ES2558761T3 - Compuestos y composiciones inmunosupresores - Google Patents

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ES2558761T3
ES2558761T3 ES04752676.9T ES04752676T ES2558761T3 ES 2558761 T3 ES2558761 T3 ES 2558761T3 ES 04752676 T ES04752676 T ES 04752676T ES 2558761 T3 ES2558761 T3 ES 2558761T3
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Shifeng Pan
Nathanael S. Gray
Yi Fan
Wenqi Gao
Yuan Mi
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: n es 1 o 2; A es -(CH2)2C(O)OH; X es un enlace o es seleccionado de entre [1,2,4]oxadiazol, -CH2O-, -OCH2-, isoxazoles y [1,3,4]oxadiazol; Y es seleccionado de entre fenilo y benzooxazolilo; R1 es escogido de entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en donde todo arilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente sustituido con un radical elegido de entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 y alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cinco radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un átomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 es escogido de entre hidrógeno y alquilo C1-6; y R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno; y las sales, hidratos, solvatos, derivados N-óxido, isómeros ópticos o geométricos seleccionados de entre compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables

Description

DESCRIPCION
Compuestos y composiciones inmunosupresores Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
5 La invencion proporciona una nueva clase de compuestos inmunosupresores utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfocfticas, particularmente enfermedades asociadas con la transduccion de senales mediada por receptores EDG.
Antecedentes
Los receptores EDG pertenecen a una familia de receptores acoplados a protemas G, activados por ftpidos e 10 mtimamente relacionados. Los receptores EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8 (tambien denominados
respectivamente S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5) son identificados como receptores espedficos para la esfingosina-1-fosfato (S1P; del ingles, sphingosine-1-phosphate). Los receptores EDG2, EDG4 y EDG7 (tambien denominados respectivamente LPA1, LPA2 y LPA3) son receptores espedficos para el acido lisofosfatidico (LPA; del ingles, lysophosphatidic acid). Entre los isotipos del receptor de S1P, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 se expresan 15 ampliamente en diversos tejidos, mientras que la expresion de EDG-6 esta en gran medida limitada a tejidos linfoides y plaquetas, y la de EDG-8 al sistema nervioso central. Los receptores EDG son responsables de la transduccion de senales y se piensa que desempenan un papel importante en procesos celulares que implican desarrollo, proliferacion, mantenimiento, migracion, diferenciacion, plasticidad y apoptosis de celulas. Ciertos receptores EDG estan asociados con enfermedades mediadas por interacciones linfocfticas, por ejemplo, en el 20 rechazo de trasplantes, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer. Una alteracion en la actividad del receptor EDG contribuye a la patologfa y/o sintomatologfa de estas enfermedades. En consecuencia, las moleculas que por sf mismas alteran la actividad de los receptores EDG son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de tales enfermedades. En el Documento EP 1430894 A1 se describen derivados de 7-(bencenosulfonamida)indol como inhibidores de la activacion linfodtica para uso en el 25 tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Sumario de la invencion
Esta solicitud se refiere a compuestos de Formula I:
imagen1
en la que:
30 n es 1 o 2;
A es -(CH2)2C(O)OH;
X es un enlace o es seleccionado de entre [1,2,4]oxadiazol, -CH2O-, -OCH2-, isoxazoles y [1,3,4]oxadiazol;
Y es seleccionado de entre fenilo y benzooxazolilo;
R1 es escogido de entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en donde todo arilo o heteroarilo de R1 esta opcionalmente 35 sustituido con un radical elegido de entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 y alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cinco radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un atomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y 40 -O-; en donde R7 es escogido de entre hidrogeno y alquilo C1-6; y
R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno; y las sales, hidratos, solvatos, derivados N-oxido, isomeros opticos o geometricos seleccionados de entre compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos, farmaceuticamente aceptables.
Un segundo aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de Formula I o un derivado N-oxido, un isomero optico individual o isomeros geometricos seleccionados de entre compuestos cis, 45 compuestos trans y mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o mas excipientes adecuados.
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La invencion describe compuestos de Formula (I) para uso en un metodo para tratar una enfermedad en un animal en el que una alteracion de la transduccion de senales mediada por el receptor EDG puede prevenir, inhibir o mejorar la patolog^a y/o sintomatolog^a de la enfermedad, metodo que comprende administrar al animal una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I o un derivado N-oxido, un isomero individual o una mezcla de isomeros del mismo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Un cuarto aspecto de la invencion es el uso de un compuesto de Formula I en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que una alteracion de la transduccion de senales mediada por el receptor EDG contribuye a la patologfa y/o sintomatologfa de la enfermedad.
Descripcion de las realizaciones preferidas
La invencion proporciona compuestos que son utiles en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfodticas. Tambien se proporcionan metodos para tratar tales enfermedades o trastornos.
Definiciones
En esta memoria descriptiva, a menos que se defina otra cosa:
El "alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo sustituido con halo, alcoxilo, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, puede ser de cadena lineal o ramificada. El "alquenilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, contiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Los dobles enlaces pueden estar en configuracion cis o trans. El "alquinilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, contiene al menos un triple enlace CeC y puede tambien contener uno o mas dobles enlaces C=C, y, en la medida de lo posible, puede ser de cadena lineal o ramificada. Todo grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos, puede contener de 3 a 8 atomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 atomos de carbono. "Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados de grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta solicitud, todo grupo alquilo de R1 puede estar opcionalmente interrumpido por un miembro seleccionado del grupo de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR20- y -O- (en donde R20 es hidrogeno o alquilo Ci-a). Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2- NR20-CH2-, -CH2-O-(CH2)2- y similares.
"Arilo" significa un anillo aromatico monodclico o bidclico fusionado que contiene de seis a diez atomos de carbono anulares. Por ejemplo, un arilo Ca-12 puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un anillo bidclico fusionado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo, el arileno, como se usa en esta solicitud, puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares.
"Halo" o "halogeno" significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Los grupos y compuestos alqrnlicos sustituidos con halo pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, por lo que, en el caso de una halogenacion multiple, los sustituyentes halogeno pueden ser identicos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es, por ejemplo, el trifluorometilo o el trifluorometoxilo.
"Heteroarilo" significa arilo, como se define en esta solicitud, con la adicion de al menos un componente heteroatomico seleccionado de entre N, O y S, y cada anillo esta compuesto de 5 a 6 atomos anulares, a menos que se afirme otra cosa. Por ejemplo, un heteroarilo C2 incluye oxadiazol, triazol y similares. Un heteroarilo Cg incluye quinolema, 1,2,3,4-tetrahidroquinolema y similares. Un heteroarilo C2-9, como se usa en esta solicitud, incluye tienilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo y benzo[1,3]dioxolilo, preferiblemente tienilo, furanilo y piridinilo. "Heteroarileno" significa heteroarilo, como se define en esta solicitud, con tal de que el conjunto anular comprenda un radical divalente. Un sistema anular heteroanlico bidclico fusionado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-isoindol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolema y similares.
