NO327739B1 - Fremgangsmate for fremstilling av tiotropiumbromid - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av tiotropiumbromid Download PDFInfo
- Publication number
- NO327739B1 NO327739B1 NO20032827A NO20032827A NO327739B1 NO 327739 B1 NO327739 B1 NO 327739B1 NO 20032827 A NO20032827 A NO 20032827A NO 20032827 A NO20032827 A NO 20032827A NO 327739 B1 NO327739 B1 NO 327739B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vii
- formula
- solvent
- tropenol
- group
- Prior art date
Links
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims description 35
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 66
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 23
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical class C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCC VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av (1a,2p,4p,5a,7P)-7-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0<2>'<4>] nonan-bromid.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbindelsen (1a,2p,4p,5a,7P)-7-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-bromid er kjent fra den Europeiske
Patentsøknad EP 418 716 A1 og har den følgende kjemiske struktur:
Forbindelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er kjent under navnet Tiotropiumbromid (BA679). Tiotropiumbromid er et meget virksomt anticholinergikum og kan derfor være anvendelig ved terapi av astma eller COPD (Chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom).
Applikasjonen av Tiotropiumbromid finner fortrinnsvis sted ved inhalasjon. Herunder kan egnete inhalsjonspulvere, som appliseres fyllt i egnete kapsler (inhaletter) ved hjelp av tilsvarende pulverinhalatorer, komme til anvendelse. Alternativt til dette kan inhalativ anvendelse også skje ved applikasjon av egnete inhalasjonsaerosoler. Til disse hører også pulverformige inhalasjonsaerosoler, som eksempelvis inneholder HFA134a, HFA227 eller deres blandinger som drivgass.
På grunnlag av sin sterke virkning er Tiotropiumbromid allerede anvendelig i små terapeutiske doser. Dette stiller på den ene side særlige krav til den farmasøytiske fremstilling av formuleringen som skal anvnendes, og på den annen side er det i særlig grad nødvendig å utvikle en teknisk syntesemetode for fremstilling av Tiotropiumbromid, hvilket gir produktet ikke bare i godt utbytte, men særlig gir fremragende renhet.
I den Europeiske Patentsøknad EP 418 716 A1 blir en syntesevei til Tiotropiumbromid beskrevet. Denne tilsvarer den i Skjema 1 skisserte fremgangsmåte.
I et første trinn blir så scopin (II) med omsatt di-(2-tienyl)-glykolsyre-metylester (III) til di-(2-tienyl)-glykolsyrescopinester (IV), hvilken derpå blir kvaternisert til Tiotropiumbromid.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende ble det funnet at Tiotropiumbromid kan oppnås i vesentlig større renhet når syntesen går over en annen syntesevei enn den ifølge EP 418 716 A1. Denne alternative og overraskende fordelaktigere tilgang er vist skjematisk i Skjema 2.
Ut fra det i teknikkens stand kjente Topenol (V) skjer ved omsetning med di-(2-tienyl)-glykolsyrederivater (VI) først dannelsen av di-(2-tienyl)-glykolsyre-tropenolesteren (VII). Denne blir overført ved epoksydering av den olefiniske dobbeltbinding i den tilsvarende Scopinester (IV).
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av Tiotropiumbromid (I)
karakterisert ved at Tropenolester med formelen (VII) epoksyderes til Scopinester med formelen (IV)
og denne kvartærniseres ved hjelp av metylbromid til Tiotropiumbromid (I).
På grunn av den ifølge oppfinnelsen sentrale betydning av Tropenolesteren med formelen (VII) vedrører et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse generelt anvendelsen av Tropenolester (VII), eventuelt i form sine syreaddisjonssalter, for fremstilling av Tiotropiumbromid (I). Et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen av Tropenolesteren (VII), eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter, for fremstilling av Scopinesteren med formelen (IV).
Blir Tropenolester (VII) anvendt i form av et syreaddisjonssalt for fremstilling av Scopinestersen (IV), blir dette syreaddisjonssalt foretrukket valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat og heksafluorofosfat, særlig foretrukket er hydrokloridet eller hydrobromidet.
Et videre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av Tiotropiumbromid med formelen (I)
karakterisert ved at i et første trinn blir Tropenol med formelen (V) eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter, omsatt med en ester med formelen (VI) hvori R er en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, metoksy, etoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorofenyloksy, pentafluorofenyloksy, Vinyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl, til Tropenolesteren med formelen (VII) denne blir epoksydert i et andre trinn til Scopinesteren med formelen (IV)
og denne blir i et tredje trinn kvatærnisert ved hjelp av metylbromid til Tiotropiumbromid (I).
På grunn av den ifølge oppfinnelsen sentrale betydning av Tropenol (V) som utgangsmateriale for fremstilling av Tiotropiumbromid (I) vedrører et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelse videre anvendelsen av Tropenol (V), eventuelt i form av sine syreaddsjonssalter, som utgangsmateriale for fremstilling av Tiotropiumbromid
(<I>)<->
For fremstilling av Tropenolestersen (VII) blir Tropenol, eventuelt i form av et syreaddisjonssalt valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat og heksafluorofosfat, fortrinnsvis i form av hydrokloridet eller hydrobromidet, særlig foretrukket i form av hydrokloridet opptatt i et egnet organisk løsemiddel, fortrinnsvis i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av toluen, benzen, n-butylacetat, diklormetan, THF, dioksan, dimetylacetamid, DMF og N-metylpyrrolidinon, foretrukket valgt fra toluen, benzen, THF, dioksan, dimetylacetamid, DMF og N-metylpyrrolidinon, særlig foretrukket toluen eller benzen, hvorunder toluen er mest foretrukket som løsemiddel. Pr. mol anvendt Tropenol (V) blir ifølge oppfinnelsen 0,5 - 3 I, foretrukket 0,75 - 2,5 I, særlig foretrukket mellom 1,25 og 1,75 I organisk løsemiddel anvendt.
