MX2008014499A - Prolinamidas sustituidas, su perparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Prolinamidas sustituidas, su perparacion y su uso como medicamentos.

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MX2008014499A
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Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Georg Dahmann
Herbert Nar
Annette Schuler-Metz
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Son objeto de la presente invención nuevas prolinamidas sustituidas de la fórmula general (I) (ver fórmula I) en donde D, L, E, G, J, M, R3, R4, R5 Y R13 se definen como en la descripción, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que representan valiosas propiedades.

Description

PROLINAMIDAS SUSTITUIDAS. SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS Son objeto de la presente invención nuevas prolinamidas sustituidas de la fórmula general (I) sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades. Los compuestos de la fórmula general (I) anterior, así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos y sus estereoisómeros presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa. Objeto de la presente invención son nuevos compuestos de la fórmula general (I) anterior, su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su preparación y uso. Una 1.a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula donde significan ?1 un enlace, o un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o -C(O)-, y en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso, de modo independiente entre sí, significan un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil Ci-s-oxi, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, cicloalquenil C3-5-imino, alquil Ci-5-carbonilamino, un grupo alquilo Ci-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil Ci-5-oxi-alquilo Ci-5, amino-alquilo Ci-5, alquil Ci-5-amino-alquilo Ci-5, di-(alquil Ci-5)-am¡no-alquilo Ci-s, cicloalquilen C4.7-imino-alquilo Ci-5, carboxi-alquilo Co-5> alquil C-i-s-oxicarbonil-alquilo Co-5, aminocarbonil-alquilo Co-5, alquil Ci-5-aminocarbonil-alquilo Co-5, di-(alquil C-i-5)-aminocarbonil-alquilo Co-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o R7a significa un grupo fenilo sustituido con flúor, cloro , bromo, metilo, metoxi, amino o nitro o heteroarilo monocíclico, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, pentametilensulfuro, hexametilenimina, 1 ,3-dioxolano, 1 ,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona o [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo d-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1.3 o alquil Ci-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C(O), en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso, de modo independiente entre sí, significa un grupo alquilo Ci-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo C1.5, alquil Ci-5-oxi-alquilo C-i-5, amino-alquilo C-i-5, alquil Ci-5-amino-alquilo Ci-5, di-(alquil Ci-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C^-imino-alquilo Ci-5, carboxi-alquilo Co-5, alquil Ci.5-oxicarbonil-alquilo Co-5> aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil Ci-5-aminocarbonil-alquilo Co-5, di-(alquil Ci-5)-am¡nocarbonil-alquilo Co-5 o un grupo cicloalquilen C^-iminocarbonil-alquilo C0-5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetra h id ro-2(1 H)-pirimidinona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C-|.3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos ¡mino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo Ci-3 o alquil Ci-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un grupo sulfóxido o sulfona, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo CF2, sulfeno, sulfona NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil Ci-3-oxi, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil d^-amino, un grupo alquil C-i-5, alquenil C2-5-CH2-, alquinil C2-5-CH2-, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil Ci.5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3.6-carbonilo, alquil Ci-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, alquil Ci-5-oxicarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se hallan en los grupos mencionados con anterioridad pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5 -carbonita, o con un grupo hidroxi, alquil C-i-5-oxi, amino, alquil Ci-5-amino, dialquil Ci. 5-amino o cicloalquilen C4- -imino, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo d-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, ciano, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, CF30, CHF20, CH2FO, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil Ci-sJ-amino o cicloalquilen C4-7-imino y -L-E-G-J- significa un grupo -C-C-C-C o -C-C=C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C-i-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C-i-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno a dos sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo 03-5, un grupo nitrilo, hidroxi o alquil C-i-5-oxi, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquil d-5-oxi pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil Ci-5-carboniloxi, alquil C-i-5-oxicarboniloxi, carboxi-alquil C1.5-OXÍ, alquil Ci-5-oxicarbonil-alquil C1-5-OXÍ, mercapto, alquil Ci-5-sulfanilo, alquil Ci-5-sulfinilo, alquil Ci-5-sulfonüo, carboxi, alquil C-i-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C^-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-5-aminosulfonilo, di-(alquil Ci-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, amino, alquil C-i-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil Ci-5sulfonilamino, A/-(alquil Ci-5-sulfonil)-alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos antes mencionados en el anillo pueden estar sustituidos en cada caso con 1-4 grupos alquilo C-i-3 o alquil C-i-3-carbonilo o con 1-2 grupos oxo, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente total o parcialmente reemplazados por átomos de flúor, o un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C-i-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbon¡lo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, alquil Ci-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con alquilo Co-3, o un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bicíclico, fenil-alquilo Ci-5 o heteroaril-alquilo Ci-5 mono- o bicíclico, que puede estar sustituido en la parte del fenilo o heteroarilo eventualmente una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y grupo alquilo Ci-5, trifluorometilo, amino, alquil Ci.5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, hidroxi, alquil Ci.5-ox¡, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil Ci-5-oxicarbonilo, y cuando -L-E-G-J- significa un grupo -C-C-C-C, R4 también puede representar E o G también un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenilo C3-5-OXÍ, alquinil C-3-5-OXÍ, alquil C-2-s-oxi, cicloalquil C3-6-OXÍ, alquil Ci-5-aminocarboniloxi, di(alquil Ci.5)aminocarbon¡lox¡ o cicloalquilen C4-7-¡minocarboniloxi, fenil- alquil C-o-3-oxi, heteroaril-alquil Co-3-oxi, amino, alquil d-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, cicloalquilen C4-7-imino, acil Ci-3-amino, (acil Ci-3>alquil Ci-3-amino, alquil Ci-s-oxicarbonilamino, alquil C1-5-aminocarbonilamino, di(alquil C-i-s)- aminocarbonilamino o cicloalquilen C^-iminocarbonilamino, en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo previamente mencionados pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado del grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dimetilaminocarbonilo, alquil C1-5oxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxi, metoxi o amino, y los radicales fenilo o heteroarilo previamente mencionados pueden estar eventualmente sustituidos una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y alquilo Ci-5, trifluorometilo, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, hidroxi, alquil C-i-5-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil Ci-5-oxicarbonilo, con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o que dos átomos formen un enlace -0-0 o -S-O, y R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.5, alquenilo C2-5 o alquinilo C2-5 o un grupo fenil-alquilo Co-5, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi C-i-scarbonilo, o siempre que R5 esté unido con E o G también puede representar un grupo hidroxi o metoxi, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-7 miembros o un carbociclo monoinsaturado de 5-7 miembros, en donde uno de los miembros de la cadena de carbonos de este ciclo puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -NH-, -N(alquilo C-i-5)-, -N(alquil Ci-4-carbonilo) o carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos miembros directamente adyacentes de la cadena de carbono de estos carbociclos C4-7 pueden estar reemplazados por un grupo - C(0)NH, -C(0)N(alquilo C1-5), -S(0)2NH, o -S(0)2N(alquilo d.5), y/o en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-7 pueden estar reemplazados por un grupo -O- CH2-CH2-O, y/o en donde 1 a 3 átomos de carbono de estos ciclos de 3-7 miembros pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno o dos átomos de flúor o uno o dos grupos alquilo Ci-5 o hidroxi, formiloxi, alquil C-i-5-oxi, alquil Ci-5-carboniloxi, amino, alquil C-i-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, cicloalquilen C4-7-imino, alquil Ci-5-carbonilamino, cicloalquil C3-6-carbonil-amino, nitrilo, carboxi- alquilo C -5, alquil Ci-5-oxicarbonil-alquilo C-i-5, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-s-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo o cicloalquilen C4.7-iminocarbonilo, con la condición de que esté excluido un ciclo de este tipo formado junto con R4 y R5, en el que dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno en el ciclo estén separados por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -0-0 o -S-O, o el fragmento significa el grupo R13 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, M significa un anillo fenilo, tienilo o piridilo eventualmente sustituido con R2 y R6, en donde R2 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo metilo, etilo, vinilo, metoxi, etinilo, ciano o -C(0)NH2, y R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, un grupo alquilo d-3 eventualmente sustituido con átomos de flúor, ciano, amino, o NhfeCÍO), en donde, si no se mencionó de otro modo, por la expresión "grupo heteroarilo", precedentemente mencionada en las definiciones, se ha de entender un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo ¡mino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo ¡mino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-3 o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo ¡mino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-3 y tres átomos de nitrógeno, y, además, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono vecinos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo Ci-3, hidroxi, alquiloxi Ci-3, amino, alquil Ci-3-am¡no, di-(alquil Ci-3)-amino o cicloalquilen C3-6-imino, y la unión se realiza a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, y en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión "átomo de halógeno" mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un átomo del grupo fluoro, cloro, bromo y yodo, y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser ¡guales o diferentes, y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, si no se mencionó de otro modo, pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos son los grupos piridilo, A/-oxi-piridilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, [1 ,2,3]triazinilo, [1 ,3,5]triazinilo, [1 ,2,4]triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, [1 ,2,3]oxadiazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, furazanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1 ,2,3]tiadiazolilo, [1 ,2,4]tiadiazolilo o [1 ,2,5]tiadiazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son el grupo bencimidazolilo, benzofuranilo, benzo[c]furan¡lo, benzotiofenllo, benzo[c]tiofenilo, benzotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[af]¡sotiazolilo, benzooxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[c/]¡soxazol¡lo, benzo[1 ,2,5]oxadiazol¡lo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazol¡lo, benzo[c(][1 ,2,3]triaz¡nilo, benzo[1 ,2,4]tr¡azin¡lo, benzotriazolilo, cinolinilo, quinolinilo, /V-oxi-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, /V-oxi-quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, ¡ndolilo, isoindolilo o 1-oxa-2,3-diaza-indenilo. Ejemplos de los grupos alquilo Ci-e, precedentemente mencionados en las definiciones, son el grupo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferc.-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, 3-metil-2-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,2-dimetil-3-butilo o 2,3-dimetil-2-butilo. Ejemplos de los grupos alquiloxi Ci-5 precedentemente mencionados en las definiciones son el grupo metiloxi, etiloxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, íerc.-butiloxi, 1-pentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi o neo-pentiloxi. Ejemplos de los grupos alquenilo C2-5 precedentemente mencionados en las definiciones son el grupo etenilo, 1-propen-1-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, 1-penten-1-ilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1- hexen-1-ilo, 2-hexen-1-ilo, 3-hexen-1-ilo, 4-hexen-1-ilo, 5-hexen-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-2-ilo, but-1-en-3-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, pent-1-en-2-ilo, pent-2-en-2-ilo, pent-3-en-2-ilo, pent-4-en-2-ilo, pent-1-en-3-ilo-, pent-2-en-3-ilo, 2-metil-but-1-en-1-ilo, 2-metil-but-2-en-1-ilo, 2-metil-but-3-en-1-ilo o 2-etil-prop-2-en-1-ilo. Ejemplos de los grupos alquinilo C2-5 precedentemente mencionados en las definiciones son el grupo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butin-1 -ilo, 1-butin-3-ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 1-pentin-1-ilo, 1-pentin-3-ilo, 1-pentin-4-ilo, 2-pentin-1-ilo, 2-pentin-3-ilo, 3-pentin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo, 2-metil-1-butin-4-ilo, 3-metil-1 -butin-1 -ilo ó 3-metil-1-butin-3-ilo. Una 2a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que E, G, J, L, M, R3-R5 y R13 se definen como se describió en la forma de realización 1 y en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula donde significan K1 un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o -C(O), y en donde R7a/R7b/R7Cj cada uno de modo independiente entre sí, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil C-i-5-oxi, alquilo C-i-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C(R7bR7c)-corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo de 3 miembros y K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C(O), en donde R8a/R8b/R8c en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo Ci-5, y/o dos radicales R8b/R8c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3 miembros y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo sulfeno, sulfona, -CF2 NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil Ci-3-oxi, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci.3)-amino, alquilo Ci-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2- o cicloalquilo C3-6, y en el que A1 significa N o CR 0, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1.5, CF3, ciano, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, alquil Ci-s-amino, di-(alquil Ci-5)-amino o cicloalquilen C4-7-imino. Una 3a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de las formas de realización 1 ó 2, en los que E, G, J, L, M, R3-R5 , R13, D, K1, K2 y K3 se definen como se describió en la primera o la segunda forma de realización, y en los que X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1.5, alilo o ciclopropilo, y A1 significa CR10, A2 significa CR11 , A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo metilo, CF3, ciano-, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, hidroxi, metoxi, CF30, CHF20, CH2FO. Una 4a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de la fórmula general (I) en los que D, E, G, J, L, M, R3 y R13 se definen como se describió en la forma de realización 1 , 2 ó 3, y en los que R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de flúor, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente sustituidos, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil Ci-s-amino, di-(alquil Ci^-amino, alquil Ci-5-carbonilamino, alquil Ci-5-sulfonilamino, A/-(alquil Ci-5-sulfonil)-alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbon¡lo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil Ci.5)-aminocarbonilo, alquil Ci-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C^Hminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con alquilo Co-3 y cuando -L-E-G-J- significa un grupo -C-C-C-C, R4 en E o G también puede representar un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenil 03.5-0x1, alquinil C-3-5-OXÍ, alquil 02-5-0x1, cicloalquil 03.6-0x1, alquil Ci-5-aminocarboniloxi, di(alquil Ci-5)am¡nocarbonilox¡ o cicloalquilen C4-7-¡minocarboniloxi, fenil-alquil C0-2-oxi, que puede estar sustituido en el anillo fenilo con 1-2 átomos de flúor o grupos metoxi, un grupo amino, alquil C-i-s-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, cicloalquilen C4-7-imino, acil Ci-3-amino, (acil C-i^-alquil Ci-3-amino, alquil Ci-5-oxicarbonilamino, alquil Ci-5-aminocarbonilamino, di(alquil Ci-5)aminocarbonilamino o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilamino, en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo antes mencionados pueden estar sustituidos cada uno, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado del grupo dimetilaminocarbonilo, alquil Ci-5oxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxi, metoxi o amino, con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del srupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o de que dos átomos formen un enlace -0-0 o -S-O, y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-5) alilo, propargilo o bencilo, o siempre que R5 esté unido con E o G, también puede representar un grupo hidroxi o metoxi o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-7 miembros, en donde uno de los miembros de la cadena de carbonos de este ciclo puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -NH-, -N(alqu¡lo Ci-5)-, -N(alquil Ci-4-carbonilo) o carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos miembros directamente adyacentes de la cadena de carbono de estos carbociclos C4-7 pueden estar reemplazados por un grupo -C(0)NH, -C(0)N(alquilo C1-5), -S(0)2NH, o -S(0)2N(alquilo C1-5), y/o en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos Cs-7 pueden estar reemplazados por un grupo -O-CH2-CH20, con la condición de que esté excluido un ciclo de este tipo formado junto con R4 y R5, en el que dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno en el ciclo estén separados por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -O-O o -S-O. Una 5a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de las formas de realización 1 , 2, 3 ó 4, en los que D, M, R3 y R13 se definen como se describió en la forma de realización 1 , 2, 3 ó 4, y en los que -L-E-G-J-significa un grupo -C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, que se definen como anteriormente en las formas de realización 1 , 2, 3 ó 4. Una 6a forma de ón de la presente invención comprende aquellos compuestos de las formas de realización 1 , 2, 3, 4 ó 5, en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula general donde significan K1 un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o -C(O), en donde R7a significa un grupo alquilo Ci-2 y R7b/R7c significa, en cada caso, de modo independiente entre sí, un grupo hidroxi, metoxi o alquilo C-i-3, en donde los dos radicales R7b/R7c no simultáneamente pueden estar unidos a través de un átomo de oxígeno con el átomo de carbono del anillo, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo de 3 miembros, y K2 y K3 significan cada uno, de modo independiente entre sí, un grupo -CH2, -CHR8a o -CR8bR8c, en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C-i-3, y/o d os radicales R8b/R8c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3 miembros y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-3, alilo o ciclopropilo y A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa CR12, en donde R10, R 1 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo metilo, CF3, hidroxi, metoxi, CF30, CHF20, CH2FO, y -L-E-G-J- significa un grupo -C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrógeno, y R4 es un átomo de hidrógeno o es un grupo alquilo C-i-3 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo pueden estar sustituidos con un grupos alquilo Ci-6 lineal o ramificado eventualmente, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxi, alquil Ci_5-oxi, carboxi, alquil C-i-s-oxicarbonilo, o cuando R4 está unido a E o G también puede representar un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil Ci. 5-aminocarboniloxi, di(alquil Ci-sJaminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-iminocarboniloxi, con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo CH2 eventualmente sustituido, y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-5, alilo o bencilo, o siempre que R5 esté unido con E o G también puede representar un grupo hidroxi o metoxi, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=0, o un grupo -CF2, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-6 miembros, en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5.6 pueden estar reemplazados juntos por un grupo -O-CH2-CH2O, R13 significa un átomo de hidrógeno, M significa un anillo piridilo sustituido con R2 en la posición 4 o con R2 en la posición 5, en el que R2 representa un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo metoxi o etinilo, y R6 representa un átomo de hidrógeno o de flúor. Una 7a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de las formas de realización 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 en los que D, R3, R13 y M se definen como con anterioridad y en los que el anillo central significa Una 8a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de las formas de realización 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula general Una 9a forma de realización de la presente invención comprende aquellos compuestos de las formas de realización 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 que tienen configuración R en los miembros G y L de la cadena del anillo central de 5 miembros. Conforme a la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se obtienen según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos: (a) la preparación de un compuesto de la fórmula general (lia) o (llb) en donde A1 a A3, K1 a K3, M y R1 a R6 se definen como se mencionan en la forma de realización 1 , y que puede estar protegido eventualmente en grupos amino, hidroxi, carboxi o tiol existentes por grupos protectores usuales tal como se describe, por ejemplo en T.W. Greene, P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 y 1999, y cuyos grupos protectores en la bibliografía se pueden separar de acuerdo con un método conocido, se describe en los ejemplos de realización o, por ejemplo, se pueden llevar a cabo de acuerdo con uno de los siguientes esquemas de fórmula 1 y 2 o por analogía a los procedimientos de síntesis que se describen en los documentos WO2004/87695, WO2004/87646 o WO2003/45912. Esquema 1 compuesto de la fórmula (II a) lmente, separación rupo protector Esquema 2 (PG = grupo protector del grupo amino) i) acilación iii) separación del grupo protector amino iv) síntesis de u la fórmula (II a) en donde significan Q/Q1 un grupo lábil o un grupo convertible in situ en un grupo lábil tales como, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alquil C1-4-ox¡, alquiloxicarboniloxi, 4-nitrofeniloxi, triclorometilo o aciloxi, y PG representa un grupo protector conocido en la bibliografía de la función amino tales como, por ejemplo, un grupo terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o trifluoroacetilo. Las etapas de reacción i) -iv) descritas en los esquemas 1 y 2 se pueden llevar a cabo de la manera descrita en los ejemplos o de acuerdo con condiciones conocidas en la bibliografía, por ejemplo, de la siguiente forma: i) Acilación de una amina (IVa) con un ácido carboxílico eventualmente activado (V) o (VI): La acilación se lleva a cabo convenientemente con un correspondiente halogenuro o anhídrido en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, lejía de sosa o sulfolano eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica a temperaturas de entre -20 y 200 °C, pero con preferencia a temperaturas de entre -10 y 100 °C.