Como se emplea en la presente invencion, un compuesto (agente o modulador) selectivo para EDG-1 tiene una especificidad que es selectiva para EDG-1 con respecto a EDG-3 y con respecto a uno o mas de EDG-5, EDG-6 y eDG-8. Como se emplea en esta memoria, la selectividad para un receptor EDG (un "receptor selectivo") con respecto a otro receptor EDG (un "receptor no selectivo") significa que el compuesto presenta una potencia mucho mayor en cuanto a inducir actividades mediadas por el receptor eDg selectivo (por ejemplo, EDG-1) que para el receptor EDG espedfico de S1P no selectivo. Si se realizan mediciones en un ensayo de union de GTP-yS (como se describe mas adelante en los Ejemplos), un compuesto selectivo para EDG-1 tiene tfpicamente una EC50 (concentracion eficaz que causa el 50% de la respuesta maxima) para un receptor selectivo (EDG-1) que es al menos 5, 10, 25, 50, 100, 500 o 1000 veces menor que su EC50 para un receptor no selectivo (por ejemplo, uno o mas de EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8).
Descripcion detallada de la invencion
La invencion proporciona compuestos que son utiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que son mediados por interacciones linfodticas. En una realizacion, para compuestos de Formula I, R1 es fenilo, naftilo,
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furanilo o tienilo opcionalmente sustituidos con aril C6-io-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0.4, cicloalquil C3-8-alquilo C0.4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cinco radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de Ri puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un atomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - NR7- y -O-; en donde R7 es hidrogeno o alquilo C1-6.
En otra realizacion, R1 es escogido de entre:
imagen2
en donde el asterisco es el punto de union de R1 con X; m es escogido de entre 1 y 2; R12 es seleccionado de entre hidrogeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 y alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R12 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de R12 puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un atomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR10- y -O-; en donde R10 es hidrogeno o alquilo C1-6; y R13 es escogido de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo.
En otra realizacion, R1 es seleccionado de entre:
Rl3
imagen3
en donde R12 es seleccionado de entre hidrogeno, fenilo y ciclohexilo; en donde todo fenilo o ciclohexilo de R12 esta opcionalmente sustituido con metilo; y R13 es seleccionado de entre trifluorometilo, metilo y etilo.
Los compuestos preferidos de la invencion son seleccionados de entre acido 3-{6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
[1.2.4] oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il}-propionico, acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3,4- dihidro-1 H-isoquinole^n-2-il]-propi6nico, acido 3-{5-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-1,3-dihidro-isoindol-2- il}-propionico, acido 3-{5-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propionico, acido 3-{5-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propionico, acido 3-[2-(2- trifluorometil-bifenil-4-il)-5,7-dihidro-oxazolo[4,5-f]isoindol-6-il]-propionico, acido 3-{7-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-i^-propionico, acido 3-{6-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-i^-propionico, acido 3-{6-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
[1.3.4] oxadiazol-2-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-i^-propionico, acido 3-[6-(3-trifluorometil-benciloxi)-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolem-2-il]-propionico, acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-
propionico, acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6nico, acido 3-[7-(4- ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6nico, acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-metil-
fenoximetil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-il]-propionico, acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-etil-fenoximetil)-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolem-2-il]-propionico, acido 3-[6-(2-etil-bifenil-4-iloximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinole^n-2-il]-propi6nico y acido 3-[6-(2-etil-3'-metil-bifenil-4-iloximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6nico.
Mas adelante, en los ejemplos y la tabla 1, tambien se muestran otros compuestos preferidos. Formas del compuesto que tienen el grupo hidroxilo o amina en una forma protegida actuan como profarmacos. Los profarmacos son compuestos que, despues de su administracion, se convierten en una forma farmacologica activa a traves de una o mas transformaciones qrnmicas o bioqmmicas. Las formas de los compuestos de la presente invencion que se convierten facilmente en el compuesto reivindicado bajo condiciones fisiologicas son profarmacos de los compuestos reivindicados. Los ejemplos de profarmacos incluyen formas en que un grupo hidroxilo esta acilado para formar un ester relativamente labil, tal como un ester de acetato, y formas en que un grupo amina esta acilado con el grupo carboxilato de la glicocola o un L-aminoacido tal como serina, formandose un enlace amida que es particularmente susceptible a la hidrolisis por enzimas metabolicas comunes.
Los compuestos de Formula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales por adicion con acidos inorganicos u organicos. Cuando estan presentes grupos hidroxilo, estos grupos pueden estar tambien presentes en forma de sal, por ejemplo, una sal de amonio o una sal con un metal tal como litio, sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de Formula I y sus sales en forma de hidrato o solvato son tambien parte de la invencion.
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Cuando los compuestos de Formula I tienen centros asimetricos en la molecula, se obtienen diversos isomeros opticos. La presente invencion tambien abarca enantiomeros, racematos, diastereoisomeros y mezclas de los mismos. Ademas, cuando los compuestos de Formula I incluyen isomeros geometricos, la presente invencion abarca compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos. Se aplican consideraciones similares en cuanto a los materiales de partida que presentan atomos de carbono asimetricos o enlaces insaturados, como se menciono anteriormente.
Metodos y composiciones farmaceuticas para tratar estados inmunomoduladores
Los compuestos de Formula I en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable presentan propiedades farmacologicas valiosas, por ejemplo, propiedades moduladoras de la recirculacion de linfocitos, por ejemplo, como se indica mediante los ensayos in vitro e in vivo del Ejemplo 3, y, por lo tanto, son indicados para terapia. Los compuestos de Formula I muestran preferiblemente una EC50 en el intervalo de 1 x 10-11 a 1 x 10'5 M, preferiblemente inferior a 50 nM. Los compuestos presentan selectividad para uno o mas receptores EDG/S1P, preferiblemente EDG-1/S1P-1. Los moduladores selectivos de EDG-1/S1P-1 de la presente invencion pueden ser identificados examinando la union de un compuesto a EDG-1/S1P-1 y a uno o mas de los otros receptores EDG/S1P (por ejemplo, EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1P-2, EDG-6/S1P-4y EDG-8/S1P-5). Un modulador selectivo de EDG-1/S1P-1 tiene normalmente para el receptor EDG-1/S1P-1una EC50 en el intervalo de 1 x 10-11 a 1 x 10-5 M, preferiblemente inferior a 50 nM, mas preferiblemente inferior a 5 nM. Para uno o mas de los otros receptores EDG/S1P tiene tambien una EC50 que es al menos 5, 10, 25, 50, 100, 500 o 1000 veces mayor que su EC50 para EDG-1/S1P-1. De este modo, algunos de los compuestos moduladores de EDG-1/S1P-1 tendran para EDG-1/S1P-1una EC50 que sera inferior a 5 nM, mientras que su EC50 para uno o mas de los otros receptores EDG/S1P sera al menos 100 nM o mas. Ademas de examinando la actividad ligante con respecto a los receptores EDG/S1P, los agentes selectivos para EDG-1/S1P-1 pueden ser tambien identificados examinando la capacidad de un agente de ensayo para modificar un proceso o una actividad celulares mediados por un receptor EDG/S1P.