I den derved oppnådde blanding blir, hvis Tropenol anvendes i form av et syreaddisjonssalt, en base tilsatt for frigjøring av Tropenol. Som base kommer ifølge oppfinnelsen uorganiske eller organiske baser i betraktning, hvorunder anvendelsen av organiske aminer er særlig foretrukket. Som organiske aminer kan trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, dimetylaminopyridin , N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller ammoniakk anvendes, hvorunder anvendelsen av trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller ammoniakk er foretrukket, den av ammoniakk er sterkest foretrukket. Pr. mol anvendt Tropenol-salt blir minst 1 mol, fortrinnsvis 1,25 til 2,5 mol, særlig foretrukket 1,5 til 2 mol amin tilsatt. Tilsetningen av aminet kan skje ved temperaturer mellom 0 og 60°C, fortrinnsvis 15 til 50 °C, særlig foretrukket 20 til 30°C. Etter avsluttet tilsetning av aminet, blir den oppnådde suspensjon rørt mellom 0,1 til 5 h, fortrinnsvis mellom 0,5 til 2,5 h, særlig foretrukket mellom 0,75 og 1,5 h ved konstant temperatur.
Det derunder dannete ammoniumsalt blir frafiltrert og eventuelt vasket med det forut nevnte organiske løsemiddel. Pr. mol anvendt Tropenol (V) blir det anvendt mellom 0,1 og 1,5 I, foretrukket 0,3 -1,0 I løsemiddel.
Ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 30 - 80°C, særlig foretrukket ved 40 til 60°C blir en del av løsemiddelet avdestillert i vakuum. Destillasjonstemperaturen er naturlig avhengig av valget av det anvendte løsemiddel. Avhengig av valget av løsemiddelet blir vakuumet innstilt slik at destillasjonen foregår i det forut nevnte temperaturområde. Pr. mol anvendt Tropenol (V) blir det avdestillert mellom 0,25 og
2 I, foretrukket mellom 0,5 og 1,5 I løsemiddel. Etter avdestillering av den forut nevnte løsemiddelmengden, blir reaksjonsløsningen avkjølt til et temperaturområde på
0 - 50°C, fortrinnsvis på 15 - 35°C og di-(2-tienyl)glykolsyre-derivatet (VI) tilsatt. Som di-(2-tienyl)glykolsyre-derivater (VI) kommer ifølge oppfinnelsen slike forbindelser i betraktning, i hvilke R betyr hydroksy, metoksy, etoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorofenyloksy, pentafluorofenyloksy, vinyloksy, -S-metyl, -S-etyl eller -S-fenyl. Særlig foretrukket blir forbindelsen (VI) anvendt, hvori R står for hydroksy, metoksy eller etoksy, særlig foretrukket for metoksy eller hydroksy. Blir som forbindelse (VI) den forbindelse valgt, hvori R betyr hydroksy, kan omsetningen utføres i nærvær av koblingsreagenser som karbonyldiimidazol, karbonyldi-1,2,4-triazol, dicykloheksylkarbodiimid eller etyl-dimetylaminopropylkarbodiimid. Pr. mol anvendt Tropenol (V) blir mellom 1 - 2 mol av forbindelsen (VI) anvendt. Foretrukket blir 1 -1,5 mol (VI) anvendt, hvorunder anvendelsen av støkiometriske mengder av (VI) i forhold til (V) ifølge oppfinnelsen er spesielt foretrukket. Eventuelt blir den oppnådde reaksjonsblanding for oppvarmet fremstilling av en løsning. Derunder blir en temperatur i område valgt på 30 - 80°C, foretrukket på 40 - 60°C, særlig foretrukket på ca. 45-55°C.
Den derved oppnådde løsning blir deretter satt til en videre løsning eller blanding av en uorganisk eller organisk base i et av de forut nevnte løsemidler, fortrinnsvis i det løsemiddel som finner anvendelse for fremstilling av blandingen av (V) og (VI). Pr. mol anvendt Tropenol (V) blir det for fremstilling av den base-holdige løsning eller blanding anvendt mellom 0,2 og 2,0 I, foretrukket 0,4 -1,5 I, særlig foretrukket 0,5 til 1,0 I løsemiddel.
1 tilfeller hvor R er metoksy, etoksy, Vinyloksy, fenyloksy, -S-metyl, -S-etyl eller
-S-fenyl, skjer omsetningen i nærvær av en organisk eller uorganisk base. Som organisk base kommer foretrukket organiske aminer, særlig foretrukket diisopropyletylamin, trietylamin, cykliske aminer som DBU, eller pyridin i betraktning. Som uorganisk base kommer alkali- eller di jordalkalikarbonatene, alkoholatene og hydridene av litium, natrium, kalium, kalsium som natriumkarbonat, litium karbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natriummetylat, natriumetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat i betraktning. Særlig foretrukket anvendes som uorganisk base ett av de forut nevnte hydrider eller alkoholater, foretrukket ett av de nevnte hydrider, hvorunder anvendelsen av
natriumhydrid er særlig foretrukket ifølge oppfinnelsen. Pr. mol Tropenol (V) blir minst støkiometriske mengder av base anvendt. Foretrukket blir pr. mol Tropenol (V) 1 - 3 mol, særlig foretrukket 1,25 - 2,5 mol, sterkest foretrukket 1,5 til 2 mol base anvendt.
Løsningen av (V) og (VI) blir blandet med den forut beskrevne base-holdige løsning eller blanding, fortrinnsvis over et tidsrom på 0,2 - 2,0 h, foretrukket over et tidsrom på 0,5 til 1,5 h. Blir det som forbindelse (VI) eksempelvis anvendt en ester, i hvilken R betyr metoksy eller etoksy, kan det være nødvendig å avdestillere den dannete alkoholen ved 40-90°C, foretrukket ved 50 til 80°C, særlig foretrukket ved 60-75°C under vakuum, foretrukket ved 150 til 500 mbar, særlig foretrukket ved 200 - 350 mbar, sterkest foretrukket ved 250 - 300mbar. Med en slik fremgangsmåte blir reaksjonslikevekten forskjøvet mot siden av Tropenolesteren (VII). Under disse reaksjonsbetingelser blir også en del av løsemiddelet samtidig avdestillert. Etter avsluttet destillasjon (ca. 5 til 10 h) kan mengden av avdestillert løsemiddel igjen eventuelt tilføres reaksjonsløsningen.
I hvert tilfelle blir den oppnådde løsning etter avsluttet destillasjon igjen avkjølt til et temperaturområde på under 40°C, fortrinnsvis til 0 - 35°C, særlig foretrukket til 10 - 25°C.
