KR20010041991A - 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도 - Google Patents

복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도 Download PDF

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도이다까유끼
이께우라요시노리
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물:
[식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고; Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
n 은 1 내지 6 의 정수이다].

Description

복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체 길항약으로서의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE AS TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS}
EP-A-0733632 에는 하기 화학식으로 표시되는 복소환식 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 그리고 타키키닌 수용체 길항 작용, 물질 P 수용체 길항 작용 및 뉴로키닌 A 수용체 길항 작용을 가지는 화합물이 기재되어 있다:
[식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고; Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고; 고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며; 고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고; 고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고; n 은 1 내지 6 의 정수이다].
본 발명은 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염의 신규한 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 타키키닌 수용체 길항 작용을 가진 복소환식 화합물의 신규한 용도, 및 상기 작용을 가지는 신규한 복소환식 화합물, 이의 제조 방법, 그리고 전술한 복소환식 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 전술한 상황에 대한 예의 연구를 거듭한 결과, 복소환식 화합물 (I) 이 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질에 대한 치료 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 발견을 토대로 하여 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
(I) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물:
[식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고; Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
n 은 1 내지 6 의 정수이다],
(II) Ra및 Rb는 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내거나:
(1) 할로겐 원자,
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) C1-6알콕시기,
(c) C1-6알킬티오기,
(d) 아미노기,
(e) C1-7아실아미노기,
(f) 카르복실기,
(g) 니트로기,
(h) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(i) 모노- 또는 디-C3-8시클로알킬아미노기,
(j) C6-10아릴아미노기,
(k) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(l) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 또는 6-원의 방향족 복소환기,
(m) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환기,
(n) C1-4알킬술포닐아미노기,
(o) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
(p) 할로겐 원자,
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기,
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6알킬티오기,
(5) C3-10시클로알킬기,
(6) C6-10아릴기,
(7) C1-7아실아미노기,
(8) C1-3아실옥시기,
(9) 히드록시기,
(10) 니트로기,
(11) 시아노기,
(12) 아미노기,
(13) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(14) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(15) C1-6알킬-카르보닐아미노기,
(16) C1-6알킬-술포닐아미노기,
(17) C1-6알콕시-카르보닐기,
(18) 카르복실기,
(19) C1-6알킬카르보닐기,
(20) 카르바모일기,
(21) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기 및
(22) C1-6알킬술포닐기, 또는
Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는 하기이며:
(i) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환,
(ii) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환, 또는
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 각각 가질 수 있는 3-원 내지 10-원의 고리형 탄화수소:
(1) 할로겐 원자,
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 아미노기,
(c) 카르복실기,
(d) 니트로기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(f) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
(g) 할로겐 원자,
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기,
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6알킬티오기,
(5) C6-10아릴기,
(6) C1-7아실아미노기,
(7) C1-3아실옥시기,
(8) 히드록시기,
(9) 니트로기,
(10) 시아노기,
(11) 아미노기,
(12) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(13) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(14) C1-6알킬-카르보닐아미노기,
(15) C1-6알킬-술포닐아미노기,
(16) C1-6알콕시-카르보닐기,
(17) 카르복실기,
(18) C1-6알킬카르보닐기,
(19) 카르바모일기,
(20) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기,
(21) C1-6알킬술포닐기 또는
(22) 옥소기;
고리 B 는 하기이며:
(i) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환,
(ii) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환, 또는
(iii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 각각 가질 수 있는 3-원 내지 10-원의 고리형 탄화수소:
(1) 할로겐 원자,
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 아미노기,
(c) 카르복실기,
(d) 니트로기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(f) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
(g) 할로겐 원자,
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기,
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6알킬티오기,
(5) C6-10아릴기,
(6) C1-7아실아미노기,
(7) C1-3아실옥시기,
(8) 히드록시기,
(9) 니트로기,
(10) 시아노기,
(11) 아미노기,
(12) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(13) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(14) C1-6알킬-카르보닐아미노기,
(15) C1-6알킬-술포닐아미노기,
(16) C1-6알콕시-카르보닐기,
(17) 카르복실기,
(18) C1-6알킬카르보닐기,
(19) 카르바모일기,
(20) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기,
(21) C1-6알킬술포닐기 및
(22) 옥소기;
고리 C 는 하기이며:
(i) 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 복소환:
(1) 할로겐 원자,
(2) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기
(3) 아미노 치환된 C1-4알킬기,
(4) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 치환된 C1-4알킬기,
(5) 카르복실 치환된 C1-4알킬기,
(6) C1-4알콕시-카르보닐 치환된 C1-4알킬기,
(7) 히드록시 치환된 C1-4알킬기,
(8) C3-10시클로알킬기,
(9) 니트로기,
(10) 시아노기,
(11) 히드록시기,
(12) 임의로 할로겐화된 C1-10알콕시기,
(13) 임의로 할로겐화된 C1-4알킬티오기,
(14) 아미노기,
(15) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기,
(16) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(17) C1-4알킬-카르보닐아미노기,
(18) 아미노카르보닐옥시기,
(19) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기,
(20) C1-4알킬술포닐아미노기,
(21) C1-4알콕시-카르보닐기,
(22) 아랄킬옥시카르보닐기,
(23) 카르복실기,
(24) C1-6알킬카르보닐기,
(25) C3-6시클로알킬-카르보닐기,
(26) 카르바모일기,
(27) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기,
(28) C1-6알킬술포닐기 및
(29) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지고, 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화된 C1-4알킬류로 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원의 방향족 단환 복소환기; 또는
(ii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 3-원 내지 10-원의 고리형 탄화수소:
(1) 할로겐 원자,
(2) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기,
(3) 아미노 치환된 C1-4알킬기,
(4) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 치환된 C1-4알킬기,
(5) 카르복실 치환된 C1-4알킬기,
(6) 히드록시 치환된 C1-4알킬기,
(7) C1-4알콕시-카르보닐 치환된 C1-4알킬기,
(8) C3-10시클로알킬기,
(9) 니트로기,
(10) 시아노기,
(11) 히드록시기,
(12) 임의로 할로겐화된 C1-10알콕시기,
(13) 임의로 할로겐화된 C1-4알킬티오기,
(14) 아미노기,
(15) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기,
(16) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(17) C1-4알킬-카르보닐아미노기,
(18) 아미노카르보닐옥시기,
(19) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기,
(20) C1-4알킬술포닐아미노기,
(21) C1-4알콕시-카르보닐기,
(22) 아랄킬옥시카르보닐기,
(23) 카르복실기,
(24) C1-6알킬카르보닐기,
(25) C3-6시클로알킬-카르보닐기,
(26) 카르바모일기,
(27) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기,
(28) C1-6알킬술포닐기 및
(29) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지고, 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화된 C1-4알킬류로 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원의 방향족 단환 복소환기;
고리 Z 는 Y 와 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 가지고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 5-원 내지 12-원의 복소환인, 상기 (I) 에 정의된 약학 조성물:
(1) C1-6알킬기,
(2) C2-6알케닐기,
(3) C2-6알키닐기,
(4) C3-8시클로알킬기,
(5) C3-8시클로알킬-C1-4알킬기,
(6) C6-14아릴기,
(7) 니트로기,
(8) 시아노기,
(9) 히드록시기,
(10) C1-4알콕시기,
(11) C1-4알킬티오기,
(12) 아미노기,
(13) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기,
(14) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(15) C1-4알킬-카르보닐아미노기,
(16) C1-4알킬술포닐아미노기,
(17) C1-4알콕시-카르보닐기,
(18) 카르복실기,
(19) C1-6알킬카르보닐기,
(20) 카르바모일기,
(21) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기,
(22) C1-6알킬술포닐기
(23) 옥소기 및
(24) 티옥소기,
(III) Ra및 Rb는 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내거나:
(1) 할로겐 원자,
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) C1-6알콕시기,
(c) C1-6알킬티오기,
(d) 아미노기,
(e) C1-7아실아미노기,
(f) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(g) 모노- 또는 디-C3-8시클로알킬아미노기,
(h) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(i) C1-4알킬술포닐아미노기,
(j) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
(k) 할로겐 원자,
(3) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개(바람직하게는 1 또는 2 개)의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원(바람직하게는 6-원)의 시클릭아미노기,
(4) 카르복실기,
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기; 또는
Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환식 고리(바람직하게는 피리딘 고리)이고;
고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 C6-14아릴기(바람직하게는 벤젠 고리)이고: (i) 히드록시기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기, (ii) C1-6알킬카르보닐기(포르밀 포함) 및 (iii) 카르복실기;
고리 C 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 C6-14아릴기(바람직하게는 벤젠 고리)이고: (i) 할로겐 원자, (ii) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기 및 (iii) C1-10알콕시기;
고리 Z 는 Y 와 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 가지고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 12-원의 복소환식 고리인, 상기 (I) 에 정의된 약학 조성물: (i) C1-6알킬기, (ii) 히드록시기 및 (iii) 옥소기,
(IV) 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 함유하는, 상기 (I) 에 정의된 약학 조성물:
[식 중, R1은 C1-6알킬기이고, R2는 C1-6알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C7-15아랄킬옥시기이고, X 는 수소 원자, C1-6알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 기이고, 단 (1) R1이 메틸기이고 R2가 트리플루오로메틸기일 경우, X 는 할로겐 원자이고, (2) R1이 메틸기이고 R2가 메톡시기인 경우, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다],
(V) (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염을 함유하는, 상기 (I) 에 정의된 약학 조성물,
(VI) (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염을 함유하는, 상기 (I) 에 정의된 약학 조성물,
(VII) (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염을 함유하는, 상기 (I) 에 정의된 약학 조성물,
(VIII)(9S)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸)페닐-6,12-디옥소-[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염,
(IX) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
[식 중, R1은 C1-6알킬기이고, R2는 C1-6알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C7-15아랄킬옥시기이고, X 는 수소 원자, C1-6알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 기이고, 단 (1) R1이 메틸기이고 R2가 트리플루오로메틸기일 경우, X 는 할로겐 원자이고, (2) R1이 메틸기이고 R2가 메톡시기인 경우, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다],
(X) R1이 C1-3알킬기이고, R2가 C1-3알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-3알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기이고, X 가 수소 원자이거나, C1-3알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 기인, 상기 (IX)에 정의된 화합물,
(XI) R1이 메틸기이고, R2가 메톡시기, 에톡시, 이소프로폭시기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기이고, X 가 수소 원자, 메틸기이거나, 1 또는 2 개의 염소 또는 불소 원자인, 상기 (IX)에 정의된 화합물,
(XII) (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘인, 상기 (IX) 에 정의된 화합물,
(XIII) 상기 (IX)에 정의된 화합물의 프로드러그,
(XIV) 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 것을 특징으로 하는, (IX)에 정의된 화합물의 제조 방법:
[식 중, D 및 E 는 식으로 표시되는 기가 E에 인접한 질소 원자와 함께 형성되는 기를 나타내고, L 은 이탈기를 나타내고, 다른 부호들은 항 (IX) 에서 정의한 바와 같다],
(XV) (IX)에 정의된 화합물을 함유하는 약학 조성물,
(XVI) (IX)에 정의된 화합물을 함유하는, 타키키닌 수용체 길항용 조성물,
(XVII) (IX)에 정의된 화합물을 함유하는, 물질 P 수용체 길항용 조성물,
(XVIII) (IX)에 정의된 화합물을 함유하는, 뉴로키닌 A 수용체 길항용 조성물,
(XIX) (IX)에 정의된 화합물을 함유하는, 배뇨 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물,
(XX) (IX)에 정의된 화합물을 함유하는, 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 기침, 과민성 장 증후군 또는 구토 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물,
(XXI) 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한, 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도:
[식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고;
Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
n 은 1 내지 6 의 정수이다],
(XXII) 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량을, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류의 배뇨 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법:
[식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고;
Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
n 은 1 내지 6 의 정수이다],
(XXIII) 타키키닌 수용체 길항용 조성물을 제조하기 위한, (IX)에 정의된 화합물의 용도,
(XXIV) 물질 P 수용체 길항용 약학 조성물을 제조하기 위한, (IX)에 정의된 화합물의 용도,
(XXV) 뉴로키닌 A 수용체 길항용 약학 조성물을 제조하기 위한, (IX)에 정의된 화합물의 용도,
(XXVI) 배뇨 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, (IX)에 정의된 화합물의 용도,
(XXVII) (XI)에 정의된 화합물을 함유하는 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 기침, 과민성 장 증후군 또는 구토 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, (IX)에 정의된 화합물의 용도,
(XXVIII) (IX)에 정의된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 타키키닌 수용체의 길항화 방법,
(XXIX) (IX)에 정의된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 물질 P 수용체의 길항화 방법,
(XXX) (IX)에 정의된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 뉴로키닌 A 수용체의 길항화 방법,
(XXXI) (IX)에 정의된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 배뇨 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법, 및
(XXXII) (IX)에 정의된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 기침, 과민성 장 증후군 또는 구토 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
전술한 (I)에 정의된 화합물에는 하기 식(Ia)의 화합물 또는 그의 염이 포함된다:
[식 중, 고리 A 는 Ra및 Rb가 서로 결합하여 형성되고, 다른 부호들은 전술한 바와 같다].
본 발명의 조성물에 사용되는 복소환식 화합물(I)은 EP-A-0733632에 기재된 화합물이다.
전술한 화학식 (I) 및 (Ia)에서, 고리 M 은 부분 구조로서 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 를 가지는 복소환식 고리이다:
.
바람직하게는, 고리 M은 부분 구조로서 -CO-N〈 또는 -N=C 를 가진다:
.
전술한 화학식 (I) 및 (Ia)에서, Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타낸다.
고리 M 상의 치환기 Ra및 Rb에는, 예를 들어 할로겐 원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 할로겐화된 알콕시기, 임의로 할로겐화된 알킬티오기, 시클로알킬기, 아릴기, 아실아미노기, 아실옥시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시클로 아미노(예, 질소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자(들)을 임의로 함유하는 시클릭 아미노기), 알킬카르보닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 알킬카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐기, 옥소기 등이 포함된다.
전술한 "할로겐 원자" 에는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 바람직하게는 할로겐 원자에는, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬 원자가 포함된다.
"임의로 치환된 알킬기" 에는, 예를 들어 히드록시, C1-6알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), C1-6알킬티오기(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등), 아미노기, C1-7아실아미노기(예, 포르밀아미노, 아세틸 아미노, 프로피오닐 아미노, 부틸릴 아미노, 벤조일 아미노 등), N-알킬아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등), 하나 또는 두 개의 동소환기에 의해 치환된 임의로 치환된 N-치환된 아미노기(예, 모노- 또는 디-C3-8시클로알킬아미노기, 예를 들어 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노; C6-10아릴아미노기, 예를 들어 페닐아미노 등), 임의로 치환된 복소환기[예, 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원 시클로아미노기(예, 5-원 또는 6-원의 비방향족 시클로아미노기, 예를 들어 피페리디노, 4-메틸피페로디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피피라디닐, 4-메틸피페라디닐, 4-에틸피페라디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐; 5-원 또는 6-원의 방향족 시클로아미노기, 예를 들어 피리딜, 피라딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 등), 방향족 복소환식 고리(예, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 등), 비방향족 복소환식 고리(예, 테트로히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피라딜, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로티오페닐, 디히드로푸라닐, 디히드록사졸릴, 디히드로이속사졸릴, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드록사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴 등)], 알킬술포닐아미노기(예, C1-4알킬술포닐아미노기, 예를 들어 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등) C1-6알킬-카르보닐옥시기(예, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시기 등) 및 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등) 등으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기 등)가 포함된다.
바람직하게는, "임의로 치환된 알킬기"에는 1 내지 4 개 정도의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬기, 특히 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, C1-4알킬기 및 1 내지 3 정도의 할로겐 원자 등에 의해 치환된 C1-4알킬기, 예컨대 메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 1-(트리플루오로페틸)에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기 등), C1-6알콕시-C1-6알킬기(예, C1-4알콕시-C1-4알킬기, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등), C1-6알킬티오-C1-6알킬기(예, C1-4알킬티오-C1-4알킬기, 예를 들어 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 부틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오에틸 등), 아미노-C1-6알킬기(바람직하게는 아미노-C1-4알킬기), 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 2-아미노부틸, 3-아미노부틸 및 4-아미노부틸기, C1-7아실아미노-C1-6알킬기(예, C1-7아실아미노-C1-4알킬기, 예를 들어 포르밀아미노메틸, 아세틸아미노메틸, 프로피오닐아미노메틸, 부틸릴아미노에틸, 벤조일아미노메틸 등), 모노-C1-4알킬아미노-C1-6알킬기 (예, 모노-C1-4알킬아미노-C1-4알킬기, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(N-에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸아미노)프로필, 3-(N-메틸아미노)프로필, 3-(N-메틸아미노)부틸, 4-(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-디메틸아미노)에틸, 2-(N-디메틸아미노)에틸기, C3-10시클로알킬아미노-C1-6알킬기(예, C3-10시클로알킬아미노-C1-4알킬기, 예를 들어 시클로프로필아미노메틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로헥실아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로헥실아미노메틸, 페닐아미노메틸 등), 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 또는 6-원 비방향족 시클로아미노-C1-6알킬기(예, 5-원 또는 6-원 비방향족 시클로아미노-C1-4알킬기, 예를 들어 피페리디노메틸, 4-메틸피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 티오모르폴리노메틸, 피페라디닐메틸, 4-메틸피페라디닐메틸, 피페리디노에틸, 모르폴리노에틸, 피페라디닐에틸; 5-원 또는 6-원 방향족 시클로아미노-C1-4알킬기, 예를 들어 피리딜메틸, 피리미디닐메틸, 이미다졸릴메틸, 피리딜에틸 등), C1-6알킬술포닐아미노-C1-6알킬기 (예, C1-6알킬술포닐아미노-C1-4알킬기, 예를 들어 메틸술포닐아미노메틸, 에틸술포닐아미노메틸, 메틸술포닐아미노부틸, 에틸술포닐아미노에틸 등), C1-6알킬-카르보닐옥시-C1-6알킬기(예, C1-4알킬-카르보닐옥시-C1-4알킬기, 예를 들어 메틸카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 부틸카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐옥시에틸, 에틸카르보닐옥시에틸 등) 등이 포함된다.
"임의로 할로겐화된 알콕시"에는, 예를 들어 C1-6알콕시기 또는 1 내지 5 개 정도의 할로겐 원자 등에 의해 치환된 C1-6알콕시기가 포함된다. 이러한 알콕시기 또는 할로겐화 알콕시기에는, 예를 들어 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시기 등이 포함된다. 바람직하게는 "임의로 할로겐화된 알콕시기"에는 C1-4알콕시기 또는 1 내지 3 개 정도의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알콕시기, 예를 들어 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시 및 sec-부톡시기 등이 포함된다.
"임의로 할로겐화된 알킬티오기"에는, 예를 들어 C1-6알킬티오기 및 1 내지 5 개 정도의 할로겐 원자 등을 가진 알킬티오기가 포함된다. 이러한 알킬티오기 및 할로겐화 알킬티오기에는, 예를 들어 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기 등이 포함된다. 바람직하게는, "임의로 할로겐화된 알킬티오기"에는 C1-4알킬티오기, 또는 1 내지 3 개 정도의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬티오기, 예를 들어 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 및 4,4,4-트리플루오로부틸티오기 등이 포함된다.
또한, "시클로알킬기"에는 C3-10시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸기 등)가 포함되고; "아릴기"에는 C6-10아릴기(예, 페닐기 등)가 포함되고; "아실아미노기"에는 예를 들어 C1-7아실아미노기(예, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 및 벤조일아미노기 등) 등이 포함된다. "아실옥시기"에는, 예를 들어 C1-3아실옥시기(예, 포르밀옥시, 아세톡시 및 프로피오닐옥시기 등) 등이 포함된다. "모노- 또는 디-알킬아미노기"에는, 예를 들어 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등) 등이 포함된다, "시클릭 아미노기"에는, 예를 들어 질소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 등의 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원 시클릭 아미노기 (예, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노기 등) 등이 포함된다. "알킬카르보닐아미노기"에는, 예를 들어 C1-4알킬-카르보닐아미노기(예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노기 등)가 포함되고; "알킬술포닐아미노기"에는, 예를 들어 C1-4알킬술포닐아미노기(예, 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노기 등)가 포함되고; "알콕시카르보닐기"에는, 예를 들어 C1-4알콕시-카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐 등)가 포함되고; "알킬카르보닐기"에는, 예를 들어 C1-6알킬카르보닐기(예, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 프로필카르보닐기 등)가 포함되고; "모노- 또는 디-알킬카르바모일기"에는, 예를 들어 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일 및 디에틸카르바모일기 등)가 포함되고; "알킬술포닐기"에는, 예를 들어 C1-6알킬술포닐기(예, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 및 프로필술포닐기 등)등이 포함된다.
전술한 화학식 (I) 및 (Ia)에서, 고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이다.
"동소환식 또는 복소환식 고리"에는, 예를 들어 (i) 탄소 원자 외에 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 동일한 하나 또는 상이한 헤테로 원자를 가지는, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 헤테로 원자를 가지는 방향족 복소환식 고리 또는 비방향족 복소환식 고리, 또는 (ii) 탄소 원자로 이루어진 고리형 탄화수소 고리(동소환식 고리) 등이 포함된다.
"방향족 복소환식 고리"에는, 예를 들어 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리(예, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸 고리 등) 등이 포함된다. 바람직하게는, 방향족 복소환식 고리에는, 피롤 및 티아졸 고리 등 외에, 예를 들어 피리딘, 피라진 및 티오펜 고리 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 (i) 탄소 원자 외에 하나 또는 두 개의 질소 원자를 가지는 6-원의 질소 함유의 복소환식 고리(예, 피리딘 및 피라딘 고리 등) 또는 (ii) 탄소 원자 외에 하나의 황 원자를 가지는 5-원의 방향족 복소환식 고리(예, 티오펜 고리 등) 등이다.