Por lo tanto, los compuestos de Formula I son utiles en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfocfticas, p. ej., en el trasplante, tal como el rechazo agudo o cronico de aloinjertos o xenoinjertos de celulas, tejidos u organos o la funcion retrasada del injerto, la enfermedad del injerto contra el huesped, enfermedades autoinmunes, p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I o II y los trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, smdrome de Sjoegren, uveftis, psoriasis, oftalmopatfa de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alergicas, p. ej., asma alergica, dermatitis atopica, rinitis/conjuntivitis alergicas, dermatitis alergica de contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrmseca, lesion inflamatoria pulmonar, lesion inflamatoria hepatica, lesion inflamatoria glomerular, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutaneas de trastornos inmunologicamente mediados, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, lesion por isquemia/reperfusion, p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorragico, choque traumatico, linfomas de celulas T o leucemias de celulas T, enfermedades infecciosas, p. ej., choque toxico (p. ej., inducido por superantfgenos), choque septico, smdrome de insuficiencia respiratoria del adulto o infecciones virales, p. ej., sida, hepatitis viral, infeccion bacteriana cronica, o demencia senil. Los ejemplos de trasplantes de celulas, tejidos u organos solidos incluyen, p. ej., islotes pancreaticos, celulas madre, medula osea, tejido corneal, tejido neuronal, corazon, pulmon, corazon-pulmon combinados, rinon, tugado, intestino, pancreas, traquea y esofago. Por supuesto, para los usos anteriores, la dosificacion requerida variara dependiendo del modo de administracion, el estado particular que se va a tratar y el efecto deseado.
Ademas, los compuestos de formula I son utiles en la quimioterapia contra el cancer, particularmente para la quimioterapia cancerosa de tumores solidos, por ejemplo, el cancer de mama, o como agentes antiangiogenicos.
Por supuesto, la dosificacion requerida variara dependiendo del modo de administracion, el estado particular que se va a tratar y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen sistemicamente resultados satisfactorios en dosis diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada en el marnffero mas grande, por ejemplo, en seres humanos, esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dfa o en forma retardada. Las formas de dosificacion unitarias adecuadas para administracion oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de Formula I pueden ser administrados por cualquier via convencional, en particular por via enterica, por ejemplo, por via oral, por ejemplo, en forma de tabletas o capsulas, o por via parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por via topica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, unguentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de Formula I en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable en asociacion con al menos un vehmulo o diluyente farmaceutico aceptable pueden ser fabricadas de manera convencional por mezclamiento con un vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de Formula I pueden ser administrados en forma libre o en forma de sales farmaceuticamente
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aceptables, por ejemplo, como se indico anteriormente. Tales sales pueden ser preparadas de una manera convencional y presentan el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo precedente, la presente invencion proporciona ademas compuestos de Formula I para uso en:
1.1. Un metodo para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediados por linfocitos, por ejemplo, tales como los indicados anteriormente, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, metodo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
1.2. Un metodo para prevenir o tratar el rechazo agudo o cronico de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por celulas T, por ejemplo, como se indico anteriormente, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, metodo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
1.3. Un metodo para inhibir o controlar una angiogenesis no regulada, por ejemplo, una angiogenesis mediada por esfingosina-1-fosfato (S1P), en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
1.4. Un metodo para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neoangiogenesis o asociadas con una angiogenesis no regulada en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de formula I, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, para uso como un producto farmaceutico, por ejemplo, en cualquiera de los metodos indicados en los parrafos 1.1 a 1.4 anteriores.
3. Una composicion farmaceutica, por ejemplo, para uso en cualquiera de los metodos de los parrafos 1.1 a 1.4 anteriores, que comprende un compuesto de formula I en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable en asociacion con un diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable para el mismo.
4. Un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en la preparacion de una composicion farmaceutica para uso en cualquiera de los metodos de los parrafos 1.1 a 1.4 anteriores.
Los compuestos de formula I pueden ser administrados como el unico ingrediente activo o junto con, por ejemplo, como un agente adyuvante para, otros farmacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevencion del rechazo agudo o cronico de aloinjertos o xenoinjertos o de trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapeutico, por ejemplo, un agente antiproliferativo de celulas malignas. Por ejemplo, los compuestos de formula I pueden ser usados en combinacion con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizorribina; acido micofenolico; micofenolato mofetilo; 15-desoxiespergualina o un compuesto inmunosupresor homologo a, analogo a, o derivado de, la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales hacia receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molecula ligante recombinante que tiene al menos una porcion del dominio extracelular de CTLA4 o una porcion mutante de la misma, por ejemplo, al menos una porcion extracelular de CTLA4 o una porcion mutante de la misma unida a una secuencia proteica no CTLA4, por ejemplo, CTLA4Ig (por ejemplo, denominada ATCC 68629 ) o un compuesto mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moleculas de adhesion, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapeutico.
Mediante la expresion "agente quimioterapeutico" se quiere significar cualquier agente quimioterapeutico, e incluye, pero no se limita a:
i. un inhibidor de la aromatasa;
ii. un compuesto antiestrogenico, un compuesto antiandrogenico (especialmente en el caso de cancer de prostata) o un agonista de la gonadorrelina;
iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II;
iv. un agente activo en microtubulos, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplasico o un compuesto de platino;
v. un compuesto que se dirige a/disminuye una actividad protema o lfpido cinasa o una actividad protema o lfpido fosfatasa, otro compuesto antiangiogenico o un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular;
vi. un receptor de la bradicinina 1 o un antagonista de la angiotensina II;
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vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa (previene la degradacion del sulfato de heparan) , por ejemplo, PI-88, un modificador de respuestas biologicas, preferiblemente una linfocina o interferones, por ejemplo, el interferon y, un inhibidor de la ubiquitinacion, o un inhibidor que bloquea rutas antiapoptoticas;
viii. un inhibidor de isoformas oncogenicas de Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de la farnesil transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557;
ix. un inhibidor de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
x. un inhibidor de proteasas, un inhibidor de metaloproteinasas matriciales, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa, p. ej., bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteosomas, p. ej., PS-341; y/o
xi. un inhibidor de mTOR.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de la aromatasa" se refiere a un compuesto que inhibe la produccion de estrogenos, es decir, la conversion de los sustratos androstenodiona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. La expresion incluye, pero no se limita a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano, y, en particular, a no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos en cuanto a receptores hormonales, por ejemplo, tumores de mama.
Como se emplea en esta memoria, el termino "antiestrogenico" se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de estrogenos a nivel del receptor de estrogenos. El termino incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e hidrocloruro de raloxifeno. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un compuesto antiestrogenico es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos en cuanto a receptores de estrogenos, por ejemplo, tumores de mama.
Como se emplea en esta memoria, el termino "antiandrogenico" se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biologicos de hormonas androgenicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "agonista de la gonadorrelina" incluye, pero no se limita a, abarelix, goserrelina y acetato de goserrelina.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de la topoisomerasa I" incluye, pero no se limita a, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el producto de conjugacion macromolecular de camptotecina PNU- 166148 (compuesto A1 en el Documento WO99/17804).
Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de la topoisomerasa II" incluye, pero no se limita a, antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposido y teniposido.
La expresion "agente activo en microtubulos" se refiere a agentes estabilizadores de microtubulos y desestabilizadores de microtubulos que incluyen, pero no se limitan a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, y vinorrelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o un derivado de la misma.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "agente alquilante" incluye, pero no se limita a, busulfan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan y nitrosourea (BCNU o Gliadel™).
