предпочтительно при 15-25°С, подают метилбромид. Поскольку на этой стадии используют раствор скопинового эфира (IV), выход которого на предыдущей стадии не определяли, приведенные далее количества указаны в пересчете на применяемый первоначально тропеноловый эфир формулы (VII). В соответствии с этим на моль применяемого скопинового эфира (IV) используют по меньшей мере 1 моль метилбромида. Согласно изобретению на моль применяемого тропенолового эфира (VII) предпочтительно использовать 0,1-0,2 кг, более предпочтительно 0,11-0,15 кг метилбромида. После добавления метилбромида перемешивают при температуре в интервале от 15 до 35°С в течение 13 дней, предпочтительно в течение 48-72 ч. Затем под вакуумом при 30-60°С, предпочтительно при 4555°С, отгоняют часть растворителя, т. е. диметилформамида. Вакуум при этом подбирают с таким расчетом, чтобы обеспечить отгонку растворителя в указанном выше интервале температур. На моль применяемого тропенолового эфира (VII) отгоняют порядка 0,5-2,0 л, предпочтительно 1,0-1,75 л растворителя, после чего охлаждают до примерно 5-20°С, предпочтительно до 10-15°С. Далее при этой температуре
- 7 005533 перемешивают до завершения полной кристаллизации сырого продукта, выпавшие кристаллы отделяют и при 30-50°С сушат в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота. В случае необходимости последующую очистку продукта можно осуществлять путем кристаллизации из метанола. При этом на моль тиотропийбромида (I) используют приблизительно 2-8 л, предпочтительно 3-7 л, особенно предпочтительно 4-5 л метанола, и полученную таким путем смесь нагревают с обратным холодильником до полного растворения продукта. Затем охлаждают до 0-15°С, предпочтительно до 3-7°С, и при перемешивании продукт кристаллизуют. По завершении полной кристаллизации кристаллы отделяют, при необходимости промывают холодным метанолом и в завершение сушат при 30-50°С в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота.
При необходимости полученный таким путем продукт можно переводить в его моногидрат. Эту операцию можно проводить по описанной ниже методике.
В реакционном сосуде соответственно подобранных размеров растворитель смешивают с тиотропийбромидом. При этом в качестве растворителя на моль применяемого тиотропийбромида используют 0,4-1,5 кг, предпочтительно 0,6-1 кг и особенно предпочтительно примерно 0,8 кг воды. Полученную смесь нагревают при перемешивании, предпочтительно до температуры выше 50°С, особенно предпочтительно выше 60°С. Выбор максимальной температуры нагрева определяется температурой кипения используемого растворителя, т.е. воды. Целесообразно нагревать смесь до 80-90°С. Затем в раствор вводят активированный уголь, в сухом либо в увлаженном водой виде. Предпочтительно на моль применяемого тиотропийбромида использовать 10-50 г, особенно предпочтительно 15-35 г и наиболее предпочтительно приблизительно 25 г активированного угля. Перед введением в содержащий тиотропийбромид раствор активированный уголь при необходимости взмучивают в воде. Для такого взмучивания активированного угля на моль применяемого тиотропийбромида используют от 70 до 200 г, предпочтительно от 100 до 160 г и особенно предпочтительно приблизительно 135 г воды. В том случае, когда активированный уголь перед введением в содержащий тиотропийбромид раствор предварительно взмучивают, рекомендуется проводить промывку таким же количеством воды. По завершении добавления активированного угля перемешивание продолжают при постоянной температуре в течение 5-60 мин, предпочтительно 10-30 мин, особенно предпочтительно в течение порядка 15 мин, после чего полученную смесь фильтруют с целью удалить активированный уголь. Затем фильтрат промывают водой, используя для этого на моль применяемого тиотропийбромида 140-400 г, предпочтительно 200-320 г и наиболее предпочтительно примерно 270 г воды. Далее фильтрат медленно охлаждают, предпочтительно до 20-25°С. Охлаждение целесообразно проводить со скоростью 1-10°С в течение 10-30 мин, предпочтительно 2-8°С в течение 10-30 мин, особенно предпочтительно 3-5°С в течение 10-20 мин и наиболее предпочтительно 3-5°С примерно в течение 20 мин. При необходимости после охлаждения до 20-25°С можно охлаждать и далее до температуры ниже 20°С, особенно предпочтительно до 10-15°С. По завершении процесса охлаждения для обеспечения полной кристаллизации смесь целесообразно перемешивать в течение промежутка времени от 20 мин до 3 ч, предпочтительно от 40 мин до 2 ч и особенно предпочтительно в течение примерно 1 ч.