"비방향족 복소환식 고리"에는, 예를 들어 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환식 고리, 바람직하게는 5-원 또는 6-원의 비방향족 복소환식 고리가 포함된다.
예를 들어, 고리 A 에는 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진. 디히드로피란, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 디히드로피라졸, 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드록사졸 및 디히드로이속사졸 고리 등이 포함되고; 고리 B 에는 전술한 고리외에, 피페리딘, 피페라진, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드록사졸 및 테트라히드로이속사졸 고리 등이 포함된다. 바람직하게는 고리 A 에는, 예를 들어 탄소 원자 외에 하나 또는 두 개의 질소 원자를 가지는 6-원의 비방향족 복소환식 고리(예, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘 및 테트라히드로피리다진 고리 등)등이 포함되고, 특히 바람직한 것은 테트라히드로피리딘 고리 등이다. 바람직하게는 고리 B 에는, 예를 들어 탄소 원자 외에 하나 또는 두 개의 질소 원자를 가지는 6-원의 비방향족 복소환식 고리(예, 피페리딘 및 피페라진 고리 등)등이 포함되고, 특히 바람직한 것은 피페라진 고리 등이다.
"고리형 탄화수소 고리(동소환식 고리)"에는, 예를 들어 3-원 내지 10-원의(예를 들어 5-원 내지 9-원) 고리형 탄화수소 고리, 바람직하게는 5-원 또는 6-원의 고리형 탄화수소 고리 등이 포함된다. 예를 들어 고리 A 에는, 벤젠, C3-10시클로알켄 (예, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등)등이 포함된다. 시클로알켄은 바람직하게는 C5-6시클로알켄(예, 시클로펜텐, 시클로헥센 등) 등이다. 고리 B 에는 전술한 고리 외에, C3-10시클로알칸(예, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등)등이 포함된다. 시클로알칸은 바람직하게는 C5-6시클로알칸(예, 시클로헥산, 시클로펜탄 등)등이다. 바람직하게는 고리 A 에는, 예를 들어 6-원의 동소환식 고리, 예컨대 벤젠 및 시클로헥센 고리 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 벤젠 고리 등이다. 고리 B 에는 바람직하게는, 예를 들어 6-원의 동소환식 고리, 예컨대 벤젠 및 시클로헥산 고리 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 벤젠 고리이다.
고리 A 및 고리 B 의 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이다. 고리 A 및 고리 B 모두 임의로 치환된 복소환식 고리일 수 있다. 바람직하게는, 고리 A 및 고리 B 중 하나가 1) 임의로 치환된 방향족 고리이고 다른 하나가 2) 임의로 치환된 방향족 복소환식 고리(바람직하게는 방향족 복소환식 고리)이다.
전술한 1) "방향족 고리"에는, 예를 들어 (i) 전술한 "방향족 복소환식 고리, 즉 탄소 원자 외에 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 동일한 하나 또는 상이한 두 개의 헤테로 원자를 가지는, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 헤테로 원자를 가지는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원의 방향족 복소환식 고리(예, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸 고리 등) 등, 또는 (ii) 임의로 치환된 벤젠 고리가 포함된다.
전술한 1) "임의로 치환된 방향족 고리"에 대한 치환기로서, 예를 들어 이하 설명할 고리 A 및 고리 B 에 대한 것들과 동일한 치환기를 들 수 있다. 전술한 2) "임의로 치환된 방향족 복소환식 고리" 의 "방향족 복소환식 고리" 에는, 예를 들어 전술한 "5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리"에서와 같은 방향족 복소환식 고리가 포함된다. 전술한 2) "임의로 치환된 방향족 복소환식 고리"에 대한 치환기로서, 예를 들어 이하 설명할 고리 A 및 고리 B 에 대한 것들과 동일한 치환기를 들 수 있다. "5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리"에는, 바람직하게는 전술한 "방향족 복소환식 고리"에서와 같은 방향족 복소환식 고리가 포함된다.
더욱 상세하게는, 고리 A 및 고리 B 중 하나는 임의로 치환된 방향족 복소환식 고리(예, 5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리)이고 다른 하나는 임의로 치환된 벤젠 고리이다.
고리 A 및 고리 B 에 의해 표시될 임의로 치환된 "동소환식 또는 복소환식 고리", "방향족 복소환식 고리", "비방향족 복소환식 고리", "고리형 탄화수소 고리", "방향족 고리" 및 "벤젠 고리" 에 대한 치환기에는, 예를 들어 할로겐 원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 할로겐화된 알콕시기, 임의로 할로겐화된 알킬티오기, 아릴기, 아실아미노기, 아실옥시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시클릭 아미노기(예, 질소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 등으로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 가지는 시클릭 아미노기), 알킬카르보닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 알킬카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐기, 옥소기 등이 포함된다.
고리 A 및 고리 B 가 가질 수 있는 "할로겐 원자"에는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 바람직하게는 할로겐 원자에는, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬 원자(특히, 불소 및 염소 원자 등)이 포함된다.
고리 A 및 고리 B 가 가질 수 있는 "임의로 치환된 알킬기"에는, 예를 들어 히드록시기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등), C1-6알킬-카르보닐옥시기(예, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시기 등) 및 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등) 등으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기 등)가 포함된다. 특히 바람직한 것은 임의로 할로겐화된 알킬기, 예를 들어 C1-6알킬기, 및 1 내지 4 개 정도의 할로겐 원자 등에 의해 치환된 C1-6알킬기이다. 이러한 알킬기 및 할로겐화 알킬기에는, 예를 들어 메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 1-(트리플루오로페틸)에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 4-트리플루오로메틸 부틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 및 5-트리플루오로메틸펜틸기 등이 포함된다.
더욱 바람직하게는, "임의로 치환된 알킬기"에는, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 예를 들어 C1-4알킬기 및 1 내지 3 정도의 할로겐 원자 등에 의해 치환된 C1-4알킬기, 예컨대 메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 2-트리플루오로메틸에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기 등이 포함된다.
고리 A 및 고리 B 가 가질 수 있는 "임의로 할로겐화된 알콕시기"에는, 예를 들어 C1-6알콕시기 또는 전술한 바와 같은 1 내지 5 개 정도의 할로겐 원자 등에 의해 치환된 C1-6알콕시기가 포함된다. 이러한 알콕시기 또는 할로겐화 알콕시기에는, 예를 들어 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시기 등이 포함된다. 바람직하게는 "임의로 할로겐화된 알콕시기"에는 C1-4알콕시기 또는 1 내지 3 개 정도의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알콕시기, 예를 들어 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시 및 sec-부톡시기 등이 포함된다.
고리 A 및 고리 B 가 가질 수 있는 "임의로 할로겐화된 알킬티오기"에는, 예를 들어 C1-6알킬티오기 및 전술한 바와 같은 1 내지 5 개 정도의 할로겐 원자 등을 가진 알킬티오기가 포함된다. 이러한 알킬티오기 및 할로겐화 알킬티오기에는, 예를 들어 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기 등이 포함된다. 바람직하게는, "임의로 할로겐화된 알킬티오기"에는 C1-4알킬티오기, 또는 1 내지 3 개 정도의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬티오기, 예를 들어 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 및 4,4,4-트리플루오로부틸티오기 등이 포함된다.
치환기로서의 아릴기에는 C6-10아릴기(예, 페닐기 등)가 포함되고; 아실아미노기에는, 예를 들어 C1-7아실아미노기(예, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부틸릴아미노, 벤조일아미노기 등) 등이 포함된다. 아실옥시기에는, 예를 들어 C1-3아실옥시기(예, 포르밀옥시, 아세톡시 및 프로피오닐옥시기 등) 등이 포함된다. 모노- 또는 디-알킬아미노기에는, 예를 들어 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등) 등이 포함된다, 시클릭 아미노기에는, 예를 들어 질소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 등의 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원 시클릭 아미노기 (예, 피롤리디노, 피페리디노 및 모르폴리노 등) 등이 포함된다. 알킬카르보닐아미노기에는, 예를 들어 C1-4알킬-카르보닐아미노기(예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노기 등); 알킬술포닐아미노기에는, 예를 들어 C1-4알킬술포닐아미노기(예, 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노기 등)가 포함되고; 알콕시카르보닐기에는, 예를 들어 C1-4알콕시-카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐 등)가 포함되고; 알킬카르보닐기에는, 예를 들어 C1-6알킬카르보닐기(예, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 프로필카르보닐기 등)가 포함되고; 모노- 또는 디-알킬카르바모일기에는, 예를 들어 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일 및 디에틸카르바모일기 등)가 포함되고; 알킬술포닐기에는, 예를 들어 C1-6알킬술포닐기(예, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 및 프로필술포닐기 등)등이 포함된다.
본 발명에 사용되는 "임의로 할로겐화된"이라는 용어는, 치환된 경우 할로겐 원자의 숫자가 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 정도라는 것을 의미한다.
임의로 치환된 고리 A 및 고리 B에 대한 바람직한 치환기에는, 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬티오기, C1-3아실옥시기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기, 카르복실기, C1-4알콕시-카르보닐기, 옥소기 등이 포함된다.
임의로 치환된 고리 A 및 고리 B에 대한 더욱 바람직한 치환기에는, 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기, C1-3아실옥시기, 옥소기 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기 등이다.
고리 A 및 고리 B에 대한 치환기는, 존재한다면, 임의로 치환가능한 위치에 있을 수 있다. 고리가 두 개 이상의 치환기에 의해 치환될 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기의 숫자는 1 내지 4 정도, 바람직하게는 1 내지 3 정도일 수 있다.
고리 A 및/또는 고리 B가 질소 원자(들)을 가질 경우, 고리는 4차 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 할라이드 이온(들)(예, Cl-, Br-, I-등) 또는 술페이토 이온, 히드록시 이온 등과 같은 다른 음이온(들)과 염을 형성할 수 있다.
"고리 A"에 있어서:
고리 A에 대한 바람직한 동소환식 고리는, 예를 들어 탄소 원자로 이루어지는 임의로 치환된 동소환식 고리이고, 하기 화학식 (A-1)의 것:
[식 중,는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 이하에도 동일하게 적용되며; A1은 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 퍼플루오로에틸기 등), 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 퍼플루오로에톡시기 등)을 나타낸다];
또는 하기 화학식 (A-2)의 것:
[식 중, A2및 A3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 퍼플루오로에틸기 등), 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 퍼플루오로에톡시기 등)을 나타낸다];
을 포함한다.
더욱 바람직한 동소환식 고리에는, 예를 들어 하기 화학식 (A-3)의 벤젠 고리가 포함된다:
[식 중, A4및 A5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 및 이소프로필기 등)을 나타낸다].
또한 바람직한 것은 임의로 치환된 하기 화학식 (A-4)의 벤젠 고리이다:
,
특히이다.
[식 중, 부호들은 전술한 바와 같다].
전술한 식들의 동소환식 고리 중에서, 특히 바람직한 것은 하기 치환기(들)로 치환된 것들이다:
(1) A1이 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등), 또는 임의로 치환된 C1-4알킬기(예, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 이소프로필기 등)인 동소환식 고리.
(2) A2및 A3이 동일하거나 상이하고, 독립적으로 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 트리플루오로메틸 및 이소프로필기 등), 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시기 등)을 나타내는 동소환식 고리.
(3) A4및 A5가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 C1-4알킬기(예, 메틸, 에틸 및 프로필기 등)를 나타내는 동소환식 고리.
(4) A1이 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등)인 동소환식 고리.
(5) A2및 A3이 동일하거나 상이하고, 독립적으로 C1-4알콕시기(예, 메톡시 및 에톡시기 등)인 동소환식 고리.
고리 A에 대한 바람직한 방향족 복소환식 또는 비방향족 복소환식 고리는, 예를 들어 피리딘, 피라진, 티오펜, 테트라히드로피리딘, 피롤 및 티아졸 고리 등을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 방향족 복소환식 또는 비방향족 복소환식 고리이다. 구체적으로, 예를 들어 바람직한 것은 하기 화학식 (A-5)의 복소환식 고리이다:
고리 A에 대한 임의로 치환된 방향족 또는 비방향족 복소환식 고리의 바람직한 예로서, 옥소기, 임의로 치환된 알킬기(이것은 임의로 치환된 고리 A 및 고리 B에 대한 치환기와 동일한 의미를 가진다), C6-10아릴기 (예, 페닐기 등) 및 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등)으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 임의로 가지는 피리딘, 피라진, 티오펜, 테트라히드로피리딘, 티롤 및 티아졸 고리 등을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들어 바람직한 것은 하기 화학식 (A-6)의 방향족 또는 비방향족 복소환식 고리이다:
[식 중, D1은 수소 원자, 할로겐 원자(예, 블소, 염소 및 브롬 원자 등)를 나타내고; E1은 C1-4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기 등)를 나타내고; (ii)의 부분 구조를 가지는 화합물은 할라이드 이온(예, Cl-, Br-, I-등), 술페이토 이온, 히드록시 이온 등과 함께 4차 암모늄염을 형성하고; G는 수소 원자 또는 C1-4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기 등)를 나타내고; J는 수소 원자, C1-4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기 등) 또는 C6-10아릴기(예, 페닐기 등)를 나타낸다.
고리 A는 바람직하게는 5-원 또는 6-원의, 질소를 함유하는 복소환식 고리, 예를 들어 (i) 탄소 원자 외에 하나 또는 두 개의 질소 원자를 가지는 6-원의 질소 함유의 방향족 복소환식 고리(예, 피리딘 및 피라진 고리 등), (ii) 탄소 원자 외에 하나 또는 두 개의 질소 원자를 가지는 6-원 비방향족의 복소환식 고리(예, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘 및 테트라히드로피리다진 고리 등) 등이다. 특히 바람직하게는, 고리 A는 방향족, 질소 함유의 복소환식 고리, 특히 피리딘 고리 등이다.
더욱 구체적으로는, 고리 A는 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 피리딘 고리이다.
고리 B에 대한 바람직한 복소환식 고리는 탄소 원자로 이루어지는 임의로 치환된 동소환식 고리이고, 예를 들어 하기 화학식 (B-1)의 것:
[식 중, B1은 할로겐 원자, 히드록시로 임의로 치환되거나 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기, C1-6알킬카르보닐기 또는 카르복실기이다];
하기 화학식 (B-2)의 것:
[식 중, B2및 B3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다];
및 하기 화학식 (B-3)의 것:
[식 중, B4, B5및 B6은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다]
을 포함한다.
더욱 바람직한 것은 하기 화학식 (B-4)의 동소환식 고리이다:
[식 중, B7, B8및 B9은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다].
훨씬 더 바람직한 것은 하기 화학식 (B-5)의 동소환식 고리이다:
[식 중, B10은 할로겐 원자, 히드록시로 임의로 치환되거나 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기, C1-6알킬카르보닐기 또는 카르복실기이다].
전술한 식들에서, B1내지 B10중 어느 하나에 대한 할로겐 원자에는, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬 원자 등이 포함되고; 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기에는, 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 및 이소프로필기 등이 포함되고; 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기에는, 예를 들어 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시 및 이소프로폭시기 등이 포함된다.
전술한 식들에서, C1-6알킬카르보닐기에는, 예를 들어 포르밀, 아세틸이 포함된다.
고리 B는 또한 바람직하게는, 예를 들어 하기 화학식 (B-6)의 벤젠 고리를 포함하는 임의로 치환된 벤젠 고리이다:
더욱 바람직한 것은 하기 화학식 (B-7)의 벤젠 고리이다:
특히 바람직한 것은 하기 화학식 (B-8)의 벤젠 고리이다:
상기 식들에서, 부호들은 전술한 바와 같다.
전술한 식들 중의 치환기 중에서, 예를 들어 특히 바람직한 것들은 다음과 같다:
(1) B1, B2, B3, B4, B5및 B6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등), 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 이소프로필기 등)를 나타낸다.
(2) B1, B2, B3, B4, B5및 B6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시기 등)를 나타낸다.
(3) B7, B8및 B9는 할로겐 원자(예, 불소 및 염소 원자 등)를 나타낸다.
(4) B10은 불소 원자를 나타낸다.
(5) B10은 C1-4알킬기(예, 메틸기 등)를 나타낸다.
(6) B1또는 B10은 히드록시(예, 히드록시메틸 등), C1-6알킬카르보닐기(예, 포르밀, 아세틸 등), 카르복실기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬기를 나타낸다.
더욱 바람직한 임의로 치환된 벤젠 고리는 하기 화학식 (B-9)의 페닐기이다:
고리 B의 방향족 복소환식 고리 또는 비방향족 복소환식 고리의 바람직한 예로서, 5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리 또는 비방향족 복소환식 고리, 예컨대 피리딘, 티오펜 및 피페리딘 고리 등을 들 수 있다. 이러한 고리는 고리 A에 대해 바람직한 치환기로서 전술한 것들과 같은 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
고리 B가 방향족 복소환식 고리 또는 비방향족 복소환식 고리인 경우, 이는 예를 들어 하기 화학식 (B-10)의 복소환식 고리를 포함하는 것이 특히 바람직하다:
고리 A 및 고리 B 의 하나 또는 양자가 복소환식 고리인 경우, 고리는 또한 바람직하게는 비치환된 것이다.
고리 A 및 고리 B의 바람직한 조합(1)은 다음과 같다:
(1) 고리 A 및 고리 B 중 하나가 탄소 원자 외에 질소 및 황 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 또는 6-원 복소환식 고리이고(예, 피리딘, 피라진, 티오펜, 테트라히드로피리딘, 피페리딘 및 피페라진 고리 등), 이것은 C1-4알킬기(들)(예, 메틸, 에틸 및 이소프로필기 등)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
고리 A 및 고리 B 중 다른 것은 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필 및 이소프로필기 등) 및 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시기 등)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리이다.
고리 A 및 고리 B의 더욱 바람직한 조합(2)은 다음과 같다:
(2) 고리 A 및 고리 B 중 하나가 탄소 원자 외에 질소 원자 및 황 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 또는 6-원의 방향족 복소환식 고리이다(예, 피리딘, 피라진 및 티오펜 고리 등).
고리 A 및 고리 B 중 다른 것은 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필 및 이소프로필기 등) 및 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 및 이소프로폭시기 등)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리이다.
특히 바람직하게는, 고리 A는 전술한 바와 같은 임의로 치환된 방향족 복소환식 고리(예, 임의로 치환된, 5-원 또는 6-원의 방향족 복소환식 고리, 특히 피리딘 고리 등)이고, 고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리이다.
전술한 화학식 (I) 및 (Ia)에서, 고리 C는 임의로 치환된 동소환식 고리 또는 임의로 치환된 복소환식 고리를 나타낸다. 동소환식 고리 또는 복소환식 고리는 1 내지 5 개 정도, 바람직하게는 1 내지 3 개 정도의 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 동소환식 또는 복소환식 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있다.
동소환식 고리에는, "고리 A 및 고리 B"에 대해 전술한 바와 같은 "고리형 탄화수소(동소환식) 고리", 예를 들어 3-원 내지 10-원 고리형 탄화수소 고리, 예컨대 벤젠, C3-10시클로알켄(예, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등), C3-10시클로알칸(시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등) 등이고, 바람직하게는 5-원 또는 6-원의 고리형 탄환수소 고리이다. 이 중에서 5-원의 동소환식 고리, 예컨대 벤젠, 시클로헥센 및 시클로헥산 고리 등이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 벤젠 고리이다.
전술한 벤젠 고리와 같은 동소환식 고리에 대한 치환기에는, 예를 들어 할로겐 원자(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자), 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기(예, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 퍼플루오로부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 및 데실기 등), 아미노 치환된 C1-4알킬기 (예, 아미노메틸 및 2-아미노에틸기 등), 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노-치환된 C1-4알킬기 (예, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 2-아미노에틸 및 2-디메틸아미노에틸기 등), 카르복실 치환된 C1-4알킬기 (예, 카르복시메틸 및 카르복시에틸기 등), C1-4알콕시-카르보닐 치환된 C1-4알킬기 (예, 메톡시카르보닐에틸 및 에톡시카르보닐에틸기 등), 히드록시 치환된 C1-4알킬기 (예, 히드록시메틸 및 히드록시에틸기 등), C1-4알콕시-카르보닐 치환된 C1-4알킬기 (예, 메톡시메틸, 에톡시에틸 및 에톡시에틸기 등), C3-10시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기 등), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-10알콕시기 (예, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 퍼플루오로부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 옥틸옥시 및 데실옥시기 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬티오기 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 부틸티오기 등), 아미노기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등), 시클릭 아미노기 (예, 질소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 등의 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원 시클릭 아미노기, 구체적으로 예를 들어 피롤리디노, 피페리디노 및 모르폴리노기 등), C1-4알킬-카르보닐아미노기(예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노기 등), 아미노카르보닐옥시기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기(예, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시 및 디에틸아미노카르보닐옥시기 등), C1-4알킬술포닐아미노기(예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 및 프로필술포닐아미노기 등), C1-4알콕시-카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기 등), 아랄킬옥시카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐기 등), 카르보닐기, C1-6알킬-카르보닐기(예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 부틸카르보닐기 등); C3-6시클로알킬-카르보닐기(예, 시클로헥실카르보닐기 등), 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 디부틸카르바모일기 등), C1-6알킬술포닐기(예, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 및 프로필술포닐기 등)등이 포함된다.
