JP6063870B2 - ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 - Google Patents

ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 Download PDF

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Description

［関連出願への相互参照］
本出願は、２０１０年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／４１１，０８４号の利益およびそれに対する優先権を主張し、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、テトラヒドロキノリンおよび関連化合物、ＩＬ−１７のＲＯＲγ活性を阻害し、および／または対象においてＩＬ−１７の量を低下させる方法、およびテトラヒドロキノリンおよび関連化合物の治療的使用を提供する。特に、本出願は、１−アリールスルホンアミドーテトラヒドロキノリンおよび関連化合物、ＩＬ−１７のＲＯＲγ活性を阻害し、および／または対象においてＩＬ−１７の量を低下させ、および免疫障害および炎症性障害を治療するそのような化合物の使用方法を提供する。
レチノイド−関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は多数の生物学的プロセスにおいて重要な役割を有すると報告されている。例えば、Ｄｕｓｓａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８）ｖｏｌ．７０，１４７−１５３；およびＡｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９８）ｖｏｌ．１７，３８６７−３８７７参照。レチノイド−関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγの各々に関連する科学的調査が文献に記載されてきた。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）ｖｏｌ．２０５，１９７６−１９８３；Ｇｉｇｕｅｒｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）ｖｏｌ．８，５３８−５５３；Ｍｅｄｖｅｄｅｖ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅ（１９９６）ｖｏｌ．１８１，１９９−２０６；Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）ｖｏｌ．９，１６７９−１６９１；Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９５）ｖｏｌ．２３，３２７−３３３；Ｃａｒｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９４）ｖｏｌ．８，７５７−７７０；およびＢｅｃｋｅｒ−Ａｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）ｖｏｌ．１９４，１３７１−１３７９参照。この分野における継続的な研究は、レチノイド−関連オーファン受容体活性に関連する医学的障害を治療するための新しい治療剤を開発する見込みによって刺激される。
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉およびある種の脂肪組織のような種々の組織において高濃度で発現されることが報告されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）ｖｏｌ．２０５，１９７６−１９８３；Ｍｅｄｖｅｄｅｖ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅ（１９９６）ｖｏｌ．１８１，１９９−２０６；Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）ｖｏｌ．９，１６７９−１６９１；およびＨｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６参照。ＲＯＲγの２つのイソ形態が同定されており、γ１およびγ２といわれる（ＲＯＲγｔともいわれる）。例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６参照。γ２イソ形態の発現は、例えば、二重−陽性胸腺細胞において出現することが報告されている。例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６；およびＶｉｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）ｖｏｌ．２９，４０７２−４０８０参照。ＲＯＲｙｔ活性を変調することができる化合物は、免疫および炎症性障害を含めた多数の医学的障害の治療で治療的利点を提供すると考えられる。
多数の免疫および炎症性障害は、継続的に、世界中で何百万人の患者を苦しめている。これらの障害を治療するにおいてかなりの進歩がなされた。しかしながら、現在の療法は、例えば、有害な副作用または不十分な効能のため全ての患者に対して満足すべき結果を提供しない。免疫および炎症性障害についての治療は、特定の医学的障害に依存して変化し、しばしば、免疫抑制薬物の使用に関する。外科的処置（例えば、脾臓除去）、プラズマフォレシス、または放射線をある場合には用いることができる。
良好な療法を必要とする１つの例示的な免疫障害は乾癬である。乾癬は、成人のほぼ２％〜３％を苦しめるＴ細胞−媒介炎症病であって、この病気に罹った患者についての生活の質に対して実質的な有害インパクトを有する。乾癬からの結果としてのプラークは痛みを伴い得るが、視覚的には訴えない。種々の治療剤が乾癬を治療する試みにおいて、開発されてきた。しかしながら、乾癬に対する従来の療法はしばしば毒性有害効果を有する。
良好な治療を必要とする例示的な炎症性障害はリウマチ性関節炎である。関節炎のこの形態は、滑膜における炎症によって特徴付けられ、かつ骨の破壊をもたらす。多数の治療剤が、この障害を治療する試みにおいて開発されてきた。リウマチ性関節炎を治療するための例示的な治療剤はコルチコステロイド、メトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンおよびレフルノミドを含む。しかしながら、現在の療法全ての患者に対して有効というのではない。さらに、幾人かの患者は現行の療法に対して抵抗性を生じる。
従って、免疫障害および炎症性障害のための改良された治療に対する必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組み、および他の関連利点を提供する。
Ｄｕｓｓａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８）ｖｏｌ．７０，１４７−１５３ Ａｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９８）ｖｏｌ．１７，３８６７−３８７７ Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）ｖｏｌ．２０５，１９７６−１９８３ Ｇｉｇｕｅｒｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）ｖｏｌ．８，５３８−５５３ Ｍｅｄｖｅｄｅｖ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅ（１９９６）ｖｏｌ．１８１，１９９−２０６ Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）ｖｏｌ．９，１６７９−１６９１ Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９５）ｖｏｌ．２３，３２７−３３３ Ｃａｒｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９４）ｖｏｌ．８，７５７−７７０ Ｂｅｃｋｅｒ−Ａｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）ｖｏｌ．１９４，１３７１−１３７９ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６ Ｖｉｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）ｖｏｌ．２９，４０７２−４０８０
本発明は、テトラヒドロキノリンおよび関連化合物、医薬組成物、ＩＬ−１７のＲＯＲγ活性を阻害し、および／または対象においてＩＬ−１７の量を低下させる方法、およびそのような化合物を用いて種々の医学的障害を治療する方法を提供する。特に、本発明の１つの態様は、式Ｉ：
Figure 0006063870
 ［式中、変数は詳細な記載において定義される通りである。］
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物のようなテトラヒドロキノリンおよび関連化合物のコレクションを提供する。本発明の他の説明的な態様は、式ＩＩＩ：
Figure 0006063870
 ［式中、変数は詳細な記載に定義される通りである。］
によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物のようなテトラヒドロキノリンおよび関連化合物のコレクションを提供する。テトラヒドロキノリンおよび関連化合物のさらなるコレクションのさらなる記載は詳細な記載に記載される。
本発明のもう１つの態様は、医学的障害に罹った対象を治療する方法を提供する。本方法は治療上有効量の本明細書中に記載された１以上のテトラヒドロキノリンまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物を対象に投与することを含み、ここで、式Ｉ〜ＩＸは詳細な記載に記載された通りである。多数の障害を、本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンおよび関連化合物を用いて治療することができる。例えば、本明細書中に記載された化合物を用いて、リウマチ性関節炎、乾癬、慢性移植片−対−宿主病、急性移植片−対−宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、脂肪便症、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性結腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書中に記載された他の医学的障害のような免疫障害または炎症性障害を治療することができる。ある他の実施形態において、障害はリウマチ性関節炎である。
本発明のもう１つの態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、ＲＯＲγを、有効量の本明細書中に記載された１以上のテトラヒドロキノリンおよび関連化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物、または本明細書中に記載された医薬組成物に暴露することを含む。
本発明のもう１つの態様は、対象においてＩＬ−１７の量を低下させる方法を提供する。本方法は、対象を、有効量の本明細書中に記載された１以上のテトラヒドロキノリンまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物、または本明細書中に記載された医薬組成物を対象に投与して、対象においてＩＬ−１７の量を低下させることを含む。
本発明は、テトラヒドロキノリンおよび関連化合物、医薬組成物、ＩＬ−１７のＲＯＲγ活性を阻害し、および／または対象においてＩＬ−１７の量を低下させる方法、およびテトラヒドロキノリンおよび関連化合物の治療的使用を提供する。本発明の実施は、特に断りのない限り、有機化学、薬理学、（組換え技術を含めた）分子生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の慣用的技術を使用する。そのような技術は、その各々が、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編，１９９１−１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．編，１９８７，および周期的な更新物）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．編，１９９１）におけるように、文献で説明されている。
本発明の種々の態様は、数段落において以下に記載されている；しかしながら、１つの特定の段落に記載された本発明の態様はいずれかの特定の段落に限定されるものではない。さらに、変数に定義が伴っていない場合、変数の従前の定義が支配する。
定義
本明細書中で用いる用語はそれらの通常の意味を有し、およびそのような用語の意味はその各々において独立している。それにも拘わらず、かつそうでないことが述べられている場合を除いて、以下の定義が明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。化学的名称、通常の名称、および化学的構造は相互交換可能に用いて、同一の構造を記載することができる。もし化学的化合物が化学的構造または化学的名称の双方の使用に言及しており、かつ構造および名称の間に曖昧性が存在すれば、構造が支配する。これらの定義は、用語がそれ自体で、または他の用語と組み合わせて用いられているか否かに拘わらず、特に断りのない限り適用される。よって、「アルキル」の定義は「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」等の「アルキル」部分に適用される。
用語「アルキル」は当分野で認識されており、かつ直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた飽和脂肪族基を含む。ある実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格中に約３０以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３−Ｃ３０）、あるいは約２０以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルはそれらの環構造中に約３〜約１０の炭素原子を有し、あるいは環構造中に約５、６または７の炭素を有する。例示的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルを含む。
用語「アルキレン」とは、アルキル基の二価基をいう。例示的なアルキレン基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 0006063870
 を含む。用語「シクロアルキレン」とは、シクロアルキル基の二価基をいう。シクロアルキレン基の例は
Figure 0006063870
 を含む。
用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル基をいう。例示的なハロアルキル基は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等を含む。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基をいう。例示的なヒドロキシルアルキル基は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）Ｈ２等を含む。
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。例示的なアラルキル基は
Figure 0006063870
 を含む。
用語「アラルキレン」とは、アラルキル基の二価基をいう。例示的なアラルキレン基は
Figure 0006063870
 である。
用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。
用語「アルケニル」および「アルキニル」は当分野で承認されており、かつ前記したアルキルに対して長さおよび可能な置換が類似の不飽和脂肪族基をいうが、それは、各々、少なくとも１つの二重または三重結合を含有する。
用語「アリール」は当分野で承認されており、かつ炭素環芳香族基をいう。代表的なアリール基はフェニル、ナフチル、アントラセニル等を含む。特に断りのない限り、芳香族環は１以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミノ、カルボン酸、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。用語「アリール」は２以上の炭素環を有する多環芳香族環系も含み、そこでは、２以上の炭素が２つの隣接する環で共通しており（環は「縮合した環」であり）、ここで、縮合した環の全ては、例えば、ナフチル基においては芳香族環である。
本明細書において用いられる用語「アリーレン」とは、炭素環芳香族基の二価基をいう。アリーレンはアリールについては記載されているように、あるいはそうでなければ示されているように置換されていてもよい。例示的なアリーレン基は
Figure 0006063870
 である。
用語「ヘテロアリール」は当分野で承認されており、かつ少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基をいう。ある場合には、ヘテロアリール基は１、２、３または４の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の代表的な例はピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルを含む。そうでないことが特定されているのでなければ、ヘテロアリール環は、１以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、２以上の環を有する多環芳香族環系も含み、そこでは、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており（環は「縮合した環」である）、ここで、縮合した環の全ては、例えば、ナフチリジニル基においてはヘテロ芳香族である。
用語オルト、メタおよびパラは当分野で承認されており、かつ、各々、１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンをいう。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義語である。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリーレン」とは、少なくとも１つの環ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄のような１〜４のヘテロ原子を含む芳香族基の二価基をいう。ヘテロアリーレンはヘテロアリールについて記載されたように、またはそうでなければ示されているように、置換されていてもよい。例示的なヘテロアリーレン基は
Figure 0006063870
 である。
本明細書中で用いるように、用語「複素環」および「ヘテロシクリル」は、例えば、一以上のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族環（例えば、単環または二環）を表す。ヘテロ原子は同一または相互に異なり得る。ヘテロ原子の例は、限定されるものではないが、窒素、酸素および硫黄を含む。芳香族および非芳香族複素環は当分野でよく知られている。芳香族複素環のいくつかの非限定的例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリンおよびイソキノリンを含む。非芳香族複素環化合物の非限定的例は、限定されるものではないが、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびピラゾリジンを含む。酸素含有複素環の例は、限定されるものではないが、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフランおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを含む。硫黄−含有複素環の例は、限定されるものではないが、チオフェン、ベンゾチオフェンおよびパラチアジンを含む。窒素含有環の例は、限定されるものではないが、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、およびトリアジンを含む。２つの異なるヘテロ原子を含有する複素環の例は、限定されるものではないが、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジンおよびチアゾールを含む。複素環は、さらに、１以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、そうでないことが特定されているのでない限り、置換されている、または置換されていない３〜７員の環である。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、例えば、３〜７の環原子を有する飽和ヘテロシクリル基をいう。
用語「ヘテロシクロアルキレン」とは、ヘテロシクロアルキル基の二価基をいう。例示的なヘテロシクロアルキレン基は
Figure 0006063870
 を含む。
用語「アミン」および「アミノ」は当分野で承認されており、かつ置換されていないおよび置換されたアミンの双方、例えば、一般式：
Figure 0006063870
 ［式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって環構造に４〜８の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；およびｍは０または１〜８の範囲の整数である。］
によって表すことができる部位をいう。ある実施形態において、Ｒ５０またはＲ５１のうちの１つのみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素は一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１（および任意にＲ５２）は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、当分野で承認されており、かつ先に定義されたように、それに結合した酸素基を有するアルキル基をいう。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。「エーテル」は酸素によって共有結合により連結された２つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルとするそのアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、およびｍおよびＲ６１が前記された−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つによって表すことができるような、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに似ている。
記号
Figure 0006063870
 は、結合点を示す。
用語「置換された」は、指名された基の原子上の１以上の水素が示された基からの選択で置き換えられたことを意味し、但し、現存の状況下における原子の通常の原子価は排除されず、かつ置換の結果安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または変数の組合せは、もしそのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。用語「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度の程度までの単離、および有効な治療剤への処方で残存化するのに十分頑強な化合物をいう。
いずれかの置換基または変数が本発明のいずれかの構成要素または化合物において一回を超えて出現する場合、各々におけるその定義は、そうでないことが示されているのでなければ、他の出現毎のその定義から独立している。
テトラヒドロキノリンまたはベンゾオキサジンコア上の置換基の位置は、化学命名法の規則に準じた位置ナンバリングに従って特徴付けることができる。テトラヒドロキノリンおよびベンゾオキサジンコアについての位置ナンバリングは以下に示される。
Figure 0006063870
 また、本明細書中における本文、スキーム、実施例および表中の満足されていない原子価を持ついずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有すると推定されることにも注意すべきである。
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノール等のような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の双方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は溶液−相および単離可能な溶媒和物の双方を含む。適当な溶媒和物の非限定的例はエタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