Pero la acilación también se puede llevar a cabo con el ácido libre eventualmente en presencia de un agente activador del ácido o un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de etil-1 -etoxi-1 ,2-dihidroquinolin-1 -carboxilato, éster ¡sobutílico del ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, cicloanhídrido del ácido propanfosfónico, A/. V-dicicIohexil-carbodiimida, A/./V-dicicIohexil-carbodiimida/ácido canforsulfónico, ?/,? -diciclohexil-carbodiimida//V-h¡droxisuccinimida o 1-hidroxi- benzotriazol, /V,/V-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de O-íbenzotriazol-l-i -A/.A/./V./V-tetrametil-uronio//V-metilmorfolina, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- -il)-A/,/V,A/',/\/'-tetra-metiluronio//\/-etildiisopropilam¡na, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-il)-A/,A/,A/',/V-tetrametiluronio/A/-metilmorfolina, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-^^A/'./V'-tetrametil-uronio/trietilamina, /V./V-tionildiimidazol o trifenilfosfina/te-tracloruro de carbono, eventualmente con la adición de una base auxiliar como lejía de sosa, carbonato o hidrógeno-carbonato de cesio, de potasio o de sodio o una base aminada como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina a temperaturas de entre -20 y 200 °C, pero con preferencia a temperaturas de entre -10 y 160 °C. La acilación también se puede realizar con un éster de ácido carboxílico (V) o (VI) y con la amina (IVa) por activación con trimetilaluminio. Otros procedimientos para el acoplamiento amídico se describen, por ejemplo, en P. D. Bailey, I. D. Collier, K. M. Morgan en "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, página 257ff., Pergamon 1995, o también en Houben-Weyl, tomo complementario 22, Thieme Verlag, 2003 y la bibliografía allí citada. ii) o bien iii) separación de un grupo protector. La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se realiza, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante separación del éter, p. ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100 °C, preferentemente a temperaturas entre 10 y 50 °C. La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza, sin embargo, por ejemplo por hidrogenólisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50 °C, pero preferentemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferentemente de 1 a 5 bar. La separación de un grupo protector también se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en T. W. Greene, P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 y 1999. iv) Síntesis de una urea La reacción de un derivado (Vlla) con un isocianato (VIII) o un ácido carbámico eventualmente activado IX -como por jemplo un éster de ácido 4-nitrofenilcarbámico- se realiza en un disolvente tal como, por ejemplo, agua, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o sulfolano o una mezcla de los disolventes mencionados, eventualmente con la adición de una base auxiliar como lejía de sosa, carbonato o hidrógeno-carbonato de cesio, potasio o sodio o una base aminada como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina a temperaturas de entre -20 y 200 °C, pero con preferencia a temperaturas de entre -10 y 160 °C. La síntesis de compuestos de la fórmula general (llb) se puede realizar análogamente a los esquemas 1 y 2 a partir del eslabón (IVb). (b) Los eslabones de las fórmulas generales (IVa) y (IVb) en las que A1, A2, A3, K1, K2, K3, X y R3 se definen como se menciona en la forma de realización 1 , y que pueden estar protegidas eventualmente en grupos amino, hidroxi, carboxi o tiol existentes por grupos protectores usuales, tales como, por ejemplo, los descritos en T. W. Greene, P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 y 1999, y cuyos grupos protectores se pueden separar en la bibliografía de acuerdo con un método conocido en el curso de la secuencia de síntesis en compuestos de la fórmula (I), se conocen de la bibliografía, o cuya síntesis se describe en los ejemplos de realización, o se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos en la bibliografía o por analogía a los procedimientos de síntesis conocidos en la bibliografía tales como, por ejemplo, en el documento WO2006/108709; S. Durand-Henchoz et al. Bull. Soc. Chim. France 1966, 11 , 3413; J. P. Deer et al. Synth. Commun. 2002, 32, 2555; G. J. Quallich et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4116 o en J. D. Harling et al. Synth. Commun. 2001 , 31 , 787. A modo de ejemplo, se pueden preparar compuestos de las fórmulas generales (IVa) y (IVb), en donde R3 es un átomo de hidrógeno y A1, A2, A3, K1, K2, K3 y X se definen como se menciona en la forma de realización 1 por reducción del grupo nitro de compuestos de la fórmula general (Xa) y (Xb) o (Xb) en donde A1, A2, A3, K , K2, K3 y X se definen como se menciona en la forma de realización 1 , de la siguiente manera. La reducción del grupo nitro se lleva a cabo, por ejemplo, convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como agua, solución acuosa de cloruro de amonio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, acetanhídrido con metales tales como hierro, cinc, estaño o compuestos de azufre tales como sulfuro de amonio, sulfuro de sodio o ditionita de sodio o por hidrogenacion catalítica con hidrógeno, por ejemplo, a una presión de entre 0.5 y 100 bar, pero con preferencia de entre 1 y 50 bar, o con hidrazina como agente de reducción, convenientemente en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, níquel Raney, paladio sobre carbón, óxido de platino, platino en fibras minerales o radio, o con hidruros complejos tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como agua, metanol, etanol, isopropanol, pentano, hexano, ciclohexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, metilpropionato, glicol, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dioxano, tetrahidrofurano, /V-metilpirrolidinona, o también A/-etil-diisopropilamina, /V-alquil C-i-s-morfolina, /V-alquil Ci-5-piperidina, /V-alquil C1-5-pirrolidina, trietilamina, piridina, por ejemplo, a temperaturas de entre -30 y 250 °C, pero con preferencia de entre 0 y 150 °C. " (c) Los eslabones de las formulas generales (V), (VI) (VIII) (IX) en las que R4, R5, R6 y R2 están definidos como se menciona en la forma de realización 1 , y en donde Q/Q1 representa, por ejemplo, un grupo hidroxi o alquil Ci-4-oxi, un átomo de halógeno, un grupo alquiloxicarboniloxi o aciloxi que pueden estar protegidas eventualmente en grupos amino, hidroxi, carboxi o tiol existentes por grupos protectores usuales, tales como, por ejemplo, los descritos en T. W. Greene, P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 y 1999, y cuyos grupos protectores se pueden separar en la literatura de acuerdo con un método conocido en el curso de la secuencia de síntesis en compuestos de la fórmula (I), se conocen en la bibliografía, o cuya síntesis se describe en los ejemplos de realización, o se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos en la bibliografía o análogamente a procedimientos de síntesis conocidos en la bibliografía tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004/87646, WO2003/45912, WO06/32342 o US2007/0015812. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o ¡mino pueden protegerse durante la reacción mediante grupos protectores habituales, los cuales se separan de nuevo después de la reacción.
A modo de ejemplo, como radical protector se tienen en cuenta para un grupo hidroxi el grupo metoxi, benciloxi, trimetilsililo, acetilo, benzoílo, ferc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo. A modo de ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo se tienen en cuenta los grupos trimetilsililo, metilo, etilo, tere-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo. A modo de ejemplo, como radical protector para un grupo amino, alquilamino o ¡mino se tienen en cuenta los grupos acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino adicionalmente el grupo ftalilo. A modo de ejemplo, como radical protector para el grupo etinilo se tienen en cuenta los grupos trimetilsililo, difenilmetilsililo, terc.butildimetilsililo o 1-hidroxi-1-metil-etilo. Otros grupos protectores que se pueden emplear y su separación se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Syntesis", Wiley, 1991 y 1999. La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se realiza, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante separación del éter, p. ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100 °C, preferentemente a temperaturas entre 10 y 50 °C.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza, sin embargo, por ejemplo por hidrogenólisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50 °C, pero preferentemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferentemente de 1 a 5 bar. La separación de un grupo metoxibencilo puede efectuarse también en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio (IV) amonio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a temperaturas entre 0 y 50 °C, pero preferentemente a la temperatura ambiente. La separación de un grupo metoxi se efectúa convenientemente en presencia de tribromuro de boro en un disolvente tal como cloruro de metileno, a temperaturas entre -35 y -25 °C. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se realiza, sin embargo, preferentemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. La separación de un radical ferc.-butilo o terc.-butoxicarbonilo se realiza preferentemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente con el uso de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o éter. La separación de un radical ftalilo se realiza preferentemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50 °C.
La separación de un radical aliloxicarbonilo se realiza mediante tratamiento con una cantidad catalítica de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0), preferentemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y preferentemente en presencia de un exceso de una base tal como morfolina ó 1 ,3-dimedona, a temperaturas entre 0 y 100 °C, preferentemente a la temperatura ambiente y bajo un gas inerte, o mediante tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro de tris-(trifenilfosfina)- rodio(l) en un disolvente tal como etanol acuoso y eventualmente en presencia de una base tal como 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, a temperaturas entre 20 y 70 °C. Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general (I) se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general (I), que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) , en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general (I) con al menos dos átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, p. ej. mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales en el caso de que resulten en forma racémica, pueden separarse a continuación, como se ha mencionado arriba, en los enantiómeros. La separación enantiomérica se realiza con preferencia por separación cromatográfica en columna en fase quiral o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o amidas, en especial ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales o derivado diastereoisomérico obtenida de esta manera, por ejemplo, en virtud de distintas solubilidades, pudiendo liberar de las sales o derivados diastereoméricos puros las antípodas libres por acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula (I) se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los nuevos compuestos de la fórmula (I), así obtenidos, en el caso de que contengan un grupo carboxi, se transforman eventualmente a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos de la fórmula general (I), así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico el cual se basa preferentemente en un efecto que influye sobre trombina o factor Xa, por ejemplo en un efecto inhibidor de trombina o inhibidor de factor Xa, en un efecto prolongador del tiempo de aPTT y en un efecto inhibidor de serina proteasas relacionadas tales como, p. ej., uroquinasa, factor VI la, factor IX, factor XI y factor XII. Los compuestos enumerados en la parte experimental se pueden investigar en cuanto a su acción sobre la inhibición del factor Xa de la siguiente manera. Metodología Medición enzimocinética con sustrato cromógeno. La cantidad de p-nitroanilina (pNA) liberada por factor Xa humano a partir del sustrato cromógeno incoloro se determina por fotometría a 405 nm. Es proporcional a la actividad de la enzima empleada. La inhibición de la actividad enzimática por parte de la sustancia de ensayo (referida al control de disolvente) se calcula a diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo y, a partir de ello, se calcula la CI5o como aquella concentración que inhibe en un 50% al factor Xa empleado. Material Tampón de tris (hidroximetil)-aminometano (100 mmol) y cloruro de sodio (150 mmol), pH 8.0 más 1 mg/ml de fracción de albúmina humana V, libre de proteasa. Factor Xa (Calbiochem), actividad específica: 217 Ul/mg, concentración final: 7 Ul/ml por tanda de reacción.