동소환식 고리 C는 예를 들어 5-원 또는 6-원의 방향족 단환 복소환식 고리(예, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아질기 등) 등으로 임의로 치환될 수 있고, 방향족 단환 복소환기는 1 내지 3 개 정도의 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 이소프로필기 등) 등으로 임의로 치환될 수 있다.
동소환식 고리 C(예, 벤젠 고리 등)에 대한 바람직한 치환기로서, 예를 들어 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기(예, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, s-부틸, t-부틸 및 퍼플루오로부틸기 등), 니트로기, 히드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기(예, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 부톡시 등), 아미노기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 치환된 C1-4알킬기(예, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸 및 2-디메틸아미노에틸기 등), 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등), C1-4알콕시-카르보닐기(예, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 카르바모일기 등을 들 수 있다.
더욱 바람직한 것은 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸기 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 및 프로폭시 등), 디-C1-4알킬아미노기(예, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등, C1-3아실옥시기(예, 아세톡시기 등), 히드록시기 등이다. 바람직하게는, 치환기의 수는 1 내지 3 개 정도이다.
특히 바람직한 것은 임의로 할로겐 원자(예, 불소, 염소 및 브롬 원자 등), 할로겐화된 C1-4알킬기(예, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸기 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기(예, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 퍼플루오로에톡시 및 프로폭시 등) 이다.
"임의로 치환된 복소환식 고리"의 "복소환식 고리"에는, 예를 들어 탄소 원자 외에, 질소, 산소, 황 원자 등과 같이 동일한 유형 또는 상이한 두 유형의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 10-원의 복소환식 고리 등이 포함된다. 구체적으로, 복소환식 고리에는, 예를 들어 다음이 포함된다:
(1) 5-원 또는 6-원의 방향족 단환 복소환식 고리, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐기 등;
(2) 9-원 또는 10-원의 방향족 축합 복소환식 고리, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트놀리닐, 인돌리지닐, 피롤[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리다졸로[4,3,b]피리다지닐 등;
(3) 5-원 내지 10-원의 비방향족 복소환식 고리, 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리딜, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라지닐 등.
전술한 복소환식 고리(1) 내지 (3) 중에서, 예를 들어 1 내지 3 개의 헤테로 원자, 예컨대 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자 등을 가지는 5-원 또는 6-원 복소환식 고리가 널리 활용된다. 이러한 복소환식 고리에는, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐 등이 포함된다.
임의로 치환된 복소환식 고리의 치환기로서, 앞의 "임의로 치환된 동소환식 고리"에 대해 전술한 바와 같은 치환기들을 들 수 있다.
더욱 상세하게는, 고리 C 에는 임의로 치환된 벤젠 고리(특히 치환된 벤젠 고리), 예를 들어 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 치환된 C1-4알콕시기, 디-C1-4알킬아미노기, C1-3아실옥시기 및 히드록시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(특히, 상기 치환기(들)로 치환된 벤젠 고리)에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리이다. 구체적으로, 바람직한 고리 C에는, 예를 들어 하기 화학식 (C-1)로 표시되는 임의로 치환된 벤젠 고리:
[식 중, C1, C2및 C3은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기, C1-3아실옥시기 또는 히드록시기를 나타낸다]; 및 하기 화학식 (C-2)로 표시되는 임의로 치환된 벤젠 고리가 포함된다:
[식 중, C4및 C5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다].
C1, C2, C3, C4및 C5중 임의의 것에 의해 표시될 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 치환된 C1-4알콕시기 및 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기는 각각 전술한 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기 및 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기와 같다.
훨씬 더 바람직하게는, 고리 C에는, 예를 들어 C1내지 C5가 다음과 같은 전술한 화학식 (C-1) 및 (C-2)의 벤젠 고리가 포함된다:
(1) C1, C2및 C3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다;
(2) C1, C2및 C3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자 또는 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기를 나타낸다;
(3) C1, C2및 C3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다;
(4) C1, C2및 C3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기를 나타낸다;
(5) C1, C2및 C3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다;
(6) C4및 C5은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다;
(7) C4및 C5은 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기를 나타낸다;
(8) C4및 C5은 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기를 나타낸다.
"임의로 할로겐화된 C1-4알킬기"의 예로서, 전술한 구현예 (1) 내지 (8)중의 "임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기" 및 "할로겐 원자"를 전술한 바와 동일하게 들 수 있다.
더욱 더 바람직하게는, 고리 C에는, 예를 들어 C4및 C5가 다음과 같은 전술할 화학식 (C-2)의 벤젠 고리가 포함된다:
(a) C4및 C5중 하나가 수소 원자이고 다른 하나가 메톡시기이다;
(b) C4및 C5모두가 염소 원자이다;
(c) C4및 C5중 하나가 메톡시기이고 다른 하나가 이소프로필기이다;
(d) C4및 C5중 하나가 메톡시기이고 다른 하나가 1-메톡시-1-메틸에틸기이다; 또는
(e) C4및 C5모두가 트리플루오로메틸기이다.
전술한 식들에서, 고리 Z는 복소환식 고리를 함유하는 임의로 치환된 질소를 나타낸다. 다양한 치환기들을 고리 Z에 대한 치환기로 들 수 있고, 여기에는, 예를 들어 알킬기(예, 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기 등), 알케닐기(예, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐기 등), 알키닐기(예, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 및 sec-부티닐기 등), 시클로알킬기(예, C3-8시클로알킬기, 바람직하게는 C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등), 시클로알킬-알킬기(예, C3-6시클로알킬-C1-4알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 및 시클로헥실메틸기 등), 아릴기(예, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 페난트릴기 등, 특히 페닐기), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C1-4알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시기 등), C1-4알킬티오기(예, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오기 등), 아미노기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기 등), 시클릭 아미노기(예, 질소 원자 외에 산소 및 황 원자 등과 같은 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원 시클릭 아미노기, 예를 들어 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노기 등) C1-4알킬-카르보닐아미노기(예, 아세틸아미노, 프로피오니아미노 및 부티릴아미노기 등), C1-4알킬술포닐아미노기(예, 메틸술포닐기아미노 및 에틸술포닐아미노기 등), C1-4알콕시-카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐기 등), 카르복실기, C1-6알킬-카르보닐기(예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 프로필카르보닐기 등), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기 (예, 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일기 등), C1-6알킬술포닐기(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등), 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다. 치환기의 수는, 고리 Z의 크기에 따라, 예를 들어 1 내지 5 정도, 바람직하게는 1, 2 정도이다.
고리 Z는 Y 및 질소 원자 N 외에 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 가지는 복소환식 고리이고, 바람직하게는 임의로 옥소화된 고리이다.
고리 Z는 하기 화학식 (Z-1)의 고리를 포함한다:
[식 중, D 및 E 는 전술한 고리 Z가 E에 인접한 질소 원자와 함께 형성되는 기를 나타낸다].
바람직하게는, 고리 Z를 형성하는 D 및 E는 독립적으로, 옥소기, 옥시알킬렌기, 이미노알킬렌기를 임의로 가지는 알킬렌기를 나타낸다. D 및 E 로 표시될 옥소기를 임의로 가지는 알킬렌기는 바람직하게는 고리 Z가 형성되어 5-원 내지 12-원, 바람직하게는 5-원 내지 9-원 고리를 형성하는 탄소 원자를 가진다. D 및 E의 알킬렌기를 구성하는 탄소 원자의 수는 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, D에는, 예를 들어 임의로 옥소기 C1-7옥시알킬렌기를 가지는 C1-7알킬렌기, 특히 C1-5옥시알킬렌기, C1-7이미노알킬렌기, 특히 C1-5이미노알킬렌기이다. 더욱 바람직하게는, D에는 화학식 -(CH2)m-(식 중, m은 1 내지 7이다)의 알킬렌기, 식 -O-(CH2)p(식 중 p는 1 내지 7이다)의 옥시알킬렌기, 식 -NH-(CH2)q의 이미노알킬렌기(식 중, q는 1 내지 7이다)가 포함된다. 상기 식들에서, m은 바람직하게는 1 내지 5이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 5이다.
바람직하게는, E에는 예를 들어 옥소기를 임의로 가지는 C1-3알킬렌기, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 옥소기를 임의로 가지는 알킬렌기, 더욱 더 바람직하게는 옥소기를 임의로 가지는 메틸렌기이다.
고리 Z에 치환가능한 옥소기의 수는 특별히 한정되지는 않지만, 고리 Z의 크기에 따라 1 내지 3 개 정도로부터 선택될 수 있다. 고리 Z가 5-원 내지 10-원 고리인 경우, 치환가능한 옥소기의 수는 1, 2 정도이다. 옥소기(들)은 D 및/또는 E의 하나 이상에서 치환될 수 있다.
바람직하게는, 고리 Z에서, D는 탄소수 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌기 또는 옥시알킬렌기이고, 특히 탄소수 2 내지 5의 알킬렌기이며, E 는 탄소수 1 또는 2의 옥소기를 가지는 알킬렌기이고, 특히 〉C=O이다. 특히 바람직하게는, 고리 Z에는, 예를 들어 하기 화학식 (Z-2)의 5-원 내지 9-원 고리가 포함된다:
[식 중, 각 m 및 p는 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타낸다].
전술한 화학식들에서, n은 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 3의 정수, 특히 바람직하게는 1 또는 2의 정수를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, n은 1이다.
전술한 화학식 (I) 및 (Ia)로 표시되는 화합물에서, "고리 M",, "Ra", "Rb", "고리 A", "고리 B", "고리 C", "고리 Z" 및 "n" 의 조합은 특별히 한정되지 않는다. 이들은 적합하게 화합물 (I) 및 (Ia)를 구성할 수 있다. 바람직한 화합물 (I) 및 (Ia)는 "고리 M",, "Ra", "Rb", "고리 A", "고리 B", "고리 C", "고리 Z" 및 "n" 의 전술한 바람직한 구현예를 조합하여 구성된다.
전술한 화학식 (I)의 화합물 중에서, 특히 전술한 화학식 (Ia)의 것 중에서, (1) 하기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 바람직하다.
다음과 같은, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
고리 A 및 고리 B 중 하나가, 탄소 원자 외에 질소 및 산소 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 또는 6-원의 복소환식 고리이고, 다른 것은 벤젠 고리이며, 고리 A 및 B는 할로겐 원자 및 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 임의로 가질 수 있고;
고리 C는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기(바람직하게는 C1-4알킬기) 및 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기(바람직하게는 C1-4알콕시기)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
고리 Z를 구성하는 D는 -(CH2)m-(식 중, m은 1 내지 7의 정수이다) 또는 -O-(CH2)p-(식 중 p는 1 내지 7의 정수이다)이고;
고리 Z를 구성하는 E는 〉C=O이고;
는 -CO-N〈 또는 -N=C〈 이고;
n은 1 이다.
전술한 "5-원 또는 6-원 복소환식 고리"에는, 예를 들어 피리딘, 피라진, 피롤, 티오펜, 티아졸, 테트라히드로피라진, 피페리딘 등이 포함된다. 구체적으로 A에는 전술한 화학식 (A-5) 등의 복소환식 고리가 포함되고, 고리 B에는 전술한 화학식 (B-7) 및 (B-8), 특히 전술한 화학식 (B-10)의 벤젠 고리 등이 포함된다.
전술한 "할로겐 원자"에는, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬 원자 등이 포함되고; "임의로 할로겐화된 C1-4알킬기"에는, 예를 들어 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 2-트리플루오로메틸에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기 등이 포함되고; "임의로 할로겐화된 C1-6알킬기"에는, 예를 들어 전술한 알킬기 및 할로겐화 알킬기 외에 펜틸 및 헥실기 등이 포함된다.
"임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기"에는, 예를 들어 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시기 등이 포함되고; "임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기"에는, 전술한 알콕시기 및 할로겐화 알콕시기 외에, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등이 포함된다.
전술한 화학식 (I)의 화합물 중에서, 특히 전술한 화학식 (Ia) 것들 중에서, 또한 바람직한 것은 (2) 하기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
다음과 같은, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
고리 A 는, 탄소 원자 외에 하나의 질소 원자 또는 하나의 산소 원자를 가지는 5-원 또는 6-원의 복소환식 고리, 예를 들어 하기 화학식 (A-7)의 복소환식 고리이고:
고리 B는 할로겐 원자 및 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
고리 C는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 및 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
고리 Z를 구성하는 D는 -(CH2)m-(식 중, m은 1 내지 7의 정수이다) 또는 -O-(CH2)p-(식 중 p는 1 내지 7의 정수이다)이고;
고리 Z를 구성하는 E는 〉C=O이고;
는 -CO-N〈 이고;
n은 1 이다.
"할로겐 원자", "임의로 할로겐화된 C1-4알킬기" 및 "임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기"의 예로서, 앞의 화합물 (1)에 대해 전술한 것들을 들 수 있다.
더욱 상세하게는, 다음과 같은, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이들의 염:
Ra및 Rb가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, C1-6알콕시-C1-6알킬기, C1-6알킬티오-C1-6알킬기, 아미노-C1-6알킬기, C1-7아실아미노-C1-6알킬기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노-C1-4알킬기, C3-10시클로알킬아미노-C1-6알킬기, C1-6알킬기에 의해 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 시클릭아미노를 가지는 C1-6알킬기, C1-6알킬술포닐아미노-C1-6알킬기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시-C1-6알킬기; 또는 Ra및 Rb는 서로 결합하여 할로겐 원자 및 C1-4알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
고리 B는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기 및 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
고리 C는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시기, C1-4알킬기, 임의로 치환된 아미노기, C1-3아실옥시기 및 히드록시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
고리 Z는 옥소기 및 임의로 치환된 C1-4알킬기 또는 히드록시기를 임의로 가지는 복소환식 고리를 포함하는 5-원 내지 10-원의 질소이고;
는 -CO-N〈 또는 -N=C〈 이고 n 은 1 의 정수이고;
n은 1 이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 바람직한 화합물에는, 예를 들어 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염이 포함된다:
[식 중, D 및 E는 옥소기를 임의로 가지는 알킬렌기를 나타내고, 다른 부호들은 상기 정의한 바와 같다].
바람직하게는, D 및 E는 독립적으로, 옥소기에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬렌기를 나타낸다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 더욱 바람직한 화합물에는, 예를 들어 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염이 포함된다:
[식 중, m은 1 내지 7의 정수를 나타내고, 다른 부호들은 상기 정의한 바와 같다].
m 은 바람직하게는 2 내지 5 이다.
전술한 식들에서, 바람직하게는 Ra및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타낸다:
(1) 할로겐 원자,
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) C1-6알콕시기,
(c) C1-6알킬티오기,
(d) 아미노기,
(e) C1-7아실아미노기,
(f) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
(g) 모노- 또는 디-C3-6시클로알킬아미노기,
(h) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
(i) C1-4알킬술포닐아미노기,
(j) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
(k) 할로겐 원자,
(3) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개(바람직하게는 1 또는 2)의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원(바람직하게는 6-원)의 시클릭아미노기,
(4) 카르복실기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기; 또는
Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환식 고리(바람직하게는 피리딘 고리)이고;
고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 C6-14아릴기(바람직하게는 벤젠 고리)이고: (i) 히드록시기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기, (ii) 카르복실기 및 (iii) C1-6알킬카르보닐기(포르밀 포함);
고리 C 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 C6-14아릴기(바람직하게는 벤젠 고리)이고: (i) 할로겐 원자, (ii) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기 및 (iii) C1-10알콕시기;
고리 Z 는 Y 와 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 가지고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 12-원의 복소환식 고리인 : (i) C1-6알킬기, (ii) 히드록시기 및 (iii) 옥소기
상기 (I) 에 정의된 약학 조성물.
특히, (i) (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘, (ii) (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘, (iii) (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘, (iv) (9S)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸)페닐-6,12-디옥소-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 등이 바람직하다.
또한, 전술한 식들에서 표시된 화합물에서, 하기 식으로 표시되는 화합물이 신규한 화합물이다:
[식 중, R1은 C1-6알킬기이고, R2는 C1-6알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C7-15아랄킬옥시기이고, X 는 수소 원자, C1-6알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 기이고, 단 (1) R1이 메틸기이고 R2가 트리플루오로메틸기일 경우, X 는 할로겐 원자이고, (2) R1이 메틸기이고 R2가 메톡시기인 경우, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다].
R1, R2및 X로 표시되는 "C1-6알킬기"에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기 등이 포함되고, 바람직하게는 C1-3알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 등이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R2로 표시되는 "C1-6알킬기"의 치환기인 "할로겐 원자"에는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 바람직하게는, 할로겐 원자에는, 예를 들어 염소 원자가 포함된다.
"임의로 할로겐화된 C1-6알킬기"에는, 예를 들어 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 포함되고, 바람직하게는 "임의로 할로겐화된 C1-6알킬기"에는, 예를 들어 트리플루오로메틸이 포함된다.
R2로 표시되는 "C7-15아랄킬옥시기"에는, 예를 들어 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등이 포함되고, 바람직하게는 "C7-15아랄킬옥시기"에는, 예를 들어 페닐에틸옥시가 포함된다.
R2또는 X로 표시되는 "할로겐 원자"에는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 바람직하게는, 할로겐 원자에는, 예를 들어 염소 원자가 포함된다.
R2로 표시되는 "C1-6알콕시기"에는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, test-부톡시 등이 포함되고, 바람직하게는 "C1-6알콕시기"에는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되고, 더욱 바람직하게는 "C1-6알콕시기"에는, 예를 들어 메톡시가 포함된다.
페닐기를 치환하는 X의 수는 1 내지 5이다. X가 C1-6알킬기 또는 할로겐 원자인 경우, 이들의 수는 통상 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이다. X가 C1-6알킬기 또는 할로겐 원자인 경우라도 X의 치환기의 위치가 제한되지는 않지만, 예를 들어 그 수가 1 인 경우, 페닐의 4-위치가 바람직하고, 그 수가 2인 경우, 페닐의 3- 또는 4-위치가 바람직하다. 바람직하게는, 그 수가 2인 경우, X의 바람직한 예는 할로겐 원자(특히, 염소 원자) 등이다.
전술한 바와 같이, R1의 바람직한 예는 C1-3알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이고, 더욱 바람직한 예는 메틸 등이다. R2의 바람직한 예는 C1-3알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이고, 임의로 할로겐화된 C1-3알킬기, 예컨대 메틸, 트리플루오로메틸 등, 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자 등, 히드록시기 또는 벤질옥시기이다. X의 바람직한 예는 수소 원자, C1-3알킬기, 예컨대 메틸 등 또는 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 불소 원자 등이다. 특히, (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘이 바람직하다.
복소환식 화합물(I)이 염을 형성하고 약제에 사용될 경우, 염이 약학적으로 허용가능한 염인 것이 바람직하다.
상기 약학적으로 허용가능한 염의 예에는, 무기산의 염, 예컨대 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 질산 등, 또는 유기산의 염, 예컨대 아세트산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 팔미트산, 살리실산, 스테아르산 등이다.
복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염에는, 입체 이성질체, 예컨대 시스- 또는 트랜스-이성질체 등, 라세메이트, 및 광학 활성 형태, 예컨대 R-형태, S-형태 등이 포함된다, 고리 Z의 크기에 따라, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염에는, 배열 의존성 이성질체가 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체는 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염의 범위 내에 있다. 또한, 수화물 및 비수화물이 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염의 범위 내에 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는 생리학적 조건하에 또는 효소, 위산 등으로 인한 생체내 반응으로 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환되는 복소환식 화합물, 즉 (i) 효소로 산화, 환원, 복소환 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환되는 화합물; (ii) 위산 등으로 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환되는 화합물을 의미한다.
복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그의 예에는, 복소환식 화합물 (I)의 아미노기가 아실, 알킬, 인산 등으로 치환된 화합물(예, 화합물 (I)의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐메틸, 피발로일옥시메틸, tert-부틸 등으로 치환된 화합물); 복소환식 화합물 (I)의 히드록시기가 아실, 알킬, 인산, 붕산 등으로 치환된 화합물(예, 복소환식 화합물 (I)의 히드록시기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐, 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로 치환된 화합물); 복소환식 화합물 (I)의 카르복실기가 에스테르, 아미드 등에 의해 변형된 화합물(예, 복소환식 화합물이 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시카르보닐에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르, 시클로옥시카르보닐에틸 에스테르, 메틸 아미드 등에 의해 변형된 화합물); 등이다. 이러한 프로드러그는 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염으로부터 이미 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는 "Pharmaceutical Research and Development", 7권 (Drug Design), pp163-198, 1990년 Hirokawa Publishing Co.(Tokyo, Japan)에 기재된 생리학적 조건하에 복소환식 화합물 (I)로 전환되는 화합물일 수 있다.
복소환식 화합물 (I), 복소환식 화합물 (I') 또는 그의 염은 EP-A-0733632에 기재된 방법, 특히 이들의 실시예에 기재된 방법, 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
구체적으로, 복소환식 화합물 (I') 또는 그의 염은 예를 들어 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 고리화하여 제조할 수 있다:
[식 중, D 및 E 는 하기 화학식으로 표시되는 기를 형성하는 기를 나타내고:
은 E에 인접한 질소 원자와 함께 생성되고, L은 이탈기를 나타내고, 다른 부호들은 상기 정의한 바와 같다].
D, E 및 R1은 상기 정의한 바와 같다. 화합물 (II) 중의 이탈기 L에는, 예를 들어 할로겐 원자(염소, 브롬 및 요오드 원자 등), 치환된 술포닐옥시기(예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시기 등)등이 포함된다.
화합물 (II)는 자유 화합물로서 반응에 가해질 수 있지만, 그의 염으로서(예를 들어, 화합물의 알칼리 금속염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 염)도 가해질 수 있다. 일반적으로, 반응은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 용매로서, 예를 들어 바람직하게 사용되는 것은 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등, 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴 등, 에테르류, 예컨대 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등, 양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포라미드 등이다.