В завершение образовавшиеся кристаллы выделяют, отфильтровывая при этом растворитель или удаляя его с помощью вакуум-фильтра. При необходимости подвергать полученные кристаллы дополнительной промывке рекомендуется использовать в качестве промывочного растворителя воду или ацетон. Для такой промывки полученных кристаллов моногидрата тиотропийбромида на моль применяемого тиотропийбромида можно использовать 0,1-1,0 л, предпочтительно 0,2-0,5 л и особенно предпочтительно приблизительно 0,3 л указанного растворителя. В случае необходимости операцию по промывке можно провести повторно. Полученный продукт сушат в вакууме или в токе нагретого воздуха, доводя содержание воды до 2,5-4,0%.
Представленные ниже примеры служат лишь для иллюстрации и более подробного пояснения некоторых из осуществленных способов синтеза, предназначенных для получения тиотропийбромида, при этом данные примеры не ограничивают объем изобретения.
Получение тропенолового эфира формулы (VII)
В 10,9 кг гидрохлорида тропенола в толуоле (95 л) вводят при 25°С аммиак (1,8 кг). Полученную суспензию перемешивают при постоянной температуре приблизительно в течение 1 ч. Затем образовавшийся гидрохлорид аммония отфильтровывают и промывают толуолом (26 л). При температуре рубашки аппарата порядка 50°С часть толуола (примерно 60 л) отгоняют под вакуумом. После охлаждения до приблизительно 25°С добавляют 15,8 кг метилового эфира ди(2-тиенил)гликолевой кислоты и полученную смесь с целью ее растворения нагревают до 50°С. В другой аппарат предварительно загружают толуол (40 л), к которому затем при температуре порядка 25°С добавляют гидрид натрия (2,7 кг). К этому раствору в течение 1 ч добавляют при 30°С полученный ранее раствор тропенола и метилового эфира гликолевой кислоты. По завершении процесса добавления при пониженном давлении нагревают в течение примерно 7 ч при перемешивании до 75°С. Образующийся метанол при этом отгоняют. Оставшуюся смесь охлаждают и добавляют к другой смеси из воды (958 л) и 36%-ной соляной кислоты (13,2 кг). Затем водную фазу отделяют и промывают метиленхлоридом (56 л). После повторного добавления метиленхлорида (198 л) значение рН полученной таким путем смеси устанавливают на 9 с помощью предва
- 8 005533 рительно приготовленного раствора соды (9,6 кг соды в 45 л воды). Затем метиленхлоридную фазу отделяют, а водную фазу размешивают с метиленхлоридом (262 л). Далее метиленхлоридные фазы концентрируют при 65°С до образования остатка. Этот остаток растворяют в толуоле (166 л) и нагревают до 95°С. Толуольный раствор охлаждают до 0°С. Образовавшиеся в результате кристаллы отделяют, промывают толуолом (33 л) и при температуре порядка 50°С в течение максимум 24 ч сушат в токе азота.
Выход: 18,6 кг (83%).
1пл: приблизительно 160°С (определение с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при скорости нагрева 10 К/мин).