Sustrato S 2765 (Chromogenix), concentración final: 0,3 mM/l (1 KM) por tanda de reacción. Sustancia de ensayo: concentración final 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01. 0.003, 0.001 Mmol/I. Realización 10 µ? de una solución de partida concentrada 23.5 veces de la sustancia de ensayo o disolvente (control), 175 µ? de tampón TRIS/HSA y 25 µ? de solución de uso de factor Xa de 65.8 U/L se incuban durante 10 minutos a 37 °C. Después de la adición de 25 µ? de solución de uso S 2765 (2.82 mmol/L) la muestra se mide en el fotómetro (SpectraMax 250) a 405 nm durante 600 segundos a 37 °C. Evaluación 1. Determinación del incremento máximo (deltaOD/minutos) a lo largo de 21 puntos de medición. 2. Cálculo del % de inhibición referido al control de disolvente. 3. Determinación de una curva de dosis-efecto (% de inhibición frente a la concentración de sustancia). 4. Determinación de la CI50 por interpolación del valor X (concentración de sustancia) de la curva de dosis-efecto a Y = 50 % de inhibición. Todos los compuestos ensayados muestran valores de IC5o, que son inferiores a 100 pmol/l. Los compuestos preparados de acuerdo con la invención son, por lo general, bien compatibles. En virtud de sus propiedades farmacológicas, son apropiados nuevos compuestos y sus sales de tolerancia fisiológica para prevenir y tratar enfermedades trombóticas venosas y arteriales como, por ejemplo, prevenir y tratar trombosis de venas profundas de las piernas, tromboflebitis, impedimento de reoclusiones después de operaciones de bypass o angioplastia (PT(C)A), así como la oclusión en caso de enfermedades arteriales periféricas, así como evitar y tratar embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada y sepsis grave, impedir y prevenir DVT en pacientes con exacerbación de EPOC, tratar colitis ulcerosa, prevenir y tratar trombosis coronaria, prevenir ataque apopléjico e impedir oclusión de shunts. Adicionalmente, los compuestos según la invención son apropiados para el apoyo antitrombótico en un tratamiento trombolítico como, por ejemplo, con alteplasia, reteplasia, tenecteplasia, estafiloquinasa o estreptoquinasa, para evitar la restenosis a largo plazo después de PT(C)A, para la prevención y el tratamiento de eventos isquémicos en pacientes con todas las formas de cardiopatía coronaria, para impedir la metástasis y el crecimiento de tumores y procesos inflamatorios, por ejemplo, en el tratamiento de fibrosis pulmonar, para la prevención y el tratamiento de artritis reumatoide, para prevenir o impedir adhesiones tisulares dependientes de fibrina y/o formación de tejido cicatricial, así como para estimular los procesos de curación de heridas. Los compuestos mencionados también se pueden emplear como anticoagulantes en relación con la preparación, almacenamiento, fraccionamiento o uso de sangre completa o en caso de procedimientos terapéuticos invasivos, por ejemplo, para recubrir prótesis, válvulas artificiales para el corazón y catéteres para la reducción del riesgo de trombosis. En virtud de sus propiedades farmacológicas, los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan, además, para el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Un razonamiento para ello resulta, por ejemplo, de los siguientes hallazgos, de los cuales se puede concluir que los inhibidores de trombina o inhibidores del factor Xa, por inhibición de la formación o actividad de la trombina, podrían representar valiosos medicamentos en el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Estudios clínicos y experimentales demuestran que mecanismos neurotóxicos, por ejemplo la inflamación que va acompañada de la activación de proteasas de la cascada de coagulación, participa en la muerte de neuronas como consecuencia de traumas del cerebro. Diferentes estudios apuntan a una participación de trombina en procesos neurodegenerativos, por ejemplo como consecuencia de una apoplejía, operación repetida de puenteo arterial o lesiones traumáticas del cerebro. Por ejemplo, una actividad incrementada de trombina pudo detectarse todavía días después de una lesión de los nervios periférica. Además, se pudo demostrar que la trombina provoca una retracción de las neuritas, así como la proliferación de glía y la apoptosis en cultivos primarios de neuronas y células de neuroblastoma (para una perspectiva, véase: Neurobiol. Aging, 2004, 25(6), 783-793). Más allá de ello, distintos estudios in vitro en cerebros de pacientes con mal de Alzheimer indican que la trombina desempeña un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad (Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54). Una acumulación de trombina inmunorreactiva pudo detectarse en placas de neuritas en cerebros de pacientes de Alzheimer. In vitro se demostró que la trombina juega asimismo un papel en la regulación y estimulación de la producción de la "proteína precursora amiloide -amiloid Precursor Proteins" (APP), así como en la separación de la APP en fragmentos, los cuales pueden detectarse en las placas de amiloides en el cerebro de pacientes de Alzheimer. Además, pudo demostrarse que la activación microglial inducida por trombina conduce in vivo a la degeneración de neuronas dopaminérgicas nigrales. Estos hallazgos permiten concluir que la activación microglial - desencadenada por sustancia o sustancias endógenos tales como, por ejemplo, la trombina - participa en el proceso neuropatológico de la muerte de la célula de neuronas dopaminérgicas, tal como aparece en pacientes con la enfermedad de Parkinson (J. Neurosci., 2003, 23, 5877-86). Los nuevos compuestos y sus sales de tolerancia fisiológica también se pueden emplear para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares arteriales en la terapia combinada con principios activos reductores de lípidos como inhibidores de la HMG-CoA reductasa y vasodilatadores, en especial inhibidores de ACE, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de renina, antagonistas del ß-receptor, antagonistas del a-receptor, diuréticos, bloqueadores del canal de Ca o estimulantes de la guanilato ciclasa soluble. Al aumentar la acción antitrombótica, los nuevos compuestos y sus sales de tolerancia fisiológica también se pueden emplear en la terapia combinada con otros anticoagulantes tales como, por ejemplo, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o inhibidores directos de trombina, por ejemplo, hirudina recombinante o inhibidores de trombina "de sitio activo" Los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles pueden emplearse terapéuticamente en combinación con ácido acetilsalicílico, con inhibidores de la agregación de plaquetas tales como antagonistas del receptor de fibrinógeno (p. ej. Abciximab, Eptifibatida, Tirofiban, Roxifiban), con activadores fisiológicos e inhibidores del sistema de coagulación y sus análogos recombinantes (p. ej. proteína C, TFPI, antitrombina), con inhibidores de la agregación inducida por ADP (p. ej. Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidina), con antagonistas del receptor P2T (p. ej. Cangrelor) o con antagonistas del receptor de tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados (p. ej. Terbogrel). La dosificación necesaria para conseguir el efecto correspondiente asciende, convenientemente en el caso de administración intravenosa, a 0.01 hasta 3 mg/kg, preferentemente 0.03 a 1.0 mg/kg, y en el caso de administración oral, a 0.03 hasta 30 mg/kg, preferentemente 0.1 a 10 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula (I) preparados de acuerdo con la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, se pueden incorporar, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, en preparados galénicos habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles pueden emplearse terapéuticamente en combinación con ácido acetilsalicílico, con inhibidores de la agregación de plaquetas tales como antagonistas del receptor de fibrinógeno (p. ej. Abciximab, Eptifibatida, Tirofiban, Roxifiban), con activadores fisiológicos e inhibidores del sistema de coagulación y sus análogos recombinantes (p. ej. proteína C, TFPI, antitrombina), con inhibidores de la agregación inducida por ADP (p. ej. Clopidogrel, Ticlopidina), con antagonistas del receptor P2T (p. ej. Cangrelor) o con antagonistas del receptor de tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados (p. ej. Terbogrel). Parte Experimental Los siguientes Ejemplos deben explicar la invención con más detalle, pero sin limitar a ésta en su alcance. Para los compuestos preparados se presentan, por norma general, puntos de fusión y/o espectros de IR, UV, 1H-RMN y/o de masas. Si no se indica de otro modo, valores de Rf se determinaron utilizando placas preparadas de CCD de gel de sílice 60 F25 (E. Merck, Darmstadt, n° de Artículo 1 ,05714) sin saturación de la cámara. Los valores Rf calculados bajo la denominación Alox se determinaron utilizando placas preparadas de CCD de óxido de aluminio 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, n° de Artículo 1 ,05713) sin saturación de la cámara. Los valores Rf calculados bajo la denominación Reversed-fase-8 se determinaron utilizando placas preparadas de CCD de RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, n° de Artículo 1 ,15684) sin saturación de la cámara. Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Para las purificaciones cromatográficas se utilizó gel de sílice de la firma Millipore (MATREX™, 35-70 pm). En el caso de que falten datos más precisos con respecto a la configuración, queda abierto si se trata de estereoisómeros puros o de mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros. Los datos de HPLC-MS se generaron bajo las condiciones siguientes: Método A: Espectrómetro de masa Waters Alliance 2690, Waters ZQ2000 con detector de diodos 996. Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.10% B: acetonitrilo con TFA al 0.8% Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.00 0.10 95 5 1.00 3.10 2 98 1.00 Como fase estacionaria servía una columna X-Terra MS C18, 2.5 µ??, 4.6 mm x 30 mm. La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-500 nm. Método B: Waters Alliance 2695, detector PDA 2996. Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.13% B: acetonitrilo Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 3.50 0.18 95 5 3.50 2.00 2 98 3.50 2.20 2 98 3.50 Como fase estacionaria servía una columna Varían Microsorb 100 C18, 3 µ?t?, 4.6 mm x 30 mm. La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-380 nm.