반응계에 염기를 첨가하면, 반응을 유리하게 촉진한다. 염기로서, 예를 들어 유리하게 사용되는 것은 무기 염기(알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 탄산수소화물, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 나트륨 아미드; 알콕시드류, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등), 및 유기 염기(아민류, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등); 고리형 아민, 예컨대 피리딘 등)이다.
전술한 고리화에서, 염기를 사용하는 대신, 반응 전에 화합물 (II)를 염기(예를 들어, 전술한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등 중 어느 하나)로써 그의 염으로 전환시킬 수도 있다. 사용될 경우, 염기의 양은 화합물 (II)의 종류와 사용될 용매 및 다른 반응 조건에 따라 달라지지만, 일반적으로 사용되는 화합물 (II)의 몰당 1 내지 10 몰 정도, 바람직하게는 1 내지 5 몰 정도이다.
반응 온도는 예를 들어 약 -50 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃에 해당한다. 반응 시간은 사용되는 화합물 (II)의 종류 또는 사용되는 염의 종류 및 반응 온도 등에 따라서도 달라지지만, 예를 들어 1 내지 72 시간 정도, 바람직하게는 1 내지 24 시간 정도이다.
출발 화합물 (II)는 EP-A-0733632에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염은 생체 외에서 타키키닌 수용체(특히 SP 및/또는 NKA 수용체(들)) 길항 작용을 가지고, 캡사이신(생체 내)에 의해 유도된 기관 플라즈마 관외 유출을 억제하는 작용을 가진다. 캡사이신(매운 맛이 나는 고추의 주성분)은 뉴로펩티드와 같은 C-섬유 일차 감각 신경을 자극하여 내인성 뉴로펩티드, 예컨대 SP, NKA 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)를 유리화시키는 물질로서 알려져 있다. 그러므로, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염의 플라즈마 관외 유출의 억제 작용은 타키키닌 수용체에 대한 길항 작용을 근거로 하는 것으로 생각된다. 또한, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염은 독성이 낮으므로 안전하다.
따라서, 이와 같이 우수한 타키키닌 수용체 길항 효과를 가지는 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염은 포유류(예, 쥐, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에서 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질을 예방 및 치료하기 위한 약으로서 사용가능하다. 또한, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염은 다운 증후군, 근위축성측삭경화증(ALS, 로우 게링병), 당뇨성 신경병증, 말초적 신경병증, 기관지 경련, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 역면역 반응, 예컨대 이식된 조직의 거부 반응, 화학치료요법에서 시토키닌에 의해 유도되는 플라즈마 관외 유출, 혈관 확장 및 협심증에 의한 혈류 방해, 섬유 조직 염증, 춘계 결막염, 자극 유도된 축동, 안구 건조증, 확장성 유리체망막 질환, 습진, 두드러기, 햇빛화상, 아토피성 피부염, 중독성 질환, 예컨대 알코올 중독, 영양 실조(음식 흡수 억제), 스트레스 관련 신체 질환, 반사 교감신경 기능장애, 예컨대 어깨/손 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 섬유증 및 콜라겐 질환, 예컨대 피부경화증 및 호산구증다증 간질, 소세포 암종, 예컨대 소세포 폐암, 쇼그렌 증후군, 지단백질 과잉혈증 IV 및 V, 헤모크로마토시스, 우육종증, 유전분증, 방광 제신경 반사이상 항진 및 실금, 동맥경화증, 양성 전립선 비대증의 자극성 증후군, 암 관련 통증, 만성 낮은 등통, 클러스터 두통, 헤르페스 신경통, 플란톰(plantom) 사지통, 치통, 신경병증 통증, 아편-레조스탄트 통증, 내장 통증, 외과 통증, 골절통, 진통 및 분만통, 회상으로 인한 통증, 분만후 통증, 협심통, 비뇨생식기로관련 통증, 방광염, 척수 외상, 발작, 뇌졸증, 신부전증, 헌팅톤 무도병 등의 예방 및 치료를 위한 약으로서 이용가능하다.
복소환식 화합물 (I')는 염증 또는 알레르기성 질환(예, 아토피성 피부염, 포진, 건선, 천식, 기관지염, 객출, 비염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 다발성 경화증, 결막염, 낭성염 등), 통증, 편두통, 신경통, 소양증, 기침 및 부가적으로 중추 신경계의 질환[예, 정신분열증, 파킨슨병, 정신신체장애, 치매(예, 알쯔하이머병 등) 등], 소화성 질환(예를 들어, 과민성 장 증후군(예, 설사, 변비 및 점액 설사; 복부통, 복부 팽만 등), 궤양성 대장염, 크론 질병, 나선형 유레아제-양성 그람-음성 박테리아, 예컨대 헬리코박테르 피롤리 등에 의해 유발된 질환), 구토(예, 구역질, 헛구역질, 급성 구토, 지연성 구토, 욕지기, 유행성 구토, 분변 구토, 아침에 나는 구역질, 악성 구토, 입덧, 분출성 구토, 심인성 구토, 잔류 구토 등), 배뇨 질환(예를 들어, 빈뇨, 실금 등), 순환 장애(예를 들어, 협심증, 고혈압, 심부전, 트롬보시스 등), 및 면역 질환 등의 예방 및 치료를 위한 약으로서 이용가능하다. 더욱 상세하게는, 화합물 (I') 또는 그의 염은 타키키닌 수용체 길항약 및 빈뇨 실금 등과 같은 배뇨 질환용 회복 제제로서 사용가능하고, 배뇨 질환 등을 치료하기 위한 약으로서도 사용가능하다.
본 발명의 복소환식 고리 (I) 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 등의 임의의 고체 형태일 수 있고, 시럽, 에멀션, 주사액 등의 임의의 액체 형태일 수 있다.
본 발명의 예방성 및 치료용 조성물은, 제조할 제제의 형태에 따라 예를 들어 배합, 혼련, 과립화, 정제화, 코팅, 멸균, 유화 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 약학 조성물의 제조를 위해, 예를 들어 일본 약전에서 약학 조성물로 일반적으로 지정된 특정 품목을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서, 화합물 또는 그의 염의 함량은, 제제의 형태에 따라 달라지지만, 각 제제의 총중량에 대해 일반적으로 0.01 내지 100 중량% 정도, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 정도, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 정도이다.
복소환식 화합물(I) 또는 그의 염이 전술한 바와 같은 약으로서 사용될 경우, 이들은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 부형제(예, 전분, 락토스, 수크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합체(예, 전분, 아라비아검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정성 셀룰로스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등), 윤활제(예, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕괴제(예, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 탈크 등), 희석제(예, 주사용수, 생리 식염수 등) 및 임의로 첨가제(예, 안정화제, 방부제, 착색제, 향료, 용해 보조제, 유화제, 완충제, 등장제 등) 등과 혼합한 후에 또는 곧바로, 경구적 또는 경피적 투여를 위해 통상의 방법에 의해 고체 제형, 예컨대 분말, 미세 과립, 과립, 정제, 캡슐 등으로 제형화되거나, 또는 액체 제형, 예컨대 주사용액 등으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 복소환식 화합물 (I) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 종류, 투여 경로, 환자의 상태와 나이 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 우울증을 앓고 있는 성인 환자에 대한 약학 제제의 경구 투여량은 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염을 기준으로 일반적으로 1 일당 약 0.005 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 10 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 4 mg/kg이며, 이는 1 일에 1회 또는 1 일에 2 또는 3 부분으로 투여될 수 있다.
다른 항우울제, 항불안제, 항조울병제, 항정신병질제는 본 발명의 약학 조성물에 첨가될 수 있거나 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염과 함께 사용될 수 있다.
항우울제의 예는 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴 등이다.
항불안제의 예는 디아제팜, 부스피론, 로라제팜, 알프라졸람 등이다.
항조울병제의 예는 리튬 카르보네이트, 술토프리드, 카르바마제핀, 레보메프로마진 등이다.
항정신병질제의 예에는 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀 등이다.
복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염은 임의로 다른 약학적으로 활성인 성분과 원하는 양으로 배합되어 약학 조성물을 제형화할 수 있다. 이러한 활성 성분에는, 예를 들어 중추 신경계 약제(예, 이미프라민 등), 항콜린 약제(예, 옥시부티닌 등), 1-수용체 블로킹제(예, 탐술로신 등), 근육 이완제(예, 바클로펜 등), 칼륨 채널 개방 약제(예, 니코란딜 등), 칼슘 채널 블로킹 약제(예, 니페디핀 등)등이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물에서, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염을 제외한 약제의 함량은, 제제의 형태에 따라 변화하지만, 일반적으로 각 제제의 총중량에 대해 0.01 내지 80 중량% 정도, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 정도, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 정도이다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 양태]
이하 본 발명을 실시예 및 참고예를 참조하여 더욱 상세하게 설명할 것이다. 그러나 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되지는 않고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 변형 및 수정이 가능하다.
하기 참고예 및 실시예에서 칼럼 크로마토그래피에서의 용출은 달리 구체적으로 언급되지 않으면 TLC(박막 크로마토그래피)에 의해 관찰하에 수행되었다. TLC 관찰에서, Merck Co.에서 제조한 60F254를 TLC판으로 사용하였고, 칼럼 크로마토그래피에 사용된 용매는 전개액으로서 사용되었다. 검출을 위해, UV 검출기를 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피용 실리카겔로서, Merck Co.에서 제조한 Silica Gel 60(70-230 메쉬)를 사용하였다. 이하 언급되는 실온은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35 ℃에 해당하는 온도를 의미한다. 추출 용액의 건조를 위해, 황산나트륨 또는 황산마그네슘을 사용하였다.
하기 실시예 및 참고예에서 사용되는 약어들의 의미는 다음과 같다:
NMR: 핵자기공명 스펙트럼
EI-MS: 전자 충격 질량 스펙트럼
SI-MS: 2차 이온화 질량 스펙트럼
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 미데틸술폭시드
Hz: 헤르쯔
J: 커플링 상수
m: 다중선
q: 4중선
t: 3중선
d: 2중선
s: 단일선
b: 넓음
like: 약
실시예
참고예 1:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
요오드(촉매량)을 마그네슘(2.4 g)의 THF(30 ml) 현탁액에 실온에서 질소 분위기중에 교반하며 첨가한 후, 4-브로모톨루엔(17.1 g)의 THF(20 ml)용액을 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 2,3-피리딘디카르복실산 무수물(12.7 g)의 THF(50 ml)용액에 0 내지 5 ℃에서 교반하며 첨가하고, 그대로 30 분간 추가로 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 증류로써 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 물(30 ml)을 잔류물에 첨가한 후, 염산으로 pH를 1.0으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정한 후 건조시켰다. 이어서 증류로써 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(약 10ml)을 잔류물에 첨가한 후, 이소프로필 에테르(약 70ml)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산을 무색 결정(5.0 g)으로서 수득하였다.
융점 168-170 ℃ (디클로로메탄-에틸 아세테이트로부터 재결정함)
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물(6.0 g), DMF(촉매량), 티오닐 클로리드(10 ml), THF(50 ml) 및 디클로로에탄(50 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로메탄(100 ml)에 용해시켰다. 이미노디아세토니트릴(3.0 g) 및 트리에틸아민(10 ml)을 생성된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물, 묽은 염산, 수성 탄산수소나트륨 및 물의 순서로 세정하고, 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, N,N-비스(시아노메틸)-3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복사미드를 담갈색 결정(4.3 g)으로서 수득하였다.
융점 166-168 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C18H14N4O2의 원소 분석:
계산치(%): C, 67.92; H, 4.43; N, 17.60
실측치(%): C, 67.76; H, 4.54; N, 17.62
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물 (0.86 g), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DUB) (1 ml) 및 톨루엔(40 ml)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물, 묽은 염산, 수성 탄산수소나트륨 및 물의 순서로 세정하고 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, 7-시아노메틸-7,8-디히드로-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르보니트릴을 담갈색 결정(765 mg)으로서 수득하였다.
융점 229-231 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정함)
C18H12N4O·0.2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 71.14; H, 4.11; N, 18.43
실측치(%): C, 71.20; H, 4.26; N, 18.20
(단계 4)
단계 3에서 수득한 화합물(2.35 g), 염산(25 ml) 및 아세트산(25 ml)의 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 추출물을 포화 염수 용액으로 세정하고 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, 7-카르복시메틸-7,8-디히드로-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르보니트릴을 무색 결정(1.62 g)으로서 수득하였다.
융점 253-254 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정함)
C18H13N3O3·0.1 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 67.33; H, 4.14; N, 13.09
실측치(%): C, 67.28; H, 4.19; N, 13.00
(단계 5)
히드록시벤조트리아졸(770 mg) 및 1,3-디시클로헥실카르보이미드(1.23 g)를 단계 4에서 수득한 화합물(1.54 g)의 THF(50 ml)용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드리드(550 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세정하고 건조시키고, 증류로써 용매를 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로써 제거하고, 증류로써 용매를 제거하였다. 염산(50 ml)을 잔류물에 첨가하고, 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 빙수를 잔류물에 첨가하였다. 이어서 수성 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시키고, 여과로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 6,8,9,11-테트라히드로-5-(4-메틸페닐)-6,11-디옥소-[1,4]옥사지노[3,4-g][1,7]나프티리딘을 무색 결정(0.86 g)으로서 수득하였다.
융점 247-249 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정함)
C18H14N2O3·0.2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 69.76; H, 4.68; N, 9.04
실측치(%): C, 69.64; H, 4.86; N, 8.95
(단계 6)
단계 5에서 수득한 화합물(410 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.2 g)의 혼합물을 150 ℃ 에서 아르곤 분위기중에 2.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이소프로필 에테르를 첨가하고, 표제 화합물을 무색 결정(441 mg)으로서 수득하였다.
융점 123-125 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정함)
C27H21N3O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.02; H, 3.85; N, 7.65
실측치(%): C, 58.95; H, 3.95; N, 7.52
참고예 2:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(3-클로로프로필)-7,8-디히드로-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산(13.9 g), 디에틸 브로모말로네이트 (15.4 g), 트리에틸아민(9.1 ml) 및 THF(120 ml)의 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 물, 묽은 염산 및 포화 염수 용액의 순서로 세정한 후 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, 유상 잔류물(20.5 g)을 THF(120 ml)에 용해시켰다. DBU(4.2 ml)를 -78 ℃ 에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 용매를 농축시켰다. 생성된 농축물을 2N-HCl에 붓고, 탄산수소나트륨으로 pH 를 약 10 으로 조정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 디에틸 5,6-디히드로-5-히드록시-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6,6-디카르복실레이트를 무색 결정(14.1 g)으로서 수득하였다.
융점 148-149 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C21H21NO7의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.15; H, 5.30; N, 3.51
실측치(%): C, 63.09; H, 5.16; N, 3.47
동일한 화합물을 이하의 방법에 의해 수득할 수도 있다.
3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산(3.0 g), DMF(1 방울), 티오닐 클로리드(4.5 ml) 및 THF(30 ml)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 결정성 잔류물을 THF(50 ml)에 용해시켰다. 용액에 디에틸 히드록시말로네이트(4.1 g)를 첨가한 후, 수소화나트륨(60 % 오일성) (646 mg)을 교반하고 -10 ℃로 냉각시키면서 부분씩 첨가하였다. -10 ℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(100 ml)-물(100ml)의 용액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층와 추출물을 합하고, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 전술한 화합물을 무색 결정(4.0 g)으로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물(14.1 g), 아세트산(100 ml) 및 염산(100 ml)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이렇게 하여, 5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복실산을 무색 결정(8.45 g)으로서 수득하였다.
융점 274-277 ℃ (약 240 ℃에서 갈변, THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C16H11NO4·0.1H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 67.89; H, 3.99; N, 4.95
실측치(%): C, 67.70; H, 4.06; N, 4.83
(단계 3)
5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복실산(150 mg)의 THF(5 ml) 용액을 3-브로모프로필아민 히드로브로미드(1.5 g), 트리에틸아민(2.0 ml) 및 메탄올(5 ml)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 증류로써 용매를 제거하였다. 염산(10 ml)을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 생성된 농축물의 pH 를 1 N-NaOH 로 1 로 조정하였다. 이렇게 하여 침전된 결정을 여과로써 취하고 물로 세정하여 7-(3-브로모프로필)-7,8-디히드로-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복실산을 무색 결정(131 mg)으로서 수득하였다.
융점 194-196 ℃ (THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 4)
단계 3에서 수득한 화합물(110 mg), DMF(촉매량), 티오닐 클로리드(0.3 ml), 1,2-디클로로에탄(3 ml) 및 THF(3 ml)의 혼합물을 환류하에 40 분간 가열한 후, 증류로써 용매를 제거하였다. THF(5 ml), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (82 mg), 트리에틸아민(0.12 ml) 및 THF(2 ml)의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물, 묽은 염산, 수성 탄산수소나트륨 및 물의 순서로 세정한 후 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 무색 결정(79 mg)으로서 수득하였다.
융점 227-229 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C28H22N3O2ClF6·0.2H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 57.43; H, 3.86; N, 7.18
실측치(%): C, 57.29; H, 3.98; N, 7.07
참고예 3:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물을 3,5-(비스트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시키고, 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 182-183 ℃ (에틸 아세테이트-에테르로부터 재결정함)
C25H16N2O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.30; H, 3.18; N, 5.53
실측치(%): C, 59.42; H, 3.30; N, 5.45
참고예 4:
N-(2-메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물을 2-메톡시벤질아민과 반응시키고, 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 189-190 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정함)
참고예 5:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
4-아미노-1-부탄올(0.5 ml)을 참고예 3에서 수득한 화합물(200 mg)의 THF(5 ml)-메탄올(10 ml) 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 증류로써 용매를 제거하고, 염산(15 ml)을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음을 가진 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시키고, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(144 mg)으로서 수득하였다.
융점 187-188 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 6:
7,8-디히드로-7-(3-히드록시프로필)-N-(2-메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 4에서 수득한 화합물을 3-아미노-1-프로판올과 반응시키고, 참고예 5에서와 동일한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 실시예 4 에 사용하였다.
참고예 7:
7,8-디히드로-7-(4-히드록시부틸)-N-(2-메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 4에서 수득한 화합물을 4-아미노-1-부탄올과 반응시키고, 참고예 5에서와 동일한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 205-206 ℃ ( 메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 8:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(5-히드록시펜틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물을 5-아미노-1-펜탄올과 반응시키고, 참고예 5에서와 동일한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 136-137 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 9:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(3-히드록시프로필)-8-옥소-5-펜틸-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산 대신 3-벤조일-2-피리딘카르복실산을 사용하고, 참고예 2의 단계 1에서와 동일하게 반응시키고 처리하여, 디에틸 5,6-디히드로-5-히드록시-8-옥소-5-페닐-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6,6-디카르복실레이트를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 146-147 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물을 참고예 2의 단계 2에서와 동일하게 아세트산 및 염산과 반응시키고 처리하여, 8-옥소-5-페닐-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복실산을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 288-290 ℃ (TFH-메탄올-에테르로부터 재결정함)
NMR (200MHz, DMSO-d6) ppm: 7.28-7.60(6H,m), 7.81(1H, dd, J=8.2, 4.4 Hz), 8.95(1H, dd, J=4.4, 1.6 Hz)
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물을 참고예 3에서와 동일하게 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-옥소-5-페닐-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복실산을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 182-183 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 4)
단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 5에서와 동일하게 3-아미노-1-프로판올과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 129-130 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 10:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 9의 단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 5에서와 동일하게 4-아미노-1-부탄올과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 155-157 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 11:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로-2-(4-히드록시부틸)-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-3-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산 대신 4-(4-메틸벤조일)-3-피리딘카르복실산을 사용하고, 참고예 2의 단계 1에서와 동일하에 반응시키고 처리하여, 디에틸 3,4-디히드로-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘-3,3-디카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물을 참고예 2의 단계 2에서와 동일하게 아세트산 및 염산과 반응시키고 처리하여, 4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘-3-카르복실산을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 254-256 ℃ (THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물을 참고예 3에서와 동일하게 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘-3-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 188-189 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 4)
단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 5에서와 동일하게 4-아미노-1-부탄올과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 128-131 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 12:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로미드(1.1 ml)를 얼음으로 냉각하면서 2-아미노에탄올(3.6 ml)의 THF(30 ml) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민을 무색 결정(1.38 g)으로서 수득하였다.
융점 107-108 ℃ (에탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
티오닐 클로리드(0.7 ml) 및 DMF(촉매량)를 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산(318 mg)의 THF(10 ml) 용액에 첨가하고, 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물을 THF(5 ml)에 용해시켰다. 얼음으로 냉각하면서, 생성된 용액을 단계 1에서 수득한 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민 (391 mg), 트리에틸아민(0.57 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시킨 후 용매를 증류로써 제거하였다. 잔류물을 분리하고 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트)로 정제하고, 표제 화합물을 오일(551 mg)로서 수득하였다(아민 결합에 대한 시스-트랜스 이성질체의 비율은 약 2:1이다).