La expresion "antimetabolito antineoplasico" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "compuesto de platino" incluye, pero no se limita a, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "compuestos que se dirigen a/disminuyen una actividad protema o lfpido cinasa u otros compuestos antiangiogenicos" incluye, pero no se limita a, inhibidores de protema tirosina cinasa y/o serina y/o treonina cinasa o inhibidores de lfpido cinasa, por ejemplo, compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidermico de las receptor tirosina cinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homodfmeros o heterodfmeros), la familia del factor de crecimiento endotelial vascular de las receptor tirosina cinasas (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR; del ingles, platelet-derived growth factor-receptors), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR; del ingles, fibroblast growth factor-receptors), el receptor 1 del factor de crecimiento similar a insulina (IGF- 1R; del ingles, insulin-like growth factor receptor 1), la familia de receptor tirosina cinasas Trk, la familia de receptor tirosina cinasas Axl, la receptor tirosina cinasa Ret, la receptor tirosina cinasa Kit/SCFR, miembros de la familia c-Abl
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y sus productos de fusion de genes ( por ejemplo, BCR-Abl ), miembros de la familia de protema cinasa C (PKC; del ingles, protein kinase C) y Raf de las serina/treonina cinasas, miembros de la familia de cinasas MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o PI(3), o de la familia de cinasas relacionadas con la cinasa PI(3), y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK; del ingles, cyclin-dependent kinase) y compuestos antiangiogenicos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibicion de protema o lfpido cinasas.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, protemas o anticuerpos que inhiben el receptor tirosina cinasa de VEGF, inhiben un receptor de VEGF o se unen a VEGF, y, en particular, son aquellos compuestos, protemas o anticuerpos monoclonales generica y espedficamente descritos en el Documento WO 98/35958, por ejemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, p. ej., el succinato, en el Documento WO 00/27820, p. ej., un derivado amfdico del acido N-aril(tio)antramlico, p. ej., 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]benzamida, o en los Documentos WO 00/09495, WO 00/59509, wO 98/1l223, WO 00/27819 y EP 0769947; aquellos como los descritos por M. Prewett et al. en Cancer Research 59 (1999), 5209-5218, por F. Yuan et al. en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, volumen 93, paginas 14.76514.770, diciembre de 1996, por Z. Zhu et al. en Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al. en Toxicologic Pathology, volumen 27, n° 1, paginas 14-21, 1999; en los Documentos WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285; amidas del acido antramlico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti- VEGF o anticuerpos anti-receptor de VEGF, por ejemplo, RhuMab.
Por anticuerpo se quiere significar anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespedficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo con tal de que presenten la actividad biologica deseada.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidermico son especialmente compuestos, protemas o anticuerpos que inhiben a miembros de la familia del receptor tirosina cinasa de EGF, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, o que tienen un efecto inhibidor dual sobre ErbB y el receptor cinasa de VEGF y, en particular, son aquellos compuestos, protemas o anticuerpos monoclonales generica y espedficamente descritos en el Documento Wo 97/02266, por ejemplo, el compuesto del ejemplo 39, o en los Documentos EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y Wo 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180) o PCT/EP02/08780; por ejemplo, trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, Iressa, oSl-774, CI-1033, EKB- 569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-AbI y sus productos de fusion de genes son, p. ej., un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, p. ej., imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia de protema cinasa C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o miembros de la familia de PI(3) cinasa o relacionada con PI(3) cinasa, y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK) son especialmente los derivados de estaurosporina descritos en el Documento EP 0296110, p. ej., midostaurina; ejemplos de otros compuestos incluyen, p. ej., UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; rO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; y LY333531/LY379196.
Otros compuestos antiangiogenicos son, por ejemplo, talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una protema o lfpido fosfatasa son, p. ej., inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, acido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen procesos de diferenciacion celular son, por ejemplo, acido retinoico, a-, y- o 6- tocoferol, o a-, y- o 6-tocotrienol.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de la ciclooxigenasa" incluye, pero no se limita a, por ejemplo, celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), etoricoxib, valdecoxib y un acido 5-alquil-2-arilaminofenilacetico, por ejemplo, acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de la histona desacetilasa" incluye, pero no se limita a, MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228y acido valproico.
Como se emplea en esta memoria, el termino "bisfosfonatos" incluye, pero no se limita a, los acidos etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico.
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Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de metaloproteinasas matriciales" incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomimeticos y no peptidomimeticos de colageno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimetico de hidroxamato batimastat y su compuesto analogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, BMS279251, BAY 12-9566, TAA211 y AAJ996.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "inhibidor de mTOR" incluye, pero no se limita a, rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, por ejemplo, 32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O- (2-hidroxietil)-rapamicina y, mas preferiblemente, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina. Otros ejemplos de derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, CCI779 o 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, como se describe en el Documento uSp 5,362,718, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40- epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo, como se describe en el Documento WO 99/15530, o rapalogos como los descritos en, por ejemplo, los Documentos WO 98/02441 y WO 01/14387, p. ej., AP23573.
Cuando los compuestos de formula I son administrados junto con otra terapia inmunosupresora/inmunomoduladora, antiinflamatoria o quimioterapeutica, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico coadministrado variaran, por supuesto, dependiendo del tipo de cofarmaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del farmaco espedfico empleado, del estado que se va a tratar, etc.
De acuerdo con lo precedente, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I) para uso en:
5. Un metodo como el anteriormente definido que comprende la coadministracion, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad atoxica y terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I y al menos una segunda sustancia farmacologica, por ejemplo, un farmaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico, por ejemplo, como el anteriormente indicado. La invencion tambien proporciona:
6. Una combinacion farmaceutica, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de formula I como el descrito en esta memoria, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, y b) al menos un coagente, p. ej., un farmaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico, p. ej., como el anteriormente descrito. El kit puede comprender instrucciones para su administracion.
Con las expresiones "coadministracion" y "administracion combinada" o similar, como se utilizan en esta memoria, se quiere abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende incluir regfmenes de tratamiento en que los agentes no son necesariamente administrados por la misma via de administracion ni al mismo tiempo.
Como se emplea en esta memoria, la expresion "combinacion farmaceutica" significa un producto que resulta del mezclamiento o la combinacion de mas de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresion "combinacion fija" significa que ambos ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de formula I y un coagente, se administran simultaneamente a un paciente en forma de un unico elemento o una sola dosis. La expresion "combinacion no fija" significa que ambos ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de formula I y un coagente, se administran a un paciente como elementos separados, sea simultanea, concurrente o secuencialmente sin lfmites espedficos de tiempo, en donde tal administracion proporciona niveles terapeuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto ultimo se aplica tambien a la terapia de coctel, p. ej., la administracion de 3 o mas ingredientes activos.
Metodos para preparar compuestos de la invencion
La presente invencion tambien incluye procesos para la preparacion de compuestos inmunomoduladores de la invencion. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, p. ej., grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos son deseados en el producto final, para evitar su indeseada participacion en las reacciones. Se pueden emplear grupos protectores convencionales de acuerdo con la practica estandar; vease, p. ej., T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistr y", John Wiley and Sons, 1991.