Получение скопинового эфира формулы (IV)
В соответствующий реакционный аппарат предварительно загружают 260 л ДМФ и нагревают до 50°С. Затем добавляют 16,2 кг тропенолового эфира формулы (VII) и перемешивают до момента образования прозрачного раствора. После охлаждения до 40°С последовательно порциями добавляют комплекс пероксид водорода-мочевина (10,2 кг), воду (13 л) и оксид ванадия(У) (0,7 кг) и содержимое аппарата нагревают до температуры порядка 50°С. После 2-3-часового перемешивания при постоянной температуре охлаждают до приблизительно 20°С. Значение рН полученной реакционной смеси с помощью соляной кислоты (36%-ной) устанавливают на примерно 4,0. Затем добавляют предварительно приготовленный раствор бисульфита натрия (2,4 кг в 24 л воды). При внутренней температуре 35°С отгоняют под вакуумом часть растворителя (примерно 210 л). Далее повторно охлаждают до приблизительно 20°С и смешивают с С1агсе1 (броунмиллеритом) (3,2 кг). С помощью разбавленной соляной кислоты (36%-ной, 0,8 кг в примерно 440 л воды) значение рН устанавливают приблизительно на 2,0. Полученный раствор фильтруют и экстрагируют метиленхлоридом (58 л). Затем метиленхлоридную фазу отбрасывают. К водной фазе повторно добавляют метиленхлорид (130 л) и с помощью предварительно приготовленного раствора соды (11,0 кг соды в 51 л воды) рН устанавливают на значение порядка 10,0. Метиленхлоридную фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (136 л). Из объединенных метиленхлоридных фаз под слабым вакуумом (600-700 мбар) при 40°С отгоняют метиленхлорид (приблизительно 175 л). Содержимое аппарата охлаждают до 20°С, затем добавляют ацетилхлорид (примерно 0,5 кг) и в течение приблизительно 40 мин перемешивают при 20°С. После этого реакционный раствор перемещают в другой аппарат. С помощью предварительно приготовленного раствора соляной кислоты (4,7 кг 36%-ной соляной кислоты в 460 л воды) при 20°С рН устанавливают на значение 2,0. Метиленхлоридную фазу отделяют и направляют в отходы. Водную фазу промывают метиленхлоридом (39 л). Затем добавляют метиленхлорид (130 л) и с помощью предварительно приготовленного раствора соды (7,8 кг соды в 38 л воды) при 20°С значение рН устанавливают на 10,0. После 15-минутного перемешивания органическую фазу отделяют, а водную фазу дважды промывают метиленхлоридом (порциями по 97 л и 65 мл соответственно). Метиленхлоридные фазы объединяют и под слабым вакуумом при температуре 30-40°С часть метиленхлорида (90 л) отгоняют. Затем добавляют диметилформамид (114 кг) и под вакуумом при 40°С отгоняют остальную часть метиленхлорида. В завершение содержимое аппарата охлаждают до 20°С.
Получение тиотропийбромида формулы (I)
В полученный по вышеописанной методике раствор скопинового эфира при 20°С вводят метилбромид (5,1 кг). Содержимое аппарата перемешивают при 30°С в течение приблизительно 2,5 дней. Затем при 50°С под вакуумом отгоняют 70 л ДМФ и раствор перемещают в аппарат меньших размеров, после чего промывают диметилформамидом (10 л). При 50°С под вакуумом продолжают дальнейшую отгонку ДМФ до достижения его отогнанного количества, составляющего в целом 100 л. Далее реакционный раствор охлаждают до 15°С и при этой температуре перемешивают в течение 2 ч. Полученный продукт выделяют с помощью нутч-сушилки и промывают охлажденным до 15°С ДМФ (10 л) и охлажденным также до 15°С ацетоном (25 л). В завершение продукт сушат при максимум 50°С в течение не более 36 ч в токе азота. Выход: 13,2 кг (88%).
1пл: 200-230°С (в зависимости от степени чистоты сырого продукта).