참고예 13:
(S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(3-히드록시-2-메틸프로필)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(S)-3-아미노-2-메틸-1-프로판올(307 mg)을 참고예 3에서 수득한 화합물(1.0 g)의 THF(10 ml)-메탄올(7.5 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 묽은 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수 용액으로 세정한 후 건조시키고, 증류로써 용매를 제거하였다. 아세토니트릴(3 ml), 톨루엔(21 ml) 및 DBU(0.42 ml)를 잔류물에 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물, 묽은 염산 및 포화 염수 용액의 순서로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 123-125 ℃ (일단 용융 후 다시 고화됨),
215-216℃(재용융)(에틸 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
[α]D: +11.1°(C=0.350, CHCl3)
C29H25N3O3F6·0.5 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.39; H, 4.47; N, 7.16
실측치(%): C, 59.64; H, 4.31; N, 7.01
참고예 14:
(R)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(3-히드록시-2-메틸프로필)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 9의 단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 (R)-3-아미노-2-메틸-1-프로판올과 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 101-103 ℃ (에틸 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 15:
(R)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(3-히드록시-2-메틸프로필)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 (R)-3-아미노-2-메틸-1-프로판올과 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 123-125 ℃ (일단 용융 후 다시 고화됨),
215-216℃(재용융)(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 13의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: -9.0°(C=0.346, CHCl3)
참고예 16:
(+/-)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-5-페닐)-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 9의 단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 4-아미노-2-메틸-1-부탄올과 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 217-219 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 17:
(+/-)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 4-아미노-2-메틸-1-부탄올과 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 129-130 ℃ (일단 용융 후 다시 고화됨),
188-190℃(재용융)(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 18:
(R)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 9 의 단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 테트라히드로피라닐(THF) 에테르와 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물의 THF 에테르를 엷은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 메탄올 중에 p-톨루엔술폰산과 실온에서 반응시켜 THF기를 제거하고, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 213-215 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 16의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: +1.0°(C=0.519, CHCl3)
(R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 하기 방법에 따라 제조하였다.
(S)-(-)-3-히드록시-2-메틸 프로피온산의 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하고, 참고 문헌[Kenji Mori, Tetrahedron, 39권, 3107-3109(1983), 거울상 이성질체의 합성 방법을 기재함; H. Mattes 등, Journal of Medicinal Chemistry, 30권, 1948-1951, 1987] 에 기재된 방법에 따라 반응시켜 (R)-4-히드록시-3-메틸부탄 니트릴 THF 에테르를 제조하였다.
[무색 오일상 물질, NMR (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.09(3H ×1/2, d, J=6.8 Hz), 1.10(3H ×1/2, d, J=6.8 Hz), 1.5-1.9(6H, m), 2.1-2.6(3H, m), 3.17-3.88(4H, m), 4.60(1H, b).]
상기 화합물(22.7 g)의 에틸 에테르의 용액(100 ml)을 수소화 리튬 알루미늄(3.7 g)의 에틸 에테르 현탁액(200 ml)에 0 ℃에서 강하게 교반하며 점진적으로 첨가하였다. 또한, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙수 중에 다시 냉각시키고, 물(3 ml), 15%의 수성 NaOH 및 물(10 ml)을 교반하며 첨가하였다. 생성된 침전물을 셀라이트(Celite)로 여과하여 분리하고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과 용액 및 세정 용액을 합치고 수성 탄산칼륨 및 포화 염수로 세정하고 건조시켰다. 용매를 증류제거하여, (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 무색 오일성 물질(21.7 g)로서 수득하였다.
참고예 19:
(R)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물을 참고예 13 에서와 동일한 방식으로 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르와 반응시키고 처리하여, 표제 화합물의 THF 에테르를 엷은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 실온에서 메탄올 중 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 THF기를 제거하고, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 123-125 ℃ (일단 용융 후 다시 고화됨),
205-206℃(재용융)(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 17의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: +1.2°(C=0.471, CHCl3)
참고예 20:
(S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 18에서 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르 대신에 (S)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 사용하고, 참고예 18에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 213-214 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 16의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: -1.5°(C=0.492, CHCl3)
참고예 21:
(S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 19에서 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르 대신에 (S)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 사용하고, 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 213-215 ℃ (일단 용융 후 다시 고화됨),
207-208℃(재용융)(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 17의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: -2.7°(C=0.391, CHCl3)
참고예 22:
N-(2-아미노에틸)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
티오닐 클로리드(0.15 ml) 및 DMF(촉매량)를 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산(145 mg)의 THF(5 ml) 용액에 첨가하고, 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물을 THF(5 ml)에 용해시켰다. 얼음으로 냉각하면서, 생성된 용액을 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-tert-부톡시카르보닐에틸렌디아민 (240 mg), 트리에틸아민(0.26 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 사용되는 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-tert-부톡시카르보닐에틸렌디아민은 THF 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트를 에틸렌디아민과 반응시켜 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]에틸렌디아민의 오일성 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트와 THF 중 트리에틸아민의 존재하에 추가로 반응시켜 오일성 물질로서 제조한다.
반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 용매를 증류로써 제거하였다. 이렇게 하여, N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복사미드를 담황색 오일로서 수득하였다.
(단계 2)
4N-HCl/에틸 아세테이트 용액(10 ml)을 단계 1에서 수득한 화합물에 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 담황색 오일(349 mg)로서 수득하였다.
참고예 23:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(3-히드록시프로필)-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 12의 단계 1에서 2-아미노에탄올 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하고, 참고예 12의 단계 1에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(3-히드록시프로필)아민을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 55-57 ℃ (에틸 에테르-헥산으로부터 재결정함)
C12H13NOF6의 원소 분석:
계산치(%): C, 47.85; H, 4.35; N, 4.65
실측치(%): C, 47.76; H, 4.32; N, 4.65
(단계 2)
참고예 12의 단계 2에서 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민 대신에 단계 1에서 수득한 아민을 사용하고, 참고예 12의 단계 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정(아민 결합에 대한 시스-트랜스 이성질체의 비율은 약 3:1이었다)으로서 수득하였다.
융점 121-122 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H19N2O2F6Cl의 원소 분석:
계산치(%): C, 55.77; H, 3.71; N, 5.42
실측치(%): C, 55.65 H, 3.70; N, 5.57
참고예 24:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
참고예 12의 단계 2에서 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산 대신에 2-클로로-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 사용하고, 참고예 12의 단계 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 146-148 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 25:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(3-히드록시프로필)-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
참고예 12의 단계 2에서 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산 대신에 2-클로로-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 사용하고, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(3-히드록시에틸)아민 대신에 참고예 23의 단계 12에서 수득한 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(3-히드록시프로필)아민과 반응시키고, 참고예 12의 단계 2에서와 동일하에 처리하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
참고예 26:
(+/-)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소)-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 (+/-)-3-아미노-1,2-프로판디올과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 담황색 포움으로서 수득하였다.
참고예 27:
N-벤질-8-옥소-5-페닐-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드
참고예 9의 단계 2에서 수득한 화합물을 참고예 3에서와 동일한 방식으로 벤질아민과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 188-189 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 28:
N-(3,4-디클로로벤질)-8-옥소-5-페닐-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드
참고예 9의 단계 2에서 수득한 화합물을 참고예 3에서와 동일한 방식으로 3,4-디클로로벤질아민과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
융점 198-200 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 29:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
2-클로로-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민[이 물질은 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트를 THF 중에 (S)-3-아미노-2-메틸프로판올과 반응시켜 제조하고, 이것은 무색 오일성 물질이며 NMR(200 MHz, CDCl3)로 확인된다 ppm:
과 반응시키는 것을 제외하고는, 참고예 12의 단계 2에서와 동일한 과정을 반복하였다.
참고예 12의 단계 2에서 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민 대신, 2-클로로-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 참고예 12에서와 동일한 방식으로 전술한 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 30:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-[(R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
참고예 29에서 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민 대신에 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-[(R)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민을 참고예 29에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 오일성 물질로서 수득하였다. 여기서 수득한 화합물의 NMR 스펙트럼(200 MHz, CDCl3)은 참고예 29에서 수득한 화합물과 동일하다.
참고예 31:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-6-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
에틸 2-클로로-6-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실레이트(15.43 g), 에탄올 (70 ml) 및 4N-수산화나트륨 수용액(70 ml)의 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 농축물에 염산을 첨가하여 산성(pH 3)으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 2-클로로-6-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 무색 결정(11.2 g)으로서 수득하였다.
융점 191-194 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
참고예 12의 단계 2에서 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산 대신에, 참고예 12의 단계 2에서와 동일한 방식으로 2-클로로-6-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산(앞의 단계 1에서 수득함)을 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 32:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(3-히드록시프로필)-6-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 N-[3,5-비스(트리프루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민과 반응시키는 대신에, 2-클로로-6-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실산을 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(3-히드록시프로필)아민과 반응시키는 것을 제외하고는, 참고예 12의 단계 2에서와 동일한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 33:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-메틸아미노카르보닐-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
디에틸 5-메틸-4-페닐-2,3-피리딘카르복실레이트(13.0 g)[이것은 일본 특허 공개 제 62-106081에 기재된 방법에 따라 제조하고, 융점은 73-74℃(에틸 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정함)이다], 수산화칼륨(20 g) 및 70 %-에탄올(200 ml)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증류로써 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 에테르로 세정하였다. 2N-염산을 첨가함으로써 수층의 pH를 2-3 으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 5-메틸-4-페닐-2,3-피리딘디카르복실산을 담황색 결정(3.06 g)으로서 수득하였다.
융점 187-188 ℃ (THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
전단계 1에서 수득한 화합물(2.9 g)을 환류하에 2 시간 동안 아세트산 무수물(50 ml) 중에 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 에탄올(50 ml)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 염수로 세정하고 건조시키고, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 5-메틸-4-페닐-2,3-피리딘디카르복실산의 2-에틸 에스테르 및 3-에틸 에스테르의 혼합물(약 3:2)을 담갈색 오일성 물질(3.39 g)로서 수득하였다.
(단계 3)
DMF(3 방울) 및 옥살릴 클로리드(2.0 ml)를 단계 2에서 수득한 오일성 물질(1.94 g)의 THF(30 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물을 THF(40 ml)에 용해시켰다. N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민(2.2 g) 및 트리에틸아민(2.0 ml)을 생성된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물, 묽은 염산, 탄산칼륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거하고, 실리카겔을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-에톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드를 무색 결정(1.31 g)으로서 수득하였다.
융점 138-139 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 4)
40 % 메틸아민-메탄올 용액(15 ml)을 단계 3에서 수득한 화합물(377 mg)의 THF(5 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 표제 화합물을 담황색 오일성 물질(370 mg)로서 수득하였다.
참고예 34:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸아미노카르보닐-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 33 의 단계 1 에서 디에틸 5-메틸-4-페닐-2,3-피리딘디카르복실레이트 대신에, 참고예 33 의 단계 1에서와 동일한 방식으로 디에틸 4-페닐-2,3-피리딘디카르복실레이트(일본 특허 공개 제 62-106081 참조)를 반응시키고 처리하여, 4-페닐-2,3-피리딘디카르복실산을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 146-148 ℃ (THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물을 참고예 33 의 단계 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 4-페닐-2,3-피리딘디카르복실산의 2-에틸 에스테르 및 3-에틸 에스테르의 혼합물(약 3:2)을 담갈색 오일성 물질로서 수득하였다.
(단계 3)
단계 2에서 수득한 오일성 물질을 참고예 33의 단계 3에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-에톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-3-피리딘카르복사미드를 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
(단계 4)
단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 33의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 35:
N-벤질-2-에톡시카르보닐-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
참고예 33의 단계 2에서 수득한 오일성 물질을 참고예 33의 단계 3에서와 동일한 방식으로 N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아민과 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 36:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(3-히드록시프로필)-5-메틸-2-메틸아미노카르보닐-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 33의 단계 2에서 수득한 오일성 물질을 참고예 33의 단계 3에서와 동일한 방식으로 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(3-히드록시프로필)아민과 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,2-에톡시카르보닐-N-(3-히드록시프로필)-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드를 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물을 참고예 33의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 37 내지 45에 기재된 화합물은 2-클로로-4-페닐-3-피리딘카르복실산 및 N-치환된-N-(치환된)벤질아민류 {각각 N-(2-히드록시에틸)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)아민, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-히드록시에틸)아민, N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(2-히드록시에틸)아민, N-벤질-N-[2-히드록시에틸]아민, N-(2-히드록시프로필)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)아민, N-벤질-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민, N-벤질-N[(R)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민, N-[3,5-비스트리플루오로메틸)벤질]-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민 및 N-[3,5-(비스트리플루오로메틸)벤질]-N-[(R)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민}을 사용하여 참고예 12의 단계 2에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업으로 담황색 오일성 물질로서 수득된다. 물리화학적 데이터는 다음과 같다.
참고예 37:
2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 38:
2-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 5:4 혼합물)
참고예 39:
2-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 40:
N-벤질-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-3-피리디카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 41:
2-클로로-N-(3-히드록시프로필)-4-페닐-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 4:3 혼합물)
참고예 42:
N-벤질-2-클로로-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 2:1 혼합물)
참고예 43:
N-벤질-2-클로로-N-[(R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
MR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 42의 화합물의 스펙트럼과 동일함
참고예 44:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 45:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-[(R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-4-페닐-3-피리딘카르복사미드
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 44의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
참고예 46:
N-벤질-7,8-디히드로-7-(4-히드록시부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하고, 참고예 2의 단계 4에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, N-벤질-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 208-209 ℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 4-아미노-1-부탄올을 사용하고, 참고예 13에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 205-207 ℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 47:
(R)-N-벤질-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 46의 단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올의 THF-에테르로부터 출발하고, 참고예 19에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 226-227 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 48:
(S)-N-벤질-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 45의 단계 1에서 수득한 화합물 및 (S)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올의 THF-에테르로부터 출발하고, 참고예 19에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 226-227 ℃(아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 47의 화합물의 스펙트럼과 동일함
참고예 49:
(R)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물 및 3,4,5-트리메톡시벤질아민을 사용하고, 참고예 2의 단계 4에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 5-(4-메틸페닐)-8-옥소-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 195-196 ℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올의 THF-에테르로부터 출발하고, 참고예 19에서와 실실적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 194-195 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 50:
(S)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
참고예 49의 단계 1에서 수득한 화합물 및 (S)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올의 THF-에테르로부터 출발하고, 참고예 19에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 194-195 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 49의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
참고예 51:
(R)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물 및 3,5-디메톡시벤질아민을 사용하고, 참고예 2의 단계 4에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, N-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 154-155 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올의 THF-에테르를 사용하고, 참고예 19에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업을 수행하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 169-172 ℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
2-클로로-4-(4-메틸페닐)-3-피리딘카르복실산[2-시아노-3-메틸-3-(4-메틸페닐)프로페노산 에틸 에스테르로부터 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈과 농축시킨 후, 염화수소를 사용하여 고리화하고 에스테르기를 알칼리성 가수분해하여 제조함: 융점 205-208 ℃(분해)] 및 N-치환된-N-(치환된)벤질아민류{즉, 각각 N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아민, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-히드록시에틸)아민, N-벤질-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민, 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-3-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]아민)}을 참고예 12의 단계 2에서와 실질적으로 동일하게 반응 및 워크업에 의해 사용하여 참고예 52 내지 55 및 144에 기재된 화합물을 담황색 오일성 물질로서 수득하였다.
물리화학적 데이터는 다음과 같다.
참고예 52:
N-벤질-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(4-메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 53:
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(4-메틸페닐)-3-피리디카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 7:4 혼합물)
참고예 54:
N-벤질-2-클로로-N-[(S)-3-히드록시-2-메티프로필]-4-(4-메틸페닐)-3-피리딘카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 55:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9-테트라히드로-5-(4-메틸페닐)-6,11-디옥소-11H-피라지노[2,1-g][1,7]나프티딘
참고예 1에서 수득한 화합물(200 mg), 트리에틸아민(0.20 ml), 메탄술포닐 클로리드(0.10 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 물로 세정하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(2-메탄술포닐옥시에틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드를 수득하였다. 이 화합물을 DMF(5 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(60 % 오일성) (30 mg)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물, 묽은 염산 및 물로 세정하고 건조시켰다. 용매를 증류로써 제거한 후, 표제 화합물을 무색 결정(109 mg)으로서 수득하였다.
융점 270-271 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C27H19N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.02; H, 3.60; N, 7.91
실측치(%): C, 61.07; H, 3.50; N, 7.85
참고예 56:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-5-(4-메틸페닐)-6,12-디옥소[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 2에서 수득한 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(3-클로로프로필)-7,8-디히드로-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드(66 mg), 수소화나트륨(60 % 오일성) (84 mg) 및 THF(3 ml)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 2N-HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 수성 탄산칼륨으로 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류로써 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(35 mg)으로서 수득하였다.
융점 194-195 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C28H21N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.65; H, 3.88; N, 7.70
실측치(%): C, 61.29; H, 4.06; N, 7.61
참고예 57:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 5에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 192-193 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 58:
6,7,8,9,10,12-헥사히드로-7-(2-메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-6,12-디옥소[1,4]-디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 6에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 264-266 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 59:
6,7,8,9,10,11-헥사히드로-7-(2-메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]-디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 7에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 235-235 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정함)
참고예 60:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11,12,14-옥타히드로-5-(4-메톡시페닐)-6,14-디옥소-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 8에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 177-179 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 61:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-6,12-디옥소-5-페닐[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 9에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 244-245 ℃ (에틸 아세테이트-THF-에틸로부터 재결정함)
참고예 62:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 10에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 205-206 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 63:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[1,2-b][2,7]나프티리딘
참고예 11에서 수득한 화합물을 참고예 55에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 231-233 ℃ (THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 64:
7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-데카히드로-2-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[1,2-b][2,7]나프티리딘
참고예 63에서 수득한 화합물(250 mg), 요오도메탄(3 ml) 및 에틸 아세테이트(6 ml)의 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 증류로써 용매를 제거한 후, 잔류물을 메탄올(15 ml)에 용해시켰다. 0 ℃에서 교반하며 나트륨 보로히드리드(50 mg)를 생성된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 추가로 교반한 후, 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 생성된 농축물에 첨가한 후, 물로 세정하고 건조시켰다. 이어서, 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(15 ml)에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소 (50 % 수소) (100 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과로써 촉매를 제거하고, 여과물로부터 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트(등록상표) 에틸 아세테이트:메탄올 = 4:1) 처리하여, 표제 화합물을 담황색 결정(150mg)으로서 수득하였다.
융점 233-235 ℃ (THF-에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 65:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사페진
나트륨 보로히드리드(60 % 오일성) (60 mg)를 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-페닐-3-피리딘카르복사미드 (참고예 12) (348 mg) 의 THF(15 ml) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물로 세정하고 건조시켰다. 증류로써 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 무색 결정(278 mg)으로서 수득하였다.
융점 200-201 ℃ (에탄올-헥산으로부터 재결정함)
EI-MS m/z: 466(M+) [(C23H16N2O2F6)+].
참고예 66:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,12-디옥소[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 13에서 수득한 화합물(700 mg), 트리에틸아민(0.41 ml), 메탄술포닐 클로리드(0.224 ml) 및 THF(15 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(15 ml)을 첨가하고, 실온에서 30 분간 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 묽은 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF(15 ml)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(60 % 오일성) (76 mg)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산, 수성 탄산나트륨 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 건조시키고, 증류로써 용매를 제거하였다. 실리카겔을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1) 처리한 후, 표제 화합물을 무색 결정 (408 mg)으로서 수득하였다.
융점 179-180 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C29H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
실측치(%): C, 62.00; H, 4.08; N, 7.24
[α]D: -60.2°(C=0.348, MeOH)
참고예 67:
(9S)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-메틸-6,12-디옥소-5-페닐[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 14에서 수득한 화합물을 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 150-152 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C28H21N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.65; H, 3.88; N, 7.70
실측치(%): C, 61.33; H, 3.89; N, 7.51
[α]D: +69.8°(C=0.353, MeOH)
참고예 68:
(9S)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,12-디옥소[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 15에서 수득한 화합물을 참고예 66 에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 179-180 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 66의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
C29H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
실측치(%): C, 61.94; H, 4.16; N, 7.24
[α]D: +58.2°(C=0.353, MeOH)
참고예 69:
(+/-)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
메탄술포닐 클로리드(0.29 ml)를 교반하고 얼음으로 냉각시키면서 트리에틸아민(0.56 ml) 및 참고예 16에서 수득한 화합물(830 mg)의 THF(15 ml) 용액에 첨가하였다. 얼음으로 계속 냉각시키면서, 생성된 혼합물을 50 분간 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (15 ml)을 첨가하고, 실온에서 40 분간 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF(25 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨 (60 % 오일성) (90 mg)을 첨가하고, 환류하에 가열하며 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산, 수성 탄산나트륨 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 건조시켰다. 증류로서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 무색 결정 (460 mg)으로서 수득하였다.
융점 257-258 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
실측치(%): C, 61.93; H, 4.05; N, 7.57
참고예 70:
(+/-)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 17에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 280-281 ℃ (에틸 아세테이트-THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C30H25N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
실측치(%): C, 62.61; H, 4.21; N, 7.12
참고예 71:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 18에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 245-247 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 69의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: +133.8°(C=0.51, MeOH)
C29H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
실측치(%): C, 62.13; H, 4.13; N, 7.40
참고예 72:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 19에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 226-228 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 70의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: +109.4°(C=0.541, MeOH)
C30H25N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
실측치(%): C, 62.55; H, 4.56; N, 7.10
참고예 73:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 20에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 242-244 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 69의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: -130.4°(C=0.496, MeOH)
C29H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
실측치(%): C, 62.07; H, 4.15; N, 7.36
참고예 74:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 21에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 227-228 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 70의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
[α]D: -107.1°(C=0.521, MeOH)
C30H25N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
실측치(%): C, 62.55; H, 4.40; N, 7.13
참고예 75:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐-1H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀
참고예 22에서 수득한 화합물(370 mg), 무수 탄산칼륨(200 mg) 및 크실렌(10 ml)의 혼합물을 환류하에 가열하며 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다
융점 242-243 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C23H17N3OF6의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.36; H, 3.68; N, 9.03
실측치(%): C, 59.24; H, 3.66; N, 9.06
EI-MS m/z: 465(M+) [(C23H17N3OF6)+].