Til denne blanding blir ved konstant temperatur over et tidsrom på 0,2 til 2 h, fortrinnsvis 0,4 - 0,6 h saltsyre tilsatt. Tilsetningen av saltsyren kan enten skje i form vandige løsninger eller gassformig, hvorunder tilsetningen av vandige løsninger er foretrukket. Fortrinnsvis blir konsentrert saltsyre (36%-ig) i vann løst tilsatt. Pr. mol anvendt Tropenol (V) blir fortrinnsvis mellom 1 og 4 mol, foretrukket 1,5-3 mol, særlig foretrukket 2,0 til 2,5 mol HCI tilsatt. Foretrukket blir pr. mol Tropenol (V) 0,1 - 0,4 kg, særlig foretrukket 0,15 - 0,25 kg 36%-ige vandig saltsyre løst i 10 - 20 I, foretrukket i 12 -17 I vann tilsatt.
Etter avsluttet tilsetning og god gjennomblanding av satsen, blir den vandige fase skilt fra. Denne blir vasket med et egnet, med vann ikke-blandbart organisk løsemiddel. Foretrukket blir det for dette anvendt et med vann ikke-blandbart løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metylenklorid og n-butylacetat, foretrukket metylenklorid. Eventuelt blir den første anvendte organiske fase for ekstraksjon av den vandige fasen kastet og ekstraksjonforløpet utført en gang til.
Den vandige fase, eventuelt etter forutgående vasking med et av de forut nevnte, med vann ikke-blandbare løsemidler, blir en gang til blandet med det ikke-vann-blandbare løsemiddel. Fortrinnsvis blir det pr. mol opprinnelig anvendt Tropenol (V) anvendt 1-51, foretrukket 2-41, særlig foretrukket 2,5 - 3,5 I av det med vann ikke blandbare. Den derved oppnådde blanding blir blandet med en uorganisk base, fortrinnsvis valgt fra alkali- eller jordalkalikarbonatene av litium, natrium, kalium, kalsium som eksempelvis natriumkarbonat, litiumkarbonat, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, hvorunder natriumkarbonat er særlig foretrukket, og dermed innstilt på en pH på 7,5 til 11, foretrukket 8 til 10. Tilsetningen av den uorganiske base skjer fortrinnsvis i form av vandige løsninger. Eksempelvis og ifølge oppfinnelsen særlig foretrukket blir pr. mol anvendt Tropenol (V) tilsatt 0,05 til 0,4 kg, foretrukket 0,1 til 0,2 kg uorganisk base i 0,25 til 1,5 I, foretrukket i 0,5 til 1 I, særlig foretrukket løst i 0,7 til 0,8 I vann.
Etter god gjennomblanding av den oppnådde reaksjonsblanding, blir den vandige fase skilt fra og ekstrahert én eller flere ganger med det forut nevnte med vann ikke-blandbare løsemiddel. Pr. mol opprinnelig anvendt Tropenol (V) anvendes for ekstraksjon av den vandige fasen tilsammen 1-81, foretrukket 2-61, særlig foretrukket 3 - 5 I av det forut nevnte, med vann ikke-blandbare løsemiddel. De forenede organiske faser blir deretter ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 30 - 90°C, særlig foretrukket ved 50 - 70°C destillativt befridd for løsemiddel. Det forut nevnte temperaturområde er, som fagmannen vil se, sterkt avhengig av valget av det anvendte løsemiddel. Eventuelt kan det for denne destillative løsemiddel-fjerningen også påsettes et vakuum for å holde temperaturen i det forut definerte temperaturområdet. Maksimal destillasjonstemperatur er, ved løsningsmidler som avdestillerer under det forut definerte maksimale temperturområde, naturligvis kokepunktet for det enkelte løsemiddel.
Den etter destillasjonen gjenværende rest blir i opptatt et organisk løsemiddel. Dette løsemiddel kan velges fra gruppen av de løsemidler som ifølge den foreliggende beskrivelse kan anvendes for gjennomføringen av omsetningen av (V) og (VI) til (VII). Fortrinnsvis blir det samme løsemiddel anvendt, som ved denne omsetningen kommer til anvendelse. Pr. mol opprinnelig anvendt Tropenoler (V) blir det for løsning av resten 1-51, fortrinnsvis 1,5 - 41, foretrukket 2 - 3 I løsemiddel anvendt. Den derved oppnådde løsning blir oppvarmet, maksimalt til koketemperaturen til løsemiddelet, foretrukket til en område på 50 - 100°C, særlig foretrukket til 80 - 95°C. Den oppvarmete løsningen blir langsomt avkjølt til en temperatur i området -10°C til 20°C, foretrukket til 0 - 10°C. Tropenolesteren (VII) dannes i form av fargeløse krystaller, som skilles fra og tørkes. Tørkingen skjer fortrinnsvis under inertgass ved temperaturer på 30 - 50°C.
Den derved oppnådde Tropenolester (VII) blir nå, som beskrevet i det følgende, epoksydert til Scopinesteren (IV). I et egnet reaksjonsapparat blir et egnet løsemiddel, foretrukket valgt fra gruppen bestående av vann, dimetylformamid, acetonitril, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidinon, særlig foretrukket dimetylformamid plassert og oppvarmet til en temperatur i området 30 - 70°C, foretrukket 40 - 60°C. Pr. mol anvendt Tropenolester (VII) blir 2-101, fortrinnsvis 3 - 8 I, foretrukket 4-71, særlig foretrukket 5-61 løsemiddel anvendt. Det forut beskrevne oppvarmete løsemiddel blir tilført Tropenolesteren (VII), og den oppnådde blanding rørt så lenge ved konstant temperatur til en klar løsning blir oppnådd.
Derpå tilføres denne løsningen ved en temperatur i området 20 - 50°C, foretrukket ved 35 - 45°C porsjonsvis et epoksyderingsmiddel. Som epoksyderingsmiddel kommer foretrukket vanadiumpentoksyd i blanding med H2O2, særlig foretrukket htøC^-ureakompleks i kombinasjon med vanadiumpentoksyd til anvendelse. Foretrukket skjer tilsetningen av hydrogenperoksyd-ureakompleks og vanadiumpentoksyd porsjonsvis vekselvis, særlig foretrukket blir videre vann tilsatt. Pr. mol anvendt Tropenolester (VII) blir 0,1 - 0,5 kg, foretrukket 0,15 - 0,3 kg hydrogenperoksyd-ureakompleks, 0,1 -1,0 I, foretrukket 0,15 - 0,7 I, særlig foretrukket 0,2-0,4 I vann samt 0,001 - 0,1 kg, foretrukket 0,005 - 0,05 kg, særlig foretrukket 0,01 - 0,025 kg vanadiumpentoksyd anvendt. Etter avsluttet tilsetning blir det rørt i et tidsrom på 1 - 6 h, fortrinnsvis 1,5 - 4 h, foretrukket 2 - 3 h ved en temperatur på 30 - 70°C, foretrukket 40 -60°C, særlig foretrukket 45 -55°C .