Se pueden preparar compuestos de Formula I procediendo como en el siguiente esquema de reaccion:
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en el que n, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente para la Formula I. Se pueden preparar secuencialmente compuestos de Formula I tratando un compuesto de formula 2 con un acido adecuado (por ejemplo, TFA o similar), haciendo reaccionar con acrilato de t-butilo en presencia de una amina adecuada (por ejemplo, DIEA o similar) y eliminando el grupo protector t-butilo con un acido adecuado (p. ej., TFA o similar). La reaccion se desarrolla a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 120 °C y su complecion puede llevar aproximadamente 24 horas.
Procesos adicionales para preparar compuestos de la invencion
Se puede preparar un compuesto de la invencion en forma de sal farmaceuticamente aceptable por adicion de acido haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal farmaceuticamente aceptable por adicion de base de un compuesto de la invencion haciendo reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, se pueden preparar las formas salinas de los compuestos de la invencion empleando sales de los materiales de partida o los productos intermedios.
Las formas de acido libre o base libre de los compuestos de la invencion pueden ser preparadas a partir de las correspondientes formas salinas por adicion de base o adicion de acido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invencion en forma de sal por adicion de acido puede ser convertido en la correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada (p. ej., una disolucion de hidroxido amonico, hidroxido sodico, o similar). Un compuesto de la invencion en forma de sal por adicion de base puede ser convertido en el correspondiente acido libre por tratamiento con un acido adecuado (p. ej., acido clorhndrico, etc.).
Se pueden preparar compuestos de la invencion en forma no oxidada a partir de N-oxidos de los compuestos de la invencion por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dioxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fosforo, tribromuro, o similar) en un disolvente organico inerte adecuado (p. ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similar) a una temperatura de 0 a 80 °C.
Se pueden preparar derivados profarmacos de los compuestos de la invencion por metodos conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la tecnica (para mas detalles vease, p. ej., Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, volumen 4, pagina 1985). Por ejemplo, se pueden preparar profarmacos apropiados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la invencion con un agente de carbamilacion adecuado (p. ej., carbonocloridato de 1, 1 -aciloxialquilo, carbonato de para-nitrofenilo, o similar).
Se pueden preparar derivados protegidos de los compuestos de la invencion por medios conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la tecnica. En T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry ", 3a edicion, John Wiley and Sons, Inc., 1999, se puede hallar una descripcion detallada de tecnicas aplicables a la creacion de grupos protectores y su eliminacion.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser convenientemente preparados, o formados durante el proceso de la invencion, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invencion pueden ser convenientemente preparados por recristalizacion en una mezcla de disolvente organico/agua usando disolventes organicos tales como dioxina, tetrahidrofurano y metanol.
Los compuestos de la invencion pueden ser preparados en forma de sus estereoisomeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolucion opticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisomeros, separando los diastereomeros y recuperando los enantiomeros opticamente puros. Aunque la resolucion de enantiomeros se puede llevar a cabo usando derivados diastereomeros covalentes de los compuestos de la invencion, se prefieren complejos disociables (p. ej., sales diastereomeras cristalinas). Los diastereomeros tienen propiedades ffsicas distintas (p. ej., puntos de fusion, puntos de ebullicion, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden ser separados facilmente aprovechandose de estas diferencias. Los diastereomeros pueden ser separados por cromatograffa o, preferiblemente, por tecnicas de separacion/resolucion basadas en diferencias de solubilidad. El enantiomero opticamente puro es luego recuperado, junto con el agente de resolucion, por cualquier medio practico que no de lugar a racemizacion. En Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, se puede hallar una descripcion mas detallada de las tecnicas aplicables a la resolucion de estereoisomeros de compuestos a partir de su mezcla racemica.
En resumen, los compuestos de Formula I pueden ser preparados mediante un proceso que implica:
(a) el anterior esquema de reaccion; y
(b) opcionalmente, convertir un compuesto de la invencion en una sal farmaceuticamente aceptable;
(c) opcionalmente, convertir una forma salina de un compuesto de la invencion en una forma no salina;
(d) opcionalmente, convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invencion en un N-oxido farmaceuticamente aceptable;
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(e) opcionalmente, convertir una forma de N-oxido de un compuesto de la invencion en su forma no oxidada;
(f) opcionalmente, resolver un isomero individual de un compuesto de la invencion a partir de una mezcla de isomeros;
(g) opcionalmente, convertir un compuesto no derivatizado de la invencion en un derivado profarmaco farmaceuticamente aceptable; y
(h) opcionalmente, convertir un derivado profarmaco de un compuesto de la invencion en su forma no derivatizada.
En tanto que no se describe particularmente la produccion de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados de forma analoga a los metodos conocidos en la tecnica o del modo descrito mas adelante en los Ejemplos.
Quien tiene experiencia en la tecnica apreciara que las transformaciones anteriores son solo representativas de metodos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion y que otros metodos bien conocidos pueden ser utilizados de manera similar.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes proporcionan descripciones detalladas de la preparacion de compuestos representativos y se presentan para ilustrar, pero no limitar, la presente invencion.
Ejemplo 1
Smtesis del acido 3-{6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-il}-propi6nico
imagen5
Se anade SOCl2 (254 pl, 10 equivalentes) a una suspension de ester 2-terc-bufflico del acido 3,4-dihidro-1H- isoquinolema-2,6-dicarboxflico (96 mg, 0,348 milimoles) en tolueno (4 ml). La mezcla es calentada a reflujo durante 3 horas. Se elimina todo el disolvente bajo presion reducida. El residuo es redisuelto en tolueno, y la disolucion es sometida dos veces a evaporacion hasta sequedad para eliminar el HCl en exceso y es secada bajo vacfo elevado durante 2 horas para obtener el ester terc-bufflico del acido 6-clorocarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolema-2- carboxflico crudo.
En un matraz separado se cargan N-hidroxi-2-trifluorometil-bifenil-4-carboxamidina (82 mg, 0,29 milimoles) y DIEA (242 pl, 4 equivalentes) y CH2O2 (5 ml). La mezcla es enfriada a 0 °C utilizando un bano de hielo-sal. Se disuelve el cloruro de la operacion previa en CH2Cl2 (2 ml) y se anade lentamente la disolucion. Despues de la adicion, la mezcla resultante es calentada a la temperatura ambiental y es agitada durante 2 horas. Se evapora todo el disolvente y se purifica la mezcla por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente) para obtener 120 mg del producto deseado. Se disuelve el producto en THF (2 ml) y se mezcla la disolucion con TBAF (444 pl, 2 equivalentes) en un vial para microondas. Se calienta la mezcla a 100 °C durante 15 minutos usando irradiacion de microondas. Se evapora todo el disolvente y se purifica el residuo por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente) para obtener 70 mg de ester terc-bufflico del acido 6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4- il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolema-2-carboxflico.