참고예 76:
5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
참고예 23에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 188-189 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H18N2O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.00; H, 3.78; N, 5.83
실측치(%): C, 59.92; H, 3.76; N, 5.89
참고예 77:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-7-페닐-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 24에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 179-181 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 78:
5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
참고예 25에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 180-182 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 79:
(+/-)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-히드록시-5-(4-메틸페닐)-6,12-디옥소[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 26에서 수득한 화합물을 참고예 56과 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 282-283 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
C28H21N3O3F6·1/4 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.42; H, 3.83; N, 7.42
실측치(%): C, 59.45; H, 3.74; N, 7.39
EI-MS m/z: 561(M+) [(C28H21N3O3F6)+].
참고예 80:
7-벤질-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-6,12-디옥소-5-페닐[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
7-벤질-7,8-디히드로-7-(3-히드록시프로필)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드(이것은 참고예 27에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 3-아미노-1-프로판올과 반응시키고 처리하여 수득됨)를 참고예 12에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 210-212 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 81:
7-벤질-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
7-벤질-7,8-디히드로-7-(5-히드록시부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드(이것은 참고예 27에서 수득한 화합물을 참고예 16에서와 동일한 방식으로 4-아미노-1-부탄올과 반응시키고 처리하여 수득됨)를 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 243-244 ℃(아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 82:
7-벤질-6,7,8,9,10,11,12,14-옥타히드로-6,14-디옥소-5-페닐-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
7-벤질-7,8-디히드로-7-(5-히드록시펜틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드(이것은 참고예 27에서 수득한 화합물을 참고예 16에서와 동일한 방식으로 5-아미노-1-펜탄올과 반응시키고 처리하여 수득됨)를 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 224-226 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 83:
7-(3,4-디클로로벤질)-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-6,12-디옥소-5-페닐-[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘
7-(3,4-디클로로벤질)-7,8-디히드로-7-(3-히드록시프로필)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드(이것은 참고예 28에서 수득한 화합물을 참고예 13에서와 동일한 방식으로 3-아미노-1-프로판올과 반응시키고 처리하여 수득됨)를 참고예 66에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 224-226 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 84:
7-(3,4-디클로로벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
7-(3,4-디클로로벤질)-7,8-디히드로-7-(5-히드록시부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘카르복사미드(이것은 참고예 28에서 수득한 화합물을 참고예 16에서와 동일한 방식으로 4-아미노-1-부탄올과 반응시키고 처리하여 수득됨)를 참고예 15에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 236-238 ℃(아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 85:
(S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-3,8-디메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
참고예 29에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 147-148 ℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정함)
C26H22N2O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.42; H, 4.36; N, 5.51
실측치(%): C, 61.30; H, 4.52; N, 5.70
[α]D 20: -106.8°(C=0.257, CHCl3)
참고예 86:
(R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-3,8-디메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
참고예 30에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 147-149 ℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 85의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
C26H22N2O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.42; H, 4.36; N, 5.51
실측치(%): C, 61.26; H, 4.33; N, 5.69
[α]D 20: +102.5°(C=0.573, CHCl3)
참고예 87:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 31에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 151-153 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H18N2O2F6·1/4 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.44; H, 3.85; N, 5.78
실측치(%): C, 59.42; H, 3.82; N, 5.84
참고예 88:
5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-9-메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
참고예 32에서 수득한 화합물을 참고예 65에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 164-165 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H20N2O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.73; H, 4.08; N, 5.68
실측치(%): C, 60.43; H, 4.04; N, 5.74
참고예 89:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 9-옥시드
m-클로로퍼벤조산(870 mg)을 참고예 87에서 수득한 화합물(1.20 g)의 클로로포름(30 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 탄산칼륨 수용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산칼륨 수용액으로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(1.10 g)으로서 수득하였다.
융점 181-183 ℃(THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H18N2O3F6·1/2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 57.03; H, 3.79; N, 5.54
실측치(%): C, 57.15; H, 3.77; N, 5.16
참고예 90:
5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-9-메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드
참고예 88에서 수득한 화합물을 참고예 89에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정(727 mg)으로서 수득하였다.
융점 116-118 ℃(에탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
C25H20N2O3·1/2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.31; H, 4.01; N, 5.44
실측치(%): C, 58.71; H, 4.38; N, 5.31
참고예 91:
8-아세톡시메틸-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 89에서 수득한 화합물(939 mg) 및 아세트산 무수물(25 ml)의 혼합물을 환류하에 20 분간 가열하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 탄산칼륨 수용액을 잔류물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(740 mg)으로서 수득하였다.
융점 122-124℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C26H20N2O4F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.00; H, 3.74; N, 5.20
실측치(%): C, 57.60; H, 4.02; N, 5.09
참고예 92:
9-아세톡시메틸-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
참고예 90에서 수득한 화합물을 참고예 91에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정(479 mg)으로서 수득하였다.
융점 156-157 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C27H22N2O4F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.70; H, 4.01; N, 5.07
실측치(%): C, 58.81; H, 4.11; N, 5.17
참고예 93:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-클로로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
옥시염화인(1.24 ml) 및 트리에틸아민(1.85 ml)을 실온에서 교반하여 참고예 89에서 수득한 화합물(4.40 g)의 디클로로메탄(100 ml) 용액에 동시에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열한 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 탄산칼륨 수용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트-THF로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(1.44 g)으로서 수득하였다.
융점 183-184 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR (200MHz, CDCl3) ppm: 3.73(2H, t, J=5.4Hz), 4.51(2H, t, J=5.4Hz), 4.66(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.55(5H, m), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)
C24H17N2O2F6Cl의 원소 분석:
계산치(%): C, 55.99; H, 3.33; N, 5.44
실측치(%): C, 55.75; H, 3.53; N, 5.27
참고예 94:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시메틸-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(151 mg), THF(2 ml), 메탄올(1 ml) 및 28 % 나트륨 메톡시드-메탄올 용액(1 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(118 mg)으로서 수득하였다.
융점 139-140 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H20N2O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.83; H, 3.95; N, 5.49
실측치(%): C, 58.73; H, 3.95; N, 5.57
참고예 95:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-(1-메틸에틸)-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(150 mg), THF(1 ml), 이소프로판올(10 ml) 및 수소화나트륨(60 % 오일성) (120 mg)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 실리카겔을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정(74 mg)으로서 수득하였다.
융점 134-136 ℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정함)
C27H24N2O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.22; H, 4.49; N, 5.20
실측치(%): C, 60.00; H, 4.61; N, 5.07
참고예 96:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸티오닐메틸-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(125 mg), 메탄올(5 ml) 및 15 % 메틸메르캅탄 수용액(1 ml)의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(103 mg)으로서 수득하였다.
융점 165-166 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H20N2O2SF6·1/6 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 56.71; H, 3.87; N, 5.29
실측치(%): C, 56.67; H, 3.87; N, 5.23
참고예 97:
8-아미노메틸-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(500 mg), THF(10 ml) 및 수성 25 % 암모니아 (10 ml)의 혼합물을 밀봉관에서 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 증류로서 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(443 mg)으로서 수득하였습니다.
융점 188-191 ℃(THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
C24H19N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.19; H, 3.87; N, 8.48
실측치(%): C, 58.36; H, 3.81; N, 8.00
참고예 98:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸아미노메틸-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(150 mg) 및 40 % 메틸아민-메탄올 용액의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(115 mg)으로서 수득하였다.
융점 152-154 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H21N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.94; H, 4.15; N, 8.25
실측치(%): C, 58.71; H, 4.25; N, 8.35
참고예 99:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-디메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(150 mg)의 THF(3 ml) 용액에 디메틸아민(1 ml)을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(128 mg)으로서 수득하였다.
융점 186-188 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C26H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.66; H, 4.43; N, 8.03
실측치(%): C, 59.43; H, 4.49; N, 7.84
참고예 100:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-시클로프로필아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
참고예 93에서 수득한 화합물(155 mg)의 THF(10 ml) 용액에 시클로프로필아민(0.5 ml)을 첨가한 후, 환류하에 15 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 실리카겔을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1) 처리하여, 생성물을 분리하고 정제하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(127 mg)으로서 수득하였다.
융점 129-131 ℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정함)
C27H23N3O2F6·1/6 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.22; H, 4.37; N, 7.80
실측치(%): C, 59.98; H, 4.40; N, 7.85
참고예 101:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-(N-메틸피페라지노메틸)-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
N-메틸피페라진(1 ml)을 참고예 93에서 수득한 화합물(150 mg)의 THF(1 ml) 용액에 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(105 mg)으로서 수득하였다.
융점 181-182 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C26H28N4O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.20; H, 4.88; N, 9.68
실측치(%): C, 59.96; H, 5.00; N, 9.51
참고예 102:
8-아세틸아미노메틸-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
아세트산 무수물(1 ml)을 참고예 97에서 수득한 화합물(150 mg)의 피리딘(3 ml) 용액에 첨가한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1N-염산 및 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(113 mg)으로서 수득하였다.
융점 223-224 ℃(THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
C26H21N3O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.10; H, 3.94; N, 7.82
실측치(%): C, 58.06; H, 3.97; N, 7.99
참고예 103:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-메탄술포닐아미노메틸-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
트리에틸아민(0.085 ml) 및 메탄술포닐 클로리드(0.050 ml)를 참고예 97에서 수득한 화합물(150 mg)의 THF(5 ml) 용액에 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탄산칼륨 수용액 및 물로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(108 mg)으로서 수득하였다.
융점 194-195 ℃(THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H21N3O4SF6·1/2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 51.55; H, 3.80; N, 7.21
실측치(%): C, 51.43; H, 3.78; N, 7.07
참고예 104:
6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-3,9-디메틸-5,10-디옥소-4-페닐피리도[2,3-f][1,4]옥사조신
트리에틸아민(0.42 ml) 및 메탄술포닐 클로리드(0.24 ml)를 참고예 33에서 수득한 화합물(370 mg)의 THF(15 ml) 용액에 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(15 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 40 분간 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산 및 포화 염수 용액으로 세정하고 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF(30 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(60 % 오일성) (84 mg)을 첨가하고, 환류하에 40 분간 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 묽은 염산, 탄산나트륨 수용액 및 포화 염수 용액으로 세정한 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 무색 결정(213 mg)으로서 수득하였다.
융점 203-205 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C26H21N3O2F6·0.2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.48; H, 4.11; N, 8.00
실측치(%): C, 59.39; H, 4.13; N, 7.83
EI-MS m/z: 521(M+) [(C26H21N3O2F6)+].
참고예 105:
6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-9-메틸-5,10-디옥소-4-페닐피리도[2,3-f][1,4]옥사조신
참고예 34에서 수득한 화합물을 참고예 104에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 167-169 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H19N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.18; H, 3.77; N, 8.28
실측치(%): C, 58.90; H, 3.81; N, 8.05
참고예 106:
6-벤질-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-3,9-디메틸-5,10-디옥소-4-페닐피리도[2,3-f][1,4]디옥사조신
N-벤질-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-메틸아미노카르보닐-4-페닐-3-피리딘카르복사미드(이것은 참고예 35에서 수득한 화합물을 참고예 33의 단계 4에서와 동일한 방식으로 메틸아민과 반응시키고 처리하여 수득함)를 참고예 104에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 183-184 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H23N3O2의 원소 분석:
계산치(%): C, 74.78; H, 6.01; N, 10.09
실측치(%): C, 74.52; H, 6.13; N, 10.82
참고예 107:
6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-에틸-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-3-메틸-5,10-디옥소-4-페닐피리도[2,3-f][1,4]디옥사조신
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-에틸아미노카르보닐-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복사미드(이것은 참고예 33의 단계 3에서 수득한 화합물을 참고예 33의 단계 4에서와 동일한 방식으로 에틸아민과 반응시키고 처리하여 수득함)를 참고예 104에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 228-229 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C27H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.56; H, 4.33; N, 7.85
실측치(%): C, 60.28; H, 4.51; N, 7.65
참고예 108:
6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-3,10-디메틸-5,11-디옥소-4-페닐-5H-피리도[2,3-g][1,5]디아조닌
참고예 36서 수득한 화합물을 참고예 104에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 247-249 ℃(THF-에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C27H23N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.56; H, 4.33; N, 7.85
실측치(%): C, 60.41; H, 4.46; N, 7.87
EI-MS m/z: 535(M+) [(C27H23N3O2F6)+].
참고예 109:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-히드록시메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
8-아세톡시메틸-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (참고예 91) (4.51 g), 에탄올(50 ml) 및 4N-NaOH(50 ml)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 물을 첨가하였다. 묽은 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 약 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 결정(4.10 g)으로서 수득하였다.
융점 199-201 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 110:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복실산
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-히드록시메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (참고예 109) (3.49 g), 2N-NaOH(100 ml) 및 과망간산칼륨(2.22 g)의 혼합물을 실온에서 45 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 티오황산나트륨(10 ml)을 첨가하였다. 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 약 3로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-THF(1:2)로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 결정(2.74 g)으로서 수득하였다.
융점 119-123 ℃(메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 111:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복실산 (참고예 110) (220 mg), THF(15 ml), DMF(촉매량) 및 티오닐 클로리드(0.087 ml)의 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF(10 ml)에 용해시켰다. 용액에 수성 암모니아(2 ml)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 농축물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 결정(163 mg)으로서 수득하였다.
융점 221-222 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 112 내지 117 의 화합물을 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복실산(참고예 110)(산 클로리드를 통해) 및 치환 아민(메틸아민, 디메틸아민, n-부틸아민, 피페리딘, 모르폴린 및 1-메틸피페라진)을 사용하여 참고예 111에 기재된 방법 및 워크업에 의해 유사하게 제조하였다. 물리화학적 데이터는 다음과 같다.
참고예 112:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드
융점 145 ℃(분해) (THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 113:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N,N-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드
융점 235-236 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 114:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N--n-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드
융점 194-196 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 115:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐-8-피페리디노카르보닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
융점 218-220 ℃ (THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 116:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-모르폴리노카르보닐-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
융점 265-266 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 117:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-8-[1-(4-메틸피페라지닐)카르보닐]-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카르복사미드
융점 196-198 ℃ (THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 118 내지 126에 기재된 화합물은 참고예 65에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업에 의해(즉, THF 중 수소화나트륨의 존재하에 고리화하여) 각각 참고예 37 내지 45의 화합물로부터 무색 결정으로서 수득된다. 물리화학적 데이터는 다음과 같다.
참고예 118:
2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐-4-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리도[3,2-f][1,4]옥사페진
융점 177-179 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 119:
4-(3,4-디클로로벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사페진
융점 189-192 ℃ (THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 120:
4-(3,4-디메톡시벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사페진
융점 175-176 ℃ (THF-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 121:
4-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-페닐피리도[3,2-f][1,4]옥사페진
융점 209-211 ℃ (메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 122:
2,3,4,5-테트라히드로-6-옥소-7-페닐-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 155-156 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 123:
(S)-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 139-141 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 124:
(R)-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-3-메톡시-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 139-140 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 123의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
참고예 125:
(S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 142-143 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 126:
(S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-6-옥소-7-페닐-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 142-143 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 125의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
참고예 127:
7-벤질-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 46에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하였다.
융점 239-241 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 128:
(9R)-7-벤질-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 47에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하였다.
융점 218-220 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 129:
(9S)-7-벤질-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 47에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하였다.
융점 218-220 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 74의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
참고예 130:
(9R)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-7-(3,4,5-트리메톡시벤질)-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 49에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하였다.
백색 분말.
참고예 131:
(9S)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-7-(3,4,5-트리메톡시벤질)-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 50에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하였다.
백색 분말.
NMR(200 MHz, CDCl3) ppm: 참고예 76의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
참고예 132:
(9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘
참고예 51에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하였다.
융점 206-208 ℃ (에탄올-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 133 내지 136에 기재된 화합물은 참고예 65에서와 실질적으로 동일한 반응 및 워크업에 의해(즉, THF 중 수소화나트륨의 존재하에 고리화하여) 각각 참고예 52 내지 54 및 114의 화합물로부터 무색 결정으로서 수득된다. 물리화학적 데이터는 다음과 같다.
참고예 133:
4-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-(4-메틸페닐)피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
융점 203-204 ℃ (메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
NMR (200MHz, CDCl3) ppm: 2.41(3H, s), 3.64(2H, t, J=5.4Hz), 4.32(2H, t, J=5.4Hz), 4.78(2H, s), 7.21(1H, d, J=5.2Hz), 7.25(4H, s), 7.38(5H, s), 8.37(1H, d, J=5.2Hz), 7.25(4H, s), 7.38(5H, s), 8.37(1H, d, J=5.2 Hz).
참고예 134:
4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-6-(4-메틸페닐)피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
융점 212-213 ℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 135:
(S)-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-7-(4-메틸페닐)-6-옥소-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 148-149 ℃ (아세톤-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 136:
(S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-7-(4-메틸페닐)-6-옥소-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신
융점 159-160 ℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 137:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-히드록시메틸페닐)-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
스트렙토마이케스 수브루틸루스 IFO 13388을 0.4 %의 이스트 추출물, 1 % 의 맥아 추출물, 0.4 % 글루코스 및 2 % 한천(ISP 매질 번호 2)을 함유하는 pH 7.3 의 사면 한천에서 14 일간 28 ℃에서 배양하였다. 별도로, 0.5 %의 글루코스, 5 % 의 덱스트린, 3.5 %의 거친 콩가루 및 0.7 % 의 탄산칼슘을 함유하는 매질을 준비하고, 40 ml 의 매질을 200 ml 의 얼렌메이어 플라스크에 도입하고 120 ℃ 에서 20 분간 증기로 멸균하였다. 배양 미생물을 백금 루프를 통해 상기 매질에 접종하고, 탕진하며 48 시간 동안 28 ℃에서 배양하였다. 생성된 배지 1 ml를 동일한 매질을 함유하는 13 개의 플라스크 각각에 이동시키고, 탕진하며 28 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 참고예 72에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 (104 mg)의 DMSO 용액(5.2 ml)을 각 배지에 0.4 ml의 양으로 첨가하고, 탕진하며 28 ℃에서 48 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 2N 황산으로 각 배지의 pH를 4로 조정하고, 500 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다.
추출물을 농축시키고, 농축물을 분리하고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올 = 9:1)에 의하여 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정(30 mg)으로서 수득하였다.
융점: 240-241 ℃ (에틸 아세테이트-에틸 에테르부터 재결정함)
C30H25N3O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.12; H, 4.27; N, 7.13
실측치(%): C, 61.15; H, 4.21; N, 7.03
EI-MS m/z: 589(M+) [(C30H25N3O3F6)+].
참고예 138:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-포르밀페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
스트렙토마이케스 타나시엔시스속, 케팔로마이케티쿠스 IFO 13929를 0.4 %의 이스트 추출물, 1 % 의 맥아 추출물, 0.4 % 글루코스 및 2 % 한천(ISP 매질 번호 2)을 함유하는 pH 7.3 의 사면 한천에서 28 ℃에서 14 일간 배양하였다. 별도로, 0.5 %의 글루코스, 5 % 의 덱스트린, 3.5 %의 거친 콩가루 및 0.7 %의 탄산칼슘을 함유하는 매질을 준비하고, 40 ml 의 매질을 200 ml 의 얼렌메이어 플라스크에 도입하고 120 ℃ 에서 20 분간 증기로 멸균하였다. 배양 미생물을 백금 루프를 통해 상기 매질에 접종하고, 탕진하며 48 시간 동안 28 ℃에서 배양하였다. 생성된 배지 1 ml를 동일한 매질을 함유하는 25 개의 플라스크 각각에 이동시키고, 탕진하며 28 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 참고예 72에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 (200 mg)의 DMSO 용액(10 ml)을 각 배지에 0.4 ml의 양으로 첨가하고, 탕진하며 28 ℃에서 48 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 2N 황산으로 각 배지의 pH를 4로 조정하고, 1 L 에틸 아세테이트로 추출하였다.
추출물을 농축시키고, 농축물을 분리하고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올 = 9:1)에 의하여 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 구조는 참고예 139에서 별도로 제조한 생성물의 NMR 스펙트럼과 비교하여 측정한다.
참고예 139:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-포르밀페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 137에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-히드록시메틸페닐)-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 (109 mg), 이산화망간(1.3 g) 및 디클로메탄(13 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 셀라이트로 여과하여 분리하였다. 여과물을 농축시켜, 표제 화합물을 무색 결정(70 mg)으로서 수득하였다.
융점 : 213-214 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H23N3O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.33; H, 3.95; N, 7.15
실측치(%): C, 61.25; H, 4.04; N, 7.11
EI-MS m/z: 587(M+) [(C30H23N3O3F6)+].
참고예 140:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-카르복시페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
스트렙토마이케스 라벤둘리그리세우스 IFO 13405를 0.4 %의 이스트 추출물, 1 % 의 맥아 추출물, 0.4 % 글루코스 및 2 % 한천(ISP 매질 번호 2)을 함유하는 pH 7.3 의 사면 한천에서 28 ℃에서 14 일간 배양하였다. 별도로, 0.5 %의 글루코스, 5 % 의 덱스트린, 3.5 %의 거친 콩가루 및 0.7 %의 탄산칼슘을 함유하는 매질을 준비하고, 40 ml 의 매질을 200 ml 의 얼렌메이어 플라스크에 도입하고 120 ℃ 에서 20 분간 증기로 멸균하였다. 배양 미생물을 백금 루프를 통해 상기 매질에 접종하고, 탕진하며 48 시간 동안 28 ℃에서 배양하였다. 생성된 배지 1 ml를 동일한 매질을 함유하는 13 개의 플라스크 각각에 이동시키고, 탕진하며 28 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 참고예 72에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 (200 mg)의 DMSO 용액(10 ml)을 각 배지에 0.4 ml의 양으로 첨가하고, 탕진하며 28 ℃에서 48 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 2N 황산으로 각 배지의 pH를 4로 조정하고, 1 L 에틸 아세테이트로 추출하였다.