Derpå blir det avkjølt til en temperatur i området på 10 - 30°C, fortrinnsvis til 15 - 25°C og med saltsyre innstilt en pH på 2,5 - 5,5, fortrinnsvis en pH på 3,5 - 4,5. Tilsetningen av saltsyre kan enten skje i form vandige løsninger eller gassformig, hvorunder tilsetningen vandige løsninger er foretrukket. Fortrinnsvis blir konsentrert saltsyre (36%-ig) løst i vann tilsatt. Etter god gjennomblanding finner tilsetning av et uorganisk salt sted, foretrukket natriumhydrogensulfit. Foretrukket blir sistnevnte tilsatt i form av vandige løsninger. Særlig foretrukket blir pr. mol anvendt Tropenolester (VII) 20 - 100g, fortrinnsvis 30 - 80 g, særlig foretrukket 40 -60 g uorganisk salt løst i 0,1 -1 I, foretrukket 0,3 - 0,71 vann ( pr. mol anvendt forbindelse (VII)) tilsatt. Ved en innvendig temperatur på 20 - 50°C, foretrukket 30 - 40°C blir en del av løsemiddelet avdestillert. Pr. mol anvendt forbindelse blir ca. 2 - 8 I, foretrukket 3 - 6 I av løsemiddelet fjernet. Etter avkjøling til ca. 15-25°C blir det blandet med Clarcel (Celite) (pr. mol anvendt forbindelse (VII) ca. 40 -100 g, foretrukket 60 - 80 g). Med ny tilsetning av saltsyre, foretrukket av fortynnet vandig saltsyre, blir en pH på 1-3, foretrukket på 1,5 - 2,5 innstilt. Pr. mol anvendt forbindelse (VII) blir fortrinnsvis 10 - 30g, foretrukket 15 - 20 g 36%-ig saltsyre, løst i 5 -15 I, foretrukket 8-121 vann (Pr. mol anvendt (VII)) anvendt.
Den oppnådde løsning blir filtrert og eventuelt med et egnet, med vann ikke-blandbart løsemiddel ekstrahert én, to eller tre ganger. Foretrukket blir det for dette anvendt et med vann ikke-blandbart løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metylenklorid og n-butylacetat, foretrukket metylenklorid. De anvendte organiske faser for ekstraksjon av den vandige fasen blir kastet.
Den vandige fasen, eventuelt etter forutgående vasking med et av de forut nevnte, med vann ikke-blandbare løsemidler, blir en gang til blandet med det ikke-vann-blandbare løsemiddel. Fortrinnsvis blir det pr. mol opprinnelig anvendt Tropenolester (VII) anvendt 1-51, foretrukket 2-41, særlig foretrukket 2,5 - 3,5 I av det med vann ikke-blandbare løsemiddel. Den derved oppnådde blanding blir blandet med en uorganisk base, fortrinnsvis valgt fra alkali- eller jordalkalikarbonatene av litium, natrium, kalium, kalsium som eksempelvis natriumkarbonat, litiumkarbonat, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, hvorunder natriumkarbonat er særlig foretrukket, og dermed innstilt på en pH på 8 til 11, foretrukket 9 til 10,5. Tilsetningen av den uorganiske basen skjer fortrinnsvis i form av vandige løsninger. Eksempelvis og ifølge oppfinnelsen blir det særlig foretrukket pr. mol anvendt ester (VII) tilsatt 0,05 til 0,4 kg, foretrukket 0,15 til 0,3 kg natriumkarbonat løst i 0,25 til 2 I, foretrukket i 0,75 til 1,25 I.
Etter god gjennomblanding av den oppnådde reaksjonsblanding blir den vandige fase skilt fra og ekstrahert én eller flere ganger med det forut nevnte med vann ikke-blandbare løsemiddel. Pr. mol opprinnelig anvendt Tropenolester (VII) blir det for ekstraksjon av den vandige fasen anvendt tilsammen 1-51, foretrukket 2 - 4 I av det forut nevnte med vann ikke-blandbare. De forenede organiske faser blir så ved fortrinnsvis 25 - 50°C, særlig foretrukket ved 30 - 40°C destillativt delvis befridd for løsemiddel. De forut nevnte temperaturområder er, som fagmannen vil se, sterkt avhengig av valget av det anvendte løsemiddel. Eventuelt kan det for denne destillative løsemiddelfjerning også pålegges et vakuum for å holde temperaturen i de forut definerte temperaturområder. Fortrinnsvis blir det avdestillert i svakt vakuum ved 500 - 800 mbar, foretrukket ved 600-700 mbar. Pr. mol opprinnelig anvendt ester (VII) blir ca. 2 - 6 I, foretrukket 3 - 5 I av løsemiddelet avdestillert.
Eventuelt kan det være nødvendig å fjerne forurensninger i form av sekundære aminer på dette trinn. Dette skjer ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av organiske karboksylsyrehalogenider, fortrinnsvis med syreklorider valgt fra gruppen bestående av acetylklorid, propionsyreklorid eller smørsyreklorid. Fortrinnsvis blir acetylklorid anvendt. Vanligvis blir det pr. mol opprinnelig anvendt ester (VII) anvendt mellom 5 og 30 g, fortrinnsvis 10 - 20 g karboksylsyrehalogenid. Etter tilsetning av karboksylsyrehalogenidet ved 15-25°C blir det rørt 15 minutter til 1,5 h, fortrinnsvis mellom 30 og 45 minutter ved konstant temperatur.
Derpå innstilles det på en temperatur i området 10 - 30°C, fortrinnsvis på 15 - 25°C og innstilles med saltsyre en pH på 1 - 3, fortrinnsvis en pH på 1,5 - 2,5. Tilsetningen av saltsyren kan enten skje i form av vandige løsninger eller gassformig, hvorunder tilsetningen av vandige løsninger er foretrukket. Fortrinnsvis blir konsentrert saltsyre (36%-ig) løst i vann tilsatt. Pr. mol anvendt forbindelse (VII) blir fortrinnsvis 0,05 - 0,5kg, foretrukket 0,075 -1,25kg 36%-ige saltsyre, løst i 5 -15 I, foretrukket 8-121 vann (pr. mol anvendt (VII)) anvendt. Den organiske fasen blir skilt fra og fjernet.