Полученный таким путем сырой продукт (10,3 кг) смешивают с метанолом (66 л) и смесь с целью растворения нагревают с обратным холодильником. Образовавшийся раствор охлаждают до 7°С и в течение 1,5 ч перемешивают при этой температуре. Продукт выделяют с помощью нутч-сушилки, промывают охлажденным до 7°С метанолом (11 л) и максимум в течение 36 ч сушат при температуре порядка 50°С в токе азота. Выход: 9,9 кг (96%).
1пл: 228°С (определение с помощью ДСК при скорости нагрева 10 К/мин). При необходимости полученный таким путем продукт можно переводить в кристаллический моногидрат тиотропийбромида. В этом случае работают следующим образом. В соответствующий реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 80-90°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаж
- 9 005533 дают со скоростью 3-5°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы в течение 2 ч сушат при 25°С в токе азота.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории). 1пл: 230°С (определение с помощью ДСК при скорости нагрева 10 К/мин).

Claims (10)

1. Способ получения тиотропийбромида формулы (I) отличающийся тем, что тропеноловый эфир формулы (VII) ,Ме эпоксидируют с образованием скопинового эфира формулы (IV) который с помощью метилбромида кватернизуют до тиотропийбромида формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для эпоксидирования соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (IV) в качестве эпоксидирующего агента используют смесь пентоксида ва надия и пероксида водорода.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что эпоксидирование соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (IV) осуществляют в растворителе, выбранном из группы, включающей воду, диметилформамид, ацетонитрил, диметилацетамид и Ν-метилпирролидон.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что кватернизацию соединения формулы (IV) до тиотропийбромида формулы (I) осуществляют с помощью метилбромида в растворителе, выбранном из группы, включающей воду, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и дихлорметан.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (VII) получают взаимодействием тропенола формулы (V)
- 10 005533 при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, со сложным эфиром формулы (VI) в котором К представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, -8-метил, -8-этил и -8-фенил.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что тропенол формулы (V) применяют в виде одной из его кислотно-аддитивных солей, выбранной из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидрофосфат, гидросульфат, тетрафтороборат и гексафторофосфат.
7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VII) осуществляют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, бензол, н-бутилацетат, дихлорметан, ТГФ, диоксан, диметилацетамид, ДМФ и Ν-метилпирролидон.
8. Способ по пп.5, 6 или 7, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VII) осуществляют в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно в присутствии основания, выбранного из группы, включающей органические амины, особенно предпочтительно диизопропилэтиламин, триэтиламин, ДБУ и пиридин, либо из группы неорганических оснований, включающей карбонаты, алкоголяты и гидриды таких щелочных или щелочно-земельных металлов, как литий, натрий, калий и кальций.
9. Способ по пп.5, 6 или 7, отличающийся тем, что в том случае, когда в соединении формулы (VI) К обозначает гидроксигруппу, превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VII) осуществляют в присутствии агентов сочетания, предпочтительно выбранных из группы, включающей карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид и этилдиметиламинопропилкарбодиимид.