本発明の組成物に含有されるある種の化合物は、特に、幾何学的形態または立体異性体形態で存在してもよい。さらに、本明細書中に記載されるある種の化合物は光学的に活性であってよい。本発明では、本発明の範囲内に入る、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含めた全てのそのような化合物が考えられる。本化合物は１以上の立体原性中心を含有してもよい。例えば、不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存在してよい。例えば、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーのような、全てのそのような異性体、ならびにその混合物は本発明に含まれることが意図される。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在してもよい。各そのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生じさせ、および可能な光学異性体、混合物中のジアステレオマー、および純粋なまたは部分的に精製された化合物の全ては本発明の範囲内に含まれることが意図される。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるような、当業者に知られた方法によってそれらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー酸塩化物のようなキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離することができる。別法として、本発明の化合物の特別なエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。なおさらに、分子が（アミノのような）塩基性官能基または（カルボン酸のような）酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適当な光学的に活性な酸または塩基とで形成され、続いて、当分野で公知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段によってかく形成されたジアステレオマーを分割し、引き続いて、純粋なエナンチオマーを回収する。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含んでいなくてよく、または、例えば、ラセミ体として、または全ての他の、他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明の化合物におけるキラル中心（複数中心）は、ＩＵＰＡＣ１９７４の推奨によって定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。さらに、本明細書中に記載された化合物がアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール類）として存在してもよい程度に、そのようなアトロプ異性体の全ての形態は本発明の一部と考えられる。
本明細書中で用いるように、用語「対象」および「患者」は相互交換可能に用いられ、かつ本発明の方法によって治療されるべき生物をいう。そのような生物は、好ましくは、限定されるものではないが、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を含み、最も好ましくはヒトを含む。
用語「ＩＣ５０」は、当分野で承認されており、かつその目標の５０％阻害に必要な化合物の濃度をいう。
本明細書中で用いるように、用語「有効量」とは、有益なまたは所望の結果（例えば、治療的、緩和的、阻害的または予防的結果）をもたらすのに十分な化合物の量をいう。有効量は、１以上の投与、適用または投薬量にて投与することができ、および特定の処方または投与経路に限定されることを意図しない。本明細書中で用いるように、用語「治療する」は、何らかの効果、例えば、疾患、病気、障害等の改善をもたらす、減少、低下、変調、緩和または排除、またはその兆候の軽減を含む。
本明細書中で用いるように、用語「医薬組成物」とは、活性剤を不活性なまたは活性な担体と組み合わせ、本組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に適したものとすることをいう。
本明細書中で用いるように、用語「医薬上許容される担体」とは、リン酸緩衝化生理食塩水、水、（例えば、油／水または水／油エマルジョンのような）エマルジョン、および種々のタイプの湿潤剤のような標準的な医薬担体のいずれもいう。本組成物は安定化剤および保存剤を含むこともできる。担体、安定化剤および補助剤の例については、（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］参照）。
本明細書中で用いるように、用語「医薬上許容される塩」とは対象への投与に際して、本発明の化合物またはその活性な代謝産物または残基を供することができる本発明の化合物のいずれの医薬上許容される塩（例えば、酸または塩基）もいう。当業者に知られているように、本発明の化合物「塩」は、無機または有機酸および塩基に由来するものであってよい。酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を含む。それ自体、医薬上許容されるものではないが、シュウ酸のような他の酸を、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩を得るにおける中間体として有用な塩の調製で使用してもよい。
塩基の例は、限定されるものではないが：アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、およびＷがＣ１−４アルキルである式ＮＷ４ ＋の化合物等を含む。
塩の例は、限定されるものではないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、（トルエンスルホン酸塩としても知られた）トシル酸塩、ウンデカン酸塩等を含む。塩の他の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（ここで、ＷはＣ１−４アルキル基である）等のような適当なカチオンを混ぜ合わせた本発明の化合物のアニオンを含む。塩のさらなる例は、限定されるものではないが：アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、および硫酸塩を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイトでのＦｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において議論されている。これらの開示が、参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる例示的な塩基性塩は、限定されるものではないが：アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）、およびその他のような剤で第四級化してもよい。
治療的使用では、本発明の化合物の塩は医薬上許容されると考えられる。しかしながら、医薬上許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬上許容される化合物の調製または精製で使用を見出すこともできる。
加えて、本発明の化合物が（限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールのような）塩基性部位、および（限定されるものではないが、カルボン酸のような）酸性部位の双方を含有する場合、双生イオン（「内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で用いられるそのような酸性および塩基性塩は、医薬上許容される（すなわち、非−毒性の薬理学的に許容される）塩である。本発明の化合物のそのような塩は、例えば、塩が沈殿するもののような媒体中で、または水性媒体中で本発明の化合物を当量のような一定量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。
本発明は、（そのいずれもの溶媒和物、水和物、立体異性体、および互変異性体のような）全てのそれらの単離された形態の本発明の化合物を含む。さらに、本発明は、原子のうちの１以上が、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい化合物を含む。本発明は、本発明の化合物の全ての適当な同位体変形を含める意図である。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボでの半減期の増加、または投与量の要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を供することができる。同位体的に豊富化された化合物は、当業者に知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いる本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。
用語「ＳＥＡ症候群」とは、血清陰性、腱付着部症、関節症症候群をいう。
明細書を通じて、組成物が特定の化合物を有する、包含する、または含む場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、加えて、引用された成分より実質的になる、またはそれからなる本発明の組成物があり、および引用された処理工程より実質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があると考えられる。
本明細書中で用いる用語「ある」は、「１以上」を意味し、および文脈が不適切でなければ、複数を含む。
一般的に、パーセンテージを特定する組成物は、特に断りのない限り、重量による。
Ｉ．テトラヒドロキノリンおよび関連化合物
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、およびＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリルまたはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式Ｉによって表される化合物中の立体中心における立体化学的立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２つの置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式Ｉ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、またはアラルキルであり；その各々は、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１，２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ１は独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式Ｉ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、ｎは２であって、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。
本発明のもう１つの態様は、式Ｉ−Ｂ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、および３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、１、または２を表し；および
ここで、式Ｉ−Ｂによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
によって表される化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、式Ｉ−Ｂについての変数Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、ｎ、およびｐは、式Ｉ−Ａに関連して前記で特定されたさらなる実施形態の１つによって定義された通りである。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａは少なくとも１つの環窒素または環酸素原子を含有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）―Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＩＩによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する、
ある実施形態において、ｎは２であって、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。
ある実施形態において、Ａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキル、からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２つの置換基で置換されたフェニルであり、ここで、最初の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａは少なくとも１つの環窒素または環酸素原子を含有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される、１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリルまたはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＩＩ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは少なくとも１つの環窒素または環酸素原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、ｎは２であって、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ−Ｂ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａは少なくとも１つの環窒素または環酸素原子を含有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２であり；および
ここで、式ＩＩ−Ｂによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、式ＩＩ−Ｂについての変数Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、ｎ、およびｐは、式ＩＩ−Ａに関連して前記で特定されたさらなる実施形態の１つによって定義された通りである。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＩＩ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＩＩＩによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψまたは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψである。なお他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり、その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されている。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。
ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり：その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＩＩ−Ａ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＩＩＩ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ−ｂ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＩＩ−Ｂ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは独立して、各々について、０、１または２を表し；および
ここで、式ＩＩＩ−Ｂによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、式ＩＩＩ−Ｂについての変数Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、ｎおよびｐは式ＩＩＩ−Ａに関連する前記で特定されたさらなる実施形態のうちの１つによって定義される通りである。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ−Ｃ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールであり；
Ｒ９はＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシであり；および
ここで、式ＩＩＩ−Ｃによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置は、Ｒ、Ｓまたはその混合物である］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。ある実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はベンゾオキサジン環の６−位に結合している。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ−Ｄ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ６はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールであり；および
ここで、式ＩＩＩ−Ｄによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。ある実施形態において、Ｒ６はメチルである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ７は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はベンゾオキサジン環の６−位に結合している。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ−Ｅ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ６はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールであり；および
ここで、式ＩＩＩ−Ｅによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はインダゾール環の６−位に結合している。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ−Ｆ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＩＩ−Ｆ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＩＩＩ−Ｆによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＶ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＶ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々は、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＩＶによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＶ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＶ−Ａ中のスルホンアミド環炭素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＩＶ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式Ｖ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式Ｖによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態において、Ａはフッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。
ある他の実施形態において、Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψまたは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψである。
ある他の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり、それぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。
ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式Ｖ−Ａ中のスルホンアミド環炭素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２、または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式Ｖ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである。ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ａは、フッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψであって、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。ある実施形態において、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基である。
ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、および−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。ある実施形態において、Ｒ８は芳香族ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ６）２−（芳香族ヘテロシクリル）であり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ−Ｂ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式Ｖ−Ｂ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２、または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式Ｖ−Ｂによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、式Ｖ−Ｂについての変数Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、ｎおよびｐは式Ｖ−Ａに関連して先に特定されたさらなる実施形態のうちの１つによって定義された通りである。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］３−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＶＩ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＶＩによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ａはフッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニルの６−位に位置している。ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］３−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＶＩ−Ａ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、または２であり；および
ここで、式ＶＩ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである。ある実施形態において、Ａは、フッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される２または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリーレン、アラルキレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシルアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＶＩＩ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
ＺはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ８）、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＶＩＩによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψまたは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。
ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩＩ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＶＩＩＩによって表された化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置する。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＸ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−アリール、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＸ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２、または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
ｙは１または２であり；および