Den vandige fasen, eventuelt etter forutgående vasking med et av de forut nevnte, med vann ikke-blandbare løsemidler, blir en gang til blandet med det med vann ikke-blandbare løsemiddel. Fortrinnsvis blir det pr. mol opprinnelig anvendt Tropenolestere (VII) anvendt 1-51, foretrukket 2-41, særlig foretrukket 2,5 - 3,5 I av det med vann ikke-blandbare løsemiddel. Den derved oppnådde blanding blir blandet med en uorganisk base, fortrinnsvis valgt fra alkali- eller jordalkalikarbonatene av litium, natrium, kalium, kalsium, som eksempelvis natriumkarbonat, litiumkarbonat, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, hvorunder natriumkarbonat er særlig foretrukket, og dermed innstilt på en pH på 8 til 11, foretrukket 9 til 10,5. Tilsetningen av den uorganiske base skjer fortrinnsvis i form av vandige løsninger. Eksempelvis og ifølge oppfinnelsen tilsettes det særlig foretrukket pr. mol anvendt ester (VII) 0,05 til 0,4 kg, foretrukket 0,1 til 0,2 kg natriumkarbonat løst i 0,25 til 2 I, foretrukket i 0,7 til 1,2 I.
Etter god gjennomblanding av den oppnådde reaksjonsblanding blir den vandige
fase skilt fra og ekstrahert én - eller foretrukket to - ganger med det forut nevnte med vann ikke-blandbare løsemiddel. Pr. mol opprinnelig anvendt Tropenolester (VII) blir det for ekstraksjon av den vandige fasen anvendt 0,5 - 2,5 I, foretrukket 1 - 2 I av det forut nevnte, med vann ikke-blandbare løsemiddel. De forenede organiske faser blir derpå ved fortrinnsvis 25 - 50°C, særlig foretrukket ved 30 - 40°C destillativ befridd delvis for løsemiddel (pr. mol anvendt ester (VII) blir ca. 1-3 I, foretrukket 1,5 - 2,5 I løsemiddel fjernet). Det blir derpå tilsatt et løsemiddel valgt fra dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon eller diklormetan, foretrukket dimetylformamid. Pr. mol anvendt ester (VII) anvendes mellom 1 og 5 kg, foretrukket mellom 1,5 og 4 kg, særlig foretrukket mellom 2 og 3 kg løsemiddel. Fra denne løsningen blir det ved svakt vakuum (600-700mbar) og en temperatur på 30-40°C avdestillert de gjenværende rester av det forut for ekstraksjon anvendte med vann ikke-blandbare løsemiddel. Den derved oppnådde løsning av Scopinester (IV) blir uten videre isolering av mellomforbindelsen anvendt direkte i det neste trinn.
For fremstilling av Tiotropiumbromid (I) innføres metylbromid i den etter fortutgående forskrift oppnålige Scopinester-løsning ved 10-30°C, foretrukket ved 15-25°C innledet. Da det i dette trinn anvendes en løsning av Scopinester (IV), uten at en bestemmelse av utbyttet fra det forutgående trinn finner sted, blir de etterfølgende mengdeangivelser beregnet på opprinnelig anvendt Tropenolester (VII). Pr. mol anvendt Scopinester (IV) anvendes minst 1 mol metylbromid. Ifølge oppfinnelsen anvendes foretrukket pr. mol anvendt Tropenolester (VII) 0,1 - 0,2 kg, foretrukket 0,11 - 0,15 kg metylbromid. Etter ferdig tilsetning av metylbromidet røres ved 15-35°C i 1-3 dager, foretrukket i 48 - 72 timer. I vakuum blir derpå løsemiddelet dimetylformamid delvis avdestillert ved 30 - 60 °C, fortrinnsvis ved 45 -55°C. Vakuumet velges slik at avdestillering av løsemiddelet finner sted i de forut nevnte temperaturområder. Pr. mol anvendt Tropenolester (VII) blir ca. 0,5 - 2,0 I, foretrukket 1,0-1,75 I løsemiddel avdestillert og derpå avkjølt til ca. 5-20°C, foretrukket 10-15°C. Ved denne temperatur røres til fullstendig krystallisasjon av råproduktet, og de utfelte krystaller skilles fra og tørkes ved 30-50°C under inertgass, fortrinnsvis nitrogen.
En videre rensing av produktet kan skje ved krystallisasjon fra metanol. Pro 1 mol Tiotropiumbromid (I) anvendes ca. 2 - 8 I, foretrukket 3 - 7 I, særlig foretrukket 4 - 5 I metanol, og den derved oppnådde blanding til løsning av produktet oppvarmes til tilbakeløp. Derpå avkjøles det til 0-15°C, foretrukket 3-7°C, og produktet krystalliserter under røring. Etter fullstendig krystallisasjon blir krystallene skilt fra, eventuelt vasket med kald metanol og tørkes derpå ved 30-50°C under inertgass, fortrinnsvis nitrogen.
Eventuelt kan det derved oppnådde produkt overføres i sitt monohydrat. For dette kan man gå fram som beskrevet i det etterfølgende.
I et egnet dimensjonert reaksjonskar blandes løsemiddelet med Tiotropiumbromid. Pr. mol anvendt Tiotropiumbromid anvendes 0,4 til 1,5 kg, foretrukket 0,6 til 1 kg, særlig foretrukket ca. 0,8 kg vann som løsemiddel. Den oppnådde blanding blir oppvarmet under røring, fortrinnsvis til mer enn 50°C, særlig foretrukket til mer enn 60°C. Den maksimale valgbare temperatur bestemmes av kokepunktet til det anvendte løsemiddel vann. Fortrinnsvis blir blandingen oppvarmet til et område på 80-90°C.
I denne løsningen innføres aktivt karbon, tørr eller vannfuktet. Foretrukket anvendes pr. mol anvendt Tiotropiumbromid 10 til 50 g, særlig foretrukket 15 til 35 g, sterkest foretrukket ca. 25 g aktivt karbon. Eventuelt blir det aktive karbon før innføring i den Tiotropiumbromid-holdige løsning oppslemmet i vann. Pr. mol anvendt Tiotropiumbromid anvendes for oppslemming av det aktive karbon 70 til 200 g, foretrukket 100 til 160 g, særlig foretrukket ca. 135 g vann. Blir det aktive karbon oppslemmet før innføringen i den Tiotropiumbromid-holdige løsning i vann, anbefales det å ettervaske med den samme mengde vann.
Ved konstant temperatur blir det etter avsluttet tilsetning av aktivt karbon, rørt videre mellom 5 til 60 minutter, foretrukket mellom 10 og 30 minutter, særlig foretrukket ca. 15 minutter og den oppnådde blanding filtrert for å fjerne det aktive karbon. Filteret blir derpå ettervasket med vann. For dette anvendes pr. mol anvendt Tiotropiumbromid 140 til 400 g, foretrukket 200 til 320 g, sterkest foretrukket ca. 270 g vann.
Filtratet blir derpå langsomt avkjølt, fortrinnsvis til en temperatur på 20-25°C. Avkjølingen blir fortrinnsvis utført med en avkjølingshastighet på 1 til 10°C pr. 10 til 30 minutter, foretrukket fra 2 til 8°C pr. 10 til 30 minutter, særlig foretrukket på 3 til 5°C pr. 10 til 20 minutter, sterkest foretrukket fra 3 til 5°C pr. ca. 20 minutter. Eventuelt kan ved avkjøling til 20 til 25°C tilføyes en ytterligere avkjøling til under 20°C, særlig foretrukket til 10 til 15°C.
Etter avsluttet avkjøling blir det rørt mellom 20 minutter og 3 timer til, fortrinnsvis mellom 40 minutter og 2 timer, særlig foretrukket ca. en time for å fullbyrde krystallisasjonen.
De dannete krystaller isoleres derpå ved filtrering eller avsuging av løsemiddelet. Skulle det være nødvendig å underkaste de oppnådde krystaller et videre vasketrinn, lønner det seg å anvende vann eller aceton som vaskeløsemiddel. Pr. mol anvendt Tiotropiumbromid kan det for vasking av de oppnådde Tiotropiumbromid-monohydrat-krystaller anvendes 0,1 til 1,0 I, foretrukket 0,2 til 0,5 I, særlig foretrukket ca. 0,3 I løsemiddel. Eventuelt kan vaksetrinnet utføres flere ganger.
Det oppnådde produkt blir tørket i vakuum eller ved hjelp av oppvarmet sirkulerende luft inntil et vanninnhold på 2,5 - 4,0 % er nådd.
De etterfølgende eksempler tjener for illustrasjon av syntesemetoder utført som eksempler på fremstilling av Tiotropiumbromid. De skal bare oppfattes som mulige eksempler på fremgangsmåten uten å begrense oppfinnelsen til deres innhold.
Fremsilling av Tropenolester (VII)
Til 10,9 kg Tropenolhydroklorid i toluen (95 I) innledes ved 25°C ammoniakk (1,8 kg). Den oppnådde suspensjonen blir rørt ved konstant temperatur ca. 11. Derpå blir det dannete ammoniumhydroklorid frafiltrert og ettervasket med toluen (26 I). Ved ca. 50°C kappetemperatur blir en del av toluenet (ca 60 I) avdestillert i vakuum. Etter avkjøling til ca. 25°C blir 15,8 kg di-(2-tienyl)glykolsyremetylester tilsatt og den oppnådde blanding oppvarmet for oppløsning til 50°C. I et videre apparat plasseres toluen (40 I) og i dette innføres ved ca. 25°C natriumhydrid (2,7 kg). Til denne løsningen settes i løpet av 11 den forut genererte løsning av Tropenol og glykolsyremetylester ved 30°C. Etter avsluttet tilsetning blir det oppvarmet ved redusert trykk ca. 7 timer under røring til 75°C. Metanolen som dannes blir derunder avdestillert. Den gjenværende blanding avkjøles og tiilsettes i en blanding av vann
(9581) og 36 %ig saltsyre (13,2 kg). Den vandige fasen blir derpå skilt fra og vasket med metylenklorid (561). Etter ny metylenkloridtilsetning (198 I) blir den derved
oppnådde blanding med forberedt sodaløsning (9,6 kg soda i 45 I vann) stilt på pH = 9. Metylenklorid-fasen blir skilt fra og den vandige fase rørt ut med metylenklorid (262 I). Metylenklorid-fasen blir inndampet ved 65°C til en rest. Resten blir opptatt i toluen (166 I) og oppvarmet til 95°C . Toluenløsningen blir avkjølt til 0°C. De oppnådde krystaller blir skilt fra, vaakset med toluen (33 I) og tørket ved ca. 50°C i maks. 24 timer i nitrogenstrøm.
Utbytte: 18,6 kg (83%);Sm.p.: ca. 160°C (bestemt ved DSC med oppvarmingshastighet på 10K/min);
Fremstilling av Scopinesteren (IV)
I et egnet reaksjonsapparat plasseres 260 I DMF og oppvarmes til 50°C. Derpå blir 16,2 kg Tropenolester (VII) tilsatt og det blir rørt til en klare løsning oppnås. Etter avkjøling til 40°C blir, etter hverandre og porsjonsvis, hydrogenperoksyd-ureakompleks (10,2 kg), vann (131) og vanadium-(V)-oksyd (0,7 kg) innført, og apparatinnholdet oppvarmet til ca. 50°C. Etter 2 - 31 røring ved konstant temperatur avkjøles det til ca. 20°C. Den oppnådde reaksjonsblanding blir innstilt med saltsyre (36 %ig) på ca. pH 4,0. Forberedt natriumbisulfit-løsning (2,4 kg i 241 vann) blir tilsatt. Ved en innvendig temperatur på 35°C blir løsemiddelet delvis avdestillert i vakuum (ca. 210 I). Det blir igjen avkjølt til ca. 20°C og blandet med Clarcel (3,2 kg). Med fortynnet saltsyre (36%-ig, 0,8 kg i ca. 440 I vann) blir det innstilt på en pH på ca. 2,0. Den oppnådde løsning blir filtrert og ekstrahert med metylenklorid (58 I). Metylenkloridfasen blir kastet. Til den vandige fasen settes på nytt metylenklorid (130 I) og med en forberedt soda-løsning (11,0 kg i 51 I vann) innstilles en pH på ca. 10,0. Metylenklorid-fasen blir skilt fra og den vandige fasen ekstrahert med metylenklorid
(1361). I svakt vakuum (600 - 700 mbar) blir metylenklorid avdestillert ved 40°C fra de forenede metylenkloridfaser (ca. 175 I). Apparatinnholdet blir avkjølt til 20°C, acetylklorid (ca. 0,5 kg) blir tilsatt og det blir rørt i ca. 40 minutter ved 20°C. Reaksjonensløsningen blir overført i et annet apparat. Med en forberedt saltsyre-løsning (4,7 kg saltsyre 36 %ig i 460 I vann) innstilles ved 20°C en pH på 2,0. Metylenklorid-fasen blir skilt fra og fjernet. Den vandige fasen blir vasket med metylenklorid (39 I). Deretter blir metylenklorid (130 I) tilsatt og med en forberedt soda-løsning (7,8 kg soda i 38 I vann) innstilles ved 20°C en pH på 10,0. Etter 15 min. røring blir den organiske fasen skilt fra og den vandige fasen vasket to ganger med metylenklorid (97 I og 65 I). Metylenklorid-fasene blir slått sammen og en del av metylenkloridet avdestillert i svakt vakuum (90 I) ved en temperatur på 30 - 40°C. Derpå blir dimetylformamid (114 kg) tilsatt og det resterende metylenklorid avdestillert under vakuum ved 40°C. Apparatinnholdet blir avkjølt til 20°C.
Fremstilling av Tiotropiumbromidet (I)
Til den etter forutgående forskrift oppnåelige Scopinester-løsning innledes ved 20°C metylbromid (5,1 kg). Apparatinnholdet blir rørt ved 30°C i ca. 2,5 dager. Ved 50°C blir DMF avdestillert i vakuum 70 I. Løsningen blir overført i et mindre apparat. Det blir ettervakset med DMF (10 I). Ved 50°C blir DMF avdestillert i vakuum videre til en total destillatmenge på ca. 1001 er nådd. Det blir avkjølt til 15°C og rørt ved denne temperatur 2 h til. Produktet blir isolert ved hjelp av sugefiltertørker, vasket med 15°C kald DMF (10 I) og 15°C kald aceton (25 I). Det blir tørket ved maks. 50°C i maks. 36 Std. i nitrogenstrøm. Utbytte: 13,2 kg (88 %);
Sm.p.: 200-230°C (avhengig av råproduktets renhetsgrad);
Det derved oppnådde råprodukt (10,3 kg) blir innført i metanol (66 I). Blandingen blir oppvarmet for oppløsning ved tilbakeløp. Løsningen blir avkjølt til 7°C og rørt 1,51 til ved denne temperatur. Produktet blir ved isolert hjelp av sugefilter, vasket med 7°C kald metanol (11 I) og tørket maks. 361 ved ca. 50°C i nitrogenstrøm. Utbytte: 9,9 kg (96 %);
Sm.p.: 228°C (bestemt ved DSC med oppvarmingshastighet på 10K/min).
Eventuelt kan det derved oppnådde produkt overføres i det krystallinske monohydrat av Tiotropiumbromidet. For dette kan man gå fram som følger.
I et egnet reaksjonskar innføres i 25,7 kg vann 15,0 kg Tiotropiumbromid. Blandingen blir oppvarmet til 80-90°C og rørt så lenge ved konstant temperatur til en klar løsning oppstår. Aktivt karbon (0,8 kg), vannfuktet, blir oppslemmet i 4,4 kg vann, denne blandingen innført i den Tiotropiumbromid-holdige løsning og ettervasket med 4,3 kg vann. Den derved oppnådde blanding blir rørt minst 15 min ved 80-90°C og derpå filtrert gjennom et opvarmet filter i et apparat forvarmet til 70°C kappetemperatur. Filteret blir ettervasket med 8,6 kg vann. Apparatinnholdet blir avkjølt med 3-5°C pr. 20 minutter til en temperatur på 20-25°C. Med kaltvannskjøling blir apparatet videre avkjølt til 10-15°C og krystallisasjonen komplettert med minst en times røring til. Krystallisatet blir isolert over en sugefiltertørker, det isolerte krystallisat vasket med 9 I kaldt vann (10-15°C) og kald aceton (10-15°C). De oppnådde krystaller blir tørket ved ca. 25°C over ca. 2 timer i nitrogenstrøm.
Utbytte : 13,4 kg Tiotropiumbromid-monohydrat (86 % av teoretisk utbytte)
Sm.p.: 230°C (bestemt over DSC med oppvarmingshastighet på 10K/min).
Claims (10)
1) Fremgangsmåte for fremstilling av Tiotropiumbromid med formelen (I)karakterisert ved at Tropenolester med formelen (VII) epoksyderes til Scopinester med formelen (IV)
og denne kvatærniseres ved hjelp av metylbromid til Tiotropiumbromid (I).
2) Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det for epoksydasjon av (VII) til (IV) som epoksyderingsmiddel anvendes en blanding av vanadiumpentoksyd med hydrogenperoksyd.
3) Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at epoksydasjonen av (VII) til (IV) blir utført i et løsemiddel, hvilket er valgt fra gruppen bestående av vann, dimetylformamid, acetonitril, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidinon.
4) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at katæmiseringen av (IV) til (I) blir utført ved hjelp av metylbromid i et løsemiddel, hvilket er valgt fra gruppen bestående av vann, dimetylfomamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon og diklormetan.
5) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at
forbindelsen med formelen (VII)
fremstilles ved omsetning av Tropenol med formelen (V),
eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter med en ester med formelen (VI)
hvori R er en rest, som er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, metoksy, etoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorofenyloksy, pentafluorofenyloksy, vinyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl.
6) Fremgangsmåte ifølge krav 5karakterisert ved at Tropenolet (V) anvendes i form av et syreaddisjonssalt, hvilket er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat og heksafluorofosfat.
7) Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 5 eller 6karakterisert ved at omsetningen av (V) til (VII) blir utført i et egnet organisk løsemiddel, fortrinnsvis i et løsemiddel, hvilket er valgt fra gruppen bestående av toluen, benzen, n-butylacetat, diklormetan, THF, dioksan, dimetylacetamid, DMF og N-metylpyrrolidinon.
8) Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 5, 6 eller 7karakterisert ved at omsetningen av (V) til (VII) blir utført i nærvær av en organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis i nærvær av en base som er valgt fra gruppen bestående av organiske aminer, særlig foretrukket diisopropyletylamin, trietylamin, DBU eller pyridin, eller fra gruppen av uorganiske baser, bestående av alkali- eller jordalkalikarbonatene, alkoholatene og hydridene av litium, natrium, kalium og kalsium.
9) Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 5, 6 eller 7karakterisert ved at i det tilfellet at R betyr hydroksy i forbindelsen med formelen (VI), blir omsetningen av (V) til (VII) utført i nærvær av koblingsreagenser, som foretrukket er valgt fra gruppen bestående av karbonyldiimidazol, karbonyldi-1,2,4-triazol, dicykloheksylkarbodiimid og etyl-dimetylaminopropylkarbodiimid.