Se anade TFA (2 ml) a una disolucion de ester terc-bufflico del acido 6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
[1.2.4] oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolema-2-carboxflico (68 mg, 0,13 milimoles) en CH2Cl2 (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se eliminan todos los disolventes bajo presion reducida. Se disuelve la mezcla en CH3OH (1,5 ml). Luego se anaden DIEA (119 pl, 10 equivalentes) y ester terc-bufflico del acido acfflico (38 pl, 2 equivalentes). Se calienta la mezcla a 90 °C durante 20 minutos usando irradiacion de microondas. Se evapora todo el disolvente y se emplea el producto crudo de ester terc-bufflico del acido 3-{6-[3-(2- trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinole^n-2-il}-propi6nico en la operacion siguiente sin mas purificacion.
Se anade TFA (1 ml) a una disolucion de ester terc-bufflico del acido 3-{6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
[1.2.4] oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinole^n-2-il}-propi6nico crudo en CH2Cl2 (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante una hora. Se evaporan todos los disolventes. Se purifica la mezcla por LC preparativa en fase inversa/MS para obtener el acido 3-{6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,4- dihidro-1H-isoquinolem-2-il}-propionico: 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 6: 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 8H), 2,92 (t, 2H); MS (ES+): (494,10, M+1)+.
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Ejemplo 2
Smtesis del acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-il]-propionico
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Se anade una disolucion de 4-cloro-3-trifluorometil-fenol (76 mg, 1,23 equivalentes) en CH2CI2 (0,5 ml), PPh3 (127 mg, 1,5 equivalentes) y 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (122 mg, 1,5 equivalentes) a una disolucion de ester terc- bufflico del acido 6-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolema-2-carboxflico (85 mg, 0,323 milimoles) en CH2Cl2 (1,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. Se elimina todo el disolvente bajo presion reducida y se purifica la mezcla por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente) para obtener 70 mg de ester terc-bufflico del acido 6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolema-2- carboxflico.
Se anade TFA (1 ml) a una disolucion de ester terc-bufflico del acido 6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolema-2-carboxflico (70 mg, 0,158 milimoles) en CH2Cl2 (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se eliminan todos los disolventes bajo presion reducida. Se disuelve la mezcla en CH3OH (1,5 ml). Luego se anaden DIEA (269 pl, 10 equivalentes) y ester terc-bufflico del acido acfflico (46 pl, 2 equivalentes). Se calienta la mezcla a 90 °C durante 20 minutos usando irradiacion de microondas. Se evapora todo el disolvente y se purifica la mezcla por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente) para obtener 56 mg de ester terc-bufflico del acido 3-[6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2- il]-propionico.
Se carga un vial para microondas con ester terc-bufflico del acido 3-[6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propionico (56 mg, 0,119 milimoles), acido fenilboronico (17 mg, 1,2 equivalentes), Pd(OAc)2 (1,3 mg, 5% en moles), (diciclohexilfosfino)bifenilo (4,2 mg, 10% en moles), KF (21 mg, 3 equivalentes) y THF (0,25 ml). Se calienta la mezcla resultante a 120 °C usando irradiacion de microondas durante 20 minutos. Se filtra la mezcla a traves de Celite. Se lava varias veces el Celite con EtOAc. Luego se concentra el filtrado para obtener un aceite oscuro. Se purifica la mezcla por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano, gradiente) para obtener ester terc-bufflico del acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3,4-dihidro-1H- isoquinolem-2-il]-propionico.
Se anade TFA (1 ml) a una disolucion de ester terc-bufflico del acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propionico (35 mg, 0,068 milimoles) en CH2Cl2 (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante una hora. Se evaporan todos los disolventes. Se purifica la mezcla mediante LC preparativa en fase inversa/MS para obtener el acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]- propionico: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 7,45 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,16-7,23 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,96 (t, 2H); MS (ES+): (456,20, M+1)+.
Repitiendo el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, usando materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de Formula I segun se identifican en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto
Estructura Datos fisicos MS ES (M+l)
1
cf3 Kh HC/ HO N-q 479,2
2
y—rT^i pF 3 480,2
3
PF 3 q /—n / /=\ HQ u —\ A 480,2
4
___cf3 y.KXXH>“0 HO7 453,1
5
/cp3 hov^nvVvN T t v\ /r\i 0 N-o7 ^ 494,2
6
0 ___CF3 N-O^ ' 494,2
7
0 ___cf3 N-f^ 494,2
8
O .__yCF3 ho vy 380,1
9
0 _/CF3 V'l iAo'/ll ho ° \LV^-( \ 462,2
Compuesto
Estructura Datos fisicos MS ES (M+l)
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O _yCF3 456,2
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^xCF3 ° ^>0 456,2
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Ejemplo 3
Los compuestos de Formula I presentan actividad biologica
A. In vitro: Ensayo de activacion de GPCR en que se mide la union de GTP [y-35S] a membranas preparadas a partir 5 de celulas CHO que expresan receptores EDG humanos
Ensayo de union de GTP [y-35S] y EDG-1 (S1P-i): Se preparan membranas homogeneizadas a partir de clones de celulas CHO que expresan establemente una etiqueta c-myc N-terminal de EDG-1 humano. Las celulas se cultivan en suspension en dos botellas de rodillo de 850 cm2 durante tres o cuatro dias antes de la recoleccion. Las celulas son separadas por centrifugacion, lavadas una vez con PBS frio y resuspendidas en <20 ml de tampon A [HEPES 10 20 mM, pH de 7,4, EDTA 10 mM, coctel completo de inhibidores de proteasas exento de EDTA (1 tableta/25 ml)]. La
suspension celular es homogeneizada sobre hielo empleando un homogeneizador Polytron a 30.000 rpm en tres intervalos de 15 segundos cada uno. El producto de homogeneizacion es primero centrifugado a 2000 rpm durante 10 minutos en una centrifuga de mesa de baja velocidad. Luego se vuelve a centrifugar el sobrenadante, una vez hecho pasar a traves de un tamiz celular, a 50.000 x g durante 25 minutos a 4 °C. El sedimento de centrifugacion se 15 resuspende en tampon B [glicerol al 15%, HEPES 20 mM, pH de 7,4, EDTA 0,1 mM, coctel completo de inhibidores de proteasas exento de EDTA (1 tableta/10 ml)]. Se determina la concentration de protemas de la preparation utilizando el kit del ensayo BCA para protemas (Pierce) empleando BSA como patron. Las membranas son separadas en partes aKcuotas y se mantienen congeladas a -80 °C.
Se preparan en DMSO disoluciones de compuestos de ensayo en concentraciones que varian de 10 mM a 0,01 nM. 20 Se diluye S1P en una disolucion de BSA al 4% como testigo positivo. Se diluye la cantidad deseada de la
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preparacion de membranas con tampon de ensayo (HEPES 20 mM, pH de 7,4, NaCI 100 mM, MgCl2 10 mM, BSA exenta de acidos grasos al 0,1%, GDP 5 jM) enfriado con hielo y se remueve bien la dilucion con formacion de remolinos. Se distribuyen 2 jl o menos de compuesto en cada pocillo de una placa de ensayo de poliestireno de 96 pocillos con fondo redondo, lo que va seguido de la adicion de 100 jl de membranas diluidas (3-10 jg/pocillo) y el mantenimiento sobre hielo hasta la adicion de GTPyS caliente. Se diluye [35S]-GTPyS 1:1000 (volumen/volumen) con tampon de ensayo fno y se anaden 100 jl a cada pocillo. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiental durante 90 minutos antes de que las membranas se recolecten sobre una placa filtrante Perkin-Elmer Unifilter® GF/B-96 usando un aparato Packard Filtermate Harvester. Despues de varios lavados con tampon de lavado (HEPES 20 mM, pH de 7,4, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM) y un enjuague con etanol al 95%, se seca el filtro durante 30 minutos en una estufa a 37 °C. Se anade MicroScint-20 y se sella la placa para el recuento de centelleo en un aparato TopCount. Los valores de EC50 se obtienen ajustando las curvas de union de GTP [y-35S] (datos brutos) con la herramienta de GraphPad Prism para el ajuste de curvas de dosis-respuesta. Se emplean seis o doce concentraciones diferentes para generar una curva de concentracion-respuesta (usando tres puntos de datos por concentracion).