ここで、式ＩＸによって表された化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψまたは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψである。なお他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。
ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。
ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。なお他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置し、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。
ある実施形態において、ｙは１である。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＸ−Ａ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−アリール、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＸ−Ａ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２、または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＩＸ−Ａによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである。ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態において、Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψであって、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。ある実施形態において、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基である。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、および−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。ある実施形態において、Ｒ８は芳香族ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ６）２−（芳香族ヘテロシクリル）であり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
ある実施形態において、本化合物は式ＩＸ−Ｂ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−アリール、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは−「Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｎ＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ψ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ψ、または−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＸ−Ｂ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２、または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＩＸ−Ｂによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
ある実施形態において、本化合物は式ＩＸ−Ｃ：
Figure 0006063870
 ［式中：
Ａはフェニル、ベンジル、またピリジニルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψであり；ここでΨは式ＩＸ−Ｃ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｒ１は、独立して、各々について、水素、フルオロ、またはメチルを表し；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ５は、独立して、各々について、水素、フルオロまたはメチルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８は、フェニル、ベンジル、またはピリジニルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２、または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；および
ここで、式ＩＸ−Ｃによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
前記式Ｉ〜ＩＸ−Ｃ中の変数の定義は多数の化学基を含む。本出願では、例えば、ｉ）変数の定義は前記した化学基組から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義は前記した組から選択される化学基の２以上のコレクションであり、およびｉｉｉ）本化合物は、変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態が考えられる。
ある他の実施形態において、本化合物は、以下の表１および２、実施例中の表３〜６にリストされた化合物の１つ、またはこれまでのいずれかの医薬上許容される塩である。
表１
Figure 0006063870
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Figure 0006063870
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Figure 0006063870
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表１Ａ
Figure 0006063870
Figure 0006063870
Figure 0006063870
Figure 0006063870
Figure 0006063870
ある実施形態において、本発明は表１Ａ中の化合物を提供し、ここで、本化合物はＣ３−位においてＲ−立体配置を有する。ある他の実施形態において、本発明は表１Ａ中の化合物を提供し、ここで、本化合物はＣ３−位においてＳ−立体配置を有する。
表２
Figure 0006063870
Figure 0006063870
Figure 0006063870
ある他の実施形態において、本発明は以下のうちの１つである：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（３−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（３−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；Ｎ−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド；２−（２−（（７−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）オキサゾール−５−イル）酢酸；２−クロロ−Ｎ−（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；４−（（７−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（２−（（メチルアミド）メチル）シクロプロピル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（３−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンチル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３−（２−（ジメチルアミノ）アセタミド）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；Ｎ−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセタミド；２−（２−（（７−（２−（４−クロロフェニル）アセタミド）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）オキサゾール−５−イル）酢酸；２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル｝フェニル｝スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセタミド；２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセタミド；Ｎ−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−（チアゾール−２−イル）アセタミド；２−（２−（（７−（２−シクロヘキシルアセタミド）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）オキサゾール−５−イル）酢酸；２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセタミド；Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−（ｐ−トリル）アセタミド；２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチル−１−（（３−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−（１−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチル−１−（（３−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチル−１−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（４−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド；Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド；Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（２−メトキシエチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド；Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド；１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；２−（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）オキサゾール−５−イル）酢酸；１−（４−（（７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン；１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド−２−クロロ−Ｎ−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；Ｎ−（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−１−トシル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（（４−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−（１−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（（４−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；Ｎ−（１−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−（（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ベンズアミド；Ｎ−（（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）−４−フルオロベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−（（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ベンズアミド；Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−（（３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−（（３−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；２−クロロ−Ｎ−
（１−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−６−イル）−６−フルオロベンズアミド；２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−６−イル）ベンズアミド；またはその医薬上許容される塩。
本明細書中で記載された化合物を調製するための方法を以下の合成スキームに示す。スキームは本発明を説明する目的で与えられるが、本発明の範囲または精神を限定するためのものではない。スキームに示された出発物質は慣用的な源からできるか、または文献に記載された手法に基づいて調製することができる。
スキーム１に説明された合成経路は、種々のアミド−置換テトラヒドロキノリン化合物を調製するための一般的な方法である。それを硝酸および硫酸の混合物と反応させることによるテトラヒドロキノリンＡのニトロ化により、７−ニトロ−テトラヒドロキノリンＢを得る。スルホンアミド基は、７−ニトロ−テトラヒドロキノリンＢを穏和な塩基および塩化スルホニル（Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて、スルホンアミドＣを得ることによって組み込むことができる。化合物Ｃ中のニトロ基をアミノ基まで還元し、アミノ−テトラヒドロキノリンＤを得ることができ、これを酸塩化物と反応させて、最終のアミド−置換テトラヒドロキノリンＥを得ることができる。
スキーム１における反応手法は、Ｙ、Ｒ、およびＲ’位置において異なる置換基を有する広く種々のアミド−置換テトラヒドロキノリン化合物の調製に使用することができると考えられる。例えば、２−メチルテトラヒドロキノリン、３−メチルテトラヒドロキノリン、４−メチルテトラヒドロキノリン、および６−メチルテトラヒドロキノリンのような多数の置換されたテトラヒドロキノリンが文献で知られており、および／または商業的に入手可能である。さらに、もしＹ、Ｒ、またはＲ’基の一部である官能基がスキーム１に記載された反応条件に使用できないならば、官能基は、まず、標準的な保護基化学および戦略を用いて保護することができ、次いで、所望の合成変換を完了した後に保護基を除去すると考えられる。例えば、保護化学および戦略のさらなる記載については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１参照。ある他の実施形態において、テトラヒドロキノリンＥ中の置換基Ｙ、Ｒ、またはＲ’における官能基は、当分野で知られた標準的な官能基操作手法を用いてもう１つの官能基に変換することができる。例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）参照。
スキーム１
Figure 0006063870
 スキーム２は、ジヒドロキノリンを調製するための一般的な方法を示す。（例えば、コンラッド−リンパック（Ｃｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈ）条件を用いる）還流下でのフェニレンジアミンＡとアセト酢酸エチルとの縮合により、７−アミノ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＢを得る。合成手法のさらなる記載については、例えば、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ．（２０１０）ｖｏｌ．１９，ｐａｇｅｓ １９３−２０９参照。キノリノンＢ上のアミノ基を酸塩化物と反応させて、環外窒素をアシル化し、アミドＣを得ることができる。アミドＣと穏和な塩基および塩化スルホニル（Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ）との反応により、スルホンアミドージヒドロキノリンＤを得る。
スキーム２
Figure 0006063870
 スキーム３は、フルオロ−置換、ヒドロキシル−置換、およびアルコキシ−置換テトラヒドロキノリン化合物を調製するための一般的な方法を示す。過マンガン酸カリウムを用いるテトラヒドロキノリンＡの酸化によりケトンＢを得る。ケトンＢをアルコールＣまで還元し、（ＤＡＳＴのような）フッ素化剤と反応させて、ジフルオロテトラヒドロキノリンＤを得るか、またはさらにジヒドロキノリンＥまで酸化する。ケトンＢのジヒドロキノリンＥへの酸化的変換は、例えば、二酸化マンガン、ＤＤＱまたは二酸化セレンを用いて行うことができる。ジヒドロキノリンＥと（ＤＡＳＴのような）フッ素化剤との反応によりフルオロ−ジヒドロキノリンＦを得る。オキシダントおよびフッ素化剤の同一性を選択して、スキーム３に示された合成中間体の上に存在させることができる種々の官能基を受け入れることができる。最後に、以下に示されるように、アルコキシ−置換テトラヒドロキノリンＧは、アルコールＣを塩化メタンスルホニルと反応させて、中間体メシレートを得、これをナトリウムメトキシドのようなアルコキシドと反応させて、アルコキシ−置換テトラヒドロキノリンＧを得ることによって調製することができる。
スキーム３
Figure 0006063870
 スキーム４は、例えば、４−位にメチル基を有するテトラヒドロキノリンを調製するための一般的な方法を示す。ショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍｅｎ）条件下で、（または適切であれば、求核触媒および添加された有機塩基を含むピリジン、ＴＨＦ、またはＤＭＦのような溶媒中の酸塩化物の溶液を用いる）アニリンＡとα，β−不飽和酸塩化物との反応によりアミドＢを得る。分子内ヘック（Ｈｅｃｋ）反応を用いて、アミドＢをキノリン−２−オンＣに変換することができる。化合物Ｃにおけるエナミド二重結合の選択的還元は、液体アンモニア中のナトリウムまたはアルミニウム−水銀アマルガムのような溶解金属還元を用いて行って、ジヒドロキノリン−２−オンＤを得る。ジヒドロキノリン−２−オンＤを穏和な塩基および塩化スルホニル（ＲＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによってアミド窒素のスルホニル化を行って、スルファアミドＥを得ることができる。ラネーニッケルを用いて、スルホンアミドＥ中のニトロ基の還元を行って、アミンＦが得られ、これを酸塩化物（またはアミドカップリング条件下でカルボン酸）と反応させて、所望のビシクロピリドンＧを得ることができる。
スキーム４
Figure 0006063870
 スキーム５は、アミド置換基および、例えば、テトラヒドロキノリンコアに結合したアルキル置換基を有するテトラヒドロキノリンを調製するための一般的な方法を示す。ハロ−アニリンＡと酸塩化物とのアミドカップリングによりアミドＢを得る。合成中間体ＢをＨｅｃｋカップリング条件に付して、ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンＣが得られ、これをブロモ−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンＤまで還元することができる。合成中間体ＤをアミドＥまで還元することができ、および引き続いての所望の塩化スルホニルとの反応により所望のテトラヒドロキノリンＦを得る。
スキーム５
Figure 0006063870
 スキーム６は、アミド置換基および、例えば、テトラヒドロキノリンコアに結合したアルキル置換基を有するテトラヒドロキノリンを調製するための別の手法を示す。
スキーム６
Figure 0006063870
 スキーム７は、フッ素化テトラヒドロキノリン化合物を調製するための一般的な方法を示す。スキーム７に示された出発テトラヒドロキノリン−７−カルバルデヒド化合物は文献に記載されてきた。例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０３８９０１参照。
スキーム７
Figure 0006063870
 スキーム８は、７−位に−ＣＨ２−アミド置換基を有するテトラヒドロキノリン化合物を調製するための一般的な方法を示す。多数のインドール、インドリノン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン等が文献で知られており、およびそれらは、種々の官能性化６，５−縮合二環系を提供するための以下の合成スキームにおける出発物質としての使用に用いることができると考えられる。
スキーム８
Figure 0006063870
 スキーム９は、種々のインドール、インドリノンおよび関連化合物を調製するための多数の一般的な手法を示す。
スキーム９
Figure 0006063870
 スキーム１０における合成経路は、種々のアミド−置換インダゾール化合物を調製するための一般的な方法である。アミノ−インダゾールＡと酸塩化物（ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ）との反応により、アミド−置換インダゾールＢを得る。インダゾールＢを穏和な塩基および塩化スルホニル（Ｒ’−ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて、インダゾリルスルホンアミドＣを得ることによって、スルホンアミド基を組み込むことができる。
スキーム１０
Figure 0006063870
 スキーム１１における合成経路は、種々の３−置換インダゾール化合物を調製するための一般的な方法である。アミノ−インダゾールＡと酸塩化物（ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ）との反応によりアミド−置換インダゾールＢを得る。インダゾールＢのヨウ素での処理によりヨード−インダゾールＣが得られ、これをパラジウムカップリング条件に付して、３−ビニル−イミダゾールＤを得ることができる。３−ビニル−イミダゾールＤを穏和な塩基および塩化スルホニル（Ｒ’−ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって、スルホンアミド基を組み込んで、インダゾリルスルホンアミドＥを得ることができる。ビニル基のジヒドロキシル化は、インダゾールＥを四酸化オスミウムで処理して、ジヒドロキシ−エチルインダゾールＦを得ることによって達成することができる。ジヒドロキシ基の過ヨウ素酸ナトリウム開裂によりアルデヒドＧが得られ、これを還元して、３−ヒドロキシルメチルインダゾールＨを得ることができる。
スキーム１１
Figure 0006063870
 スキーム１２は、種々のアミド−置換インダゾール化合物を調製するための別の一般的な方法を提供する。ブロモ−フェニルスルホニルインダゾールＡのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、およびケトンまたはアルデヒド（Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’）での処理によりインダゾールＢを得る。ブロモ−フェニルスルホニルインダゾールＡのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、およびアミド化合物Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）での処理によりインダゾールＣを得る。
スキーム１２
Figure 0006063870
 スキーム１３における合成経路は種々のアミド−置換ベンゾオキサジン化合物を調製するための一般的な方法である。ニトロ−アリールスルホンアミドＡとエポキシドとの反応によりベンゾオキサジンＢを得る。ベンゾオキサジンＢ中のニトロ基をアミノ基に還元して、アミノ−ベンゾオキサジンＣを得ることができる。アミノ−ベンゾオキサジンＣと酸塩化物（Ｒ’’Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）との反応によりアミド−置換ベンゾオキサジンＤを得る。
スキーム１３
Figure 0006063870
 スキーム１４は、種々のアミド−置換ベンゾオキサジン化合物を調製するための別の一般的方法を提供する。ジクロロ−ヒドロキシベンゼンＡを保護基剤（例えば、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）と反応させて中間体Ｂが得られ、これをｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、親電子性ホルムアルデヒド源）で処理して、アルデヒドＣを得る。アルデヒドＣの酸化剤（例えば、ＫＭｎＯ４）での処理により置換された安息香酸Ｄを得る。置換された安息香酸Ｄおよびアミノ−ベンゾオキサジンＥのアミドカップリングによりベンゾオキサジンアミドＦを得る。ベンゾオキサジンアミドＦの保護基（Ｐｇ）を除去して、ヒドロキシ−ベンズアミドＧが得られ、これは、所望であれば、そのアルキルエーテル（例えば、ここで、Ｒ’はアルキルである）まで還元することができる。
スキーム１４
Figure 0006063870
 Ｐｇは保護基であり；
Ｒは、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキレン−複素環、複素環、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈであり；および
Ｒ’は、例えば、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