추출물을 농축시키고, 농축물을 1N 수성 수산화나트륨으로 추출하였다. 2N 염산으로 추출물의 pH를 3-4으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 분리하고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올 = 9:1)에 의하여 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정(58 mg)으로서 수득하였다.
융점 : 300-301 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
EI-MS m/z: 603(M+) [(C30H23N3O4F6)+].
참고예 141:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 N-옥시드
참고예 72에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸--5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 (1.60 g), m-클로로퍼벤조산(1.2 g) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 탄산칼륨 및 포화 염수로 세정하고 건조시켰다. 용매를 증류제거하여, 표제 화합물을 담황색 결정(0.73 g)으로서 수득하였다.
융점 : 237-239 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H25N3O3F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 61.12; H, 4.27; N, 7.13
실측치(%): C, 60.77; H, 4.55; N, 7.00
참고예 142:
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-히드록시메틸페닐)-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 N-옥시드
참고예 137에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-히드록시메틸페닐)-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘(100 mg), 4-디메틸아미노피리딘(촉매량), 아세트산 무수물(0.1 ml) 및 피리딘(3 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증류제거하였다. 에틸 아세테이트를 제거한 후, 잔류물을 묽은 염산 및 포화 염수로 세정하고 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)에 용해하였다. m-클로로퍼벤조산(102 mg)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.1 N 수성 수산화나트륨으로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 메탄올(10 ml) 및 1N 수성 수산화나트륨(2 ml)을 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류제거하여, 표제 화합물을 담황색 결정(28 mg)으로서 수득하였다.
융점: 240-243 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
참고예 143
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-카르복시페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 N-옥시드
디아조메탄(N-니트로조메틸 우레아 및 수산화칼륨을 사용하여 제조함)을 함유하는 에틸 에테르(10 ml)를 참고예 140에서 수득한 (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-카르복시페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘 (200 mg)의 THF 용액(20 ml)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 디클로메탄(20 ml)에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산(0.6 g)을 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 수성 수산화나트륨 및 물로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 메탄올(20 ml) 및 1N 수성 수산화나트륨(95 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 30 분간 가열하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 이어서 잔류물에 물을 첨가하고, 2N 염산으로 추출물의 pH를 2-3으로 조정하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류제거하여, 표제 화합물을 담황색 결정(88 mg)으로서 수득하였다.
참고예 144
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-[(S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-4-(4-메틸페닐)-3-피리딘 카르복사미드
(아미드 회전 이성질체의 1:1 혼합물)
참고예 145:
(9R)-[10,10,11,11-2H4]-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘-6,13-디온 (참고예 72의 화합물의 d4유도체)
(단계 1)
(S)-(+)-3-히드록시-2-메틸 프로피온산 메틸 에스테르
THF-에테르(39.5 g)의 에틸 에테르 용액(60 ml) (문헌[Joji Mori, Tetrahedron, 39, 3107-3109(1983): 거울상 이성질체의 합성 방법이 기재됨]에 기재된 방법에 따라 제조함)을 0 ℃에서 격렬하게 교반하며 에틸 에테르(200 ml) 중의 중수소화 리튬 알루미늄(5.80g)의 현탁액에 점진적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수상에서 다시 냉각시키고, 1N 수성 수산화나트륨(24 ml) 및 THF(24 ml)의 혼합 용액을 교반하며 첨가하였다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여과물을 건조시키고, 용매를 증류제거하여, (S)-[1,1-2H2]-2-메틸-1,3-프로판디올 모노-THF 에테르를 무색 오일성 물질(35.6 g)로서 수득하였다.
(단계 2)
p-톨루엔술포닐 클로리드(39 g)를 냉각 및 교반하에 단계 1에서 수득한 화합물(35.6 g)의 피리딘 용액(150 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 에테르로 희석하고, 물, 묽은 염산 및 염수로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류로써 제거하였다. 잔류물을 DMSO(150 ml)에 용해시키고, 시안화나트륨(13 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 헥산으로 희석한 후, 용액을 물로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류제거하여, (R)-[2,2-2H2]-4-히드록시-3-메틸부탄니트릴 THF 에테르를 담황색 오일성 물질(19.1 g)로서 수득하였다.
NMR (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.09(3H ×1/2, d, J=6.0 Hz), 1.10(3H ×1/2, d, J=6.8 Hz), 1.5-1.9(6H, m), 2.6(1H, m), 3.16-3.88(4H, m), 4.60(1H, b).
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물(19.1 g)의 에틸 에테르 용액(80 ml)을 0 ℃에서 격렬하게 교반하며 에틸 에테르(200 ml) 중의 중수소화 리튬 알루미늄(4.85 g)의 현탁액에 점진적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수상에서 다시 냉각시키고, 1N 수성 수산화나트륨(20 ml) 및 THF(20 ml)의 혼합 용액을 교반하며 첨가하였다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여과물을 건조시키고, 용매를 증류제거하여, (R)-[3,3,4,4,-2H2]-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 담황색 오일성 물질(19.3 g)로서 수득하였다.
(단계 4)
단계 3에서 수득한 화합물 및 참고예 3에서 수득한 화합물을 참고예 5에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, (R)-N-[3,5-(비스트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-([1,1,2,2-2H4]-4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-1,7-나프틸리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 205-207 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H23D4F6N3O3·1/2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.60; H, 4.00; D, 1.33; N, 6.95
실측치(%): C, 59.94; H, 3.82; D, 1.29; N, 7.13
(단계 5)
단계 4에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 227-229 ℃(에틸 아세테이트-메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H21D4F6N3O2의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.39; H, 3.66; D, 1.39; N, 7.28
실측치(%): C, 62.41; H, 3.65; D, 1.35; N, 7.21
EI-MS m/z: 577(M+), 558, 350, 313
[α]D: +116.6°(C=0.541, MeOH)
참고예 146:
(9R)-[10,10,11,11-2H4]-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-5-(4-히드록시메틸페닐)-9-메틸-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘-6,13-디온 (참고예 137의 화합물의 d4유도체)
참고예 145에서 수득한 화합물을 참고예 137에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 241-242 ℃(에틸 아세테이트-메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H21D4F6N3O3·1/2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.80; H, 3.68; D, 1.34; N, 6.97
실측치(%): C, 59.76; H, 3.78; D, 1.40; N, 6.73
EI-MS m/z: 593(M+), 554, 519, 366, 313
[α]D: +94.2°(C=0.538, MeOH)
참고예 147:
(9R)-[10,10,11,11-2H4]-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-포르밀페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘-6,13-디온 (참고예 138의 화합물의 d4유도체)
참고예 146에서 수득한 화합물을 참고예 138 또는 139에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 215-216 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H19D4F6N3O3의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.91; H, 3.24; D, 1.36; N, 7.10
실측치(%): C, 60.89; H, 3.31; D, 1.36; N, 6.99
EI-MS m/z: 591(M+), 572, 517, 364, 313
[α]D: +106.1°(C=0.510, MeOH)
참고예 148:
(9R)-[10,10,11,11-2H4]-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-카르복시페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘-6,13-디온 (참고예 140의 화합물의 d4유도체)
과망간산칼륨(1.7 g)을 참고예 146에서 수득한 화합물(2.0 g), t-톨루엔(80 ml) 및 0.3N 수성 수산화나트륨(55 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 교반하여 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에탄올(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통해 여과로 제거하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액 및 세정물을 합친 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 1N 수성 수산화나트륨에 용해시켰다. 이 용액을 에틸 에테르 및 THF의 혼합 용액으로 세정한 후, 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 건조시키고, 용매를 증류제거하여, 표제 화합물을 무색 결정(1.71 g)으로서 수득하였다.
융점: 302-303 ℃(에틸 아세테이트-메탄올-에틸 에테르로부터 재결정함)
C30H19D4F6N3O4·1/2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.44; H, 3.27; D, 1.31; N, 6.82
실측치(%): C, 58.47; H, 3.21; D, 1.32; N, 6.89
EI-MS m/z: 607(M+), 568, 533, 380, 313
[α]D: +123.2°(C=0.545, MeOH)
참고예 149:
(R)-N-[3,5-디(벤질옥시)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 2 및 참고예 3에서 수득한 화합물, 5-디(벤질옥시)벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-[3,5-디(벤질옥시)벤질]-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 177-179 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C37H30N2O5의 원소 분석:
계산치(%): C, 76.27; H, 5.19; N, 4.81
실측치(%): C, 76.36; H, 5.11; N, 4.78
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 168-170 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C42H41N3O5·0.3 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 74.93; H, 6.23; N, 6.24
실측치(%): C, 74.80; H, 6.25; N, 6.28
참고예 150:
(R)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 9의 단계 2에서 수득한 화합물 및 3,5-디메톡시벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-(3,5-디메톡시벤질)-8-옥소-5-페닐-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 126-127 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C24H20N2O5의 원소 분석:
계산치(%): C, 69.22; H, 4.84; N, 6.73
실측치(%): C, 69.27; H, 4.72; N, 6.83
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 150-151 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H31N3O5의 원소 분석:
계산치(%): C, 69.44; H, 6.23; N, 8.38
실측치(%): C, 69.11; H, 6.04; N, 8.51
참고예 151:
(R)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-클로로페닐)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-5-페닐-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산 대신에, 3-(4-클로로벤조일)-2-피리딘카르복실산을 참고예 2의 단계 1 및 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 5-(4-클로로페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-클로로페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 217-219 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 259-261 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
참고예 152:
(R)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산 대신에, 3-(3,4-디클로로벤조일)-2-피리딘카르복실산을 참고예 2의 단계 1 및 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 5-(3,4-디클로로페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복실산을 무색 결정으로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 220-221 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 실시예 7에서 반응시켰다.
참고예 153:
(R)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 152의 단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-디메톡시벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 5-(3,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 220-221 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C24H18N2O5Cl2의 원소 분석:
계산치(%): C, 59.40; H, 3.74; N, 5.77
실측치(%): C, 59.13; H, 3.81; N, 5.77
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 실시예 7에서 반응시켰다.
참고예 154:
(R)-N-(3,5-디메틸벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-(5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물 및 3,5-디메톡시벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 201-202 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C25H22N2O3의 원소 분석:
계산치(%): C, 75.36; H, 5.57; N, 7.03
실측치(%): C, 74.93; H, 5.58; N, 7.00
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 193-194 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C30H33N3O3·0.3 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 73.69; H, 6.93; N, 8.59
실측치(%): C, 73.85; H, 6.95; N, 8.52
참고예 155:
(R)-N-(3,5-디클로로벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 2에서 수득한 화합물 및 3,5-디클로로벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-(3,5-디클로로벤질)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 232-233 ℃(THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C23H16N2O3Cl2의 원소 분석:
계산치(%): C, 62.89; H, 3.67; N, 6.38
실측치(%): C, 62.62; H, 3.70; N, 6.36
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 123-125 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C28H27N3O3Cl2의 원소 분석:
계산치(%): C, 64.13; H, 5.19; N, 8.01
실측치(%): C, 63.82; H, 5.01; N, 7.96
참고예 156:
(R)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 152의 단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-디메틸벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 5-(3,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메틸페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 210-211 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H18N2O3Cl2·0.2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.09; H, 4.06; N, 6.13
실측치(%): C, 63.13; H, 3.94; N, 6.14
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 157:
(R)-N-(3,5-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸벤조일)-2-피리딘카르복실산 대신에, 3-(4-디플루오로벤조일)-2-피리딘카르복실산을 참고예 2의 단계 1 및 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 5-(4-플루오로페닐)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복실산을 무색 결정으로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-디메톡시벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-8-옥소-8H-피리도[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 193-194 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H19N2O5F의 원소 분석:
계산치(%): C, 66.36; H, 4.41; N, 6.45
실측치(%): C, 66.07; H, 4.55; N, 6.27
(단계 3)
단계 2에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 170-171 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C29H30N3O5F의 원소 분석:
계산치(%): C, 67.04; H, 5.82; N, 8.09
실측치(%): C, 66.87; H, 5.73; N, 8.04
참고예 158:
(R)-5-(4-클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 151의 단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-디메톡시벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 5-(4-클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 179-180 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H19N2O5Cl의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.93; H, 4.25; N, 6.21
실측치(%): C, 63.70; H, 4.37; N, 6.11
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 181-182 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C29H30N3O5Cl의 원소 분석:
계산치(%): C, 64.98; H, 5.64; N, 7.84
실측치(%): C, 64.79; H, 5.58; N, 7.73
참고예 159:
(R)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-메틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
(단계 1)
참고예 157의 단계 1에서 수득한 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민을 참고예 2의 단계 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5--(4-플루오로페닐)-N-8-옥소-8H-피라노[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 166-167 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C24H13N2O3F7의 원소 분석:
계산치(%): C, 56.48; H, 2.57; N, 5.49
실측치(%): C, 56.52; H, 2.68; N, 5.47
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물 및 (R)-4-아미노-2-메틸-1-부탄올 THF 에테르를 참고예 19에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 212-213 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C29H24N3O3F7의 원소 분석:
계산치(%): C, 58.49; H, 4.06; N, 7.06
실측치(%): C, 58.28; H, 4.06; N, 7.02
참고예 160:
(±)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-에틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물 및 (±)-4-아미노-2-에틸-1-부탄올을 참고예 5에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 161:
(±)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)부틸]-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
참고예 3에서 수득한 화합물 및 (±)-4-아미노-2-(1-메틸에틸)-1-부탄올을 참고예 5에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일성 물질로서 수득하였다.
참고예 162:
(±)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-3-에틸부틸)-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
참고예 153의 단계 1에서 수득한 화합물 및 (±)-4-아미노-2-에틸-1-부탄올을 참고예 5에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일성 물질로서 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 실시예 17에서 반응시켰다.
참고예 163:
(±)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-[4-히드록시-3-(1-메틸페닐)부틸]-8-옥소-6-피리도[3,4-b]피리딘 카르복사미드
참고예 153의 단계 1에서 수득한 화합물 및 (±)-4-아미노-2-(1-메틸에틸)-1-부탄올을 참고예 5에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일성 물질로서 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 실시예 18에서 반응시켰다.
참고예 164:
(±)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-10-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1- g][1,7]나프틸리딘
(단계 1)
참고예 3에서 수득한 화합물 및 (±)-4-아미노-3-메틸-1-부탄올을 참고예 5에서와 동일한 방식으로 반응시켜, (±)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,8-디히드로-7-(4-히드록시-2-메틸부틸)-5-(4-메틸페닐)-8-옥소-6-피리도-[3,4-b]피리딘 카르복사미드를 무색 포움으로서 수득하였다.
(단계 2)
단계 1에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일하게 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 1
(9R)-7-[3,5-디(벤조일옥시)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 149에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
C42H39N3O4·0.5 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 76.57; H, 6.12; N, 6.38
실측치(%): C, 76.19; H, 6.33; N, 6.25
실시예 2
(9R)-7-[3,5-디히드로벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
실시예 1에서 수득한 화합물(2.3 g), 10 % 팔라듐-탄소 (50 % 수분) (3.0 g) 및 메탄올(70 ml)의 혼합물을 수소 분위기 중에 15 시간 동안 환류하에 가열하였다. 셀라이트를 통해 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 농축시켜, 표제 화합물을 무색 분말(1.08 g)로서 수득하였다.
실시예 3
(9R)-7-(3,5-디에톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
실시예 2에서 수득한 화합물(200 mg), 수소화나트륨 (60 % 오일성) (70 mg) 및 THF(7 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 빙냉하에 요오드화에틸을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물, 묽은 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(66.5 mg)로서 수득하였다.
실시예 4
(9R)-7-[3,5-디(10메틸에틸옥시)벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
실시예 2에서 수득한 화합물 및 2-요오도프로판을 실시예 3에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 5
(9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-5-페닐-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 150에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 199-201 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H29N3O4의 원소 분석:
계산치(%): C, 72.03; H, 6.04; N, 8.69
실측치(%): C, 71.94; H, 6.09; N, 8.93
실시예 6
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-에틸페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 151에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 226-227 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
실시예 7
(9R)-7-[3,5-비스(트리메틸)벤질]-5-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 152에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 280-282 ℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
실시예 8
(9R)-7-[3,5-디(메틸에틸옥시)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 153에서 수득한 화합물 을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 207-208 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H27N3O4Cl2의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.05; H, 4.93; N, 7.61
실측치(%): C, 62.73; H, 5.07; N, 7.64
실시예 9
(9R)-7-(3,5-디메틸벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 154에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 200-202 ℃(THF-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C30H31N3O2의 원소 분석:
계산치(%): C, 77.39; H, 6.71; N, 9.03
실측치(%): C, 77.01; H, 6.75; N, 8.95
실시예 10
(9R)-7-(3,5-디클로로벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 155에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 139-141 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C28H25N3O2Cl2·0.3 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 65.71; H, 5.04; N, 8.21
실측치(%): C, 65.40; H, 4.90; N, 8.17
실시예 11
(9R)-5-(3,4-디클로로페닐)--7-(3,5-디메틸벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 156에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 137-139 ℃
C29H27N3O2Cl2·0.3 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 66.24; H, 5.29; N, 7.99
실측치(%): C, 66.21; H, 5.49; N, 7.70
실시예 12
(9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 157에서 수득한 화합을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 192-193 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H28N3O4F의 원소 분석:
계산치(%): C, 69.45; H, 5.63; N, 8.38
실측치(%): C, 69.32; H, 5.57; N, 8.31
실시예 13
(9R)-5-(4-클로로페닐)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 158에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 229-230 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H28N3O4Cl·0.2 H2O의 원소 분석:
계산치(%): C, 66.78; H, 5.49; N, 7.99
실측치(%): C, 66.78; H, 5.54; N, 7.88
실시예 14
(9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 159에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 234-236 ℃(에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 재결정함)
C29H22N3O2F의 원소 분석:
계산치(%): C, 60.31; H, 3.84; N, 7.28
실측치(%): C, 60.43; H, 3.98; N, 7.13
실시예 15
(±)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-에틸-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 160에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 258-260 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C31H27N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.37; H, 4.63; N, 7.15
실측치(%): C, 63.24; H, 4.67; N, 7.29
실시예 16
(±)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-(1-메틸에틸)-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 161에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 228-229 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C32H29N3O2F6의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.89; H, 4.86; N, 6.98
실측치(%): C, 63.82; H, 4.70; N, 7.13
실시예 17
(±)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-(3,5-디메톡시벤질)-9-에틸-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 162에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 260-262 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
C30H29N3O4Cl2의 원소 분석:
계산치(%): C, 63.61; H, 5.16; N, 7.42
실측치(%): C, 63.20; H, 5.15; N, 7.58
실시예 18
(±)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-(1-메틸에틸)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프틸리딘
참고예 163에서 수득한 화합물을 참고예 69에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 202-205 ℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정함)
실시예 19
(1) 참고예 72의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 히드록시프로필메틸 셀룰로스 3.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
참고예 72에서 수득한 화합물 10.0 mg, 락토스 60.0 mg 및 옥수수 전분 35.0 mg의 혼합물을 0.03 ml의 10 중량% 수성 히드록시프로필메틸 셀룰로스(3.0 mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로스)와 과립화하고, 40 ℃에서 건조시키고, 스크린을 통과시켰다. 생성된 과립을 2.0 mg의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하였다. 생성된 조(raw)정제를 수크로스의 수성 현탁액, 이산화티탄, 토크 및 아라비아검으로 이루어지는 당의(sugar coat)로 코팅하였다. 코팅정을 당밀로 윤활화하여 코팅정을 수득하였다.
실시예 20
(1) 참고예 72의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
참고예 72에서 수득한 화합물 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg을 0.07 ml의 수용성 전분 수용액(7.0 mg의 가용성 전분)과 과립화한 후, 건조시키고 70.0 mg의 락토스 및 50.0 mg 의 옥수수 전분과 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 정제를 수득하였다.
실시예 21
(1) 실시예 12의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 히드록시프로필메틸 셀룰로스 3.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
실시예 12에서 수득한 화합물 10.0 mg, 락토스 60.0 mg 및 옥수수 전분 35.0 mg의 혼합물을 0.03 ml의 10 중량% 수성 히드록시프로필메틸 셀룰로스(3.0 mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로스)와 과립화하고, 40 ℃에서 건조시키고, 스크린을 통과시켰다. 생성된 과립을 2.0 mg의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하였다. 생성된 조정제를 수크로스의 수성 현탁액, 이산화티탄, 토크 및 아라비아검으로 이루어지는 당의로 코팅하였다. 코팅정을 당밀로 윤활화하여 코팅정을 수득하였다.
실시예 22
(1) 실시예 12의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
실시예 12에서 수득한 화합물 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg을 0.07 ml의 수용성 전분 수용액(7.0 mg의 가용성 전분)과 과립화한 후, 건조시키고 70.0 mg의 락토스 및 50.0 mg 의 옥수수 전분과 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 정제를 수득하였다.
실험예 1
방사성 리간드 수용체 결합 억제 활성
인간 림프구 모세포(IM-9)로부터 수용체를 사용한 결합 억제 활성
M.A. Cascieri 등의 방법"Molecular Pharmacology 42, p. 458 (1992)"를 변형하여 사용하였다. 수용체는 인간 림프구 모세포(IM-9)로부터 준비하였다. IM-9 세포(2 ×105셀/ml)을 접종하고 3 일간(1 리터) 배양한 후, 500xg에서 5 분간 원심분리하여 세포 펠렛을 수득하였다. 펠렛을 인산염 완충액(Flow Laboratories, CAT. NO. 28-103-05)로 한번 세정한 후, 120 mM의 염화나트륨, 5 mM의 염화칼륨, 2 mg/ml의 키모스타틴, 40 mg/ml의 바시트라신, 5 ml/ml의 포스포라미돈, 0.5 mM의 페닐메틸 술포닐 플루오리드, 1 mM의 에틸렌디아민 테트라아세트산을 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)의 30 ml 중에서 Polytron 균질화기 "Kinematika, 독일"을 사용하여 압착하고, 40,000xg에서 20 분간 원심분리하였다. 잔류물을 30 ml의 전술한 완충액으로 세정한 후, 수용체 시편으로서 동결(-80 ℃) 보관하였다.
시편을 반응 완충액(50 mM 트리-HCl 완충액 (pH 7.4), 0.02 % 소 혈청 알부민, 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오리드, 2 mg/ml 키모스타틴, 40 mg/ml 바시트라신, 3 mM 염화마그네슘)에 현탁시키고, 100 ul 부분을 반응에 사용하였다. 샘플 및125I-BHSP(0.46 KBq)을 첨가한 후, 25 ℃의 0.2 ml의 반응 완충액에서 30 분간 반응을 진행시켰다. 2 × 10-6M의 최종 농도에서 물질 P 를 첨가하여 비특이 결합의 양을 측정하였다. 반응 후에, 셀 하비스터(290 PHD, Cambridge Technology, Inc, U.S.A)를 사용하여, 유리 필터(GF/B, Whatman, U.S.A.)를 통해 급속 여과를 수행하여, 반응을 중지시켰다. 0.02 % 소 혈청 알부민을 함유하는 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)50 mM의 250 ul으로 2 회 세정한 후, 감마 카운터로 여과기에 남아 있는 방사능을 측정하였다. 사용 전에, 여과기를 0.1 % 폴리에틸렌아민에 24 시간 동안 침기하고 공기 건조하였다. 참고예들 및 실시예들에서 수득한 각 시험 화합물의 길항 작용을 전술한 조건하에서 50 % 억제(IC50)를 유발하는 데에 필요한 농도의 관점에서, nM[표 1]으로 나타내었다. (방사성 리간드는125I로 표지된 물질 P를 의미한다.)
표 1로부터, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염이 우수한 물질 P 수용체 길항 작용을 가지는 것을 알 수 있다.
실험예 2
인간 NK2수용체에 대한 결합 억제 활성
2 mg의 인간 위장 폴리A+RNA(Clontech Laboratories, Inc., USA) 및 Superscript RNA 분해 효소 H-역전사 효소(GIBCO BRL Life Technologies, Inc., USA)로부터 48 ℃에서 1 시간 동안 역전사에 의해 합성된 cDNA의 제 1 가닥을 유전자 특이적 3'-프라이머를 A. Graham, B. Hopkins, S. J. Powell, P. Danks, 및 I. Briggs [Biochemical and Biophysical Research Communications 177, pp8-16(1991)]에 의해 보고된 인간 NK2수용체에 대한 공개된 뉴클레오티드 서열 코팅에 따라 디자인하였다. 중합 효소 연쇄 반응(PCR)을 taq DNA 중합 효소(Takara Shuzoh, Shiga, Japan)을 사용하여 95 ℃에서 1 분간, 55 ℃에서 2 분간, 72 ℃에서 3 분간 50 사이클을 수행하고, 전술한 3'-프라이머 및 유전자 특이적 5'-프라이머 (5'-도 전술한 A. Graham 등에 의해 보고된 인간 NK2수용체 cCNA의 공개된 뉴클레오티드 서열에 따라 디자인하였다. 생성된 PCR 생성물인 1.3 킬로베이스-페어 DNA 단편을 pBluescript II SK+의 Hincll 부위로 클로닝하였다(Stratagene, USA).
수득한 클론의 동일성을 뉴클레오티드 서열 분석으로 확인하였다, 발현 벡터를 수득하기 위해, 인간 NK2수용체 cDNA의 1.3 킬로베이스-페어 DNA 단편을 SRa 프로모터의 다운스트림에 놓았다[Y. Takebe, M. Seiki, J. Fujisawa, P. Hoy, K. Yokota, K. Arai, M. Yoshida, 및 N. Arai "Molecular and Cellular Biology 8, p466-472(1988)"].
COS-7 세포를 175 cm2플라스크(Nunc, Denmark) 당 3 ×106밀도에서 10 % 태아 소 혈청이 공급된 DMEM 매질(ICN Biomedicals, Inc., USA)에서 하루 동안 배양하였다. 세포를 30 mg의 전술한 발현 벡터 및 150 mg의 트랜스펙탐(BioSepra, Inc., USA)으로 37 ℃에서 5 시간 동안 트랜스펙션하였다. 3 일 후, 세포를 0.1 % 의 에틸렌디아민 테트라아세트산을 함유하는 인산염 완충액(ICN Biomedicals, Inc., Cat. No. 2810305, USA)으로 세정하고, 플라스크로부터 떼어 내고, 170 xg에서 5 분간 원심분리하여 세포 펠렛을 수득하였다. 세포 펠렛을 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) (120 mM의 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mg/ml 키모스타틴, 40 mg/ml 바시트라신, 5 mg/ml의 포스포라미돈, 0.5 mM 페닐메틸술포닐 플루오리드 및 1 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산 함유)중에 현탁시킨 후, Physicotron handy micro homogenizer NS-310E로 분쇄하고(Nichi-on-i Rikakiki Seiyakusho, Chiba, Japan)으로 분쇄하고, 40,000 xg에서 60 분간 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 전술한 완충액으로 2회 세정한 후, 수용체 시편으로서 -80 ℃에서 동결보관하였다.
시편을 반응 완충액(0.02 % 소 혈청 알부민, 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오리드, 2 mg/ml 키모스타틴, 40 mg/ml 바시트라신, 3 mM 염화마그네슘을 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4))에 현탁시켜, 단백질 농도 0.6 mg/ml를 수득하고, 현탁액 0.1 ml 부분을 반응에 사용하였다. 시편 및 (2-[125I]요오도히스티딜1)뉴로키닌 A(Amersham, UK) (74 TBq/mmol, 1.48 kBq, 최종 농도 0.1 nM)를 최종 부피 0.2 ml에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 60 분간 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 이어서 Filter Mate Cell Harvester(Packard Instrument, Inc., USA)상에서 감압하에 유리 섬유 필터(UniFilter-96, GF/B, Packard Instrument, Inc, USA)를 통해 혼합물을 여과하였다. 여과물을 0.3 ml의 전술한 완충액으로 3 회 세정한 후, TopCound Micro Scintillation Counter(Packard Instrument, Inc., USA)상에서 여과기에 남아 있는 방사능을 측정하였다. 비특이적 결합은 10 ×10-6M의 뉴로키닌 A(Peptide Insituted, Osaka, Japan)에 존재하는 결합 활성으로서 정의하였다. 여과기를 0.5 % 소 혈청 알부민에 밤새 미리 담그었다. 참고예들에서 수득한 시험 화합물의 길항 작용은 전술한 조건하에서 50 % 억제(IC50)를 유발하는 데에 필요한 농도의 관점에서, nM로 나타내었다[표 2].
참고예 번호 IC50값(nM)
76 7.5
81 6.2
87 9.5
표 2로부터, 복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염이 인간 NK2수용체에 대한 우수한 억제 작용을 가지는 것을 알 수 있다.
실험예 3
기니 피그(guinea pigs)의 기관(trachea)에서 캡사이신에 의해 유도된 플라즈마 관외유출에 대한 억제 효과
기니 피그(하틀리형 백색 수컷 기니 피그) (n=6)를, 복강내(i.p.) 주입한 35 mg/kg의 펜토바르비탈로 마취한 후, 시험 화합물을 정맥내로(i.v.) 투여하였다. 5 분 후, 캡사이신(150 mg/kg) 및 에반 블루 염료(20 mg/kg)의 혼합 용액을 정맥내로 투여하여, 반응을 유발하였다. 10 분 후, 시험 동물의 대동맥을 절단하여 죽인 후, 50 ml의 생리식염수로 폐동액을 통해 관류하였다. 기관을 절제하고, 습식 중량을 측정하였다. 기관을 실온에서 1 ml의 아세톤-0.3% 황산나트륨(7:3)에서 밤새 배양하고, 에반 블루 염료를 기관으로부터 추출하였다. 추출물 용액을 2800 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 상청액 중의 에반 블루 염료의 양은 620 mm에서의 흡수도를 측정하여 정량하였다.
혈관 침투율을 촉진하는 반응은 기관 단위 중량(g)당 에반 블루의 양(㎍)으로 표현되고, 약제의 효과는 하기 식에 따라 억제율(억제%)을 계산하여 평가하였다.
억제%
×100
a) 던넷 시험: *p〈0.05, **p〈0.01, ***p〈0.001
b) ID50값은 괄호에 주어져 있다
복소환식 화합물 (I) 또는 그의 염은 생체 외에서 타키키닌 수용체 길항 작용을 가지고, 포유류에서 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질의 예방 또는 치료용 약으로 안전하게 사용가능하다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물:
    [식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고; Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
    고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
    고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
    고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
    n 은 1 내지 6 의 정수이다].
  2. 제 1 항에 있어서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내거나:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
    (a) 히드록시기,
    (b) C1-6알콕시기,
    (c) C1-6알킬티오기,
    (d) 아미노기,
    (e) C1-7아실아미노기,
    (f) 카르복실기,
    (g) 니트로기,
    (h) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (i) 모노- 또는 디-C3-8시클로알킬아미노기,
    (j) C6-10아릴아미노기,
    (k) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (l) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 또는 6-원의 방향족 복소환기,
    (m) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환기,
    (n) C1-4알킬술포닐아미노기,
    (o) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
    (p) 할로겐 원자,
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기,
    (4) 임의로 할로겐화된 C1-6알킬티오기,
    (5) C3-10시클로알킬기,
    (6) C6-10아릴기,
    (7) C1-7아실아미노기,
    (8) C1-3아실옥시기,
    (9) 히드록시기,
    (10) 니트로기,
    (11) 시아노기,
    (12) 아미노기,
    (13) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (14) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (15) C1-6알킬-카르보닐아미노기,
    (16) C1-6알킬-술포닐아미노기,
    (17) C1-6알콕시-카르보닐기,
    (18) 카르복실기,
    (19) C1-6알킬-카르보닐기,
    (20) 카르바모일기,
    (21) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기 및
    (22) C1-6알킬술포닐기, 또는
    Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는 하기이며:
    (i) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환,
    (ii) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환기, 또는
    (iii) 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 각각 가질 수 있는 3-원 내지 10-원의 고리형 탄화수소:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
    (a) 히드록시기,
    (b) 아미노기,
    (c) 카르복실기,
    (d) 니트로기,
    (e) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (f) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
    (g) 할로겐 원자,
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기,
    (4) 임의로 할로겐화된 C1-6알킬티오기,
    (5) C6-10아릴기,
    (6) C1-7아실아미노기,
    (7) C1-3아실옥시기,
    (8) 히드록시기,
    (9) 니트로기,
    (10) 시아노기,
    (11) 아미노기,
    (12) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (13) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (14) C1-6알킬-카르보닐아미노기,
    (15) C1-6알킬-술포닐아미노기,
    (16) C1-6알콕시-카르보닐기,
    (17) 카르복실기,
    (18) C1-6알킬-카르보닐기,
    (19) 카르바모일기,
    (20) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기,
    (21) C1-6알킬술포닐기 또는
    (22) 옥소기;
    고리 B 는 하기이며:
    (i) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환,
    (ii) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 5-원 내지 9-원의 비방향족 복소환, 또는
    (iii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 각각 가질 수 있는 3-원 내지 10-원의 고리형 탄화수소기:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
    (a) 히드록시기,
    (b) 아미노기,
    (c) 카르복실기,
    (d) 니트로기,
    (e) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (f) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
    (g) 할로겐 원자,
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시기,
    (4) 임의로 할로겐화된 C1-6알킬티오기,
    (5) C6-10아릴기,
    (6) C1-7아실아미노기,
    (7) C1-3아실옥시기,
    (8) 히드록시기,
    (9) 니트로기,
    (10) 시아노기,
    (11) 아미노기,
    (12) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (13) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (14) C1-6알킬-카르보닐아미노기,
    (15) C1-6알킬-술포닐아미노기,
    (16) C1-6알콕시-카르보닐기,
    (17) 카르복실기,
    (18) C1-6알킬-카르보닐기,
    (19) 카르바모일기,
    (20) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기,
    (21) C1-6알킬술포닐기 및
    (22) 옥소기;
    고리 C 는 하기이며:
    (i) 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 복소환:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기
    (3) 아미노 치환된 C1-4알킬기,
    (4) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 치환된 C1-4알킬기,
    (5) 카르복실 치환된 C1-4알킬기,
    (6) C1-4알콕시-카르보닐 치환된 C1-4알킬기,
    (7) 히드록시 치환된 C1-4알킬기,
    (8) C3-10시클로알킬기,
    (9) 니트로기,
    (10) 시아노기,
    (11) 히드록시기,
    (12) 임의로 할로겐화된 C1-10알콕시기,
    (13) 임의로 할로겐화된 C1-4알킬티오기,
    (14) 아미노기,
    (15) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기,
    (16) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (17) C1-4알킬-카르보닐아미노기,
    (18) 아미노카르보닐옥시기,
    (19) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기,
    (20) C1-4알킬술포닐아미노기,
    (21) C1-4알콕시-카르보닐기,
    (22) 아랄킬옥시카르보닐기,
    (23) 카르복실기,
    (24) C1-6알킬-카르보닐기,
    (25) C3-6시클로알킬-카르보닐기,
    (26) 카르바모일기,
    (27) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기,
    (28) C1-6알킬술포닐기 및
    (29) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지고, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 5-원 또는 6-원의 방향족 단환 복소환기; 또는
    (ii) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 3-원 내지 10-원의 고리형 탄화수소:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기,
    (3) 아미노 치환된 C1-4알킬기,
    (4) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 치환된 C1-4알킬기,
    (5) 카르복실 치환된 C1-4알킬기,
    (6) 히드록시 치환된 C1-4알킬기,
    (7) C1-4알콕시-카르보닐 치환된 C1-4알킬기,
    (8) C3-10시클로알킬기,
    (9) 니트로기,
    (10) 시아노기,
    (11) 히드록시기,
    (12) 임의로 할로겐화된 C1-10알콕시기,
    (13) 임의로 할로겐화된 C1-4알킬티오기,
    (14) 아미노기,
    (15) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기,
    (16) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (17) C1-4알킬-카르보닐아미노기,
    (18) 아미노카르보닐옥시기,
    (19) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시기,
    (20) C1-4알킬술포닐아미노기,
    (21) C1-4알콕시-카르보닐기,
    (22) 아랄킬옥시카르보닐기,
    (23) 카르복실기,
    (24) C1-6알킬-카르보닐기,
    (25) C3-6시클로알킬-카르보닐기,
    (26) 카르바모일기,
    (27) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기,
    (28) C1-6알킬술포닐기 및
    (29) 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지고, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 5-원 또는 6-원의 방향족 단환 복소환기;
    고리 Z 는 고리 Z상에 이미 존재하는 Y 와 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 가지고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 5-원 내지 12-원의 복소환인 약학 조성물:
    (1) C1-6알킬기,
    (2) C2-6알케닐기,
    (3) C2-6알키닐기,
    (4) C3-8시클로알킬기,
    (5) C3-8시클로알킬-C1-4알킬기,
    (6) C6-14아릴기,
    (7) 니트로기,
    (8) 시아노기,
    (9) 히드록시기,
    (10) C1-4알콕시기,
    (11) C1-4알킬티오기,
    (12) 아미노기,
    (13) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기,
    (14) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (15) C1-4알킬-카르보닐아미노기,
    (16) C1-4알킬술포닐아미노기,
    (17) C1-4알콕시-카르보닐기,
    (18) 카르복실기,
    (19) C1-6알킬-카르보닐기,
    (20) 카르바모일기,
    (21) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일기,
    (22) C1-6알킬술포닐기
    (23) 옥소기 및
    (24) 티옥소기.
  3. 제 1 항에 있어서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내거나:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6알킬기:
    (a) 히드록시기,
    (b) C1-6알콕시기,
    (c) C1-6알킬티오기,
    (d) 아미노기,
    (e) C1-7아실아미노기,
    (f) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (g) 모노- 또는 디-C3-8시클로알킬아미노기,
    (h) 아미노기 중의 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (i) C1-4알킬술포닐아미노기,
    (j) C1-6알킬-카르보닐옥시기 및
    (k) 할로겐 원자,
    (3) 아미노기 중의 질소 원자 외에 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 시클릭아미노기,
    (4) 카르복실기,
    (5) 카르바모일기,
    (6) 모노- 또는 디-C1-6알킬카르바모일기; 또는
    Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 9-원의 방향족 복소환식 고리이고;
    고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 C6-14아릴기이고: (i) 히드록시기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기, (ii) C1-6알킬카르보닐기 및 (iii) 카르복실기;
    고리 C 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 C6-14아릴기이고: (i) 할로겐 원자, (ii) 임의로 할로겐화된 C1-10알킬기 및 (iii) C1-10알콕시기;
    고리 Z 는 Y 와 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 가지고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 12-원의 복소환식 고리인 약학 조성물: (i) C1-6알킬기, (ii) 히드록시기 및 (iii) 옥소기.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 함유하는 약학 조성물:
    [식 중, R1은 C1-6알킬기이고, R2는 C1-6알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C7-15아랄킬옥시기이고, X 는 수소 원자, C1-6알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 기이고, 단 (1) R1이 메틸기이고 R2가 트리플루오로메틸기일 경우, X 는 할로겐 원자이고, (2) R1이 메틸기이고 R2가 메톡시기인 경우, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다].
  5. 제 1 항에 있어서, (9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물.
  8. (9S)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9,10,12-헥사히드로-9-메틸-5-(4-메틸)페닐-6,12-디옥소-[1,4]디아제피노[2,1-g][1,7]나프티리딘 또는 그의 염.
  9. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [식 중, R1은 C1-6알킬기이고, R2는 C1-6알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C7-15아랄킬옥시기이고, X 는 수소 원자, C1-6알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 기이고, 단 (1) R1이 메틸기이고 R2가 트리플루오로메틸기일 경우, X 는 할로겐 원자이고, (2) R1이 메틸기이고 R2가 메톡시기인 경우, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다].
  10. 제 9 항에 있어서, R1이 C1-3알킬기이고, R2가 C1-3알콕시기, 임의로 할로겐화된 C1-3알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기이고, X 가 수소 원자이거나, C1-3알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 기인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2가 메톡시기, 에톡시, 이소프로폭시기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기이고, X 가 수소 원자, 메틸기이거나, 1 또는 2 개의 염소 또는 불소 원자인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, (9R)-7-(3,5-디메톡시벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9,10,11-헥사히드로-9-메틸-6,13-디옥소-13H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘인 화합물.
  13. 제 9 항에 청구된 화합물의 프로드러그.
  14. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 고리화하는 것을 특징으로 하는, 제 9 항에 청구된 화합물의 제조 방법:
    [식 중, D 및 E 는 식으로 표시되는 기가 E에 인접한 질소 원자와 함께 형성되는 기를 나타내고, L 은 이탈기를 나타내고, 다른 부호들은 제 9 항에서 정의한 바와 같다].
  15. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  16. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는, 타키키닌 수용체 길항용 조성물.
  17. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는, 물질 P 수용체 길항용 조성물.
  18. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는, 뉴로키닌 A 수용체 길항용 조성물.
  19. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는, 배뇨 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  20. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는, 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 기침, 과민성 장 증후군 또는 구토 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  21. 우울증, 불안증, 조울병 또는 정신병질의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한, 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도:
    [식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고;
    Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
    고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
    고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
    고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
    n 은 1 내지 6 의 정수이다].
  22. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량을, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류의 배뇨 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법:
    [식 중, 고리 M은이 -N=C〈, -CO-N〈 또는 -CS-N〈 중 하나인 복소환식 고리이고;
    Ra및 Rb는 서로 결합하여 고리 A 를 형성하거나, 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 고리 M 상의 치환기를 나타내고;
    고리 A 및 고리 B 는 독립적으로, 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리를 나타내고, 단 이들 중 하나 이상은 임의로 치환된 복소환식 고리이며;
    고리 C 는 임의로 치환된 동소환식 또는 복소환식 고리이고;
    고리 Z 는 임의로 치환된 질소 함유의 복소환식 고리이고;
    n 은 1 내지 6 의 정수이다].
  23. 타키키닌 수용체 길항용 조성물을 제조하기 위한, 제 9 항에 청구된 화합물의 용도.
  24. 물질 P 수용체 길항용 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 9 항에 청구된 화합물의 용도.
  25. 뉴로키닌 A 수용체 길항용 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 9 항에 청구된 화합물의 용도.
  26. 배뇨 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 9 항에 청구된 화합물의 용도.
  27. 제 9 항에 청구된 화합물을 함유하는 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 기침, 과민성 장 증후군 또는 구토 질환 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 9 항에 청구된 화합물의 용도.
  28. 제 9 항에 청구된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 타키키닌 수용체의 길항화 방법.
  29. 제 9 항에 청구된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 물질 P 수용체의 길항화 방법.
  30. 제 9 항에 청구된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 뉴로키닌 A 수용체의 길항화 방법.
  31. 제 9 항에 청구된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 배뇨 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  32. 제 9 항에 청구된 화합물의 유효량을, 투여가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에서의 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 기침, 과민성 장 증후군 또는 구토 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
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