Se llevan a cabo ensayos de union de GTP [y-35S] y EDG-3, -5, -6 y -8 de un modo comparable al ensayo de union de GTP [y-35S] y EDG-1, usando membranas de celulas CHO que expresan establemente receptores no etiquetados o etiquetados con c-myc C-terminal. Para cada preparacion de membranas, se desarrollan primero experimentos de titulacion con testigo de S1P para determinar la cantidad optima de membranas que se ha de anadir por pocillo de ensayo. Se examinaron compuestos de la invencion de acuerdo con el ensayo anterior y se observo que presentan selectividad para el receptor EDG-1. Por ejemplo, el acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-3,4-dihidro-1H- isoquinolem-2-il]-propionico (compuesto 9) tiene una EC50 de 0,2 nM en el ensayo anterior y es al menos 1000 veces mas selectivo para EDG-1 que para uno o mas de los otros receptores que incluyen EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG- 8.
B. In vitro: Ensayo de flujo de calcio FLIPR
Se examinan compuestos de la invencion en cuanto a actividad agonista sobre EDG-1, EDG-3, EDG-5 y EDG-6 con un ensayo de flujo de calcio FLIPR. En resumen, celulas CHO que expresan un receptor EDG son mantenidas en medio F-12K (ATCC), que contiene FBS al 5%, con 500 jg/ml de G418. Antes del ensayo, se siembran las celulas en placas negras de 384 pocillos de fondo claro en una densidad de 10.000 celulas/pocillo/25 jl en el medio F-12K que contiene FBS al 1%. El segundo dfa, las celulas son lavadas tres veces (25 jl/cada vez) con tampon de lavado. Se anaden aproximadamente 25 jl de colorante a cada pocillo y se incuba la mezcla durante 1 hora a 37 °C y CO2 al 5%. Luego se lavan las celulas cuatro veces con tampon de lavado (25 jl/cada vez). Se examina el flujo de calcio despues de la adicion de 25 jl de disolucion de SEQ2871 a cada pocillo de celulas. Se lleva a cabo el mismo ensayo con celulas que expresan cada uno de los diferentes receptores EDG. La titulacion en el ensayo de flujo de calcio FLIPR se registra a lo largo de un intervalo de 3 minutos y se cuantifica como porcentaje maximo de respuesta por altura de pico con respecto a la activacion de EDG-1.
C. In vivo: Ensayos de exploracion para la medicion del agotamiento de linfocitos sangumeos y la evaluacion del efecto sobre el corazon
Medicion de linfocitos circulantes: Los compuestos son disueltos en DMSO, y las disoluciones son diluidas para obtener una concentracion final de DMSO de 4% (volumen/volumen, concentracion final) y luego mas diluidas en un volumen constante de Tween 80 al 25%/H2O, volumen/volumen. Se incluyen Tween 80 al 25%/H2O (200 jl), DMSO al 4%, y FTY720 (10 jg) como testigos negativo y positivo, respectivamente. Se administran oralmente 250-300 jl de disolucion de compuesto a ratones (machos C57b1/6, 6-10 semanas de edad) mediante sonda gastrica bajo una corta anestesia con isoflurano.
Se recoge sangre del seno retro-orbital 6 y 24 horas despues de la administracion del farmaco bajo una corta anestesia con isoflurano. Se someten las muestras de sangre completa a un analisis hematologico. Se determinan las cuentas de linfocitos perifericos empleando un analizador automatizado. Se tinen subpoblaciones de linfocitos de sangre periferica mediante anticuerpos espedficos conjugados con fluorocromos y se analizan utilizando un separador celular con activacion por fluorescencia (FACSCalibur). Se utilizan dos ratones para evaluar la actividad de agotamiento de linfocitos de cada compuesto explorado. El resultado es una ED50, que se define como la dosis eficaz requerida para presentar un 50% de agotamiento de linfocitos sangumeos. Se examinaron compuestos de la invencion de acuerdo con el ensayo anterior y se hallo que presentan preferiblemente una ED50 inferior a 1 mg/kg, mas preferiblemente una ED50 inferior a 0,5 mg/kg. Por ejemplo, el acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propionico (compuesto 9) presenta una ED50 de 0,2 mg/kg.
Evaluacion del efecto sobre el corazon: Se determinan los efectos de compuestos sobre la funcion cardfaca utilizando el sistema de exploracion por ECG AnonyMOUSE. Se registran electrocardiogramas en ratones conscientes (machos C57b1/6, 6-10 semanas de edad) antes y despues de la administracion de los compuestos. Las senales ECG son luego procesadas y analizadas utilizando el software e-MOUSE. Se inyectan i.p. 90 jg de compuesto adicionalmente diluido en 200 jl de agua, DMSO al 15%. Se utilizan cuatro ratones para evaluar el efecto de cada compuesto sobre el corazon.
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D. In vivo: Actividad antiangiogenica
Se implantan subcutaneamente camaras porosas que contienen (i) esfingosina-1-fosfato (5 pM/camara) o (ii) VEGF humano (1 pg/camara) en 0,5 ml de agar (que contiene heparina, 20 U/ml) al 0,8% (peso/volumen) en las ijadas de ratones. La S1P o el VEGF inducen el crecimiento de tejido vascularizado por toda la camara. Esta respuesta depende de la dosis y puede ser cuantificada midiendo el peso y el contenido de sangre del tejido. Los ratones se tratan oral o intravenosamente una vez al dfa con un compuesto de formula I, comenzando 4-6 horas antes de la implantacion de las camaras y continuando durante 4 dfas. 24 horas despues de la ultima dosis, los animales son sacrificados para la medicion de los tejidos vascularizados. Se determinan el peso y el contenido de sangre de los tejidos vascularizados por toda la camara. Los animales tratados con un compuesto de Formula I muestran un peso y/o un contenido de sangre reducidos de los tejidos vascularizados en comparacion con los animales tratados con vehfculo solo. Los compuestos de Formula I son antiangiogenicos cuando se administran en una dosis de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 mg/kg.