スキーム１５は、種々のアミド−置換ベンゾオキサジン化合物を調製するための別の一般的方法を提供する。フルオロ−ジニトロベンゼンＡとα−ヒドロキシエステルＢとの反応によりベンゾオキサジノンＣを得る。ベンゾオキサジノンＣにおけるアミド基は、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を用いて還元して、ベンゾオキサジンＤを得ることができる。ベンゾオキサジンＤと酸塩化物とのアミドカップリングによりアミド−ベンゾオキサジンＥを得る。
スキーム１５
Figure 0006063870
 本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンおよび関連化合物を医薬上許容される担体と合わせて、医薬組成物を形成することができる。例えば、本発明の１つの態様は、（ｉ）医薬上許容される担体および（ｉｉ）式ＶまたはＶＩによって表される化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、式ＶおよびＶＩは先に定義された通りである。ある他の実施形態において、医薬組成物は式Ｖの化合物を含む。ある実施形態において、本化合物は、Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルであるような、式Ｖについて先に特定されたより多くの特定の実施形態のうち１つである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある他の実施形態において、Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψまたは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある他の実施形態において、医薬組成物は式Ｖ−Ａの化合物を含む。ある実施形態において、本化合物は、Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールであるような、式Ｖ−Ａについて先に特定されたより多くの特別な実施形態のうちの１つである。ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ａは、フッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。
ある他の実施形態において、医薬組成物は式ＶＩの化合物を含む。ある実施形態において、本化合物は、Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールであるような、式ＶＩについて先に特定されたより多くの特別な実施形態のうちの１つである。ある他の実施形態において、Ａはフッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２または３の置換基で置換されたフェニルである。
ある他の実施形態において、医薬組成物は式ＶＩ−Ａの化合物を含む。ある実施形態において、本化合物は、Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールであるような、式ＶＩ−Ａについて先に特定されたより多くの特別な実施形態のうちの１つである。ある実施形態において、Ａはフッ素または塩素で４−位が置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される２または３の置換基で置換されたフェニルである。
本発明のもう１つの態様は、少なくとも９５％ｗ／ｗの化学的純度を有する単離された組成物の形態である本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリン（および関連化合物）を提供する。ある実施形態において、本発明は、少なくとも９５％ｗ／ｗ、または少なくとも９８％ｗ／ｗの化学的純度を有する単離された組成物の形態である本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれか１つの化合物または（表１〜６におけるような）特定の化合物を提供する。
ＩＩ．テトラヒドロキノリンおよび関連化合物の治療適用
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンおよび関連化合物は、免疫障害または炎症性障害に罹った対象に対して治療的利点を提供すると考えられる。従って、本発明の１つの態様は、免疫障害または炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。本方法は、治療上有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンまたは関連化合物を、障害の兆候を緩和する必要がある対象に投与することを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸは前記した通りである。ある実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの特別な化合物は、前記した実施形態の１つによって定義される化合物である。ある他の実施形態において、本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンまたは関連化合物は式ＩＸの化合物である。
例えば、ある実施形態において、本方法は、治療上有効量の式ＩＸの化合物（ここで、式ＩＸは先のセクション１に記載された通りである）を、障害の兆候を緩和するのを必要とする対象に投与することを含む。ある実施形態において、本化合物は、Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである式ＩＸの化合物である。ある他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψまたは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである。ある他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψまたは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ψである。なお他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ψ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２はテトラヒドロキノリン環の７−位に結合している。ある実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールである。なお他の実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される２の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、第一の置換基はフェニル基の２−位に位置しており、および第二の置換基はフェニル基の６−位に位置している。ある実施形態において、ｙは１である。
ある他の実施形態において、本方法で用いられる本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンまたは関連化合物は式ＩＸ−Ａの化合物である。ある実施形態において、本化合物は、Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいアリールである式ＩＸ−Ａの化合物である。ある実施形態において、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ａは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態において、Ｘは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−Ψ、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）３−Ψである。ある実施形態において、Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψである。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。ある実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。ある実施形態において、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基である。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはアラルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、および−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｒ８は芳香族ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｒ６）２−（芳香族ヘテロシクリル）であり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、障害は免疫障害である。ある他の実施形態において、障害は炎症性障害である。ある他の実施形態において、障害は自己免疫障害である。ある他の実施形態において、障害はリウマチ性関節炎、乾癬、慢性移植片−対−宿主病、急性移植片−対−宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、脂肪便症、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性結腸炎、喘息、または表皮過形成である。
ある他の実施形態において、障害は軟骨炎症、骨劣化、関節炎、若年性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、小関節若年性リウマチ性関節炎、多関節若年性リウマチ性関節炎、全身開始若年性リウマチ性関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節リウマチ性関節炎、多関節リウマチ性関節炎、全身性開始リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、骨関節炎、結節性多発性動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆嚢硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺病、ギラン・バレー病、Ｉ型真性糖尿病、グラベ病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、または病原性リンパ球の活性を伴う、または活性から生じる免疫障害である。ある実施形態において、乾癬は尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。
ある他の実施形態において、障害はリウマチ性関節炎である。
ある実施形態において、対象はヒトである。ある実施形態において、化合物は式ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、またはＩＸ−Ｃの化合物である。
本発明のもう１つの態様は、医薬の製造における（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のような）本明細書中に記載された化合物の使用を提供する。ある実施形態において、医薬は、リウマチ性関節炎のような本明細書中に記載された障害を治療するためのものである。
本発明のもう１つの態様は、本明細書中に記載された医学的障害（例えば、リウマチ性関節炎）のような医学的障害を治療するための（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のような）本明細書中に記載された化合物の使用を提供する。
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンおよび関連化合物はＲＯＲγの活性を阻害できると考えられる。従って、本発明のもう１つの態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、ＲＯＲγを、有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンまたは関連化合物に暴露させて、ＲＯＲγを阻害することを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸは前記した通りである。ある実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特別な化合物は、前記した実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。ある実施形態において、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物である。
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンおよび関連化合物は対象においてインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を低下させることができると考えられる。ＩＬ−１７は、プロ−炎症性応答の誘導および媒介を含めた多数の生物学的機能に影響するサイトカインである。従って、本発明のもう１つの態様は、対象においてＩＬ−１７の量を低下させる方法を提供する。本方法は、有効量の、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンまたは関連化合物を対象に投与して、対象においてＩＬ−１７の量を低下させることを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸは前記した通りである。ある実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特別な化合物は前記した実施形態のうちの１つによって定義された化合物である。ある実施形態において、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物である。
ある実施形態において、対象はヒトである。ある実施形態において、化合物の投与は、対象においてＴｈ−１７細胞によって生産されたＩＬ−１７の量を低下させる。例えば、Ｔｈ−１７細胞によって生産されたＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイのような文献に記載された手法を用いて測定することができる。
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物のような本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンおよび関連化合物は、対象においてＩＬ−１７の合成を阻害できると考えられる。従って、本発明のもう１つの態様は、対象においてＩＬ−１７の合成を阻害する方法を提供する。本方法は、対象に、有効量の本明細書中に記載された化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物を投与して、対象においてＩＬ−１７の合成を阻害することを含み、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸは前記した通りである。ある実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの特別な化合物は、前記した実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。ある実施形態において、テトラヒドロキノリン、または関連化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物である。
前記記載は、本明細書中で用いる変数についての定義を提供する多数の実施形態を記載する。本出願では、具体的には、そのような変数の全ての組合せ、例えば、変数ＡおよびＸについて記載された定義の特別な組合せが考えられる。
ＩＩＩ．組合せ療法
本発明のもう１つの態様は組合せ療法を提供する。テトラヒドロキノリンおよび関連化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）またはそれらの医薬上許容される塩をさらなる治療剤と組み合わせて用いて、不適切なＩＬ−１７経路活性に関連する医学的障害のような医学的障害を治療することができる。例示的なさらなる治療剤は、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）非−選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）セレコキシルおよびロフェコキシルのような選択的ＣＯＸ−２阻害剤；（４）例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、アウラノフィン、非経口金、経口金、シクロホスファミド、リンフォスタット（Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇのミメティックを含めた、炎症性病および自己免疫疾患を治療するための他の剤；（５）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストのようなロイコトリエン生合成阻害剤；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）シロミラスト（アリフロ）またはロフルミラストのようなホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン作動性剤；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）グルココルチコソイド；（１４）ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）キナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＳｙｋまたはＩＫＫ２の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；（１５）ルチキシマブのようなＢ−細胞標的バイオロジック；（１６）アバタセプトのような選択的共−刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキムマブのようなインターロイキン阻害剤またはインターロイキン受容体阻害剤；（１８）抗−ＩＬ１７抗体、抗−ＩＬ２１抗体、または抗−ＩＬ２２抗体、（１９）フィンゴリモドのようなＳ１Ｐ１アゴニスト；（２０）インターフェロンベータ１のようなインターフェロン；（２１）ナタリズマブのようなインテグリン阻害剤；（２２）ラパマイシン、サイクロスポリンおよびタクロリムスのようなｍＴＯＲ阻害剤；（２３）非ステロイド抗炎症剤のようなプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソオキシカム、ピロオキシカム、スドオキシカムおよびテノオキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピレリロン、フェプラゾン、モフェプタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（２４）フマル酸誘導体、ＢＧ−１２のようなＮＲＦ２経路アクチベータ；および（２５）ＣＣＲ９アンタゴニストのような、ケモカイン、またはケモカイン受容体阻害剤を含む。
テトラヒドロキノリンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物）およびさらなる治療剤の量、および投与の相対的タイミングを選択して、所望の組み合わせた治療効果を達成することができる。例えば、投与を必要とする患者に組合せ療法を投与する場合、組合せにおける治療剤または治療剤を含む医薬組成物または複数組成物を、例えば、順次に、併せて、一緒に、同時になどのようないずれかの順序で投与することができる。さらに、例えば、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物、（例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物）は、さらなる治療剤がその予防または治療効果を発揮する時間の間に投与することができ、また逆も成立する。
組合せ療法で用いる有効成分の用量および投与計画は、主治医によって決定され得る。ある実施形態において、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物）およびさらなる治療剤を、そのような剤を障害を治療するための単一療法として用いる場合に共通して使用される用量で投与される。他の実施形態において、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物）およびさらなる治療剤は、そのような剤が障害を治療するための単一療法として用いられる場合に共通に使用される用量よりも低い用量で使用される。ある実施形態において、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物）およびさらなる治療剤を、経口投与に適した同一の組成物に存在させる。
ある実施形態において、テトラヒドロキノリンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物）およびさらなる治療剤を相加的にまたは相乗的に作用させることができる。相乗的組合わせは、１以上の剤のより低い用量および／または組合せ療法の１以上の剤のより低頻度の投与の使用を可能とすることができる。１以上の剤のより低い用量またはより低い頻度の投与は、療法の効能を低下させることなく容量の毒性を低下させることができる。
本発明のもう１つの態様は、治療上有効量のテトラヒドロキノリンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物）、医薬上許容される担体、ビヒクル、または希釈剤、および、場合により、前記でリストした少なくとも１つのさらなる治療剤を含むキットである。
ＩＶ．医薬組成物および投与の考慮
先に示したように、本発明は、１以上の医薬上許容される担体（添加剤）、および／または希釈剤と共に処方された、治療上有効量の前記した化合物の１以上を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は固体または液体形態の投与用に特別に処方することができ、以下の：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非−水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下および全身吸収用に標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；（２）例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチまたはスプレイとしての局所投与；（４）例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームの膣内または直腸内；（５）舌下；（６）目；（７）経皮；または（８）鼻内に適合したものを含む。
本明細書中で用いられるフレーズ「治療上有効量」は、いずれかの医学的治療に適用可能な合理的な利点／危険性比率にて動物中の少なくとも細胞の亜集団においていくらかの所望の治療上有効量の効果を生じさせるのに有効な本発明の化合物を含む材料または組成物のその量を意味する。
フレーズ「医薬上許容される」は、合理的な利点／危険性比率に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または紛糾なくして、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適した、健全な医学的判断内にある、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうのに本明細書中で使用される。
ラウリル硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および滑沢剤ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味、フレーバーおよび香料剤、保存剤および抗酸化剤も組成物に存在させることができる。
医薬上許容される抗酸化剤の例は：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、ナトリウム二硫酸塩、ナトリウムメタ二亜硫酸、ナトリウム亜硫酸等の水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＥ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート化剤を含む。
本発明の製剤は、経口、鼻、（頬および舌下を含めた）局所、直腸、膣および／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、便宜には、単位投与形態で存在させることができ、かつ製薬の分野でよく知られたいずれかの方法によって調製することができる。担体物質と組み合わせて単一の投与形態を生じさせることができる有効成分の量は治療すべき宿主、特定の投与の態様に依存して変化するであろう。単一投与形態を生じさせるのに担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般には、治療効果を生じさせることができる化合物の量であろう。一般に１００パーセントのうち、この量は約０．１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセント〜７０パーセント、最も好ましくは、１０パーセント〜３０パーセントの範囲であろう。
