TW201734001A - ＲＯＲ－γ調節劑 - Google Patents

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大衛Ａ 克瑞蒙
羅倫斯 維尼 迪拉德
范怡
史蒂芬Ｄ 洛特斯塔
瑟瑞許Ｂ 辛格
柯林Ｍ 提斯
趙偉
凌航 莊
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維它藥物公司
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Abstract

本發明乃有關用於治療由ROR γ傳介之疾病與疾患之式I之新穎化合物：□其醫藥上可接受之鹽、及其醫藥組成物。亦提供包含式I新穎化合物之醫藥組成物及其用於治療一或多種發炎性、代謝性、自體免疫與其他疾病或疾患之方法。

Description

ROR-γ調節劑 相關申請案
本申請案請求2016年1月29日提出申請之美國臨時申請案No.62/288,487及2016年4月11日提出申請之美國臨時申請案No.62/320,893之優先權，其中每一個之內容均併入本文以資參考。
本揭示內容係有關新穎之視網酸受體相關孤兒受體γ(“ROR-γ”)調節劑、其製法、含彼等調節劑之醫藥組成物，及其於治療由ROR γ傳介之發炎性、代謝性、自體免疫與其他疾病之用途。
視網酸受體相關孤兒受體(ROR)係類固醇激素核受體超家族中轉錄因子之子族(Jetten & Joo(2006)Adv.Dev.Biol.2006,16,313-355)。ROR家族由ROR α、ROR β與ROR γ組成，其各自由不同基因(於人類中：分別為RORA、RORB與RORC；於小鼠中：分別為rora、rorb與rorc)編碼。ROR含多數核受體共有之四個主要功能區：N端功能區、由兩個鋅指模體所組成之高度保留之DNA結合功能區(DBD)、鉸鏈功能區、與配體結合功能區(LBD)。 各ROR基因產生只有其N端功能區不同之數個同功型。ROR γ具有兩個同功型：ROR γ 1與ROR γ 2(亦已知為所謂ROR γ t)。ROR γ係指ROR γ 1及/或ROR γ t。ROR γ 1於包括胸腺、肌肉、腎臟與肝臟之多種組織中表現，惟ROR γ t僅於免疫系統之細胞中表現，在胸腺生成及數個次級淋巴組織發育中具關鍵作用，為Th17細胞分化之重要調控劑(Jetten,2009,Nucl.Recept.Signal.,7：e003,doi：10.1621/nrs.07003,Epub 2009 Apr 3)。
Th17細胞是優先產生促發炎性細胞介素IL-17A、IL-17F、IL-21與IL-22之T助手細胞之子集。Th17細胞與其效應物分子，例如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF及CCL20，與數種自體免疫性與發炎性疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、發炎性腸道疾病、過敏症與氣喘之發病機制相關(Maddur et al.,2012,Am.J.Pathol.,181：8-18)。最近之研究結果證實IL17與Th17細胞在痤瘡發病機制中之作用(Thiboutot et al.,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2)：307-10,doi：10.1038/jid.2013.400；Agak et al.,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2)：366-73,doi：10.1038/jid.2013.334,Epub 2013 Aug 7)。Th17細胞亦為與發炎相關之子宮內膜異位症(一種慢性發炎性疾病)之強力誘導因子(Hirata et al.,2010,Endocrinol.,151：5468-5476；Hirata et al.,2011,Fertil Steril.,Jul；96(1)：113-7,doi：10.1016/j.fertnstert.2011.04.060,Epub 2011 May 20)。此外，Th17細胞在實驗性自體免疫性腦脊髓炎 (EAE)、膠原蛋白誘發關節炎(CIA)及佐劑誘發關節炎(AIA)之小鼠自體免疫性模式中具關鍵角色(Bedoya et al.,2013,Clin.Dev.Immunol.,2013：986789.Epub 2013 Dec 26。Th17細胞在發炎性與自體免疫性疾病過程中被活化，並負責聚集其他發炎性細胞類型，特別是嗜中性白血球，以傳介在標靶組織中之病理作用(Miossec & Kolls,2012,Nature Rev.,11：763-776；Korn et al.,2009,Annu.Rev.Immunol.,27：485-517)。異常Th17細胞功能已涉及多種自體免疫性疾病，包括多發性硬化症與類風濕性關節炎。自體免疫性疾病被認為係由效應物與調控T細胞間之平衡崩解所引起(Solt et al.,2012,ACS Chem.Biol.,7：1515-1519,Epub 2012 July 9)。ROR γ t對Th17細胞分化與Th17細胞致病作用之重要性可由以下事實證明：ROR γ t缺失小鼠具有非常少之Th17細胞且EAE之嚴重度降低(Ivanov et al.,2006,Cell,126：1121-1133)。
最近，產生IL-17之嗜中性白血球已被確認促進發炎而導致角膜與其他組織中之微生物清除與IL-17相關組織之損傷(Taylor et al.,2014,J.Immunol,192：3319-3327；Taylor et al.,2014,Nat.Immunol.,15：143-151)，證實抑制ROR γ活性之化合物在治療角膜潰瘍及與表現IL-17嗜中性白血球相關之其他疾病與疾患中之作用。
晝夜節律係由內源晝夜生理時鐘調節之行為與生理變化之每日週期。一些研究已建立核受體(包括 ROR γ)功能與表現、晝夜週期調控廻路、與各種生理過程調節間之連結[Jetten(2009)op.cit.]。
阻塞型睡眠呼吸中止症候群(OSAS)係由T淋巴細胞調控之慢性發炎性疾病。OSAS病患之周邊Th17細胞頻率、IL-17與ROR γ t的量顯著增加(Ye et al.,2012,Mediators Inflamm.,815308,doi：10.1155/2012/815308,Epub 2012 Dec 31)。
一些研究已提供癌症中ROR角色之證據。ROR γ表現缺失小鼠展現經常轉移至肝臟與脾臟之胸腺淋巴瘤之高發生率。於腫瘤微環境中，Th17相關基因(包括ROR γ)之高度表現與高量Th17細胞已顯示與包括肺癌、胃癌、乳癌與結腸癌之各種癌症之不良預後相關聯(Tosolini et al.,2011,Cancer Res.,71：1263-1271,doi：10.1158/0008-5472.CAN-10-2907,Epub 2011 Feb 8；Su et al.,2014,Immunol.Res.,58：118-124,doi：10.1007/s12026-013-8483-y,Epub 2014 Jan 9；Carmi et al.,2011,J.Immunol.,186：3462-3471,doi：10.4049/jimmunol.1002901,Epub 2011 Feb 7；Chen et al.,2013,Histopathology,63：225-233,doi：10.1111/his.12156,Epub 2013 Jun 6)。最近之證據亦顯示，ROR γ於轉移性去勢抗性攝護腺癌腫瘤中之過度表現與擴增，以及ROR γ拮抗劑於表現多發性雄激素受體之異種移植攝護腺癌模式中，抑制腫瘤生長。參見例如，Nature Medicine,March 28,2016,advance online publication,doi：10.1038/nm.4070。
ROR γ亦已被確認於脂質/葡萄糖恆穩狀態中具調控角色，並涉及代謝症候群、肥胖症(Meissburger et al.,2011,EMBO Mol.Med.,3：637-651)、肝脂肪變性(hepatosteatosis)、胰島素抗性與糖尿病。
下述參考文獻進一步支撐ROR γ於發炎性、代謝性、晝夜週期效應、癌症、與自體免疫性疾病與疾患之發病機制中之角色：Chang et al.,2012,J.Exp.Pharmacol.,4：141-148；Jetten et al.,2013,Frontiers Endocrinol.,4：1-8；Huh & Littman,2012,Eur.J.Immunol.,42：2232-2237；Martinez et al.,2008,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1143：188-211；Pantelyushin et al.,2012,J.Clin.Invest.,122：2252-2256；Jetten & Ueda,2002,Cell Death Differen.,9：1167-1171；Solt et al.,2010,Curr.Opin.Lipidol.,21：204-211。
鑑於ROR γ在疾病發病機制扮演的角色，抑制ROR γ活性及Th17細胞分化與活性，包括IL17生產，具有顯著之治療效益。抑制ROR γ活性，因此於治療由ROR γ傳介之例如發炎性、自體免疫性、代謝性、晝夜週期效應、癌症、及其他疾病中具效用之化合物見述於專利WO 2014/179564與WO 2015/116904。然而，對於調節ROR γ且可用於治療疾病之新穎及改良之藥物之開發仍持續有所需求。
頃發現，本文所述之化合物、及其醫藥上 可接受之組成物為ROR γ之有效調節劑(參見例如，表3)。此類化合物包括具下式I者： 或其醫藥上可接受之鹽，其中各Cy1、Cy2、L2、R1、R7、R8、與X如本文之界定及說明。
所提供之化合物可單獨使用(即，呈單一療法)或與治療本文所述任何適應症有效之一或多種其他治療劑組合使用。
第1圖描繪(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.1)HCl鹽之粉末X射線繞射圖。
第2圖描繪(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.1)游離鹼之粉末X射線繞射圖。
第3圖描繪第I型(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-11.1)之粉末X射線繞射圖。
第4圖描繪第II型(R)-1-((2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-11.1)之粉末X射線繞射圖。
第5圖描繪第III型(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-11.1)之粉末X射線繞射圖。
第6圖描繪(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-131.1)HCl鹽之粉末X射線繞射圖。
第7圖描繪(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.1)游離鹼之粉末X射線繞射圖。
1. 化合物之一般說明
於特定具體實例中，本揭示內容提供下式I之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中X為-C(O)NH-或-NHC(O)-； R1為(C1-C4)烷基-C(=O)ORc、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷氧基、-NRdRe、單環雜環基、或單環環烷基，其中該(C1-C4)烷基視需要經-ORc取代，該單環雜環基視需要經(C1-C4)烷基或=O取代，及該單環環烷基視需要經-C(=O)ORc、-CN、或一或多個鹵基取代；L2為CH2、CHMe、或環丙基；Cy1為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，各者視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代；Cy2為芳基、雜芳基、或雜環基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代；R5與R6係各自獨立地選自鹵基、-CN、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRb、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-OC(=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRcC(=O)ORc、-OC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-OC(=S)NRdRe、-NRcC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、側氧基、(C1-C6)烷基、環烷基、-(CH2)1-4-環烷基、雜環基、-(CH2)1-4-雜環基、芳基、-NHC(=O)-雜環基、-NHC(=O)-環烷基、-(CH2)1-4-芳基、雜芳基與-(CH2)1-4-雜芳基，其中存在R5與R6各個所述(C1-C6)烷基、環烷基、-(CH2)1-4-環烷基、雜環基、-(CH2)1-4-雜環基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、雜芳基與-(CH2)1-4-雜芳基取代基中之該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基部分進一步視需要經一或多個鹵基、ORc、-NO2、-CN、 -NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或鹵基(C1-C3)烷氧基取代；R7與R8各自獨立地為氫、ORc、-C(=O)ORc、單環雜環基、鹵苯基、或(C1-C3)烷基，其中該(C1-C3)烷基視需要經ORc、-NRdRe、-O(C1-C3)烷基-C(=O)ORc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、或鹵苯基取代；k為0、1或2；各Rb係獨立地選自氫與視需要經OH、-O(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3)烷基、或-C(O)N((C1-C3)烷基)2取代之(C1-C3)烷基；各Rc係獨立地選自氫與視需要經一或多個鹵基取代之(C1-C3)烷基；及各Rd與Re係獨立地選自氫與(C1-C3)烷基。
2. 化合物及界定
本文所用之“鹵基”與“鹵素”等詞係指選自氟(氟基、-F)、氯(氯基、-Cl)、溴(溴基、-Br)、與碘(碘基、-I)之原子。
單獨使用或為較大部分體(moiety)例如“鹵烷基”一部分之“烷基”，除非另行指明，否則意指具有1至10個碳原子之飽和單價直鏈或支鏈烴基團，包括，舉例而言，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。“單價”意指連接於該分子其餘 部分之一點。
“鹵烷基”或“鹵環烷基”等詞包括單鹵烷基、多鹵烷基、與全鹵烷基，其中鹵素係獨立地選自氟、氯、與溴。
“環烷基”一詞係指具有，除非另行指明，否則為3至10個碳環原子之環狀烴。單環環烷基包括，惟不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、與環辛基。應理解的是，於指明時，環烷基或環脂族基之視需要取代基可出現於任何可取代位置，包括，例如，連接該環烷基或環脂族基之位置。
單獨使用或於如“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳基氧烷基”中為較大部分體一部分之“芳基”一詞係指具有，除非另行指明，否則總共6至10個環員之芳族碳環系。“芳基”一詞可與“芳基環”、“芳基”、“芳基部分”或“芳基基團”等詞互換使用。於特定具體實例中，“芳基”係指包括，惟不限於，苯基(縮寫為“Ph”)、萘基等之芳族環系。應理解的是，於指明時，芳基之視需要取代基可出現於任何可取代位置，包括，例如，連接該芳基之位置。
單獨使用或於如“雜芳基烷基”、“雜芳基烷氧基”、或“雜芳基胺烷基”中為較大部分體一部分之“雜芳基”一詞係指含有選自N、O、與S之1至4個雜原子之5至12員芳族基團。“雜芳基”一詞可與“雜芳基 環”、“雜芳基”、或“雜芳族”等詞互換使用。雜芳基可為單環或雙環。單環雜芳基包括，舉例而言，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基。
雙環雜芳基包括其中單環雜芳基環與一或多個芳基或雜芳基環稠合之基團。非限制性實例包括吲哚基、苯并唑基、苯并側氧雜二氮雜環戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吲基、嘌呤基、萘啶基、與喋啶基。應理解的是，於指明時，雜芳基之視需要取代基可出現於任何可取代位置，包括，例如，連接該雜芳基之位置。
“雜環基”一詞意指含有獨立地選自N、O、與S之1至4個雜原子之4至12員飽和或部分不飽和雜環。“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環狀基”、“雜環狀部分體”、與“雜環基團”等詞於本文中可互換使用。雜環基環可連接於產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處之其側基。雜環基可為單環或雙環。單環飽和或部分不飽和雜環基之實例包括，惟不限於，四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、唑啶基、哌基、二氧雜環己烯基、二氧雜環戊烯基、嗎啉基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、與四氫嘧啶基。雙環雜環基包 括，例如，與另一不飽和雜環基團、環烷基、或芳族或雜芳基環稠合之不飽和雜環基團，例如舉例而言，苯并二氧雜環戊烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,2-二氫喹啉基、二氫苯并呋喃基、四氫奈啶、吲哚啉酮、二氫吡咯并***、喹啉酮、二氧雜螺癸烷。應理解的是，於指明時，雜環基之視需要取代基可出現於任何可取代位置，包括，例如，連接該雜環基之位置。
本文所用之“個體”與“病患”等詞可互換使用，意指需要治療之哺乳動物，例如陪伴動物(例如，狗、貓等)、農畜(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊等)與實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。通常，個體為需要治療之人類。
所揭示化合物之某些可呈各種立體異構物型存在。立體異構物係僅於其空間排列不同之化合物。鏡像異構物為其鏡像不可重疊之立體異構物對，最常見者為由於其含有作為掌性中心之經不對稱取代之碳原子。“鏡像異構物”意指具有互為鏡像且不可重疊之分子對者。非鏡像異構物係含二或多個經不對稱取代之碳原子之立體異構物。結構式中符號“＊”表示掌性碳中心之存在。“R”與“S”表示一或多個掌性碳原子周圍取代基之組態。因此，“R*”與“S*”表示一或多個掌性碳原子周圍取代基之相對組態。
於所述基團開頭或終端之本文所用之連字 號(“-“)表示所述基團連接於所界定基團之點。舉例而言，-SO2-(C1-C3)烷基-(C2-C6)環烷基意指該基團係經由磺醯基而連接。
“消旋物”或“消旋混合物”意指等莫耳量之二鏡像異構物之化合物，其中此類混合物未展現光學活性，亦即，不旋轉偏振光平面。
“幾何異構物”意指異構物與碳-碳雙鍵、環烷基環、或橋接雙環系關聯之取代基原子之位向不同之異構物。於碳-碳雙鍵每一側之原子(H以外)可為E(取代基在碳-碳雙鍵之相對側)或Z(取代基之位向在同側)組態，“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“順”與“反”指示相對於核心分子之組態。於所揭示化合物以結構命名或敘述而未指示幾何異構物型時，應被理解為該名稱或結構涵蓋不含其他幾何異構物之一幾何異構物、幾何異構物之混合物、或所有幾何異構物之混合物。
本文中之化合物可利用以鏡像異構物富集之混合物鏡像特異性合成或解析，製備為個別鏡像異構物。習知解析技術包括使用光學活性酸形成鏡像異構物對各異構物之游離鹼鹽(隨後該游離鹼之分級結晶及再生)；使用光學活性胺形成鏡像異構物對各鏡像異構物之酸型鹽(隨後該游離酸之分級結晶及再生)；使用光學純酸、胺或醇形成鏡像異構物對之各鏡像異構物之酯或醯胺(隨後該掌性助劑的層析分離及移除)；或使用各種悉知層析方法解析起始物質或者最終產物之鏡像異構物混合物。
當所揭示化合物之立體化學以結構命名或敘述時，該經命名或敘述之立體異構物相對於所有其餘立體異構物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%以重量計純度。相對於所有其餘立體異構物之以重量百分比計之純度係一立體異構物之重量與其餘立體異構物重量之比率。當單一鏡像異構物係以結構命名或敘述時，該經敘述或命名之鏡像異構物係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%以重量計之光學純度。以重量計之百分比光學純度係該鏡像異構物與該鏡像異構物重量加上其餘光學異構物之比率。
當所揭示化合物之立體化學以結構命名或敘述，且該經命名或敘述之結構涵蓋一個以上之立體異構物(例如，於非鏡像異構物對中)時，應理解的是，其係包括所涵蓋立體異構物之一或所涵蓋立體異構物之任何混合物。進一步應理解的是，該經命名或敘述之立體異構物之立體異構物純度相對於所有其餘立體異構物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%以重量計之純度。此情形下之立體異構物純度係經由該名稱或結構所涵蓋立體異構物混合物總重除以所有立體異構物混合物總重而測定。
當所揭示化合物以結構命名或敘述而未指示立體化學，且該化合物具有一個掌性中心時，應理解的是，該名稱或結構涵蓋無對應光學異構物之化合物之一鏡像異構物、該化合物之消旋混合物、或相對於其對應之光學異構物富集於一鏡像異構物之混合物。
當所揭示化合物以結構命名或敘述而未指示立體化學且例如，該化合物具有一個以上掌性中心(例如，至少兩個掌性中心)時，應理解的是，該名稱或結構涵蓋不含其他立體異構物之一立體異構物、立體異構物之混合物、或其中相對於其他立體異構物富集於一或多個立體異構物之立體異構物混合物。舉例而言，該名稱或結構可涵蓋不含其他非鏡像異構物之一立體異構物、立體異構物之混合物、或其中相對於其他非鏡像異構物富集於一或多個非鏡像異構物之立體異構物混合物。
本文中之化合物可呈醫藥上可接受之鹽型存在。供藥物用途時，本發明化合物之鹽係指無毒之“醫藥上可接受之鹽”。醫藥上可接受之鹽型包括醫藥上可接受之酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。
醫藥上可接受之鹼性/陽離子鹽包括，鈉、鉀、鈣、鎂、二乙醇胺、正甲基-D-葡萄糖胺、L-離胺酸、L-精胺酸、銨、乙醇胺、哌與三乙醇胺之鹽。
醫藥上可接受之酸性/陰離子性鹽包括，例如，乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、與甲苯磺酸鹽。
3. 例示化合物之說明
於第1具體實例中，本揭示內容提供下式I之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中諸變數如上文所述。
於第2具體實例中，式I中之Cy2為雜芳基或雜環基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代，其中其餘變數如上文式I所述。
於第3具體實例中，式I中之Cy2為雙環雜環基或雙環雜芳基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代，其中其餘變數如上文式I及第2具體實例所述。
於第4具體實例中，式I中之Cy2係選自： 各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代，其中其餘變數如上文式I及第2或第3具體實例所述。
於第5具體實例中，式I中之Cy2係選自： 與，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取 代，其中其餘變數如上文式I及第2、第3、或第4具體實例所述。
於第6具體實例中，式I中之Cy2為視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代之 ，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第 4、或第5具體實例所述。
於第7具體實例中，式I中之Cy2為視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代之單環雜芳基，其中其餘變數如上文式I及第2具體實例所述。
於第8具體實例中，式I中之Cy2為吡啶基或嘧啶基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代，其中其餘變數如上文式I及第2或第7具體實例所述。
於第9具體實例中，式I中之Cy2為視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代之苯基，其中其餘變數如上文式I所述。
於第10具體實例中，式I中之L2為CH2或CHMe，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、 第5、第6、第7、第8、或第9具體實例所述。
於第11具體實例中，該式I化合物為式II： 或其醫藥上可接受之鹽，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、或第10具體實例所述。
於第12具體實例中，式I化合物為式III： 或其醫藥上可接受之鹽，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、或第11具體實例所述。
於第13具體實例中，式I化合物為式IV： 或其醫藥上可接受之鹽，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、 第11、或第12具體實例所述。
於第14具體實例中，式I化合物為式V： 或其醫藥上可接受之鹽，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、或第13具體實例所述。
於第15具體實例中，式I至V中之Cy1係選自芳基、單環雜芳基、與單環雜環基，各者視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、或第14具體實例所述。
於第16具體實例中，式I至V中之Cy1係選自苯基、吡啶基、與哌啶基，各者視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、或第15具體實例所述。
於第17具體實例中，式I至V中之Cy1係視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代之苯基或吡啶基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、或第16具體實例所述。
於第18具體實例中，式I至V中之R7為氫、ORc、或視需要經ORc或NRdRe取代之(C1-C3)烷基；及R8存在時為氫，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、或第17具體實例所述。
於第19具體實例中，式I至V中之R7為氫或視需要經ORc取代之(C1-C3)烷基；及R8存在時為氫，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、或第18具體實例所述。
於第20具體實例中，式I至V中之R7為氫或-(C1-C3)烷基-OH；及R8存在時為氫，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、或第19具體實例所述。
於第21具體實例中，式I至V中之R1係選自(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、環丁基、四氫呋喃基、(C1-C4)烷氧基、-N((C1-C3)烷基)2、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C2)烷基、-C(O)O(C1-C2)烷基、與環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經C(=O)OMe、-CN、或1至3個鹵基取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、或第20具體實例所述。
於第22具體實例中，式I至V中之R1係選自(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、環丁基、與環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經1至3個鹵基取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、或第21具體實例所述。
於第23具體實例中，式I至V中之R1為鹵基(C1-C4)烷基、環丁基、或環丙基，其中該環丁基與環丙基視需要經1至3個鹵基取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21或第22具體實例所述。
於第24具體實例中，式I至V中之R1為CF3、CHF2、環丁基、或環丙基，其中該環丁基與環丙基視需要經1至2個氟基取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、或第23具體實例所述。
於第25具體實例中，式I至V中之R1為-C(=O)ORc、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷氧基、-NRdRe、單環雜環基、或單環環烷基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、 第18、第19、第20、第21、第22、第23、或第24具體實例所述。
於第26具體實例中，式I至V中之R1為環丁基、四氫呋喃基、(C1-C4)烷氧基、-N((C1-C3)烷基)2、-C(O)O(C1-C2)烷基、或環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經C(=O)OMe、-CN、或1至3個鹵基取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、或第25具體實例所述。
於第27具體實例中，式I至V中之R1係選自(C1-C4)烷氧基、環丁基、與環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經1至3個鹵基取代，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、或第26具體實例所述。
於第28具體實例中，式I至V中之R5係選自鹵基、-CN、-ORc、-NRdRe、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-NRcC(=O)ORc、-OC(=S)NRdRe、-C(=O)Rc、-SO2Rb、與視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C4)烷基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第 19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、或第27具體實例所述。
於第29具體實例中，式I至V中之R5係選自-CN、-S(O)2NRdRe與-SO2Rb，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、或第28具體實例所述。
於第30具體實例中，式I至V中之R5係選自-S(O)2NRdRe與-SO2Rb，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、或第29具體實例所述。
於第31具體實例中，式I至V中之R5為-SO2(C1-C3)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3)烷基、-SO2(C1-C3)烷基-OH、-SO2(C1-C3)烷基-C(O)O(C1-C3)烷基、-SO2(C1-C3)烷基-C(O)NH(C1-C3)烷基、-SO2(C1-C3)烷基-O(C1-C3)烷基、與-SO2(C1-C3)烷基-C(O)NH2，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、或第30具體實例所述。
於第32具體實例中，式I至V中之R5為 -SO2(C1-C3)烷基或-SO2NH(C1-C3)烷基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、或第31具體實例所述。
於第33具體實例中，式I至V中之R6係選自鹵基、-CN、-ORc、-NRdRe、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRcC(=O)ORc、-OC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-OC(=S)NRdRe、-NRcC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、-SO2Rb、與視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C4)烷基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、或第22具體實例。
於第34具體實例中，式I至V中之R6係選自鹵基、-CN、-ORc、(C1-C4)烷基與視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C4)烷基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、 第28、第29、第30、第31、第22、或第23具體實例所述。
於第35具體實例中，式I至V中之R6係選自鹵基、-CN、-ORc、與(C1-C3)烷基；及Rc為(C1-C3)烷基，其中其餘變數如上文式I及第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第22、第23、或第24具體實例所述。
於第36具體實例中，式I化合物為式VI： 或其醫藥上可接受之鹽，其中A為N或CH；R1為(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、或視需要經1至3個鹵基取代之環烷基；L2為CH2或CHMe；Cy2為雙環雜環基或雙環雜芳基，各者視需要經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、與(C1-C4)烷氧基之1至3個基團取代，其中該(C1-C4)烷基與(C1-C4)烷氧基視需要經1至3個鹵基取代；R7為氫或-CH2OH；及R9為-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、或經OH取代之(C1-C4)烷基。
於第37具體實例中，式I化合物為式VII： 或其醫藥上可接受之鹽，其中其餘變數如上文式I及第36具體實例所述。
於第38具體實例中，式I化合物為式VIII： 或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為具有選自氧或氮之一或多個雜原子之5或6員雜環基環，其中Z視需要經(C1-C4)烷基或1至3個鹵基取代，及其中其餘變數如上文式I及第36或第37具體實例所述。
於第39具體實例中，式I化合物為式IX或X： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R10與R11各自獨立地為氫、(C1-C3)烷基、或鹵基，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、或第38具體實例所述。
於第40具體實例中，式I化合物為式XI： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R10與R11各自獨立地為氫或鹵基，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、或第39具體實例所述。
於第41具體實例中，式IX至XI中之R10與R11各自為鹵基，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、第39、或第40具體實例所述。
於第42具體實例中，式IX至XI中之R10與R11各自為氟基，其中其餘變數如上文式I及第36、第 37、第38、第39、第40、或第41具體實例所述。
於第43具體實例中，式VI至XI中之R1為鹵基(C1-C4)烷基、環丙基、或環丁基，其中該環丙基與環丁基各自視需要經1至3個鹵基取代，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、第39、第40、第41、或第42具體實例所述。
於第44具體實例中，式VI至XI中之R1為CF3、CHF2、或環丁基，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、第39、第40、第41、第42、或第43具體實例所述。
於第45具體實例中，式VI至XI中之R9為(C1-C3)烷基，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、第39、第40、第41、第42、第43、或第44具體實例所述。
於第46具體實例中，式VI至XI中之L2為CH2，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、第39、第40、第41、第42、第43、第44、或第45具體實例所述。
於第46具體實例中，式VI至XI中之R7為-CH2OH；及A為N，其中其餘變數如上文式I及第36、第37、第38、第39、第40、第41、第42、第43、第44、第45、或第46具體實例所述。
於第47具體實例中，式I化合物為式XII： 或其醫藥上可接受之鹽，其中A為N或CH；R1為(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、視需要經1至3個鹵基取代之環丁基、或視需要經1至3個鹵基取代之環丙基；L2為CH2或CHMe；各R6係獨立地選自鹵基、-CN、-ORc、(C1-C4)烷基與經鹵基取代之(C1-C4)烷基；m為1或2；R7為氫或-CH2OH；及R9為-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、或經OH取代之(C1-C4)烷基。
於第48具體實例中，式I化合物係選自表1中之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽。
進一步提供(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2- 基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.1)之鹽酸鹽結晶型。參見下文實施例3。
態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.12°、與21.71°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.12°、與21.71°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.12°、與21.71°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.12°、與21.71°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自表2之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於實質上類似於第1圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之 HCl鹽結晶之特徵在於選自11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.19°、與21.71°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.19°、與21.71°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.19°、與21.71°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰°於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於11.20°、12.60°、17.86°、19.04°、21.19°、與21.71°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶之特徵在於選自表2-1之2 θ角之X射線粉末繞射峰。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺HCl鹽結晶為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95%純度、或重量計至少98%純度。
進一步提供(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.1) 之游離鹼結晶型。參見下文實施例3。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型之特徵在於選自17.25°、18.89°、19.33°、20.49°、21.97°、與23.73°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型之特徵在於選自17.25°、18.89°、19.33°、20.49°、21.97°、與23.73°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型之特徵在於選自17.25°、18.89°、19.33°、20.49°、21.97°、與23.73°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型之特徵在於17.25°、18.89°、19.33°、20.49°、21.97°、與23.73°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型之特徵在於 選自表2a之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型之特徵在於實質上類似於第2圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之游離鹼結晶型為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95%純度、或重量計至少98%純度。
進一步提供(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I(I-11.1)。參見下文實施例2。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I之特徵在於選自15.52°、17.30°、19.39°、21.68°、23.32°、與23.82°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I之特徵在於選自15.52°、17.30°、19.39°、21.68°、23.32°、與23.82°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I之特徵在於選自15.52°、17.30°、19.39°、21.68°、23.32°、與23.82°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I之特徵在於15.52°、17.30°、19.39°、21.68°、23.32°、與23.82°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I之特徵在於選自表2b之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I之特徵在於實質上類似於第3圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型I為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95%純度、或重量計至少98%純度。
進一步提供(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-11.1)結晶型II。參見下文實施例2。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II之 特徵在於選自13.18°、14.46°、16.47°、17.97°、19.80°、與26.52°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II之特徵在於選自13.18°、14.46°、16.47°、17.97°、19.80°、與26.52°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II之特徵在於選自13.18°、14.46°、16.47°、17.97°、19.80°、與26.52°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II之特徵在於13.18°、14.46°、16.47°、17.97°、19.80°、與26.52°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II之特徵在於選自表2c之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II之特徵在於實質上類似於第4圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型II為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95%純度、或重量計至少98%純度。
進一步提供(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III。參見下文實施例2。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III之特徵在於選自6.62°、14.48°、16.53°、17.96°、19.89°、與26.53°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III之特徵在於選自6.62°、14.48°、16.53°、17.96°、19.89°、與26.53°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III之特徵在於選自6.62°、14.48°、16.53°、17.96°、19.89°、與26.53°之2 θ角之至少五個X射線粉末 繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III之特徵在於6.62°、14.48°、16.53°、17.96°、19.89°、與26.53°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III之特徵在於選自表2d之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III之特徵在於實質上類似於第5圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型III為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95純度%、或重量計至少98%純度。
進一步提供(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-131.1)之HCl鹽結晶型。參見下文實施例4。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl 鹽結晶型之特徵在於選自7.67°、12.60°、13.35°、15.39°、18.86°、與25.38°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶型之特徵在於選自7.67°、12.60°、13.35°、15.39°、18.86°、與25.38°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶型之特徵在於選自7.67°、12.60°、13.35°、15.39°、18.86°、與25.38°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶型之特徵在於7.67°、12.60°、13.35°、15.39°、18.86°、與25.38°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺之HCl鹽結晶型之特徵在於選自表2e之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺HCl鹽結晶型之特徵在於實質上類似於第6 圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺HCl鹽結晶型為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95%純度、或重量計至少98%純度。
進一步提供(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.1)之結晶型。參見下文實施例5。
於一態樣中，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型之特徵在於選自12.23°、14.00°、15.78°、16.41°、17.77°、與19.70°之2 θ角之至少三個X射線粉末繞射峰。替代地，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型之特徵在於選自12.23°、14.00°、15.78°、16.41°、17.77°、與19.70°之2 θ角之至少四個X射線粉末繞射峰。於另一替代方案中，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型之特徵在於選自12.23°、14.00°、15.78°、16.41°、17.77°、與19.70°之2 θ角之至少五個X射線粉末繞射峰。於又另一替代方案中，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型之特徵在於12.23°、14.00°、15.78°、16.41°、17.77°、與19.70°之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型之特徵在於選自表2f之2 θ角之X射線粉末繞射峰。於又另一具體實例中，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧 雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型之特徵在於實質上類似於第7圖之X射線粉末繞射圖。
於一態樣中，(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺結晶型為重量計至少50%純度、重量計至少75%純度、重量計至少80%純度、重量計至少90%純度、重量計至少95%純度、或重量計至少98%純度。
除非另行指明，否則本文所界定結晶型之XRPD圖譜/賦值(assignment)不應被理解為係絕對的，而可有±0.2度之不同。
於實施例中提供諸化合物之具體實例。彼等化合物之醫藥上可接受之鹽以及中性形式均涵蓋於本文中。
於特定具體實例中，本揭示內容提供治療具有由ROR γ傳介疾患病患(例如人類)之方法，該方法包括給藥該病患有效量之本文所述之任何化合物、或其醫藥上可接受鹽或組成物之步驟。
4. 用途、調配與給藥
醫藥上可接受之組成物
根據另一具體實例，本揭示內容提供使用包含式I化合物與醫藥上可接受之載劑、佐劑、或載體之組成物治療具有由ROR γ所傳介疾患之個體(例如人類)之方法。
“醫藥上可接受之載劑”一詞係指不破壞與其調配之化合物之藥理活性之無毒載劑、佐劑、或載體。 可用於本揭示內容組成物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑、或載體包括，惟不限於，適合醫藥應用之有機或無機載劑、賦形劑或稀釋劑。
本文所述之組成物可經口、非經腸、經由吸入性噴霧劑、局部、經直腸、經鼻、頰、***或經由植入式藥盒給藥。本文所用之“非經腸”一詞包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、脊髓腔內、肝內、損傷區內與顱內注射或輸注技術。本文包括化合物之液體劑型、注射用製劑、固體分散型、與局部或經皮給藥之劑型。
所提供可結合載劑物質以產生單一劑型組成物化合物之量，將視擬治療病患與特定給藥模式而不同。
亦應理解的是，任何特定病患之具體劑量與治療方案將取決於包括年齡、體重、總體健康、性別、飲食、給藥時間、排出速率、藥物組合、治療醫師之判斷、及擬治療特定疾病之嚴重度等各種因素。所提供化合物在組成物中之量亦將取決於組成物中之特定化合物。
化合物及醫藥上可接受組成物之用途
本文所述之化合物與組成物通常係用於調節ROR γ。因此，於若干具體實例中，本揭示內容提供治療由ROR γ傳介之發炎性、代謝性與自體免疫性疾病或疾患之方法，該方法包括給藥所提供之化合物或組成物。更具體而言，本文所述之化合物與組成物具ROR γ之反向促效劑或拮抗劑之作用。
本文所用之“處理”“治療”與“處置”諸詞係指如本文所述疾病或疾患或其一或多種病徵之逆轉、減輕、延緩發病或抑制進展。於若干具體實例中，治療可於已形成一或多種病徵後給藥，即治療性處理。於其他具體實例中，治療可於無病徵情況下給藥。舉例而言，治療可對敏感性個體於病徵發作前給藥(例如，按照病徵史及/或按照遺傳或其他感受性因子)，即預防性處理。治療亦可在病徵已消除後繼續，例如以防止或延緩其復發。
ROR γ之調節(或調節ROR γ)意指由一或多種本文所述化合物之給藥發生ROR γ活性之變化或改變。調節可為ROR γ活性或功能強度之向上調節(增加)或向下調節(減少)。例示之活性與功能包括例如結合特徵、酵素活性、細胞受體活化、轉錄活性、與訊息傳遞。於一態樣中，本文所述之化合物抑制ROR γ。於另外態樣中，本文所述之化合物作為ROR γ之促效劑、拮抗劑、或反向促效劑。
於另一態樣中，本文所述之化合物與組成物可用於降低於個體中之IL-17量。因此，於若干具體實例中，本文提供降低個體中IL-17量之方法，該方法包括給藥有效量之所提供化合物或組成物。於此類方法中亦可使用揭示於WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318、PCT/US2016/062422、與美國專利公開案Nos.US 2016-0122318與US 2016-0122345中之ROR γ調節劑。
於另一態樣中，本文所述之化合物與組成物可用於抑制個體中IL-17之合成。因此，於若干具體實例中，本文提供抑制個體中IL-17合成之方法，該方法包括給藥有效量之所提供化合物或組成物。於此類方法中亦可使用揭示於WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318、PCT/US2016/062422、與美國專利公開案Nos.US 2016-0122318與US 2016-0122345中之ROR γ調節劑。
根據本文方法可治療之疾病與症狀包括，惟不限於，由ROR γ傳介之發炎性、代謝性與自體免疫性疾病或疾患。此等疾病與症狀包括，舉例而言，氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、支氣管炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、風疹塊、蕁麻疹、血管性水腫、囊狀纖維化症、同種異體移植物排斥、多發性硬化症、巴洛氏(Balo’s)同心圓形硬化症、巴洛病(Balo disease)、同心性軸周性白質腦炎、同心性軸周性腦炎、硬皮症、侷限性硬皮症、CREST症候群、關節炎、類風濕性關節炎、青少年期類風濕性關節炎、反應性關節炎、萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、骨關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、胰臟炎、自體免疫性糖尿病、第1型糖尿病、自體免疫性眼睛疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、局部性腸炎、發炎性腸道疾病(IBD)、發炎性腸道症候群(IBS)、蕭格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、視神經炎、 肥胖症、肝脂肪變性、脂肪組織相關發炎、胰島素抗性、第2型糖尿病、視神經脊髓炎、重症肌無力症、老年黃斑部病變、乾眼症、眼色素層炎、格林-巴利症候群(Guillain-barré syndrome)、牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、點滴狀牛皮癬、皮褶性牛皮癬、膿皰狀牛皮癬、紅皮狀牛皮癬、牛皮癬性表皮增生、表皮增生、牛皮癬性關節炎(PsA)、抗類固醇氣喘、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、鞏膜炎、子宮內膜異位症、阻塞型睡眠呼吸中止症候群(OSAS)、貝賽特氏症(Behcet's disease)、皮膚肌炎、多發性肌炎、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、原發性膽汁性肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、類肉瘤病、原發性硬化性膽管炎、自體免疫性甲狀腺病、自體免疫多內分泌症候群第1型、自體免疫多內分泌症候群第2型、腹瀉疾病、麩質過敏症、神經脊髓炎、青少年期自發性關節炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺部高血壓、骨關節炎、皮膚萊什曼病、鼻竇鼻腔息肉病、及癌症包括惟不限於肺癌、胃癌、乳癌與結腸癌。於一態樣中，根據本文方法可治療之例示性癌症類型亦包括攝護腺癌(例如，轉移性去勢抗性攝護腺癌腫瘤)。於另一態樣中，根據本文方法可治療之例示性癌症類型包括例如，惡性腫瘤、血管增生性青光眼、嬰兒型血管瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓母細胞性白血病、慢性肉瘤、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、血管增生、惡病體質、結腸直腸癌(例如，家族性結腸直腸癌、遺傳性非息 肉性結腸直腸癌、與胃腸道基質腫瘤)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌與惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如，胰管癌)、胃癌(例如，乳突狀腺癌、黏蛋白腺癌與腺鱗狀癌)、乳癌(例如，侵襲性乳腺導管癌、乳腺導管原位癌、發炎性乳癌與轉移性乳癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮細胞癌、睪丸外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、與卵巢低惡性腫瘤)、激素依賴型攝護腺癌、非激素依賴型攝護腺癌、肝癌(例如，原發性肝癌與肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓質癌)、腎臟癌(例如，腎細胞癌、與腎臟與泌尿道中之移行細胞癌)、子宮癌、子宮內膜癌、腦瘤(例如，松果體星狀細胞瘤、毛髮細胞性星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤與退行性星狀細胞瘤)、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌、腦垂體腺瘤、神經膠質瘤、聽神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、頭頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肝腫瘤、胰臟內分泌腫瘤、膽管癌、膽囊癌、陰莖癌、泌尿道癌、睾丸腫瘤、陰門癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、***癌、皮膚癌、蕈狀黴菌病、基底细胞瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、惡性骨髓瘤、成年型T細胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、胰臟內分泌腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、未知之原發性癌、癌症驅動之骨髓系細胞形成、腫瘤生長與轉移。
由IL-17表現傳介且可使用本文所述化合物治療之疾病與疾患亦包括，例如，肺氣腫、肺纖維化症、自發性肺纖維化症、腹膜後纖維變性、巨細胞動脈炎、巨細胞心肌炎、動脈硬化症、肝炎、慢性活動型肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、B型肝炎病毒性肝病、自體免疫性肝炎、軟骨炎症、骨骼退化、青少年期關節炎、少關節型青少年期類風濕性關節炎、多關節型青少年期類風濕性關節炎、全身發病型青少年期類風濕性關節炎、脊椎關節炎、青少年期僵直性脊椎炎、青少年期腸病性關節炎、青少年期反應性關節炎、青少年期萊特氏症候群、血清陰性接骨點病變及關節病變(SEA)症候群、青少年期皮膚肌炎、青少年期牛皮癬性關節炎、青少年期硬皮症、青少年期全身性紅斑性狼瘡、青少年期血管炎、少關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身發病型類風濕性關節炎、腸病性關節炎、血管炎、白血球破碎性血管炎、肌炎、青少年期肌炎、多發性肌炎、自體免疫性肌炎、骨關節炎、結節性多動脈炎、動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、睪丸自體免疫性巨細胞動脈炎、風濕性多肌痛、風濕熱、硬化症、原發性膽管纖維硬化、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、接骨點炎、接骨點病變、皮膚炎、疱疹性皮膚炎、黃體激素皮膚炎、異位性濕疹、接觸性濕疹、濕疹、動脈粥狀硬化症、史迪爾氏症(Still's disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象 (Raynaud's phenomenon)、紅皮狀牛皮癬、非傳染性眼色素層炎、周邊性眼色素層炎、德雷斯勒氏症候群(Dressler’s syndrome)、嗜酸性食道炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、實驗性過敏性腦脊髓炎、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、纖維性肺泡炎、小柳原田症候群(Vogt-koyanagi-harada syndrome)、黏膜性萊什曼病、川崎氏(Kawasaki)症或症候群、橋本氏(Hashimoto's)腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、免疫性血小板減少性紫癜[亦稱為免疫性血小板減少症、自發性免疫性血小板減少症、自發性血小板減少性栓塞性紫癜病、原發性免疫性血小板減少症、自發性血小板減少性紫癜(ITP)、原發性免疫性血小板減少性紫癜、或自體免疫性血小板減少性紫癜]、無伽瑪球蛋白血症、腎發炎、間質性腎發炎、腎臟病、慢性腎臟病、腎衰竭、急性腎衰竭、末期腎臟病、急性腎損傷、順鉑(cisplatin)誘發之急性腎衰竭、敗血症誘發之急性腎衰竭、抗腎絲球基底膜性(GBM)腎炎、抗腎小管基底膜性(TBM)腎炎、抗磷脂質症候群(APS)、腎炎、腎毒性腎炎、腎絲球性腎炎、急性腎絲球性腎炎、抗嗜中性白血球細胞質自體抗體(ANCA)相關血管炎、顯微多血管炎、肉芽腫性多血管炎(GPA)、華格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、肌萎縮側索硬化症、狼瘡性腎炎、過敏性濕疹、移植物排斥、放射學陰性之脊椎關節病變(non-radiographic spondyloarthropathy)、眼科疾患、器官同種異體移植排斥、肺纖維變性、腎功能衰竭、糖尿病併發症、糖尿病腎病變、 糖尿病視網膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖尿病微血管病變、胰島炎、結核病、侵襲性葡萄球菌病、侵襲性金黃色葡萄球菌感染、白內障手術後發炎、過敏性結膜炎、禿頭症、斑禿、慢性風疹塊、過敏性氣喘、嗜中性球性氣喘、牙周病、牙周炎(periodontitis)、牙齦炎、齒齦病、心肌病變、舒張性心肌病變、心肌梗塞、心肌炎、慢性心衰竭、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇心肌炎、後心肌梗塞症候群、心包膜切開後症候群、心內膜炎、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、血管狹窄、血管再狹窄、再灌注障礙、自體免疫性胰臟炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘、支氣管性氣喘、急性呼吸窘迫症候群、成人呼吸窘迫症候群、發炎性骨病、發炎性肺部疾病、腦缺血發作、短暫性腦缺血發作、全身性發炎反應症候群、青光眼、眼眶蜂窩組織炎、突發性眼眶發炎、手術後發炎、創傷後發炎、過敏性發炎、腸炎、黏膜炎、攝護腺發炎、***炎、慢性骨盆疼痛症候群、睾丸發炎、慢性睾丸發炎、睪丸炎、睪丸炎傳介之***症、肝功能失調、肝損傷、肝毒性、肺炎、腦膜炎、膀胱炎、間質性膀胱炎、咽喉炎、胃黏膜損傷、慢性肺炎、肺梗塞、矽肺病、類肉瘤病、肺類肉瘤病、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性自主神經機能障礙、自體免疫性肝炎、自體免疫性高脂血症、自體免疫性免疫缺失、自體免疫性內耳病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性***、自體免疫性再生不良性貧血、自體免疫性貧血、自體免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、自體免疫性視網膜病變、自體免疫 性血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫性甲狀腺病、自體免疫性風疹塊、古巴士德氏症候群(goodpasture's syndrome)、鼻竇炎、慢性肥厚性鼻炎、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、混合結締組織疾病、未分化結締組織疾病(UCTD)、認知障礙、阿茲海默症之認知障礙、巴金森氏症、脊髓性肌萎縮症、脊髓性小腦萎縮症、進行性核上麻痺症、費雪氏症候群(fisher syndrome)、盤狀狼瘡、中樞神經系統狼瘡、視神經脊髓炎[NMO，亦稱為德維克氏病(Devic's disease)或德維克氏症候群]、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)、橫貫性脊髓炎、急性壞死性出血性白質腦炎、多發性系統萎縮症、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、腦血管性失智症、瀰漫性路易氏體病、澱粉樣變性症、腦血管疾病、腦梗塞、短暫性腦缺血發作、顱內出血、脊髓之血管疾病、脊髓梗塞、藍伯-伊頓氏症候群(Lambert-eaton syndrome)、肌肉萎縮症、代謝性肌病變、發炎性肌病變、查加斯氏病(Chagas disease)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多發性骨髓炎(CRMO)、查格-施特勞斯二氏症候群(Churg-strauss syndrome)、柯剛氏症候群(Cogan’s syndrome)、冷凝集素病、自發性混合型冷凝球蛋白血症、脫髓鞘性神經病變、包涵體肌炎、腦炎、類天疱瘡、大疱性類天疱瘡、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、疤痕性類天疱瘡、眼睛疤痕性類天疱瘡、良性黏膜類天疱瘡、卡斯特雷曼氏症(Castleman dIsease)(亦稱為巨大或血管濾泡性淋巴結增生、類淋巴缺陷瘤、與血管濾泡 性淋巴結增生)、深部紅斑性狼瘡、慢性甲狀腺炎、自體免疫性胃炎、敗血症、燒傷、軸突與神經元神經病變、疼痛、神經病變、周邊神經病變、慢性疼痛、視神經炎、視神經病變、創傷性視神經病變、缺血性腦損傷、深部靜脈血栓症、嗜中性白血球減少症、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、異常免疫反應、放射性皮膚炎、骨質疏鬆症、寄生蟲感染、肝吸蟲病、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)感染、肺炎鏈球菌帶菌(Streptococcus pneumoniae carriage)、慢性肺炎球菌帶菌、與致病性淋巴細胞活性相關或由其引起之免疫性疾病、亨諾-舒恩萊二氏紫瘢病(Henoch-schonlein purpura)、妊娠疱疹、低伽瑪球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關硬化性疾病、免疫調節脂蛋白、藍伯-伊頓氏症候群、扁平苔癬、硬化性苔癬、木樣結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、慢性萊姆病(Lyme disease)、梅尼爾氏症(Meniere’s disease)、顯微多血管炎、混合結締組織疾病(MCTD)、莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer)、木栅-哈伯曼二氏病(Mucha-Habermann disease)、發作性睡病、反覆發作性風濕症、鏈球菌相關之兒童自體免疫神經精神性疾患(PANDAS)、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅素尿(PNH)、帕里-羅伯格氏症候群(Parry-Romberg syndrome)、帕森尼奇-特納氏症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、平坦部炎、靜脈周圍性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、第1型自體免疫多腺症候群、第2型自體免疫多腺症候群、第3型自體免疫多腺症候群、壞疽性膿皮症、純紅血球再 生不良、反射***感神經失養症、復發性多發軟骨炎、不寧腿症候群、施密特氏症候群(Schmidt syndrome)、***自體免疫、僵硬人症候群、蘇薩克氏症候群(Susac’s syndrome)、交感性眼炎、妥洛沙-韓特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、水疱性皮膚病、及白斑症。
亦包括與個體晝夜節律之調節有關之疾病或疾患，並包括例如重度憂鬱症、季節性憂鬱症、創傷後壓力疾患(PTSD)、躁鬱症、自閉症、癲癇症、阿茲海默症以及其他與改變睡眠及/或晝夜節律相關之中樞神經系統(CNS)障礙。
進一步包括於嗜中性白血球中由IL-17表現，包括STAT3傳介之IL-17表現，所傳介之疾病與疾患，包括例如角膜真菌感染；角膜真菌感染風險；角膜潰瘍；真菌性角膜炎產生之角膜潰瘍；真菌感染產生之角膜潰瘍；角膜真菌感染與相關發炎；角膜炎；真菌性角膜炎；角膜發炎；角膜疾病；眼睛疾病；真菌傳介之角膜感染、角膜潰瘍、角膜發炎，或眼睛之潰瘍、發炎或感染；細菌傳介之角膜感染、角膜潰瘍、角膜發炎，或眼睛之潰瘍、發炎或感染；微生物疾病；細菌感染；真菌感染；麴菌屬(Aspergillus)角膜炎；新月形黴菌屬(Fusarium)角膜炎；皮膚T細胞淋巴瘤；肺部發炎；急性腎缺血再灌注損傷；炭疽病，包括皮膚性炭疽病、吸入性炭疽病、胃腸性炭疽病與注射性炭疽病；麴菌病，包括肺麴菌病、慢性肺麴菌病(CPA)、慢性麴菌病、慢性空洞性肺麴菌病(CCPA)、過敏 性肺支氣管麴菌病(ABPA)、過敏性麴菌屬鼻竇炎、麴菌瘤、侵襲性麴菌病、慢性壞死性麴菌病與皮膚麴菌病；及組織漿菌病，包括全身性組織漿菌病。於獨特具體實例中，傳介上述疾病或疾患之真菌或真菌感染包括一或多種之麴菌屬、新月形黴菌屬、鏈隔孢菌屬(Alternaria)、念珠菌屬(Candida)、彎孢菌屬(Curvularia)、或組織孢漿菌屬(Histoplasma)。
本文所述之化合物亦可用於治療或降低胎兒異常皮質發育或精神異常例如泛自閉症障礙(ASD)、思覺失調症、及/或憂鬱症之風險。本文所述之化合物亦可用於治療具有與例如病毒或細菌感染之感染關聯，或與於懷孕期間暴露於發炎性或環境毒素關聯之高度發炎性症狀之懷孕女性。於獨特具體實例中，以本文揭示之化合物治療懷孕女性子宮內之胎兒以降低胎兒發展精神異常之風險，減少懷孕女性之發炎，降低胎兒異常皮質發育之風險，及/或減少懷孕女性後代精神異常之病徵。
於一具體實例中，以式I化合物與醫藥上可接受之載劑、佐劑、或載體治療人類病患，其中該化合物係以治療或改善上文詳述之一或多種疾病與症狀之量存在。於一替代具體實例中，利用式I化合物治療或改善之疾病與症狀包括，例如病患之氣喘、異位性皮膚炎、痤瘡、克隆氏症、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、蕭格倫氏症候群、眼色素層炎、貝賽特氏症、皮膚肌炎、多發性硬化症、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、硬皮症、牛皮癬、 牛皮癬性關節炎(PsA)、抗類固醇氣喘及類風濕性關節炎。
本揭示內容進一步係有關用於治療或改善本文所述疾病或疾患之組合療法。於若干具體實例中，該組合療法包括給藥至少一種結構式I所示化合物結合一或多種用於治療或改善ROR γ傳介之發炎性、代謝性與自體免疫性疾病或疾患之製劑。於若干具體實例中，該組合療法包括給藥至少一種結構式I所示化合物結合一或多種製劑用於治療之疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、支氣管炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、囊狀纖維化症、同種異體移植物排斥、多發性硬化症、硬皮症、關節炎、類風濕性關節炎、青少年期類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、橋本氏病、胰臟炎、自體免疫性糖尿病、第1型糖尿病、自體免疫性眼睛疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、局部性腸炎、發炎性腸道疾病(IBD)、發炎性腸道症候群(IBS)、蕭格倫氏症候群、視神經炎、肥胖症、肝脂肪變性、脂肪組織相關發炎、胰島素抗性、第2型糖尿病、視神經脊髓炎、重症肌無力症、老年黃斑部病變、乾眼症、眼色素層炎、格林-巴利症候群、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(PsA)、抗類固醇氣喘、葛瑞夫茲氏症、鞏膜炎、重度憂鬱症、季節性憂鬱症、PTSD、躁鬱症、自閉症、癲癇症、阿茲海默症(Alzheimer’s)、與改變睡眠及/或晝夜節律相關之CNS障礙、子宮內膜異位症、阻塞型睡眠呼吸中止症候群(OSAS)、貝賽特氏症、皮膚肌炎、多發性肌炎、移植物抗 宿主病、原發性膽汁性肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、類肉瘤病、原發性硬化性膽管炎、自體免疫性甲狀腺病、自體免疫多內分泌症候群第1型、自體免疫多內分泌症候群第2型、腹瀉疾病、神經脊髓炎、青少年期自發性關節炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺部高血壓、骨關節炎、皮膚萊什曼病、鼻竇鼻腔息肉病、及癌症，包括惟不限於肺癌、胃癌、乳癌與結腸癌。
本文化合物亦可單獨使用或與用於治療本文揭示之疾病或疾患之免疫療法組合使用。
組合療法包括，例如，本文所述化合物與一或多種其他製劑之共同給藥、本文所述化合物與一或多種其他製劑之連續給藥、含本文所述化合物與一或多種其他製劑之組成物之給藥、或含本文所述化合物與一或多種其他製劑之分開組成物之同時給藥。
本揭示內容進一步提供罹患上述疾患或疾病之一之個體(例如人類)之治療方法。
於一態樣中，揭示於WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318、PCT/US2016/062422、及美國專利公開案Nos.US 2016-0122318與US 2016-0122345中之ROR γ調節劑亦可用於本文揭示之方法中，以治療或改善本文詳述之一或多種疾病及/或疾患及/或症狀之個體。於一具體實例中，個體係用揭示於WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318、PCT/US2016/062422、 與美國專利公開案Nos.US 2016-0122318或US 2016-0122345中之一或多種ROR γ調節劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑、或載體治療，其中該ROR γ調節劑係以治療或改善選自下述疾病或疾患之量存在：角膜真菌感染；角膜真菌感染之風險；角膜潰瘍；真菌性角膜炎產生之角膜潰瘍；真菌感染產生之角膜潰瘍；角膜真菌感染與相關發炎；角膜炎；真菌性角膜炎；角膜發炎；角膜疾病；眼睛疾病；真菌傳介之角膜感染、角膜潰瘍、角膜發炎，或眼睛之潰瘍、發炎或感染；細菌傳介之角膜感染、角膜潰瘍、角膜發炎，或眼睛之潰瘍、發炎或感染；微生物疾病；細菌感染；真菌感染；麴菌屬角膜炎；新月形黴菌屬角膜炎；皮膚T細胞淋巴瘤；肺部發炎；急性腎缺血再灌注損傷；炭疽病，包括皮膚性炭疽病、吸入性炭疽病、胃腸性炭疽病與注射性炭疽病；麴菌病，包括肺麴菌病、慢性肺麴菌病(CPA)、慢性麴菌病、慢性空洞性肺麴菌病(CCPA)、過敏性肺支氣管麴菌病(ABPA)、過敏性麴菌屬鼻竇炎、麴菌瘤、侵襲性麴菌病、慢性壞死性麴菌病與皮膚麴菌病；組織漿菌病，包括全身性組織漿菌病；及攝護腺癌。於若干具體實例中，一或多種揭示於WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318、PCT/US2016/062422、及美國專利公開案Nos.US 2016-0122318與US 2016-0122345中之ROR γ調節劑係結合一或多種附加製劑給藥以治療該疾病或疾患。
本揭示內容進一步有關使用所提供化合物 生產用於治療及/或預防及/或改善本文提及之疾病與疾患之醫藥組成物之用途。
本文所述之化合物或組成物可使用有效治療或減輕本文所述之一或多種疾病與症狀嚴重度之任何量及任何給藥途徑給藥。所需之確切量將隨個體不同而改變，其取決於個體之物種、年齡與一般狀況、感染之嚴重度、特定製劑，其給藥模式等。所提供化合物較佳為調配為容易給藥且劑量均勻之單位劑型。本文所用之“單位劑型”表示法係指適用於擬治療病患之製劑之物理分立單元。然而，應理解的是，本揭示內容化合物與組成物之總日劑量須由主治醫師在合理之醫學判斷範圍內決定。任何特定病患或生物體之具體有效劑量將取決於各種因素，包括擬治療疾患與該疾患之嚴重度；所使用特定化合物之活性；所使用之特定組成物；病患之年齡、體重、一般健康狀況、性別與飲食；所使用特定化合物之給藥時間、給藥途徑、與排出速率；治療持續時間；與所使用特定化合物組合或同時使用之藥物，及醫學技藝中悉知之類似因素。
視所治療感染之嚴重度，本揭示內容之醫藥上可接受之組成物可經口、直腸、非經腸、經腦池內、***內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、霜劑、軟膏、或滴劑)、頰、呈口腔或鼻腔噴霧劑等，給藥人類或其他動物。於特定具體實例中，所提供化合物可以個體體重之每天約0.01mg/kg至約50mg/kg，較佳為約1mg/kg至約25mg/kg之劑量經口或非經腸給藥，一天一或多次，以獲得期望之治 療效果。
於其他具體實例中，所提供化合物係局部給藥。
於包含如上述之附加治療劑之彼等組成物中，所提供化合物以及可與載劑物料結合以產生單一劑型之附加治療劑二者之量可視治療之宿主與特定之給藥模式而不同。
於包含附加治療劑之彼等組成物中，該附加治療劑與所提供化合物可協同作用。因此，於此類組成物中，附加治療劑之量將小於僅使用該治療劑之單一療法中所需之量。
存在本揭示內容組成物中之附加治療劑之量，將不超過包含該治療劑為惟一活性劑之組成物中通常給藥之量。
【實施方式】 實施例
如下文實施例所述，於特定例示具體實例中，諸化合物係根據下述一般程序製備。應理解的是，該等一般方法雖係敘述本文特定化合物之合成，惟如本文所述，下述一般方法及通常熟習此項技藝者已知之及其他方法可施用於所有化合物及各個彼等化合物之子類(subclasses)與形式(species)。
合成之一般說明
本文所述之化合物可根據下述反應方案與 實施例或其修飾法，使用容易可得之起始物質、試劑及習知合成程序容易地製備。許多該等反應亦可於微波(MW)條件下或使用習知加熱或利用例如固相試劑/清除劑或流動化學等其他技術進行。彼等反應中，亦可使用其本身為一般熟習此項技藝者已知，惟未更詳細述及之變體(Variants)。再者，依照下述反應方案與實施例，對於一般熟習此項技藝人士者，製備本文所述化合物之其他方法將顯而易見。於合成之中間體與終產物含潛在之反應性官能基，例如可能干擾所需反應之胺基、羥基、硫醇與羧酸等基團之情形下，可能以使用保護型中間體為有利。選擇、採用及隨後去除保護基之方法為熟習此項技藝者所悉知。於下文討論中，除非另行指示，否則諸變數具有上文指示之意義。彼等實驗細節中所用縮寫列於下文，另外之縮寫應為熟習合成技術人士所已知。此外，適當之合成方法可參考以下參考文獻中所述：March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1985; Greene And Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991；與Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th Edition, VCH Publishers Inc., 1989。
一般而言，反應方案中之試劑係使用等莫耳量；然而，於特定情形下，可能需要使用過量試劑以驅動反應完成。當過量試劑可利用蒸發或萃取容易去除時，情況尤其如此。於反應混合物中用於中和HCl之鹼通常使 用微量至顯著過量(1.05至5當量)。
於呈現NMR數據之情形下，係於Varian 400(400MHz)或300(300MHz)上獲得光譜，並記述為始於四甲基矽烷之低磁場ppm(ppm downfield from tetramethylsilane)，附帶說明指出質子數、多重性與偶合常數以及氘化溶劑。
茲藉由下述實施例說明本發明，其中可能使用下述縮寫。
式I化合物之製備
式I化合物係根據下文概述之一般程序製 備。
第1製程中，X=CONH之式I化合物係使用肽鍵形成試劑例如EDC與HOBt、PyBOP或HATU，以式100之苯并咪唑羧酸與式105之胺製備；替代地，使用100之酸氯化物。
第2製程中，X=NHCO之式I化合物係使用肽鍵形成試劑例如EDC與HOBt、PyBOP或HATU，以式110之胺基苯并咪唑與式115之羧酸製備。替代地，使用115之酸氯化物。
第3製程中，式I化合物係經由使式125之二胺與式120之羧酸加熱製備。式125之羧酸可購買或利用文獻方法製備。
第3製程之替代方案中，式I化合物係由式125之二胺以兩個步驟製備。第1個步驟中，使用肽鍵形成試劑例如EDC與HOBt或HATU，使120之羧酸與式125之二胺反應，得到式130之單醯胺。替代地，使用120之醯氯。第2個步驟中，係使式130之單醯胺與酸例如HOAc或TFA加熱，得到式I化合物。
第4製程中，使式125之二胺與式135之α,α-二氯酯反應，得到R1為-C(=O)ORc之式I化合物。
第5製程中，使式125之二胺與式140之二氯亞銨鹽反應，得到R1為NRdRe之式I化合物。
第6製程中，式I化合物係於有機或無機鹼 存在下，利用式145之苯并咪唑與式150之化合物反應製備，R100為脫離基例如碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。
第7製程中，式I化合物係以另一式I化合物製備。此製程之非限制性實例包括：(1)以BBr3或Me3SiI處理R5或R6為OMe之式I化合物，得到R5或R6為OH之式I化合物；(2)使Cy1或Cy2為具游離NH之氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基之式I化合物與烷化劑例如(C1-C6)烷基鹵化物或鹵基(C1-C6)烷基三氟甲磺酸鹽反應得到式I化合物，其中R5或R6為附接於該氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶環之N之(C1-C6)烷基或鹵基(C1-C6)烷基；(3)使Cy1或Cy2為具游離NH之氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基之式I化合物與雜芳基鹵化物例如視需要經取代之2-氯吡啶、2-氯嘧啶或4-氯嘧啶得到式I化合物反應，其中R5或R6為附接於該氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶環之N之例如視需要經取代之吡啶基或嘧啶基之雜芳基；(4)以過氧酸，例如m-CPBA，氧化Cy1或Cy2為吡啶環之式I化合物，成為對應之式I吡啶N-氧化物；(5)以氫化物還原劑例如NaBH4、NaBH4/CaCl2或LIBH4還原R5、R6、R7或R8為-C(=O)ORc、或經-C(=O)ORc取代之(C1-C2)烷基之式I化合物，得到 R5、R6、R7或R8為經OH取代之(C1-C3)烷基之式I化合物；(6)以鹼金屬氫氧化物水解R5、R6、R7或R8為-C(=O)ORc、或經(C1-C3)烷基取代之-C(=O)ORc及Rc為(C1-C3)烷基之式I化合物，得到R5、R6、R7或R8為-C(=O)OH、或經(C1-C3)烷基取代之-C(=O)OH之式I化合物；(7)於肽偶合條件下，使R5、R6、R7或R8為-C(=O)OH、或經(C1-C3)烷基取代之-C(=O)OH之式I化合物與胺RdReNH反應，得到R5、R6、R7或R8為-C(=O)NRdRe、或經(C1-C3)烷基取代之-C(=O)NRdRe之式I化合物；(8)以過氧酸，例如m-CPBA，氧化Cy1及/或Cy2係經為-SRb之R5或R6取代之式I化合物，得到R5及/或R6為-S(O)kRb，其中k為1或2之式I化合物。
第8製程中，以四個步驟製備為式I化合物前體之式100之苯并咪唑羧酸。於有機鹼，例如I-PR2Net，存在下，使式155之胺與式160中R110為F或Cl之鹵硝酯反應，得到式165之硝基苯胺。舉例而言，使用NH4Cl存在下之鋅粉、鐵粉之HOAc溶液、SnCl2、或鈀碳存在下之H2還原165之硝基，得到式170之二胺酯。使用第3製程敘述之程序，將二胺酯170轉化為苯并咪唑酯175。最後，使用鹼金屬氫氧化物，使175中之酯水解，得到100。
第9製程中，以四個步驟製備為式I化合物前體之式110之胺基苯并咪唑。使胺155與其中R110為F或Cl之硝基苯180反應，得到硝基苯胺185。使用，例如，SnCl2還原185，得到二胺190。使用第3製程敘述之程序將二胺190轉化為溴苯并咪唑195。使用例如NaN3、CuI，將溴苯并咪唑195轉化為胺基苯并咪唑110。
第10製程中，以三個步驟製備為式I化合物前體之式125之二胺。於肽偶合條件下，經由例如HATU、HBTU或EDC之傳介，使式200之苯甲酸與式105之胺反應，得到式205之醯胺。205與式155之胺反應， 得到式210之硝基苯胺，使用，例如，SnCl2，將其還原，得到二胺125。
第11製程中，以三個步驟製備為式I化合物前體之式145之苯并咪唑。如第3製程所述，使二胺酯215與式120之羧酸反應，得到式220之苯并咪唑酯。以鹼金屬氫氧化物處理酯220，得到式225之酸，於肽偶合條件下，經由例如HATU、HBTU或EDC之傳介，使其與式105之胺反應，得到式145之醯胺。
例示之LC-MS方法包括：
方法1
HPLC系統 Waters ACQUITY
管柱：Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7uM
保護管柱：Waters Assy.Frit,0.2uM,2.1mm.
管柱溫度：40℃
移動相：A：TFA：水(1：1000,v：v)B：TFA：ACN(1：1000,v：v)
梯度程序：
流速：0.65mL/分鐘
質譜儀參數
質譜儀 Waters SQD
游離法 正離子電灑游離(ESI)
模式 掃描(每0.2秒100-1400m/z)
ES毛細管電壓：3.5kv
ES錐電壓：25v
離子源溫度：120℃
溶媒揮散溫度：500℃
溶媒揮散氣體流速：氮 設定650(L/hr)
錐氣體流速：氮 設定50(L/hr)
方法2
10-80AB_2MIN
方法3
5-95AB_1.5MIN
式I化合物前體之製備
購買羧酸AC1-AC6：
製備例1 2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸(AC7)
步驟1
於4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg,0.39mmol)之無水CH2Cl2(3mL)混合物中，逐滴添加HCl/二烷(1mL,4N)。此混合物於10℃攪拌2小時。TLC顯示起始物質耗盡。減壓濃縮混合物，得到呈白色固體之粗2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯HCl鹽(75mg,99%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
步驟2
於粗2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯HCl鹽(34mg,0.18mmol)之無水CH2Cl2(2mL)混合物中，添加Et3N(88mg,0.88mmol)。N2下，於0℃攪拌此混合物10分鐘。添加MsCl(30mg,0.26mmol)，於0℃攪拌此混合物2小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/2)顯示觀察到新斑點。以H2O(10mL)淬滅混合物，並以CH2Cl2(3×10mL)萃取。合併之有機層以H2O(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈白色固體之粗2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(41mg,99%)，不需進一步純化，直接用於下 一步驟。 1 H NMR(CDCl3400MHz)：δ 3.80(d,J=12.4Hz,2H),3.69(s,3H),2.78(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.92-1.90(m,1H),1.85(d,J=14.0Hz,2H),1.42-1.33(m,2H)
步驟3
於粗2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(20mg,0.085mmol)之MeOH/H2O/CH2Cl2(2mL,v/v/v=1/1/1)混合物中，添加LiOH．H2O(18mg,0.43mmol)。於室溫攪拌該混合物4小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/5)顯示起始物質耗盡。減壓濃縮混合物。殘留物以2N HCl溶液(5mL)中和並以CH2Cl2(3×5mL)萃取。合併之有機層以H2O(5mL)與鹽水(5mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈白色固體之粗2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸(15mg,80%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3400MHz)：δ 3.81(d,J=12.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.72-2.66(m,2H),2.34(d,J=6.4Hz,2H),1.98-1.85(m,3H),1.42-1.30(m,2H)
製備例2 2-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)乙酸(AC8)與2,2'-(1,4-伸苯基)二乙酸(AC9)
於2,2'-(1,4-伸苯基)二乙酸二乙酯(950mg,3.8mmol)之3：1：1 EtOH/THF/H2O(50mL)攪拌溶液中，添加LiOH.H2O(200mg,4.7mmol)。攪拌此混合物過夜及濃縮。該水性殘留物以水(10mL)稀釋，以醚(60mL)洗滌並以濃HCl酸化，其酸性溶液以醚(2×50mL)萃取。合併彼等醚萃取物，以鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到白色固體。1H NMR指示其為所需單酯(AC8,R=Et)與二酸(AC9,R=H)之~2：1混合物，不需進一步純化即可使用。
製備例3 2-(4-(乙硫基)苯基)-2-側氧基乙酸(AC10)
遵循類似於針對AC8所述之程序，以2-(4-(乙硫基)苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(Matrix Scientific)製備標題化合物。
購買下述胺類。
製備例4 (4-(丙基磺醯基)苯基)甲胺(AM3)
步驟1
於4-氟苄腈(1.1g,9mmol)之無水DMF(20mL)混合物中，添加丙烷-1-硫醇鈉(1g,10mmol)。此混合物於0℃攪拌2小時。以水(20mL)稀釋混合物，以EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層以水(3×20mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈無色油狀物之粗4-(丙硫基)苄腈(1.6g,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3400MHz)：δ 7.51(d,J=4.8Hz,2H),7.28(d,J=4.8Hz,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.06(t,J=4.0Hz,3H)。
步驟2
於粗4-(丙硫基)苄腈(1g,5.6mmol)之MeOH(10mL)與H2O(2mL)混合物中，添加oxone(6.9g,11.2mmol)。此混合物於16℃攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示反應完全。直接凍乾混合物。接著使混合物溶於CH2Cl2(30mL)中，予以過濾。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體之粗4-(丙基磺醯基)苄腈(500mg,42%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3400MHz)：δ 8.04(d,J=6.8Hz,2H),7.88(d,J=5.2Hz,2H),3.11(t,J=5.4Hz,2H),1.78-1.72(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3
0℃，N2下，於粗4-(丙基磺醯基)苄腈(100mg,0.48mmol)之無水THF(5mL)混合物中，添加LiAlH4(0.95mL,0.95mmol,1M in THF)。此混合物於室溫攪拌2小時。TLC(EtOAc)顯示反應完全。0℃下，以水(0.04mL)與NaOH水溶液(0.04mL,10%)淬滅混合物。過濾此混合物，減壓濃縮濾液。殘留物利用製備型TLC(EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物之(4-(丙基磺醯基)苯基)甲胺(25mg,24%)。
製備例5 (5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲胺(AM4)
此化合物係遵循類似於針對AM5所述之程序製備。
製備例6 (5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲胺(AM5)
步驟1
於配備攪拌棒之經火焰烘乾之燒瓶中，添加((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(2.92g,10.2mmol)、乙亞磺酸鈉鹽(2.36g,20.3mmol)、L-脯胺酸(234mg,2.03mmol)、碘化銅(I)(194mg,1.02mmol)與氫氧化鈉(81.3mg,2.03mmol)。以N2吹洗該燒瓶，接著添加DMSO(35mL)。將反應混合物加熱至110℃並攪拌15小時。然後冷卻燒瓶至室溫，使混合物分配於EtOAc(150mL)與飽和NH4Cl水溶液(150mL)之間。分離有機相，以鹽水(50mL)洗滌，以無水MgSO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用矽膠層析法純化(以35% EtOAc之己烷類溶液溶洗，梯度60%)，得到1.81g((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(59%)。於1分鐘層析譜中，LC-MS tR=0.74分鐘，MS(ESI)m/z 301.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.02(dd,J=0.8Hz,2.0Hz,1H),8.15(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.49(dd,J=0.8Hz,8.4Hz,1H),5.49(寬s,1H),4.55(d,J=7.0Hz,2H),3.15(q,J=7.2Hz,2H),1.47(s,9H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2
0℃下，於((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三 丁酯(1.81g,6.03mmol)之MeOH(40mL)溶液中，逐滴添加乙醯氯(4.30mL,60.3mmol)5分鐘。令此溶液升溫至室溫並攪拌3小時。減壓濃縮混合物，得到1.64g(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲胺雙鹽酸鹽(~100%)。於1分鐘層析譜中，LC-MS tR=0.25分鐘，MS(ESI)m/z 201.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.09(d,J=1.2Hz,1H),8.35(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.31(q,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
製備例7 (R)-2-胺基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醇(AM7.1)
此化合物係使用類似於針對AM8.1所述程序，於步驟1中以MeI替換EtBr製備。
製備例8 (S)-2-胺基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醇(AM7.2)
此化合物係遵循類似於針對AM8.1所述程序，於步驟1中以碘甲烷代替EtBr及於步驟4中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備。
製備例9 (R)-2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醇(AM8.1)
步驟1：(4-溴苯基)(乙基)硫烷
回流攪拌4-溴苯硫醇(50g,0.26mol)、溴乙烷(58g,0.53mol)與三乙胺(78g,0.78mol)於乙腈(1L)中之混合物17小時。冷卻此混合物至室溫及過濾。真空濃縮濾液。殘留物利用矽膠層析法純化(以石油醚溶洗)，得到呈油狀物之(4-溴苯基)(乙基)硫烷(55g,96%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.40-7.42(dd,J=6.4,2.0Hz,2H),7.18-7.20(dd,J=6.4,2.0Hz,2H),2.91-2.96(q,J=7.2Hz,2H),1.30-1.33(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醇
室溫下，於乙烷-1,2-二醇(110g,1.77mol)之無水CH2Cl2(1.1L)溶液中，添加三乙胺(215.2g,296mL,2.13mol)。冷卻此混合物至0℃，然後歷時1小時逐滴添 加溶於CH2Cl2(300mL)中之第三丁基氯二甲基矽烷(267.1g,1.77mol)。此混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NH4Cl水溶液(400mL)淬滅反應混合物並予以分離。水相以MTBE(2×400mL)萃取。真空濃縮合併之有機層，使殘留物再溶於MTBE(400mL)中。其MTBE層以水(2×500mL)與鹽水(500mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮，得到呈輕微油狀物之2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醇(280g,90%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 3.64-3.66(m,2H),3.57-3.60(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)
步驟3：2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛
於冷卻至-30℃之CH2Cl2(1.8L)溶液中，逐滴添加草醯氯(79.2g,52.8mL,624mmol)。冷卻此混合物至-78℃，接著逐滴添加DMSO(62.5g,88.5mL,1.25mmol)。添加後，於-78℃攪拌此混合物30分鐘。-78℃下，緩緩添加溶於CH2Cl2(200mL)中之2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醇(100g,567mmol)溶液。於-78℃攪拌反應混合物1小時。-78℃下，逐滴添加三乙胺(287g,395mL,2.84mmol)。此混合物於-78℃攪拌30分鐘，然後於室溫過夜。以水(1L)、1N HCl(2×1L)、飽和NaHCO3水溶液(1L)與鹽水(1L)洗滌反應混合物。有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮，得到呈褐色油狀物之2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(98.5g,99.8%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.70(s,1H),4.22 (s,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)。
步驟4：(R,E)-N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
室溫下，攪拌2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(93.5g,0.54mol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(78.8g,0.65mol)與硫酸酮(II)(215g,1.35mol)於無水CH2Cl2(1.5L)中之混合物16小時。以H2O(800mL)淬滅此混合物並予以分離。水相以萃取CH2Cl2(2×1L)。合併之有機層以水(1L)與鹽水(1L)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮。殘留物利用矽膠層析法純化(以石油醚：EtOAc=8：1溶洗)，得到呈黃色油狀物之(R,E)-N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(38.5g,26%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.96-7.97(t,J=3.2Hz,1H),4.44-4.45(d,J=2.8Hz,2H),1.11(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟5：(R)-N-((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-(乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
-78℃下，於(4-溴苯基)(乙基)硫烷(28.9g,133.1mmol)之無水THF(500mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰(73mL,181.5mmol,2.5M己烷類溶液)。此混合物於-78℃攪拌30分鐘。-78℃下，於混合物中添加(R,E)-N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(33.5g,121mmol)之無水THF(100mL)溶液。此混合物於-78℃攪拌2小時，然後令其升溫至室溫並攪拌2小時。以鹽水(200mL)淬滅混合物並以EtOAc(3×300mL)萃取。合 併之有機層以水(200mL)與鹽水(200mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮。殘留物利用矽膠層析法純化(以石油醚：EtOAc=15：1溶洗)三次，得到呈黃色油狀物之(R)-N-((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-(乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(22g,44%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.21-7.24(d,J=7.2Hz,2H),7.18-7.21(d,J=8.4Hz,2H),4.42-4.45(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.21(brs,1H),3.69-3.73(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),3.51-3.56(t,J=9.6Hz,1H),2.87-2.92(q,J=7.6Hz,2H),1.25-1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,9H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。LC-MS方法3 tR=1.010分鐘MS(ESI)m/z 437.9[M+Na]+。於12分鐘層析譜(AD-H_5_5_40_2.3 5ML)中，Isomer SFC tR=3.607與4.014分鐘，ee=90.85%。
步驟6：(R)-2-胺基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇
0℃下，於(R)-N-((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-(乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(22g,52.9mmol)之CH2Cl2(250mL)溶液中，添加HCl(26.5mL，4N之二烷溶液)。此混合物於室溫攪拌2小時。LC-MS顯示無起始物質殘留。減壓濃縮混合物，得到呈褐色固體之粗(R)-2-胺基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇HCl鹽(12.3g,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。於0-30AB_2分鐘層析譜(Xtimate 3um,C18,2.1*30mm)中，LC-MS tR=1.226分鐘，MS(ESI)m/z 180.9[M-OH]+。
步驟7：(R)-2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基) 乙醇
0℃下，於(R)-2-胺基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇(15.2g,65.0mmol)之甲醇(200mL)混合物中，逐滴添加oxone試劑(80.0g,130.0mmol)之水(200mL)溶液。此混合物於室溫攪拌1.5小時；LC-MS顯示無起始物質殘留。過濾混合物，減壓去除甲醇。以EtOAc(2×80mL)萃取水相，接著，於0℃下，分數次以固體碳酸鈉將水層鹼化至pH=8至9，然後冷凍乾燥此溶液(含Na2CO3)。使該固體溶於CH2Cl2：MeOH(3：1,600mL)中，並攪拌30分鐘，過濾，然後減壓濃縮。殘留物利用矽膠層析法純化(以CH2Cl2：MeOH=1：0至4：1溶洗)，得到呈白色固體之(R)-2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醇(11.5g,77%)。於0-30CD_POS層析譜(Xtimate ODS 2.1*30mm,3um)中，LC-MS tR=0.738分鐘，MS(ESI)m/z 230.1[M+H]+。於30分鐘層析譜(CD-PH_10-80_B_08ML)中，Isomer SFC tR=6.99分鐘，ee=97.42%。 1 H NMR(D2O,400MHz)：δ 7.82-7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.54-7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.33-4.35(t,J=6.4Hz,1H),3.72-3.78(m,2H),3.19-3.25(q,J=7.6Hz,2H),1.03-1.07(t,J=7.6Hz,3H)。
製備例10 AM8.1之替代製法：
步驟1：4-(乙基磺醯基)苯甲醛
於4-氟苯甲醛(24.6g,198mmol)之二甲亞碸(60mL)溶液中，添加乙烷亞磺酸鈉(46g,396mmol)。所得混合物於125℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，以350mL H2O研製反應混合物。過濾產物，以兩份10-mL EtOH洗滌，真空乾燥，得到呈淡黃色固體之4-(乙基磺醯基)苯甲醛(31.2g,80%產率)。於2分鐘層析譜中，LC-MS tR=1.19分鐘，MS(ESI)m/z 199.1[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3)δ 10.14(s,1H),8.09(s,4H),3.16(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：2-(4-(乙基磺醯基)苯基)環氧乙烷
室溫下，於4-(乙基磺醯基)苯甲醛(10g,50.5mmol)之DMF(85mL)溶液中，添加碘化三甲鋶(11.9g,58.1mmol)，隨後添加氫氧化鉀粉末(5.66g,101mmol)。於室溫攪拌反應混合物20分鐘，然後以H2O(50mL)淬滅。以1N HCl溶液(55mL)小心地中和該混合物，以EtOAc(3×100mL)萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，使 其通過矽膠墊(以EtOAc溶洗)。減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之粗2-(4-(乙基磺醯基)苯基)環氧乙烷，不需進一步純化，直接用於下一步驟。於2分鐘層析譜中，LC-MS tR=1.13分鐘，MS(ESI)m/z 213.2[M+H]+。
步驟3：2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙烷-1-醇
0℃下，於粗2-(4-(乙基磺醯基)苯基)環氧乙烷(50.5mmol)之CH3CN(200mL)溶液中，緩緩添加濃硫酸(5.4mL,101mmol)。令混合物於室溫攪拌1.5小時。LC-MS顯示起始物質耗盡。添加H2O(15mL)於反應混合物。於室溫持續攪拌8小時，接著於45℃攪拌10小時。冷卻至室溫後，經由添加1N NaOH溶液(90mL)將反應混合物之pH調到3至4。以EtOAc(100mL)萃取此混合物。接著以H2O(2×30mL)萃取有機相。然後以1N NaOH溶液(110mL)將合併之水層鹼化至pH=9並以1-丁醇(5×60mL)萃取。合併之有機層(由1-丁醇萃取物組成)以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。以高度真空乾燥，得到呈米白色固體之粗2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙烷-1-醇(4g，35%產率，3個步驟)。中間產物4-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲基-4,5-二氫唑：於2分鐘層析譜中，LC-MS tR=0.77,0.81分鐘，MS(ESI)m/z 254.26[M+H]+。2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙烷-1-醇：於2分鐘層析譜中，LC-MS tR=0.61分鐘，MS(ESI)m/z 230.21[M+H]+。 1 H NMR(CD3OD)：δ 7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),4.16-4.12(m,1H), 3.76-3.72(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.17(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4：2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙烷-1-醇單苯乙醇酸鹽
50℃下，於2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙烷-1-醇(238mg,1.0mmol)之MeOH(3mL)溶液中，添加(R)-苯乙醇酸(76mg,0.5mmol)之MeOH(1mL)溶液。令所得溶液緩緩冷卻至室溫。攪拌1天後，真空過濾收集所得結晶，以高度真空乾燥，得到呈白色結晶之單苯乙醇酸鹽，107mg(28%產率)，92.5% ee。 1 H NMR(CD3OD)：δ 7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.42-4.42(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.21(q,J=7.2Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
製備例11 (S)-2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醇(AM8.2)
此化合物係遵循類似於針對AM8.1所述程序，於步驟4中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備。
製備例12 (R)-2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)乙烷-1-醇(AM9.1)
此化合物係遵循類似於針對AM8.1所述程序，於步驟5中使用(4-溴-3-氟苯基)(乙基)硫烷製備。
製備例13 (R)-2-胺基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇(AM10.1)
此化合物係使用類似於針對AM11.1所述程序，於步驟1中使用NaSMe製備。
製備例14 (S)-2-胺基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇(AM10.2)
此化合物係遵循類似於針對AM11.1所述程序，於步驟1中使用NaSMe及於步驟2中使用(S,E)-N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備。
製備例15 (R)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇(AM11.1)
步驟1：2-溴-5-(乙硫基)吡啶
於2-溴-5-氟吡啶(6.28g,35.66mmol)之無水DMF(60mL)混合物中，添加乙硫醇鈉(3g,35.66mmol)。此混合物於100℃攪拌3小時。TLC(石油醚/EtOAc 10/1)顯示，起始物質未完全耗盡。於混合物中添加追加之乙硫醇鈉(0.9g,9.56mmol)。此混合物於100℃攪拌12小時。以H2O(150mL)淬滅混合物並以EtOAc(3×150mL)萃取。合併之有機層以鹽水(400mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用矽膠層析法純化(以石油醚/EtOAc 80/1溶洗)，得到呈無色油狀物之2-溴-5-(乙硫基)吡啶(7.0g,90%)。LC-MS方法3 tR=0.717分鐘，MS(ESI)m/z 217.6[M+H]+。
步驟2：(R)-N-((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於-78℃，內溫不超過-50℃下，逐滴添加n-BuLi(10.6mL,26.48mmol,2.5M己烷類溶液)於甲苯(60mL)溶液中。接著，於-78℃，內溫不超過-65℃下，添加2-溴-5-(乙硫基)吡啶(3.85g,17.65mmol)之甲苯(10mL)溶液 於反應混合物。此混合物於-78℃攪拌1小時。於-78℃，內溫不超過-60℃下，添加(R,E)-N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.90g,17.65mmol)之甲苯(10mL)溶液於反應混合物。此混合物於-78℃再攪拌2小時。-78℃下，以鹽水(150mL)淬滅混合物並以EtOAc(3×150mL)萃取。合併之有機層以鹽水(400mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用矽膠層析法純化(以石油醚/EtOAc 10/1至3/1溶洗)，得到呈淡黃色油狀物之(R)-N-((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.0g,41%)。LC-MS方法3 t R =1.014分鐘，MS(ESI)m/z 417.2[M+H]+。
步驟3：(R)-2-胺基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙醇
使用類似於製備例9步驟6中之程序製備。
步驟4：(R)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇
使用類似於製備例9步驟7中之程序製備。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.08(s,1H),8.35(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),4.70(t,J=5.6Hz,1H),4.03(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.91(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),3.29(q,J=7.2Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
製備例16 (S)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇(AM11.2)
此化合物係使用類似於針對AM11.1所述程序，於步驟2中使用(S,E)-N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備。
製備例17
2-((4-(胺甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯(AM13)
步驟1
於(哌啶-4-基甲基)胺甲酸第三丁酯(100mg,0.469mmol)之CH2Cl2(2mL)混合物中，添加2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(89mg,0.516mmol)與Et3N(95mg,0.938mmol)。此混合物於室溫攪拌16小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示觀察到新斑點，TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)顯示起始物質完全耗盡。以H2O(20mL)淬滅混合物並以CH2Cl2(3×20mL)萃取。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用製備型TLC純化(使用石油醚/EtOAc=1/1)，得到呈白色固體之2-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯(100mg,61%)。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 4.70-4.59(m,1H),3.93(s,2H),3.85(d,J=12.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.04(t,J=6.0Hz,2H),2.86(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),1.78(d,J=10.4Hz,2H),1.70-1.53(m,1H), 1.44(s,9H),1.38-1.24(m,2H)。
步驟2
添加HCl/二烷(3mL,4M)於2-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯(60mg,0.33mmol)之二烷(1mL)溶液，接著於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示反應完全。減壓濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之粗2-((4-(胺甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯HCl鹽(36mg,73%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
製備例18 (R)-1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷-1-胺(AM16)
步驟1
N2下，使用冰水浴，於NaH(87g,2179.08mmol,60%於礦物油中)之無水THF(600mL)，經由滴液漏斗歷時20分鐘逐滴添加於無水THF(200mL)中之(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(80g,907.95mmol)。此反應混合物於0至5℃攪 拌1小時。接著歷時30分鐘逐滴添加CH3I(758g,5340.28mmol)。所得混合物於16~19℃攪拌16小時。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)顯示起始物質耗盡。以冰水浴冷卻反應，以水(100mL)淬滅並以EtOAc(1.5L)稀釋。以鹽水(3×500mL)洗滌此混合物，以無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀物之(E)-1,4-二甲氧基丁-2-烯(94.9g粗產物，90%純度，90%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 5.71(t,J=3.6Hz,2H),4.00(d,J=4.4Hz,4H),3.33(s,6H)。
步驟2
-78℃下，以臭氧使(E)-1,4-二甲氧丁-2-烯(86.9g,748.28mmol)之無水CH2Cl2(1L)與無水MeOH(0.5L)溶液起泡。於-78℃攪拌反應混合物1小時後，反應混合物變成藍色。利用使氬氣通過反應混合物起泡去除過量臭氧。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)顯示起始物質耗盡。該2-甲氧基乙醛(於CH2Cl2與MeOH中之粗產物，100%)不需進一步純化，直接用於下一步驟。
步驟3
N2下，於上述2-甲氧基乙醛(於CH2Cl2與MeOH中之粗產物，748.28mmol)溶液中，添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(109g,897.93mmol)於無水CH2Cl2(500mL)中與CuSO4(179g,1127.42mmol)於無水CH2Cl2(1.5L)中之溶液。於18~20℃攪拌反應混合物20小時。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)顯示反應完全。過濾反應混合物，濾餅以 CH2Cl2(3×1.5L)洗滌。減壓濃縮合併之有機層，於矽膠利用管柱層析法純化(以石油醚：EtOAc=20：1至3：1溶洗)，得到呈褐色油狀物之(R,E)-N-(2-甲氧亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(47g，92%純度，35%)。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.08(t,J=2.8Hz,1H),4.32(t,J=3.6Hz,2H),3.45(s,3H),1.20(s,9H)。
步驟4
-78℃，N2下，於(4-溴苯基)(乙基)硫烷(51.2g,235.8mmol)之無水THF(1L)溶液中，經由滴液漏斗歷時30分鐘逐滴添加n-BuLi(128.6mL,321.55mmol,2.5M之己烷溶液)。添加後，於-78℃攪拌反應混合物30分鐘。然後經由滴液漏斗歷時30分鐘逐滴添加(R,E)-N-(2-甲氧基亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(38g,214.37mmol)之無水THF(300mL)溶液。於-78℃攪拌反應混合物1小時。TLC(石油醚：EtOAc=2：1)顯示起始物質耗盡。以飽和NH4Cl水溶液(100mL)淬滅此混合物。於混合物中添加EtOAc(1.2L)，以鹽水(3×500mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，於矽膠利用管柱層析法純化(以石油醚：EtOAc=10：1至2：3溶洗)，得到(R)-N-((R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9g，93%純度)，及(R)-N-((R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺與(R)-N-((S)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之消旋混合物(35g)。此消旋物進一步利用製備型HPLC(中性)純化，得到呈無色油之(R)-N- ((R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18g，99%純度，40%)與(R)-N-((S)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.0g，99%純度，10%)。LC-MS方法2 tR=1.306分鐘，MS(ESI)m/z 316.2[M+H]+。
中性製備型HPLC方法
移動相A：水與10mM NH4HCO3
移動相B：CH3CN
流速：150mL/分鐘
檢測：UV 220nm/254nm
管柱：PhenomeneX luna C18 250*77mm*10um
管柱溫度：30℃
步驟5
N2下，於(R)-N-((R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18.0g,57.05mmol)之無水CH2Cl2(400mL)溶液中，經由滴液漏斗歷時10分鐘逐滴添加HCl/二烷(28.5mL,114.10mmol,4.0M之1,4-二烷溶液)。接著於室溫攪拌反應16小時。TLC(石油醚：EtOAc=1：3)顯示起始物質耗盡。減壓去除溶劑，得到呈 褐色固體之粗(R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙胺HCl鹽(20g粗產物，89.48%純度，100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS：於0-60AB_2.0分鐘層析譜(A：Xtimate ODS 2.1*30mm,B：XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中，tR=1.225分鐘，MS(ESI)m/z 195.2[M-NH3]+。
步驟6
0至5℃下，使用冰水浴，於(R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-甲氧基乙胺(20g粗產物，57.05mmol)之MeOH(300mL)溶液中，經由滴液漏斗歷時30分鐘逐滴添加oxone(63g,102.69mmol)之H2O(500mL)溶液。接著於室溫攪拌反應混合物2小時。L℃-MS顯示起始物質耗盡。使用冰水浴將混合物冷卻至0~5℃持續10分鐘，以飽和Na2SO3溶液(300mL)淬滅，以10%w/w NaOH溶液鹼化至pH=12~14，及以EtOAc(3×1L)萃取。合併之有機層以鹽水(3×1.2L)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化(以CH2Cl2：MeOH=50：1至10：1溶洗)，得到呈褐色油狀物之(R)-1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙胺(12.5g，97%純度，90%)。LC-MS：於0-60CD_POS_3.0分鐘層析譜(A：Xtimate ODS 2.1*30mm,B：XBrige Shield RP182.1*50mm)中，tR=1.428分鐘，MS(ESI)m/z 244.1[M+H]+。
製備例19 (R)-1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙烷-1-胺(AM17)
此化合物係使用類似於針對AM17所述程序製備。
製備例20 4-(胺甲基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(AM18)
步驟1
於(哌啶-4-基甲基)胺甲酸第三丁酯(30mg,0.141mmol)之CH2Cl2(1mL)混合物中，添加甲基胺磺醯氯(21mg,0.155mmol)與Et3N(43mg,0.423mmol)。N2下，於室溫攪拌此混合物16小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/2)顯示觀察到新的主要斑點。以CH2Cl2(20mL)稀釋混合物並以鹽水(20mL)洗滌。其有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用製備型TLC純化(使用石油醚/EtOAc=1/2)，得到呈黃色油狀物之((1-(N-甲基胺磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(35mg,81%)。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 4.66-4.55(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.96(d,J=4.8Hz,2H),3.03(t,J=6.4Hz,2H),2.80-2.69(m,5H),1.76(d,J=13.2Hz,2H),1.62-1.55(m,1H),1.43(s,9H),1.33-1.20(m,2H)。
步驟2
於((1-(N-甲基胺磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(35mg,0.114mmol)之二烷(1mL)溶液中，添加HCl/二烷(3mL,4M)。此混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/2)顯示起始物質完全耗盡。減壓濃縮混合物，得到呈淡黃色油之粗4-(胺甲基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺HCl鹽(28mg,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
製備例21 2-((4-(胺甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-N-甲基乙醯胺(AM19)
步驟1
於(哌啶-4-基甲基)胺甲酸第三丁酯(100mg,0.469mmol)之CH2Cl2(2mL)混合物中，添加2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(89mg,0.516mmol)與Et3N(95mg,0.938mmol)。此混合物於室溫攪拌16小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示觀察到所需斑點及TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)顯示起始物質完全耗盡。以H2O(20mL)淬滅混合物並以CH2Cl2(3×20mL)萃取。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用製備型TLC純化(使用石油醚/EtOAc=1/1)，得到呈白色固體之2-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基) 哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯(100mg,61%)。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 4.70-4.59(m,1H),3.93(s,2H),3.85(d,J=12.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.04(t,J=6.0Hz,2H),2.86(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),1.78(d,J=10.4Hz,2H),1.70-1.53(m,1H),1.44(s,9H),1.38-1.24(m,2H)。
步驟2
於2-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯(100mg,0.286mmol)之MeOH(5mL)混合物中，添加LiOH．H2O(120mg,2.86mmol)與H2O(1mL)。此混合物於室溫攪拌5小時。TLC(EtOAc)顯示反應完全。減壓濃縮混合物。殘留物以H2O(10mL)稀釋並以1N HCl溶液調至pH=4至5。水層以EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之粗2-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸(96mg,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
步驟3
於粗2-((4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸(96mg,0.286mmol)之DMF(5mL)混合物中，添加MeNH2 ．HCl(38mg,0.572mmol)、HATU(217mg,0.572mmol)與Et3N(58mg,0.572mmol)。N2下，於室溫攪拌此混合物16小時。TLC(EtOAc)顯示觀察到新斑點。以EtOAc(30mL)稀釋混合物並以鹽水(3×30mL)洗滌。有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用製備型 TLC純化(使用EtOAc)，得到呈淡黃色固體之((1-((2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(65mg,65%)。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 6.47-6.39(m,1H),4.60-4.50(m,1H),3.80-3.70(m,4H),3.03-2.94(m,2H),2.82-2.70(m,5H),1.75-1.68(m,2H),1.61-1.57(m,1H),1.37(s,9H),1.30-1.16(m,2H)。
步驟4
於((1-((2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(35mg,0.1mmol)之二烷(0.5mL)混合物中，添加HCl/二烷(2mL,4M)。此混合物於室溫攪拌2小時。TLC(EtOAc)顯示反應完全。減壓濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之粗2-((4-(胺甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-N-甲基乙醯胺HCl鹽(28mg,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
製備例22 2-胺基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(AM21)
步驟1
0℃，N2下，於2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(0.3g,1.1mmol)之無水CH2Cl2(6mL)溶液中，添加Et3N(0.33g,3.3mmol)。接著於0℃，N2下，逐滴添加MsCl(0.13mL,1.7mmol)。然後於0℃攪拌該混合物 1.5小時。TLC(CH2Cl2/MeOH=15/1)顯示反應完全。0℃下，於混合物中添加冰水(10mL)。以CH2Cl2(3×10mL)萃取此混合物。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈白色固體之粗2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(360mg,93%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
步驟2
使用類似於製備AM26之步驟2中所用之程序。
製備例23 2-((4-(胺甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙醯胺(AM22)
標題化合物係遵循類似於針對AM19所用之程序，於步驟3中以NH4Cl替換MeNH2.HCl製備。
製備例24 (S)-3-胺基-3-(4-(乙基磺醯基)苯基)丙酸甲酯(AM25)
步驟1
於(S)-3-(4-溴苯基)-3-((第三丁氧羰基)胺基) 丙酸(AstaTech,990mg,2.88mmol)之MeOH(5mL)與***(5mL)攪拌溶液中，添加2M Me3SiCHN2之己烷類溶液(5mL，10mmol，2分鐘間隔添加1mL等分量)直到獲得持久之黃色溶液。攪拌此溶液15分鐘，逐滴添加冰HOAc直到黃色淬滅及氣體停止逸出。濃縮該溶液，殘留物於以0至50% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12-g二氧化矽卡匣(silica cartridge)的層析法純化，得到呈蠟狀固體之(S)-3-(4-溴苯基)-3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸甲酯(890mg,86%)。LC-MS 1.5分鐘方法tR=0.97分鐘，m/z=360,358,304,302。
步驟2
於燒瓶中裝填(S)-3-(4-溴苯基)-3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸甲酯(890mg,2.5mmol)、NaSO2Et(1.16g,10.0mmol)、CuI(95mg,0.5mmol)與L-脯胺酸鈉鹽(137mg,1.0mmol)。此燒瓶以隔膜封蓋並以乾燥N2沖洗10分鐘。經由注射器引入乾燥DMSO(6mL)，此混合物於100℃加熱1天。冷卻混合物，以EtOAc(100mL)稀釋，以水(3×10mL)與鹽水(10mL)洗滌，並以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(909mg)。於以0至80% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12-g二氧化矽卡匣的層析，得到(S)-3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(4-(乙基磺醯基)苯基)丙酸甲酯(494mg,53%)。LC-MS 1.5分鐘方法tR=0.80分鐘，m/z=316。亦回收未反應之起始物質(147mg,16%)。
步驟3
使用類似於製備AM26之步驟2中所用之程 序。
製備例25 2-胺基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(AM26)
步驟1
0℃，N2下，於CaCl2(158mg,1.42mmol)之THF/EtOH(1mL,VTHF/VEtOH=1/1)溶液中，添加NaBH4(108mg,2.84mmol)。N2下，於0℃攪拌此混合物1小時。然後，於0℃，添加粗2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(50mg,0.14mmol)之THF/EtOH(1mL,VTHF/VEtOH=1/1)溶液於反應混合物。N2下，令此混合物升溫至室溫，於室溫攪拌過夜。0℃下，緩緩以水(10mL)淬滅混合物。直接凍乾混合物，然後添加EtOAc(30mL)。此混合物於25℃攪拌1小時，予以過濾。濾餅以EtOAc(2×10mL)洗滌。減壓濃縮合併之有機層，得到呈白色固體之粗(2-羥-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(45mg,98%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 4.92(d,J=9.2Hz,1H),3.90-3.75(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.55-3.40(m,1H),2.83(brs,1H),2.77(s,3H),2.68-2.55(m,2H),1.95-1.76(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.42(s,9H),1.42-1.30(m,2H)。
步驟2
室溫下，於粗(2-羥基-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(45mg,0.14mmol)之乾燥CH2Cl2(2mL)溶液中，添加HCl/二烷(2mL,4M)。攪拌此混合物1小時。減壓去除溶劑並添加水(5mL)。以MTBE(3×5mL)萃取此混合物。直接凍乾水層，得到呈無色油狀物之粗2-胺基-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙醇HCl鹽(36mg,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。 1 H NMR(CD3OD 400MHz)：δ 3.90-3.80(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.20-3.05(m,1H),2.86(s,3H),2.85-2.70(m,2H),1.95-1.80(m,3H),1.60-1.40(m,2H)。
製備例26 2-((4-(胺甲基)苯基)磺醯基)乙酸甲酯(AM27)
於2-((4-氰苯基)磺醯基)乙酸甲酯(10mg,0.042mmol)之無水THF(1mL)溶液中，添加雷氏鎳(20mg)。H2(30psi)下，於室溫攪拌此混合物2小時。TLC(石油醚/EtOAc=3/1)顯示反應完全。於混合物中添加CH2Cl2(10mL)，予以過濾。濾液以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈淡黃色油之粗2-((4-(胺甲基)苯基)磺醯基)乙酸甲酯(10mg,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。於0-30 CD_3.0分鐘層析譜(Xtimate ODS 2.1*30mm,3um)中，LC-MS t R =1.702分鐘，MS(ESI)m/z 244.0[M+H]+。
製備例27 (R)-2-(2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(AM28)
步驟1
0℃，N2下，於(R)-N-((R)-1-(4-(乙硫基)苯基)-2-羥乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(500mg,1.65mmol)與2-溴乙酸乙酯(551mg,3.30mmol)之無水THF(10mL)溶液中，添加NaH(200mg,4.95mmol,60%於礦物油中)。添加後，於70℃攪拌此混合物4小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，產物：副產物(2-((R)-2-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙氧基)乙酸)之比為3：5。於混合物中添加飽和NH4Cl溶液(6mL)並以EtOAc(3×10mL)萃取。合併之有機層以水(20mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化(以石油醚/EtOAc=1/1溶洗)，得到呈淡褐色油狀物之2-((R)-2-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(150mg,23.5%)。LC-MS方法3 tR=0.780分鐘，MS(ESI)m/z 387.9[M+H]+。
步驟2
於2-((R)-2-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(150mg,0.088mmol)之無水CH2Cl2(1mL)溶液中，添加HCl/二烷(1mL,4M)。此混合物於14℃攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示反應完全。減壓濃縮混合物，得到呈褐色油狀物之粗(R)-2-(2-胺基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯HCl鹽(150mg,>100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。
步驟3
於粗(R)-2-(2-胺基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯HCl鹽(粗150mg,0.088mmol)之H2O/MeOH(4mL/2mL)溶液中，添加oxone(475mg,0.773mmol)。此混合物於13℃攪拌2小時。LC-MS顯示大多數為所需之MS。於混合物中添加H2O(15mL)與Na2SO3(95mg,0.773mmol)，然後直接冷凍乾燥，得到呈白色固體之粗(R)-2-(2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(670mg，>100%，含許多鹽類)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS方法3 tR=0.471分鐘，MS(ESI)m/z 315.9[M+H]+。
製備例28 5-(胺甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二羧酸4-苄酯1-(第三丁酯)(AM29)
製備例29 2-(胺甲基)-5-(乙基磺醯基)苯酚(AM30)
二胺製劑 製備例30 4-溴-N1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)苯-1,2-二胺
步驟1
(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲胺(265mg,1.4mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.17mL,1.4mmol)與i-Pr2NEt(0.53mL,2.9mmol)之EtOH(7mL)溶液於室溫攪拌2小時並於50℃攪拌17小時。濃縮此混合物。使殘留物溶於EtOAc(90mL)中，以5%HCl水溶液(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下呈黃 色固體之粗4-溴-N-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-硝基苯胺(820mg)。
步驟2
80℃下，使粗4-溴-N-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-硝基苯胺(820mg,1.4mmol)與SnCl2(1.08g,5.7mmol)於無水DMF(10mL)中之攪拌混合物加熱2小時。添加追加之SnCl2(1.08g,5.7mmol)，繼續加熱0.5小時。冷卻後，添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)，隨後添加矽藻土。攪拌此混合物15分鐘，通過另外之矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。濾液以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，旋轉蒸發，留下褐色油狀物。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到4-溴-N1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(305mg，兩個步驟60%)。LC-MS方法1 tR=1.89分鐘，m/z=359,357。
製備例31 3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
步驟1
於(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲胺(PharmaBlock,2.98g,15.9mmol)與4-氟-3-硝基苯甲酸 甲酯(CombiBlocks,3.33g,16.7mmol)之MeOH(80mL)攪拌溶液中，添加i-Pr2NEt(6mL,33.5mmol)。此混合物於室溫攪拌2天。形成濃黃色沈澱。濃縮此混合物，使殘留物溶於5%HCl水溶液(50mL)與EtOAc(100mL)中。分離水層，以EtOAc(100mL)萃取。合併之EtOAc層以鹽水(20mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，留下呈黃色固體之粗4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(6.07g,104%)。LC-MS 2.5分鐘方法tR=1.88分鐘，m/z=367。
步驟2
於H2(1atm，氣球)、10%鈀碳(250mg)存在下，攪拌4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5.88g,16.1mmol)之2：1 EtOAc/EtOH(150mL)溶液4小時。通過矽藻土過濾此混合物，以EtOAc洗滌。濃縮濾液，留下固體(6.69g)。於以0至60% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之80g二氧化矽卡匣的層析，得到呈米白色固體之3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(4.75g,87%)。LC-MS 2.5分鐘方法tR=1.56分鐘，m/z=337。
替代步驟2
於4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(7.2g,19.7mmol)之H2O/MeOH/THF(120mL,V/V/V=1：1：1)溶液中，添加Zn(12.8g,197mmol)與NH4Cl(10.4g,197mmol)。此混合物於 22℃攪拌45分鐘。TLC(石油醚/EtOAc=5/1)顯示反應完全。於混合物中添加CH2Cl2(100mL)，予以過濾。濾液以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈黃色固體之3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(6.6g,99%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS方法3 tR=0.708分鐘，MS(ESI)m/z 336.9[M+H]+。
下文列出之二胺類係遵循類似程序，於步驟1中使用適當胺Cy2-L2-NH2代替(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲胺製備。
製備例32 3-胺基-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-((2-氟-3-甲氧基苄基)胺基)苯甲醯胺
步驟1
於4-氟-3-硝基苯甲酸(0.47g,2.5mmol)、AM2(0.47g,2.4mmol)與i-Pr2NEt(1.4mL,7.8mmol)之CH2Cl2(20mL)攪拌溶液中，添加固體HATU(1.5g,3.9mmol)。此混合物於室溫攪拌2小時，予以濃縮。使殘留物於EtOAc(90mL)中，以5%HCl水溶液(2×10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下黃色泡沫物(1.72g)。於以20至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之40g二氧化矽卡匣的層析，得到呈黏著固體之N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-氟-3-硝基苯甲醯胺(1.08g,%)。LC-MS方法1 tR=1.44分鐘，m/z=367。
步驟2
於60℃油浴中，加熱N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-氟-3-硝基苯甲醯胺(99mg,0.27mmol)、2-氟-3-甲氧基苄胺(52mg,0.34mmol)、i-Pr2NEt(0.15mL,0.82mmol)與 i-PrOH(1mL)之混合物16小時。以EtOAc(90mL)稀釋混合物，以5%HCl水溶液(10mL)與1：1飽和NaHCO3水溶液/鹽水(10mL)洗滌，並以Na2SO4乾燥。濃縮得到呈黃色油狀物之粗N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-((2-氟-3-甲氧苄基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(130mg)。LC-MS方法1 tR=1.67分鐘，m/z=502。
步驟3
於H2(1atm氣球)、10%鈀碳(催化量)存在下，攪拌粗N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-((2-氟-3-甲氧基苄基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(26mg,52mol)之EtOAc(10mL)溶液45分鐘。過濾此溶液，濃縮，留下呈黃色油狀物之粗3-胺基-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-((2-氟-3-甲氧基苄基)胺基)苯甲醯胺(16mg)。LC-MS方法1 tR=1.36分鐘，m/z=472。
下述化合物係遵循類似程序，於步驟2中使用適當胺Cy2-L2-NH2代替2-氟-3-甲氧苄胺製備。
苯并咪唑製劑 製備例33 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
步驟1
於70℃加熱4-溴-N1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(305mg,0.85mmol)之TFA(5mL)溶液2小時，予以濃縮。使殘留物於EtOAc(90mL)中，以飽和NaHCO3水溶液(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，留下油狀物(283mg)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到呈油狀物之5-溴-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(138mg,37%)。LC-MS方法1 tR=2.03分鐘，m/z=437,435。
步驟2
於燒瓶中裝填5-溴-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(40mg,0.09mmol)、CuI(22mg,0.12mmol)、Na2CO3(15mg,0.14mmol)、NaN3(15mg,0.23mmol)與DMEDA(17.5μL,0.16mmol)。此燒瓶以隔膜密封並以N2沖洗5分鐘。使用注射器引入乾燥DMSO(1mL)，此混合物於110℃加熱1.5小時。冷卻後，以EtOAc(80mL)稀釋混合物，以水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，及以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(37mg)，使其於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度 溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到呈油狀物之1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(27mg,79%)。LC-MS方法1 tR=1.48分鐘，m/z=372。
製備例34 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
步驟1
於70℃，攪拌3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(290mg,0.86mmol)之CF3CO2H(5mL)溶液2小時。濃縮此混合物。使殘留物於CH2Cl2(70mL)中，以9：1鹽水/飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(368mg)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到呈無色油狀物之1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(292mg,82%)。LC-MS方法1 tR=1.81分鐘，m/z=415。
步驟2
於1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 -4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(292mg,0.70mmol)之2：1：1 MeOH/THF/H2O(8mL)攪拌溶液中，添加LiOH.H2O(93mg,2.2mmol)。攪拌過夜後，濃縮此混合物。使殘留物分配於EtOAc(90mL)與5%HCl水溶液(10mL)之間。有機層以Na2SO4乾燥，濃縮，留下呈固體之粗1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(306mg,108%)，不需進一步純化即可使用。LC-MS方法1 tR=1.63分鐘，m/z=401。
下述苯并咪唑羧酸類係利用類似程序製備。
下述苯并咪唑甲酸係利用類似於上文所述程序，於步驟1中使用MeCF2CO2H並加熱至80℃製備。
製備例35 2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
步驟1
22℃，N2下，攪拌3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(6.6g,19.6mmol)、環丁烷羧酸(3.94g,39.3mmol)、Et3N(6.0g,58.9mmol)與HATU(8.2mg,21.6mmol)之無水CH2Cl2(150mL)混合物2小時。LC-MS顯示反應完全。於混合物中添加CH2Cl2(100mL)，以水(200mL×3)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化，以石油醚：EtOAc=10：1-5：1溶洗，得到呈淡黃色固體之3-(環丁烷甲醯胺)-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(8.2g,99%)。LC-MS方法3 tR=0.789分鐘，MS(ESI)m/z 419.0[M+H]+。
步驟2
70℃，N2下，攪拌3-(環丁烷甲醯胺)-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(8.2g,19.6mmol)之TFA(80mL)溶液8小時。LC-MS顯 示反應完全。減壓濃縮該混合物，於混合物中添加水(20mL)；其水層以飽和NaHCO3溶液調到pH=6至7並以CH2Cl2(3×50mL)萃取。合併之有機層以鹽水(100mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化，以石油醚：EtOAc=10：1至5：1溶洗，得到呈淡黃色油狀物之2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(6.7g,85%)。LC-MS方法3 tR=0.701分鐘，MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+ 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.53(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=8.0Hz,1H),6.45(d,J=8.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.95(s,3H),3.79-3.66(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.46-2.32(m,2H),2.19-1.99(m,2H)。
步驟3
於2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(8.0g,20mmol)之H2O/MeOH(100mL,V/V=1：5)溶液中，添加LiOH．H2O(4.2g,100mmol)。此混合物於22℃攪拌16小時及於40℃攪拌3小時。LC-MS顯示反應完全。減壓濃縮混合物。於殘留物中添加H2O(50mL)，以1N HCl溶液調到pH=3至4，得到沈澱物。過濾後，使濾餅溶於MeOH(500mL)中，以無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到呈黃色固體之粗2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(7.68g,99%)，不需 進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS方法3 tR=0.653分鐘，MS(ESI)m/z 387.0[M+H]+。
製備例36 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
步驟1
0℃下，於3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(16g,47.62mmol)、2,2-二氟乙酸(9.1g,95.24mmol)、HOBt(12.9g,95.24mmol)與EDCI(18.4g,95.24mmol)之無水CH2Cl2(360mL)混合物中，添加Et3N(24g,0.24mol)。N2下，於12至21℃攪拌此混合物16小時。LC-MS顯示仍殘留10%起始物質。於混合物中添加水(600mL)，發現許多沈澱。過濾後，濾餅以石油醚(3×50mL)洗滌，然後以CH2Cl2/MeOH(8：1,400mL)使其溶解，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈白色固體之粗3-(2,2-二氟乙醯胺基)-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(14.4g,73%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS方法3tR=0.888分鐘，MS(ESI)m/z 414.9[M+H]+。
步驟2
於70℃，攪拌3-(2,2-二氟乙醯胺基)-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(15g,36.23mmol)之TFA(50mL)混合物3小時。TLC顯示反應完全。減壓濃縮混合物。於殘留物中添加飽和NaHCO3溶液以調到pH=7至8，以EtOAc(2×100mL)萃取。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化，以石油醚/EtOAc=7/3溶洗，得到呈白色固體之1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(9.3g,65%)。LC-MS方法3 tR=0.787分鐘，MS(ESI)m/z 396.9[M+H]+。
步驟3
於1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(15g,37.78mmol)之MeOH/H2O(3/1,180mL)合物中，添加LiOH．H2O(7.9g,0.19mol)。此混合物於15至19℃攪拌16小時及於50℃攪拌3小時。LC-MS顯示反應完全。減壓濃縮混合物以去除MeOH。殘留物以2N HCl溶液調到pH=4至5。水層以EtOAc(3×100mL)萃取。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮，得到呈白色固體之粗1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(14.5g,100%)，不需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS方法3 tR=0.717分鐘，MS(ESI)m/z 382.9[M+H]+。
製備例37 2-環丙基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
步驟1
冷卻3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(252mg,0.75mmol)與吡啶(0.13mL,1.5mmol)之CH2Cl2(10mL)攪拌溶液至-70℃，添加環丙烷羰基氯(65μL,0.71mmol)。令乾冰浴自然終止(expire)。2.5小時後，混合物達到室溫，添加水(5mL)。濃縮此混合物。水性殘留物以EtOAc(90mL)稀釋，以水(5mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，並以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下呈油狀物之粗3-(環丙烷甲醯胺基)-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(307mg)，不需進一步純化即可使用。
步驟2
使粗3-(環丙烷甲醯胺基)-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(307mg)溶於HOAc(2mL)中，於100℃加熱2小時。濃縮此混合物；使殘留物溶於CH2Cl2(3mL)中，將其施加於已以飽 和NaHCO3水溶液(5mL)預潤濕之10-mL ChemElut卡匣(cartridge)。以EtOAc(80mL)溶洗該卡匣。濃縮溶洗液，留下褐色油狀物(261mg)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到呈油狀物之2-環丙基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(63mg，兩個步驟22%)。LC-MS方法1 tR=1.29分鐘，m/z=387。
步驟3
於室溫，攪拌2-環丙基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(63mg,0.16mmol)與LiOH.H2O(75mg,1.8mmol)之2：1：1 MeOH/THF/H2O(2mL)溶液過夜，濃縮去除有機溶劑。水性殘留物以5%HCl水溶液(10mL)酸化並以EtOAc(80mL)萃取。分離有機層，以鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物(70mg,quant)。LC-MS方法1 tR=1.11分鐘，m/z=373。
下述苯并咪唑羧酸類係遵循類似於製劑35、36與37中敘述之程序，於步驟1中使用酸R1CO2H或酸氯化物R1COCl製備。
製備例38 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
步驟1
於3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(66mg,0.2mmol)之2：1 THF/CH2Cl2(6mL)攪拌、冰***液中，添加Et3N(4eq)，隨後逐滴添加三光氣(0.5eq)之CH2Cl2(3mL)溶液。15分鐘後，移除冷卻浴，此混合物於室溫攪拌3小時。經水處理後，得到1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(66mg,93%)。LC-MS方法1 tR=1.42分鐘，m/z=363。
步驟2
於120℃，加熱1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 唑-5-羧酸甲酯(66mg,0.18mmol)之POCl3(4mL)溶液2.5小時。冷卻此混合物，將其倒在碎冰上。於冰融化後，以EtOAc(3x)萃取該水性混合物。合併之有機層以水與鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下粗2-氯-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(21mg)，不需進一步純化即可使用。LC-MS方法1 tR=1.73分鐘，m/z=381。
步驟3
於120℃，加熱1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(66mg,0.18mmol)之POCl3(4mL)溶液2.5小時。冷卻此混合物，將其倒在碎冰上。於冰融化後，以EtOAc(3x)萃取該水性混合物。合併之有機層以水與鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下粗2-氯-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(21mg)，不需進一步純化即可使用。LC-MS方法1 tR=1.73分鐘，m/z=381。
步驟4
使用類似於製備例37，步驟3敘述之程序，使1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(7.5mg)與LiOH反應，得到標題化合物。LC-MS方法1 tR=1.36分鐘，m/z=363。
製備例39 N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 甲醯胺
步驟1
回流加熱3,4-二胺基苯甲酸甲酯(2.93g,17.6mmol)與TFA(10mL)混合物2.5小時，予以濃縮。使殘留物分配於EtOAc(175mL)與飽和NaHCO3水溶液(40mL)之間。分離有機層，以飽和NaHCO3水溶液(20mL)與鹽水(20mL)洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下深色固體(4.38g)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之40-g二氧化矽卡匣的層析，得到2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(3.06g,71%)。LC-MS方法1 tR=1.38分鐘，m/z=245。
步驟2
於40℃，加熱2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(278mg,1.1mmol)、LiOH.H2O(198mg,4.7mmol)之3：1 MeOH/H2O(8mL)攪拌溶液2天，予以濃縮。使殘留物溶於5%HCl水溶液(5mL)與MeCN(5mL)中，再濃縮，留下粗2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸。
步驟3
於5：1 CH2Cl2/DMF(6mL)中，攪拌得自步驟2之一半粗2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(0.55mmol)、AM2(150mg,0.75mmol)與i-Pr2NEt(0.36mL,2.0mm，以5%HCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL) 與鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(348mg)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到呈油狀物之N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(127mg,62%)。LC-MS方法1 tR=1.35分鐘，m/z=412。
製備例40 3-(4-(乙硫基)苯基)氧雜環丁烷-3-胺
步驟1
冷卻(4-溴苯基)(乙基)硫烷(1.05g,4.8mmol)於乾燥THF(20mL)中之攪拌溶液至-70℃，逐滴添加2.2M n-BuLI之環己烷溶液(2.8mL,6.1mmol)20分鐘。此混合物於-70℃攪拌1小時。逐滴添加2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(936mg,5.3mmol)之乾燥THF(2mL)溶液2分鐘。此混合物於-70℃攪拌0.5小時，從冷卻浴中移出，以飽和NH4Cl水溶液(20mL)與水(10mL)淬滅。以EtOAc(2×40mL)萃取此混合物。合併之有機層以鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，留下黃色油狀物(1.66g)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到呈油狀物之N-(3-(4-(乙硫基)苯基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.07g,71%)。LC-MS方法1 tR=1.33分鐘，m/z=314。
步驟2
於N-(3-(4-(乙硫基)苯基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.07g,3.4mmol)之MeOH(5mL)攪拌、冰***液中，添加4M HCl之二烷溶液(1.3mL,5.1mmol)。攪拌此混合物2分鐘，濃縮，留下呈其HCl鹽之標題化合物。LC-MS方法1 tR=0.65分鐘，m/z=193[M-NH2]+。
式I化合物之製備 實施例1 N-(1-((2,2-二氟-3a,7a-二氫苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(I-1)
於1-((2,2-二氟-3a,7a-二氫苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(13.5mg,36μmol)、AC1(13mg,58μmol)與i-Pr2Net(26μL,0.14mmol)之CH2Cl2(2mL)攪拌溶液中，添加固體HATU(40mg,0.11mmol)。此混合物於室溫攪拌0.5小時，予以濃縮。殘留物利用製備型HPLC純化，得到N-(1-((2,2-二氟-3a,7a-二氫苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺 (16mg,%)。1H NMR(d4-MeOH)δ 1.20(t,3H),3.18(q,2H),3.84(s,2H),5.72(s,2H),6.77(d,1H),7.04-7.18(m,2H),7.47(d,1H),7.59(d,1H),7.62(d,2H),7.86(d,2H),8.19(s,1H)。LC-MS方法1 tR=1.80分鐘，m/z=582。
下述化合物係遵循類似程序，使用選自AC1至AC9之適當酸p-R6-C6H4CH2CO2H製備：
化合物I-10係利用類似程序製備：
實施例2 (R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲 基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-11.1)
於粗1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(17mg,42μmol)、(R)-2-胺基-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙-1-醇(AM8.1,12.7mg,64μmol)與i-Pr2NEt(30uL,0.17mmol)之CH2Cl2(2mL)攪拌溶液中，添加固體HATU(25mg,65μmol)。攪拌此混合物過夜，予以濃縮。殘留物利用製備型HPLC純化，得到呈油狀物之(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(22mg,84%)。1H NMR(d4-MeOH)δ 1.24(t,3H),3.23(q,2H),3.99(d,2H),5.38(t,1H),5.86(s,2H),6.88(d,1H),7.13-7.22(m,2H),7.70(d,1H),7.77(d,2H),7.95(d,2H),8.03(d,1H),8.48(s,1H)。LC-MS 2.5分鐘方法tR=1.47分鐘，m/z=612。
以n-Pr2O(4mL)稀釋I-11.1(100mg)之CH2Cl2(2mL)溶液。添加追加之CH2Cl2(0.5mL)以溶解沈澱物及添加I-130.1之種晶。令此混合物於封閉小瓶中靜置36天，過濾及真空乾燥，得到mp 134至136℃之I-11.1(64mg)此物質得到示於第3圖之X射線粉末繞射圖。
以CCl4(8mL)稀釋I-11.1(150mg)之i-PrOAc(2mL)溶液。令此混合物靜置過夜，予以過濾。真空乾燥收集之白色固體，得到於97至102℃軟化及於135至137℃熔解之I-11.1(106mg)。此物質得到示於第4圖之X射線粉末繞射圖。
以苯(2mL)稀釋I-11.1(100mg)之t-BuOAc(1mL)溶液。此溶液以如上所述製備之固體接種，令其靜置過夜。收集白色固體並真空乾燥，得到於97℃軟化及於~105℃熔解之I-11.1(77mg)。此物質得到示於第5圖之X射線粉末繞射圖。
使用AM8.2之類似程序製備化合物I-11.2，I-11.1之鏡像異構物。
下文列出之化合物係遵循類似於針對I-11.1所述程序，使用適當苯并咪唑甲酸代替1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸製備。
下文列出之化合物係遵循類似程序，使用胺類AM7.1與AM7.2製備。
下述化合物係遵循類似程序製備。
下述化合物係遵循類似程序製備。
下述化合物係遵循類似程序製備。
下述化合物係遵循類似程序製備。
下述化合物係遵循類似程序製備。
實施例3 (R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.1)與(S)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.2)
於1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(5.4g,13.5mmol)與(R)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇HCl鹽(5.4g,20.2mmol)之無水DCM(120mL)混合物中，添加Et3N(8.2g,81.0mmol)。然後冷卻此混合物溶液至0℃，分數次添加HATU(6.7g,17.6mmol)。N2下，於25℃攪拌此混合物4小時。LC-MS顯示反應完全。使混合物與另一批3.6g合併，以DCM(100mL)稀釋，以水(2×100mL)與鹽水(200mL)洗滌。有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化，以石油醚/EtOAc=1/4溶洗，得到消旋化合物(12.4g,90%)。此消旋化合物利用SFC分離法(AD)、鹼性製備型HPLC分離法分離，然後冷凍乾燥，得到呈白色固體之(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-301.1,6.73g,49%，ee=99.54%)與(S)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-130.2,1.17g,9%，ee=98.84%)。
於SFC分離之前：於10分鐘層析譜(管柱： AD-H；方法名稱：AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML,ee=66%)中，Isomer SFC t R =4.83與5.37分鐘。
SFC分離條件：
儀器：Thar 80
管柱：AD 250mm*30mm，10um
移動相：A：超臨界CO2，B：IPA(0.05%NH3.H2O)，A：B= 70：30，流速200mL/分鐘
管柱溫度：38℃
噴嘴壓力：100Bar
噴嘴溫度：60℃
蒸發器溫度：20℃
修整器溫度：25℃
波長：220nm
Cpd No I-130.1(6.73g,48.8%、ee=99.54%)，呈白色固體 LC-MS方法3 tR=0.729分鐘，MS(ESI)m/z 613.0[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.05(s,1H),8.43(s,1H),8.22(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=6.8Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.10-6.92(m,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),5.62(s,2H),5.52-5.40(m,1H),4.35-4.15(m,1H),4.08-3.90(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.18(q,J=7.6Hz,2H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。於10分鐘層析譜(管柱：AD-3；方法名稱：AD_3_IPA_DEA_5_40_25mL_10min.met,ee=99.54%)中，Isomer SFC t R =5.395分鐘。
鹼性製備型HPLC方法：
移動相A：水與0.05% NH3H2O溶液
移動相B：MeCN
流速：120mL/分鐘
檢測：UV 220nm
管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
管柱溫度：40℃
Cpd No I-130.2(1.17g,8.5%,ee=98.84%)，呈白色固體 LC-MS方法3 tR=0.728分鐘，MS(ESI)m/z 613.0[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.05(s,1H),8.43(s,1H),8.21(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),5.62(s,2H),5.51-5.43(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.18(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。於10分鐘層析譜(管柱：AD-3；方法名稱：AD_3_IPA_DEA_5_40_25mL_10min.met,ee=98.84%)中，Isomer SFC t R =4.840分鐘。
鹼性製備型HPLC方法：
移動相A：水與0.05% NH3H2O溶液
移動相B：MeCN
流速：120mL/分鐘
檢測：UV 220nm
管柱：Gemini 150*25 5u
管柱溫度：40℃
以5%HCl水溶液(~20mL)稀釋Cpd No I-130.1(0.5g)之MeCN(5mL)溶液直到溶液成為乳狀並立即於乾冰/丙酮浴中凍結。凍乾所得固體，得到呈淺棕色固體之I-130.1.HCl鹽。 1 H NMR(CD3OD 400MHz)：δ 9.20(s,1H),8.79(d,1H),8.48(s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.67(d,1H),7.10-7.21(m,2H),6.89(d,1H),5.82(s,2H),5.43(m,1H),4.15(m,2H),3.40(q,2H),1.27(t,3H)。
利用蒸氣擴散醚至凍乾之I-130.1.HCl鹽(3-5mg)之MeCN(0.25mL)溶液中，獲得種晶。
以Et2O(12mL)稀釋凍乾之I-130.1.HCl鹽(1.80g)之MeCN(36mL)溶液，添加種晶。靜置過夜後，過 濾收集該固體，以高度真空乾燥，得到呈白色固體之I-130.1.HCl鹽(1.39g)，mp 139至142℃。此物質得到示於第1圖之X射線粉末繞射圖。
使用Bruker D8 Advance X-Ray繞射儀進行XRPD分析，其以通過具0.60mm/2.5°發散狹縫之Ni濾器，40kV，40mA之Cu輻射源操作。
以己烷類(7mL)稀釋I-130.1(0.30g)游離鹼之EtOAc(3mL)溶液，令其鬆散覆蓋靜置5天。過濾後得到固體(224mg)，mp 149至152℃。此物質得到示於第2圖之X射線粉末繞射圖。
實施例4 (R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-131.1)與(S)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-131.2)
0℃下，於1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 (8.5g,22.25mmol)與Et3N(6.7g,66.75mmol)之CH2Cl2(350mL)混合物中，添加(R)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇HCl鹽(7.7g,28.83mmol)。接著於0℃攪拌於該混合物5分鐘。分數次添加HATU(10.1g,26.7mmol)；於0至16℃攪拌此混合物3小時。LC-MS顯示反應完全。使混合物與另一批13.2g合併，以水(3×300mL)與鹽水(300mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化，以石油醚/EtOAc=1/4至0/1溶洗，利用SFC(AD)、製備型HPLC分離並冷凍乾燥，得到呈白色固體之(R)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-131.1，7.96g，28%，中性製備型HPLC分離)與(S)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二氟甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-131.2，1.71g，6%，鹼性製備型HPLC分離)。
SFC分離前：於3分鐘層析譜(管柱：AD-H；方法名稱：AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M,ee=68%)中，Isomer SFC t R =0.556與0.760分鐘。
SFC分離條件：
儀器：Thar 80
管柱：AD 250mm*30mm,10um
移動相：A：超臨界CO2，B：IPA(0.05%NH3.H2O)，A：B= 60：40，流速200mL/分鐘
管柱溫度：38℃
噴嘴壓力：100Bar
噴嘴溫度：60℃
蒸發器溫度：20℃
修整器溫度：25℃
波長：220nm
Cpd No I-131.1(7.96g,25%)，呈白色固體LC-MS方法3 t R =0.713分鐘，MS(ESI)m/z 595.1[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.21(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=6.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.02(t,J=52.4Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),5.66(s,2H),5.49-5.46(m,1H),4.23(dd,J=4.0,11.2Hz,1H),4.23(dd,J=4.0,11.6Hz,1H),3.17(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。於3分鐘層析譜(管柱：AD-H；方法名稱：AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M,ee=99.47%)中，Isomer SFC t R =0.814分鐘。
中性製備型HPLC方法：
移動相A：水與10mM NH4HCO3溶液
移動相B：MeCN
流速：120mL/分鐘
檢測：UV 220nm
管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um
管柱溫度：40℃
Cpd No I-131.2(1.71g,5%)，呈白色固體LC-MS方法3 tR=0.719分鐘，MS(ESI)m/z 595.0[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.04(s,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.01(t,J=52.4Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),5.65(s,2H),5.49-5.45(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.16(q,J=7.6Hz,2H),1.33(t,J=7.6Hz,3H)。於3分鐘層析譜(管柱：AD-H；方法名稱：AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M,ee=95.60%)中，Isomer SFC t R =0.577分鐘。
鹼性製備型HPLC方法：
移動相A：水與0.05% NH3 H2O溶液
移動相B：MeCN
流速：110mL/分鐘
檢測：UV 220nm
管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um
管柱溫度：40℃
時間(分鐘) %A %B
以Et2O(12mL)稀釋凍乾之I-131.1.HCl鹽(2.03g)之MeCN(36mL)溶液，添加I-130.1 HCl鹽之種晶。靜置過週末後，將混合物置於冷凍器中2週。過濾收集白色固體，以高度真空乾燥，得到I-131.1.HCl鹽(1.30g)，mp 129至134℃。此物質得到示於第6圖之X射線粉末繞射圖。
實施例5 (R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.1)與(S)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.2)
0℃，N2下，於2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 (3.6g,9.32mmol)之無水CH2Cl2(150mL)混合物中，分多次添加(R)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇HCl鹽(3.2g,12.0mmol)、Et3N(2.83g,28mmol)與HATU(4.6g,12.12mmol)。此混合物於22℃攪拌1小時。LC-MS顯示反應完全。混合物(與另一批5.5g一起)添加水(300mL)，以CH2Cl2(3×300mL)洗滌。合併之有機層以鹽水(500mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物於矽膠利用管柱層析法純化，以CH2Cl2：MeOH=50：1至25：1溶洗，得到2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(11.72g)，利用SFC分離法(纖維素-2)予以分離，得到呈黃色固體之(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.1,6.2g+2.4g)，與(S)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.2,1.6g)。
利用鹼性製備型HPLC分離純化I-132.1(6.2g)並冷凍乾燥，得到呈白色固體之(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.1,4.88g,35%)。
利用鹼性製備型HPLC分離純化I-132.2(1.6 g)並冷凍乾燥，得到呈白色固體之(S)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.2,784mg,6%)。
利用HCl製備型HPLC分離純化I-132.1(2.4g)並冷凍乾燥，得到呈白色固體之(R)-2-環丁基-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-132.1,1.29g,9%)。
SFC分離前：於12分鐘層析譜(管柱：CELLULOSE-2；方法名稱：CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2_12min.met,ee=67.57%)中，Isomer SFC t R =7.525與10.107分鐘。
SFC分離法條件：
儀器：Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd
管柱：C2 250mm*50mm,10um
移動相：A：超臨界CO2，B：EtOH(0.05% NH4OH)，A：B=60： 40，流速200mL/分鐘
管柱溫度：40℃
噴嘴壓力：100Bar
噴嘴溫度：60℃
蒸發器溫度：20℃
修整器溫度：25℃
波長：220nm
Cpd No I-132.1(4.88g，游離鹼)，呈白色固體 LC-MS方法3 tR=0.649分鐘，MS(ESI)m/z 599.1[M+H]+ 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.01(s,1H),8.34(s,1H),8.07-7.97(m,2H),7.84(d,J=12.4Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.97(t,J=8.0Hz,1H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),5.52-5.35(m,1H),5.35(s,2H),4.60-4.36(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.16(q,J=7.6Hz,2H),2.61-2.50(m,2H),2.48-2.31(m,2H),2.19-2.08(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。於14分鐘層析譜(管柱：CELLULOSE-2；方法名稱：CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2,5M-14min.met,ee=99.66%)中，Isomer SFC t R =10.480分鐘。
鹼性製備型HPLC方法
移動相A：水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN
移動相B：CH3CN
流速：150mL/分鐘
檢測：UV 220nm/254nm
管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um
管柱溫度：30℃
13.00 0 100
以己烷類(3mL)稀釋I-132.1游離鹼(0.25g)之EtOAc(3mL)溶液，令其鬆散覆蓋靜置。過濾，真空乾燥，得到呈固體之I-132.1(177mg)，mp 96至110℃。此物質得到示於第7圖之X射線粉末繞射圖。
Cpd No I-132.2(0.784g，游離鹼)，呈白色固體 LC-MS方法3 tR=0.653分鐘，MS(ESI)m/z 599.2[M+H]+ 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.91(s,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),6.42(d,J=8.0Hz,1H),5.52-5.41(m,1H),5.35-5.20(m,2H),5.15-4.93(m,1H),5.34(dd,J=3.6,11.6Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.08(q,J=7.6Hz,2H),2.61-2.52(m,2H),2.49-2.21(m,2H),2.15-1.91(m,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。於13分鐘層析譜(管柱：CELLULOSE-2；方法名稱：CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2,5M-13min.met,ee=95.17%)中，Isomer SFC t R =7.466分鐘。
鹼性製備型HPLC方法
移動相A：水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN
移動相B：CH3CN
流速：25mL/分鐘
檢測：UV 220nm/254nm
管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
管柱溫度：30℃
Cpd No I-132.1(1.29g,HCl鹽)，呈白色固體，LC-MS方法3 tR=0.663分鐘，MS(ESI)m/z 599.1[M+H]+ 1 H NMR(CD3OD 400MHz)：δ 9.05(s,1H),8.43-8.36(m,1H),8.35-8.22(m,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.83-7.22(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),5.88(s,2H),5.43(t,J=6.0Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.29-3.27(m,2H),2.66-2.51(m,4H),2.36-2.26(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。於13分鐘層析譜(管柱：CELLULOSE-2；方法名稱：CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2,5M-13min.met,ee=99.77%)中，Isomer SFC t R =9.673分鐘。
HCl製備型HPLC方法
移動相A：水(0.05%HCl)-ACN
移動相B：CH3CN
流速：120mL/分鐘
檢測：UV 220nm/254nm
管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um
管柱溫度：30℃
下述化合物係使用類似於實施例3、4與5中之程序製備。
實施例6 N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-136)
於70℃，攪拌3-胺基-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-4-((2-氟-3-甲氧基苄基)胺基)苯甲醯胺(16.5mg,mol)之TFA(2mL)溶液3小時。濃縮後，殘留物利用製備型HPLC純化，得到呈油狀物之標題化合物(6mg,31%)。1H NMR(d4-MeOH)δ 1.20(s,3H),3.19(q,2H),3.87(s,3H),4.71(s,2H),5.75(s,2H),6.34-6.42(m,1H),6.96-7.10(m,2H),7.58-7.64(m,3H),7.88(d,2H),7.97(d,1H),8.38(s,1H)。LC-MS方法1 tR=1.63分鐘，m/z=550。
下述化合物係使用類似程序製備。
下述化合物係以類似程序製備。
實施例7 1-(苯并[c][1,2,5] 二唑-4-基甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-151)
於60℃，加熱N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(37mg,90μmol)、苯并[c][1,2,5]二唑-4-基三氟甲磺酸甲酯(31mg,135μmol)、粉末NaHCO3(23mg,0.27mmol)與無水DMF(2mL)之攪拌混合物3小時。以EtOAc(90mL)稀釋混合物，以水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，及以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(111mg)，利用製備型HPLC予以純化，得到呈所示位置異構物(regioisomer)1：1混合物之標題化合物。LC-MS方法1 tR=1.56分鐘，m/z=545。
以類似程序製備下述化合物，亦呈位置異構物之混合物。
實施例8 2-環丙基-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(3-羥基-5-(三氟甲氧 基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-153)
於2-環丙基-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(3-甲氧-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(28mg,48mol)之CH2Cl2(2mL)攪拌、冰***液中，添加1M BBr3之CH2Cl2(0.25mL,0.25mmol)溶液。令此混合物升溫至室溫，攪拌過夜，以MeOH(5mL)處理。濃縮此混合物，殘留物利用製備型HPLC純化，得到呈其TFA鹽之2-環丙基-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(11mg,40%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.15(s,1H),8.05(d,1H),7.82(d,2H),7.72(d,1H),7.57(d,2H),6.57-6.65(m,2H),6.54(s,1H),5.72(s,2H),4.66(s,2H),3.10(q,2H),2.37-2.47(m,1H),1.25-1.45(m,4H),1.13(t,3H)。LC-MS方法1 tR=1.26分鐘，m/z=574。
使用類似程序，以Cpd No I-119製備下述化合物：
實施例9 N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-155)
步驟1
於室溫，攪拌4-((5-((4-(乙基磺醯基)苄基)胺甲醯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(42mg,69μmol)之4：1 CH2Cl2/TFA(5mL)溶液2小時，予以濃縮，留下呈其TFA鹽之粗N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(53mg,quant)。LC-MS方法1 tR=0.74分鐘，m/z=509。
步驟2
於N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺TFA鹽(18mg,29μmol)與i-Pr2NEt(21μL,0.12mmol)之MeCN(1mL)攪拌溶液中，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(5μL,35μmol)。於室溫攪拌此混合物過夜，利用製備型HPLC純化，得到 呈其TFA鹽之標題化合物(8mg,39%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.38(s,1H),8.03(d,1H),7.82-7.95(m,3H),7.62(d,2H),4.71(s,2H),4.40(d,2H),3.68(q,2H),3.36(m,2H),3.19(q,2H),2.78(t,2H),2.15-2.30(m,1H),1.60-1.78(m,2H),1.18(t,3H)。LC-MS方法1 tR=1.26分鐘，m/z=591。
使用類似程序製備下述化合物。
實施例10 N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-158)
於100℃，微波加熱N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺TFA鹽(18mg,29μmol)、2-氯-5-氟嘧啶(11.5mg,86μmol)與i-Pr2NEt(21μL,0.12mmol)之MeCN(1mL)溶液3小時。製備型HPLC得到呈其TFA鹽之標題化合物(5mg,23%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.40(s,1H),8.28(s,2H),8.08(d,1H),7.86-7.98(m,3H),7.68(d,2H),4.77(s, 2H),4.41(d,2H),3.15-3.40(m,4H),2.78-2.90(m,2H),2.28-2.42(m,1H),1.58-1.68(m,2H),1.35-1.50(m,2H),1.25(t,3H)。LC-MS方法1 tR=1.54分鐘，m/z=605。
下述化合物係使用類似程序製備。
實施例11 2-((1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺)甲基)-5-(乙基磺醯基)吡啶1-氧化物(I-161)
於1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(28mg,49μmol)之CH2Cl2(2mL)攪拌溶液中，添加m-CPBA(16mg，65μmol假設70%純度)。此混合物於室溫攪拌過夜，濃縮，殘留物利用製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.6mg,19%)。1H NMR (CD3OD,400MHz)δ 8.78(s,1H),8.46(s,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),7.08-7.21(m,2H),6.86(d,1H),5.83(s,2H),4.83(s,2H),3.35(q,2H),1.25(t,3H)。LC-MS方法1 tR=1.43分鐘，m/z=599。亦回收起始物質(14mg,50%)。
實施例12 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(二甲胺基)-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-162)
於室溫，攪拌3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)苯甲醯胺(52mg,0.1mmol)、光氣氯化亞銨(phosgene iminium chloride)(34mg,0.21mmol)、i-Pr2NEt(0.3mL,1.7mmol)與1,2-二氯乙烷(1mL)之混合物4小時。以EtOAc(90mL)稀釋混合物，以水(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)與鹽水(5mL)洗滌，及以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(50mg)。製備型HPLC得到呈油狀物之標題化合物(5mg,7%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.99(s,1H),7.82-7.88(m,3H),7.62(d,2H),7.47(d,1H),7.15-7.27(m,2H),7.08(d,1H),5.72(s,2H),4.68(d,2H),3.30(s,6H),3.18(q,2H),1.20(t,3H)。LC-MS方法1 tR=1.30分鐘，m/z=557。
實施例13 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲 基)-N-((1-((2-羥乙基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-163)
於2-((4-((1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸甲酯(Cpd No I-74,25mg,0.0396mmol)之MeOH(1mL)混合物中，添加NaBH4(8mg,0.1978mmol)。N2下，於室溫攪拌此混合物2小時。LC-MS顯示觀察到63%產物。以飽和NH4Cl水溶液(15mL)淬滅此混合物並以EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物利用製備型TLC純化(使用CH2Cl2/丙酮=2/1)及以鹼性製備型HPLC分離，然後直接冷卻乾燥，得到呈白色固體之1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-((1-((2-羥乙基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-163,9.90mg,41%)。LC-MS方法3 tR=0.731分鐘，MS(ESI)m/z 605.0[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.26(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.38(m,1H),5.59(s,2H),4.11-4.04(m,2H),3.83(d,J=12.4Hz,2H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.13(t,J=5.6Hz,2H),2.90-2.75(m,3H),1.93-1.81 (m,3H),1.45-1.32(m,2H)。
鹼性製備型HPLC方法：
移動相A：水與0.05%氨溶液
移動相B：MeCN
流速：25mL/分鐘
檢測：UV 220nm
管柱：Gemini 150*25 5u
管柱溫度：40℃
實施例14 (S)-3-(1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺)-3-(4-(乙基磺醯基)苯基)丙酸(I-165)
步驟1
(S)-3-(1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯 胺)-3-(4-(乙基磺醯基)苯基)丙酸甲酯係遵循類似於實施例2中敘述之條件製備。
步驟2
在類似於製備例21，步驟2中所述條件下完成水解該甲酯，得到I-165。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.49(s,1H),8.24(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),6.90-6.80(m,2H),6.45(d,J=7.6Hz,1H),5.55-5.41(m,3H),4.85-4.70(m,2H),2.95-2.75(m,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。
下文所示化合物係遵循類似程序製備。
實施例15 (S)-1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-(甲胺基)-3-側氧基丙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-167)
標題化合物係遵循類似於實施例2之程序，以I-165製備。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.24(d,J=7.2Hz,1H),8.53(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.62(s,2H),5.57-5.51(m,2H),3.09(q,J=7.6Hz,2H),2.92(dd,J=4.8,14.4Hz,1H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.63(dd,J=4.4,14.8Hz,1H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
下述化合物係以類似程序製備。
實施例16 N-(1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙醯胺(I-170)
步驟1
遵循類似於實施例1中之程序。LC-MS方法1 tR=2.03分鐘，m/z=564(M+H)。
步驟2
以oxone(3當量)處理硫醚於1：1 MeCN/H2O中之0.05M溶液，於室溫攪拌過夜；濃縮此混合物。水性殘留物以EtOAc(2x)萃取。合併之EtOAc層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮，留下粗碸。LC-MS方法1 tR=1.79分鐘，m/z=596(M+H)。
步驟3
遵循類似於實施例13中之程序，得到I-170。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.92(d,2H),7.85(d,2H),7.63(d,1H),7.50(d,1H),7.07-7.18(m,2H),6.80(d,1H),5.76(s,2H),5.32(s,1H),3.20(q,2H),1.30(t,3H)。鏡像異構物(I-170.1與I-170.2)係於掌性管柱利用層析法分離。
實施例17 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-((4-甲基-1-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-171)
實施例18 1-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(I-172)
室溫下，於H2(1atm氣球)、Pd(OH)2(催化量)存在下，攪拌I-95(8mg)之4：2：1 EtOH/H2O/HOAc(3.5mL)溶液過夜。製備型HPLC得到標題化合物(1.1mg)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.40(s,1H),7.94(d,1H),7.87(d,2H),7.64(d,2H),7.50(d,1H),6.99(t,1H),7.68(d,2H),6.19(d,1H),5.66(s,2H),4.73(d,2H),4.55(t,2H),3.19(q,2H),3.05(t,2H),1.20(t,3H)。
實施例19 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-5-((4-(乙基磺醯基)苄基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸甲酯(I-173)
步驟1
18℃下，於3-胺基-4-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-N-(4-(乙基磺醯基)苄基)苯甲醯胺(47mg,0.093mmol)、DIPEA(72mg,0.56mmol)與DMAP(5.7mg,0.047mmol)之DCE(4mL)混合物中，添加2,2-二氯-2-甲氧基乙酸甲酯(48mg,0.28mmol)。於18℃攪拌0.5小時，40℃攪拌1小時，及60℃攪拌0.5小時後，LC-MS顯示大多數為產物。以H2O(25mL)與DCM(30mL)稀釋混合物。分配後，有機層以Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，利用中性製備型HPLC分離純化並冷凍乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(11.60mg,23%)。
LC-MS方法3 tR=0.725分鐘，MS(ESI)m/z 572.0[M+H]+。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,3H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.00-6.98(m,2H),6.92-6.91(m,1H),6.70-6.69(m,1H),5.58(s,2H),4.77(d,J=6.0Hz,2H),4.15 (s,3H),3.11(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
中性製備型HPLC方法：
移動相A：水與10mM NH4HCO3溶液
移動相B：CH3CN
流速：22mL/分鐘
檢測：UV 220nm/254nm
管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
管柱溫度：30℃
實施例20 1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-1,3-二羥基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(I-174)
步驟1
於1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(137mg,0.34mmol)、3-(4-(乙硫基)苯基)氧雜環丁烷-3-胺HCl鹽(126 mg,0.51mmol)與i-Pr2NEt(0.25mL,1.4mmol)之CH2Cl2(5mL)攪拌溶液中，添加固體HATU(0.26g,0.69mmol)。攪拌此混合物1小時，以EtOAc(90mL)稀釋，以5%HCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，並以Na2SO4乾燥。去除溶劑，留下油狀物(570mg)。於以0至100% EtOAc己烷類溶液梯度溶洗之12g二氧化矽卡匣的層析，得到油狀物(142mg)。此油狀物之23mg部份利用製備型HPLC純化(MeCN之H2O溶液梯度，0.1% TFA)，得到呈固體之粗1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(2-(4-(乙硫基)苯基)-1,3-二羥基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(16mg)。LC-MS方法1 tR=1.26分鐘，m/z=610。
步驟2
於粗1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-(2-(4-(乙硫基)苯基)-1,3-二羥基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(16mg,26μmol)之CH2Cl2(2mL)攪拌、冰***液中，添加m-CPBA(77%純，12mg，53μmol)。於冰浴中攪拌此混合物1小時，並添加第二等分m-CPBA(77%、16mg,70μmol)。此混合物於室溫攪拌2小時，以CH2Cl2(40mL)稀釋，以1M aq NaOH(5mL)洗滌，並以Na2SO4乾燥，濃縮，留下油狀物(19mg)。製備型HPLC得到呈油狀物之標題化合物(10mg,59%)。LC-MS方法1 tR=1.11分鐘，m/z=642.1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.43(s,1H),8.02-8.08(m,3H),7.63 (d,2H),7.63(d,1H),7.10-7.20(m,2H),6.87(d,1H),5.81(s,2H),5.0(d,1H),4.91(d,1H),4.15(d,1H),4.04(d,1H),3.21(q,2H),1.16(t,3H)。
LC-MS數據
所選化合物之 1 H NMR數據
生物分析 放射性配體ROR γ結合分析(分析1)
於無細胞競爭分析中，測試本文所述化合物與市售可得之放射性配體(RL)，25-羥基[26,27-3H]-膽固醇(PerkinElmer,Cat.# NET674250UC)，於表現為6xHis-麩胱甘肽硫轉移酶(GST)融合物之重組ROR γ配體結合功能區(LBD)蛋白質之配體結合位點，結合ROR γ之能力。此分析於含150mM NaCl、5mM MgCl2、10%(v/v)甘油、2mM CHAPS、0.5mM β-辛基葡萄哌喃糖苷與5mM DTT之50mM HEPES緩衝液(pH 7.4)之96孔SPA培養盤(PerkinElmer,Cat.# 1450-401)中進行。將測試化合物溶於DMSO，於相同溶劑中製備半對數(3.162x)系列稀釋之化合物。使2μL該等DMSO溶液與28μL 8.6nM 25-羥基[26,27-3H]-膽固醇及50μL 24nM ROR γ LBD混合。培養盤於700rpm振動20分鐘並於室溫培育10分鐘，然後添加40μL聚-Lys YSi SPA珠粒(PerkinElmer,Cat.# RPNQ0010)以達到每孔50μg珠粒。培養盤於迴轉式振盪器上培育20分鐘，然後於室溫未振盪靜置10分鐘。在PerkinElmer Microbeta微量盤讀取計上記錄氚貝他輻射之SPA信號。根據以DMSO對照所得之高信號和以10μM標準ROR γ反向促效劑T0901317(SigmaAldrich,Cat.# T2320)觀察到之低信號計算百分比抑制值。將該百分比抑制對濃度之數據擬合至四參數模式中，並從該擬合計算IC 50值，作為對應於劑量反應曲線上轉折點之濃度。使用下述等式計算抑制常數(Ki)，其中 [RL]為分析中之濃度，KD為25-羥基[26,27-3H]-膽固醇之解離常數：
於尤爾卡特(Jurkat)細胞中之ROR γ t 5xRORE分析(分析2)
以細胞基礎之轉錄活性分析測試本文所述化合物之ROR γ反向促效劑活性。使用Secreted Nanoluc®螢光素酶作為尤爾卡特細胞(ATCC,Cat.# TIB-152)中全長ROR γ t轉錄活性之報導子。經由使用KpnI與HindIII限制酶之限制位點，將5個重複之ROR反應元件(RORE)AAAGTAGGTCA(SEQ ID NO：1)嵌入市售可得之無啟動子質體pNL1.3[secNluc](Promega,Cat.# N1021)中，以建構報導質體。ROR γ t之表現質體係購買(Geneocopoeia,Cat.# EX-T6988-M02)。使用Lipofectamine® LTX與PlusTM試劑(Life Technologies,Cat.# 15338-100)，以OptiMEM®培養基中11μg EX-T6988-MO2與26μg報導質體轉染尤爾卡特細胞(3×107個細胞)。於37℃/5%CO2培育5至6小時後，收集細胞，使其再懸浮於含10%(v/v)脫脂FBS(Hyclone,Cat.# SH30855.03)之無酚紅RPMI培養基中，然後分注到96槽透明底之組織培養盤(CoStar,Cat.# 3603)，每孔8×104個細胞。添加測試化合物至於相同培養基中之細胞[DMS之最終濃度為0.1%(v/v)]，使培養盤於37℃/5%CO2培育16至18小時。以NanoGlo®分析試劑(Promega,Cat.# N1130)測定所設定條件上清液中之螢光素酶活性。根據完全抑制及無 抑制(DMSO)對照計算百分比抑制值，並使用四參數非線性擬合模式，將該等數值針對測試化合物之濃度進行迴歸以導出IC50值。
分析1與分析2之結果示於下文表3。
雖然申請人等已敘述一些具體實例，惟顯而易見的是可改變此等基本實施例以提供利用本發明化合 物與方法之其他具體實例。因此，應理解的是，本發明範圍係由隨附之申請專利範圍而非由已以實施例方式表示之特定具體實例界定。
本申請案全文所引用之全部參考文獻(包括圖書資料之參考文獻、已核發之專利案、已公開之專利申請案、與審查中之專利申請案)之內容特此明確地將其全部內容併入本文以資參考。除非另行界定，否則本文所用之所有技術與科學術語與一般熟習此項技藝者通常了解之意義一致。
<110> 維它藥物公司(VITAE PHARMACEUTICALS,INC.)
<120> ROR-γ調節劑
<130> 121374-01920
<140>
<141>
<150> 62/320,893
<151> 2016-04-11
<150> 62/288,487
<151> 2016-01-29
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〝人工序列的描述：合成
寡核苷酸〞
<400> 1
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〝人工序列的描述：合成 6xHis標誌〞
<400> 2

Claims (54)

  1. 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：X為-C(O)NH-或-NHC(O)-；R1為(C1-C4)烷基-C(=O)ORc、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷氧基、-NRdRe、單環雜環基、或單環環烷基，其中該(C1-C4)烷基視需要經-ORc取代，該單環雜環基視需要經(C1-C4)烷基或=O取代，及該單環環烷基視需要經-C(=O)ORc、-CN、或一或多個鹵基取代；L2為CH2、CHMe、或環丙基；Cy1為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，各者視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代；Cy2為芳基、雜芳基、或雜環基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代；R5與R6係各自獨立地選自鹵基、-CN、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRb、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-OC(=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRcC(=O)ORc、-OC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-OC(=S)NRdRe、-NRcC(=O)NRdRe、 -NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、側氧基、(C1-C6)烷基、環烷基、-(CH2)1-4-環烷基、雜環基、-(CH2)1-4-雜環基、芳基、-NHC(=O)-雜環基、-NHC(=O)-環烷基、-(CH2)1-4-芳基、雜芳基與-(CH2)1-4-雜芳基，其中存在R5與R6各該(C1-C6)烷基、環烷基、-(CH2)1-4-環烷基、雜環基、-(CH2)1-4-雜環基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、雜芳基與-(CH2)1-4-雜芳基取代基中之該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基部分進一步視需要經一或多個鹵基、ORc、-NO2、-CN、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或鹵基(C1-C3)烷氧基取代；R7與R8各自獨立地為氫、ORc、-C(=O)ORc、單環雜環基、鹵苯基、或(C1-C3)烷基，其中該(C1-C3)烷基視需要經ORc、-NRdRe、-O(C1-C3)烷基-C(=O)ORc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、或鹵苯基取代；k為0、1或2；各Rb係獨立地選自氫與視需要經OH、-O(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3)烷基、或-C(O)N((C1-C3)烷基)2取代之(C1-C3)烷基；各Rc係獨立地選自氫與視需要經一或多個鹵基取代之(C1-C3)烷基；及各Rd與Re係獨立地選自氫與(C1-C3)烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其中Cy2為雜芳基或雜環基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為雙環雜環基或雙環雜芳基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2係選自： ，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團 取代。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2係選自： 與，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基 團取代。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代之
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代之單環雜芳基。
  8. 如申請專利範圍第1、2、與7項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為吡啶基或嘧啶基，各者視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為視需要經獨立地選自R6之1至3個基團取代之苯基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2為CH2或CHMe。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式II或其醫藥上可接受之鹽：
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式III或其醫藥上可接受之鹽：
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式IV或其醫藥上可接受之鹽：
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式V或其醫藥上可接受之鹽：
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy1係選自芳基、單環雜芳基、與單環雜環基，各者視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy1係選自苯基、吡啶基、與哌啶基，各者視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy1為視需要經獨立地選自R5之1至3個基團取代之苯基或吡啶基。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7為氫、ORc、或視需要經ORc或NRdRe取代之(C1-C3)烷基；及R8存在時為氫。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7為氫或視需要經ORc取代之(C1-C3)烷基；及R8存在時為氫。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7為氫或-(C1-C3)烷基-OH；及R8存在時為氫。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、環丁基、四氫呋喃基、(C1-C4)烷氧基、-N((C1-C3)烷基)2、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C2)烷基、-C(O)O(C1-C2)烷基、與環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經C(=O)OMe、-CN、或1至3個鹵基取代。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、環丁基、與環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經1至3個鹵基取代。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為鹵基(C1-C4)烷基、環丁基、或環丙基，其中該環丁基與環丙基視需要經1至3個鹵基取代。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為CF3、CHF2、環丁基、或環丙基，其中該環丁基與環丙基視需要經1至2個氟基取代。
  25. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為-C(=O)ORc、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷氧基、-NRdRe、單環雜環基、或單環環烷基。
  26. 如申請專利範圍第1至20與25項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為環丁基、四氫呋 喃基、(C1-C4)烷氧基、-N((C1-C3)烷基)2、-C(O)O(C1-C2)烷基、或環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經C(=O)OMe、-CN、或1至3個鹵基取代。
  27. 如申請專利範圍第1至20、25、與26項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自(C1-C4)烷氧基、環丁基、與環丙基，其中該環丁基與環丙基各自視需要經1至3個鹵基取代。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係選自鹵基、-CN、-ORc、-NRdRe、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-NRcC(=O)ORc、-OC(=S)NRdRe、-C(=O)Rc、-SO2Rb、與視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C4)烷基。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係選自-CN、-S(O)2NRdRe與-SO2Rb。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係選自-S(O)2NRdRe與-SO2Rb。
  31. 如申請專利範圍第1至30項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5為-SO2(C1-C3)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3)烷基、-SO2(C1-C3)烷基-OH、-SO2(C1-C3)烷基-C(O)O(C1-C3)烷基、-SO2(C1-C3)烷基-C(O)NH(C1-C3)烷基、-SO2(C1-C3)烷基-O(C1-C3)烷基、 與-SO2(C1-C3)烷基-C(O)NH2；
  32. 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5為-SO2(C1-C3)烷基或-SO2NH(C1-C3)烷基。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係選自鹵基、-CN、-ORc、-NRdRe、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRcC(=O)ORc、-OC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-OC(=S)NRdRe、-NRcC(=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、-SO2Rb與視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C4)烷基。
  34. 如申請專利範圍第1至33項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係選自鹵基、-CN、-ORc、(C1-C4)烷基與視需要經1至3個鹵基取代之(C1-C4)烷基。
  35. 如申請專利範圍第1至34項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係選自鹵基、-CN、-ORc、與(C1-C3)烷基；及Rc為(C1-C3)烷基。
  36. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式VI或其醫藥上可接受之鹽： 其中A為N或CH；R1為(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、或視需要經1至3個鹵基取代之環烷基；L2為CH2或CHMe；Cy2為雙環雜環基或雙環雜芳基，各者視需要經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、與(C1-C4)烷氧基之1至3個基團取代，其中該(C1-C4)烷基與(C1-C4)烷氧基視需要經1至3個鹵基取代；R7為氫或-CH2OH；及R9為-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、或經OH取代之(C1-C4)烷基。
  37. 如申請專利範圍第1或36項中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式VII或其醫藥上可接受之鹽：
  38. 如申請專利範圍第1、36、與37中任一項所述之化合 物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式VIII或其醫藥上可接受之鹽： 其中Z為具有選自氧或氮之一或多個雜原子之5或6員雜環基環；及其中Z視需要經(C1-C4)烷基或1至3個鹵基取代。
  39. 如申請專利範圍第1與36至38項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式IX或X或其醫藥上可接受之鹽： 其中R10與R11各自獨立地為氫、(C1-C3)烷基、或鹵基。
  40. 如申請專利範圍第1與36至39項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式XI或其醫藥上可接受之鹽： 其中R10與R11各自獨立地為氫或鹵基。
  41. 如申請專利範圍第1與36至40項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10與R11各自為鹵基。
  42. 如申請專利範圍第1與36至41項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10與R11各自為氟基。
  43. 如申請專利範圍第1與36至42項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為鹵基(C1-C4)烷基、環丙基、或環丁基，其中該環丙基與環丁基各自 視需要經1至3個鹵基取代。
  44. 如申請專利範圍第1與36至43項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為CF3、CHF2、或環丁基。
  45. 如申請專利範圍第1與36至44項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9為(C1-C3)烷基。
  46. 如申請專利範圍第1與36至45項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2為CH2。
  47. 如申請專利範圍第1與36至46項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7為-CH2OH；及A為N。
  48. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式XII或其醫藥上可接受之鹽： 其中A為N或CH；R1為(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、視需要經1至3個鹵基取代之環丁基、或視需要經1至3個鹵基取代之環丙基； L2為CH2或CHMe；各R6係獨立地選自鹵基、-CN、-ORc、(C1-C4)烷基與經鹵基取代之(C1-C4)烷基；m為1或2；R7為氫或-CH2OH；及R9為-NH(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、或經OH取代之(C1-C4)烷基。
  49. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至48項中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑。
  50. 一種於個體中治療由ROR-γ傳介之一或多個疾病或疾患之方法，該方法包括給藥該個體有效治療量之如申請專利範圍第1至48項中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請專利範圍第49項所述之組成物。
  51. 如請專利範圍第50項所述之方法，其中該疾病或疾患係選自氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、支氣管炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、囊狀纖維化症、同種異體移植物排斥、多發性硬化症、硬皮症、關節炎、類風濕性關節炎、青少年期類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、橋本氏病、胰臟炎、自體免疫性糖尿病、第1型糖尿病、自體免疫性眼睛疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、局部性腸炎、發炎性腸道疾病(IBD)、發炎 性腸道症候群(IBS)、蕭格倫氏症候群、視神經炎、肥胖症、肝脂肪變性、脂肪組織相關發炎、胰島素抗性、第2型糖尿病、視神經脊髓炎、重症肌無力症、老年黃斑部病變、乾眼症、眼色素層炎、格林-巴利症候群、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(PsA)、抗類固醇氣喘、葛瑞夫茲氏症、鞏膜炎、重度憂鬱症、季節性憂鬱症、PTSD、躁鬱症、自閉症、癲癇症、阿茲海默症、與改變睡眠及/或晝夜節律相關之CNS障礙、子宮內膜異位症、阻塞型睡眠呼吸中止症候群(OSAS)、貝賽特氏症、皮膚肌炎、多發性肌炎、移植物抗宿主病、原發性膽汁性肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、類肉瘤病、原發性硬化性膽管炎、自體免疫性甲狀腺病、自體免疫多內分泌症候群第1型、自體免疫多內分泌症候群第2型、腹瀉疾病、神經脊髓炎、青少年期自發性關節炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺部高血壓、骨關節炎、皮膚萊什曼病、鼻竇鼻腔息肉病、與癌症。
  52. 如申請專利範圍第50或51項所述之方法，其中該疾病或疾患係選自氣喘、異位性皮膚炎、痤瘡、克隆氏症、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、蕭格倫氏症候群，眼色素層炎、貝賽特氏症、皮膚肌炎、多發性硬化症、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、硬皮症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(PsA)、抗類固醇氣喘、與類風濕性關節炎。
  53. 如申請專利範圍第50至52項中任一項所述之方法，其 中該疾病或疾患係選自異位性皮膚炎、痤瘡、皮膚肌炎、硬皮症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(PsA)、與類風濕性關節炎。
  54. 如申請專利範圍第53項所述之方法，其中該有效治療量係局部給藥。
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