E. In Vitro: actividad antitumoral
Se emplea una lmea celular de cancer de mama de raton originalmente aislada de carcinomas mamarios, por ejemplo, JygMC(A). Antes del procedimiento se ajusta el numero de celulas a 5 x 105 para una siembra en medio fresco. Las celulas se incuban con medio fresco que contiene timidina 2,5 mM sin FCS durante 12 horas y luego se lavan dos veces con PBS, lo que va seguido de la adicion de medio fresco con FCS al 10% y una incubacion adicional durante otras 12 horas. A continuacion, se incuban las celulas con medio fresco que contiene timidina 2,5 mM sin FCS durante 12 horas. Para liberar las celulas del bloque, las celulas se lavan dos veces con PBS y se vuelven a sembrar en medio fresco con FCS al 10%. Despues de una sincronizacion, las celulas se incuban con o sin un compuesto de formula I en diversas concentraciones, durante 3, 6, 9, 12, 18 o 24 horas. Las celulas son recolectadas despues de un tratamiento con EDTA al 0,2%, fijadas con una disolucion de etanol al 70% enfriada con hielo, hidrolizadas con 250 pg/ml de RNasa A (tipo 1-A; Sigma Chem. Co.) a 37 °C durante 30 minutos, y tenidas con yoduro de propidio en una concentracion de 10 mg/ml durante 20 minutos. Despues del penodo de incubacion, se determina el numero de celulas tanto contando las celulas en un dispositivo contador Coulter como mediante el ensayo colorimetrico con SRB. Bajo estas condiciones, los compuestos de formula I inhiben la proliferacion de las celulas tumorales en concentraciones que vanan de 10"12 a 10"6 M.

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I:
    imagen1
    en la que: n es 1 o 2;
    A es -(CH2)2C(O)OH;
    X es un enlace o es seleccionado de entre [1,2,4]oxadiazol, -CH2O-, -OCH2-, isoxazoles y [1,3,4]oxadiazol;
    Y es seleccionado de entre fenilo y benzooxazolilo;
    R1 es escogido de entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en donde todo arilo o heteroarilo de R1 esta opcionalmente sustituido con un radical elegido de entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 y alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cinco radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un atomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7— y -O-; en donde R7 es escogido de entre hidrogeno y alquilo C1-6; y
    R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno; y las sales, hidratos, solvatos, derivados N-oxido, isomeros opticos o geometricos seleccionados de entre compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos, farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 es fenilo, naftilo, furanilo o tienilo opcionalmente sustituidos con aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cinco radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un atomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7— y -O-; en donde R7 es hidrogeno o alquilo C1- 6.
  3. 3. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 es escogido de entre:
    imagen2
    en donde el asterisco es el punto de union de R1 con X; m es escogido de entre 1 y 2; R12 es seleccionado de entre hidrogeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 y alquilo C1-6; en donde todo grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R12 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres radicales escogidos de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; y todo grupo alquilo de R12 puede tener opcionalmente un metileno sustituido por un atomo o grupo escogido de entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR10- y -O-; en donde R10 es hidrogeno o alquilo C1-6; y R13 es escogido de entre halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, y alcoxilo C1-6 sustituido con halo.
  4. 4. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 es seleccionado de entre:
    Rl3
    imagen3
    en donde R12 es seleccionado de entre hidrogeno, fenilo y ciclohexilo; en donde todo fenilo o ciclohexilo de R12 esta opcionalmente sustituido con metilo; y R13 es seleccionado de entre trifluorometilo, metilo y etilo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  5. 5. El compuesto de la Reivindicacion 4, seleccionado de entre acido 3-{6-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
    [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il}-propi6nico, acido 3-[6-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3,4- dihidro-1 H-isoquinole^n-2-il]-propi6nico, acido 3-{5-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-1,3-dihidro-isoindol-2- i^-propionico, acido 3-{5-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propionico, acido 3-{5-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propionico, acido 3-[2-(2- trifluorometil-bifenil-4-il)-5,7-dihidro-oxazolo[4,5-f]isoindol-6-il]-propionico, acido 3-{7-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
    [1.2.4] oxadiazol-3-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-i^-propionico, acido 3-{6-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
    [l ,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolem-2-i^-propionico, acido 3-{6-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-
    [1.3.4] oxadiazol-2-il]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolern^-i^-propionico, acido 3-[6-(3-trifluorometil-benciloxi)-3,4-dihidro-1 H-
    isoquinolem^-i^-propionico, acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-
    propionico, acido 3-[6-(2-tnfluorometil-bifeml-4-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6mco, acido 3-[7-(2- trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6nico, acido 3-[7-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-
    benciloxi)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolern^-il^propionico, acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-metil-fenoximetil)-3,4-dihidro-1 H-
    isoquinolem^-i^-propionico, acido 3-[6-(4-ciclohexil-3-etil-fenoximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6nico, acido 3-[6-(2-etil-bifenil-4-iloximetil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolern^-i^-propionico y acido 3-[6-(2-etil-3'-metil-bifenil-4- iloximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolem-2-il]-propi6nico.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicacion 1 en combinacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. La composicion farmaceutica de la Reivindicacion 6, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en combinacion con un agente inmunosupresor, un agente inmunomodulador u otro agente antiinflamatorio.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la Reivindicacion 6, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en combinacion con uno o mas de:
    i. un inhibidor de la aromatasa;
    ii. un compuesto antiestrogenico, un compuesto antiandrogenico (especialmente en el caso de cancer de prostata) o un agonista de la gonadorrelina;
    iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II;
    iv. un agente activo en microtubulos, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplasico o un compuesto de platino;
    v. un compuesto que se dirige a/disminuye una actividad protema o lfpido cinasa o una actividad protema o lfpido fosfatasa, otro compuesto antiangiogenico o un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular;
    vi. un receptor de la bradicinina 1 o un antagonista de la angiotensina II;
    vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa (previene la degradacion del sulfato de heparan) , por ejemplo, PI-88, un modificador de respuestas biologicas, preferiblemente una linfocina o interferones, un inhibidor de la ubiquitinacion, o un inhibidor que bloquea rutas antiapoptoticas;
    viii. un inhibidor de isoformas oncogenicas de Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de la farnesil transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557;
    ix. un inhibidor de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
    x. un inhibidor de proteasas, un inhibidor de metaloproteinasas matriciales, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteosomas, por ejemplo, PS-341; y/o
    xi. un inhibidor de mTOR.
  9. 9. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1a 5 o una composicion segun las Reivindicaciones 6-8 para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediados por linfocitos, para prevenir o tratar el rechazo agudo o cronico de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por celulas T, para inhibir o controlar una angiogenesis no regulada, o para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neoangiogenesis o asociadas con una angiogenesis no regulada en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Reivindicaciones 1 o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto o la composicion de la Reivindicacion 9, en donde la enfermedad o el trastorno es seleccionado de entre rechazo de trasplantes, funcion retrasada del injerto, enfermedad del injerto contra el huesped, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia gravis, diabetes de
    18
    tipo I o II y los trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, smdrome de Sjoegren, uvettis, psoriasis, oftalmopatfa de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alergicas, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma intrmseca, lesion inflamatoria pulmonar, lesion inflamatoria hepatica, lesion inflamatoria glomerular, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto, dermatitis eccematosas, 5 dermatitis seborreica, manifestaciones cutaneas de trastornos inmunologicamente mediados, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis, hepatitis, lesion por isquemia/reperfusion, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, insuficiencia renal, choque hemorragico, choque traumatico, linfomas de celulas T, leucemias de celulas T, enfermedades infecciosas y demencia senil.
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