Método C: Waters Alliance 2695, detector PDA 2996. Como fase móvil se empleó: A Agua con 0.1 % de HCOOH B: Acetonitrilo con 0.1% de HCOOH Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.60 4.50 10 90 1.60 Como fase estacionaria servía una columna YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 4.6 mm x 75 mm. Método D: Waters Alliance 2695, detector PDA 2996. Como fase móvil se empleó: A Agua con 0.1 % de HCOOH B: Acetonitrilo con 0.1 % de HCOOH Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.60 4.50 10 90 1.60 Como fase estacionaria servía una columna Zorbax StableBond C18, 3 µ?t?, 4.6 mm x 75 mm. En las descripciones de los ensayos, se usan las siguientes abreviaturas. DCM diclorometano DI PEA /V-etil-diisopropilamina DMF N,N-dimetilformamida EtOH etanol sat. saturado h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-l)-A/,/V,A/',A/-tetrametiluronio i. vac. al vacío conc. concentrado min minuto(s) NMM A/-metil-morfol¡na Rf factor de retención Rt tiempo de retención TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-¡l)-/V,A/,A/\AMetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (a) Ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (como hidrocloruro) 10.3 g (48.9 mmol) de 1 -terc.-butoxiéster del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico se disuelven en 50 mi de THF, se mezclan con 50 mi de ácido clorhídrico 6 N (300 mmol) y se agitan durante tres horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 7.89 g (cuantitativo) CeH NOa (145,16) x HCI Espectro de masa: (M+H)+ = 146 (b) Ácido (2R,4R)-1 -(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico A una mezcla de 7.89 g (43.9 mmol) de hidrocloruro de ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico en 288 mi de solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio se añaden 13.5 g (87.8 mmol) de 4-cloro-fenilisocianato y se agita durante 3 h a 80 °C. Se añaden otros 0.6 g des isocianato y se agita durante otra hora más. A continuación se enfría la mezcla de reacción y se filtra del sólido. El sólido se lava con agua. Las fases acuosas se combinan y se acidifican con ácido clorhídrico acuoso 6 N. A continuación se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 10.0 g (76%) Valor Rf: 0.47 (RP-8; metanol / solución al 5% de cloruro de sodio 6:4) Espectro de masa: (M+H)+ = 299/301 (isótopo de cloro) (c) 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico A una solución de 299 mg (1 mmol) de ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico en 2 mi de THF se añaden 248 mg (0.266 mmol) de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina y se agita durante 30 min. Luego se añaden 162 mg (1 mmol) de 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina y se agita a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM / (etanol/amoníaco 95:5) 96:4 - 94:6). Rendimiento: 15 mg (3 %) Valor Rf: 0.41 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoníaco = 90:10:1 ) Espectro de masa: (M+H)+ = 443/445 (isótopo de cloro) Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos: Ejemplo 4 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (como sal de trifluoroacetato) (a) 1-terc.-butil-éster-2-met¡l-éster del ácido (2S/R,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico A una solución de 4.8 mi (34.2 mmol) de düsopropilamina en 200 mi de THF se añaden gota a gota a ~5 °C 21.4 mi (1.6 M en n-hexano, 34.2 mmol) de solución de n-butil-litio y se agita durante 10 min. Luego se enfría la mezcla hasta -35 °C y se combina con una solución de 5.8 g (22.4 mmol) de 1 -terc.-butil-éster-2-metil-éster del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico en 200 mi de THF. La mezcla se callenta en un lapso de una hora hasta 0 °C y luego se enfría hasta -78 °C. Se añaden gota a gota 2.1 mi (33.7 mmol) de yoduro de metilo y se agita durante 4 horas a -78 °C. Luego se añaden gota a gota 3 mi de solución saturada de cloruro de amonio y se calienta hasta TA. A continuación se mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM / MeOH 4:1 ). Rendimiento: 4.2 g (69%) Valor Rf: 0.38 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 80:20) C13H23N05 (273.33) Espectro de masa: (M+H)+ = 274 (b) Ester metílico del ácido (2S/R,4R)-4-metoxi-2-metil-p¡rrolidin-2-carboxílico (sales de trifluoroacetato) 800 mg (293 pmol) de 1-terc.-butil-éster-2-metil-éster del ácido (2S/R.4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico se disuelven en 2.5 mi de DCM, se mezclan con 2.5 mi de TFA y se agitan durante 16 horas a TA. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: cuantitativo Valor de Rt: 0.42 min (método B) C8H15N03 (173.21 ) Espectro de masa: (M+H)+ = 174 (c) 1-benciléster-2-metiléster del ácido (c) (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 419 mg (146 µ????) de éster metílico del ácido (2S/R,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico (como sales de trifluoroacetato) se disuelven en 4.5 mi de DCM, se mezclan a 0 °C con 0.5 mi (292 µ?t???) de DIPEA y a continuación se mezclan con 0.3 mi (175 µ?t???) de éster bencílico del ácido cloroformico. Se agita durante 10 min a 0 °C y luego durante 16 horas a TA. A continuación se concentra la mezcla de reacción al vacío y se purifica por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 114 mg (50 %) Valor de Rt: 1.37 min (método B) Espectro de masa: (M+H)+ = 308 Adicionalmente se obtiene: 1-benciléster-2-metiléster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico Rendimiento: 114 mg (50 %) Valor de Rt: 1.41 min (método B) Ci6H2iN05 (307.34) Espectro de masa: (M+H)+ = 308 (d) 1 -Ester bencílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-met¡l-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 114 mg (370 µ????) de 1 -benciléster-2-metiléster del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico se disuelven en 1 mi de metanol y se mezclan con 2.4 mi (605 rnol) de solución acuosa al 8% de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se agita durante tres días a TA y luego se concentra al vacío. El residuo se acidifica con HCI 1 N y se agita tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Rendimiento: 100 mg (92 %) Valor de Rt: 1.25 min (método B) C15H19N05 (437.54) Espectro de masa: (M+H)+ = 294 (e) Ester bencílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico (como sal de trifluoroacetato) 56 mg (345 µ?t???) de éster 1 -bencílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico se disuelven en 0.5 mi de DMF y se mezclan con 134 mg (352 µ?t???) de HATU y con 160 µ? de NMM. La mezcla se agita durante 15 min a TA y luego se mezcla con 100 mg (341 µ????) de 2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamina. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a TA y luego se acidifica con TFA. El producto se aisla de esta mezcla por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 104 mg (54 %) Valor de Rt: 1.16 min (método B) C25H31N3O4 (437.54) x CF3CO2H 5 Espectro de masa: (M+H)+ = 438 (f) (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2S,4R)-4- metoxi-2-metil-pirrol¡din-2-carboxílico (como sal de trifluoroacetato) 104 mg (345 pmol) de éster bencílico del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-2- (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidin-1 -carboxílico (como 10 sal de trifluoroacetato) se disuelven en una mezcla de 6 mi de THF y 6 mi de metanol, se mezclan con 30 mg de paladio/carbón (al 10%) y se hidrogenan durante 2.5 horas con 3 bar de hidrógeno. A continuación se filtra la mezcla y se concentra al vacío. Rendimiento: 75 mg (96 %) ! 5 Valor de Rt: 0.32 min (método B) C17H25N3O2 (303.41 ) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 304 (9) 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (como sal de 2 o trifluoroacetato) 75 mg (180 µ????) de (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico (como sal de trifluoroacetato) se disuelven en 1.5 mi de DMF y se mezclan con 122 µ? ( 796 µ?t???) de NMM. Luego se añaden 30 mg (195 µ?t???) de 4-cloro-fenilisocianato, y 5 se agita durante tres días a TA. A continuación se acidifica con TFA. El producto se aisla de esta mezcla por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 62 mg (60 %) Valor de Rt: 1 .17 min (método B) C24H29CIN4O3 (456.98) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 457/459 (isótopo de cloro) De forma análoga, se puede preparar el siguiente compuesto: Ejemplo 6 1 -[(5-cloro^iridin-2-il)-amida]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (como sal de trifluoroacetato) (a) Ester bencílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidin-1 -carboxílico (como sal de trifluoroacetato) 100 mg (616 µ?t???) de 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamina se disuelven en 1 .5 mi de DCM y se mezclan a TA con 0.61 mi (1.22 mmol) de solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) y se agitan durante 15 min. Esta mezcla de reacción se añade a 180 mg (614 µ?t???) de 1-benciléster-2-metiléster del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico y se enjuaga con 0.5 mi de DCM. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a TA y luego se vierten en lejía de sosa 2 N. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 169 mg (51 %) Valor de Rt: 1.05 min (método B) C24H29N3O4 (423.52) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 424 (b) (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (como sal de trifluoroacetato) 168 mg (313 µ?t???) de éster bencílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxilico (como sal de trifluoroacetato) se hidrogenan de forma análoga al Ejemplo 4 f. Rendimiento: 120 mg (95 %) Valor de Rt: 0.31 min (método B) C 6H23N302 (289,38) x CF3C02H Espectro de masa: (M+H)+ = 290 (c) 1 -[(5-cloro-piridin-2-il)-am¡da]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (como sal de trifluoroacetato) A una solución de 100 mg (778 pmol) de 2-amino-5-cloro-p¡rid¡na en 2 mi de DCM y 70 µ? (867 pmol) de piridina se añaden 170 mg (843 µ????) de 4-nitrofeniléster de ácido clorofórmico y se agita durante 3.5 horas. A continuación se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad se añade como producto crudo a una solución de 120 mg (297 pmol) de (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (como sal de trifluoroacetato) y 125 µ? (900 pmol) de TEA en 2.5 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita durante tres días a TA y luego se mezcla con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 54 mg (32 %) Valor de Rt: 0.94 min (método B) C22H26CIN5O3 (443.94) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 444/446 (isótopo de cloro) Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos Ejem. Fórmula estructural Rendimiento pico(s) de DC/HPLC masas 9 35% (M+H)+ = Valor de Rt: 458/460 1.04 min (isótopo de método B cloro) 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)- amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-2-metil-1 ,2-dicarboxílico Ejemplo 11 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2,3-d¡me^ del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (mezcla de diastereómeros) (a) (3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido acético Una mezcla de 2.2 mi (31 mmol) de dioxolano, 1.2 g (9.6 mmol) de hidrocloruro de piperidina, 1.78 g (7.8 mmol) de [3-(2-aminopropil)fenil]amida del ácido acético y 5 µ? de HCI concentrado se calientan durante 7.5 h hasta 90 °C.
Después de enfriar, se mezcla con agua y acetato de etilo, la fase acuosa se alcaliniza con NaOH 2 N y se extrae 3 x con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas con Na2SO4, la mezcla se concentra y se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CH2CI2/EtOH : NH4OH 95:5 1 10/0->4/1 ). Valor Rf: 0.15 (gel de sílice; diclorometano/etanol/NH4OH = 80:20:2) C12H16N2O (204.27) Espectro de masa: (M+H)+ = 205. (b) Formiato de (2,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido acético 0.71 g (3.5 mmol) de (3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido acético se mezclan en 2.0 mi de ácido fórmico bajo agitación a temperatura ambiente con 0.31 mi de solución al 37% de formalina en agua y se agita a 70 °C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla varias veces con etanol y se vuelve a concentrar. Valor Rf: 0.23 (gel de sílice; diclorometano/etanol/NH4OH = 80:20:2) C 2H16N20 X CH202 (264.32) Espectro de masa: (M+H)+ = 219. (c) Dihidrocloruro de 6-amino-2,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 0.98 g (3.7 mmol) de (2,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido acético se agitan en un intervalo de varias horas con un total de 15 mi de HCI 6 N y se agita en total durante 16 h. A continuación se concentra la mezcla de reacción al vacío. Valor Rf: 0.84 (RP-8; metanol/solución al 5% de NaCI = 6:4) CnH16N2 X 2HCI (249.18) Espectro de masa: (M+H)+ = 177. (d) 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (mezcla de diastereómeros) Los compuestos del título se preparan a partir de dihidrocloruro de 6-amino-2,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y éster 1 -bencílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico y 4-bromofenilisocianato de acuerdo con la secuencia de reacción 4e, 4f, 4g. Valor Rf: 0.42 (RP-8; metanol/solución al 5% de NaCI = 6:4) Espectro de masa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo).
Ejemplos 12 v 13 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(3S)-(2,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-d¡carboxílico y 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(3R)-(2,3-dimet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-6-¡l)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico Análogamente al Ejemplo 11 , se pueden preparar los dos estereoisómeros puros. A ello, se separa el (3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-am¡da del ácido acético por cromatografía preparativa en columna con fase estacionaria quiral en los enantiómeros cromatografía líquida supercrítica: columna DAICEL-ADH, 250 mm x 20 mm; flujo 70 ml/min; eluyente: C02/metanol supercrítico + 0.2% de diemetilamina 87/13, enantiómero 1 valor Rt: 5.8 min; enantiómero 2 valor Rt: 6.7 min) y a continuación se hacen reaccionar los distintos enantiómeros correspondientes a la secuencia de reacción descrita en el Ejemplo 11 en los compuestos del título. Diastereómero 1 Valor Rf: 0.39 (RP-8; metanol/solución al 5% de NaCI = 6:4) Espectro de masa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo). Diastereómero 2 Valor Rf: 0.39 (RP-8; metanol/solución al 5% de NaCI = 6:4) C24H29BrN4O3 (501.42) Espectro de masa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo). Ejemplo 14 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilico (mezcla de diastereómeros) (a) Ester metílico del ácido (1-metil-3,4-dih¡dro-isoquinolin-6-il)-carbámico Una mezcla de 4.13 g (17.5 mmol) de éster metílico del ácido N-[3-(2-metilcarbonilamino-etil) fenil] carbámico y 35 mi de cloroformo se mezclan lentamente con 8.00 g (38.4 mmol) de pentacloruro de fósforo y se agita durante 16 h. A continuación se vierte la mezcla cuidadosamente en agua, se agita durante 45 min. Se extrae 3 x con cloruro de metileno y a continuación se alcaliniza la fase acuosa con NaOH 4 N. Los cristales producidos se filtran por succión y se secan Rendimiento: 2.6 g (68%) Espectro de masa: (M+H)+ = 219 (b) Éster metílico del ácido (1 ,2-d¡metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-6-il)-carbámico Una mezcla de 1.00 g (4.5 mmol) de éster metílico del ácido (1-metil-3,4-dihidro-isoquinol¡n-6-il)-carbámico, 2.3 mi (37 mmol) de yoduro de metilo y 25 mi de EtOAc se agita durante 72 h. Los cristales producidos se absorben en 10 mi de metanol y se mezclan en porciones con 140 mg (3.6 mmol) de borhidruro de sodio. Al cabo de 2 h, la mezcla se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice; diclorometano/metanol 90:10). Rendimiento: 93% Espectro de masa: (M+H)+ = 236 Valor de Rt: 0.78 min método B (c) Hidrobromuro de 6-amino-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Una mezcla de 110 mg (0.47 mmol) de éster metílico del ácido (1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-carbámico, 2.0 MI de HBr al 33% en ácido acético glacial y 2.0 mi de ácido acético glacial se calientan durante 1.5 h hasta ebullición. A continuación se concentra la mezcla al vacío, se mezcla con agua y la fase acuosa se separa y se liofiliza. Espectro de masa: (M+H)+ = 177 Valor de Rt: 0.28 min método B (d) 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico x CF3COOH (mezcla de diastereómeros) Una mezcla de 100 mg de hidrobromuro de 6-amino-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 90 mg (0.30 mmol) de ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico y 0.25 mi de trietilamina en 5 mi de THF se mezcla lentamente con 0.71 mi de cicloanhídrido del ácido propanfosfónico al 50% en acetato de etilo y se calienta durante 3 h hasta 75 °C. A continuación se concentra la mezcla de reacción al vacío, se acidifica con TFA y se purifica por cromatografía. Valor de Rt: 1.13 min (método B) C24H29CIN4O3 (456.97) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 457/459 (isótopo de cloro) Ejemplos 15 v 16 1 -[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(R)-(1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metox¡pirrol¡d¡n-1 ,2-dicarboxíl¡co y 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(S)-(1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico CH3 Análogamente al Ejemplo 14 se pueden preparar los dos estereoisómeros puros. Para ello, se separa hidrobromuro de 6-amino-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina por cromatografía preparativa en columna con fase estacionaria quiral en los enantiómeros (DAICEL OJ-H, 250 mm x 20 mm, 5 µ?, hexano + 0.2% ciclohexilamina/isopropanol 60/40, velocidad de flujo 15 ml/min, enantiómero 1 valor Rt: 9.2 min; enantiómero 2 valor Rt: 14.1 min) y a continuación se hacen reaccionar los distintos enantiómeros correspondientemente a la secuencia de reacción descrita en el Ejemplo 14 en los compuestos del título. Diastereómero 1 Valor de Rt: 1.20 min (método B) C24H29BrN403 (501.42) x CF3C02H Espectro de masa: (M+H)+ = 501/503 (isótopo de bromo) Diastereómero 2 Valor de Rt: 1.19 min (método B) C24H29BrN403 (501.42) x CF3C02H Espectro de masa: (M+H)+ = 501/503 (isótopo de bromo) Ejemplo 52 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolin-6-il)-ami del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (a) 2-metil-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolina Una mezcla de 400 mg (2.0 mmol) de 1-metil-3,5-dinitro-piridona, 300 mg de 1-metil-piperidin-3-ona y 15 mi de amoníaco 2 M en metanol se calientan durante 20 h hasta 60 °C. Se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 98/2). Rendimiento: 15% Valor de Rt: 0.25 min (método B) Espectro de masa: (M+H)+ = 194 (b) 2-metil-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolina Una mezcla de 75 mg (0.311 mmol) de 2-metil-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolina, 50 mg de níquel Raney y 10 mi de metanol se reduce a 3 bar de presión de hidrógeno durante 4 h. A continuación se filtra y se concentra. Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.1 (gel de sílice; CH2CI2/metanol 9/1 ) Espectro de masa: (M+H)+ = 164 (c) 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolin-6-il)- amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico x CF3COOH Se obtiene el compuesto del título a partir de 2-metil-6-amino-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-8-aza-isoquinolina análogamente al Ejemplo 14 d. Valor de Rt: 1.03 min (método B) C22H26CIN503 (443.93) x CF3C02H Espectro de masa: (M+H)+ = 444/446 (isótopo de cloro) Ejemplo 53 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-[(2-m amida del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del título a partir de 2-metil-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolina análogamente al Ejemplo 6 a, 6b, 6c. Valor de Rt: 0.96 min (método B) C22H27CIN6O3 (458.94) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 459/461 (isótopo de cloro) Ejemplo 54 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-aza-isoquinolin-7-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico x CF3COOH 2-metil-7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-aza-isoquinolina se preparó análogamente al Ejemplo 52 a y 52b a partir de 1-metil-3,5-din¡tro-piridona y 1-metil-piperidin-4-ona y se hizo reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 14 d en el compuesto del título. Valor de Rt: 0.99 min (método B) C22H26CIN5O3 (458.94) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 444/446 (isótopo de cloro) Ejemplo 55 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(1 ,2-dimet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxíl¡co x CF3COOH 1 ,2-dimetil-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-aza-isoquinolina se preparó análogamente al Ejemplo 52 a a partir de 1-metil-3,5-dinitro-p¡r¡dona y 1-butox¡carbonil-piperidin-2-metil-3-ona, posterior separación del butoxicarbonilo con TFA, reacción de Leukart-Wailach de acuerdo con el Ejemplo 11 b y reducción del grupo nitro análogamente al Ejemplo 52b y se hizo reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 14 d en el compuesto del título. Valor de Rt: 1.07 min (método B) C22H28CIN5O3 (457.96) x CF3CO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 458/460 (isótopo de cloro) Ejemplo 56 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbonil-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (a) 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbonil-isoquinolina 2-butoxicarbonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbon¡l-isoqu¡nol¡na se desprotege con HCI metanólico y se metila a continuación de acuerdo con el Ejemplo 11b. Valor de Rt: 0.84 min (método B) Espectro de masa: (M+H)+ = 206 (b) 2-metil-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbonil-isoquinolina y regioisómeros Una mezcla de 1.04 g (5.0 mmol) de 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbonil-isoquinolina y ácido sulfúrico se mezcla lentamente a -7 °C con 0.57 g de nitrato de potasio, se agita durante 15 min a -7 °C y durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación se vierte lentamente en agua helada, se alcaliniza con NaOH. Los cristales producidos se filtran y se secan. Se obtiene una mezcla de regioisómeros. Valor de Rt: 0.87 min (método B) Espectro de masa: (M+H)+ = 251 (c) 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbonil-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-d¡carboxílico Se obtiene el compuesto del título a partir de 2-metil-6-nitro-1 , 2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbonil-isoquinolina (en mezcla con regioisómeros) por reducción del grupo nitro con Pd/carbón y posterior acoplamiento de amida de 2- met¡l-6-am¡no-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxicarbon¡l-isoqu¡nolina de acuerdo con el Ejemplo 14 d. Valor de Rt: 1.18 min (método B) C16H23N302 (500.98) x CF3C02H Espectro de masa: (M+H)+ = 501/503 (isótopo de cloro) Ejemplo 57 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-4-metoxi1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-¡l)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (mezcla isomérica) N-metil-N-(4-nitrofenilmetil)-2,2-dimetoxiet¡lamina Una mezcla de 1.56 g de N-metil-N-(4nitrobencil) amina en 40 mi de THF se combina con 2.85 mi de una solución al 45% de 2,2-dimetoxiacetaldehído en éter terc.-butilmetílico. Luego se añaden 24 mg de p-TsOHx H20 y 1.12 mi de ácido acético glacial y se agita durante 2 h. A continuación se añaden en porciones 1.81 g de cianoborhidruro de sodio y se agita durante otras 2 h. A la mezcla se añaden 5 mi de agua, luego se concentra hasta aprox. el 30% del volumen, el residuo se mezcla con agua y se extrae 3 x con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se concentran y el producto crudo se purifica por cromatografía (Alox; éter de petróleo/EtOAc 8/2 -> 7/3). Valor de Rt: 2.2 min (método D) Espectro de masa: (M+H)+ = 255 (b) 6-nitro-4-metox¡-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Una mezcla de 0.83 g de N-metil-N-(4-nitrofen¡lmetil)-2,2-dimetoxiet¡lam¡na y 3.0 mi de ácido trifluorometansulfónico se prepara en baño de enfriamiento de hielo seco/etanol, se lleva lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Luego se vierte en agua helada, se alcaliniza con NaOH 2 N, se extrae 3 x con EtOAc, las fases orgánicas se secan con Na2SO4, se concentran y se purifican por varias cromatografías. Valor de Rt: 1.7 min (método O) Espectro de masa: (M+H)+ = 223 (c) 6-amino-4-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Una mezcla de 70 mg de 6-nitro-4-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 25 mg de Pd/carbón y 5.0 mi de MeOH se hidrogenan durante 9 h a 3 bar de presión de hidrógeno. A continuación se filtra y se concentra. Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.75 (RP-8; metanol/solución al 5% de NaCI = 6:4) Espectro de masa: (M+H)+ = 193 (d) 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-4-metox¡1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxíl¡co (mezcla isomérica) El compuesto del título se prepara a partir de 6-amino-4-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico de acuerdo con el Ejemplo 4 e. Valor de Rt: 2.8 min (método D) C24H29CIN4O4 (472.96) x HCO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 473/475 (isótopo de cloro) Ejemplo 58 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2-metil-5,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7- il)-am¡da del ácido (2R,4R)-4-metoxip¡rrolidin-1 ,2-d¡carboxíl¡co x HCOOH (a) 2-metil-5,8-d¡fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina El compuesto del título se prepara a partir de 5,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina de acuerdo con el Ejemplo 11 b. Valor de Rt: 1.6 min (método D) Espectro de masa: (M+H)+ = 184 (b) 2-metil-5,8-difluoro-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Una mezcla helada de 0.94 g (5.1 mmol) de 2-metil-5,8-difluoro-1 ,2, 3,4-tetrahidro-isoquinolina y 2.8 mi de H2SO4 concentrado se combinan lentamente con 0.36 mi de ácido nítrico al 65%. Luego se agita durante 2.5 h bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se vierte luego en agua helada. Se alcaliniza con NaOH, se extrae 3 x con EtOAc, las fases orgánicas se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Espectro de masa: (M+H)+ = 229 (c) 1 -[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2-metil-5,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-¡l)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico x HCOOH El compuesto del título se prepara a partir de 2-metil-5,8-difluoro-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina análogamente a la secuencia de síntesis 52b, 14d en el compuesto del título. Valor Rf: 0.25 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoníaco = 95:5:0.5). C23H25BrF2N4O3 (523.36) x HCO2H Espectro de masa: (M+H)+ = 523/525 (isótopo de bromo) Análogamente a las etapas de síntesis anteriores o análogamente a las vías de síntesis de la literatura, se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de anilinas o derivados de prolina conocidas de la literatura o que se pueden preparar análogamente a vías de síntesis conocidas en la literatura: 8% (M+H)+ = Valor Rf: 458/460 0.72; gel de " ?' ° ° (isótopo de sílice:CH2CI2/ cloro) EtOH /NH4OH = 80/20/2 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-(2>3-dimetil-1 ,2,3l4-tetrahid ro-isoquinolin- 6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dic arboxílico, estereoisómero 1 1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-N)- amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico x CF3COOH 25% (M+H)+ = 457/459 (isótopo de cloro) 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-(2-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxip¡rrolidin-1 ,2-dicarboxílico 7% (M+H)+ = Valor de Rt: 51 1/513 1.40 min (isótopos de Método B bromo) 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-(2-metil-1 l2,3>4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)- amida del ácido (2R,3aR, 8aR)-octahidro-ciclohepta[jb]pirrol-1 ,2- dicarboxílico 3% (M+H)+ = Valor de Rt: 473/475 1.17 min (isótopo de Método B cloro) 1 -[(4-cloro-fenil)-amida -2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)- amida del ácido (2R1 -4,4-dimetiloxi-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico x CF3COOH 5% (M+H)+ = Valor de Rt: 517/519 1.21 min (isótopos de Método B bromo) 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)- amida del ácido (2R)-4,4-dimetiloxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico x CF3COOH 31% (M+H)+ = Valor Rf: 515/517 0.17; gel de (isótopos de sílice:CH2CI2/ bromo) EtOH /NH4OH = 90/10/1 7-[(4-bromo-fenil)-amida]-8-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (8R)-1 ,4-dioxa-7-aza-espiro[4,4]nonan-7,8-dicarboxílicox HCOOH 64% (M-H)- = Valor Rf: 0.49 471/473 (RP-8; (isótopo de metanol/solu bromo) ción al 5% de NaCI = 6:4) -(4-bromofenil)-amida-2 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R.4F ¾)-4-hidroxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-(2,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahid ro-isoquinolin- 6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dic arboxílico l-^-bromo-feni -amidal^-ÍS-metil-I ^.S^-tetrahidro-isoquinolin-e-il)- amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxílico ? -ÁXX* Los siguientes Ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas que como principio activo contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I. Ejemplo A Ampolla seca con 75 mg de principio activo por cada 10 mi Composición: principio activo 75.0 mg manitol 50. mg agua para fines de inyección hasta 10.0 mi Preparación: El principio activo y manitol se disuelven en agua. Después de envasar, se 5 liofiliza. La disolución para formar la solución lista para ser usada se efectúa con agua para fines de inyección. Ejemplo B Ampolla seca con 35 mq de principio activo por cada 2 mi Composición: i o principio activo 35.0 mg manitol 100.0 mg agua para fines de inyección hasta 2.0 mi Preparación: El principio activo y manitol se disuelven en agua. Después de envasar, se 15 liofiliza. La disolución para formar la solución lista para ser usada se efectúa con agua para fines de inyección. Ejemplo C Comprimido con 50 mg de principio activo 0 Composición: (1 ) principio activo 50.0 mg (2) lactosa 98.0 mg (3) almidón de maíz 50.0 mg (4) polivinilpirrolidona 15.0 mg 5 (5) estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: (1 ), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos y con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara. Diámetro de los comprimidos: 9 mm. Ejemplo D Comprimido con 350 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 350.0 mg (2) lactosa 136.0 mg (3) almidón de maíz 80.0 mg (4) polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación: (1 ), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos y con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara. Diámetro de los comprimidos: 12 mm. Ejemplo E Cápsulas con 50 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 50.0 mg (2) almidón de maíz secado 58.0 mg (3) lactosa pulverizada 50.0 mg (4) estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: (1 ) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura. Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para el envasado de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 3. Ejemplo F Cápsulas con 350 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 350.0 mg (2) almidón de maíz secado 46.0 mg (3) lactosa pulverizada 30.0 mg (4) estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: (1 ) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura. Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para el envasado de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 0. Ejemplo G Supositorios con 100 mg de principio activo s 1 supositorio contiene: principio activo 100.0 mg polietilenglicol (P.M. 1500) 600.0 mg polietilenglicol (P.M. 6000) 460.0 mg monoestearato de polietilensorbitan 840.0 mg 2000.0 mg Preparación: El polietilenglicol se funde junto con monoestearato de polietilensorbitan. A 40 °C la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente en la masa fundida. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes para supositorios débilmente enfriado previamente.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de la fórmula general (I) en la que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula donde significa K1 un enlace, o un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o -C(O)-, y en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso, de modo independiente entre sí, significa un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil C-i-5-oxi, amino, alquil C-i-5-amino, di-(alquil Ci-5)-am¡no, cicloalquenil C3-5-imino, alquil C-i-5-carbonilamino, un grupo alquilo C-i-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo Ci-5, alquil Ci-5-oxi-alquilo C-i-5, amino-alquilo C-i-5, alquil Ci-5-amino-alquilo Ci-5, di-(alquil Ci-5)-amino-alquilo Ci-5, cicloalquilen C^-imino-alquilo Ci-5, carboxi-alquilo Co-5, alquil Ci-5-oxicarbonil-alquilo Co-5, aminocarbonil-alquilo Co-5, alquil Ci-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo Co-5 o un grupo cicloalquilen C4.7-iminocarbonil-alquilo C0-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o R7a significa un grupo fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o nitro o heteroarilo monocíclico, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, pentametilensulfuro, hexametilenlmina, 1 ,3-dioxolano, 1 ,4-dloxano, hexahidropiridazina, piperazina, tlomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrah¡dro-2(1 H)-pirimidinona o [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo Ci-3 o CF3l y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/oen el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos ¡mino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C-i-3 o alquil Ci-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfoxido o grupo sulfona, K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2) -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C(O), en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso, de modo independiente entre sí, significa un grupo alquilo Ci-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo d-5, alquil Ci.5-ox¡-alquilo C-i-s, amino-alquilo Ci-5, alquil Ci-5-amino-alquilo Ci-5, di-(alquil Ci-5)-amino-alquilo C-i-s, cicloalquilen C^-imino-alquilo C-i-s, carboxi-alquilo C0-5, alquil Ci-5-oxicarbonil-alquilo C0-5, aminocarbonll-alquilo C0-5> alquil Ci-5-aminocarbonil-alquilo Co-s, di-(alqull Ci-5)-aminocarbonil-alquilo Co-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-¡minocarbonil-alquilo Co-s, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1 H)-pirimid¡nona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo Ci-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2) junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C-i-3 o alquil Ci-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un grupo sulfóxido o sulfona, con la condición de que esté excluido un heteroátomo incorporado por R8b o R80 no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo CF2, sulfeno, sulfona grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci.3)-amino, un grupo alquil Ci-5, alquenil C2-5-CH2-, alquinil C2-5-CH2-, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C-i-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C-i-s-sulfonilo, cicloalquil C3.6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, alquil Ci-5-oxicarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se hallan en los grupos mencionados con anterioridad pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo Ci-3, carboxi, alcoxi Ci-5 -carbonilo, o con un grupo hidroxi, alquil d-s-oxi, amino, alquil Ci-5-amino, dialquil Cí-s-amino o cicloalquilen C4-7-imino, siempre que los grupos metileno ó metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C-i-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, ciano, carboxi, alquil Ci-5-ox¡carbonilo, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, CF30, CHF20, CH2FO, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino o cicloalquilen C4-7-imino y -L-E-G-J-significa un grupo -C-C-C-C o -C-C=C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo -alquilo d-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno a dos sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo 03.5, un grupo nitrito, hidroxi o alquil C-i-5-oxi, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquil C-i-5-oxi pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C-i-s-carboniloxi, alquil Ci-5-oxicarboniloxi, carboxi-alquil Ci-5-oxi, alquil C1-5-oxicarbonil-alquil C-i-5-oxi, mercapto, alquil Ci.s-sulfanilo, alquil Ci-s-sulfinilo, alquil Ci-5-sulfonilo, carboxi, alquil C-i-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-5-aminosulfonilo, di-(alquil Ci.5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, alquil C -5-carbonilamino, alquil Ci-ssulfonilamino, A/-(alquil C -5-sulfonil)-alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos antes mencionados en el anillo pueden estar sustituidos en cada caso con 1-4 grupos alquilo Ci-3 o alquil Ci-3-carbonilo o con 1-2 grupos oxo, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente total o parcialmente reemplazados por átomos de flúor, o un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil d-s-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-amino-carbonilo, di-(alquil Ci.5)-aminocarbon¡lo, alquil d-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C^-iminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con alquilo C0-3, o un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bicíclico, fenil-alquilo Ci-5 o heteroaril-alquilo Ci-5 mono- o bicíclico, que puede estar sustituido en la parte del fenilo o heteroarilo eventualmente una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y grupo alquilo C-i-5, trifluorometilo, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, hidroxi, alquil Ci-5-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil Ci-5-oxicarbonilo, y cuando -L-E-G-J- significa un grupo -C-C-C-C, R4 también puede representar E o G también un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenilo C3-5-oxi, alquinil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil Ci-5-aminocarboniloxi, di(alquil Ci.5)aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-iminocarboniloxi, fenil- alquil C0-3-oxi, heteroaril-alquil C0.3-oxi, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil Ci^-amino, cicloalquilen C^-imino, acil Ci-3-amino, (acil C-i. 3)alqu¡l Ci-3-amino, alquil Ci-5-oxicarbonilamino, alquil Ci-5-aminocarbonilamino, di(alquil Ci-5)-aminocarbonilamino o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilamino, en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo previamente mencionados pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado del grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dimetilaminocarbonilo, alquil Ci-soxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxio, metoxio o amino, y los radicales fenilo o heteroarilo previamente mencionados pueden estar eventualmente sustituidos una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y alquilo Ci-5, trifluorometilo, amino, alquil Ci-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, hidroxi, alquil Ci-5-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil Ci-5-oxicarbonilo, con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o que dos átomos formen un enlace -0-0 o -S-O, y R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-i-5, alquenilo C-2-5 o alquinilo C2-5 o un grupo fenil-alquilo C0-5, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi Ci-scarbonilo, o siempre que R5 esté unido con E o G también puede representar un grupo hidroxi o metoxi, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-7 miembros o un carbociclo monoinsaturado de 5-7 miembros, en donde uno de los miembros de la cadena de carbonos de este ciclo puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -NH-, -N(alquilo Ci-s)-, -N(alquil Ci-4-carbonilo) o carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos miembros directamente adyacentes de la cadena de carbono de estos carbociclos C4-7 pueden estar reemplazados por un grupo -C(0)NH, -C(0)N(alqu¡lo C1-5), -S(0)2NH, o -S(0)2N(alquilo C1-5), y/o en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-7 pueden estar reemplazados por un grupo -O-CH2-CH2-O, y/o en donde 1 a 3 átomos de carbono de estos ciclos de 3-7 miembros pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno o dos átomos de flúor o uno o dos grupos alquilo Ci-5 o hidroxi, formiloxi, alquil C-i-5-oxi, alquil Ci-5-carboniloxi, amino, alquil C-i-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, cicloalquilen C4-7-imino, alquil C-i-5-carbonilamino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, nitrilo, carboxi- alquilo C1.5, alquil Ci-5-oxicarbonil-alquilo C-i-s, carboxi, alquil Ci-s-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, di-(alquil C-i-sJ-aminocarbonilo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, con la condición de que esté excluido un ciclo de este tipo formado junto con R4 y R5, en el que dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno en el ciclo estén separados por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -O-O o -S-O, o el fragmento significa el grupo R significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-5, M significa un anillo fenilo, tienilo o piridilo eventualmente sustituido con R2 y R6, en donde R2 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo metilo, etilo, vinilo, metoxi, etinilo, ciano o -C(0)NH2, y R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, un grupo alquilo Ci-3 eventualmente sustituido con átomos de flúor, ciano, amino, o NH2C(0), en donde, si no se mencionó de otro modo, por la expresión "grupo heteroarilo", precedentemente mencionada en las definiciones, se ha de entender un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1.3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-3 o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-3 y tres átomos de nitrógeno, y, además, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono vecinos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo Ci-3, hidroxi, alquiloxi C-i-3, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino o cicloalquilen C3-6-imino, y la unión se realiza a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, y en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión "átomo de halógeno" mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un átomo del grupo fluoro, cloro, bromo y yodo, y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o diferentes, y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, si no se mencionó de otro modo, pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiomeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 2.- Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 , en los cuales D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula donde significa K un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o -C(O), y en donde R7a/R7b/R7c, significan cada uno, de modo independiente entre sí, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil Ci-5-ox¡, alquilo Ci-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo de 3 miembros y K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C(O), en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo Ci-5, y/o dos radicales R8b/R8c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3 miembros y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo sulfeno, sulfona, -CF2 NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil C-i-3-oxi, amino, alquil C-i-3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino, alquilo C-i-5, alquenil C2-5-CH2-, alquinil C2-5-CH2- o cicloalquilo C3-6, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R 2, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo Ci-5, CF3, ciano, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, CF30, CHF2O, CH2FO, amino, alquil C-i-5-amino, di-(alquil Ci-5)-amino o cicloalquilen C4-7-imino, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 3. - Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los cuales X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un alquilo Ci-5, alilo o ciclopropilo, y A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R 2, en cada caso independientemente uno de otro, significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo metilo, CF3, ciano-, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, hidroxi, metoxi, CF3O, CHF20, CH2FO, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 4. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, en los que R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de flúor, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente sustituidos, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxi, alquil Ci-5-oxi, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbon¡lo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil Ci-s-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, alquil Ci-5-carbonilamino, alquil Ci-5-sulfonilamino, A/-(alquil Ci-5-sulfonil)-alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-5)-aminocarbonilo, alquil Ci-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con alquilo Co-3 y cuando -L-E-G-J- significa un grupo -C-C-C-C, R4 en E o G también puede representar un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenil C3-5-oxi, alquinil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil 03.6-0x1, alquil Ci-5-aminocarboniloxi, di(alquil Ci-5)aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-¡minocarboniloxi, fenil-alquil Co-2-oxi, que puede estar sustituido en el anillo fenilo con 1-2 átomos de flúor o grupos metoxi, un grupo amino, alquil C-i-s-amino, di-(alquil Ci-5)-amino, cicloalquilen C4-7-imino, acil Ci-3-amino, (acil Ci-3)-alquil Ci-3-amino, alquil Ci-5-oxicarbonilamino, alquil Ci-5-aminocarbonilamino, di(alquil Ci-5)aminocarbonilamino o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilamino, en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo antes mencionados pueden estar sustituidos cada uno, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado del grupo dimetilaminocarbonilo, alquil Ci-5oxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxi, metoxi o amino, con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o que dos átomos formen un enlace -O-0 o -S-O, y R5 puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-5, alilo, propargilo o bencilo, o siempre que R5 esté unido con E o G, también un grupo hidroxi o metoxi o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-7 miembros, en donde uno de los miembros de la cadena de carbonos de este ciclo puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -NH-, -N(alquilo Ci-5)-, -N(alquil Ci-4-carbonilo) o carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos miembros directamente adyacentes de la cadena de carbono de estos carbociclos C4-7 pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)NH, -C(O)N(alquilo C1-5), -S(O)2NH, o -S(O)2N(alquilo C1-5), y/o en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-7 pueden estar reemplazados por un grupo -O-CH2-CH2O, con la condición de que esté excluido un ciclo de este tipo formado junto con R4 y R5, en el que dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno en el ciclo estén separados por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -O-O o -S-O, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 5. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, en los que -L-E-G-J-significa un grupo -C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, que se definen como en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 6. - Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 ó 5, en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula general donde significa K1 un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o -C(O), en donde R7a significa un grupo alquilo C-i-2 y R7b/R7c significan, en cada caso, de modo independiente entre sí, un grupo hidroxi, metoxi o alquilo C^, en donde los dos radicales R7b/R7c no simultáneamente pueden estar unidos a través de un átomo de oxígeno con el átomo de carbono del anillo, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo de 3 miembros, y K2 y K3 significan cada uno, de modo independiente entre sí, un grupo -CH2, -CHR8a o -CR8bR8c, en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo Ci-3, y/o dos radicales R8b/R8c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3 miembros y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un grupo NR , en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, alilo o ciclopropilo y A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo metilo, CF3, hidroxi, metoxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, y -L-E-G-J-significa un grupo -C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrógeno, y R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-3 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo pueden estar sustituidos con un grupos alquilo Ci-6 lineal o ramificado eventualmente, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxi, alquil C-i-s-oxi, carboxi, alquil Ci-5-oxicarbonilo, o cuando R4 está unido a E o G también puede representar un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenil C3-5-OXÍ, alquil C2-5-ox¡, cicloalquil C3-6-oxi, alquil Ci-5-aminocarboniloxi, di(alquil Ci-5)aminocarboniloxi o cicloalquilen C^-iminocarboniloxi, con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo CH2 eventualmente sustituido, y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-5, alilo o bencilo, o siempre que R5 esté unido con E o G también puede representar un grupo hidroxi o metoxi, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-6 miembros, en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-6 pueden estar reemplazados juntos por un grupo -O-CH2-CH2O, y R13 significa un átomo de hidrógeno, M significa un anillo piridilo sustituido con R2 en la posición 4 o con R2 en la posición 5, en el que R2 representa un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo metoxi o etinilo, y R6 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 7.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en los que el anillo central significa sus tautomeros, sus enantiomeros, sus diastereoisomeros, sus mezclas y sus sales. 8.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula general sus tautomeros, sus enantiomeros, sus diastereoisomeros, sus mezclas y sus sales. 9.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, que tienen configuración R en los miembros G y L de la cadena del anillo central de 5 miembros, sus tautomeros, sus enantiomeros, sus diastereoisomeros, sus mezclas y sus sales. 10. - Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9. 11. - Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 10, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 12. - Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 o de una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 10 para preparar un medicamento con un efecto inhibidor sobre el factor Xa y/o un efecto inhibidor sobre las serina proteasas afines. 13. - Procedimiento para preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado porque por una vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 10 en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2220079A2 (en) 2007-11-15 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
WO2009121812A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Evotec Neurosciences Gmbh Tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
EP2958919B1 (en) 2013-02-21 2019-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones i
JP6337750B2 (ja) * 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
NZ724250A (en) * 2014-03-07 2022-02-25 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
WO2017087608A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN114646701B (zh) * 2022-03-01 2023-09-29 浙江国邦药业有限公司 一种l-脯氨酰胺中有关物质的hplc测试方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
JP3975254B2 (ja) * 2002-07-25 2007-09-12 日野自動車株式会社 チャイルドシート用アンカの取付構造
US7906516B2 (en) 2003-04-03 2011-03-15 Merck Patent Gmbh Carbonyl compounds
DE10329457A1 (de) 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
CN1809346A (zh) 2003-06-18 2006-07-26 默克专利股份公司 作为凝血因子xa和viia的抑制剂用于治疗形成血栓的1－[(4－乙炔基苯基) ]－2－[(苯基)]－吡咯烷－1,2－二酰胺衍生物
ES2223277B1 (es) 2003-06-19 2006-03-01 Fernando Bouffard Fita Composicion anestesica para administracion topica.
DE10358814A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Merck Patent Gmbh Prolinylarylacetamide
DE102004014945A1 (de) 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
US20090099231A1 (en) 2005-04-11 2009-04-16 John David Harling 3-Sulfonylamino-Pyrrolidine-2-One Derivatives as Factor Xa Inhibitors
EP1907388A1 (en) 2005-07-15 2008-04-09 F. Hoffmann-Roche AG Novel heteroaryl fused cyclic amines

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