10. Применение тропенола формулы (V) при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, в качестве исходного материала для получения тиотропийбромида формулы (I) при определенных условиях в виде его кислотно-аддитивных солей, в качестве исходного материала для получения тиотропийбромида формулы (I)
EA200300666A 2000-12-22 2001-12-12 Способ получения обладающего антихолинергическим действием тиотропийбромида EA005533B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064816A DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2000-12-22 Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
PCT/EP2001/014566 WO2002051840A1 (de) 2000-12-22 2001-12-12 Verfahren zur herstellung des anticholinergikums tiotropiumbromid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300666A1 EA200300666A1 (ru) 2003-12-25
EA005533B1 true EA005533B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=7668836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300666A EA005533B1 (ru) 2000-12-22 2001-12-12 Способ получения обладающего антихолинергическим действием тиотропийбромида

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6486321B2 (ru)
EP (2) EP1426373B1 (ru)
JP (1) JP4198991B2 (ru)
KR (1) KR100853109B1 (ru)
CN (2) CN1244581C (ru)
AR (1) AR033599A1 (ru)
AT (2) ATE337314T1 (ru)
AU (1) AU2002229650B2 (ru)
BG (1) BG66373B1 (ru)
BR (1) BRPI0116444B8 (ru)
CA (1) CA2433518C (ru)
CY (1) CY1105210T1 (ru)
CZ (1) CZ294958B6 (ru)
DE (3) DE10064816A1 (ru)
DK (2) DK1426373T3 (ru)
EA (1) EA005533B1 (ru)
EC (1) ECSP034652A (ru)
EE (1) EE04495B1 (ru)
EG (1) EG23914A (ru)
ES (2) ES2271722T3 (ru)
HK (2) HK1060570A1 (ru)
HR (1) HRP20030502B1 (ru)
HU (1) HU230320B1 (ru)
IL (2) IL156351A0 (ru)
ME (1) MEP40608A (ru)
MX (1) MXPA03005426A (ru)
MY (1) MY129525A (ru)
NO (1) NO327739B1 (ru)
NZ (1) NZ527066A (ru)
PE (1) PE20020755A1 (ru)
PL (1) PL202478B1 (ru)
PT (2) PT1345936E (ru)
RS (1) RS50271B (ru)
SA (1) SA01220589B1 (ru)
SI (1) SI1345936T1 (ru)
SK (1) SK287318B6 (ru)
TR (1) TR200401127T4 (ru)
TW (1) TWI234564B (ru)
UA (1) UA74409C2 (ru)
UY (1) UY27079A1 (ru)
WO (1) WO2002051840A1 (ru)
ZA (1) ZA200304707B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3477A1 (ru) * 2000-10-12 2002-04-18
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
IL159238A0 (en) * 2001-06-22 2004-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
US7405224B2 (en) * 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
WO2003084509A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
RS20060293A (en) * 2003-11-03 2008-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
SI2067779T1 (sl) * 2003-11-03 2013-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tiotropijeve soli, postopek za njihovo pripravo in formulacije zdravil, ki jih vsebujejo
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
RU2007144531A (ru) * 2005-05-02 2009-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые кристаллические формы тиотропийбромида
DK1881980T3 (da) 2005-05-02 2012-10-01 Boehringer Ingelheim Int Nye krystalline former af tiotropiumbromid
WO2006134021A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
DE102005035112A1 (de) * 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
CN1316245C (zh) * 2005-07-28 2007-05-16 山东齐都药业有限公司 托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
EP2123650B1 (en) * 2005-12-19 2012-04-04 Sicor, Inc. Novel form of tiotropium bromide and process for preparation thereof
TW200734333A (en) * 2005-12-19 2007-09-16 Sicor Inc Pure and stable tiotropium bromide
CN100410254C (zh) * 2006-03-07 2008-08-13 南昌弘益科技有限公司 噻托溴铵无水物制备方法
US20080051582A1 (en) 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