10) Anvendelse av Tropenol med formelen (V),
eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter, som utgangsmateriale for fremstilling av Tiotropiumbromid med formelen (I) 11) Anvendelse av Tropenolester med formelen (VII)
eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter, som utgangsmateriale for fremstilling av Tiotropiumbromid med formelen (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064816A DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| PCT/EP2001/014566 WO2002051840A1 (de) | 2000-12-22 | 2001-12-12 | Verfahren zur herstellung des anticholinergikums tiotropiumbromid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032827L NO20032827L (no) | 2003-06-20 |
| NO20032827D0 NO20032827D0 (no) | 2003-06-20 |
| NO327739B1 true NO327739B1 (no) | 2009-09-14 |
Family
ID=7668836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032827A NO327739B1 (no) | 2000-12-22 | 2003-06-20 | Fremgangsmate for fremstilling av tiotropiumbromid |
Country Status (42)
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3477A1 (no) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | ||
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| IL159238A0 (en) * | 2001-06-22 | 2004-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| WO2003084509A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| RS20060293A (en) * | 2003-11-03 | 2008-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| SI2067779T1 (sl) * | 2003-11-03 | 2013-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropijeve soli, postopek za njihovo pripravo in formulacije zdravil, ki jih vsebujejo |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| RU2007144531A (ru) * | 2005-05-02 | 2009-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| WO2006134021A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| CN1316245C (zh) * | 2005-07-28 | 2007-05-16 | 山东齐都药业有限公司 | 托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| EP2123650B1 (en) * | 2005-12-19 | 2012-04-04 | Sicor, Inc. | Novel form of tiotropium bromide and process for preparation thereof |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| CN100410254C (zh) * | 2006-03-07 | 2008-08-13 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物制备方法 |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| EP1950196A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten |
| EP2036898A2 (de) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen |
| CN105601628A (zh) * | 2008-01-10 | 2016-05-25 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备东莨菪醇酯的方法 |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| CN101768158B (zh) * | 2010-01-04 | 2013-05-29 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物及其制备方法 |
| CN101863885B (zh) * | 2010-06-03 | 2012-05-30 | 南京金丹呈医药技术有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PT2607351T (pt) * | 2011-12-22 | 2017-05-26 | Cerbios-Pharma S A | Processo contínuo para a alquilação de aminas terciárias cíclicas |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
| CA2907566C (en) | 2013-04-01 | 2023-08-22 | Pulmatrix, Inc. | Tiotropium dry powders |
| WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
| WO2019129801A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Linnea S.A. | Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate |
| CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-12-22 DE DE10064816A patent/DE10064816A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 SI SI200130096T patent/SI1345936T1/xx unknown
- 2001-12-12 BR BRPI0116444A patent/BRPI0116444B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 SK SK935-2003A patent/SK287318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 RS YU50903A patent/RS50271B/sr unknown
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014566 patent/WO2002051840A1/de active IP Right Grant
- 2001-12-12 JP JP2002552935A patent/JP4198991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ES ES04005241T patent/ES2271722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AU AU2002229650A patent/AU2002229650B2/en not_active Expired
- 2001-12-12 ES ES01990546T patent/ES2221658T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 CA CA002433518A patent/CA2433518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-12 DE DE50102299T patent/DE50102299D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ME MEP-406/08A patent/MEP40608A/xx unknown
- 2001-12-12 EP EP04005241A patent/EP1426373B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AT AT04005241T patent/ATE337314T1/de active
- 2001-12-12 PL PL361837A patent/PL202478B1/pl unknown
- 2001-12-12 EA EA200300666A patent/EA005533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EE EEP200300309A patent/EE04495B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 CN CNB018208851A patent/CN1244581C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PT PT01990546T patent/PT1345936E/pt unknown
- 2001-12-12 NZ NZ527066A patent/NZ527066A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 AT AT01990546T patent/ATE266661T1/de active
- 2001-12-12 EG EG20011334A patent/EG23914A/xx active
- 2001-12-12 TR TR2004/01127T patent/TR200401127T4/xx unknown
- 2001-12-12 HU HU0301457A patent/HU230320B1/hu unknown
- 2001-12-12 UA UA2003076873A patent/UA74409C2/uk unknown
- 2001-12-12 MX MXPA03005426A patent/MXPA03005426A/es active IP Right Grant
- 2001-12-12 KR KR1020037008327A patent/KR100853109B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-12 IL IL15635101A patent/IL156351A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-12 DK DK04005241T patent/DK1426373T3/da active
- 2001-12-12 CN CNB200610004553XA patent/CN100393719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 CZ CZ20031685A patent/CZ294958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EP EP01990546A patent/EP1345936B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 DK DK01990546T patent/DK1345936T3/da active
- 2001-12-12 DE DE50110835T patent/DE50110835D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PT PT04005241T patent/PT1426373E/pt unknown
- 2001-12-18 UY UY27079A patent/UY27079A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AR ARP010105885A patent/AR033599A1/es active Pending
- 2001-12-19 US US10/025,425 patent/US6486321B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 PE PE2001001285A patent/PE20020755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 TW TW090131874A patent/TWI234564B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 MY MYPI20015832A patent/MY129525A/en unknown
- 2001-12-23 SA SA01220589A patent/SA01220589B1/ar unknown
-
2003
- 2003-06-09 IL IL156351A patent/IL156351A/en unknown
- 2003-06-12 EC EC2003004652A patent/ECSP034652A/es unknown
- 2003-06-13 BG BG107910A patent/BG66373B1/bg active Active
- 2003-06-18 HR HR20030502A patent/HRP20030502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 ZA ZA200304707A patent/ZA200304707B/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032827A patent/NO327739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103588A patent/HK1060570A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-30 CY CY20061101230T patent/CY1105210T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-15 HK HK07102807A patent/HK1096683A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327739B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av tiotropiumbromid | |
| US6506900B1 (en) | Process for preparing a scopine ester intermediate | |
| HRP940723A2 (en) | New thienylcarboxylic acid esters of aminoalcohols, their quarternary products, their preparation and use of the compounds | |
| NO328154B1 (no) | Teknisk syntesemetode for fremstilling av Tropenol samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser | |
| US20030236409A1 (en) | Industrial process for preparing tropenol | |
| JP4610333B2 (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
| US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| EP2552912B1 (en) | Synthesis method for producing tiotropium bromide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |