JP2024510935A - 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 Download PDF

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Abstract

化合物、好ましくは、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）アゴニスト化合物、その組成物、およびその調製方法、ならびにＴＨＲベータをアゴナイズする方法、およびＴＨＲベータの活性化によって改善される障害を治療する方法が、本明細書に提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１５６，２２７号の利益および優先権を主張するものであり、その開示はこれにより、すべての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、化合物、好ましくは、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）アゴニスト化合物、その組成物、およびその調製方法、ならびにＴＨＲベータをアゴナイズする方法、およびＴＨＲベータの活性化によって改善される障害を治療する方法に関する。
Ｔ３／Ｔ４内因性リガンドまたはこれらの内因性リガンドの初期類似体による甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症の患者の治療から生じる有益な効果は、文献（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｈｉｌｌ Ｊｒ．，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９６０，３９，５２３－５３３）に記述されている。これらの初期研究および類似の追跡研究は、心臓を、甲状腺機能亢進および甲状腺機能低下の両方の副作用の発現の主要な器官として立証した（Ｋｌｅｉｎ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１７２５－１７３５）。特に、頻脈、肥大症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｓｍ）、心房性不整脈、および心房細動は深刻な懸念である。さらに、骨密度の低下につながる骨の代謝回転の増加も注目されている。心臓および骨の両部位における悪影響は、ＴＨＲアルファアイソフォームのアゴニズムと関連しているが、肝臓におけるＴＨＲアゴニズムの有益な効果は、主にＴＨＲベータアイソフォームと関連している（Ｓｉｎｈａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１８，１４，２５９－２６９）。さらに、標的化されたＴＨＲベータアゴニストでさえ、甲状腺ホルモン軸の抑制につながり得（Ｅｒｉｏｎ，Ｍ．Ｄ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００７，１０４（３９），１５４９０－１５４９５）、これはうつ病および疲労から筋消耗および骨量減少までに及ぶ副作用につながる可能性がある。
ＴＨＲベータに関連する疾患または障害には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症が含まれる。ＴＨＲベータアゴニストであるもの、ならびに好ましくは甲状腺機能亢進および甲状腺機能低下の望ましくない影響を回避し、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者の治療に対する、甲状腺ホルモンの有益な効果を維持するものなどの、甲状腺ホルモン類似体に対する必要性がある。特に、ＴＨＲベータに対する選択的アゴニストである、ならびに好ましくは、ＴＨＲアルファのアゴニズムに関連する、および／または肝臓に優先的に分配される望ましくない影響を回避し、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高トリグリセリド血症、または高コレステロール血症を有する患者の治療に対する、甲状腺ホルモンの有益な効果を維持する、新しい甲状腺ホルモン類似体を開発する必要性がある。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024510935000001
 またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供され、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、Ｒ１、およびＡは、本明細書に開示される通りである。
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズする方法であって、有効量の本明細書に提供される化合物、または有効量の本明細書に提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される化合物、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を患者に投与することを含む、患者におけるＴＨＲベータの活性化によって改善される障害を治療する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高トリグリセリド血症、または高コレステロール血症である。一部の実施形態では、障害はＮＡＳＨである。
定義
本明細書で使用される場合は、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書で使用される任意の用語または記号が以下に記載する通り定義されていない場合、当該用語または記号は、当技術分野でのその通常の意味を有するものとする。
「含む」とは、組成物および方法は列挙された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。組成物および方法を定義するために使用される場合、「から本質的になる」とは、何らかの本質的な重要性を持つその他の要素を組合わせから除外することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本特性および新規特性に実質的に影響を与えないその他の要素を除外しないことになる。「からなる」とは、例えば、他の成分の微量および列挙された実質的な方法工程以上のものを除外することを意味するものとする。これらの移行語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
「約」という用語は、指定された値の±１％、±３％、±５％、または±１０％の変動を指す。例えば、「約５０」は、一部の実施形態では、４５～５５の範囲を含み得る。整数範囲については、用語「約」は、範囲の各端部で列挙された整数よりも大きい、および／または小さい、一つまたは二つの整数を含み得る。本明細書に別段の示唆が無い限り、用語「約」は、個々の成分、組成物、または実施形態の機能性に関して同等である、列挙された範囲に近接した値、例えば、重量パーセントを含むことが意図される。「約」の値またはパラメータへの言及は、本明細書では、その値またはパラメータ自体に向けられた実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
化合物もしくは組成物の、「有効量」もしくは用量、または「治療有効量」もしくは用量は、本明細書の開示に基づいて所望されるとおりに意図された結果をもたらす化合物または組成物の量を指す。有効量は、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順によって、例えば、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％で致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定することによって、決定することができる。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤など、薬剤または医薬品の製造に使用されてもよい非活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を意味する。賦形剤という用語は、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮助剤／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠剤用材料、甘味料もしくは風味剤、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない、様々な物質を包含する場合がある。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられる。コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられる。圧縮助剤／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物、任意選択でアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースとの組合わせ）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが挙げられる。クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられる。潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。チュアブル錠剤の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテームまたはセルロースとの組合わせ）などが含まれる。懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラゲナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられる。および湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
「患者」とは、哺乳類を指し、ヒトおよびヒト以外の哺乳類を含む。患者の例としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、患者はヒトを指す。
「薬学的に許容可能な」とは、好ましくはインビボに対して、より好ましくはヒト投与に対して、安全で非毒性であることを指す。
「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能である塩を指す。本明細書に記述される化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与されてもよい。
「塩」とは、酸と塩基との間に形成されるイオン化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含有する場合、こうした塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アンモニウム塩は、プロトン化窒素塩基およびアルキル化窒素塩基を含有する塩を含む。薬学的に許容可能な塩に有用な例示的および非限定的なカチオンとしては、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、および天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で利用される化合物が塩基性官能性を含有する場合、そのような塩は、カルボン酸およびスルホン酸などの有機酸、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸、およびこれに類するものの塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩に有用な例示的および非限定的なアニオンには、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基リン酸塩、二塩基リン酸塩、および三塩基リン酸塩、メシル酸塩、トシラート、およびこれに類するものを含む。
「治療」または「治療する」とは、臨床結果を含む有益な、または望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的上、有益または望ましい結果には、疾患または障害から生じる一つ以上の症状を減少させること、疾患または障害の程度を縮小させること、疾患または障害を安定させること（例えば、疾患または障害の悪化を防止するかまたは遅延させること）、疾患または障害の発生または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延または遅くすること、疾患または障害状態を改善すること、疾患または障害の（部分的または完全いずれにしても）寛解を提供すること、疾患または障害を治療するために必要な一つ以上の他の薬剤の用量を減量すること、疾患または障害を治療するために使用される別の薬剤の効果を強化すること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または患者の生存を延長させることのうちの一つ以上を含むが、これらに限定されない。また、疾患または障害の病理的帰結の低減も「治療」に包含される。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか一つ以上を企図する。
化合物の「同位体異性体」は、化合物の一つ以上の原子が、それら同じ原子の同位体で置換されている化合物である。例えば、Ｈが、ＤもしくはＴで置換された場合、または１２Ｃが１１Ｃで置換された場合、または１４Ｎが１５Ｎで置換された場合である。例えば、限定されないが、Ｄでの置換は、一部の事例では、代謝速度の低下をもたらし、したがってより長い半減期をもたらすことができる。ＨをＴで置換すると、結合試験において潜在的に有用な放射性リガンドが得られる可能性がある。１２Ｃを短寿命同位体１１Ｃで置換することにより、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンに有用なリガンドを得ることができる。１４Ｎを１５Ｎで置換すると、１５Ｎ ＮＭＲ分光法によって検出／監視できる化合物が得られる。例えば、－ＣＨ２ＣＨ３を含有する化合物の同位体異性体は、－ＣＨ２ＣＨ３の代わりに－ＣＤ２ＣＤ３を含有する化合物である。
元素の特定の同位体が式で示されない限り、本開示は、例えば、化合物の重水素化誘導体（この場合Ｈは２Ｈとすることができる、すなわちＤ）など、本明細書に開示される化合物のすべての同位体置換体を含む。同位体置換体は、構造中の任意のもしくはすべての位置で同位体置換を有することができ、または構造中の任意のもしくはすべての位置で天然存在量で存在する原子を有することができる。
「立体異性体」とは、一つ以上の立体中心のキラリティにおける、または炭素－炭素または炭素－窒素二重結合のシス構造またはトランス構造に関連するなどの、しかしこれらに限定されない、構成原子のステレオジェニシティが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
「互変異性体」とは、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の別形態、または環－ＮＨ－部分と環＝Ｎ－部分の両方に結合された環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを指す。
「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖および分岐ヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルとは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アリール」は、縮合系を含む単一の環（例えば、単環式）または複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６－２０アリールまたはＣ６－Ｃ２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６－１２アリールまたはＣ６－Ｃ１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６－１０アリールまたはＣ６－Ｃ１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアンスリルが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、重複しない。一つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合される場合、得られた環系はヘテロアリールである。一つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合される場合、得られた環系はヘテロシクリルである。
「シクロアルキル」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一の環または複数の環を有する飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも一つの二重結合を有する環式基）および少なくとも一つのｓｐ３炭素原子（すなわち、少なくとも一つの非芳香族環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－２０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－１２シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル）。単環基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残部への結合に関わらず、アリール環に縮合され得る任意の非芳香族環を包含することが意図される。またさらに、シクロアルキルは、同じ炭素原子上に置換のための二つの位置がある場合に、「スピロシクロアルキル」も含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つ以上の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１－２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２ヘテロアリール）、または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。特定の事例では、ヘテロアリールは、５－１２員環系、５－１０員環系、５－７員環系、または５－６員環系を含み、各々独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、単一または複数の縮合環を有するすべての芳香族環は、分子の残部への結合に関わらず（すなわち、縮合環のいずれか一つを通して）ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上記に定義されるアリールを包含せず、それらと重複しない。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基を指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも一つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロ－ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環または複数の環であってもよく、複数の環は縮合、架橋、またはスピロであってもよく、一つ以上の（例えば、１～３）オキソ（＝Ｏ）部分またはＮ－オキシド（Ｎ＋－Ｏ－）部分を含んでもよい。少なくとも一つのヘテロ原子を含有するすべての非芳香族環は、結合に関わらず、ヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を包含することが意図され、環は、分子の残部への結合に関わらず、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－２０またはＣ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－１２またはＣ２－Ｃ１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２‐１０またはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－８またはＣ２－Ｃ８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－８またはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－６またはＣ３－Ｃ６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。特定の事例では、ヘテロシクリルは、３－１２員環系、５－１０員環系、５－７員環系、または５－６員環系を含み、各々独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。用語「ヘテロシクリル」はまた、同じ炭素原子上に置換のための二つの位置がある場合に、「スピロヘテロシクリル」を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、そして好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
本明細書全体を通して使用される場合、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、その後に記述される事象または状況が生じる場合があるが、必ずしも生じなくてもよいことを意味し、また、記述は、事象または状況が生じる事例、および事象または状況が生じない事例を含む。例えば、「窒素原子が任意選択で酸化されてＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分を提供する」とは、窒素原子は酸化されてもよいが酸化される必要はないことを意味し、そしてその記述は、窒素原子が酸化されない状況および窒素原子が酸化される状況を含む。
「任意選択で置換される」は、別途指定のない限り、基は置換されなくてもよく、またはその基について列挙された一つ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個）の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は同じであってもよく、または異なっていてもよく、ただし基の正常な原子価を超えない。一実施形態では、任意選択で置換される基は、一つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、二つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、三つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、四つの置換基を有する。一部の実施形態では、任意選択で置換される基は、１～２、２～５、３～５、２～３、２～４、３～４、１～３、１～４、または１～５個の置換基を有する。
上述の定義は、許容できない置換パターン（例えば、４つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。こうした許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
本発明の特定の特徴は、明確にするために別個の実施形態の文脈で記載されているが、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されているが、別々に、または任意の適切な副組合わせで提供されてもよい。変数によって表される化学基に関する実施形態のすべての組合わせは、本発明によって具体的に包含され、そのような組合わせが安定的化合物である化合物（すなわち、単離され得、特徴解析され得、および生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する範囲で、ありとあらゆる組合わせが個別にかつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。さらに、こうした変数を記述する実施形態に列挙された化学基のすべての副組合せもまた、本発明によって具体的に包含され、ありとあらゆるそのような化学基の副組合せが個別にかつ明示的に本明細書に開示されているかのように、本明細書に開示されている。
化合物
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024510935000002
 またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供され、式中、
Ａは
Figure 2024510935000003
 であり、式中、ＲＡはＨまたは－ＣＮであり、
Ｌ１は、結合、－ＮＲ’－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、式中、Ｒ’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は結合または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～５個のＲ２基で置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～５個のＲ２基で置換され、ならびに、
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはヒドロキシルであるが、ただし、
Ｌ１が結合であり、ＲがＨである場合には、Ａは
Figure 2024510935000004
 であり、
Ｌ１が－Ｏ－であり、ＲはＨであり、かつＡが
Figure 2024510935000005
 である場合には、Ｒ１はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～５個のＲ２基で置換される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくはＮ－オキシド、またはその各々の同位体異性体、または前述の立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩、または前述のもの各々の溶媒和物が提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１Ｘの化合物から選択された化合物ではなく、その互変異性体もしくは立体異性体でもなく、前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩でもない。
Figure 2024510935000006
Figure 2024510935000007
式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ａは
Figure 2024510935000008
 である。一部の実施形態では、ＲＡはＨである。一部の実施形態では、ＲＡは－ＣＮである。一部の実施形態では、Ａは
Figure 2024510935000009
 である。一部の実施形態では、Ａは
Figure 2024510935000010
 である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり：
Figure 2024510935000011
 式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、およびＲ１は、式（Ｉ）に対して本明細書に定義されるとおりである。一部の実施形態では、ＲＡはＨである。一部の実施形態では、ＲＡは－ＣＮである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
Figure 2024510935000012
 式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、およびＲ１は、式（Ｉ）に対して本明細書に定義されるとおりである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、
Figure 2024510935000013
 式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、およびＲ１は、式（Ｉ）に対して本明細書に定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｌ１は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は－ＮＲ’－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－ＮＲ’－であり、式中、Ｒ’はＨである。一部の実施形態では、Ｌ１は－ＮＲ’－であり、式中、Ｒ’は、メチルなどのＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２－である。式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－ＮＲ’－であり、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は－ＮＲ’－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｏ－であり、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｏ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｓ－であり、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｓ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（Ｉ－９）、または（Ｉ－１０）の化合物である。
Figure 2024510935000014
式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～３個のＲ２基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、シクロプロピル、メチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、またはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換であるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換であるＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、またはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１はｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換であるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ３－Ｃ５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換であるＣ３－Ｃ５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ２基で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルであり、その各々は独立して、１個のＲ２基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ２基によって置換されるシクロプロピルであり、式中、Ｒ２基は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024510935000015
 である。一部の実施形態では、は
Figure 2024510935000016
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2024510935000017
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2024510935000018
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2024510935000019
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、３－１２員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は３－１２員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、５－６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は５－６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ６－Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基で任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、５－１２員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、５－１２員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、５－６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、５－６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換されるＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換されるＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換されるＣ２－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、またはイソブチルであり、それら各々は、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、またはイソブチルであり、それら各々は、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｒは、メチル、またはエチルであり、それら各々は、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Ｒはメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２によって任意選択で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒはエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２によって任意選択で置換されるｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒはｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２によって任意選択で置換されるイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２によって任意選択で置換されるｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒはｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個のＲ２によって任意選択で置換されるイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒはイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、３－１２員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは３－１２員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、５－６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、５－６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、ＲはＣ６－Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒは、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒはフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、５－１２員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、５－１２員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、１～５個のＲ２基によって任意選択で置換される、５－６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、５－６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、ＣｌまたはＦなどのハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２はＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２などのＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、１～３個のハロゲン原子を有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、１個のハロゲン原子を有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、２個のハロゲン原子を有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、３個のハロゲン原子を有するＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は－ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は－ＣＨＦ２である。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、－ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２が存在する場合、少なくとも一個のＲ２はヒドロキシルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲベータのアゴニストである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲベータのアゴニストであり、ＴＨＲアルファよりも選択的である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも２倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも５倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも１０倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも２０倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも５０倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも７５倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して少なくとも１００倍の選択性を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータに対して、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００倍の選択性を有する。こうした任意の実施形態において、一部の実施形態では、選択性は、実施例Ｂ１に記載されるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイなどの生化学的アッセイを介して評価される。一部の実施形態において、別の態様では、選択性は、実施例Ｂ２に記載されるＲＸＲヘテロ二量体アッセイなどの生化学的アッセイを介して評価される。
本明細書の記述では、部分のあらゆる記述、変形形態、実施形態、または態様は、記述のありとあらゆる組合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、他の部分のあらゆる記述、変形形態、実施形態、または態様と組み合わされてもよいことが理解される。例えば、式（Ｉ）のＡに関して本明細書に提供されるあらゆる記述、変形形態、実施形態、または態様は、ありとあらゆる組合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、Ｒ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、およびＲ２のあらゆる記述、変形形態、実施形態、または態様と組み合わされてもよい。該当する場合、式（Ｉ）のすべての説明、変形形態、実施形態または態様は、ありとあらゆる記述、変形形態、実施形態または態様が、すべての式に対して別々にかつ個別に列挙されたのと同じように、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、等しく記述されることが理解される。例えば、該当する場合、式（Ｉ）のすべての記述、変形形態、実施形態または態様は、ありとあらゆる記述、変形形態、実施形態または態様が、すべての式に対して別々にかつ個別に列挙されたのと同じように、本明細書に詳述されるように任意の式に等しく適用され、例えば式（Ｉ－１）－（Ｉ－１０）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）など、かつ等しく記述されることが理解される。
一部の実施形態では、表１の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。表１を含む、本開示に記載される特定の化合物は、特定の立体異性体および／または非立体化学的形態として提示されるが、表１を含む、本開示の化合物のいずれかの、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、いずれかまたはすべての立体化学的形態、ならびに任意の互変異性体またはその他の形態が本明細書に記載されていることが理解される。
一実施形態では、以下の表１で示されているものから選択される化合物：
Figure 2024510935000020
Figure 2024510935000021
Figure 2024510935000022
 または前述のものの互変異性体もしくは立体異性体、また前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、表１に列挙されるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。一部の実施形態では、例２０～４２から選択される化合物、または前述のものの互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩が提供される。一部の実施形態では、例２０～４２から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明はまた、本明細書で言及される化合物の、薬学的に許容可能な塩など、すべての塩を含む。本発明はまた、記載される化合物の、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、いずれかまたはすべての立体化学的形態、ならびに任意の互変異性体またはその他の形態、例えばＮ－オキシド、溶媒和物、もしくは同位体異性体、を含む。立体化学が化学構造または化学名称で明示的に示されない限り、構造または名称は、示される化合物の可能性のあるすべての立体異性体を包含することが意図される。さらに、特定の立体化学的形態が示される場合、他の立体化学的形態も本発明によって包含されることが理解される。化合物の結晶形態または非結晶形態など、化合物のすべての形態も、本発明によって包含される。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学的形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物もまた意図される。任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明に包含され、任意の比率の本発明の化合物の二つ以上の立体化学的形態の混合物が含まれ、その結果、化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオリッチ、およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）の混合物が包含される。
合成方法
スキーム１ａ：
Figure 2024510935000023
スキーム１ａは、一般式（Ａ）の化合物の合成を示し、式中、変数Ｌ１、Ｌ２、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。式（Ａ－１）のアミン誘導体は、塩基の存在下で５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドと反応して、式（Ａ）の化合物を形成することができる。
スキーム１ｂ：
Figure 2024510935000024
スキーム１ｂは、式（Ｂ）の化合物の一般的合成を概説し、式中、変数Ｌ１、Ｌ２、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。式（Ａ－１）の化合物を、ジオキサボロラン４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランで処理することにより、式（Ｂ－１）の化合物を得て、その後、６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンと鈴木カップリングを受けて一般式（Ｂ）の化合物を形成することができる。
スキーム１ｃ：
Figure 2024510935000025
スキーム１ｃは、一般式（Ｃ）の化合物の合成を示し、式中、変数Ｌ１、Ｌ２、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。式（Ａ－１）の化合物とエチル（２－シアノアセチル）カルバメートとの反応は、式（Ｃ－１）の中間化合物をもたらし、その後、塩基で処理して、式（Ｃ）の化合物を得ることができる。
スキーム２：
Figure 2024510935000026
スキーム２は、一般式（Ａ－１）の化合物の合成を示しており、式中、変数Ｌ１、Ｌ２、ＲおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、これは、本明細書に記載される合成方法において、およびスキーム１ａ～１ｃに概説されるように、用いられる。臭化物誘導体（Ａ－１ａ）は、ハイポジホウ酸（ｈｙｐｏｄｉｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）と反応してボロン酸誘導体（Ａ－１ｂ）を形成し、次いで酸化されて水酸化物（Ａ－１ｃ）を形成することができる。１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼンおよび塩基を用いた、式（Ａ－１ｃ）の化合物のその後の処理は、ニトロ誘導体（Ａ－１ｄ）をもたらし、その後、これを還元して式（Ａ－１）の化合物を形成することができる。
スキーム３：
Figure 2024510935000027
スキーム３は、一般式（Ｅ）の化合物の合成を概説するものであり、式中、変数Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、これは、環Ｂを含有する縮合環系を導入するための本明細書に記載の合成方法において使用される。アミン誘導体（Ｄ－２）とカルボニル源との反応は、式（Ｅ）の化合物をもたらす。
スキーム４：
Figure 2024510935000028
スキーム４ａは、一般式（Ｅ－１）のアルコキシ誘導体を調製するための手順を概説するものであり、式中、変数Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、Ｒはアルキル基であり、これは、環Ｂを含有する縮合環系を導入するための本明細書に記載の合成方法において使用される。アミン誘導体（Ｄ－２）とカルボニル源してのＣ（ＯＲ）４との反応は、式（Ｅ－１）の化合物をもたらす。一部の変形形態では、Ｒはメチルである。一部の実施形態では、式（Ｅ－１）の化合物は、スキーム３に提示されるように、式（Ｅ）の化合物の調製における中間体である。一部の実施形態では、式（Ｅ－１）の化合物は、さらに、エーテル中でＣ－Ｏ結合を切断する薬剤（例えば、ＢＣｌ３）と反応して、スキーム３に提供されるように、式（Ｅ）の化合物を得ることができる。一部の実施形態では、式（Ｅ－１）の化合物は、スキーム２に提示されるように、式（Ａ－１ａ）の化合物であり、スキーム２に概説される一般的な手順に従って反応させることができ、ここで、中間体化合物および生成物化合物は、式（Ｅ－１）の化合物中に存在する－ＯＲ官能性を保持する。
本明細書に提供される特定の化合物の合成は、上記に概略的に図示され、以下の実施例のセクションに提供されている。上のスキームに列挙された変数は、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態、実施形態、もしくは態様について定義されるとおりである。本明細書に提供される他の化合物の合成は、本明細書に提供されるガイダンスに基づいて、かつ当業者に周知の合成方法に基づいて、当業者に明らかであろう。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来的手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えば、ラセミ体、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーは、例えば結晶化によってなど、任意の便利な手段によって分離されてもよく、所望のエナンチオマーは回収される。別の分解プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離されてもよい。あるいは、所望される場合、特定のエナンチオマーは、記載されたプロセスの一つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって取得され得る。
クロマトグラフィー、再結晶化、およびその他の従来的な分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、または反応の生成物を他の方法で精製することが所望される場合、中間体または最終生成物と共に使用されてもよい。
本明細書に提供される化合物の溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩も企図される。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有し、結晶化プロセス中にしばしば形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成される、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。
本明細書に開示される合成プロセスは、適切な試薬および出発物質を選択することによって、本発明の様々な化合物に到達するために改変され得ることが理解される。特定の活性基または非相溶性基（例えば、アミンまたはカルボン酸）の保護が必要とされる場合、例えば本明細書に提供されるスキームにおける式が、そのような活性基または非相溶性基が適切な保護形態にある化合物を意図し、それらを含むこともまた理解される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照のこと。
医薬組成物および製剤
本明細書で詳述される化合物のうちのいずれかの医薬組成物は、本発明によって包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、無機酸または有機酸を用いて形成される塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、鼻腔投与、局所的投与、もしくは直腸投与に対して好適な形態、または吸入による投与に対して好適な形態を取ってもよい。
本明細書で詳述されるような化合物は、一部の実施形態では、精製形態であり、そして精製形態の化合物を含む組成物が本明細書で詳述される。本明細書で詳述されるような化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で詳述されるような化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態にある。一変形形態では、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、組成物またはその塩の大部分を含む化合物以外の化合物を意味する。例えば、表１の化合物から選択される実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、当該化合物またはその塩以外の化合物を意味する。一変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、２５％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、２０％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。さらに別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、１０％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。さらなる変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、５％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、３％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。さらに別の変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、１％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。さらなる変形形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物であって、０．５％以下の不純物を含有する組成物が、提供される。なお他の変形形態では、実質的に純粋な化合物の組成物は、１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはなおより好ましくは３％以下、そして最も好ましくは１％以下の不純物を含有する組成物を意味し、不純物は異なる立体化学的形態の化合物であってもよい。例えば、限定されるものではないが、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物は、組成物が、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下の化合物の（Ｒ）形態を含有することを意味する。
一変形形態では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形形態では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形形態では、本発明は、本明細書で詳述される化合物および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。別の変形形態では、化合物を投与する方法が提供される。化合物の精製形態、医薬組成物、および投与方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に対して好適である。
化合物は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣内、口腔、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所、または経皮送達形態を含む、任意の使用可能な送達経路に対して製剤化されてもよい。化合物は、錠剤、カプレット、カプセル（硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルなど）、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散剤、座薬、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性の液体懸濁液、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤）、溶液、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体とともに製剤化されてもよい。
本明細書に記述される一つのまたは複数の化合物は、化合物を活性成分として、上述のもののような薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、製剤処方などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態に応じて（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）、担体は様々な形態であってもよい。加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、および浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤、を含有してもよい。化合物を含む製剤はまた、価値ある治療特性を有する他の物質も含有してもよい。医薬製剤は、公知の薬学的な方法によって調製されてもよい。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００５）の中に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述されるような化合物は、個体（例えば、ヒト）に、錠剤、コーティングされた錠剤、および硬質シェルもしくは軟質シェル内のゲルカプセル、乳剤、または懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で投与されてもよい。こうした組成物の調製のために使用されてもよい担体の例としては、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが挙げられる。軟質シェルを有するゲルカプセルのための許容可能な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、および浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤、を含有してもよい。
本明細書に記述される化合物のいずれかは、記述される任意の剤形の錠剤に製剤化することができる。
本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物も記載される。一変形形態では、組成物は、化合物、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。別の変形形態では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法／治療方法
本明細書に提供される任意の式の化合物を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書に提供される投与および治療の方法に使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のために、および／または品質管理アッセイを実施するために、細胞に化合物または組成物を投与するインビトロ方法などのインビトロ方法でも使用され得る。
一部の実施形態では、有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または有効量の本明細書に提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズする方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるＴＨＲベータの活性化によって改善される障害を治療する方法が本明細書に提供される。
非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびにそれらの各症状および兆候を含むが、これらに限定されない、ＴＨＲベータの活性化によって改善される障害を治療する方法は、当業者に周知であり、かかる障害を化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書に提供される組成物で治療することに適合させることができる。
一部の実施形態では、有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩、または有効量の本明細書に提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズする方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または有効量の本明細書に提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、ＴＨＲベータをＴＨＲアルファよりも選択的にアゴナイズする方法が本明細書に提供される。こうした一態様では、本方法は、ＴＨＲベータを、ＴＨＲアルファよりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍に選択的にアゴナイズする。こうした任意の実施形態において、一部の実施形態では、選択性は、実施例Ｂ１に記載されるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイなどの生化学的アッセイを介して評価される。こうした任意の実施形態において、別の態様では、選択性は、実施例Ｂ２に記載されるＲＸＲヘテロ二量体アッセイなどの生化学的アッセイを介して評価される。
一部の実施形態では、それを必要とする患者におけるＴＨＲベータの活性化によって改善される疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、疾患または障害は、肝疾患または障害である。一部の実施形態では、それを必要とする患者において、最適以下のＴＨＲベータアゴニズムに関連する肝臓の疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を当該患者に投与することを含み、化合物は、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータを選択的にアゴナイズする、方法が、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、それを必要とする患者における非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者におけるメタボリックシンドロームを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における脂質異常症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における高トリグリセリド血症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、ＴＨＲベータアゴニズムに関連する疾患または障害を有する患者は、限定されないが、潜在的に甲状腺機能低下症を有する患者を含み得る。
別の態様では、疾患または障害を発症するリスクがある患者（ヒトなど）において、ＴＨＲベータの活性化によって改善される疾患または障害の発病および／または発症を遅らせる方法が提供される。当然のことながら、遅延された発症は、個体が疾患または障害を発症しない場合の予防を包含し得る。一部の実施形態におけるＴＨＲベータの活性化によって改善される疾患または障害を発症するリスクがある個体は、年齢、胴囲の増加、高い肥満度指数、または関連する併存疾患の存在などの、疾患または障害を発症する一つ以上のリスク因子を有する。
一部の実施形態では、それを必要とする患者における非アルコール性脂肪性肝疾患の発病および／または発症を遅らせる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発病および／または発症を遅らせる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者におけるメタボリックシンドロームの発病および／または発症を遅らせる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における脂質異常症の発病および／または発症を遅らせる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における高トリグリセリド血症の発病および／または発症を遅らせる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者における高コレステロール血症の発病および／または発症を遅らせる方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の本明細書に提供される組成物を、当該患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。一部の実施形態では、 非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、メタボリックシンドロームの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、脂質異常症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、高トリグリセリド血症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、高コレステロール血症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝疾患治療用の医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。別の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）治療用の医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。別の実施形態では、メタボリックシンドローム治療用の医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬品は脂質異常症の治療用である。一部の実施形態では、医薬品は高トリグリセリド血症の治療用である。一部の実施形態では、医薬品は脂質異常症の治療用である。一部の実施形態では、医薬品は高コレステロール血症の治療用である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨであり、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000029
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＣ１－Ｃ６アルキルであり、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、Ｒはメチルであり、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000030
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療有効量は、約１００ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨであり、治療有効量は、約１００ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000031
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療有効量は、約１００ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＣ１－Ｃ６アルキルであり、治療有効量は、約１００ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、Ｒはメチルであり、治療有効量は、約１００ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000032
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療有効量は、約１００ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日未満である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療期間中の式（Ｉ）の化合物の最大の血液、血清、または血漿レベルが、約２００ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨであり、治療期間中の式（Ｉ）の化合物の最大の血液、血清、または血漿レベルが、約２００ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000033
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、治療期間中の化合物の最大の血液、血清、または血漿レベルが、約２００ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ未満である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、単回投与後の式（Ｉ）の化合物の血液、血清、または血漿ＡＵＣが、約３，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨであり、単回投与後の式（Ｉ）の化合物の血液、血清、または血漿ＡＵＣが、約３，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000034
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、単回投与後の化合物の血液、血清、または血漿ＡＵＣが、約３，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ未満である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、肝臓における式（Ｉ）の化合物のレベルの、式（Ｉ）の化合物の血液、血清、または血漿レベルに対する比率が、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０超である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨであり、肝臓における式（Ｉ）の化合物のレベルの、式（Ｉ）の化合物の血液、血清、または血漿レベルに対する比率が、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０超である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000035
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、肝臓における化合物のレベルの、化合物の血液、血清、または血漿レベルに対する比率が、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、または約２５超である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、肝臓における式（Ｉ）の化合物のレベルの、肝臓以外の器官における式（Ｉ）の化合物のレベルに対する比率が、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００超である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、例えば式（Ｉ－３）、の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨであり、肝臓における式（Ｉ）の化合物のレベルの、肝臓以外の器官における式（Ｉ）の化合物のレベルに対する比率が、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００超である。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000036
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、肝臓における化合物のレベルの、肝臓以外の器官における化合物のレベルに対する比は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０超である。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、および方法は、視床下部－下垂体－甲状腺（ＨＰＴ）軸の一つ以上の要素の循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、ＲはＨである、および方法は、視床下部－下垂体－甲状腺（ＨＰＴ）軸の一つ以上の要素の循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の
Figure 2024510935000037
 またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、および方法は、視床下部－下垂体－甲状腺（ＨＰＴ）軸の一つ以上の要素の循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。ＨＰＴ軸の要素の例としては、限定されるものではないが、トリヨードチロニン（Ｔ３）、チロキシン（Ｔ４）、ヨードチロニン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、Ｔ３の循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、Ｔ４の循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ヨードチロニンの循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＴＲＨの循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＴＳＨの循環レベル（例えば、血液、血清、または血漿レベル）を約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満だけ低減する。
投与量および投与方法
個体（ヒトなど）に投与される、本明細書に記載される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法、ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、脂質異常症、または高コレステロール血症など、治療される特定の疾患もしくは障害によって変化し得る。一部の実施形態では、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、または塩の量は、治療有効量である。
本明細書に提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、および経皮を含む様々な経路を介して個体に投与されてもよい。
本明細書に提供される方法のいずれかは、一部の実施形態では、有効量の本明細書に提供される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含み得る。
本明細書に提供される化合物または組成物は、少なくとも約一か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、または少なくとも約１２か月、またはそれ以上など、所望の期間にわたって有効な投与レジメンに従って個体に投与されてもよく、これは一部の変形形態では、個体の生涯にわたる期間であってもよい。一変形形態では、化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。化合物は、ある期間にわたって、個体に連続的に（例えば、少なくとも一日一回）投与することができる。投与頻度はまた、一日一回未満、例えば、約一週間に一回の投与であってもよい。投与頻度は、一日二回以上、例えば、一日二回または三回とすることができる。投与頻度はまた、「休薬日」を含みつつ断続的であってもよい（例えば、約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上など、任意の回数の１４日間期間について繰り返される、７日間の一日一回の投与とそれに続く７日間の休薬）。任意の投与頻度は、任意の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、本明細書に記載される任意の用量で用いることができる。
製造品およびキット
本開示はさらに、本明細書に記載の化合物、またはその塩、本明細書に記載の組成物、または本明細書に記載の一つ以上の単位用量を好適な包装で含む、製造品を提供する。特定の実施形態では、製造品は、本明細書に記載される方法のいずれかで使用するためのものである。好適な包装は、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、軟包装、これに類するものを含む。製造品はさらに、滅菌および／または密封されてもよい。
本開示はさらに、本明細書に記載の一つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを使用してもよい。一変形形態では、キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を使用する。キットは、本明細書に記載の用途のうちの任意の一つ以上に使用されてもよく、したがって、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のためなど、本明細書に記載の任意の疾患の治療のための指示説明を含んでもよい。
キットは通常、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む、一つ以上の容器を含んでもよい。各構成要素（複数の構成要素がある場合）は、別個の容器に包装されてもよく、または一部の構成要素は、交差反応性および貯蔵寿命により許容される場合は一つの容器に組み合わせられてもよい。
キットは、単位剤形、バルク包装（例えば、多用量包装）、またはサブユニット用量であってもよい。例えば、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／または本明細書に詳述する疾患にとって有益な追加の薬学的に活性な化合物の十分な用量を含有し、長期間にわたって、例えば、一週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上など、個体の効果的な治療を提供するキットが提供されてもよい。キットはまた、複数回用量の化合物および使用に関する指示説明を含んでもよく、薬剤部（例えば、病院薬局および配合薬局）での保存および使用に十分な量で包装されてもよい。
キットには、一連の指示説明、概して書面による指示説明を任意選択で含んでもよいが、本開示の方法の構成要素の使用に関連して、指示説明を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた許容される。キットに含まれる使用説明書には、概して、構成成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれる。
本開示は例としてのみ行われており、部分の組合わせおよび配置における数多くの変更が、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者によって用いられ得ることが理解される。
記載される実施例の化学反応は、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本開示の化合物を調製するための代替方法は、本開示の範囲内であるとみなされる。例えば、本開示による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかである改変、例えば、干渉基を適切に保護すること、記載されるもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用すること、または反応条件、試薬、および出発物質の日常的な改変を行うことによって、首尾よく実施することができる。あるいは、本明細書に開示される、または当技術分野で公知の他の反応は、本開示の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
以下の略語は、本出願に関連し得る。
略語
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＢＡＳＴ：ビス（２－メトキシエチル）アミノスルファートリフルオリド
ＢＩＮＡＰ：２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル
ＢＰＤ：ビスピナコラトジボロン
Ｂｏｃ：三級ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２：クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＤＢＡ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ：ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＤＳＣ：ジスクシンイミジルカルボネート
Ｅｔ：エチル
ＦＡ：ギ酸
ＭＢＴＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｍｅ：メチル
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｒ：プロピル
ＰｙまたはＰｙｒ：ピリジン
ｒｔ：室温
ｓａｔ：飽和
ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ：トルエン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル
ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル
合成例
実施例１ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000038
 ６－ブロモ－１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ａ）の合成。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２２ｂ）（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシメタン（１．２０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｂが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、２７ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２６７．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２６７．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
１－シクロプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｂ）の合成。ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ａ）（１００ｍｇ、３７４．３６ｕｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１４．０８ｍｇ、４４９．２３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１８３．７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．２８ｍｇ、３７．４４ｕｍｏｌ）とを、Ｎ２下で２０℃で添加した。混合物を、９０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ａが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキを酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２７ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３１５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３１５．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，３．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．４１（ｍ，１３Ｈ）。
１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２７ｃ）の合成。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｂ）（１１０ｍｇ、３５０．１１ｕｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、炭酸アンモニウム（２７．６８ｍｇ、３５０．１１ｕｍｏｌ、２８．８３ｕＬ）と、Ｈ２Ｏ２（７９．３８ｍｇ、７００．２２ｕｍｏｌ、６７．２７ｕＬ、３０％純度）とを、Ｎ２下で添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｂが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。残渣を、ＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ）中に注いで、１０分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２７ｃを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２０５．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ２０５．１を見出した。
１－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｄ）の合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２７ｃ）（７０ｍｇ、３４２．７６ｕｍｏｌ）および１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（７９．１７ｍｇ、３７７．０４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１．０６ｍｇ、５１４．１４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、そしてＮ２で３回パージし、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、２７ｃが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、２７ｄを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３９４．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ３９４．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．９７（ｍ，２Ｈ）。
３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）の合成。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｄ）（１２０ｍｇ、３０４．４１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（８５．０１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（８１．４１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｄが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を、酢酸エチル（１５ｍＬ＊２）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、２７ｅを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３６４．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ３６４．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１）の合成。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）（５０ｍｇ、１３７．２８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４１．６７ｍｇ、４１１．８３ｕｍｏｌ、５７．３２ｕＬ）と、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（３０．５８ｍｇ、２０５．９２ｕｍｏｌ）とを添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＮＨ４ＨＣＯ３）カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］）により精製して、実施例１を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４６２．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ４６１．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），６．９１－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000039
 （Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２８ａ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）（１８０ｍｇ、４９４．２０ｕｍｏｌ）およびエチル（２－シアノアセチル）カルバメート（８４．８８ｍｇ、５４３．６２ｕｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１０１．９２ｍｇ、９８８．４０ｕｍｏｌ、１１７．５６ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、真空中で濃縮して、２８ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５３１．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ５３１．１を見出した。
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２）の合成。ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２８ａ）（２６０ｍｇ、４８９．３２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（９６．０４ｍｇ、９７８．６４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２８ａが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例２を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４８５．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８４．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000040
 ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２９ａ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）と、メタンアミン（１．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）とを添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを表示した。反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２９ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ１１．２５－１１．４４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．０５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２９ｂ）の合成。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２９ａ）（１．０５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．２２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と、Ｆｅ（１．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、２９ａが完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、そして次に、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２９ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．５１（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８２（ｍ，３Ｈ）。
６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｃ）の合成。ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２９ｂ）（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシメタン（２．１７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｂが完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃でＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、２９ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．４９（ｍ，３Ｈ）。
２－メトキシ－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｄ）の合成。ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｃ）（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．０４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９６．１ｍｇ、１３６．９ｕｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．３４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｃが完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２９ｄを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１５Ｈ２１ＢＮ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２８９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２８９．２を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．５２（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．２３（ｍ，１２Ｈ）。
２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２９ｅ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２－メトキシ－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｄ）（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮＨ４ＨＣＯ３（９２．１１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９５．９ｕＬ）の溶液と、Ｈ２Ｏ２（２６４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２２４ｕＬ、３０％純度）とを添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｄが完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２９ｅを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ １７９．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ １７９．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．４９（ｍ，３Ｈ），１．９４－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．９１（ｍ，３Ｈ）。
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｆ）の合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２９ｅ）（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（３１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、２９ｆを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３６８．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ３６８．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０－８．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６３（ｍ，３Ｈ）。
３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２９ｇ）の合成。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｆ）（１６０ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＦｅ（１２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｆが完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、そして次に、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４６（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３）の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２９ｇ）（１０ｍｇ、２９．６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、２０．６ｕＬ）と、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（８．７８ｍｇ、５９．２ｕｍｏｌ）とを添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｇが完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件：カラム：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例３を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４５０．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ４４９．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，３Ｈ）。
実施例４ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000041
 ６－ブロモ－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ａ）の合成。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２０ｂ）（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシメタン（１．９０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、２０ｂが完全に消費され、そして望ましい質量を有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃でＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬの添加によってクエンチし、そして次に酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、３０ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２６９．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２６９．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，６Ｈ）。
１－イソプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｂ）の合成。ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ａ）（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９０５．７８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．４５ｍｇ、１１８．９０ｕｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．１７ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、３０ａが完全に消費され、そして望ましい質量を有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、次に３０ｍＬのＨ２Ｏを濾液に添加した。水層を、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３０ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３１７．１を見出した。
１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（３０ｃ）の合成。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－イソプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｂ）（３７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のＮＨ４ＨＣＯ３（９３．７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９７．６７ｕＬ）と、Ｈ２Ｏ２（２６８．８９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２２７．８８ｕＬ、３０％純度）とを添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｂが完全に消費され、そして望ましい質量を有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３０ｃを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２０７．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ２０７．１を見出した。
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｄ）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（３０ｃ）（２４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４５．２６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２７３．２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｃが完全に消費され、そして望ましい質量を有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３０ｄを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）に対して計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ３９６．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ３９６．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１９（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５５（ｍ，６Ｈ）。
３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）の合成。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｄ）（１５０ｍｇ、３７８．５７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＦｅ（１０５．７１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０１．２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０ｏＣで２時間撹拌した。ＴＬＣは、３０ｄが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３０ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４）の合成。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）（３０ｍｇ、８１．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．８７ｍｇ、２４５．７３ｕｍｏｌ、３４．２０ｕＬ）と、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１８．２５ｍｇ、１２２．８７ｕｍｏｌ）とを添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｅが完全に消費され、そして微量の望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、さらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、実施例４を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４６４．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ４６４．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｑ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000042
 （Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３１ａ）の合成。ＨＯＡｃ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）（３５ｍｇ、９５．５７ｕｍｏｌ）の溶液に、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１６．８６ｍｇ、１０７．９９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、ＨＣｌ（１Ｍ、２３．８９ｕＬ）を、２～４℃で滴加し、次いで混合物を０℃で１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８．５７ｍｇ、１２４．２４ｕｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合物に滴加した。次いで、混合物を０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｅが完全に消費され、そして望ましい質量を有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３１ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５３３．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ５３３．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３－１１．０６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５１（ｍ，６Ｈ）。
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５）の合成。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３１ａ）（２０ｍｇ、３７．５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７．３６ｍｇ、７５．００ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３１ａが完全に消費され、そして望ましい質量を有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７３．０を必要とし、ＭＳはｍ／ｚ ４７３．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000043
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例６）の合成。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）（３０ｍｇ、８１．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．８７ｍｇ、２４５．７３ｕｍｏｌ、３４．２０ｕＬ）と、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１８．２５ｍｇ、１２２．８７ｕｍｏｌ）とを添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例６を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７８．１を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ４７７．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000044
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例７）の合成。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）（２０ｍｇ、５４．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．６７ｍｇ、１６４．７３ｕｍｏｌ、２２．９３ｕＬ）と、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１２．２３ｍｇ、８２．３７ｕｍｏｌ）とを添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、２７ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＮＨ４ＨＣＯ３）カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例７を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７６．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７５．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000045
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例８）の合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２）（１０ｍｇ、２０．６１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、４１．２１ｕＬ）を添加した。混合物を、４０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、実施例２が完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１０分間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例８を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７１．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７０．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例９ Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000046
 ６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ａ）の合成。ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３７ｂ）（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ（ＯＣＨ３）４（２．２４ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、２０℃で水成のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次に酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、 Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４１ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２８３．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２８３．０を見出した。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｂ）の合成。ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ａ）（７００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、 ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（１．８８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７３．５１ｍｇ、２４７．２１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４１ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ２７ＢＮ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３３１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３３１．２を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４１ｃ）の合成。ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｂ）（４４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮＨ４ＨＣＯ３（１０５．３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１０９．７３ｕＬ）の溶液を、２０ ℃で添加した。次いで、Ｈ２Ｏ２（３０２．１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２５６．０２ｕＬ、３０％純度）を、２０℃で滴加した。得られた混合物を、２０℃で１ 時間撹拌した。ＴＬＣは、４１ｂが完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を、ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液中に注いで、１０分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４１ｃを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２２１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２２１．１を見出した。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｄ）の合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４１ｃ）（３４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（３５６．５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２０．０１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、４１ｃが完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを示した。 反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４１ｄを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４１０．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４１０．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）。
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（４１ｅ）の合成。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｄ）（２００ｍｇ、４８７．５１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１３６．１２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１３０．３９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４１ｄが完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４１ｅを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３８０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３８０．０を見出した。
Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例９）の合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（４１ｅ）（３０ｍｇ、７８．８９ｕｍｏｌ）、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（５８．５８ｍｇ、３９４．４６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９．９２ｍｇ、３９４．４６ｕｍｏｌ、５４．９０ｕＬ）の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージした。次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（１０ ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例９を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４９２．１０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４９２．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７－１０．９５（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０ Ｎ－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000047
 Ｎ－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１０）の合成。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例９）（１５ｍｇ、３０．４７ｕｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製して、 実施例１０を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７８．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３－１２．０６（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３６（ｍ，３Ｈ），８．０９－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000048
 ６－ブロモ－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ａ）の合成。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（４３ｂ）（２００ｍｇ、８２９．４４ｕｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシメタン（２２５．８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、４３ｂが完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４５ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２８１．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２８１．０を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０１－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ）。
２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｂ）の合成。ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ａ）（２１０ｍｇ、７４６．９４ｕｍｏｌ）およびＢＰＤ（５６９．０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．４３ｍｇ、７４．６９ｕｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７３３．０６ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で２０℃で添加した。混合物を、９０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４５ａが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４５ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ２５ＢＮ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３２９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３２９．１を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０５－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．２２（ｍ，１３Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．７６－４．９４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．８２（ｍ，１Ｈ）。
２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４５ｃ）の合成。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｂ）（２０５ｍｇ、６２４．５９ｕｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、炭酸アンモニウム（４９．３８ｍｇ、６２４．５９ｕｍｏｌ、５１．４３ｕＬ）と、Ｈ２Ｏ２（１４１．６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１２０．０１ｕＬ、３０％純度）とを、Ｎ２下で添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｂが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。残渣を、ＮａＨＳＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注いで、１０分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４５ｃを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２１９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２１９．０を見出した； １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９８－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｄ）の合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４５ｃ）（１７０ｍｇ、７７８．９２ｕｍｏｌ）および１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（１７９．９２ｍｇ、８５６．８１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６１．４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、２０℃でＮ２下で添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４５ｃが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、４５ｄを得た。。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４０８．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４０８．０を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）の合成。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｄ）（１７０ｍｇ、４１６．４３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１１６．２９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（１１１．３７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とを２５℃で添加した。次いで、混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｄが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４５ｅを得た。固体を、さらなる精製を行うことなく、次の工程のために直接使用した。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３７８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３７８．１を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０５－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９３－１．００（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１１）の合成。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）（４０ｍｇ、１０５．７５ｕｍｏｌ）および５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（４７．１１ｍｇ、３１７．２５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３２．１０ｍｇ、３１７．２５ｕｍｏｌ、４４．１６ｕＬ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ＊３）でクエンチし、２５℃で５分間撹拌した。次に混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、実施例１１を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４９０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８９．９を見出した； １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４５－１０．５５（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９４－１．０９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000049
 （Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４６ａ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）（１０ｍｇ、２６．４４ｕｍｏｌ）およびエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１２．３８ｍｇ、７９．３１ｕｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（８．１８ｍｇ、７９．３１ｕｍｏｌ、９．４３ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、４６ａを得た。固体を、さらなる精製を行うことなく、次の工程で直接使用した。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５４５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４５．１を見出した。
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１２）の合成。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４６ａ）（１４ｍｇ、２５．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５．０４ｍｇ、５１．３４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４６ａが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、実施例１２を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４９９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４９８．９を見出した； １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１３（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０３－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000050
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１３）の合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）（３０ｍｇ、７９．３１ｕｍｏｌ）および５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（３５．３３ｍｇ、２３７．９４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．０８ｍｇ、２３７．９４ｕｍｏｌ、３３．１２ｕＬ）を、２５℃で添加した。次いで、混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、２５℃で５分間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（（ＦＡ）カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例１３を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７６．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７５．９を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４－１１．３４（ｍ，１Ｈ），１０．５９－１０．６８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），６．７８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．８８－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000051
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１４）の合成。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１２）（２８ｍｇ、５６．０８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３／ＤＣＭ（１Ｍ、１１２．１６ｕｌ、１１２．１６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、実施例１２が消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ＊３）によりクエンチし、次いで混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例１４を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４８５．０を必要とし、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ４８５．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５－１０．６９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．８３（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２３－６．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．３９（ｍ，３Ｈ），０．９５－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５ ２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000052
 （Ｅ）－エチル（２－（２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（４９ａ）の合成。ＨＯＡｃ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（４１ｅ）（５０ｍｇ、１３１．４９ｕｍｏｌ）の溶液に、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１０２．６５ｍｇ、６５７．４３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ、３２．８７ｕＬ）を、２～４℃で混合物に滴加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１１．７９ｍｇ、１７０．９３ｕｍｏｌ）の溶液を、反応混合物中に０℃で滴加した。混合物中の固体を完全に消費した。次いで混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４１ｅが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、水（５ｍＬ）に加え、濾過した。フィルターケーキを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、４９ａを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５４７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４７．１を見出した。
２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１５）の合成。ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル（２－（２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（４９ａ）（５０ｍｇ、９１．３４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１７．９３ｍｇ、１８２．６９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４９ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、 Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例１５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５０１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５０１．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，７２Ｈ），１．６６－１．７０（ｍ，９Ｈ）。
実施例１６ ２－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000053
 ２－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１６）の合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１５）（１０ｍｇ、１９．９５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＢＣｌ３（４．６７ｍｇ、３９．８９ｕｍｏｌ、５．１９ｕＬ）を添加し、次に脱気してＮ２で３回パージした、そして混合物をＮ２雰囲気下で４０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、望ましいＭＳを検出したことを示した。反応混合物を、２０℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例１６を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４８７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８７．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．７７（ｍ，９Ｈ）。
実施例１７ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000054
 ６－ブロモ－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ａ）の合成。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５５ｄ）（１２２ｍｇ、４４０．２６ｕｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシメタン（２３９．７７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５５ｄが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、５７ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３１７．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３１７．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサブ－オロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｂ）の合成。ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ａ）（１０３ｍｇ、３２４．７９ｕｍｏｌ）、ＢＰＤ（２４７．４３ｍｇ、９７４．３７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２．８０ｍｇ、３２．４８ｕｍｏｌ）、およびＡｃＯＫ（１５９．３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５７ａが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた濾液を、塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、５７ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１８Ｈ２３ＢＦ２Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３６５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３６５．２を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５７ｃ）の合成。ＡＣＮ（２ｍＬ）中の１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサブ－オロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｂ）（９９．５ｍｇ、２７３．２１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮＨ４ＨＣＯ３（２１．６０ｍｇ、２７３．２１ｕｍｏｌ、２２．５０ｕＬ）の溶液を、２０℃で添加した。次いで、Ｈ２Ｏ２（６１．９４ｍｇ、５４６．４１ｕｍｏｌ、５２．５０ｕＬ、３０％純度）を、反応混合物に２０℃で滴加した。得られた混合物を、２０℃で１ 時間撹拌した。ＴＬＣは、５７ｂが完全に消費され、そして一つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を、ＮａＨＳＯ３（３ｍＬ）の飽和溶液中に注いで、１０分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、５７ｃを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｄ）の合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５７ｃ）（６８．００ｍｇ、２６７．４８ｕｍｏｌ）および１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（５８．９７ｍｇ、２８０．８５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５．４５ｍｇ、４０１．２１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、５７ｃが完全に消費され、そして望ましいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、５７ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ｌ－６－イル）オキシ）アニリン（５７ｅ）の合成。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｄ）（５５ｍｇ、１２３．８１ｕｍｏｌ）、Ｆｅ（３４．５７ｍｇ、６１９．０７ｕｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３．１１ｍｇ、６１９．０７ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージして、次に混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、５７ｄが完全に消費され、そして形成された一つの新しいスポットを示した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッドケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ＊２）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して乾燥し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、５７ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ－［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１７）の合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１０．７６ｍｇ、７２．４２ｕｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．５Ｍ、前工程１００％の収率を仮定する）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（２４．４３ｍｇ、２４１．４１ｕｍｏｌ、３３．６０ｕＬ）および３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ｌ－６－イル）オキシ）アニリン（５７ｅ）（２０ｍｇ、４８．２８ｕｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１０分超滴加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５７ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣでチェックし、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例１７を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５１２．３を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１２．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．７２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１８ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024510935000055
 （Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５８ａ）の合成。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５７ｅ）（１０ｍｇ、２４．１４ｕｍｏｌ）およびエチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１８．８５ｍｇ、１２０．７１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、６．０４ｕＬ）を０℃で滴加した。添加後、混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．１７ｍｇ、３１．３８ｕｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５７ｅが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５８ａを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５６７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５６７．０を見出した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１８）の合成。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５８ａ）（２１．４７ｍｇ、３７．８４ｕｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（７．４３ｍｇ、７５．６９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気してＮ２で３回パージし、次に混合物を、Ｎ２雰囲気下で１１５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５８ａが完全に消費され、そして望ましい生成物が検出されたことを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、実施例１８を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２１Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５２１．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５２１．０を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，８６Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２７Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１９ Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024510935000056
 ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１８ａ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（２．４７ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．８７ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ）を添加した。次いで混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１８ａを得た。
５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１８ｂ）の合成。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１８ａ）（１．８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．０８ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）と、鉄粉（２．１８ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）とを添加した。次いで混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、望ましいＭＳを検出したことを示した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して１８ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２０１．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２０１．０を見出した。
６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｃ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１８ｂ）（１．２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．８１ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）およびＤＳＣ（１．６８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で希釈した。混合物を濾過して、固体を収集した。固体を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊５）で抽出し、真空中で乾燥させて、１８ｃを得た。
５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｄ）の合成。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｃ）（１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２１３．１４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、６０％純度）を２０℃で加えた。次いで、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（８８８．４６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、混合物中に滴加した。次いで混合物を、２０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、一つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、１８ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ｐｐｍ ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，２Ｈ），－０．０５－０．００（ｍ，８Ｈ）。
（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ボロン酸（１８ｅ）の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｄ）（２００ｍｇ、５５９．７３ｕｍｏｌ）および次ホウ酸（１５０．５４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２１７．０２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２９２．４８ｕＬ）と、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（３．７４ｍｇ、５．６０ｕｍｏｌ）とを、Ｎ２下で添加した。混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｄが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、１８ｅを得るための残渣を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１４Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ３２３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３２３．１を見出した
５－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｆ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ボロン酸（１８ｅ）（１３０ｍｇ、４０３．４３ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮＨ４ＨＣＯ３（３１．８９ｍｇ、４０３．４３ｕｍｏｌ、３３．２２ｕＬ）と、Ｈ２Ｏ２（９１．４８ｍｇ、８０６．８５ｕｍｏｌ、７７．５３ｕＬ、３０％純度）とを、Ｎ２下で添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して１８ｆを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ２９５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２９５．２を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．５０（ｍ，２Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，３Ｈ），－０．０２－－０．０５（ｍ，９Ｈ）。
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｇ）の合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｆ）（１３０ｍｇ、４４１．５５ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９１．５４ｍｇ、６６２．３２ｕｍｏｌ）と、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（１０１．９９ｍｇ、４８５．７０ｕｍｏｌ）とをＮ２下で添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｆが完全に消費され、そして望ましいＭＳが検出されたことを示した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、そして多くの新しいスポットが形成されたことを示した。残渣を、水（５ｍＬ）中へと注いだ。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、１８ｇを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８４．１を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）。
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｈ）の合成。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｇ）（１００ｍｇ、２０６．４４ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＦｅ（５７．６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５５．２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、そして望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して１８ｈを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４５４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４５４．１を見出した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０２（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１８ｉ）の合成。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｈ）（２０ｍｇ、４４．０１ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１３．３６ｍｇ、１３２．０４ｕｍｏｌ、１８．３８ｕＬ）と、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（６．５４ｍｇ、４４．０１ｕｍｏｌ）とを、Ｎ２下で添加した。混合物を、２０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｈが完全に消費され、望ましいＭＳを有する一つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］）により精製して、１８ｉを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ５６６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５６６．２を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ８．００－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０１－－０．０７（ｍ，９Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１９）の合成。ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＮ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１８ｉ）（８．５ｍｇ、１５．０１ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、６５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｉが消費されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］）により精製して、実施例１９を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４３６．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４３５．９を見出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
本明細書に開示される化合物は、一般的な合成スキームを使用して、または上述の実験手順を使用して合成され、合成経路に関与する工程は、当業者には明らかに周知であり、本明細書に開示される式に記述された置換基は、提示された工程で利用される適切な出発物質および試薬の選択で変化させることができる。
生物学的実施例：生物学的スクリーニング
実施例Ｂ１：甲状腺ホルモン受容体アゴニストスクリーニングのための時間分解蛍光－蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体アルファコアクチベーターアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）およびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体ベータコアクチベーターアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）を、アゴニスト化合物スクリーニングに使用した。ＤＭＳＯ中の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．）を使用して、１０点３倍系列で３８４プレートに二重に希釈した（５マイクロＭの最終的な最高濃度）。フルオレセイン－ＳＣＲ２－２コアクチベーター（２００ｎＭ最終濃度）、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（２ｎＭ最終濃度）、およびＴＲアルファ－ＬＢＤ（０．４ｎＭ最終濃度）またはＴＲベータ－ＬＢＤ（１．０ｎＭ最終濃度）の４ｘ混合物を添加する前に、緩衝液Ｃ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）を、各ウェルに添加した。室温で暗所で２時間インキュベーションした後、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、３４０ｎｍでの励起、ならびに４９５ｎｍおよび５２０ｎｍでの二重放射読出し（ｄｕａｌ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒｅａｄｏｕｔ）で、１００マイクロ秒の遅延時間および２００マイクロ秒の積分時間で、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。５２０および４９５での放射シグナルの比率を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用してＥＣ５０を計算した。化合物スクリーニングの全てのバッチにおいて、Ｔ３（Ｌ－３，３’，５－トリヨードチロニンナトリウム塩、＞９５％）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を基準化合物として使用した。測定されたＴ３のＥＣ５０は、アッセイキットメーカー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）によって提供された基準値の３倍以内であった。高パーセント効果（ＨＰＥ）対照としてＴ３を、およびゼロパーセント効果（ＺＰＥ）対照として０．５％のＤＭＳＯを使用したスクリーニングの各バッチで測定されたＺ’因子は、０．５～０．８の範囲内であった。化合物のＴＨＲ－ベータ選択性値は、Ｔ３－選択性正規化データ（Ｔ３－ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｄａｔａ）に由来する。本明細書に開示される特定の化合物についてＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して得られたデータを、表２に列挙する。
Figure 2024510935000057
実施例Ｂ２：甲状腺ホルモン受容体アゴニストスクリーニングのためのＴＨＲ／ＲＸＲヘテロ二量体アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液として調製した。ストック溶液（４５ｕＬ）を３８４ウェルアッセイプレートに移し、１５μＬの化合物溶液を、ＴＥＣＡＮ（ＥＶＯ２００）液体ハンドラーを使用して３０μＬのＤＭＳＯ内に移すことによって、３倍、１０点希釈を実施した。化合物溶液（２００ｎＬ、連続希釈）およびポジティブ対照トリヨードチロニン（Ｔ３）（１００ｎＬ）を、ＥＣＨＯ５５０を使用してアッセイプレートに移した。次に、結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ ＮＰ４０、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中のＨ６－ＴＨＲ－α（１５０．６４ｕＭ、１０μＬ）またはＨ６－ＴＨＲ－β（３２．５７ｕＭ、１０μＬ）を、結合緩衝液中のレチノイドＸ受容体アルファ（ＲｘＲα）（１４６．７６ｕＭ、１０μＬ）と混合し、Ｔ３または化合物溶液を含有する３８４ウェルアッセイプレートに移した。３７℃で３０分間インキュベーションした後、結合緩衝液中のビオチン－ＧＲＩＰ１ペプチド（３２６２．１ｕＭ、１０μＬ）、および５％ＤＭＳＯを３８４ウェルアッセイプレートに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中のユーロピウム複合抗ヘキサ（Ｈｉｓ）抗体（０．６２５ｕＭ）およびＡＰＣ複合ストレプトアビジン（１．１８ｕＭ）を含有する溶液（１０μＬ）を、３８４ウェルアッセイプレートに添加し、２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイプレートを、ＴＨＲ－β／ＲＸＲ－αおよびＴＨＲ－α／ＲＸＲ－α活性の両方について陽性対照としてＴ３を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して読み取った。ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。ＴＨＲ－β／ＲＸＲ－αおよびＴＨＲ－α／ＲＸＲ－αアッセイに対する化合物活性を、各アッセイ実施についてＴ３活性に正規化した。ＴＨＲ－β選択性は、正規化されたＴＨＲ－β／ＲＸＲ－α化合物活性を、正規化されたＴＨＲ－α／ＲＸＲ－α化合物活性で割ることによって計算された。本明細書に開示される特定の化合物についてのＲＸＲヘテロ二量体アッセイを使用したデータを、表３に列挙する。
Figure 2024510935000058
実施例Ｂ３：薬物動態試験
実施例１２および１４を、オスのスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットに、約１ｍｇ／ｋｇでの３０分の静脈内（ＩＶ）注入を介して、および約３ｍｇ／ｋｇで経口的に、投与した。ラット血漿中の実施例１２および１４の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定した。
オスＳＤラット（ｎ＝３）に１．０９ｍｇ／ｋｇで実施例１２をＩＶ注入投与した後、実施例１２は、血漿クリアランス（ＣＬ）４．５１±０．８８３ｍＬ／分／ｋｇ（平均±ＳＤ）、および半減期２．６７±０．５３時間を示した。分布容積（Ｖｄｓｓ）は、０．６３８±０．２１８Ｌ／ｋｇであり、曲線下面積ＡＵＣ０－ｉｎｆ は、３７８０．０±７０４．０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
オスＳＤラットに３．０ｍｇ／ｋｇで実施例１２を経口投与した後、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ値およびＡＵＣ０－ｉｎｆ値は両方とも１０８００．０±５６３０．０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。実施例１２は、投与後３．３３±１．１５時間で２０２０．０±７９３．０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ に達した。実施例１２の平均経口バイオアベイラビリティは、この種では９５．２％と推定された。
オスＳＤラット（ｎ＝３）に１．０９ｍｇ／ｋｇで実施例１４をＩＶ注入投与した後、実施例１４は、血漿クリアランス（ＣＬ）３０．３±１．０７ｍＬ／分／ｋｇ（平均±ＳＤ）、および半減期１．５１±０．５４時間を示した。分布容積（Ｖｄｓｓ）は、１．２８±０．３８７Ｌ／ｋｇであり、曲線下面積ＡＵＣ０－ｉｎｆ は、５５０．０±１９．６ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
オスＳＤラットに３．１８ｍｇ／ｋｇで実施例１４を経口投与した後、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ値およびＡＵＣ０－ｉｎｆ値は、それぞれ１７８．０±２５．５および１９０．０±２８．７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。実施例１４は、投与後４．０±２．０時間で３１．０±５．９２ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ に達した。実施例１４の平均経口バイオアベイラビリティは、この種では１１．５％と推定された。
実施例Ｂ４：組織分布
実施例１２および１４を、頸静脈にカニューレ挿入されたオスのスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットに、約２ｍｇ／ｋｇでの３０分の静脈内（ＩＶ）注入を介して、投与した。すべての動物を、投与後２時間でＣＯ２吸入により安楽死させた。ラット血漿および肝臓、心臓および腎臓組織における実施例１２および１４の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定した。
オスＳＤラット（ｎ＝３）に２．０ｍｇ／ｋｇで実施例１２をＩＶ注入投与後、実施例１２は、投与後２時間ですべての組織（肝臓、心臓および腎臓）に分布された。最も高い組織濃度は、肝臓（３０４０．０±３５０．０ｎｇ／ｇ、平均±ＳＤ）、続いて心臓（９９５．０±１４３０．０ｎｇ／ｇ）および腎臓（５５８．０±１０３．０ｎｇ／ｇ）で観察された。投与後２時間の血漿濃度は、５６９．０±１４５．０ｎｇ／ｍＬであった。肝臓／血漿、心臓／血漿、および腎臓／血漿の組織／血漿比は、それぞれ５．６２±１．０９、１．６５±２．３３、および１．０１±０．２１２であった。
オスＳＤラット（ｎ＝３）に２．１６ｍｇ／ｋｇで実施例１４をＩＶ注入投与後、実施例１４は、投与後２時間で肝臓および腎臓の組織に分布されたが、心臓組織ではこの時点で検出限界未満であった。最も高い組織濃度は、肝臓（４１３．０±３０３．０ｎｇ／ｇ）、続いて腎臓（９４．０±２３．５ｎｇ／ｇ）で観察された。投与後２時間の血漿濃度は、１５．５±３．７ｎｇ／ｍＬであった。肝臓／血漿および腎臓／血漿の組織／血漿比は、それぞれ２９．０±２４．９および６．２５±２．１３であった。
本明細書で述べられる特許、特許出願、および科学論文を含むすべての出版物は、その全体が、すべての目的のために、あたかも特許、特許出願、または科学論文を含む各個々の出版物が、参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同じ程度まで参照により組み込まれる。
前述の発明は、理解の明瞭性の目的のために、例示および実施例によっていくらかの詳細を記述してきたが、上記の教示に照らしてある特定の軽微な変更および修正が実施されるであろうことが、当業者には明らかである。したがって、記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024510935000059
     またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ａは
    Figure 2024510935000060
     であり、式中、ＲＡはＨまたは－ＣＮであり、
    Ｌ１は、結合、－ＮＲ’－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、式中、Ｒ’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｌ２は結合または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～５個のＲ２基で置換され、
    Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～５個のＲ２基で置換され、ならびに、
    各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはヒドロキシルであるが、ただし、
    Ｌ１が結合であり、ＲがＨである場合には、Ａは
    Figure 2024510935000061
     であり、
    Ｌ１が－Ｏ－であり、ＲはＨであり、かつＡが
    Figure 2024510935000062
     である場合には、Ｒ１はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３－１２員ヘテロシクリル、５－１２員ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ独立して、任意選択で１～５個のＲ２基で置換される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  2. Ａは
    Figure 2024510935000063
     である、請求項１の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  3. Ａは
    Figure 2024510935000064
     である、請求項１の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  4. Ａは
    Figure 2024510935000065
     である、請求項１の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｌ１は結合である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｌ１は－ＮＲ’－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｌ１は－Ｏ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｌ１は－Ｓ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｌ２は結合である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  12. ＲはＨである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒは、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒは、メチル、またはエチルであり、それら各々は、１～３個のＲ２基によって任意選択で置換される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒ１はＨである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ１は、１～５個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔ－ブチルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ１は、１～５個のＲ２基で任意選択で置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルであり、その各々は一個のＲ２基によって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  20. Ｒ１は、
    Figure 2024510935000066
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  21. 前記化合物が、表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤、を含む、医薬組成物。
  23. それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前述のもの各々の薬学的に許容可能な塩、または請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、甲状腺ホルモン受容体ベータの活性化によって改善される障害を治療する方法。
  24. 前記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高トリグリセリド血症、または高コレステロール血症である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記障害がＮＡＳＨである、請求項２４に記載の方法。
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