ある実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリアンヒドリドからなる群から選択される賦形剤；および本発明の化合物を含む。ある実施形態において、前記した製剤は本発明の化合物を経口的に生物学的利用可能とする。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および、場合により、１以上の補助的成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ親密に会合させ、次いで、要すれば、生成物を整形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤（付香ベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）ロゼンジ、粉末、顆粒の形態で、または水性または非−水性液体中の溶液または懸濁液としてまたは水中油または油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルまたはシロップとして、または（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースまたはアカシアのような不活性基剤を用いる）香錠としておよび／またはマウスウォッシュなどとしてでもよく、各々は、所定量の、有効成分として本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、トロ−チ等）において、有効成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１以上の医薬上許容される担体および／または、以下の：（１）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような充填剤、またはエクステンダー；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのようなバインダー；（３）グリセロールのような保湿剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非−イオン性界面活性剤のような湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびその混合物のような滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースのような制御された放出剤のいずれかと混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤において、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いるソフトおよびハード−シェルのゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤は、１以上の補助的な成分と共に圧縮し、または成形することによって作成してもよい。圧縮された錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面−活性または分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当なマシーン中で成形することによって作成することができる。
糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投与形態を、医薬製剤化分野でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで刻み目を入れ、または調製してもよい。それらは、例えば、種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて有効成分の遅いまたは制御された放出を提供するように処方して、所望の放出プロフィール、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを提供することもできる。それらは迅速な放出のために処方することができ、例えば、凍結乾燥することができる。それらは、例えば、細菌−保持フィルターを通す濾過によって、使用直前に滅菌水、または何らかの他の滅菌注射媒体に溶解させることができる滅菌個体組成物の形態の滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。これらの組成物は不透明化剤を含有してもよく、およびそれらが、遅延された方法であってもよい、胃腸管のある部分にて、有効成分のみを、または有効成分を優先的に放出する組成物のものであってよい。用いることができる組成物を包埋する例は、ポリマー物質およびワックスを含む。有効成分は、もし適切であれば、前記賦形剤の１以上でマイクロ−カプセル化形態とすることもできる。
本発明の化合物の経口投与用の液体投与形態は、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。有効成分に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒のような当分野で通常用いられる不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような可溶化剤および乳化剤を含有することができる。
不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、フレーバー、着色、香料および保存剤のような補助剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は坐薬として供することができ、これは、本発明の１以上の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリシレートを含む１以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、およびそれは室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔中で融解し、活性な化合物を放出する。
膣投与に適した本発明の製剤は、適切であることが当分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ製剤も含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、粉末、スプレイ、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性な化合物は、滅菌条件下で、医薬上許容される担体と、および必要となるかもしれないいずれかの保存剤、緩衝液、またはプロペラントと混合することができる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有することができる。
粉末およびスプレイは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレイは、加えて、クロロフルオロ炭化水素のような慣用的なプロペラント、およびブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する付加された利点を有する。そのような投与形態は、本化合物を適当な媒体に溶解させ、または分散させることによって作成することができる。吸収増強剤を用いて、皮膚を通っての化合物のフラックスを増大させることもできる。そのようなフラックスの速度は、速度制御膜を供し、または本化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科製剤、目軟膏、粉末、溶液等もまた本発明の範囲内にあると考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１以上の医薬上許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または丁度使用に先立って滅菌注射溶液または分散液に復元することができる滅菌粉末と組み合わせて本発明の１以上の化合物を含み、これは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図した受容者の血液に対して等張とする溶質、または懸濁化または増粘剤を含有することができる。
本発明の医薬組成物で使用することができる適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）ポリオール、およびその適当な混合物、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含有することもできる。主題の化合物に対する微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保することができる。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に含めるのがやはり望ましいであろう。加えて、注射医薬形態の延長された吸収は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる剤を含めることによって実現することができる。
いくつかの場合において、薬物の効果を延長させるためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、貧弱な水溶性を有する結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。従って、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、今度は、結晶のサイズおよび結晶性形態に依存し得る。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解させ、または懸濁させることによって達成される。
注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に主題の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）を含む。デポ注射製剤は、薬物を、身体の組織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに捕獲させることによっても調製される。
本発明の種々の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与する場合、それらは、それ自体で、または例えば、医薬上許容される担体と組み合わせて０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
本発明の製剤は経口、非経口、局所または直腸投与することができる。それらは、勿論、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、注射、吸入による錠剤またはカプセルの形態、注射、注入または吸入による目ローション、軟膏、坐薬等の投与；ローションまたは軟膏による局所；および坐薬による直腸にて投与される。経口投与が好ましい。
本明細書中で用いるフレーズ「非経口投与」および「非経口投与される」は、通常注射による腸および局所投与以外の投与の態様を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。
本明細書中で用いるフレーズ「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」は、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の同様なプロセスに従うように、中枢神経系に直接という以外の化合物、薬物または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、例えば、スプレイによる鼻内、直腸、膣内、非経口、頬および舌下を含めた、粉末、軟膏または点剤による脳槽内および局所を含めた、いずれかの適当な投与の経路によって、療法のために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
選択された投与の経路に拘わらず、本発明の適当な水和形態、および／または医薬組成物で用いることができる本発明の化合物は、当業者に知られた慣用的な方法によって医薬上許容される投与形態に処方される。
本発明の医薬組成物における有効成分の現実の投与レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者に対する所望の治療的応答、組成、および投与の態様を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化させることができる。
選択された投与レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、使用されるべき特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療の持続、使用される特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、治療されるべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および先立っての医学的履歴、および医学分野でよく知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。
当分野における通常の技量を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するのに必要なものよりも低いレベルで医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができよう。
一般に、本発明の化合物の適当な日用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低用量である化合物の量であろう。そのような有効量は、一般に、前記した因子に依存するであろう。好ましくは、化合物は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、なおより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書中に記載される化合物が（例えば、増感剤としての）もう１つの剤と共投与される場合、有効量は、剤が単独で用いられる場合よりも低くすることができる。
所望ならば、活性な化合物の有効な日用量は、単位投与形態であってもよい、該日を通じて適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ−用量として投与することができる。好ましい投与は日当たり１つの投与である。
本発明は、さらに、本明細書中に記載された特別な免疫障害または炎症性障害のもののような、免疫または炎症性障害の治療のための治療上有効量の（表１〜６におけるような、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、または本明細書中に記載された特定の化合物のような）本明細書中に記載されたテトラヒドロキノリンまたは関連化合物を含む（錠剤またはカプセル剤のような）単位投与形態を提供する。
今回一般的に記載されている本発明は、本発明のある態様および実施形態の説明の目的のためだけに含まれ、かつ本発明を限定する意図ではない以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。
実施例１−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−ベンズアミド（４）の合成
表記化合物は、以下のスキームおよび以下のパーツＩ〜ＩＩＩに記載された合成手法に従って調製した。
Figure 0006063870
 パートＩ−−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロキノリン（１）の合成：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６．８ｇ、０．２モル）を７５ｍＬの９６．６％硫酸に溶解させ、および塩−氷浴中で−１０℃まで冷却した。３０分間撹拌した後、４０ｍＬの硫酸中の９．５ｍＬ（０．２モル）の９０％硝酸を、温度が−５〜−１０℃に維持される速度で加えた。反応混合物を氷浴中で３時間撹拌し、次いで、氷に注いだ。溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ８に中和し、および沈殿を濾過し、水で洗浄し、および乾燥して、表記化合物が粗製形態で得られ、これを、ヘキサン：酢酸エチルグラジエント（０〜３０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物をオレンジ色固体（２１．４ｇ、５９％収率）として純粋な形態で得た。
パートＩＩ−−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２）の合成：２５０ｍＬのシールされた反応容器中に１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロキノリン（３ｇ、０．０１７モル）、塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（６．６１ｇ、０．０３４モル）、およびピリジン（１５ｍＬ）を合わせた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、および水（１００ｍＬ）を加えて、混合物を得た。この混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×２０ｍＬ）で抽出し、および合わせた抽出物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、および溶媒を真空中で除去して、表記化合物が粗製形態で得られ、これを、ヘキサン：酢酸エチルグラジエント（５〜２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を黄色固体（３．１２ｇ、５５％収率）として純粋な形態で得た。
パートＩＩＩ−−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（３）の合成：圧力容器中に１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．４ｇ、０．００７モル）、エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を合わせた。触媒量の水酸化パラジウム（〜１００ｍｇ）を圧力容器に加え、次いで、容器に水素を充填し、３回排気した。次に、容器を水素で５０ｐｓｉまで加圧し、および１．５時間かき混ぜ、その後、混合物をセライトで濾過し、および濃縮して、表記化合物を灰色がかった白色固体（１．９７ｇ、９２％収率）（Ｍ＋Ｈ＝３０７．３）として得た。
パートＩＶ−−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−ベンズアミド（４）の合成：２０ｍＬの反応容器中に１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（０．１ｇ、０．３ミリモル）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｇ、０．６ミリモル）を合わせた。化合物塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（０．０６４ｇ、０．３３ミリモル）を反応容器に滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去して、表記化合物を粗製形態で得た。粗製化合物をヘキサン：酢酸エチルグラジエント（１０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白色固体（０．１２６ｇ、９１％収率）（Ｍ＋Ｈ＝４６３．２）として得た。
実施例２−２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−６−フルオロベンズアミド（５）の調製
表記化合物は、以下に記載される手法に従って調製した。
パートＩ−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
Figure 0006063870
 ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５００ｍｇ、２．８ミリモル）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（７００ｍｇ、３．３ミリモル）、およびピリジン（１．５ｍＬ）をマイクロ波バイアル（５ｍＬ）中で合わせ、およびマイクロ波リアクター中で１２０℃にて１０分間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で希釈し、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（４−クロロベンゼン−スルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを固体（６３０ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして計算値、３５２；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３５３。
パートＩＩ−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミンの合成
Figure 0006063870
 １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７００ｍｇ、２．０ミリモル）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、６．２ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、および４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、２Ｍ ＫＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）を加え、および得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミンを粗製固体（６００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして計算値、３２２；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３２３。
パートＩＩＩ−２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−６−フルオロベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０５５ｍＬ、０．３２ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−６−フルオロベンズアミド（３６ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値、４７８；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４７９。
実施例３−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ベンズアミド（６）の調製
表記化合物は、以下に記載する手法に従って調製した。
パートＩ−６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
Figure 0006063870
 ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ、１４ミリモル）をＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）と合わせ、および得られた混合物を０℃まで冷却した。（０℃で合わせ、および１０分間撹拌した）ＨＮＯ３（８５０ｍｇ、１４ミリモル）およびＨ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）の溶液の滴下の後、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、およびＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮して、２：１異性体混合物（１．８ｇ）中の主たる異性体として６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。物質を精製することなく次の工程で用いた。
パートＩＩ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
Figure 0006063870
 ６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．６ｇ、１４ミリモル）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３．２ｇ、１６ミリモル）およびピリジン（４ｍＬ）をマイクロ波バイアル（１０ｍＬ）中で合わせ、およびマイクロ波リアクター中で１２０℃にて１０分間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ容器に注ぎ、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを固体として得た。
パートＩＩＩ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミンの合成
Figure 0006063870
 １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ、５．７ミリモル）、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を水素雰囲気（３０ｐ．ｓ．ｉ．）下でパールシェーカーを用いて１時間かき混ぜた。得られた混合物をセライトに通して濾過し、および減圧下で濃縮して、１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミン（１．７ｇ、９１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値、３２０；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３２１。
パートＩＶ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミン（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ミリモル）の溶液を室温にて３時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−ベンズアミド（２７ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算値、４７６；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４７７。
実施例４−さらなるテトラヒドロキノリン化合物の調製
以下の表３中の化合物は実施例１〜３、および詳細な記載に記載された実験手法に基づいて調製した。出発物質は商業的源から得ることができるか、または商業的に入手可能な物質から容易に調製することができる。
表３
Figure 0006063870
Figure 0006063870
Figure 0006063870
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実施例５−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ベンズアミド（７）＆関連化合物の調製
Figure 0006063870
 ジオキサン（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−６−フルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２ミリモル、実施例３）およびＫＭｎＯ４（１３０ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ／アセトン溶液（５０：１、５ｍＬ）に懸濁させた。残存する紫色は１０分後に消失し、および水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて、ＨＰＬＣ精製によって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−ベンズアミド（２３ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．１−７．７（ｍ，５Ｈ）、７．５−７．０（ｍ，５Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算値、４７６；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４７７。
以下の表４中の化合物は前記手法に基づいて調製した。出発物質は商業的源から得ることができるか、または商業的に入手可能な物質から容易に調製することができる。
表４
Figure 0006063870
Figure 0006063870
実施例６−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（８）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−アミノインダゾール（１ｇ、７．５ミリモル）およびＤＩＥＡ（４ｍＬ）の懸濁液に、−１０℃にて、塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（２．９ｇ、１５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、およびＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮して、モノ−アシル化およびビス−アシル化生成物の粗製混合物を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の生成物混合物に２Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）を加え、および反応物を６０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、および残存する水性混合物を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ〜４に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、および有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（１．３ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏとして計算値、２８９；実測値（Ｍ＋Ｈ）、２９０。
パートＩＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ＣＨ２Ｃｌ２（０．２００ｍＬ）およびピリジン（０．２００ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（２９ｍｇ、０．１０ミリモル）および塩化４−フルオロベンゼン−スルホニル（３９ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、およびＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４４７；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４４８。
実施例７−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（９）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６００ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（６００ｍｇ、２．１ミリモル）およびＫＯＨ（２１０ｍｇ、３．８ミリモル）の懸濁液にＩ２（６３０ｍｇ、２．５ミリモル）を加え、および反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた明るい茶色固体を濾過し、および減圧下で乾燥して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（８５０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦＩＮ３Ｏとして計算値、４１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４１６。
パートＩＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 トルエン（６ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）、トリブチル（ビニル）スズ（２１０ｍｇ、０．６７ミリモル）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３４ｍｇ、０．０４８ミリモル）の懸濁液を９０℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、有機スズ副産物で汚染）を得た。この混合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏとして計算値、３１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３１６。
パートＩＩＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ピリジン（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２９ミリモル）および塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１１０ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、および１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（１２５ｍｇ、有機スズ副産物で汚染）を得た。小さな割合（〜５ｍｇ）をＨＰＬＣによって首尾よく精製し、他方、残りはさらに精製することなく次の反応で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５２３；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５２４。
実施例８−２−クロロ−Ｎ−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−６−フルオロベンズアミド（１０）の調製
Figure 0006063870
 ＴＨＦ／アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１．２ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ、４０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中の２．５ｗｔ％溶液、０．３２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の二亜硫酸ナトリウム（２６０ｍｇ、２．３ミリモル）を加え、溶液を１０分間撹拌した。溶液をブラインで希釈し、および生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−６−フルオロベンズアミド（７０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（５％ＣＤ３ＯＤを含む）ＣＤＣｌ３ δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５Ｓとして計算値、５５７；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５５８。
実施例９−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（１１）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ＴＨＦ（０．２００ｍＬ）およびＴＨＦ／アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１：１、２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−６−フルオロベンズアミド（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液にＮａＩＯ４（４０ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。ブラインを加え、および生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（３５ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５２５；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５２６。
パートＩＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２、１ｍＬ）に溶解させ、および室温で１時間撹拌した。有機溶媒を除去し、および生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（３−トリフルオロ−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルベンズアミド（２０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（５％ＣＤ３ＯＤを含む）ＣＤＣｌ３ δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５２７；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５２８。
実施例１０−さらなるインダゾール化合物の調製
以下の表５中の化合物は、実施例６〜９および詳細な記載に記載された実験手法に基づいて調製した。出発物質は商業的源から得ることができるか、または商業的に入手可能な物質から調製することができる。
表５
Figure 0006063870
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実施例１１−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミド（１２）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0006063870
 塩化ｐ−フルオロベンゼンスルホニル（０．５２ｇ、２．７ミリモル）を、ピリジン（２ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニルアミン（０．３１ｇ、１．７７ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、および１Ｍ ＨＣｌ、次いで、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄して、有機抽出物を得た。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ８．３５（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ）。
パートＩＩ−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 グリシジルメチルエーテル（６４ｍｇ、０．７２ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）中の炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ミリモル）およびＮ−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１４０℃にて１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、およびＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄して、有機抽出物を得た。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
パートＩＩＩ−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミンの合成
Figure 0006063870
 ７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気（６０ｐ．ｓ．ｉ．）下で２時間かき混ぜた。反応混合物を濾過し、および減圧下で濃縮して、７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（１５ｍｇ、８０％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算値、３７０、３８；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３７１。
パートＩＶ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（０．０２ｍＬ、０．１５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（１５ｍｇ、０．０４０ミリモル）に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、および減圧下で濃縮した。粗製生物をＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓとして計算値、５２６．９２；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５２７。
実施例１２−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−ベンズアミド（１３）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 （Ｓ）−プロピレンオキサイド（０．３７ｍＬ、５．３ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド（０．５５９ｇ、１．７８ミリモル）および炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．１ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１４０℃にて２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、およびＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン（０．３２ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６，９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，１４．２５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３８０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．７５，１４．２５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ）。
パートＩＩ−（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミンの合成
Figure 0006063870
 （Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン（０．３２ｇ、０．９１ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）中の６０ｐｓｉの１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）上で１時間水素化した。反応混合物を濾過し、および減圧下で濃縮して、粗生成物（０．２９ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値、３２２．３６；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３２３。
パートＩＩＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイルを、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１５ミリモル）および（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、および粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算値、４７８．９１；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４７９。
実施例１３−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミド（１４）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−２−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオンの合成
Figure 0006063870
 Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（３．９ｇ、１９ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．９９ｇ、６．３ミリモル）および炭酸カリウム（３．５ｇ、２５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１４０℃にて３時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、およびＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオン（１．３０ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７Ｓとして計算値、４９７．４６；実測値（Ｍ＋Ｈ＋ＤＭＳＯ）、５７７。
パートＩＩ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
Figure 0006063870
 ヒドラジン水和物（０．３８ｍＬ、７．７ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中の２−［４−（４−フルオロベンゼン−スルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．７７５ｇ、１．５５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、およびＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、粗製アミンを得た。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の粗製アミンの溶液に加え、および反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８１ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ７Ｓとして計算値、４６７．４８；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４６８。
パートＩＩＩ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0006063870
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、順次、ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ、０．８０ミリモル）および水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、および１Ｍ ＨＣｌ（１×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７Ｓとして計算値、４８１．５０；実測値（Ｍ＋Ｈ）、４８２。
パートＩＶ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、０．１１ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）上で６０ｐｓｉにて水素化した。触媒を濾過によって除去し、および反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製アミンを得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の粗製アミンの溶液に塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（０．０２ｍＬ、０．１５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．１７ミリモル）を加え、および反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製アミンを得た。
粗製アミンを室温のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ）に１時間付し、次いで、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５０７．９５；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５０９。
実施例１４−２−クロロ−Ｎ−［２−エトキシメチル−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１５）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 ４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ミリモル）、およびエチルグリシジルエーテル（１０５ｍｇ、１．４３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、および１００℃で１６時間加熱した。反応の完了に際し、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および減圧下で濃縮して、２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン（４２０ｍｇ、９８．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６Ｓとして計算値、３９６；実測値（Ｍ＋ＤＭＳＯ＋Ｈ）、４７５。
パートＩＩ−２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミンの合成
Figure 0006063870
 ２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４２０ｍｇ、０．９４ミリモル）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８４２ｍｇ、３．７６ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、１６時間で７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、および２ｇのセライトを加えた。得られた懸濁液を撹拌し、および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を、ｐＨが塩基性となるまで、激しく撹拌する懸濁液に加えた。次に、混合物をセライトに通して濾過し、続いて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（２４６ｍｇ、７１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４Ｓとして計算値３６６；実測値（Ｍ＋Ｈ）、３６７。
パートＩＩＩ−２−クロロ−Ｎ−［２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−６−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ＣＨ２Ｃｌ２（０．３００ｍＬ）中の２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）の溶液に塩化２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾイル（０．００６０ｍＬ、０．０３２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．００５５ｍＬ、０．０３２ミリモル）を加え、および反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了に際し、窒素流を用いて有機溶媒を蒸発させ、および得られた残渣をＨＰＬＣ精製によって直接的に精製して、２−クロロ−Ｎ−［２−エトキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ５Ｓとして計算値、５７２；実測値（Ｍ＋Ｈ）、５７３。
実施例１５−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミド（１６）の調製
表記化合物は、以下に記載される手法に従って調製した。
パートＩ−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの合成
Figure 0006063870
 ０℃の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（２．７４ｍＬ、２０．５ミリモル）に１５−クラウン−５（５４μＬ、０．２７ミリモル）を加え、続いて、鉱油（０．８２ｇ、２０．５ミリモル）中の６０％水素化ナトリウムを何回かに分けて加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６ミリモル）の溶液を加えた。次に、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて、雰囲気温度まで温めた。１時間の後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ塩化水素（２５ｍｌ）で酸性化し、および酢酸エチルで抽出して、有機抽出物を得た。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これを（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（４．１５ｇ、９２％収率）を得た。
パートＩＩ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
Figure 0006063870
 酢酸（４０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４．１５ｇ、１２．５ミリモル）の溶液に粉末化鉄（３．５ｇ、６２．５ミリモル）を加え、および得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。次に、懸濁液を冷却し、次いで、酢酸エチルで洗浄しつつセライトを通して濾過した。濾液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、およびシリカの存在下で濃縮して、粗生成物が得られ、これを（ヘキサン中の２〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（２．４６ｇ、７７％収率）を得た。
パートＩＩＩ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．４６ｇ、９．６ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ、３８．４ミリモル）中のボラン硫化ジメチル錯体の１０Ｍ溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を２時間還流した。次に、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、注意深く、メタノール（１０ｍＬ）の添加でクエンチした。得られた混合物を１０分間加熱還流し、次いで、混合物を冷却し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルに再度溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物（２．２９ｇ、９８％収率）を得た。
パートＩＶ−６−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．７ｇ、７．０ミリモル）の溶液にピリジン（１．１４ｍＬ、１４．０ミリモル）、続いて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（１．６４ｇ、８．４ミリモル）を加えた。次に、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（〜１０ｍｇ）を反応混合物に加え、および反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣が得られ、これを酢酸エチルに再度溶解させ、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（２．０５ｇ、７３％収率）を得た。
パートＶ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンの合成
Figure 0006063870
 無水１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２．０５ｇ、５．１ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（１．１ｇ、６．２ミリモル）、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７ミリモル）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２ｇ、０．２６ミリモル）の懸濁液を真空下で排気し、および窒素を３回再度充填した。反応フラスコにトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２６ミリモル）を加え、次いで、反応容器を再度パージした。次に、反応混合物を４時間で１１０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、６Ｍ塩化水素（１５ｍＬ）を加えて、混合物を生じさせ、これを雰囲気温度にて１時間、次いで、５０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これを、（ヘキサン中の１０〜７０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．９７ｇ、５６％収率）を得た。
パートＶＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミン（２１５ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ミリモル）を加え、続いて、塩化２−フルオロ−６−クロロベンゾイル（０．１ｍＬ、０．７７ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で１時間振盪した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これを、（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（１６７ｍｇ、５３％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ５１４．９７、５１６．９４（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１６−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミド（１７）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルの合成
Figure 0006063870
 アセトン（２０ｍＬ）を含有するフラスコに、順次、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（１ｇ、４．６ミリモル）、炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５ミリモル）、およびブロモ酢酸メチル（０．４７ｍＬ、５．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩還流し、次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物を得た。本化合物をさらに精製することなく以下のパートＩＩで用いた。（１．３ｇ、１００％収率）。
パートＩＩ−６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
Figure 0006063870
 酢酸（１５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチル（１．３ｇ、４．５ミリモル）の溶液に粉末化鉄（１．２５ｇ、２２．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、混合物を冷却した。次に、混合物を酢酸エチルで洗浄しつつセライトに通して濾過した。濾液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これを、（ヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．７９ｇ、７７％収率）を得た。
パートＩＩＩ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．７５ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ、７．０ミリモル）中のボラン硫化ジメチル錯体の１Ｍ溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を３時間還流した。次いで、得られた混合物を雰囲気温度まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）の添加で注意深くクエンチした。次に、反応混合物を１０分間加熱還流し、次いで、反応混合物を冷却し、および真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物を得た。表記化合物を精製することなく以下のパートＩＶで用いた（３５０ｍｇ、９３％収率）ＥＳＩ ｍ／ｚ、２１４．０３、２１６、０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＩＶ−６−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 0006063870
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３５０ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液にピリジン（０．５３ｍＬ、６．５ミリモル）、続いて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．３８ｇ、２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣が得られ、これを酢酸エチルに再度溶解させ、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．４９ｇ、８１％収率）を得た。
パートＶ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンの合成
Figure 0006063870
 窒素下で、無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に、６−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（５８ｍｇ、０．３２ミリモル）、炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４０ミリモル）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ、０．０１ミリモル）、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間で１００℃まで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗製イミン中間体化合物が得られ、これを（ヘキサン中の１０〜７０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形態のイミン中間体化合物（８０ｍｇ）を得た。
次に、イミン中間体化合物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、６Ｍ塩化水素（０．１４ｍＬ）をイミン中間体化合物およびＴＨＦの混合物に加えた。反応混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物（５２ｍｇ、６３％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ３０９．００（Ｍ＋Ｈ）。
パートＶＩ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミン（５２ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ミリモル）を加え、続いて、塩化２−フルオロ−６−クロロベンゾイル（２７μＬ、０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で１時間振盪した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（４３ｍｇ、５４％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ４８６．９６、４８８．９６（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７−（Ｒ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミド（１８）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0006063870
 窒素雰囲気下で、無水ピリジン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１０ｇ、６４ミリモル）の溶液に塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（１３ｇ、６７ミリモル）を加え、および反応混合物を４時間で６０℃まで加熱した。次に、溶媒を真空中で反応混合物からほとんど除去し、および得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた（２０．１ｇ、９９％収率）。
パートＩＩ−（Ｒ）−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0006063870
 ３つの別々のマイクロ波チューブ中で、４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．３ミリモル）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５ミリモル）および（Ｓ）グリシドール（３ｍＬ、１５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に合わせた。得られた混合物をマイクロ波にて１４０℃で２時間加熱した。次に、３つの別々の冷却された反応物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（４．６ｇ、６５％収率）を得た。
パートＩＩＩ−（Ｒ）−（６−アミノ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0006063870
 コンデンサを備えた三つ口フラスコ中で、窒素雰囲気下にて、メタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール（４．６ｇ、１２．５ミリモル）およびギ酸アンモニウム（３．９ｇ、６２．４ミリモル）の懸濁液を真空下で脱気し、および窒素を３回再度充填し、その後、炭素（７００ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。得られた懸濁液を１時間還流し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。次に、懸濁液をセライトに通して濾過し、および真空中で濃縮して、濃縮物を得た。次いで、濃縮物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物が得られ、これを精製することなくさらに用いた（４．１ｇ、９７％収率）。
パートＩＶ−（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（６−アミノ−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール（３．９ｇ、１１．５ミリモル）の溶液にピリジン（０．９８ｍＬ、１２．１ミリモル）を加え、０℃まで冷却し、次いで、塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（１．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を滴下した。次に、冷却浴を取り除き、および反応混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、濃縮物が得られ、これを酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ジクロロメタン中の０．５〜３％のメタノールのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（５．２ｇ、９１％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ５１６．９７、５１８．９２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８−（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（シアノメチル）−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミド（１９）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−メタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルの合成
Figure 0006063870
 ０℃において、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６１ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ミリモル）、続いて、メタンスルホン酸無水物（１５８ｍｇ、０．９１ミリモル）を得た。次に、冷却浴を取り除き、および反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の反応で用いた（３６０ｍｇ、定量的収率）。
パートＩＩ−（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（シアノメチル）−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）にシアン化カリウム（１１ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩振盪した。次いで、反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（１０ｍｇ、２３％収率）を得た。
実施例１９−（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミド（２０）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パート１−３−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0006063870
 窒素雰囲気下で、無水ピリジン（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロアニリン（４ｇ、２５．６ミリモル）の溶液に塩化３−シアノベンゼンスルホニル（５．７ｇ、２８．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を４時間で６０℃まで加熱した。次いで、溶媒を真空中でほとんど除去し、得られた油を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた（７．１６ｇ、８７％収率）。
パートＩＩ−（Ｒ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006063870
 ２つの別々のマイクロ波チューブ中で、３−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．２ミリモル）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．５ミリモル）および（Ｓ）−グリシドール（１．２４ｍＬ、１８．５ミリモル）をアセトニトリル（８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４０分間加熱した。次いで、２つの別々の冷却された反応物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（１．２ｇ、２６％収率）を得た。
パートＩＩＩ−（Ｒ）−３−（（６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006063870
 コンデンサを備えた３つ口フラスコ中、窒素雰囲気下にて、メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（４４０ｍｇ、１．２ミリモル）およびギ酸アンモニウム（３７０ｍｇ、５．９ミリモル）の懸濁液を真空下で排気し、および窒素を３回再充填し、その後、炭素（１２０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。得られた懸濁液を３時間加熱還流し、次いで、雰囲気温度まで冷却した、次に、懸濁液をセライトに通して濾過し、次いで、真空中で濃縮して、濃縮物を得た。濃縮物を酢酸エチルおよびブラインの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた（３２０ｍｇ、７９％収率）。
パートＩＶ−（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、１．６ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ミリモル）、続いて、塩化２−クロロ−６−フルオロベンゾイル（０．２１ｍＬ、１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって２回精製して、表記化合物（３０５ｍｇ、３８％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ５２３．８１、５２５．８１（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０−（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミド（２１）の調製
表記化合物は、以下に記載される手法に従って調製した。
パートＩ−メタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルの合成
Figure 0006063870
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ミリモル）、続いてメタンスルホン酸無水物（５２ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表記化合物を粗製混合物として得た（１１５ｍｇ、９９％収率）。
パートＩＩ−（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−フルオロベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−４−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル（５８ｍｇ、０．１ミリモル）にピロリジン（３０μＬ，０．３６ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、次いで、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。分析的分析は出発物質の大部分が残存したことを示した。従って、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（１０ｍｇ、１８％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ５５４．９３、５５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１−（Ｒ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（フルオロメチル）−４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミド（２２）の調製
Figure 0006063870
 ０℃にて、窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）に三フッ化ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．０２ｍＬ、０．１２ミリモル）を加えた。次いで、冷却浴を取り除き、および反応混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（１６ｍｇ、２７％収率）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ５１８．７９、５２０．８０（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４，４（ｍ，１Ｈ）、３，３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，５］オキサジン−６−イル］ベンズアミド（２３）の調製
表記化合物は、以下に記載された手法に従って調製した。
パートＩ−Ｎ−２−（アリルオキシ−５−ニトロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0006063870
 水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のアリルアルコール（０．４５ｍＬ、６．６ミリモル）に加え、および３分間撹拌した。４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド（０．４２ｇ、１．３ミリモル）を加え、および反応混合物を３時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮して、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物が得た。収率＝７６ｍｇ（１６％）。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７５、９．０Ｈｚ）、７．０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８０−５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．３４（ｍ，２Ｈ）、４，５２−４．５５（ｍ，２Ｈ）。
パートＩＩ−４−フルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−オキシラニルメトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0006063870
 メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ；８３ｍｇ、０．３４ミリモル）をジクロロエタン（ＤＣＥ；２ｍＬ）中のＮ−２−（アリルオキシ−５−ニトロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に加え、および３０分間還流下で加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、および濃縮して、表記化合物を得た。収率＝７８ｍｇ（９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ６Ｓとして計算値＝３６８．３４；実測値Ｍ＋Ｈ＝３６９。
パートＩＩＩ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］メタノールの合成
Figure 0006063870
 Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２−オキシラニルメトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）に加えた。反応混合物をマイクロ波照射によって１４０℃で４０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、および水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮して、表記化合物を得た。収率＝４７ｍｇ（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３５−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１１．５Ｈｚ）、３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１１．２５Ｈｚ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１１．２５Ｈｚ）。
パートＩＶ−［６−アミノ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］メタノールの合成
Figure 0006063870
 ［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］メタノール（４７ｍｇ、０．１３ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）上で６０ｐｓｉにて４５分間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、および濃縮して、表記化合物を得た。収率＝２４ｍｇ（５５％）。１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ ７．６３−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７５，８．７５Ｈｚ）、４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２５，１１．５Ｈｚ）。
パートＶ−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，５］オキサジン−６−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0006063870
 塩化２−クロロ−６−フルオロベンゼンスルホニル（０．０２ｍＬ、０．１５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；０．０５ｍＬ、０．１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の［６−アミノ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］メタノール（２４ｍｇ、０．０７１ミリモル）に加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓとして計算値 ４９４．９０；実測値Ｍ＋Ｈ＝４９５。
実施例２３−さらなるベンゾオキサジン化合物の調製。
以下の表６中の化合物は実施例１１〜２２および詳細な記載に記載された実験手法に基づいて調製された。出発物質は慣用的な源から得ることができるか、または商業的に入手可能な物質から容易に調製することができる。
表６
Figure 0006063870
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実施例２４−ＲＯＲｙの阻害についての生物学的アッセイ
実施例１〜２３からの例示的な化合物を、ＲＯＲγレポーターアッセイおよびＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いてＲＯＲγ活性を阻害する能力についてテストした。アッセイの手法および結果を以下に記載する。
パートＩ−ＲＯＲγ受容体アッセイについての手法
一般的記載
ルシフェラーゼ読出を使用するＨＥＫ２９３細胞におけるＧＡＬ４−ＵＡＳレポーターシステムを用い、細胞におけるＲＯＲγｔの阻害を決定した。標準的組換えＤＮＡ方法を用い、ＲＯＲγｔ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を異種酵母ＧＡＬ４ ＤＢＤで置き換えた。得られたＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ−ＬＢＤ融合構築体を、それをＣＭＶ−駆動哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１＋−（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にクローン化することによって、構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターの制御下に置いた。
転写レポーター発現構築体を用いてＧＡＬ４−ＲＯＲγ活性をモニターし、これは、ホタルルシフェラーゼ受容体の発現を制御するＧＡＬ４結合部位エンハンサー（ＵＡＳ）の５つのコピーを含有した。この構築体ｐＧＬ４．３１はＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩから商業的に入手可能である。双方の発現構築体を、標準的な脂質−ベースのトランスフェクション技術を用い、ＨＥＫ−２９３細胞に大量にトランスフェクトし、これはＧＡＬ４ ＲＯＲγ−ＬＢＤ融合蛋白質がルシフェラーゼレポーターの発現を駆動することを可能とした。制御トランスフェクションを空のｐＣＤＮ３．１＋ベクターで行った。
翌日、細胞を３８４ウェルプレートに平板培養し、テスト化合物を加え、およびプレートを一晩インキュベートした。ＧＡＬ４−ＲＯＲｇ融合蛋白質がルシフェラーゼシグナルの発現を開始するのをブロックすることができるテスト化合物を同定した。Ｐｒｏｍｅｇａホタルアッセイキットを用いて、ルシフェラーゼシグナルを安定化し、およびルシフェラーゼシグナルの強度を、ＥｎＶｉｓｏｉｎマルチラベル・プレート・リーダー（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて測定した。
ＨＥＫ２９３ Ｇａｌ４レポーターアッセイの詳細な記載
ＨＥＫ２９３細胞をＧＡＬ４−ＮＲ構築体（ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ中のＣＭＶ：ＮＲ−ＬＢＤ）およびｐＧＬ４．３１ ＧＡＬ４−ルシフェラーゼレポーター構築体（Ｐｒｏｍｅｇａ）でトランスフェクトする。バックグラウンド対照では、空のｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏおよびｐＧＬ４．３１を使用する。トランスフェクションプロトコルは、Ｍｉｒｕｓ Ｔｒａｎｓ−Ｉｔ２９３試薬で行った単一のＴ７５フラスコについてのものである。室温において、Ｔｒａｎｓ−ＩＴ試薬の６０μＬアリコットを１．５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に滴下する。得られた溶液を転倒によって混合し、および室温にて５〜２０分間インキュベートする。この試薬混合物を１０μｇのＤＮＡに加える（１ｍｇ／ｍＬの濃度で用いた５μｇの各発現ベクター）。溶液を転倒によって混合し、および室温で２０分間インキュベートする。
Ｔｒａｎｓ−ＩＴ試薬およびＤＮＡをインキュベートしている間に、ＨＥＫ−２９３細胞を収穫する。吸引を介してフラスコから培地を除去し、十分なＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（安定なトリプシン−様試薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えて、フラスコの底を被覆する。細胞がフラスコ中で目視により緩くなるまで混合物を室温でインキュベートする（ほぼ２〜５分）。等容量の完全成長培地を加え、次いで、ピペッティングを行って、単一細胞懸濁液を達成する。１×１０７細胞を沈降させ、細胞を１０ｍＬの完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコース／１０％透析ＦＢＳ／ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に再度懸濁させる。細胞およびトランスフェクション混合物を１つのＴ７５フラスコに加える。Ｔ７５フラスコ（ｆｌａｘ）の内容物を混合し、および３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
１６〜２４時間後に、細胞を収穫し、およびテスト化合物スクリーニングのために平板培養する。細胞を前記したように収穫することができる。次に、細胞をカウントし、および適当な数の細胞を沈降させる。次いで、細胞を吸引し、０．５×１０６細胞／ｍＬの濃度にて完全成長培地中に再度懸濁させて、細胞懸濁液を得る。白色組織−培養処理３８４ウェルプレートに２０μＬの細胞を平板培養する（１０，０００細胞／ウェル）。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のテスト化合物の１０ｍＭのストック溶液を完全成長培地で、ＤＭＳＯ中の５００×最終テスト濃度まで希釈し、次いで、５×最終テスト濃度まで希釈して、テスト化合物の溶液を得る。テスト化合物溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．２％であった。５μＬアリコットのテスト化合物溶液を、細胞懸濁液で予め平板培養した３８４ウェルプレート中の各テストウェルに加えた。次に、プレートを軽く回転させ、および３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
１６〜２４時間後、ルシフェラーゼアッセイを行う。プレートおよびルシフェラーゼ試薬（例えば、Ｏｎｅ−Ｇｌｏ（登録商標）またはＤｕａｌ Ｇｌｏ（登録商標）；Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を室温までもっていく。次に、２５μＬのアリコットのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに加える。プレートを軽く沈降させ、および室温で１０分間インキュベートする。ルシフェラーゼシグナルを、超感受性ルミネセンス設定に設定されたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
テスト化合物についてのＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、ルシフェラーゼシグナルデータから計算した。
パートＩＩ−ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイについての手法
ＨＩＳ−タグドＲＯＲγ−ＬＢＤを、バキュロウィルス発現系を用いてＳＦ９細胞において組換えにより発現させた。蛋白質は精製しなかった。細胞を溶解させ、および溶解物をアッセイのためのＲＯＲγ−ＬＢＤについての源として用いた。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ，０．１％ＢＳＡ）中のＲＯＲγ−ＬＢＤ溶解物の１：８０希釈を調製し、および５μＬを各ウェルに加えた（ＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度〜１０ｎＭ）。対照ウェルは、ＲＯＲγ−ＬＢＤを発現しないＳＦ９細胞からの溶解物を受け取った。
テストすべき化合物を、アッセイ緩衝液を用い、ＤＭＳＯ中の１００×最終テスト濃度まで希釈し、および４×最終テスト濃度までさらに希釈して、テスト化合物混合物を得た。テスト化合物混合物のアリコット（５μＬ）を各ウェルに加えた。
ＳＲＣ１−２（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）からのビオチニル化−ＬＸＸＬＬペプチドの４×ストックをアッセイ緩衝液中で調製し、および５μＬのアリコットを各ウェルに加えた（４５０ｎＭ最終濃度）。ユーロピウムタグド抗−ＨＩＳ抗体（２ｎＭ最終濃度）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（６０ｎＭ最終濃度）の４×溶液を調製し、および５μＬのアリコットを各ウェルに加えた。
最終アッセイ混合物を４時間〜一晩インキュベートし、および蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ：ユーロピウム発光＝６１５ｎｍ；二色ミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。
テスト化合物についてのＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、６１５ｎｍにおける蛍光シグナルで割った６６５ｎｍにおける蛍光シグナルの商から計算した。
パートＩＩＩ−結果
例示的な化合物についてのＲＯＲγ阻害データを以下の表７〜９に掲げる。用語「ＮＡ」は、データが入手できなかったことを示す。
表７ 例示的なテトラヒドロキノリンについてのＲＯＲγ阻害データ
Figure 0006063870
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表８ 例示的なインダゾールについてのＲＯＲγ阻害データ
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表９ 例示的なベンゾオキサジンについてのＲＯＲγ阻害データ
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Figure 0006063870
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参照による援用
本明細書中で言及する特許書類および科学論文の各々の全開示が、全ての目的で、参照により組み込まれる。
同等物
本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態に具体化することができる。従って、これまでの実施形態は、本明細書中に記載された本発明を限定するよりはむしろ全ての点において説明的であると考えられる。本発明の範囲はしたがって、これまでの記載によるよりはむしろ添付の請求の範囲によって指示され、および請求の範囲の意味および同等の範囲内に入る全ての変形はそこに含まれることが意図される。

Claims (23)

  1. 式ＩＩＩ：
    Figure 0006063870
    ［式中：
    Ａはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｘは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）］−Ψ、または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｒ６）］−Ψであり；ここで、Ψは式ＩＩＩ中のスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
    Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１−２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ８はアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ６）２−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｒ６）２−ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）（Ｒ４）］、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ２−４アルケニル、−アリーレン−ＣＯ２Ｒ６、または−ＣＮを表し；
    Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ３、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
    ｍは１または２であり；
    ｐは、独立して、各々について、０、１、または２を表し；
    ｙは１または２であり；および
    ここで、式ＩＩＩによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
    の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  2. Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである請求項１〜３いずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）Ｃ（Ｒ６）２］−Ψである請求項１〜３いずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ９がＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）である１〜３または５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である請求項１〜６いずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ８がアリールまたはアラルキルであり、その各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されている請求項１〜７いずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ８が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである請求項１〜７いずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が式ＩＩＩ−Ｃ：
    Figure 0006063870
    ［式中：
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
    Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、各々について、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールであり；
    Ｒ９はＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシであり；および
    ここで、式ＩＩＩ−Ｃによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置は、Ｒ、Ｓまたはその混合物である。］
    によって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  11. Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ８が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. Ｒ９がＣ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシである請求項１０〜１２いずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２がベンゾオキサジン環の６−位に結合している請求項１０〜１３いずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記化合物が式ＩＩＩ−Ｄ：
    Figure 0006063870
    ［式中：
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されており；
    Ｒ１は、独立して、各々について、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
    Ｒ６はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたアリールであり；および
    ここで、式ＩＩＩ−Ｄによって表される化合物中の立体中心における立体化学立体配置はＲ、Ｓ、またはその混合物である。］
    によって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  16. Ａが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＣＮからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、または３の置換基で置換されたフェニルである請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２がベンゾオキサジン環の６−位に結合されている請求項１６に記載の化合物。
  18. 以下の化合物群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
    Figure 0006063870

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  19. （ｉ）医薬上許容される担体および（ｉｉ）請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  20. （ｉ）医薬上許容される担体および（ｉｉ）請求項１０に記載の化合物を含む医薬組成物。
  21. 免疫障害および炎症性障害からなる群から選択される障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む該医薬組成物。
  22. 前記障害が、リウマチ性関節炎、乾癬、慢性移植片−対−宿主病、急性移植片−対−宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、脂肪便症、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性結腸炎、喘息、または表皮過形成である請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ＲＯＲγの活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む該医薬組成物。
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