EP1950196A1 (de) * 2007-01-29 2008-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten
EP2036898A2 (de) * 2007-09-13 2009-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen
CN105601628A (zh) * 2008-01-10 2016-05-25 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备东莨菪醇酯的方法
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
NZ597920A (en) 2009-08-07 2014-05-30 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
CN101768158B (zh) * 2010-01-04 2013-05-29 南昌弘益科技有限公司 噻托溴铵无水物及其制备方法
CN101863885B (zh) * 2010-06-03 2012-05-30 南京金丹呈医药技术有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
TR201007108A2 (tr) * 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
PT2607351T (pt) * 2011-12-22 2017-05-26 Cerbios-Pharma S A Processo contínuo para a alquilação de aminas terciárias cíclicas
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
CA2907566C (en) 2013-04-01 2023-08-22 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
CN113264929B (zh) * 2021-05-02 2023-10-10 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
RS50271B (sr) 2009-07-15
ZA200304707B (en) 2004-04-20
DK1345936T3 (da) 2004-07-19
BG107910A (bg) 2004-02-27
DE10064816A1 (de) 2002-06-27
BRPI0116444B8 (pt) 2021-05-25
YU50903A (sh) 2006-05-25
HK1096683A1 (en) 2007-06-08
UA74409C2 (ru) 2005-12-15
MXPA03005426A (es) 2005-04-20
HRP20030502A2 (en) 2005-04-30
ECSP034652A (es) 2003-07-25
SA01220589B1 (ar) 2006-10-31
SI1345936T1 (en) 2004-08-31
CZ294958B6 (cs) 2005-04-13
EE200300309A (et) 2003-10-15
JP4198991B2 (ja) 2008-12-17
ATE266661T1 (de) 2004-05-15
PL202478B1 (pl) 2009-06-30
WO2002051840A1 (de) 2002-07-04
SK9352003A3 (en) 2003-10-07
EP1345936A1 (de) 2003-09-24
AR033599A1 (es) 2003-12-26
DK1426373T3 (da) 2006-12-18
HRP20030502B1 (en) 2011-09-30
TR200401127T4 (tr) 2004-07-21
AU2002229650B2 (en) 2006-12-21
CN1840529A (zh) 2006-10-04
KR100853109B1 (ko) 2008-08-21
DE50102299D1 (de) 2004-06-17
NZ527066A (en) 2004-12-24
PL361837A1 (en) 2004-10-04
EP1345936B1 (de) 2004-05-12
BRPI0116444B1 (pt) 2015-09-01
BR0116444A (pt) 2003-12-23
EP1426373A1 (de) 2004-06-09
HUP0301457A2 (hu) 2003-10-28
IL156351A (en) 2011-09-27
BG66373B1 (bg) 2013-10-31
IL156351A0 (en) 2004-01-04
EG23914A (en) 2007-12-30
DE50110835D1 (de) 2006-10-05
NO20032827L (no) 2003-06-20
SK287318B6 (sk) 2010-07-07
CN100393719C (zh) 2008-06-11
KR20030062439A (ko) 2003-07-25
CA2433518C (en) 2007-03-20
CZ20031685A3 (cs) 2003-10-15
CY1105210T1 (el) 2010-03-03
UY27079A1 (es) 2002-07-31
CN1244581C (zh) 2006-03-08
ATE337314T1 (de) 2006-09-15
PE20020755A1 (es) 2002-09-24
PT1426373E (pt) 2006-11-30
CN1481383A (zh) 2004-03-10
NO20032827D0 (no) 2003-06-20
EP1426373B1 (de) 2006-08-23
HUP0301457A3 (en) 2006-05-29
PT1345936E (pt) 2004-09-30
ES2271722T3 (es) 2007-04-16
US20020133010A1 (en) 2002-09-19
EA200300666A1 (ru) 2003-12-25
JP2004525099A (ja) 2004-08-19
TWI234564B (en) 2005-06-21
EE04495B1 (et) 2005-06-15
HU230320B1 (hu) 2016-01-28
HK1060570A1 (en) 2004-08-13
NO327739B1 (no) 2009-09-14
MEP40608A (en) 2011-02-10
CA2433518A1 (en) 2002-07-04
ES2221658T3 (es) 2005-01-01
MY129525A (en) 2007-04-30
US6486321B2 (en) 2002-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005533B1 (ru) Способ получения обладающего антихолинергическим действием тиотропийбромида
US6506900B1 (en) Process for preparing a scopine ester intermediate
JP2010043116A (ja) トロペノールの工業的製造方法
WO2011015884A1 (en) Process to prepare scopine esters
EP2552911B1 (en) Tiotropium bromide preparation process
US20030236409A1 (en) Industrial process for preparing tropenol
JP4610333B2 (ja) トロペノールの工業的製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU