TW201217387A - Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use - Google Patents
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Description
201217387 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於患者之療法及/或預防的有機化合 物,且特定言之係關於適用於治療由TYK2激酶介導之疾 病的TYK2激酶抑制劑。 【先前技術】 細胞激素路徑介導多種生物功能,包括炎症及免疫力之 許多方面。包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2在内之傑納 斯激酶(Janus kinase ; JAK)為與I型及II型細胞激素受體結 合且調節細胞激素信號轉導之細胞質蛋白激酶。細胞激素 與同源受體之接合觸發受體結合JAK之活化且因此引起信 號轉導子及轉錄活化因子(STAT)蛋白之JAK介導酪胺酸磷 酸化及最終引起特異性基因組之轉錄活化。JAK1、JAK2 及TYK2顯示廣泛之基因表現模式,而J AK3表現限於白血 球。細胞激素受體通常可作為雜二聚體起作用,因此一種 以上類型之JAK激酶通常與細胞激素受體複合物結合。與 不同細胞激素受體複合物結合之特異性JAK已在許多情況 下經由遺傳學研究確定且藉由其他實驗證據證實。 JAK1係在功能上及實體上與I型干擾素(例如IFNa)、II型 干擾素(例如IFNY)、IL-2及IL-6細胞激素受體複合物結 合。JAK1基因剔除小鼠因LIF受體信號傳導缺陷而在圍產 期死亡。源自JAK1基因剔除小鼠之組織的表徵說明此激 酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4及IL-6路徑中之關鍵作用。靶 向IL-6路徑之人類化單株抗體(托西珠單抗(Tocilizumab)) 158683.doc 201217387 最近經歐洲委員會(European Commission)核准用於治療中 度至重度類風濕性關節炎。 生化及遺傳學研究已顯示在JAK2與單鏈(例如EPO)、IL-3及干擾素γ細胞激素受體家族之間的相關性。與此一致, JAK2基因剔除小鼠死於貧血症。JAK2之激酶活化突變(例 如JAK2 V617F)係與人類脊體增生性病症(MPD)相關。 JAK3 僅與存在於 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及 IL-21 細胞激素受體複合物中之γ常見細胞激素受體鏈(gamma ^ common cytokine receptor chai)結合。JAK3 對於淋巴樣細 胞發育及增殖為關鍵的且JAK3突變引起嚴重複合免疫缺 乏(SCID)。基於其在調節淋巴細胞中之作用,已針對免疫 抑制性適應症(例如移植排斥及類風濕性關節炎)靶向JAK3 及JAK3介導路徑。 TYK2與 I型干擾素(例如 IFNa)、IL-6、IL-10、IL-12及 IL-23細胞激素受體複合物結合。與此一致,源自TYK2缺 乏之人類的初級細胞缺乏I型干擾素、IL-6、IL-10、IL-12 φ 及IL-23信號傳導。靶向IL-12及IL-23細胞激素之共有p40 次單元的完全人類單株抗體(優特克單抗(Ustekinumab))最 近經歐洲委員會核准用於治療中度至重度斑狀牛皮癖。另 外,對靶向IL-12及IL-23路徑之抗體進行治療克隆氏病 (Crohn's Disease)之臨床試驗。 【發明内容】 一個實施例包括式I化合物: 158683.doc 201217387 r2
及其立體異構體、互變晨二、 學上可接受之鹽,其 、冓體、溶劑合物、前藥及醫藥 中定義。 中A、X、Rl、R2、R4及R5係在本文 另一實施例包括醫 體異構體、互變異 ^ j * ’其包括式1化合物、其立 受之鹽,及醫藥學上^ '谷劑合物、前藥或醫藥學上可接 另-實施例裁劑、佐劑或媒劑。 法,其包含將有效抑制該激酶細胞/ TYK2激酶活性之方 異構體、互變異槿 之里的式I化合物、其立體 之鹽引入該㈣合物、前藥或醫藥學上可接受 性有及例包括一種在患者中治療對抑制ΤΥΚ2激酶活 ί·生有反應之疾病或病狀或減 其威重度的方法。該方法包 治療有效量之式1化合物、其立體異構體、互 變異構體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。 另一實施例包括式J化合物、其立體異構體、互變異構 體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽在療法中的用 途。 另一實施例包括式I化合物、其立體異構體、互變異構 體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽在治療免疫或 158683.doc 201217387 發炎疾病中的用途。 另一實施例包括式I化合物、其立體異構體、互變異構 體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽在製造供治療 對抑制TYK2激酶有反應之疾病之藥物中的用途。 另一實施例包括製備式I化合物、其立體異構體、互變 異構體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的方法。 另一實施例包括治療對抑制TYK2激酶有反應之疾病或 病症的套組。該套組包括包含式I化合物、其立體異構 II 體、互變異構體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽 的第一醫藥組合物,及使用說明書。 【實施方式】 現將詳細提及某些實施例,其實例說明於隨附結構及式 中。儘管本發明將與列舉之實施例結合來描述,但本發明 意欲涵蓋所有替代物、修改及相等物,其可包括於如由申 請專利範圍界定的本發明之範疇内。熟習此項技術者將識 別出與本文所述之方法及材料類似或相等的方法及材料, Φ 其可用於實踐本發明。 定義 術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基,其中烷 基可視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。在 一個實例中,烷基為一至十八個碳原子(C1_C18)。在其他 實例中’院基為 C〇-C6、C〇-C5、C〇-C3、Ci-Cu、CVCh)、 °vc8、CVC6、(VCs、CVCdCVC^ » c〇係指一鍵。烷基 之實例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基 158683.doc 201217387 (n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、 -CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正 丁基、-CH2CH2CH2CH3)、 2-甲基-1-丙基(i-Bu、異 丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二 丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、 第三 丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、 2 -曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3 -曱基-2· 丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-曱基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2) 、2-曱基-1-丁基(-(:112(:11((:113)0112(:113)、1-己基 (CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(_ch(ch3)ch2ch2ch2ch3) 、3_己基(-(:^1((:112(:113)(0:112(:112(:113))、2_甲基-2-戊基 (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-曱基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) 、4-曱基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-曱基-3-戊基 (-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-曱基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) 、2,3-二曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(_CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基及 1-辛基。 術語「烯基」係指具有至少一個不飽和位點(亦即碳碳 雙鍵)之直鏈或分支鏈單價烴基,其中烯基可視情況獨立 地經一或多個本文所述之取代基取代,且包括具有「順 式」及「反式」定向,或者「E」及「z」定向之基團。在 一個實例中,烯基為二至十八個碳原子(C2_C18)。在其他 貫例中’稀基為 C2_C12、C2-C10、Ca-Cs、C2_C6 或 C2-C3。 實例包括(但不限於)乙烯基(ethenyl ; vinyl)(-CH=CH2)、 丙-1-烯基(-CH=CHCH3)、丙-2-烯基(_CH2CH=CH2)、2-甲 158683.doc 201217387 基丙-1-烯基'丁-i-烯基、丁_2_稀基、丁_3烯基、丁门 二烯基、2-甲基丁二稀、己+烯基、己_2_稀基、己_ 3-烯基、己-4-烯基及己_丨,3_二烯基。 術語「炔基」係指具有至少_個不飽和位點(亦即碳-碳 參鍵)之直鏈或分支鏈單價烴基,其中炔基可視情況獨立 地經-或多個本文所述之取代基取代。在—個實例中,快 基為二至十人個碳原子(CVCi8p在其他實例中,块基為 cvc12' c2-c10' c2-c8、c2-c^C2_C3。實例包括(但不限 於)乙炔基(-OCH)、丙·1_炔基(·ckchj、丙_2·炔基(快 丙基、-CH2CeCH)、丁-h炔基、丁 _2_块基及丁 _3炔基。 「伸烷基」係指具有兩個藉由自親本烷烴之同一碳原子 或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生之單價基團中心 的飽和分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中,二價伸烷基為 一至十八個碳原子(Cl_Cl8) ^ Cq係指一鍵。在其他實例 中,二價伸烧基為 C〇-C6、C〇-C5、C〇-C3、CpCu、CVCio、 (VC8 ' cvc:6 ' (VC5、Ci-C^CVC^。實例伸烧基包括亞 曱基(_CH2-)、1,1-乙基(_CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、 1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、2,2·丙基(-C(CH3)2-) ' 1,2-丙基 (-CH(CH3)CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,1-二甲基乙. 1,2-基(-C(CH3)2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及其類 似基團。 「伸烯基」係指具有兩個藉由自親本烯烴之同一碳原子 或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生之單價基團中心 的不飽和分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中,伸烯基為二 158683.doc •9· 201217387 至十八個碳原子(c^cy。在其他實例中,伸烯基為c2 C12、C2_C1()、c2-c8、C2-C6 或 c2-c3。實例伸稀基包括: 1,2-乙稀(-CH=CH·) 〇 「伸炔基」係指具有兩個藉由自親本炔烴之同一碳原子 或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生之單價基團中心 的不飽和分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中,伸炔基為二 至十八個碳原子(C2-Cl8)。在其他實例中,伸炔基為C2_Ci2、 c2-c10、C2-C8、C2-CdC2-C3。實例伸炔基包括:乙快 、炔丙基(-CI^CsC-),及4-戊炔基(_CH2CH2CH2(^c )。 「環烷基」係指非芳族飽和或部分不飽和烴環基,其中 環烷基可視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取 代。在一個實例中,環烷基為3至12個碳原子(C3_Ci2):在 其他實例中’魏基為C3_C8、c5_CiQ。在其他實 例中’單環形式之環貌基為c3_c4、C3_Cdc5_C6。在另一 實例中,雙環形式之環烷基為仏/^。單環環烷基之實例 包括環丙基、環丁基、環戊基、卜環戊稀基、卜環戊_2· 烯基、l-ί哀戊-3-稀基、環己基、環己小稀基、卜環己_ 2-烯基' 1-環己-3·烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、 環壬基、環癸基、冑十—縣及環十:烧基。具有7至12 個環原子之雙環環烷基之例示性配置包括(但不限 於)[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系。例示性橋聯雙 環環烷基包括(但不限於)雙環[2·21]庚烷、雙環[2 2 2]辛 烧及雙環[3.2.2]域。在另—實射,螺形式之環烧基為 Ku。螺環烷基之實例包括(但不限於)螺[2 2]戊烷、螺 158683.doc 201217387 [2.3] 己烧、螺[2 4]庚烧、螺[2 5]辛烧、螺[3 3]庚烧、螺 [3.4] 辛烧、螺[3·5]壬烧、螺[4 4]壬烧及螺[4 5]癸烷。 「芳基」係指視情況獨立地經一或多個本文所述之取代 基取代之環狀芳族烴基。在一個實例中,芳基為6 2〇個碳 原子(cvc^)。在另一實例中,芳基為^/⑺。在另一實例 中,芳基為(:6芳基。芳基包括雙環基,其包含具有稠合非 芳族或部分飽和環之芳環。實例芳基包括(但不限於)苯 基、萘基、蒽基、茚基、二氫茚基、i,2_二氫萘基及 * i,2,3’4-四氫蔡基。在一個實例中,芳基包括苯基。經取 代之苯基或經取代之芳基意謂經一、二、三、四或五個, 例如1-2個、1-3個或1_4個選自本文指定基團之取代基取代 的苯基或芳基。在一個實例中,芳基上之可選取代基係選 自鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、經保護羥基、氰基、硝 基、烷基(例如Ci-Ce烧基)、烷氧基(例如Cl_C6烧氧基)、苯 甲氧基、羧基、經保護羧基、羧曱基、經保護羧曱基、羥 甲基、經保護羥曱基、胺基曱基、經保護胺基曱基、三氟 甲基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺 基、芳基磺醯胺基烧基、雜環基續醯胺基、雜環基磺醯胺 基烷基、雜環基、芳基或其他指定基團。此等取代基中之 一或多個次甲基(CH)及/或亞甲基(CH2)又可經如上指示之 類似基團取代。術語「經取代之苯基」之實例包括單(鹵 基)苯基或二(i基)苯基,諸如2-氣苯基、2-溴苯基、4-氯 笨基、2,6-二氯苯基、2,5-二氣苯基、3,4-二氯苯基、3-氣 笨基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3_氣_4_氟苯 158683.doc -11- 201217387 基、2-氟苯基及其類似基團;單(羥基)苯基或二(羥基)苯 基’諸如4·羥苯基、3-羥苯基、2,4-二羥苯基、其經保護 之經基衍生物及其類似基團;硝基苯基,諸如3·硝基苯基 或4_硝基苯基;氰基苯基,例如4_氰基苯基;單(低碳烷 基)苯基或二(低碳烷基)苯基,諸如4_甲基苯基、2,4_二甲 基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3_ (正丙基)苯基及其類似基團;單(烷氧基)苯基或二(烷氧基) 笨基,例如3,4- 一 f氧基苯基、3 -甲氧基_4-苯甲氧基苯 基、3-乙氧基苯基、4-(異丙氧基)苯基、4_(第三丁氧基)苯 基、3 -乙氧基_4·甲氧基苯基及其類似基團;3·三氟甲基苯 基或4-二氟甲基苯基;單或二羧基苯基或(經保護羧基)苯 基,諸如4-羧基苯基;單或二(羥甲基)苯基或(經保護羥甲 基)苯基,諸如3-(經保護羥甲基)苯基或3,4_二(羥曱基)苯 基;單或二(胺基甲基)苯基或(經保護胺基甲基)苯基,諸 如2-(胺基甲基)苯基或2,4_(經保護胺基甲基)苯基;或單 (N-(甲磺醯胺基))苯基或二(N_(甲磺醯胺基))苯基,諸如3_ (N-甲磺醯胺基))苯基。又,術語「經取代之苯基」表示經 又取代之笨基,其中取代基不同,例如3 _甲基_4_羥苯基、 3·氣-4-羥苯基、2_曱氧基_4_溴苯基、4_乙基·2_羥苯基、3_ 羥基-4-硝基苯基、2_羥基_4_氣苯基及其類似基團,以及 經三取代之苯基,其中取代基不同,例如3_甲氧基_4_苯甲 氧基-6-甲基磺醯胺基、3_甲氧基_4_苯甲氧基_6_苯基磺醯 胺基,及經四取代之苯基,其中取代基不同,諸如3_甲氧 基4笨甲氧基-5·甲基-6-苯基磺醯胺基。特定之經取代之 158683.doc •12· 201217387 苯基包括2-氣苯基、2_胺基苯基、2_溴苯基、3_甲氧基苯 基、3-乙氧基_苯基、‘苯曱氧基苯基、4_甲氧基苯基、3_ 乙氧基-4-苯曱氧基苯基、3,4_二乙氧基苯基、3_甲氧基 笨甲氧基苯基、3_甲氧基_4_(卜氯曱基)苯曱氧基_6甲基磺 醯基胺基苯基。稠合芳基環亦可以與經取代烷基相同之方 式經任意個,例如1、2或3個本文指定取代基取代。 「齒基」或「鹵素」係指F、c卜Br或I。 ❶ 術語「雜環(heterocycle/heter〇cyclic Hng)」及「雜環 基」在本文中可互換使用且係指:⑴飽和或部分不飽和環 狀基團(亦即在環内具有—或多個雙鍵及/或參鍵)(「雜環 烧基」),或(ii)芳族環狀基團(「雜芳基」)且在各情況 下,該至少-個環原子為獨立地選自氮、氧、似硫之雜 原子’其餘環原子為碳.雜環基可視情況經—或多個下述 取代基取代ϋ實施例中,雜環基包括具有⑴個碳 環成員(C1-C9)且其餘環原子為 7于馮選lN、〇、s及ρ之雜原子 的卓%或雙環。在其他實 】甲雜環基包括具有C丨-c5、 l3-C5或c4-c5且其餘環原子為 單環或雙環。在另-實之雜原子的 § ^ , ^ s 貫%例令,雜環基包括3-10員環、3·7 貝壤或3-6員環,其含右 之雜Μ Μ 多個獨立地選自N、〇、s及Ρ 之雜原子。在其他實例令, 7員環,其含有-❹個^ 包括單環3、4、5、6或 蜀立地選自N、〇、 子。在另一實施例中,雜及之雜原 4、5、6、7、8及〇3 "匕括雙環或多環、螺或橋聯 8及9員環系 N、〇、S及P之雜原子。雙二有一或多個獨立地選自 衣系統之實例包括(但不限 158683.doc •13· 201217387 於)[3,5]、[4 51 rc 橋聯環系之實=]、⑽ [ 實但不限㈣·叫叫卞⑺及 在另—實施=至3個選自N、〇、SAP之雜原子。 p之雜原子㈣美團雜環基包括具有1至4個選自N、〇、^ 接基團。「雜絲可為碳連職_雜原子連 土-雜環基」包括與環烧基稠合之雜環基。 硫:Γ生雜環基包括(但不限於)環氧乙烧基、氮丙咬基、 Θ基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、 臬、:硫雜環丁基、以二硫雜環丁基…比口各咬基、派咬 二某嗎録、硫代嗎琳基、絲雜環己基"㈣基、高派 、、向《ή基、氧雜環庚基、硫雜環庚基…惡氮呼基、 ,氮雜%庚基、:氮雜環庚基、丨,4_二氮雜環庚基、二說 呼基、售環氮己三烯基、錢雜環庚基、:氫嘆吩基、二 喃基、一氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫 底南基、四氫硫哌喃基、卜吡咯啉基、2_吡咯啉基、弘吡 咯啉基、吲哚啉基、2Η_哌喃基、4Η_哌喃基、二噁烷基、 ’3 —氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫 味基、吡唑啶基咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0] 己基、3,6-二氮雜雙環[3.Μ]庚基、6_氮雜雙環[3 11;]庚 基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3_氮雜雙環[41〇]庚基及氮 雜雙環[2.2.2]己基。環原子經侧氧基(=〇)取代之雜環基的 實例為嘧啶酮基及1,卜二侧氧基_硫代嗎啉基。雜環基在本 文中視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。雜 環描述於 Paquette, Leo A· ; 「Principles of Modern 158683.doc -14· 201217387
Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin,New York, 1968) ’ 特定言之第 1、3、4、6、7及 9章;「The chemistry of Heterocyclic Compounds,A series 〇f Mon〇graphs」 (John Wiley & Sons,New York,1950年至今),特定言之第 13、14、16、19 及 28 卷;及乂 j讲.5〇c (196〇) 82:5566中》 術語「雜芳基」係指芳族碳環基,其中至少一個環原子 為獨立地選自氮、氧及硫之雜原子,其餘環原子為碳。雜 Φ 芳基可視情況經一或多個本文所述之取代基取代。在一個 實例中,雜芳基含有1至9個碳環原子(Cl_C9)e在其他實例 中,雜芳基為Ci-Cs、C3-C5或CVCs。在一個實施例中,例 不性雜芳基包括含有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜 原子的5-6員環,或單環芳族5、6及7員環。在另一實施例 中,例示性雜芳基包括至多9個碳原子之稠環系統,其中 至少一個芳環含有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原 子。「雜芳基」包括與芳基、環烷基或其他雜環基稠合之 ® 雜芳基。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、咪唑基、 咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻 唑基、。比咯基、喹啉基 '異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、4啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、 噠嗪基、三嗪基 '異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑 基、***基、噻二唑基、呋咕基 '笨并呋咕基、笨并噻吩 基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、喑 158683.doc -15· 201217387 啶基、噻唑并吡啶基及呋喃并吼啶基。 在某些實施例中,雜環基或雜芳基為c連接的。舉例而 言且不加限制,鍵結碳之雜環基包括在以下位置之鍵結配 置:吡啶之位置2、3、4、5或6(2_吼啶基、3_。比啶基、4_ 。比。定基、5“比咬基、6_咬咬基)、噠嘻之位置3、4、5或6、 嘧啶之仅置2、4、5或6、吡嗪之位置2、3、5或6、呋喃、 四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、 3、4或5、噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5、異噁唑、咣 唑或異噻嗤之位置3、4或5、氮丙啶之位置2或3、兔雜環 丁烷之位置2、3或4、喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8或 異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8。 在某些實施例中,雜環基或雜芳基為Ν連接的。舉例而 言且不.加限制,鍵結氮之雜環基或雜芳基包括在以下位置 之鍵結配置:氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、厂吡 咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2_咪唑啉、3·咪唑啉、 吡唑、吡唑啉、2_吡唑啉、3_吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲 哚、吲哚啉、1Η-吲唑之位置i、異吲哚或異吲哚啉之位置 2、嗎啉之位置4,及咔唑或β-咔啉之位置9。 「脫離基」係指化學反應中第一反應物之一部分,其 化學反應中之第一反應物置換。脫離基之實例包括(但不 限於)#素原子、羥基、烷氧基(例如_〇R,其中尺獨立地為 烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基或雜環基,且R獨立地 視情況經取代)及磺醯基氧基(例如_〇s(〇)i 2R,其中r獨立 地為烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基或雜環基,且尺獨 158683.doc -16· 201217387 立地視情況經取代)。實例續酿基氧基包括(但不限於)燒基 磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基(甲磺酸酯基)及三氟甲基 磺醯基氧基(三氟甲磺酸酯基))及芳基磺醯基氧基(例如對 曱苯磺醯基氧基(曱苯磺酸酯基)及對硝基磺醯基氧基(硝基 苯磺酸酯基))。 ❶ 冶療」包括治療性治療與預防性措施,其中目標在於 預防或減緩(減輕)不期望之生理變化或病症,諸如癌症發 展或擴散。為達成本發明之目的,有利或所需臨床結果包 括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減小、疾病病況穩定化 (亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病病況改善或緩 和緩解(局部或總體),其為可偵測或不可偵測的,應維 持緩解及抑制復發。「治療」亦可意謂如與不接受治療時 之預期存活期相比延長存活期。需要治療者包括已患有病 狀或病症者以及傾向於患有病狀或病症者(例如經由遺傳 突變)或預防該病狀或病症者。 片語「治療有效量」意謂以下本發明化合物之量:其⑴ 治療或預防特定疾病、病狀或録,(π)削弱、改善或消 除特定疾病、病狀或病症之—或多種症狀’或㈣預防或 ^遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之—或多種症狀發 作。在癌症之情況下’治療有效量之藥物可減少癌細胞數 :、二減小腫瘤尺寸;抑制(亦即以某種程度減緩及或者停 者細广潤至周邊器官中;抑制(亦即以某種程度減緩 以轉λ;以某種程度抑制腫瘤生長;及/或 、* 關之一或多種症狀。至藥物可預 I58683.doc -17· 201217387 防生長及/或殺死現存癌細胞之程度,其可具有細胞生長 抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法,功效可例如藉由 評估至疾病進展之時間(TTP)及/或測定反應速率(RR)來量 測。在免疫病症之情況下,治療有效量為足以減弱或緩解 過敏性病症、減弱或緩解自體免疫及/或發炎疾病之症狀 或急性發炎反應(例如哮喘)之症狀的量。在一些實施例 中’治療有效量為足以顯著減弱B_細胞活性或減少Β·細胞 數目之本文所述之化學實體之量。 術語「NSAID」為「非類固醇消炎藥物」之縮寫字且為 具有止痛、退熱作用(降低高體溫及減輕疼痛而不損害意 識)及在較高劑量下具有消炎作用(減輕炎症)之治療劑。術 浯「非類固醇」係用以將此等藥物與類固醇區分,類固醇 (在多種其他作用中)具有類似的類廿烷酸抑制性消炎作 用。作為止痛劑,NSAID之不尋常之處在於其為非麻醉性 的。nsaID包括阿司匹靈(aspirin)、布洛芬o’。㈣及 蔡普生(η&ΡΓ〇Χεη)。奶仙通常經指定用於治療存在疼痛 及炎症之急性或慢性病狀。職1〇一般經指定用於以下病 狀之症狀減輕:類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎
病(例如僵直性脊椎炎、丰由逾 P 炎牛皮廯性關節炎、萊特爾氏症候 群(terSSynd_e)、急性痛風、痛經、轉移性骨痛1 痛及偏頭痛、術後疼痛、由炎症及組織損傷、發敎= =腎絞痛所致之輕度至中度疼痛。大多數_ = 加氧_選擇性抑制劑,抑制環加氧酶_ 二: 加氧辦-2(COX-2)同功酶。環加氧酶 )與衣 自一十故四稀酸 158683.doc 201217387 (本身藉由磷脂酶八2源自細胞磷脂雙層)形成***素及血 栓素。在炎症過程中,***素(尤其)充當信使分子。 COX-2抑制劑包括塞内昔布(celec〇xib)、依託考昔 (etoricoxib)、魯米考昔(lumirac〇xib)、帕瑞考昔(parec〇xib)、 羅非考昔(rofecoxib)、羅非考昔(r〇fec〇xib)及伐地考昔 (valdecoxib) 〇 術語「癌症」及「癌的」係指或描述特徵通常在於細胞 生長不受調節之患者之生理學病狀。「腫瘤」包含一或多 〇 種癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母 細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。此等癌症之更特定 實例包括鱗狀細胞癌(例如鱗狀上皮細胞癌)、肺癌(包括小 細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀 癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、神 經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫 瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌或 子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、陰門癌、曱狀腺 9 癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。 化學冶療劑」為適用於治療既定病症,例如癌症或發 炎病症之藥劑。化學治療劑之實例包括NSAID ;激素,諸 如糖皮質激素;皮質類固醇,諸如氫化可體松 (hydrocortisone)、乙酸氫化可體松、乙酸可體松、特戊酸 替可的松(tixocortol pivalate)、潑尼松龍(prednisolone)、 曱潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安 奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone 158683.doc •19· 201217387 alcohol)、莫美他松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、 布***(budesonide)、***(desonide)、醋酸氟輕鬆 (fluocinonide)、敗輕鬆(fluocinolone acetonide)、哈西奈 德(halcinonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松麟 酸納(betamethasone sodium phosphate)、*** (dexamethasone)、***礙酸納、氣可龍(fluocortolone)、 17-丁酸氫化可體松、17-戊酸氩化可體松、二丙酸阿氣米 松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍 他米松、潑尼卡S旨(prednicarbate)、17-丁酸氣倍他松、17-丙酸氣倍他索(clobetasol-17-propionate)、己酸敗可龍、特 戊酸氟可龍及乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate);免疫 選擇性消炎肽(ImS AID),諸如***酸-麩醯胺酸-甘胺酸 (FEG)及其 D-異構形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics, LLC);抗風濕性藥物,諸如硫唑嘌呤、環孢靈(環孢靈 A(cyclosporine A))、D-青黴胺(D-penicillamine)、金鹽、 經氯01、來氟米特(leflunomide)、甲胺嗓吟(MTX)、二甲 胺四環素、柳氮續胺°比咬(suifasaiazine)、環職醯胺;腫瘤 壞死因子a(TNFa)阻斷劑,諸如依那西普(etanercept)(恩博 (Enbrel))、英非單抗(infliximab)(雷米卡德(Remicade))、 阿達木單抗(adalimumab)(秀米拉(Humira))、赛妥珠單抗 (certolizumab pegol)(赛查(Cimzia))、戈利木單抗(golimumab) (新坡尼(Simponi));介白素l(IL-l)阻斷劑,諸如阿那白滯 素(anakinra)(肯内列(Kineret));針對B細胞之單株抗體, 諸如利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®) ; T細胞共同刺激 158683.doc -20- 201217387 阻斷劑,諸如阿巴西普(abatacept)(奥瑞希納(Orencia)); 介白素6(IL-6)阻斷劑,諸如托西珠單抗;激素拮抗劑,諸 如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄安(finasteride)或LHRH拮 抗劑;放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、 Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及 Lu之放射性同位素); 混雜研究性藥劑,諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯基丁 酸酯、ET-18-OCH3或法尼基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832);多盼,諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇 0 (resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒 食子酸醋、茶黃素(theaflavins)、黃烧醇(flavanol)、原矢 車菊素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物; 自體吞噬抑制劑,諸如氣喹;烷基化劑,諸如噻替派 (thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN®);磺酸烷酯,諸如白消 安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及旅泊舒凡(piposulfan); 氮丙咬’諸如苯π坐多巴(benzodopa)、卡波酿(carboquone)、 米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa);伸乙基亞胺 ® 及曱基三聚氰胺,包括六曱蜜胺(altretamine)、三伸乙基 三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥 曱基三聚氰胺(trimethylomelamine);乙醢精寧(acetogenin) (尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛銅(bullatacinone)); δ-9-四氫***酚(屈***酚(dronabinol),MARINOL®); β-拉帕酮(beta-lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙驗 (colchicine);樺木酸;喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類 似物拓朴替康(topotecan)(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替 158683.doc -21- 201217387 康(irinotecan),CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼、斯考普 萊叮(scopolectin)及9-胺基喜樹驗);苔蘚蟲素 (bryostatin);海韩多聚乙酿(callystatin); CC-1065(包括其 阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新 (bizelesin)合成類似物);足葉草毒素(podophyllotoxin); 足葉草酸(podophyllinic acid);替尼泊武(teniposide);念 珠藻環肽(cryptophycin)(特定言之念珠藻環肽1及念珠藻環 肽8);海兔毒素(dolastatin);多卡米辛(duocarmycin)(包括 合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1);艾榴素(eleutherobin); 水鬼焦驗(pancratistatin);匍枝珊蝴醇(sarcodictyin);海 綿素(spongistatin);氮芥,諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil) 、萘氮芥(chlornaphazine)、氣填醢胺、雌莫司汀 (estramustine)、異環構醯胺、曱二氯二乙胺、鹽酸曱二氣 二乙胺氧化物、美法命(melphalan)、新恩比興 (novembichin)、膽固醇對苯乙酸氣芥(phenesterine)、潑-尼 莫司汀(prednimustine)、曲填胺(trofosfamide)、尿喊 β定芬 (uracil mustard);亞硝基脲,諸如卡莫司 '汀(carmustine)、 氣腺黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司 汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀 (ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如刺抱黴 素(calicheamicin),尤其刺孢黴素γΐΐ及刺孢黴素ωΐΐ(參看 例如 Nicolaou等人,d«尽ew. Chem Inti. Ed. Engl., 33: 1 83-186 (1994)) ; CDP323,即一種經口 α-4整合素抑制劑;達 米辛(dynemicin),包括達米辛Α;艾斯帕米辛(esperamicin) 158683.doc 22· 201217387 ;以及新抑癌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色 團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin) 、蒽黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴 素(bleomycin)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡拉比辛 (carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin) 、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾 黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側 氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)(包括ADRIAMYCIN® || 、(N-嗎啉基)-小紅莓、氰基(N-嗎啉基)-小紅莓、2-(N-吡 咯啉基)-小紅莓、小紅莓鹽酸脂質體注射液(DOXIL®)、脂 質體小紅莓TLC D-99(MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體小 紅莓(CAELYX®),及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、 依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素 C)、 黴盼酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄 欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素 鲁 (porfiromycin)、嘌吟黴素(puromycin)、奎那黴素 (quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素 (streptonigrin)、鍵腺黴素(streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏笨美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、 左柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如曱胺嗓吟、吉西他 濱(gemcitabine)(GEMZAR®)、°南敗咬(tegafur)(UFTORAL®)、 卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)、艾普塞隆(epothilone) 及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如迪諾特寧 158683.doc -23- 201217387
(denopterin)、曱胺嗓吟、0祟羅吟(pteropterin)、三曱曲沙 (trimetrexate) ; β票呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、 6-疏基嗓吟、硫°米嗓吟(thiamiprine)、硫鳥嗓吟(thioguanine) ;°密咬類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苦 (azacitidine)、6-氣雜尿苦、卡莫敦(carmofur)、阿糖胞苦 (cytarabine)、雙去氧尿苦(dideoxyuridine)、去氧氟尿皆 (doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿普(floxuridine) ;雄激素,諸如卡普睪鲷(calusterone)、丙酸屈他雄_ (dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄 烧(mepitiostane)、睪内醋(testolactone);抗腎上腺劑,諸如 胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦 (trilostane);葉酸補充劑,諸如夫羅林酸(frolinic acid); 醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷醯胺醣苷;胺基乙醯丙酸; 恩尿嘯咬(eniluracil);安β丫咬(amsacrine);倍思塔布 (bestrabucil);比生群(bisantrene);艾達曲克(edatraxate); 得弗伐胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地β丫醒 (diaziquone);依氟鳥胺酸(elfornithine);依利醋敍 (elliptinium acetate);艾普塞隆(epothilone);依託格魯 (etoglucid);石肖酸鎵;經基腺;香兹多糖(lentinan);羅尼 達寧(lonidainine);類美登素(maytansinoid),諸如香美登 素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins);米托胍腙 (mitoguazone);米托蒽酿(mitoxantrone);莫0底達醇 (mopidanmol);硝拉維林(nitraerine);喷司他汀(pentostatin) ;苯來美特(phenamet) ; 0比柔比星(pirarubicin);洛索蒽S昆 158683.doc • 24- 201217387 (losoxantrone) ; 2-乙基醯肼;甲基节肼(procarbazine); PSK®多酿複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR);雷 佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);西佐糖(sizofiran); 鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺酿(triaziquone) ; 2,2’,2’-三氣三乙胺;單端 抱黴稀毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、弗納庫林A (verracurin A)、桿抱菌素A(roridin A)及蛇形菌毒素 (anguidine));烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine) ❶ (ELDISINE®、FILDESIN®);達卡巴嗪(dacarbazine);甘 露莫司灯(mannomustine);二溴甘露醇;二溴衛矛醇 (mitolactol);娘泊漠院(pipobroman);曱托辛(gacytosine); ***糖普(arabinoside) (「Ara-C」);嘆替派;紫杉烧 (taxoid),例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®)、太平 洋紫杉醇之白蛋白工程改造之奈米粒子調配物 (ABRAXANE™),及多西他賽(docetaxel)(TAXOTERE®); 苯丁酸氮芥;6-硫鳥嘌呤;酼基嘌呤;甲胺喋呤;鉑劑, Φ 諸如順鉑、奥赛力鉑(oxaliplatin)(例如ELOXATIN®),及 卡鉑;長春花屬(vinca),其防止微管蛋白聚合形成微管, 包括長春驗(vinblastine)(VELBAN®)、長春新驗(vincristine) (ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®、FILDESIN®)及長 春瑞賓(vinorelbine)(NAVELBINE®);依託泊普(etoposide) (VP-16);異環鱗酿胺;米托蒽酿(mitoxantrone)·,曱酿四 氫葉酸(leucovorin);諾凡特龍(novantrone);依達曲沙 (edatrexate);道諾黴素(daunomycin);胺基蝶吟;伊班膦 158683.doc -25- 201217387 酸鹽;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000 ;二氟曱基鳥胺酸 (DMFO);類視黃素,諸如芬維A胺(fenretinide)、視黃酸 (retinoic acid),包括貝瑟羅汁(bexarotene)(TARGRETIN®); 雙膦酸鹽,諸如氣屈膦酸鹽(clodronate)(例如BONEFOS® 或 OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate)(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(ZOMETA®) 、阿侖膦酸鹽(alendronate)(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate)(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®) ,或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®);曲沙他濱 (troxacitabine)(l,3-二氧戊環核苷胞嘧咬類似物);反義寡 核苷酸,特定言之抑制涉及異常細胞增殖之信號傳導路徑 中基因表現之反義寡核苷酸,諸如PKC-α、Raf、H-Ras, 及表皮生長因子受體(EGF-R);疫苗,諸如THERATOPE® 疫苗及基因療法疫苗,例如ALLOVECTIN®疫苗、 LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗;拓撲異構酶1抑制劑 (例如 LURTOTECAN®) ; rmRH(例如 ABARELIX®); BAY439006(索拉非尼(sorafenib) ; Bayer) ; SU-1 1248(舒尼 替尼(sunitinib),SUTENT®, Pfizer);蘇尼替尼(perifosine)、 COX-2抑制劑(例如塞内昔布或依託考昔)、蛋白酶體抑制 劑(例如 PS341);硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®); CCI-779 ;替比伐尼(tipifarnib)(R1 1577);索拉非尼、 ABT510 ; Bcl-2抑制劑,諸如奥利默森納(oblimersen sodium)(GENASENSE®);潘屈酮(pixantrone) ; EGFR抑制 劑(參看下文定義);法尼基轉移酶抑制劑,諸如洛那法尼 158683.doc -26- 201217387 (lonafarnib)(SCH 6636,SARASAR™);及上述任一者之醫 藥學上可接受之鹽、酸或衍生物;以及上述兩者或兩者以 上之組合,諸如CHOP,即環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼 及潑尼松龍之組合療法的縮寫;及FOLFOX,即用奥賽力 鉑(ELOXATIN™)與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案 的縮寫》 如本文中所定義之其他化學治療劑包括「抗激素劑」或 「内分泌治療劑」,其用以調節、減少、阻斷或抑制可促 ❶ 進癌症生長之激素的作用。其可本身為激素,包括(但不 限於):具有混合促效劑/拮抗劑型態之抗***,包括他 莫昔芬(NOLVADEX®)、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬 (toremifene)(FARESTON®)、艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔 芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)(EVISTA®)、曲沃 昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)及選擇性***受 體調節劑(SERM),諸如SERM3 ;無促效劑性質之純抗雌 激素,諸如氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX®)及 _ EM800(此等藥劑可阻斷***受體(ER)二聚化、抑制 DNA結合、提高ER周轉及/或抑制ER含量);芳香酶抑制 劑,包括類固醇芳香酶抑制劑,諸如福美司坦 (formestane)及依西美坦(exemestane)(AROMASIN®),及 非類固醇芳香酶抑制劑,諸如阿那曲β坐(anastrazole) (ARIMIDEX®)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®)及胺魯米特 (aminoglutethimide),且其他芳香酶抑制劑包括伏羅《坐 (vorozole)(RIVISOR®)、乙酸曱地孕酮(megestrol acetate) 158683.doc -27- 201217387 (MEGASE®)、法屈唑(fadrozole)及4(5)-咪唑;黃體激素釋 放激素促效劑,包括亮丙立德(leuprolide)(LUPRON®及 ELIGARD®)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin) 及曲特瑞林(tripterelin);性類固醇,包括孕激素 (progestine),諸如乙酸曱地孕酮及乙酸曱經助孕酮,雌激 素,諸如己稀雌紛(diethylstilbestrol)及普雷馬林 (premarin),及雄激素/類視黃素,諸如敗經曱基睪酮 (fluoxymesterone)、全反式視黃素(all transretionic acid)及 芬維A胺;奥那司酮(onapristone);抗孕酮;***受體下 調劑(ERD);抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米 特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)。 其他化學治療劑包括治療性抗體,諸如阿侖單抗 (alemtuzumab)(Campath)、貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTI.N®, Genentech);西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®,Imclone); 帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX®,Amgen)、利妥昔單 抗(rituximab)(RITUXAN®,Genentech/Biogen Idee)、帕妥
珠單抗(pertuzumab)(OMNITARG®, 2C4,Genentech)、曲妥 珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®,Genentech)、托西莫 單抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia),及抗體藥物結合 物,即吉妥珠單抗奥°坐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®,Wyeth)。作為與本發明化合物組合之藥劑 具有治療潛力之其他人類化單株抗體包括:阿泊珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿替珠單抗 (atlizumab)、巴品珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗美 158683.doc -28- 201217387 坦辛(bivatuzumab mertansine)、康圖單抗美坦辛(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗、瑟 福絲圖單抗(cidfusituzumab)、瑟圖珠單抗(cidtuzumab)、 達利珠單抗(daclizumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、依法 珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單 抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥珠單抗奥唾米星、英妥珠單抗奥唾米 星(inotuzumab ozogamicin)、英普利單抗(ipilimumab)、拉 ^ 貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠 單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單 抗(motavizumab)、莫妥維珠單抗(motovizumab)、那他珠 單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、β若洛珠單 抗(nolovizumab)、奴瑪珠單抗(numavizumab)、奥利珠單 抗(ocrelizumab)、奥馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、培福妥單抗 (pecfusituzumab)、培妥單抗(pectuzumab)、培克珠單抗 φ (pexelizumab)、拉利珠單抗(ralivizumab)、蘭尼珠單抗 (ranibizumab)、熱利維珠單抗(reslivizumab)、熱利珠單抗 (reslizumab)、熱斯維單抗(resyvizumab)、羅韋來單抗 (rovelizumab)、盧普來單抗(ruplizumab)、昔洛珠單抗 (sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土 珠單抗 (sontuzumab)、他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、他多單 抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗 (tefibazumab)、托西珠單抗、托利珠單抗(toralizumab)、 158683.doc -29- 201217387 土考珠單抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、圖促 妥珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪珠單抗(umavizumab)、烏 妥珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗、維西珠單抗 (visilizumab),及抗介白素-12(ABT-874/J695,Wyeth Research and Abbott Laboratories),其為重組之完全人類 序列、全長IgG, λ抗體,經遺傳修飾以識別介白素-12 p40 蛋白。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」,其係指結合於 EGFR或以其他方式與EGFR直接相互作用且防止或減少其 信號傳導活性之化合物,且或者稱作「EGFR拮抗劑」。 此等藥劑之實例包括結合於EGFR之抗體及小分子。結合 於EGFR之抗體的實例包括mAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(參看美國專利第 4,943,533號,Mendelsohn等人)及其變異體,諸如嵌合 225(C225或西妥昔單抗;ERBUTIX®)及再成形人類 225(H225)(參看 WO 96/40210,Imclone Systems Inc.); IMC-11F8,即一種完全人類之EGFR靶向抗體(Imclone); 結合II型突變型EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號);如 美國專利第5,891,996號中所述之結合EGFR之人類化及嵌 合抗體;及結合EGFR之人類抗體,諸如ABX-EGF或帕尼 單抗(參看 WO 98/50433,Abgenix/Amgen) ; EMD 55900 (Stragliotto等人,£wr. 乂 Cawcer 32A:636-640 (1996)); EMD7200(馬妥珠單抗),即一種針對EGFR之人類化EGFR 158683.doc •30- 201217387 抗體,其與EGF及TGF-α競爭EGFR結合(EMD/Merck);人 類 EGFR抗體,HuMax-EGFR(GenMab);稱為 El.l、Ε2·4、 Ε2.5、Ε6.2、Ε6.4、Ε2.11、Ε6.3 及 Ε7.6.3 且描述於 US 6,235,883 中之完全人類抗體;MDX-447(Medarex Inc);及 mAb 806 或人類化 mAb 806(Johns 等人,·/· βζ·ο/. C/zem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗 EGFR抗體可與細胞毒性 劑結合,因此產生免疫結合物(參看例如EP 659,439 A2, Merck Patent GmbH)。EGFR括抗劑包括小分子,諸如以下 φ 專利中所述之化合物:美國專利第5,616,582號、第 5,457,105號、第 5,475,001號、第 5,654,307號、第 5,679,683 號、第 6,084,095 號、第 6,265,410號、第 6,455,534號、第 6,521,620號、第 6,596,726號、第 6,713,484號、第 5,770,599 號、第 6,140,332 號、第 5,866,572號、第 6,399,602號、第 6,344,459號、第 6,602,863號、第 6,391,874號、第 6,344,455 號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498,以及以 下 PCT 公開案:WO 98/14451、WO 98/50038、WO φ 99/09016及WO 99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括 OSI-774(CP-358774,埃羅替尼(erlotinib),TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals) ; PD 183805(CI 1033 > 2-丙烯醯胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙 氧基]-6_喹唑啉基]-,二鹽酸鹽,Pfizer Inc·) ; ZD1 839, 即吉非替尼(gefitinib)(IRESSAJ)(4-(3’·氣-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-(N-嗎淋基)丙氧基)喧。坐淋,AstraZeneca); ZM 105180(6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉, 158683.doc -31- 201217387
Zeneca) ; BIBX_1382(N8-(3-氣-4-氟-苯基)-N2-(l-曱基-哌 °定-4-基)-癌 β定并[5,4-d]嘴咬-2,8·二胺,Boehringer Ingelheim) ; PKI-166((R)-4-[4-[(l-苯基乙基)胺基]-1H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚;(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基 乙基)胺基]-7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶);CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醢胺);EKB-569(N-[4-[(3 -氣-4-氣苯基)胺基]-3 -氣基-7-乙氧基-6-啥琳基]-4-(二曱 胺基)-2-丁烯醯胺)(Wyeth) ; AG1478(Pfizer) ; AG1571(SU 5271 ; Pfizer);雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑,諸如 @ 拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB®,GSK572016 或 N-[3-氣-4-[(3氟苯基)曱氧基]苯基]-6[5[[[2-甲磺醯基)乙基]胺基]曱 基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。 化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」,包括前述段 落中指示之EGFR靶向藥物;小分子HER2酪胺酸激酶抑制 劑,諸如可獲自 Takeda之 TAK165 ; CP-724,714,即 ErbB2 受體酪胺酸激酶之經口選擇性抑制劑(Pfizer及OSI);雙重 HER抑制劑,諸如EKB-569(可獲自Wyeth),其較佳結合 φ EGFR但抑制HER2與EGFR過表現細胞;拉帕替尼 (GSK572016 ;可獲自 Glaxo-SmithKline),即一種經口 HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑;PKI-166(可獲自 Novartis) ; pan-HER抑制劑,諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033 ; Pharmacia) ; Raf-1 抑制劑,諸如可獲自 ISIS Pharmaceuticals之反義藥劑ISIS-5 132,其抑制Raf-1信號傳 導;非HER靶向TK抑制劑,諸如甲磺酸伊馬替尼 158683.doc -32- 201217387 (GLEEVECJ,可獲自Glaxo SmithKline);多乾向赂胺酸激 酶抑制劑,諸如舒尼替尼(SUTENT®,可獲自Pfizer); VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑,諸如凡塔藍尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584,可獲自 Novartis/Schering AG); MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040(可獲自 Pharmacia);喧哇嚇·,諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喧 。圭琳;°比咬并嘴咬;嘴咬并°密咬;°比洛并喊变,諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706 ;吡唑并嘧啶、4-(苯基胺 ❶ 基比嘻并[2,3-d]°^咬;薑黃素(curcumin)(二阿魏醯甲 烧(diferuloyl methane)、4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二曱醯亞 胺);含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑 (tyrphostine) ; PD-0183805(Warner-Lamber);反義分子(例 如結合於HER編碼核酸之反義分子);喹喏啉(美國專利第 5,804,396號);酪胺酸磷酸化抑制劑(美國專利第5,804,396 號);ZD6474(Astra Zeneca) ; PTK-787(Novartis/Schering AG) ; pan-HER抑制劑,諸如 CI-1033(Pnzer) ; Affinitac ❸ (ISIS 3521 ; Isis/Lilly);甲磺酸伊馬替尼(GLEEVECJ); PKI 166(Novartis) ; GW2016(Glaxo SmithKline) ; CI-1033 (Pfizer) ; EKB-569(Wyeth) ; Semaxinib(Pfizer) ; ZD6474 (AstraZeneca) ; PTK-787(Novartis/Schering AG) ; INC-1C11 (Imclone),雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus), RAPAMUNE®);或如以下任一專利公開案中所述:美國 專利第 5,804,396號;WO 1999/09016(American Cyanamid); WO 1998/43960(American Cyanamid) ; WO 1997/38983 158683.doc -33- 201217387 (Warner Lambert) ; WO 1999/06378(Warner Lambert) I WO 1999/06396(Warner Lambert) ; WO 1996/30347(Pfizer,Inc); WO 1996/33978(Zeneca) ; WO 1996/3397(Zeneca)及 WO 1996/33980(Zeneca) o 化學治療劑亦包括哮喘治療劑,包括吸入性皮質類固 醇,諸如氟替卡松(fluticasone)、布***、莫美他松 (mometasone)、氟尼縮松(flunisolide)及倍氣米松 (beclomethasone);白三稀改質劑,諸如孟魯司特 (montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton); 長效β促效劑,諸如沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅 (formoterol);上述各物之組合,諸如氟替卡松與沙美特羅 之組合,及布***與福莫特羅之組合;茶鹼;短效β促 效劑,諸如沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇 (levalbuterol)及0比布特羅(pirbuterol);異丙托敍 (ipratropium);經口及靜脈内皮質類固醇,諸如潑尼松及 曱潑尼龍;奥馬珠單抗;來金珠單抗(lebrikizumab);抗組 織胺;及解充血劑;色甘酸;及異丙托銨。 除非另有規定,否則「視情況經取代」意謂基團可未經 取代或經一或多個(例如0、1、2、3或4個)對於該基團所列 之取代基取代,其中該等取代基可相同或不同。在一個實 施例中,視情況經取代之基團具有1個取代基。在另一實 施例中,視情況經取代之基團具有2個取代基。在另一實 施例中,視情況經取代之基團具有3個取代基。 如本申請案中所用,術語「前藥」係指醫藥學上活性物 158683.doc -34- 201217387 質之前驅體或衍生形式,其與親本藥物相比對患者之有效 性或對腫瘤細胞之細胞毒性較小,且能夠酶促或水解活化 或轉化為較具活性之親本形式。參看例如Wilman, 「Prodrugs in Gancer Chemotherapy」 Biochemical Society
Transactions,14,第375-382頁,第615屆貝爾法斯特會議
(615th Meeting Belfast)(1986)及 Stella 等人,「Prodrugs: A
Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」
Drwg 少,Borchardt 等人(編),第 247-267 頁,Humana ❹ ❿
Press (1985)。本發明之前藥包括(但不限於)含磷酸鹽之前 藥、含硫代鱗酸鹽之前藥、含硫酸鹽之前藥、含肽前藥、 D-胺基酸修飾之前藥、糖基化前藥、含^内醯胺之前藥、 含視情況經取代之苯氧基乙醯胺之前藥或含視情況經取代 之苯基乙醯胺之前藥、5_氟胞嘧啶及其他5_氟尿苷前藥, 其可轉化為較具活性之無細胞毒性藥物。可衍生成適用於 本發明之前藥形式之細胞毒性藥物的實例包括(但不限於) 上述彼等化學治療劑。 術扣藥0口說明書(package insert)」係用以指通常包括 於…療產w之商業包裝中之說明t,其含有關於使用此等 治療產品之適應流、田、L «丨θ .屁用法、劑1、投藥、禁忌及/或警告 之資訊。 立體異構體」係指具有相同化學組成,但關於眉 子或土團之二間排列有所不同的化合物。立體異構體包招 非對映異構體、對映異構體、構象異構體及其類似物。 非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌中心卫 158683.doc •35- 201217387 分子不為彼此鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同 物理性質’例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映 異構體混合物可在高解析度分析程序(諸如電泳及層析)下 分離。 對映異構體」係指彼此為非可重疊鏡像的化合物之兩 種立體異構體。 本文所用之立體化學定義及慣例一般遵循S. p. Parker
編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (\9名4、 McGraw-Hill Book Company,New Y〇rk ;及 Eliel,E.及
Wilen, S., r Stereochemistry of Organic Compounds^
Wiley & S〇ns’ Ine·’ New Y〇rk,1994。許多有機化合物 ^ 光學活性形式存在’亦即其具有旋轉平面偏光之平面的育 力。在描述光學活性化合物時,字首,或及及5係月 以指示分刊繞其對M q絕對組f字首仪丨或⑼ ㈠係用以表示化合物之平面偏光旋轉符號,其中㈠或U 謂化合物為左I字首為(,d之化合物為右旋。對於g 疋化予結構’此等立體異構體為相同化合物,但其為彼山 之鏡像。特定立體異構體亦可稱作對映異構體,且此等, 構體之混合物經常稱為對映異構混合物。對映異構體之 50:50混合物稱作外消旋混合物或外消旋體,其可在化琴 反應或過程中尚無立體選擇 「 圮释次立體特異性時出現《術詰 混0物」及彳消旋體」係指兩種對映異構物質 之沒有光學活性之等莫耳混合物。 術语「互變異構體」《「互變異構形式」係指可經由低 l5S6S3.doc -36 · 201217387 能量障壁相互轉變之具有不 个问能量之結構異構體。舉例而 言’質子互變異構體(亦稱Α 為質子轉移互變異構體)包括經 由質子遷移之相互轉變,铋 布如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構 化。價態互變異構體包括藉ώ 错由一些鍵結電子進行重組達成 之相互轉變。 如本文所用,片語「醫藥邀 锻學上可接受之鹽」係指式I化 合物之醫藥學上可接受之有撫 ,機鹽或無機鹽。「醫藥學上可 接受之鹽」包括酸加成鹽與 蜱鹼加成鹽。例示性鹽包括(但 不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、 、 <、乙酸鹽、乙二酸鹽、氯化 物、溴化物、琪化物、硝酸骑 限观'硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式 磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酴 風、水揚酸鹽、酸式檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、 丹丁 鹽(tannate)、泛酸瞄 (pantothenate)、酒石酸氫鹽、 瓜 沉環血酸鹽、丁二酸鹽、順 丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(. …ntlsinate)、反丁烯二酸鹽、 糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡__ 叫嗯一®义鹽、甲酸鹽、苯甲酸 鹽、麵胺酸鹽、甲烷磺酸瞄、7 p Λ R畋盟、乙烷磺酸鹽、苯磺酸踏、 甲苯確酸鹽及雙㈣酸鹽(料u,•亞曱基_雙(2_^ 甲酸鹽))。醫藥學上可接受之鹽可涉及包括另一分;= 如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子 可為穩定親本化合物上電荷的任何有機或無機部分。此 外,醫藥學上可接受之鹽可在其結構中具有一個以上帶電 原子。若有多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之―八 時’其可具有多個相對離子H醫 ^ -sr a -ν' ^ 雙之鹽 可具有一或多個帶電原子及/或一 X或多個相對離子,例如 158683.doc •37- 201217387 二鹽酸鹽或二甲酸鹽。 「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物 效用及性質且合乎生物學上或其他方面需要之彼等塵,其 由以下各物形成:無機酸’諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、碳酸、磷酸及其類似物,及有機酸,可選自脂族、環 脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類別之有機酸, 諸如曱酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮 酉欠、乙一酸、顏果酸、順丁稀二酸、丙二酸、丁二酸、反 丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺 酸、鄰fe基本甲酸、本曱酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸 (embonic acid)、苯乙酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、 對甲苯磺酸、水揚酸及其類似物。 「醫藥學上可接受之驗加成鹽」包括衍生自無機驗之驗 加成鹽’諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、 猛、銘鹽及其類似物。特定言之,鹼加成鹽為銨、鉀、 鈉、鈣及鎂鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼的鹽 包括以下各物之鹽:一級胺、二級胺及三級胺、經取代之 胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹 脂’諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙 醇胺、2-一乙胺基乙醇、緩血酸胺(tromethamine)、二環己 胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因 (procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽驗、甜菜驗、乙二 胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆驗(theobromine)、嗓 呤、娘嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。 158683.doc • 38 - 201217387 特定言之,有機無毒驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩灰 酸胺、二環己胺、膽驗及咖啡驗。 「溶劑合物」係指-或多個溶劑分子與式】化合物之結 合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實包括(但不限 於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS〇、乙酸乙醋、乙酸及 乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。 ❶ 術語「保護基」<「pg」係指通常用以在化合物上其他 官能基反應時阻斷或保護特定官能基的取代基。舉例而 言,「胺基保濩基」為連接至胺基之阻斷或保護化合物中 之胺基官能基的取代基。適合之胺基保護基包括乙醯基、 二氟乙醯基、鄰笨二曱醯亞胺基、第三丁氧羰基(B〇c)、 苯曱氧羰基(CBz)及9·第基亞曱氧基羰基(Fm〇c)。類似 地,「經基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取 代基。適合之羥基保護基包括乙醯基、三烷基矽烷基、二 烷基苯基矽烷基、苯曱醯基、苯甲基、苯曱氧基曱基、曱 基、曱氧基曱基、三芳基甲基及四氫哌喃基。「羧基保護 基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常見羧基 保護基包括-CHzCHjOiPh、氰基乙基、2-(三曱基矽烷基) 乙基、2-(三曱基矽烷基)乙氧基甲基、2_(對甲苯磺醯基)乙 基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2_(二苯膦基)_乙基、 硝基乙基及其類似基團。對於保護基及其用途之一般描 述,參看 T. W. Greene及P. Wuts,Protective Groups in
Organic Synthesis,第 3版,John Wiley & Sons, New York, 1999;及P. Kocienski, Protecting Groups,第 3版,Verlag, 158683.doc -39- 201217387 2003 〇 術°° 患者」包括人類患者及動物患者。術語「動物」 包括伴但動物(例如狗、貓及馬)、食源性動物、動物園動 物海洋動物 '鳥類及其他類似動物物種。在一個實例 中’患者為人類。 片語「醫藥學上可接受」表明物質或組合物必須與構成 調配物之其他成分,及/或以此治療之哺乳動物在化學及/ 或毒理學方面相容。 除非另外指出,否則術語「本發明化合物」包括式I化 合物、其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前藥及鹽 (例如醫藥學上可接受之鹽)。除非另作說明,否則本文中 所描繪之結構亦意謂包括區別僅在於存在一或多個同位素 虽含原子之化合物。舉例而言,以下式丨化合物屬於本發 明之範:其巾—或多個氳原子經氖或氤置換,或一或多 個碳原子經13c或14c碳原子置換,或一或多個氮原子經〗5ν 氮原子置換,或一或多個硫原子經33s、348或363硫原子置 換,或一或多個氧原子經17〇或180氧原子置換。 TYK2抑制劑化合物 在一個實施例中,提供式〗化合物、其立體異構體、互 變異構體、/谷劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽,及其 醫藥調配物,其適用於治療對抑制丁¥尺2有反應之疾病了 病狀及/或病症。 另一實施例包括式I化合物: 158683.doc -40- 201217387
其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前藥及醫藥學 上可接受之鹽,其中: A為CR3或N ; || X為 CR15 或 N; R1獨立地為氫、鹵素、(VCe烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、 -N〇2、-C(0)R6、-C(0)OR6、-C(0)NR6R7、-S(O)卜2R6、 -S(0)!.2NR6R7 ' -NR6S(0)!.2R7 ' -NR6S02NR6R7 ' -NR6C(0)R7 、-nr6c(o)or7、_nr6c(o)nr6r7、-oc(o)nr6r7或-nr6r7 ’其中兩個R1不可同時為氫,且其中該烷基、烯基、炔 基及環烷基視情況經以下取代:鹵素、側氧基、_CN、 ® OR6、-Nr6r7、C3-C6環烷基、3_6員雜環基或苯基且該 環烧基、雜環基及苯基獨立地視情況經Rio取代; R2及R3各自獨立地為氫、Ci_C6烷基、C2_C6烯基' C2_ C6快基、齒素、-(C〇-C3伸烷基)CN、-(C〇-C3伸烷 基)〇R8、_(C〇_C3伸烷基)SR8、-(CVC3伸烷基)NR8R9、-(c0-C3 伸烷基)CF3、-〇(C〇-C3 伸烷基)CF3、-(CcrC3 伸烷 基)N〇2、_(CQ_C3 伸烷基)C(0)R8、-(C〇-C3 伸烷 基)c(0)0r8、-(C〇-C3伸烷基)C(0)NR8R9、-(C〇-C3 伸烷 158683.doc 201217387 基)NR8C(0)R9、-(C〇-C3 伸烷基)S(〇)i-2R8、-(C〇-C3 伸烷 基)NR^SCOVzR9、-(C〇-C3 伸烷基 ^(COuNRSr9、-(C0-C3 伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(CG-C3伸烷基)(3-10員雜環 基)、-(C〇-C3伸烷基)(5-10員雜芳基)或-(C〇-C3伸烷基)苯 基,其中R2及R3各自獨立地視情況經R1Q取代; R4為氫、-NR6-、-NR6R7、-NR6C(0)-、-NR6C(0)0-、-NR6C(0)NR7-、或-NR^SCOVzNR7-; R5不存在、為氫、Cl-c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C3-C1()環烷基、c6-c1()芳基、3-10員雜環基或5-10員 雜芳基,其中R5視情況經R10取代; R6及R7各自獨立地為氫、(:丨-匕烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或Cs-C6環烷基’其中該烷基、烯基、炔基及環 貌基獨立地視情況經以下取代:鹵素、Cl-c6烷基、側 氧基、-CN ' -OR11 或-NR"R12 ;或 R6及R7獨立地與其所連接之原子一起形成3_6員雜環 基,視情況經以下取代:鹵素、側氧基、_〇Rn、_NRnR!2 或視情況經鹵素取代之Cl_c6烷基; r8及r9各自獨立地為氫、C丨-C6烷基、C3-C6環烷基、 苯基、3-6員雜環基或5_6員雜芳基,其中該烷基、環烷 土本基雜環基或雜^基獨立地視情況經R1 0取代;或 R8及R9獨立地與其所連接之原子一起形成3_6員雜環 基,視情況經以下取代:il素、側氧基、-NRnR12或C〗-C6烷基; R獨立地為氫、側氧基、Ci-C6烷基、c2-c6烯基、 158683.doc 201217387 C2-C6炔基、鹵素、-(C〇-C3伸烷基)CN、-(C〇-C3伸烷 基)ORn、-(C〇-C3伸烷基)SR"、-(C〇-C3伸烷基)NR"R12、 -(C〇-C3伸烷基)CF3、-(C0-C3伸烷基)N02、-C=NH(ORu)、 -(C〇-C3 伸烷基)C(0)Rn、-(C〇-C3 伸烷基)C(0)0Rn、-(C〇-C3 伸烷基)C(0)NRnR12、-((:。-(:3伸烷基)NRuC(0)R12、 -(C0-C3伸烷基)8(0),.21111、-(C〇-C3伸烷基^RnsCCOuR12 、-(C0-C3 伸烷基 ^(COuNRHR12、-(C0-C3 伸烷基)(C3-C6 環烷基)、-((:〇-(:3伸烷基)(3-10員雜環基)、-((:()-(:3伸烷 〇 基)C(O)(3-10員雜環基)、-(C〇-C3伸烷基)(5-10員雜芳基) 或-(C0-C3伸烧基)苯基,其中R1G獨立地視情況經以下取 代:齒素、側氡基、-CF3、-(C〇-C3伸烷基)0R13、-(c0-c3 伸烷基)NR13R14、_(C〇-C3 伸烷基)C(0)R13、_(C〇-C3 伸 烷基)SWh^R13或視情況經側氧基、_CN或鹵素取代之 C 1-C6烧基; R11及R12各自獨立地為氫、烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、5_6員雜芳基或3-6員 ❿ 雜環基,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、雜 ^•基及雜環基獨立地視情況經以下取代:幽素、側氧 基、-CN、-OR16、-NR16R17或視情況經齒素、_CN或側 氧基取代之Ci-Ce院基;或 R及R與其所連接之原子—起形成3_6員雜環基,視 情況經以下取代:_素、側氧基、_〇Rl6、_nr10r17或視 情況經鹵素、側氧基或0H取代之CiC6烷基; R及R14各自獨立地為氫或視情況㈣素或侧氧基取 158683.doc -43- 201217387 代之Ci_C6烧基;或 R13及R14與其所連接之原子一起形成3-6員雜環基,視 情況經以下取代:||素、侧氧基或視情況經鹵素或倒氣 基取代之(:丨-(:6烷基; R15為氫、鹵素、CVC6烷基、C2-C6烯基、C2-c6^ 基、-(C〇-C3 伸烷基)CN、-(cG-C3 伸烷基)〇R18、-(CVq 伸烷基)SR18、_(CG-C3 伸烷基)NR18R19、-(C〇-C3 伸境 基)cf3、-o(c〇-c3伸烷基)cf3、-(c〇-c3伸烷基)no2、、(c。、 c3 伸烷基)C(0)R18、-(c0-c3 伸烷基)C(0)OR18、-(CVc3 伸烷基)c(o)nr18r19、-(cvc3伸烷基)nr18c(o)r19、-(c。、 c3 伸烷基)S(〇V2R18、-(C〇-C3 伸烷基 、 -(C〇-C3伸烧基 ^COwNRUr19、-(c〇-C3伸烧基)(C3-C_ 烷基)、-(C0-C3伸烷基)(3-6員雜環基)、-(C0-C3伸燒 基)(5_6員雜芳基)或-(C〇-C3伸燒基)苯基; R及R 7各自獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取 代之Ci-Cs烧基;或 R16及R17與其所連接之原子一起形成3_6員雜環基,視 情況經以下取代:_素、側氧基或視情況經側氧基或鹵 素取代之(^-(:6烷基;且 R及R19各自獨立地為氫或視情況經_素或側氧基取 代之Ci-C6烷基。 另一實施例包括式I化合物、其立體異構體、互變異構 體、溶劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽,其中: A為CR3或N ; 158683.doc • 44 - 201217387 X 為 CR15 或 N ; R1獨立地為氫、鹵素、(:!-(:3烷基、C2-C3烯基、C2-C3 炔基、C3-C4環烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、 -N02、-NR6S02R7、-NR6C(0)R7 或-NR6R7,其中兩個R1 不可同時為氫’且其中該烷基、烯基、炔基及環烷基視 情況經以下取代:_素、〇R6、_NR6R7或苯基; R2及R3各自獨立地為氫、CVC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、-(C〇-C3伸烷基)CN、-(C〇-C3伸烷基)OR8 〇 、-(C〇-C3伸烷基)SR8、-(Co-Cs伸烷基)NR8R9、-(CQ-C3伸 烷基)cf3、-o(cvc3伸烷基)cf3 ' -(c〇-c3伸烷基)no2、 -(C〇-C3伸烷基)C(0)R8、-(Co-Cs 伸烷基)C(0)OR8、-(C〇-c3 伸烷基)C(0)NR8R9、-(CVC3 伸烷基)nr8c(o)r9、-(c0-c3伸烷基 ^(Oh.sR8、-(C(rC3伸烷基 、-(c0- C3伸烷基PCCOwNW、-(C()-C3伸烷基)(C3-C6伸環烷 基)、_(C〇-C3伸烧基)(3-6員雜環基)、-(C〇-C3伸烧基)(5-6 員雜芳基)或-(C〇-C3伸烷基)苯基,其中R2及R3各自獨立 ❿ 地視情況經R1G取代; R4為氫、-NH2、-NH-、-NR6R7、-NR6C(0)-、-NR6C(0)0-、-NR6C(0)NR7-、-NR^Oh.r 或-NRWcOuNR7·; R5不存在、為氫、CVC6烷基、C2:C6烯基、(:2-(:6炔 基、C3-C1()環烷基、C6-C1()芳基、3-10員雜環基或5-10員 雜芳基,其中R5視情況經R1Q取代; R6及R7各自獨立地為氫、C!-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C4環烷基,其中該烷基、烯基、炔基及環 158683.doc -45- 201217387 烷基獨立地視情況經以下取代:鹵素、側氧基、-OR11 或-NRnR12 ;或 R6及R7獨立地與其所連接之原子一起形成3_6員雜環 基,視情況經以下取代:鹵素、側氧基、_NRnR12或Cl_ C3烷基; R8及R9各自獨立地為氫、Ci_C3烷基、(^匕環烷基、 苯基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基,其中該烷基、環烷 基、苯基 '雜環基或雜芳基獨立地視情況經rig取代;或 R8及R9獨立地與其所連接之原子一起形成3_6員雜環 基’視情況經以下取代:鹵素、側氧基、_;^1^1尺12或(:1-C3院基; R10獨立地為氫、側氧基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6快基、函素、-(c0-c3伸烷基)CN、-(C〇-C3伸烷 基)ORn、-(CQ-C3伸烷基)SR"、-(C〇-C3伸烷基)NRnR12、 -(C〇-C3伸烷基)CF3、-(C〇-C3伸烷基)N〇2、-C=NH(OR")、 -(C〇-C3 伸烷基)C(0)Rn、-(C〇_C3 伸烷基)C(0)0Rn、-(C0-C3伸烷基)C(0)NRnR12、-(C〇-C3伸烷基)NR】 4(0)1112、 -(C〇-C3伸烷基)S(〇V2Rn、-(C〇-C3伸烷基 、-(C〇-C3伸烧基)SCCOuNR11!^2、-(C〇-C3伸基)(C3-C6 伸環烷基)、-(CG-C3伸烷基)(3-6員雜環基)、-(C(rC3伸烷 基)C(0)(3-6員雜環基)、-(C〇-C3伸烷基)(5-6員雜芳基) 或-(C0-C3伸烷基)苯基,其中r1q獨立地視情況經以下取 代:鹵素、側氧基、-CF3、-(c0-C3伸烷基)0R13、-(C0-C3 伸烷基)NR13R14、_(C〇-C3 伸烷基)C(0)R13、·((:〇-(:“_ 158683.doc •46- 201217387 院基)SCOh.zR13或視情況經侧氧基或鹵素取代之(^-(^烷 基; R11及R12各自獨立地為氫、Cl_c6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、5-6員雜芳基或3-6員 雜環基’其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、雜 芳基及雜環基獨立地視情況經以下取代:函素、側氧 基、-CN、-OR16、-NR16R17或視情況經鹵素或側氧基取 代之CrQ烷基;或 ❶ R11及R12與其所連接之原子一起形成3-6員雜環基,視 情況經以下取代:li素、側氧基、_〇R16、-NR16R17或視 情況經鹵素、側氧基或OH取代之Ci-q烷基; R13及R14各自獨立地為氫或視情況經齒素或側氧基取 代之烷基;或 R13及R14與其所連接之原子一起形成3-6員雜環基,視 情況經以下取代:齒素、側氧基或視情況經_素或側氧 基取代之(^-(:3烷基; • R15為氫、鹵素、(VCe烷基、C2-C6烯基、C2-C6^ 基、-(C〇-C3伸烷基)CN、-(C〇-C3 伸烷基)OR18、-(CVc3 伸烷基)SR18、伸烷基)NR18R19、-(C(rC3 伸燒 基)CF3、-0(C〇-C3伸烷基)CF3、-(C〇-C3伸烷基)N02、 c3 伸烷基)C(0)R18、-(C()-C3 伸烷基)C(0)OR18、 伸烷基)c(o)nr18r19、-(c〇-c3伸烷基)nr18c(o)r19、 c3 伸烷基 ^(COuR18、-(C〇-C3 伸烷基)NR18S(〇V2R^、 -(C(rC3 伸烷基々(COuNR^R19、-(C〇-C3 伸烷基)(C3-C6· 158683.doc • 47- 201217387 烷基)、-(CG-C3伸烷基)(3_6員雜環基)、-(CVC3伸烷 基)(5-6員雜芳基)或_(C〇_C3伸烷基)苯基; R及R17各自獨立地為氫或視情況經齒素或側氧基取 代之院基;或 R 6及!^7與其所連接之原子一起形成3_6員雜環基,視 情況經以下取代:函素、側氧基或視情況經函素取代之 CVC3烷基;且 R 8及R19各自獨立地為氫或視情況經齒素或側氧基取 代之C丨-C6烷基。 在某些實施例中’式I化合物、其立體異構體、互變異 構體、溶劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽包括除以下 化合物外之化合物:2-(2-氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶、2_ (噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基)苯胺、2_苯氧基_义(2_噻唑并 [5,4-〇]°比咬-2-基-苯基)-丙醯胺、N-(2-n塞〇坐并[5,4_c]Dfct咬 2-基苯基)-苯丙醢胺、2-(2-甲基苯基)_噻唑并[5,4c]。比 咬、2-[2-曱氧基-4-(曱硫基)苯基]_嗟嗤并[5 4 c]^d定及2 (2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶。 在某些實施例中,A為CR3。 在某些實施例中,A為CR3且X為CR15。 在某些實施例中,A為CR3且X為N。 在某些實施例中,A為N。 在某些實施例中,A為N且X為CR15。 在某些實施例中,A為N且X為N。 在某些實施例中,R1獨立地為鹵素。在一個實施例中 158683.doc •48- 201217387 R1獨立地為WC1。在另—實施例中,R^ci。 在某些實施例中,R1獨立地為南素:且基團_R4-R5g-NHR5 NR C(0)R 、-NR6C(0)0R5 或 _NR6c(〇)NR7R5,其中 r5 不為氣。 在某些貫施例中,R1獨立地為鹵素或_CN ;且基團_r4_ R5為-NHR5、-NR6C(0)R5、-NR6C(0)0R5或 _NR6c(〇)NR7R5。 在某些實施例中,一個R1為鹵素及另一Rl為氫、鹵素、
Ci-C3 烷基、c3-c4 環烷基、-CF3、·〇Η、-CKCi-Cs 烷基)、 〇 _SH、_S(C1-C3 烧基)、-〇CF3、-CN、-νο2、-nhso2ch3、 -NHC(0)R7或-NR6R7,其中該烷基及環烷基視情況經以下 取代:自素、OR8、-NR8R9或苯基。 在某些實施例中’一個R1為鹵素及另一Ri為氫、鹵素、 CVC3 烷基、C3-C4 環烷基、-CF3、-OH、-CKCkCs 烷基)、 -SH、-SCCrC^烷基)、-OCF3、-CN、_N〇2、-NHS02CH3、 -NHC(0)R7或-NR6R7,其中該烷基及環烷基視情況經以下 取代:i素、OR6、-NR6R7或苯基》 Φ 在某些實施例中,一個R1為鹵素及另一R1為鹵素、C,- c3烷基、C3-C4環烷基、_CF3、-OH、-OCCVC3烷基)、-SH、 -S(CrC3烷基)、-OCF3、-CN、-N〇2、-NHS02CH3、-NHC(0)R7 或-NR6R7,其中該烷基及環烷基視情況經以下取代:鹵 素、OR8、-NR8R9或苯基。 在某些實施例中,一個R1為鹵素及另一 R1為鹵素、Ci-C3烷基、C3-C4環烷基、-CF3、-OH、-OCCVCs烷基)、-SH、 -SiCVCs烧基)、-0CF3、-CN、-N〇2、-NHS〇2CH3、-NHC(0)R7 -49- 158683.doc 201217387 或-NR6R7 ’其中該烷基及環烷基視情況經以下取代:鹵 素、OR6、-NR6R7或苯基。 在某些實施例中,R1獨立地為鹵素、C1-C3烧基、C3_C4 環烷基、-CF3、-OH、-〇(Cl_c3烷基)、-SH、-SA-q烷 基)、-OCF3、-CN、-no2、-NHS02CH3、-nhc(o)r7 或-nr6r7 ’其中該烧基及環烷基視情況經以下取代:鹵素、〇R8、 -NR8R9或苯基。 在某些實施例中’ R1獨立地為卤素、C〗-C3烷基、c3-c4 環院基、-CF3、-OH、-0((:,-(:3 烷基)、-SH、-S(C丨-C3 烷 基)、-OCF3、-CN、-N02、-NHS02CH3、-NHC(0)R7或 _NR6R7 其中該院基及環烧基視情況經以下取代:鹵素、OR6、 -NR6R7或笨基。 在某些貫施例中,Ri獨立地為氫、F、C1、_CF3、_CH: 或-OCF3 ’其中兩個R1不可同時為氫。 在某些實施例中,R1獨立地為氫、F、。或_CN,其中兩 個R1不可同時為氫。 在某些實施例中,Rl獨立地為齒素或-CN。在某些實掩 例中,R1獨立地為卜〇或·CNe在某些實施例中,一個r 為鹵素及另一R1為-CN。 在某些實施例中,R1為-CN。 在某些實施例中,R2為氫或齒素。 在某些實施例中,R2為氫。
::些實施例中,R3為氫、C”C6燒基、c2_c6稀基、C2 齒素、-CN、-c(〇)R8或,以㈣烧基),I I58683.doc 201217387 中該烷基、烯基及快基獨立地視情況經以下取代:_素、 側氧基、-OR8或-NR8R9。在一個實施例中,R3為氫、羥基 甲基、-C(0)H、乙烯基、-CN或_S(0)2CH3。在一個實施例 中,R3為氫、-C(0)H、乙烯基、·〇:Ν或羥曱基。在一個實 施例中,R3為氫。在一個實施例中,r3為_CN。 在某些實施例中,R3為氫、CrCe烷基、c2_c6烯基、C2_ C6 炔基、鹵素、-CN、_C(0)R8 或-S(0)1-2(Cl_C3 烷基),其 中該烧基、稀基及块基獨立地視情況經以下取代:自素、 ❶ 側氧基、-OR11或-NRnR12。 在某些實施例中,R3為CrC6烷基,視情況經以下取 代.素、側氧基、-OR8或-NR8R9。在某些實施例中,r3 為-CH2OH或-CH2NH2。 在某些實施例中’ R為Ci-C6烧基,視情況經以下取 代:自素、側氧基、-OR11或-NRnR12。 在某些實施例中’ R3為3 -10員雜環基,視情況經以下取 代.鹵素、側氧基、-OR11、-NRnR12或視情況經鹵素或側 _ 氧基取代之CrC6烷基。在某些實施例中,R3為氮丙啶 基。 在某些實施例中’ R3為氫、CVQ烷基、C2-C6稀基、C2-炔基、_ 素、-CN、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-C(〇)R8 或 -WCOi-ACkCs烷基),其中該烷基、烯基及炔基獨立地視 情況經以下取代:鹵素、側氧基、-OR11或-NRnR12。在一 個實施例中,R3為氫、羥基甲基、-CH2NH2、氮丙啶基、 環丙基、_c(o)nh2、-NHC(0)CH3、-OCH3、-C(0)H、乙 158683.doc -51- 201217387 烯基、-CN或-S(0)2CH3。 在某些實施例中,A為CR3,R2為氫且R3為氫、_CN或羥 甲基。 在某些實施例中’ A為CR3 ’ R2為氫且r3為氫、_CN、 -CH2NH2、-NHC(0)CH3或經甲基。在某些實施例中,a為 CR ’ R2為氫且R3為氫或-CN。在某些實施例中,R1獨立 地為齒素或-CN ’ A為CR3,R2為氫且R3為氫或。 R1
其中波形線表示式I中之連接點。 R1
158683.doc •52- 201217387
其中波形線表示式丨中之連接點。 在某些實施例中,R4為氫且R5不存在。 在5某些實施例中’ R1獨立地為氫、_素或_cn ; r4為氣 且R不存在。在某些實施例中,Ri獨立地為鹵素或_CN ·, R4為氫且R5不存在。 在某些實施例中’ :^為_NR6·。在某些實施例中,R4 為-NR6C(0)-。在某些實施例中,R4為_NR6c(〇)〇_。在某 II 些實施例中,R4為-nr6c(o)nr7-。在某些實施例中,R4 為_NH-。在某些實施例中,R4為·ΝΗ(:(〇)-。在某些實施例 中’ R4為-NHC(0)0-。在某些實施例中,r4為_NHC(〇)NH_。 在某些實施例中,R4為-NR6-、-NR6C(0)-、-NR6C(0)0-或-NR6C(0)NR7-。 在某些實施例中,基團-R4-R5為-NHR5、-NHC(0)R5、 •NHC(0)0R5 或-NHC(0)NHR5。 在某些實施例中,基團-R4-R5為-NHR5、-NHC(0)R5、 158683.doc •53· 201217387 -NHC(0)0R5或-NHC(0)NHR5,其中 R5不為氫。 在某些實施例中,X為CR15且基團-R4-R5為-NHR5、 -NHC(0)R5、-NHC(0)OR5 或-NHC(0)NR7R5。在某些實施 例中,X為 CR15 ; R15為氩;且基團-R4-R5為-NHR5、-NHC(0)R5 、-NHC(0)OR5或-NHC(0)NHR5,其中R5不為氫》在某些 實施例中,A為CR3 ; X為CR15 ; R15為氫;且基團-R4-R5 為-NHR5、-NHC(0)R5、-NHC(0)0R5 或-NHC(0)NHR5,其 中R5不為氫。 在某些實施例中,X為CR15 ; R15為氫、鹵素或-CN ;且 基團 _R4-R5為-NHR5 ' -NHC(0)R5、-NHC(0)0R5或-NHC(0)NHR5 ,其中R5不為氩。在某些實施例中,A為CR3 ; X為CR15 ; R15為氫、鹵素或-CN ;且基團-R4-R5為-NHR5、-NHC(0)R5 、-NHC(0)0R5或-NHC(0)NHR5,其中R5不為氫。在某些 實施例中,A為CR3 ; R1獨立地為鹵素或-CN ; X為CR15 ; R15為氫、i 素或-CN ;且基團-R4-R5為-NHR5、-NHC(0)R5 、-NHC(0)0R5 或-NHC(0)NHR5,其中 R5不為氫。 在某些實施例中,R4為-NH-、-NHC(O)-或-NHC(0)NH-。 在某些實施例中,R4為-NH2且R5不存在。 在某些實施例中,R5為氫。 在某些實施例中,R4為-NR6R7 ; R5不存在;且R6及R7獨 立地為氫、Ci-Cs烷基或C3-C4環烷基,其中該烷基及環烷 基獨立地視情況經以下取代:鹵素、侧氧基、-OR11 或-NRnR12。 在某些實施例中,R5為視情況經以下取代之CrCe烷 158683.doc • 54· 201217387 基:鹵素、側氧基、-OR11、-SR11、-CN、C3-C10 環烷 基、-C^COR11或_NRuRi2。在某些實施例中,R5為視情況 經以下取代之Cl_c6烷基:鹵素、側氧基、_〇Rll、_SRll、 -〔(COR11或-NRnR12。在某些實施例_,R5為甲基、乙基、 異丙基、第三 丁基、_(:Η2〇Η、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2或 _CH2CH2NH2。在某些實施例中,R5為曱基、乙基、異丙 基、第三 丁基、_CH2〇h、-CH2CH2OH、-ch2cn、-ch2nh2 、-ch2n(ch3)2或-CH2CH2NH2。 O 在某些實施例中,R5為視情況經R10取代之C3-C10環院 基。在某些實施例中,R5為視情況經鹵素取代之c3_c6環 烧基。在某些實施例中,R5為視情況經鹵素取代之環丙 基。在某些實施例中’ R5為環丙基。在某些實施例中,R5 係選自: 〜,人VF〜, 其中波形線表示式I中之連接點。 _ 在某些實施例中,R5為環丙基。在某些實施例中,R5係 選自: "VF AV、、F VF 〜人▽广。H , 其中波形線表示式I中之連接點。 在某些實施例中,R5為視情況經Rio取代之C6_Ci〇芳基。 在某些實施例中,R5係選自苯基、萘基、二氫茚基及四氫 萘基,其中R5視情況經R10取代。 在某些實施例中,R5為視情況經Rio取代之笨基。在某 158683.doc •55· 201217387 些實施例中,R5為苯基。在某些實施例中,R5為視情況 經-〇(ch2)2°比咯啶基取代之苯基。 在某些實施例中’ R5為視情況經R10取代之3- 1 〇員雜環 基。 在某些實施例中,R5為視情況經R10取代之3-7員雜環 基。 在某些實施例中’ r5為視情況經R10取代之5- 1 〇員雜芳 基。在某些實施例中,R5為吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嘆 唑基、》比嗪基、噠嗪基、噁唑基或異噁唑基,其中該尺5視 情況經R1Q取代。 在某些實施例中,r5為視情況經以下取代之吡啶基、嘯 啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或異噁 唑基:CrCfi 烷基、素、-CN、-O(c〇-C3 烷基)、-CF3、 -NR"R12、-C=NH(ORu)、-C(〇)〇Rn、3-6 員雜環基,其中 該烷基視情況經函素或OR"取代且該雜環基視情況經以下 取代:側氧基、鹵素或視情況經鹵素或OR"取代之Cl-c3 烧基。 在某些實施例中’ r5為視情況經以下取代之《比咬基、嘴 啶基、°比唑基、噻唾基、°比嗪基、噠嗪基、噁唑基或異噁 σ坐基:Ci-C6 烧基、_ 素、-CN、-0(0^-03 烧基)、-CF3、 -NRHR12、-C=NH(ORn)、-C(0)〇RH、3·6 員雜環基,其中 該烧基視情況經_素或OR取代且該雜環基視情況經以下 取代:側氧基、鹵素或視情況經鹵素或〇R13取代之 炫基。 158683.doc •56· 201217387 在某些實施例中,R5為5-6員雜芳基,其中R5視情況經 R取代’其中R為C〗-C6院基、鹵素、-CN、-OR11、-SR11 、-NRnR12、-CF3、-C(〇)Rn、-C(〇)〇Ru、-C(0)NRnR12、 -NRnC(0)R12 ' -SCO)!.^11 > -NR11S(0)1.2R12 > -S(0)i.2NRnR,2 、(:3-C6環烷基、3-6員雜環基、_c(〇)(3-6員雜環基)、5-6 員雜芳基或苯基’其中R10獨立地視情況經以下取代:鹵 素、C「C3烷基、側氧基、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(0)R13 或-S(0)i.2R13。在一個實例中,R5為吡啶基、嘧啶基、噠 φ 。秦基、°比唤基 '三嗓基、11塞吩基、°比嗤基、旅喃基、三唾 基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基,其 中R5視情況經1、2或3個R10取代。 在某些實施例中,R5為視情況經以下取代之吡啶基: Ci-C6烧基、C2-C6婦基、C2-C6块基、函素、-(C〇-C3伸燒 基)CN、-(C〇-C3 伸烷基)ORu、伸烷基)SRn、·((:〇_ C3 伸烷基)NRnR12、-(C〇-C3 伸烷基)CF3、-(CQ-C3 伸烧 基)N02、-C=NH(ORu)、-(C〇-C3 伸烷基)C(0)Rn、-(C〇-C3 Φ 伸烷基)C(0)ORu、-(C〇-C3 伸烷基)C(0)NRnR12、 伸烷基)NRuC(0)R12、-(C〇-C3 伸烷基 ^(OU11、-(cq-c3 伸烷基 WI^SCCOuR12、-(C〇-C3 伸烷基 ^(OhjNR11!^、 -(匸〇-03伸烧基)(〇3-〇6環院基)、-(〇〇-(1:3伸院基)(3-6員雜環 基)、-(C〇-C3伸院基)C(0)(3-6員雜環基)、-(Cq-C3伸燒 基)(5-6員雜芳基)或-(Co-C:3伸烷基)苯基,其中R1G獨立地視 情況經以下取代:鹵素、Ci-C3烧基、側氧基、-CF3、 C3 伸烷基)OR13、-(C〇-C3 伸烷基)NR13R14、-(C〇-C3 伸燒 158683.doc -57- 201217387 基)C(0)R13或火 在某些實施例 0'C3 伸烷基 0(0),.^13 中,R5係選自:
OH , 在某些實施例中,
其中波形線表 &係選自: 示式I中之連接點
在某些實施例中,R5係選
158683.doc •58· 201217387
波形線表示式I中之連接點。 ❶ ❸ 在某些實施例中,R5為嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基,視产 況經以下取代:C丨-c6烷基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、鹵 素、-(C〇-C3伸烷基)CN、_(C(rC3伸烷基)〇R"、化 烷基)SR11、-(CVC3 伸炫基)NRnR12、-(cG-c3 伸烷 基)CF3、-(CVC3 伸烷基)N〇2、-C=NH(OR")、-(c〇_C3伸俨 基)c(o)Rn、-((VC3 伸烷基)c(0)〇rh、·((:ν(:3 伸烷 基)c^c^nrHr12、-(C〇_C3 伸烷基)NR"C(0)R12、吖c 、10 3 伸 烷基)SCOVA11、-(C〇-C3伸烷基、 伸烷基^(COuNRHr12、-(CQ-C3伸烷基)(C3-C6 環燒基)、 -(CQ-C3伸烧基)(3-6員雜環基)、-(CQ-C3伸烧基)C(〇)(;3_6員 雜環基)、_(C(rC3伸烷基)(5-6員雜芳基)或-(C(rC3伸烷基) 苯基,其中R1Q獨立地視情況經以下取代:鹵素、Ci-C3烷 基、側氧基、-cf3、-(C〇-C3伸烷基)〇R13、-(C〇-C3伸烷 基)nr13r14、-(cvc3 伸烷基)C(0)R13 或 _(c〇_C3 伸烷 基)呂⑼“尺13。 在某些實施例中,R5係選自: 158683.doc -59- 201217387
158683.doc • 60- 201217387
其中波形線表示式i中之連接點。 在某些實施例中,R5係選自:
158683.doc -61- 201217387
HO
158683.doc -62- 201217387 中波形線表示式i中之連接點。 在某些實施例中,R5係選自:
在某些實施例中,R5為視情況經以下取代之嘧啶基: CVC3烷基及-NRUR12。在某些實施例中,R5為視情況經以 下取代之嘧啶基:甲基及-ΝίΪ2。
在某些實施例中,R5為吡唑基、異噁唑基、噁唑基、咪 峻基、噻唑基或噻二唑基,其中R5視情況經Rio取代,其 中 r1〇為 Cl-C6烧基、鹵素、-CN、-OR11、_SRn、-NRllR 158683.doc -63· 201217387 > -CF3 ' -C(0)Rn ' -C(0)0Rn ' -C(0)NRnR12 ' -NRnC(0)R12 ' -S(0),.2Rn ' -NRhS(0)i.2R12 ' -S(0)i-2NRnR12 > C3-C6 環烷基、3-6員雜環基、-C(0)(3-6員雜環基)、5-6員雜芳基 或苯基,其中R1G獨立地視情況經以下取代:鹵素、Ci-C3 烷基、側氧基、-CF3、-OR13 ' -NR13R14、-C(0)R13 或 -SCCO^R13。在某些實施例中,r5為視情況經R1G取代之吡 «坐基。 在某些實施例中,R5係選自:
中波形線表示式I中之連接點。 在某些實施例中,R1Q獨立地為鹵素。在某些實施例 中,R1G獨立地為F。 在某些實施例中,R1G獨立地為-CN » 在某些實施例中,R1Q獨立地為(^-(:6烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基,其中該烷基、烯基及炔基獨立地視情況經以 下取代:鹵素、側氧基、-OR13或-NR13R14。在某些實施例 中,R10為甲基、乙基、異丙基、_CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2〇H、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、 -cf3、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2 或-c(o)嗎 啉基。在某些實施例中,R1Q為曱基。 在某些實施例中,R1G獨立地為(^-(:6烷基、c2_c6烯基或 C2-C6炔基’其中該烧基、稀基及快基獨立地視情況經以 158683.doc -64- 201217387 下取代:_素 '側氧基、_0Rn或_NRnRl4。在某些實施例 中,R10為甲基、乙基、異丙基、_CH2〇H、_CH2CH2〇H ' -CH(OH)CH2〇H、-C(CH3)2〇H、-CH2NH2、-CH2NHCH3、 -CH2N(CH3)2、-CF3、-c(o)nh2、-C(0)NHCH3、-c(o)n(ch3)2 、-CH2硫代嗎琳基二氧化物、_ch^琳基、⑻_ch(〇h)CH3 (i?)-CH(NH2)CH3 ' (<S,)-CH(〇H)CH3 ' (5)-CH(NH2)CH3 -C(O)嗎啉基。在某些實施例中,Rl〇為甲基。 在某些實施例中,R10獨立地為視情況經以下取代之^3· • C6環烷基:鹵素、侧氧基或CVC3烷基》在某些實施例 中’ R1G獨立地為環丙基。 在某些實施例中,RW獨立地為3_6員雜環基或_c(〇)(3_6 員雜環基)’其中該雜環基獨立地視情況經以下取代:_(C〇_ C3 伸烷基)OR13、_(C〇-C3伸烷基)NR13R14、函素、_CN、側 氧基或視情況經側氧基或鹵素取代之Ci_c6烷基。在某些 實施例中,該雜環基為嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌 啶基或氮丙啶基,其中該雜環基獨立地視情況經以下取 ® 代.侧氧基、-CH2〇H、-CH2CH2OH、-OH、甲基或-CF3。 在某些實施例中’ RiO獨立地選自:
其中波形線表示式I中之連接點。 在某些實施例中,獨立地為_(c〇_c3伸烷基)〇Rll或-(c〇_ c3伸烷基)SRn。在某些實施例中,Rl0為_〇H、_〇cH3、 158683.doc -65- 201217387 -CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH 或-C(CH3)2OH。 在某些實施例中,R1Q為-OH或-OCH3。在某些實施例中, R10為-OH、-och3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(oh)ch2oh 、-C(CH3)2OH。(i?)-CH(OH)CH3 或(*S)-CH(OH)CH3。 在某些實施例中,R1Q獨立地為-(C〇-C3伸烷基)NRMR12。 在某些實方fe 例中,R10為-NH2、-NHCH3、-nhc(o)ch3 ' -n(ch3)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OH 、-nhch2c(ch3)2oh、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、4-羥基氮 丙咬-1-基、嗎淋基、二側氧基硫代嗎琳基、*>辰咬基、4 -經 基派咬基、4-甲基娘嗓基、β比洛咬基或4-(2-經乙基)》底唤 基。在某些實施例中,r1g為-νη2、-nhch3、-nhc(o)ch3 、-n(ch3)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch2oh 、-nhch2c(ch3)2oh、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、4-羥基氮 丙。定-1 -基、嗎淋基、二側氧基硫代嗎琳基、派咬基、4-經 基哌啶基、4-甲基哌嗪基、吡咯啶基、-CH2硫代嗎啉基二 氧化物、-CH2嗎啉基、(i〇-CH(NH2)CH3、(S)-CH(NH2)CH3 或4-(2-經乙基)痕嘻基。 在某些實施例中,R1G獨立地為-C(0)NRuR12 »在某些實 施例中,R10 為-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2 或-c(o)嗎啉基。 在某些實施例中,R1Q獨立地為(^-(:6烷基、鹵素、-CN、 -OR"、-SR11、-NRnR12、-CF3、-C=NH(ORn)、-C(0)OR" 、(:3-C6環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基,其中 R1G獨立地視情況經以下取代:鹵素、側氧基、-CF3、-OR13 158683.doc -66- 201217387 、-NR13R14、-C(0)R13、-SCCOuR13或視情況經側氧基或鹵 素取代之C丨_C3烷基。 在某些實施例中,R10獨立地選自:F、-CN、曱基、乙 基、異丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、 -c(ch3)2oh、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-cf3、-OH、-och3 、-nh2、_nhch3、-nhc(o)ch3、-n(ch3)2、-n(ch2ch2oh)2 、-nhch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhch2c(ch3)2oh 、-n(ch3)ch2c(ch3)2oh、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、 -c(o)n(ch3)2、
OH 其中波形線表示式I中之連接點。 在某些實施例中,R1G獨立地選自F、-CN、曱基、乙 基、異丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、 -c(ch3)2oh、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-cf3 、-oh、-och3、-nh2、_nhch3、-nhc(o)ch3、-n(ch3)2 、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch2oh、 -NHCH2C(CH3)2OH、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-c(o)nh2、 -c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-CH2 硫代嗎啉基二氧化 物、-ch2嗎啉基、-CH2環丙基、-ch(oh)ch3、-ch(nh2)ch3 、(杓-ch(oh)ch3、CR)-CH(NH2)CH3、(<s)-ch(oh)ch3、 (S)-CH(NH2)CH3、 158683.doc -67- 201217387
在某些貫施例中,R11及R12獨立地為氫或視情況經以下 取代之C丨-C6烷基:_素、側氧基、_CN ' _0r16或·Νκΐ6κ17 ,或與其所連接之原子一起形成3_6員雜環基,視情況經 以下取代:齒素、側氧基、-OR!6、_NR16R17或視情況經鹵 素、側氧基或OH取代之烷基。
在某些實施例中,R丨1及尺】2獨立地為氫、曱基、_C(0)CH3 、2-羥基-2-甲基丙基或2_羥乙基,或與其所連接之原子一 起形成氮雜環丁基、料咬基、嗎琳基、二側氧基硫代嗎 啉基、哌嗪基或哌啶基環,視情況經以下取代:齒素、側 氧基或視情況經側氧基、鹵素或0H取代之Ci_c3烷基。 在某些實施例中,R"及!^獨立地為氣、甲基、_c⑼叫 、2-羥基-2-甲基丙基或2·羥乙基。 在某些實施例中,獨立地為氫或c 某些實施例中,Rl3及R14獨立地為氫或曱基。 i-C3烧基。在
在某些實施例中,R15為氫、鹵素、 基、C2-C6炔基、_CN、-OR"、_SR18
Ci-c6燒基、C2_C6;J^ 、-NR18R〇、_Cf3、 -OCF3 ' -N〇2 λ -C(0)R18 -nr18c(o)r19、_s(0)1_2Ru、 、-C(0)0R18、-C(〇)NR18R丨9、 -NR 8S(0),.2R19 > -S(0),.2NR18R19 、-(C3-C6環烷基) 基。 (3-6員雜環基)、_(5_6員雜芳基)或-笨 158683.doc -68- 201217387 在某些實施例中,Ν5為氫、齒素、_CF3*Ci_C3烷基。 在某些實施例中,R15為甲基。在某些實施例中,r15為邊 素。在某些實施例中,r 15為F。 在某些實施例中,Ris為_(C〇_C3伸烷基)〇Rl8。在某些實 施例中R為_CH2〇r 8。在某些實施例中,ris為_CH2〇H。 在某些實施例中’ R15為氫函素、、_ch2〇h、-CF3 或匸广匸3烷基。在某些實施例中,Rls為甲基。在某些實施 例中,R15為鹵素。在某些實施例中,尺15為1?或玢。在某些 ❶ 實施例中’ Rl5為F、Br、CN或CH2OH。 在某些實施例中,R!6及Ri7各自獨立地為氫或(:1_〇:3烷 基。在某些實施例中,RW及各自獨立地為氫或曱基。 在某些實施例中,R18及R!9獨立地為氫或甲基。 在某些實施例中,A為CR3; X為CH; Ri獨立地為氫、 -〇CH3、-CF3、_0CF3、偶、CUilF,其中兩個 Rl不可同 時為氫;R2為氫;V為氫或_CN ; R^_NH_、_nhc(〇)_ 、-NHC(0)NH-或-NHC(0)0·;且尺5為視情況經RlG取代之 ® 03-(:6環烷基。 在某些實施例中,A為CR\ X*CH; Rl獨立地為氫、 _〇CH3、-CF3、-0CF3、_CH3、〇或 F ’其中兩個 Rl不可同 時為氫;R2為氫·,R3為氫或_CN;…為…士、_NHC(〇)_、 -NHC(0)NH-或-NHC(0)0_ ;且尺5為視情況經Rl。取代之嘧 啶基、°比啶基、噠嗪基或"比嗪基。 在某些只施例中’ A為CR ,X為cr15 ; ri獨立地為 氮、-CN、C1或F’其中兩個R1不可同時為氮;r2為氮;故3 158683.doc -69- 201217387 為氫或-CN,R為·ΝΗ- ; R5為視情況經Ri〇取代之嘧啶基或 0比唆基,且R15為氫、-CN或鹵素。 在某些實施例中,A為CR3 ; X為CRi5 ; Ri獨立地為 氫、-CN、C1或F,其中兩個R1不可同時為氫;R2為氫;R3 為氫或-CN;尺4為_>^0(0)- ; R5為視情況經取代之C3_ C6環烷基;且R15為氫、_CN或鹵素。 在某些實施例中’ A為N ; X為CRi5 ; R1獨立地為 氫、-CN、C1或F,其中兩個Ri不可同時為氫;r2為氫;R4 為-NHC(O)- ; R5為視情況經Ri〇取代之C3_C6環烷基;且r15 為氮、-CN或鹵素。 在某些實施例中,A為N ; X為CRi5 ; Ri獨立地為 氫、-CN、C1或F,其中兩個R1不可同時為氫;R2為氫;R4 為·ΝΗ- ; R5為視情況經R1。取代之嘴咬基或n比咬基;且r15 為氫、-CN或鹵素。 在某些實施例中,R1獨立地為氫或鹵素,其中兩個Rl 不可同時為氫且R4為-NH-、-NR6C(0)-、-NR6C(0)0-或 -nr6c(o)nr7-。 另一實施例包括式I化合物、其立體異構體或醫藥學上 可接受之鹽,其選自: 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基-2-(N-嗎淋基)喊咬-4-基)售 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(2,6-二甲基嘧啶_4_基)噻唑并[5,4-c] °比》定-4-胺; N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶_4·基)環丙烧曱醯 158683.doc •70- 201217387 胺; N_(6-(胺基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶 _4_胺; 4_[4_(2-胺基-6-曱基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氣_苯甲腈; 3气6<2_(2,6_二氣苯基)噻唑并[4,5_幻嘧啶_7_基胺基)嘧 啶-4-基)環丁醇; N_(2_(2’6·二氯苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)環丙烷曱醯 ❶ 胺; 3-氯-5-氟_4_[4·(6_曱基_嘧啶·4_基胺基)_噻唑并[5,4_c]吡 啶-2-基]-笨曱腈; {3’5-—氣-4-[4-(6-曱基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基]苯基卜曱醇; 3’5_ —氣-4-{4-[6-(2-羥基-乙胺基)·嘧啶_4_基胺基]-噻唑 并[5,4_c]吡啶基卜苯曱腈; 3’5-二氯-4-(4-[5-(3-羥基-氮雜環丁-1-基)_嘧啶_4_基胺 基]-噻唑并[5,4-c]n比啶_2_基卜苯曱腈; 2 [2 (2,6-二氯_4-氰基-苯基)_噻唑并[5,4_c]n比啶_心基胺 基]-異菸驗腈; (2 (2 (2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4-cp比啶-4-基胺基)。比啶-4-基)曱醇; N (6 (2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]n比咬-4-基胺基)癌 啶-4-基)乙醯胺; ^(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_C]IJ比啶_4_基)_3_環丙基 158683.doc -71· 201217387 脲; 1- (6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吼啶基胺基)嘧 啶-4-基)乙烷-1,2-二醇; 2- (2-氯-6-氟苯基)-N-(2-甲基_6_(N_嗎啉基)嘧啶_4_基)噻 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; N-(2-(2-氣-6-氟笨基)嘆唑并[5,4_c]吼„定_4_基)環丙烧甲 醯胺; 6-p-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶基胺基)嘧啶_4_ 甲腈; N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4基)_2_(二甲胺 基)乙醯胺; N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5 4_c]吡啶_4_基)·2羥基乙 醯胺; 2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶_4•基胺基曱酸酯; (6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,‘c]吡啶_4基胺基)嘧啶_ 4-基)甲醇; 2-(4-(6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4 c]tj比啶_4_基胺基 2 -曱基0^°定-4 -基)〇底嗪-1-基)乙醇; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(1H-吡唑_4_基)噻唑并[5,4-(;]吡啶-4-胺; N-(2_(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基)乙醯胺; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(2-甲基_6_(N_嗎啉基)嘧啶_4_基)噻 嗤并[5,4-c]。比咬-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(6-(N-嗎啉基)嘧啶·4-基)噻唑并 158683.doc -72- 201217387 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(4-(6-(2-(2,6-二氯苯基)嗟嗤并[5,4-〇]此0定-4-基胺基) ♦ 11定-4-基)1*底嘻-1-基)乙醇; 1- (6-(2-(2,6-二氯苯基)"塞唑并[5,4-c]f比唆-4-基胺基)嘧 啶-4-基)氮雜環丁-3-醇; 2- ((6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]»比啶-4-基胺基)嘧 啶-4-基)(甲基)胺基)乙醇; 2,2 -(6-(2-(2,6-一氣本基)°塞。坐并[5,4-c]ett咬_4_基胺基)嘴 II 啶-4-基氮二基)二乙醇; 2-(2,6-二氣苯基)-N-("比啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)->1-(痛咬-4-基)嘆〇坐并[5,4-(:]°比咬-4- 胺; 2-(6-(2-(2,6-二氯苯基)°塞唾并[5,4-c]e比咬-4-基胺基)嘴 啶-4-基胺基)乙醇; N-4-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基)嘧啶-4,6-❹ 二胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(2,6-二甲基喷咬-4-基)嘆。坐并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2 -氯-6-氣本基)-N-(6-甲基-2-(N-嗎琳基)喊〇定-4-基)〇塞 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟笨基)-N-(6-(N-嗎淋基)喊咬·4_基)嘆唾并 [5,4-c]° 比咬-4-胺; 2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)》塞。坐并[5,4-c]"比咬-4-基胺基)- 158683.doc -73- 201217387 2-甲基嘧啶-4-基)旅嘻-1-基)乙醇; 2-(4-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4·基胺基) 嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇; 2-((6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)(曱基)胺基)乙醇; 2,2'-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4c]„比啶·4_基胺基) ,咬-4-基氮二基)二乙醇; (6-(2-(2-氯-6-氟笨基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)嘧啶_ 4-基)甲醇; 1- (6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4 c] β比啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)乙烷-1,2-二醇; 2- (6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4 c]e比啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基胺基)乙醇; N-(2-(2-氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)環丙烷曱醯 胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-曱基嘧啶_4_基)噻唑并[5,4_c]吡 啶-4-胺; 2-(2,6-二氯笨基)°塞。坐并[5,4-c]。比咬-4-基胺基甲酸甲 酯; 2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶·4_基胺基甲酸甲 酯; Ν-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c] „比啶_4·基)_2_羥基乙 醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(6-曱基嘧啶_4_基)噻唑并[5,4_c]i^ -74- 158683.doc 201217387 咬-4-胺, N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)嘆。坐并[5,4-c]。比咬-4-基)嘯咬-4,6-二胺; 1- 環丙基- 3-(2-(2,6 - 一氣笨基)β塞β坐并[5,4-(:]°比咬-4-基) 脲; 2- (2-氯苯基)-Ν-(2,6-二甲基嘧啶_4_基)噻唑并 咬-4-胺, 1- (2-(2-氯-6-說苯基)嗟唾并[5,4-c]°比咬-4 -基)-3-甲基 II 脲; N-4-(2-(2,6-二氣苯基)嗟嗤并[5,4-c]0比咬-4-基)-N6-曱夷 喊咬_4,6-二胺, N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]"比咬-4-基)-N6-甲 基嘴σ定-4,6 -二胺, 2- (2,6-二氯苯基)-Ν-(6-((二曱胺基)曱基)嘧啶_4_基)嗟唾 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-((二甲胺基)曱基)嘧啶_4_基)噻 Φ 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲胺 基)乙醯胺; 6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)嘧啶 4-曱腈; N-(6-(2-(2,6 - —氯本基)嗟°坐并[5,4-c]°it咬-4-基胺基)变 啶-4-基)乙醯胺; 2-胺基·Ν-(2-(2,6-二氣苯基)〇塞唾并[5,4-c]〇比咬·4·基)乙 158683.doc •75· 201217387 醯胺;
2-胺甚 V 、-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]ti比啶_4基 醯胺; U,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基胺基 啶冬基醇; (2~氣-6-氟笨基)°塞η坐并[5,4-c]。比咬_4_基胺基)嘲 啶-4-基)内i醇; 3一胺美 x '(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4 c]a比啶_4基 酿胺; 1-(2-(2 Λ ,、二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶_4_基)_3_甲基脲; .-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4基)丙 酿胺, 6-(2-(2 f: 氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶_4-基胺基)-N-甲 基嘧啶-夂甲醯胺; (6-(2-fo c i ,、二氣笨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)嘧啶_ 咻基)曱酮; 6 (2 (2、氣-6_氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4基胺基)_N甲 基嘧啶-4-甲醯胺; (2 (2 (2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4•基胺基)吡啶_ 4-基)甲醇; 2-(2,6-二氯苯基)·Ν_(4_甲基吡啶_2_基)噻唑并[5,4<]吡 啶-4-胺; Ν-(4-(胺基甲基)嘧啶-2-基)·2_(2,6-二氯苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 158683.doc •76- 201217387 N-(4-(胺基甲基)嘧啶_2_基)_2-(2_氣_6_氟苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 6-[2-(2,6-—氣-4-氰基-苯基)-嗔》坐并[5,4-c]e比咬-4-基胺 基]-菸鹼腈; 3.5- 二氣-4-[4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4· c]»比啶-2-基]-苯曱腈; 環丙烧甲酸[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-〇塞唾并[5,4-〇]<1比 咬-4-基]-酿胺; Φ 3,5-二氯_4-[4-(嘧啶_4_基胺基)·噻唑并[5,4-c]吡咬-2- 基]-苯曱腈; 3.5- 二氣_4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基]-笨甲腈; 1 [2-(2,6-一氯-4 -氰基-苯基)-°塞嗤并[5,4-c]°比σ定-4-基]-3· 曱基-脲; 3,5-二氯-4-[4-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4- c]°比啶-2-基]-苯甲腈; ^ 3,5 一氣-4-(4-{6-(2-經基-乙基)-旅嗓-1-基]-哺u定-4-基胺 基}-噻唑并[5,4-c]n比啶-2-基)-苯曱腈; 3.5- 二氯-4-[4-(5-羥曱基·嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] °比啶_2_基}-苯甲腈; 3.5- 二氣_4-[4·(4-羥甲基-吼啶-2-基胺基)-噻唑并[5,4-c] "比啶-2-基]-笨甲腈; 3.5- 二氣-4-[4_(6-二甲胺基甲基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并 [5,4-c]。比咬-2·基]-苯曱腈; 158683.doc • 77· 201217387 6-[2-(2,6-二氣-4-氮基-苯基)-°塞°坐并[5,4-〇]。比°定-4-基胺 基]-嘧啶-4-曱醯胺; ]^-{6-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-〇]°比啶-4-基 胺基]-嘧啶-4-基}-乙醯胺; 3.5- 二氣-4-[4-(5-羥曱基比啶-2-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基]-苯曱腈; 3.5- 二氣-4-[4-(6-曱氧基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基]-苯曱腈; 3.5- 二氯-4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 α定-2-基]-苯曱猜, 3.5- 二氯-4-[4-(6-曱基-噠嗪-3-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吼 啶-2-基]-苯曱腈; [2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c] η比啶-4-基]-胺 基曱酸甲酯; 3.5- 二氣-4-[4-(6-曱胺基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基]-苯曱腈; 4-[4-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] °比啶基]- 3,5-二氣-苯甲腈; 3.5- 二氯-4-{4-[6-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)-嘧啶-4-基胺 基]-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基}-苯曱腈; 3-氣-4-[4-(2,6-二曱基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基]-5-氟-苯甲腈; 1-[2-(2-氯-4-氰基-6-氟-苯基)-噻唑并[5,4-Cp比啶-4-基]-3-甲基-脲; 158683.doc -78- 201217387 2气2’6_二氣苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[4,5_d]嘧啶_7_ 胺; _ 2气2’6·二氣苯基)-N-(2,6-二曱基嘧啶-4_基)噻唑并[4 5 d] 喊咬-7 -胺; [2-(2,6-二氯苯基)·Ν_(6_曱基嘧啶_4_基)噻唑并[4,5 d]嘧 啶-7-胺; 2_(4气6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基胺基) 定_4-基)哌嗪-1-基)乙醇; ® 3-氯_5_氟-4-[4_(6_羥甲基-鳴啶-4-基胺基)-售嗤并[5,4-c] °比啶-2-基]-笨甲腈; (6 (2-(2-氣-6-氟本基)嗟唾并[5,4_c]e比咬_4_基胺基)續咬_ 4-基)(N-嗎啉基)曱酮; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N十比咬_2_基)嗔唾并[5,4_c]吼啶·心 胺; 2_(2-氯-6-氟苯基)_Ν·(4_甲基n比啶冬基)嘆唑并[5,4·十比 变-4-胺; ❸2_(2’6_二氣苯基噠嗓-3-基)嘆唾并[5,4_c]d比咬| 胺; ό (2 (2,6 —氣苯基)。塞唾并[5,4_c]n比口定基胺基)喊咬冬 甲醯胺; 2-(2-氯-6-敗苯基)_Ν_(建嗪_3_基)嗟嗤并[5,心c]。比啶冰 胺; 2_(2-(2’6-二氣苯基)嗟唑并[5,4_小比啶4基胺基)異菸鹼 腈; 158683.doc •79· 201217387 6-(2-(2,6 --—氣本基)D塞。坐并[5,4-c]β比咬-4_基胺基)建》秦_3 曱醮胺; (6-(2-(2,6-二氣苯基)嚷唾并[5,4-c]e比唆_4-基胺基)雙。秦 3-基)(N-嗎啉基)曱酮; (6-(2-(2-氣-6-氣苯基)°塞唾并[5,4-(;]°比咬_4-基胺基)建。秦_ 3-基)(N-嗎啉基)曱酮; 6-(2-(2,6-二氣苯基)°塞唾并[5,4_c] π比咬-4-基胺基)-Ν,Κ[- 二曱基噠嗪-3-曱醯胺; 6-(2-(2-氯-6-氟苯基)°塞唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-N,Ku 二曱基噠嗪-3-曱醯胺; 2-(2,6 -二氯苯基)-N-( »比嗅·2·基)嘴《坐并[5,4-c] °比咬-4- 胺; 2-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]a比啶_4_基胺基)異菸鹼 醯胺; 6-(2-(2-氯-6-氟苯基塞唑并[5,4_c]e比咬-4-基胺基)健噪_ 3-甲醯胺; N-(6-(胺基甲基)嘴啶-4-基)_2_(2·氯-6-氟苯基)嗟唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(n比嗪基)嗔唑并[5,4-c]。比啶_4- 胺; 5-(2-(2,6-—氣本基)。塞嗤并[5,4_(:]17比。定-4-基胺基)11比喚_2_ 甲醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基胺基甲酸異丙 酯;及 158683.doc •80. 201217387 ^(2-(2,6-二氯苯基)售嗤并[5,4寸比啶_心基)_3 (2_經乙 基)脈。 另-實施例包括式!化合物 '其立體異構體或醫藥學上 可接受之鹽,其選自: 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基_2_(N_嗎淋基)喷唆_4·基)售 二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c] 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(2,6-吡啶-4-胺; ❶ N-(2-(2,6-二氣苯基)>•塞唾并[5,4 -c]吼啶-4-基)環丙烷甲醯 胺 N-(6-(胺基曱基)嘧啶-4-基)_2 〇 & _ — 在^-(2,6-二氯苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 4-[4-(2·胺基_6_曱基κ心基胺基卜塞。坐并[5,4寸比咬_ 2-基]-3,5-二氯-苯曱腈; 3-(6-(2-(2,6-二氣苯基)嗔唑并[4,5_d]嘧啶_7•基胺基)嘴 啶-4-基)環丁醇; N-(2-(2,6-_氣苯基)嘆。坐并[4,5_d]嘴。定_7_基)環丙烷甲酿 胺; 3-氣-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4<]吡 咬-2-基]-苯甲腈; {3,5-二氣_4-[4-(6-甲基-嘧啶_4·基胺基)_噻唑并[5,4_c]吡 咬-2-基]-苯基卜曱醇; 3,5-二氣-4-{4-[6-(2-羥基-乙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻唑 并[5,4-c]°比啶_2-基}•笨曱腈; 1586S3.doc -81 - 201217387 3,5-二氯-4·{4-[5·(3-羥基-氮雜環丁 _丨_基)_嘧啶_4_基胺 基]-嗟0坐并[5,4-〇]°比咬-2-基}-笨甲腈; 2-[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-嗟唑并[5,4_c] D比咬_4_基胺 基]-異終驗腈; (2-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]»比啶-4-基胺基)吼啶_ 4-基)甲醇; N-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4-基胺基)嘧 啶-4-基)乙醯胺; 1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4·基)·3·環丙基 脲; 1- (6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_C]D比啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)乙烷-1,2-二醇; 2- (2-氣_6-敦苯基)-N-(2-曱基_6-(N-嗎淋基)喷啶-4-基)嘆 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; N-(2_(2·氯苯基)°塞唑并[5,4_cp比啶_4·基)環丙烷曱 酿胺, 6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)嘧啶_4_ 曱腈; 1^-(2-(2,6-—氯本基)0塞唾并[5,4-〇]»比咬-4-基)-2-(二甲胺 基)乙醯胺; N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]c比啶_4_基)_2_羥基乙 醯胺; 2-(2,6-二氯笨基)°塞°坐并[5,4-c]。比咬-4-基胺基曱酸酯; (6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]d比啶_4·基胺基)嘧啶_ 138683.doc •82· 201217387 4-基)甲醇; 2-(4-(6-(2-(2,6-二氯苯基)嗓唑并[5,4-c] »比。定·4_基胺基)_ 2-甲基喷咬-4-基)派唤-1-基)乙醇; 2-(2,6_二氣苯基)_ν_(1Η_»比唑-4-基)噻唑并[5 4 cp比啶_ 4-胺; N-(2_(2,6-二氣苯基)嗟唾并[5,4_c]n比咬_4_基)乙醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)_N-(2-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶_4_基)噻 。坐并[5,4-c]吼咬-4-胺; ® 2·(2,6_二氣苯基)_Ν·(6-(Ν-嗎啉基)嘧啶_4_基)售唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(4-(6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c] c比啶_4_基胺基) 啦0定-4-基)底嗪-i_基)乙醇; 1- (6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4 c]d比啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)氮雜環丁 _3_醇; ((6(2(2,6 一氣本基)°塞唾并[5,4-〇]*1比11定-4-基胺基)喷 啶-4-基)(曱基)胺基)乙醇; ® 2,2’-(6·(2_(2’6-二氯苯基)嗟唑并[5,4-c]。比唆-4-基胺基)嘴 咬-4-基氮二基)二乙醇; 2- (2,6-二氣苯基)_N_(吡啶_2_基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4_ 胺; 2-(2,6-二氣苯基)_N_(嘧啶基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4-胺; 2-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[54c]吡啶·4基胺基)嘧 咬-4-基胺基)乙醇; 158683.doc -83- 201217387 N-4-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶·4_基)嘧啶_4,6_ 二胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2,6-二曱基嘧啶_4_基)噻唑并[5,4· c]0比咬-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-甲基嗎啉基)嘧啶_4_基)噻 唑并[5,4-c]n比啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(4-(6-(2-(2·氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]„比啶_4-基胺基)_ 2-甲基0^ °定-4-基)ί底嗓· 1 -基)乙醇; 2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5 4_c]e比啶基胺基) 嘧咬-4-基)痕嗪-1-基)乙醇; 2-((6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)(甲基)胺基)乙醇; 2,2'-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)嗟峻并[5,4_c]吡啶-4-基胺基) 嘧啶-4-基氮二基)二乙醇; (6-(2-(2-氯-6-氟苯基)嗟》坐并[5,4-〇]<1比咬-4-基胺基)峨咬-4-基)曱醇; 1- (6-(2-(2,6 -二氯苯基)。塞〇坐并[5,4-c]t*比唆-4-基胺基)嘴 咬-4-基)乙院-1,2-二醇; 2- (6-(2-(2 -氯-6-氟苯基)n塞β坐并[5,4_c]n比咬-4-基胺基)》密 啶-4-基胺基)乙醇; N-(2-(2-氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)環丙烷曱醯 胺; 158683.doc -84 - 201217387 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-曱基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡 β定-4 -胺, 2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基曱酸甲 酯; 2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基胺基甲酸甲 酯; N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基)-2-羥基乙 醢胺; 〇 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]。比 11定-4 -胺, N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺; 1- 環丙基-3-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基) 脲; 2- (2-氯苯基)-N-(2,6-二曱基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡 咬-4-胺, ❿ 1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基 脲; N-4-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-N6-曱基 嘧啶-4,6-二胺; N-4-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基)-N6-甲 基嘧啶-4,6-二胺; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-((二曱胺基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 158683.doc -85- 201217387 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6_((二曱胺基)甲基)嘧啶_4_基)嗓 0坐并[5,4-c]°比咬-4-胺; N-(2-(2 -氯- 6-H苯基)嗟0坐并[5,4-c]0比咬-4-基)-2-(二曱胺 基)乙醯胺; 6-(2-(2-氣-6-氟本基)"塞°坐并[5,4-c]e比咬-4-基胺基),咬_ 4-甲腈; N-(6-(2-(2,6-二氣苯基)°塞唾并[5,4-c]°比咬-4-基胺基)嘴 咬-4-基)乙酿胺, 2 -胺基-N-(2-(2,6-· —氣苯基)α塞唾并[5,4-c]n比咬-4-基)乙 醯胺; 2-胺基-N-(2-(2-氣-6-氟苯基)n塞唾并[5,4-c]°比咬-4-基)乙 醯胺; 2-(6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基胺基)嘧 啶-4-基)丙-2-醇; 2- (6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶·4_基胺基)嘧 咬-4-基)丙-2-醇; 3- 胺基-Ν-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_C]D比啶_4_基)丙 醯胺; 1-(2-(2,6-二氣苯基)嘆唑并[5,4-c]吡咬_4_基)-3 -曱基腺; 3-胺基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]ff比啶·4_基)丙 醯胺; 6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4_基胺基)_N-甲 基嘧啶-4-曱醯胺; (6-(2-(2,6-二氣笨基)噻》坐并[5,4_(^]„比啶_4_基胺基)嘴啶_ 158683.doc • 86 · 201217387 4-基)(N-嗎啉基)甲酮; 6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]他啶-4-基胺基)-N-甲 基嘧啶-4-曱醯胺; (2-(2-(2-氯-6-氟苯基)°塞唾并[5,4-c]"比唆-4-基胺基)β比淀-4-基)甲醇; 2-(2,6-二氣苯基)-Ν-(4-甲基"比t»定·2-基)喧唑并[5,4-c]0比 啶-4-胺; N-(4-(胺基曱基)嘧啶-2-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并 礓 | [5,4-c]。比咬-4-胺; N-(4-(胺基甲基)嘲啶_2-基)-2-(2-氯-6-氟笨基)嘆唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 6-[2-(2,6-二氯-4-氰基·苯基)_嗟嗤并[5,4_c] π比咬_4-基胺 基]-於驗腈; 3.5- 二氯·4-[4-(2,6-二曱基-嘧啶-4-基胺基)_噻唑并[5,4- 〇]哺啶-2-基]-苯甲腈; 環丙烧曱酸[2_(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-°塞唑并[5,4-c]11比 ® 啶-4-基]-醯胺; 3.5- 二氣-4-[4-(嘧啶_4_基胺基)·噻唑并[5,4_c]吡啶·2_ 基]-苯甲腈; 3.5- 二氣_4-[4-(6-曱基-嘧啶-4-基胺基)_噻唑并[5,4_c]吡 唆-2-基]-苯曱腈; 1-[2_(2,6_二氯氰基-苯基)-噻唑并[5,4-Cp比啶_4_基]-3-甲基·脲; 3.5- 二氣-4-[4-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基胺基)_噻唑并[5,4_ 158683.doc -87· 201217387 c]。比啶-2-基]-苯曱腈; 3.5- 二氯-4-(4-{6-(2-經基-乙基)-略°秦-1-基卜喊°定-4-基胺 基卜噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯曱腈; 3.5- 二氣-4-[4-(5-羥甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基}-苯曱腈; 3.5- 二氣-4-[4-(4-羥甲基-吡啶-2-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基]-苯甲腈; 3.5- 二氯-4-[4-(6-二曱胺基曱基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并 [5,4-c]»比啶-2-基]-苯甲腈; 6-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-(:]。比啶-4-基胺 基]-嘧啶-4-甲醯胺; N-{6-[2-(2,6-二氣-4-氮基-苯基)-α塞β坐并[5,4-c]α比σ定-4-基 胺基]-嘧啶-4-基}-乙醢胺; 3.5- 二氣-4-[4-(5-羥曱基·吡啶-2-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基]-苯曱腈; 3.5- 二氯-4-[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] 。比咬-2 -基]••苯曱猜, 3.5- 二氣-4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 咬-2-基]-苯曱猜, 3.5- 二氯-4-[4-(6-甲基-噠嗪-3-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 咬-2-基]-苯曱猜, [2-(2,6-二氣-4-氛基-苯基)-°塞°坐并[5,4-〇]°比咬-4-基]-胺 基甲酸曱酯; 3.5- 二氣-4-[4-(6-甲胺基-嘴咬-4-基胺基)-°塞°坐并[5,4-〇] 158683.doc -88 - 201217387 »比啶-2-基]-苯甲腈; 4-[4-(6-胺基K4_基胺基)_。塞唑并[5,4_小比啶_2_基]_ 3,5-二氯-苯甲腈; 3,5-二氯-4-{4-[6-(2-羥基-2-甲基-丙胺基)_嘧啶_4_基胺 基]-噻唾并[5,4-c]»比啶_2-基}-苯甲腈; 3_氯_4-[4-(2,6-二曱基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4 c]吡 唆-2-基]-5-氟-苯甲猜; 1- [2-(2-氣-4-氰基_6_氟-苯基)_噻唑并[5 4_c]d比啶_4_基]_ • 3-曱基-腺; 2- (2,6-二氣笨基)_N_(嘧啶_4_基)噻唑并[4,5d]嘧啶-7_ 胺; 2-(2,6-二氣苯基)_n_(2,6-二曱基嘧啶_4_基)噻唑并[4,5_d] 嘧啶-7-胺; [2-(2,6-二氣笨基)-N-(6-曱基嘧啶_4_基)噻唑并[4,5_d]嘧 啶-7-胺; 2- (4-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[4,5_d]嘧啶_7基胺基) ® 嘧啶-4-基)旅嗪-1-基)乙醇; 3- 氯-5-氟-4-[4-(6-羥甲基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4-c] °比啶-2-基]-苯甲腈; (6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)嘧啶_ 4-基)(N-嗎啉基)甲酮; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N_〇比啶-2-基)噻唑并[5,4_c] 0比啶·4_ 胺; 2-(2·氣-6-氟笨基)-N-(4-甲基n比啶·2_基)噻唑并[5,4<]〇比 158683.doc •89- 201217387 啶-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(噠嗪_3_基)噻唑并[5,4_c] n比啶 胺; 6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶-4_基胺基)嘧啶_4_ 曱醯胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(噠嗪_3_基)噻唑并[5,4_c]lI比啶·4_ 胺; 2-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基胺基)異菸嶮 腈; 6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)噠嗪 甲醯胺; (6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]a比啶_4_基胺基)噠嗪、 3-基)(N-嗎琳基)甲酮; (6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4_基胺基)噠嗪-3-基)(N-嗎啉基)甲酮; 6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]„比啶_4_基胺基)_ν,ι^ 二甲基噠嗪-3-甲醯胺; 6-(2_(2-氣-6-氟苯基)嗟唑并[5,4_C]D比啶_4_基胺基)_Ν,仏 二甲基噠嗪-3-甲醯胺; 2-(2,6_二氯苯基)-Ν-(β比嗪_2_基)噻唑并[5,4-c]。比啤,4· 胺; 2-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4-基胺基)異菸鹼 酿胺; 6 (2-(2 -氣-6-敦本基)<»塞β坐并[5,4_c]n比咬-4 -基胺基)健。秦 158683.doc -90- 201217387 3-曱醯胺; N-(6-(胺基曱基)嘧啶-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-Ν-(»比嗪-2-基)°塞。坐并[5,4-c] °比°定-4-胺; 5-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4·基胺基)吡嗪-2-曱醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_cp比啶-4-基胺基甲酸異丙 || m ; 1-(2-(2,6- 一氯苯基)嗟0坐并[5,4-c]0比咬-4-基)-3-(2 -經乙 基)脲; 4-[4-(6-胺基·2-甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_ 2-基]-3,5-二氣-苯曱腈; 3,5-二氣_4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_ 2-基]-苯甲腈; 3,5·二氯-4-[4-(6_乙基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_ 2 -基]-苯曱醯胺; 4_[4-(6-胺基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基]•弘 氣-5-說苯甲腈; N-[2-(4-胺基_2,6·二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4基]•嘧 啶-4,6-二胺; [2-(4-胺基_2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶基]_(6_曱 基嘧啶-4-基)_胺; (4·[4-(6-胺基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基卜 158683.doc •91- 201217387 3,5-二氯笨基卜曱醇; N-[2-(4-胺基甲基_2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4 c] d比啶·4· 基]-嘧啶-4,6-二胺; [2-(4-胺基甲基_2,6_二氣苯基)噻唑并[5 4 c]d比啶心基]_ (6-曱基嘧啶_4_基)_胺; [2 (2,6-—氣-4-甲氧基本基)〇塞唾并[5,4-c]ti比咬_心基]_(6 曱基嘧啶-4-基)-胺; [2-(4-氮雜環丁 _3_基_2,6_二氣苯基)噻唑并[s,4_c]吡啶 基]-(6-甲基嘧咬_4-基)-胺; [2-(2,6-二氯環丙基苯基)嗟唾并[5 4 c]d比啶基](6· 甲基嘧啶-4-基)-胺; 1- {3,5-二氣_4-[4-(6-曱基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡 °定-2_基]-本基}-乙酿胺; [2-(2 -氣·6-說本基)-7 -氟^ °塞。坐弁[5,4-〇]^比咬-4 -基]-(6甲 基嘧啶-4-基)-胺; N-[2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4_c]„比啶-4_基]-嘧 咬-4,6-二胺, [2-(2,6-—氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吼啶_4_基]_(6·甲基 嘧啶-4-基)-胺; [2-(2,6-—氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基]-胺基甲 酸甲酯; 3,5-二氯-4-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[54_c] »比啶-2-基]-苯曱腈; 2- [4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基]_3_ 158683.doc •92- 201217387 氣苯甲腈; 3-氯-2-[4-(6-羥甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_ 2-基]-苯甲腈; 2- [4-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4_c]吡啶_ 2-基]-3-氯笨曱腈; 3- 氯-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶_4·基胺基)噻嗤并[5,4_c] 〇比 啶-2-基]-苯甲腈; 3-氯-2-[7-氟·4-(6-羥曱基-嘧咬-4-基胺基)-«·塞唑并[5,4 c] 0比咬-2-基]-苯曱腈; 3-氟-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧.咬-4-基胺基)-噻唑并[5,4_〇]吡 啶-2-基]-苯曱腈; 7-漠-2-(2 -氣-6-敗苯基)-N-(6-甲基嘴咬-4-基)嘆唾并[5 4_ c]0比唆-4-胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-曱基密咬_4·基胺基)嗟唾并[5, ‘ c]0比咬-7 -曱腈; 2-(2-氰基-6-敗苯基)-4-(6-甲基响β定_4_基胺基)〇塞唾并 ® [5,4-c]吡啶-7-甲腈; (2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6 -曱基嘲η定-4-基胺基)°塞唾并[5,4_ c]0比咬-7-基)曱醇; (lS,2S)-N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基)-2-氟環丙烷甲醢胺; (lR,2R)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2- 氟-環丙烷-甲醯胺; (111,23)->^(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-〇]»比啶-4-基)_2- 158683.doc -93· 201217387 (羥甲基)環丙烷·甲醯胺; (1 S,2R)-N-(2-(2,6-二氣苯基)嗟 D坐并[5,4_c]n 比 n定 _4_基)_2 (經甲基)環丙烧-甲酿胺; 2-(4-胺基-2-氯-6-氟苯基)_ν·(6-甲基嘧啶_4-基)噻唑并 [5,4-c]e 比咬-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4_基胺基甲酸環丙 基曱酯; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(5-甲基吡嗪_2_基)噻唑并[5,4_c]吡 啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-f基〇比嗪·2·基)噻唑并[5,4<]〇比 啶-4-胺; 5-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)π比嗪_2_ 曱腈; (5-(2-(2,6-—氯苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4基胺基比嗪_ 2-基)曱醇; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-曱基嘧啶_4·基)噻唑并[5,4_cp比 啶-4-胺; 2-(2-氣-6-氟笨基)嗟唾并[5,4_c]n比咬_4基胺基甲酸環丙 基曱酯; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-((N-嗎啉基)甲基)嘧啶_4_基)噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-((N-嗎啉基)甲基)嘧啶_4_基)噻 唑并[5,4-c]°比啶-4-胺; (R)-1-(6-(2-(2-氣-6-氟笨基)噻唑并[5 4_c]d比啶_4基胺 158683.doc -94· 201217387 基)嘧啶-4-基)乙醇; (S)-1-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基胺 基)嘧啶-4-基)乙醇; (R) -:l-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基胺基) 嘧啶-4-基)乙醇; (S) -l -(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基胺基) 嘧啶-4-基)乙醇; (R) -N-(6-(l-胺基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氣苯基)噻唑 〇 并[5,4-c]吡啶-4-胺; (S) -N-(6-(l-胺基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 5- (2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基胺基)吼嗪-2-甲腈; Ν-(5-(胺基甲基)吼嗪-2-基)-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(5-((甲胺基)曱基)。比嗪-2-基)噻唑并 ❸ [5,4-c]°比咬-4-胺; (5-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基胺基)°比嗪-2-基)甲醇; N-(5-(胺基甲基)。比唤-2 -基)-2-(2-氯-6 -敗苯基)0塞0坐并 [5,4-c]e 比咬-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(5-((甲胺基)曱基)。比嗪-2-基)噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 6- (2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基胺基)-N-甲 158683.doc -95· 201217387 基噠嗪-3-甲醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶_4•基胺基甲酸乙 酯; 2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基曱酸乙 酯; 2-(2-氯-6-氟笨基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基曱酸異丙 酯; 1- (2-(2-氣-6-氟苯基)嗟。坐并[5,4_小比π定_4_基)·3 (2_經乙 基)脲; Ν2-(2-(2,6-二氣苯基)嗟唑并[5,4_c] β比啶_4•基)β比嗪_2,5_ 二胺; 5 Ν2-(2_(2-氣-6-敗苯基)嗟唑并[5,4_小比啶_4_基)吼嘻·^ 二胺; 5 2- 氰基-N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c] 0比啶_4·基)乙 醯胺; Ν-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]d比啶_4_基)_2_氰基乙 醯胺; N-(6-環丙基嘧啶_4_基)_2_(2,6_二氣苯基)噻唑并[54c] 吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)_N-(5-乙基°比嗪-2-基)噻唑并[5,4_c]^ β定_ 4 -胺, 4-[(5-{[2-(2-氣-6-氟苯基)-[1,3]噻》坐并[5,4_C]D比啶·4•基] 胺基}吡嗪-2-基)甲基]_U6,4-硫代嗎啉-1,1-二酮; 2-(2,6-二氣苯基)_N-(5 -甲基0比咬-2 -基)。塞〇坐并 I58683.doc •96· 201217387 啶-4-胺; 2-(2’6- 一氣苯基)-N-(5-乙基π比咬_2_基)嗟唾并[5,4_c] 〇比 啶-4_胺; 2-(2·氣-6-氟苯基)-N-(5 -乙基°比嘻-2-基)噻唑并[5,4-c]n比 啶-4-胺; 2- (2-氣-6-氟苯基)-N-(5-((N-嗎啉基)甲基)吼嗪-2·基)嗟 °坐并[5,4-c]n比咬-4-胺; N-(6-(l-胺基乙基)嘧啶_4_基)_2_(2_氣_6_氟笨基)噻唾并 〇 [5,4-c]吡啶-4-胺; 3- 氟-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]吡啶_2-基)苯甲腈; 2- (4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3- 氟苯曱腈; 3- 氟-2-(4-(6-(羥甲基)嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_ 2-基)苯甲腈; 3-氟-2-(4_(6-(甲胺基)嘧啶_4·基胺基)噻唑并[5 4_c]吡啶_ ® 2-基)苯甲腈; N-(2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]«比啶-4-基)環丙烷 曱醯胺; (1 S,2R)-N-(2-(2,6-一 氣本基)B塞唾并[5,4-〇]°比咬-4-基)-2-氟環丙烷曱醯胺; (111,23)->1-(2-(2,6-二氣苯基)嗟唑并[5,4_(;]11比啶_4_基)_2_ 氟環丙烷甲醯胺; N-[2-(4-胺基曱基-2,6-二氣苯基)_。塞嗤并[5,4_^]〇比。定_4_ 158683.doc -97· 201217387 基]-2-曱基嘧啶-4,6-二胺; 環丙烷曱酸[2-(4-胺基-2,6-二氣苯基)-噻唑并[5,4-c]吡 咬-4-基]-酿胺, {6-[2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基胺 基]-嘧啶-4-基}-曱醇; N-[2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基]-2-曱 基嘧啶-4,6-二胺; N-[2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基]-嘧啶-4,6-二胺; φ {6-[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-cp比啶-4-基胺基]-嘧啶-4-基}-甲醇; 1-[2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]°比啶-4-基]-3-曱 基-脲; N-[2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-2-曱 基嘧啶-4,6-二胺; 環丙烷甲酸[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c ] °比π定-4 -基]-醯胺; 鲁 3,5-二氣-4-[7-氟1-4-(6-經甲基°密唆-4-基胺基)-11塞。坐并 [5,4-cp比啶-2-基]-苯甲腈; 4-[4-(6 -胺基0^咬-4-基胺基)-7 -氣°塞°坐并[5,4-c]D比D定-2-基]-3,5-二氣苯甲腈; 3-氯-2-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]苯甲腈; 環丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5,4-c]。比啶-4- 158683.doc -98- 201217387 基]-醯胺; 2-[4-(6-胺基嘧啶_4_基胺基)_γ_氟噻唑并[5,4_c]吡啶·2_ 基]-3-氣苯甲腈; 2-[4-(6-胺基-2-甲基-嘧啶·4_基胺基)_7_氟噻唑并[5,4_c] °比。定-2-基]-3-氣苯甲腈; 環丙烷甲酸[2-(2-氣-6-氰基苯基)-7-氟噻唑并[5,4_c]吡 啶-4-基]-酿胺; 2-[4-(6-胺基嘧啶_4_基胺基)-7·氟噻唑并[5,4_c]吡啶 • 基]-3-氟苯甲腈; 3 -氟-2-[7·氟-4-(6-羥甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,‘c] 。比啶-2-基]-苯曱腈; 4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)-2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_ c]吡啶-7-甲腈; 4- (6-胺基嘧啶-4-基胺基)-2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并 [5,4-c]0比咬-7-甲腈; 5- 氣-4-(4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]e比啶_ ® 2-基)間苯二甲腈; 4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基)_5_ 氣間苯二甲腈; 2-(4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基) 苯-1,3,5-三甲腈; 2- [4-(2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基胺基)_7_氟_噻唑并[5,4_c] 。比啶-2-基]-3-氯苯甲腈; 3- 氣-2-[7-氟-4-(2-羥甲基-6-甲基嘧啶_4_基胺基)_噻唑并 158683.doc -99- 201217387 [5’4-c]吡啶_2_基]_苯曱腈; 2- [4-(6·胺基曱基嘧啶_4_基胺基)7_氟噻唑并[5,4_c] «比咬-2-基]-3-氟笨曱腈; 3_氣·2-[7-氟-4-(6-羥甲基_2_曱基嘧啶_4_基胺基)_噻唑并 [5,4-c]吡啶-2·基]苯曱腈; {6-[2-(4-胺基_2,6-二氯苯基)_7_氟噻唑并 [5,4-c]。比咬 _4· 基胺基]-鳴咬_4-基}_曱醇; 4 [4 (6-曱基嘧咬_4_基胺基)噻唑并[5,4_c] β比咬基]_ 3,5-二氣苯曱脒; 3- 氣-5-氟-2-[4-(6-羥曱基嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4_c] 。比唆-2-基]苯曱腈; 2- [4-(2·胺基-6-甲基嘧啶基胺基噻唑并[5,4 c]吡啶_ 2-基]-3-氣苯曱腈; 3氣2[4-(6-經甲基_2-甲基嘴咬_4_基胺基)_<1塞<1坐并[5,4_ c]0比啶-2-基]-笨甲腈; 3- 氣-2-[4-(2-羥曱基_6_甲基嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4_ c]°比啶-2-基]-苯甲腈; [2-(4-胺基_2,6·二氣苯基)7氟噻唑并[5,心c]|>比啶_4基 (6-曱基嘧啶-4-基)-胺; 3 -氣-5-氟-2-[4-(6-甲基嘧啶_4_基胺基噻唑并[5,4<]吡 啶-2-基]苯甲腈;及 2-[4-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4习吡啶· 2-基]-3-氣-5-氟苯甲腈。 式I化合物可含有不對稱或對掌中心,因此以不同立體 158683.doc -100- 201217387 Ο 異構形式存在。式I化合物之所有立體異構形式(包括(但不 限於)非對映異構體、對映異構體及滞轉異構體以及其混 合物,諸如外消旋混合物)欲形成本發明之一部分。另 外,本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而言,若式 I化合物併有雙鍵或稠環,則順式與反式形式,以及混合 物均涵蓋於本發明之範疇内。單一位置異構體與位置異構 體混合物(例如由嘧啶基及吡唑基環之N_氧化產生),或E 及Z形式之式I化合物(例如肟部分)亦屬於本發明之範疇。 在本文所示之結構中,當未規定任何特定對掌性原子之 立體化學肖,則所冑立體異構體均>、函蓋及包括在内作為本 ”合物。當立體化學由表示特定組態之實楔線或虛線 才曰疋時,則因此指定及定義該立體異構體。 本發明化合物可以非溶合形式以及與醫藥學上可接受之 溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)的溶合形式存在,且由申 請專利範圍界定之本發明欲涵蓋溶合與非溶合形式。 個貫施例中’式!化合物可以不同互變異構形式存 在且所有等形式均涵蓋於如由申f奢專利範圍界定之本 ^月範可内。#语「互變異構體」或「互變異構形式」係 私可經由低能量障壁相互轉變之具有不同能量之結構異構 體。舉例而言,質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異 構體)包括經由質子遷移之相互轉變,諸如_稀醇及亞胺_ 埽胺異構化。價態互變異構體包括藉由 實現之相互轉變。 -鍵、、,。電子 其與本文所述 本發明亦涵蓋同位素標記之式I化合物 158683.doc 201217387 同’但一或多個原子經原子質量或質量數不同 三、,、界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。指 何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發明之 。可併入式I化合物中之例示性同位素包括以下之 同二素、气、碳、氮、氧、麟、硫、氟、氣及埃,諸如分 別為2H、 "C、13C、14c、13Ν 32
P 33 p、35s、 5N、15〇、17〇 18 o 5f 36 ,Tv ^ 1及1251。某些同位素標記之 式化3物(例如以及“C標記之化合物)適用於化合物及/ 或基質組織分佈分析法。氣化(亦即3h)及碳14(亦即同 位素,其製備簡易及可偵測性而適用。此外,以諸如氘 (亦即較重同位素取代可得到由較大代謝較性所產 生之某些治療優勢(例如活體内半衰期增加或劑量要求減 少)。發射正電子之同位素(諸如丨5〇、UN、HC*】8。適用 於正電子發射斷層攝影(PET)研究以檢驗I質受體佔有 率。同位素標記之式Ϊ化合物一般可藉由以下類似於下文 流程及/或實例中所揭示之程序的程序、藉由以同位素標 §己試劑取代非同位素標記試劑來製備。 合成TYK2抑制劑化合物
Cl 123 式I化合物可藉由本文所述之合成途徑合成。在某些實 施例中’除本文所含之說明書外,或#於本文所含之說明 書,可使用化學技術中熟知之製程。起始物質一般可獲自 商業來源’諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.),或 使用熟習此項技術者所熟知之方法輕易製備(例如藉由以 下文獻中一般描述之方法製備:Louis F Fieser及Mary 158683.doc -102- 201217387
Fieser,第 1-19卷,Wiley, N.Y. (1967-1999版),Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl編.Springer-Verlag,Berlin,包括補遺(亦經 由 Beilstein線上資料庫可得)),或 Cowpre/zenhve C/zemz.iir少,Katrizky及Rees編,Pergamon Press,1984。 式I化合物可單獨製備或製備為包含至少2種,例如5至 1,000種化合物,或10至100種式I化合物之化合物文庫。式 I化合物之文庫可藉由組合性『***與混合』方法或藉由 || 使用溶液相或固相化學之多個平行合成、藉由熟習此項技 術者已知之程序來製備。因此,根據本發明之另一態樣, 提供包含至少2種式I化合物、其對映異構體、非對映異構 體或醫藥學上可接受之鹽的化合物文庫。 在製備本發明化合物時,可能必需保護中間物之遠端官 能基(例如一級胺或二級胺)。對此保護之需要將視遠端官 能基之性質及製備方法之條件而變化。適合之胺基保護基 (NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、 ® 苯甲氧羰基(CBz)及9-苐基亞曱氧基羰基(Fmoc)。對此保 護之需要係由熟習此項技術者輕易確定。對於保護基及其 用途之一般描述,參看T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, New York, 1991。 本發明化合物可使用本文說明之通用方法自市售起始物 質製備。 為了達成說明目的,下文描繪之反應流程1-4提供合成 式I化合物以及關鍵中間物之途徑。為了較詳細描述個別 158683.doc -103- 201217387 反應步驟,參看下文實例部分。熟習此項技術者應瞭解, 可能獲得及使用其他合成途徑。儘管在流程中描繪及在下 文討論特定起始物質及試劑,但其他起始物質及試劑亦可 用於取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外,鑒於 本發明’可使用熟習此項技術者所熟知之習知化學進一步 修飾藉由下述方法製備之許多化合物。
流程1 CN
R1 (NH4)2S R2 ΜΕ〖3,β比咬 Α = 或 Ν 1
1) Br^Ac〇2et DMFt 20 °C
1)ϋΒΗφ ΜβΟΗ 20 °C
50 *C 2>TaOH(催化劑),甲苯 120"C 2) ΙΒΧ, EtOAc 70 *C
流程1展示製備式9及10化合物之方4,在該等化合物中 及a係如式!中所定義。可以硫化銨處理芳基腈 1’得到硫醯胺2。可使硫醯胺2與3·演·2·側氧基丙酸甲酿
158683.doc -104- 201217387 ❶ 反應,接著在含催化量對曱苯磺酸之曱苯中加熱,得到噻 唑乙酯3。乙酯3可隨後經由兩步法轉化為噻唑醛4。醛4與 三苯基鱗亞烷之維蒂希反應(Wittig reaction)提供α,β-不飽 和甲酯5。水解,接著以乙二醯氯處理提供酸氣化物6,使 其與疊氮化鈉反應得到醯基疊氮化物中間物。此醯基疊氮 化物中間物可在陶氏導熱劑A(Dowtherm Α)中在230°C下加 熱時經歷柯蒂斯重排(Curtis rearrangement),且隨後閉環 得到吡啶酮7。當以POBr3處理時,吡啶酮7可轉化為吡啶 2-溴化物中間物8,可使其與胺或醯胺在鈀催化條件下偶 合,提供最終產物,諸如9或10。 〇
nh2 流程2
co2h
Ph〇-KM ΐ) Phd N3 NEt3, tBuOH 曱笨_11〇。0 2) TFA, CH2Ct2 12
158683.doc 105· 201217387
流程2展示製備式9及10化合物之替代性方法,在該等化 合物中及A係如式K所定義。可經由2步法將 2-氣-3-氟異於㈣轉化為4•胺基㈣⑴12與芳基酿氣之 酿胺偶合得到醯胺13。酿胺13接著可在與亞硫醯氣一起回 流時轉化為«亞㈣中間物14。可以硫腺處理氣醢亞胺 画曰14 ’接著在異丙醇中加熱,產生售唾15。可按照與流程 1中相同之鈀催化條件使噻唑15與胺或醯胺偶合,得到9或 10。此外,如流程2中所示 ’亦發現2-C10比咬中間物15可 轉化為2_Br類似物16,其亦可與胺或醯胺在鈀催化條件下 反應’得到最終產物,諸如9或1 。 158683.doc 106· 201217387 流程3 9〇Cl
R1 R2 NH3
/PrOH
0eC
❹ 流程3展示製備式13化合物之替代性 13 遇用方法,在該等 化合物中R1、R2及A係如式j中所定義。可在_7〇。〇下以二 異丙基胺化鋰之THF溶液處理2·氣_3_氟吡啶17,接著與碘 反應’得到2-氯-3-氟-4-峨β比咬可使填化物18與一級 醯胺19經由妃催化反應偶合,提供式13化合物。 流程4
1) Me丨,乙醇 2} mCPBA o=s
R5NH2
NaH. DMF 0〇C 至 23〇C .R1
R' R2
狄0叫 NaH, 〇MF pt 至 23°c
R1 R2 -107- 158683.doc 26 201217387 流程4展示製備嘧啶類似物25及26之通用方法,在該等 啦咬類似物中R〗、R2、R5及A係如式I中所定義。4,6_二氯_ 5-敦’咬20可藉由與氨之正丁醇溶液一起加熱轉化為胺基 中間物21。使胺基中間物21與芳基醯氯在氫化鈉存在下偶 合,可得到酿胺22。22與PZS5反應可得到硫醇23,其可經 甲基化,接著以mCPBA氧化,得到砜24。當以胺或醯胺在 氫化鈉之DMF溶液存在下處理時,砜24可轉化為最終產物 25及 26 ° 應瞭解’當存在冑當官能基時,各式之化合4勿或其製備 令所用之任何中間物均可藉由一或多種標準合成方法,採 用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生化。 特定取代方法包括習知㈣化、芳基化、雜芳基化、酿 化、磺醯化、齒化、硝化、甲醯化及偶合程序。 在各例示性流程中,宜將反應產物彼此分離及/或與起 始物質分離。非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉 由熟習此項技術者所熟知之方法,諸如藉由層析及/或分 步結晶而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下 分離:藉由與適當光學活性化合物(例如對掌助劑,諸如 2醇或莫蕭爾酸氣化物(―咖ehl。^))反應將 j映異構混合物轉化為非對映異構混合物分離非對映異 個別非對映異構體轉化(例如水解)為相應純對 瘦取代㈣又’―些本發明化合物可為滞轉異構體(例如 由之Γ基)且被視為本發明之一部分。對映異構體 亦了藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。 158683.doc 201217387 實質上無立體異構體之單一立體異構體(例如對映異構 體)可藉由使用諸如使用光學活性解析劑形成非對映異構 體之方法解析外消旋混合物來獲得(Eliel,E.及wilen,s., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc.,New York,1994 ; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 1 13(3)::283-302 (1975))。本發明之對掌性化合物之外消旋 混合物可藉由任何適合方法分離,該等適合方法包括:(1) 與對掌性化合物形成離子型非對映異構鹽及藉由分步結晶 φ 或其他方法分離,(2)與對掌性衍生試劑形成非對映異構化 合物、分離非對映異構體及轉化為純立體異構體,及(3)在 對掌性條件下直接分離實質上純或富含之立體異構體。參 看:Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer編,Marcel Dekker,Inc” New York (1993) o 非對映異構鹽可藉由使諸如馬錢子鹼(brucine)、奎寧 (quinine)、麻黃素(ephedrine)、番木鼈驗(strychnine)、α-曱基-β-苯乙胺(***(amphetamine))及其類似物之純對 ® 映異構性對掌性鹼與帶有酸性官能基之不對稱化合物(諸 如羧酸及磺酸)反應來形成。非對映異構鹽可經誘發藉由 分步結晶或離子層析來分離。為分離胺基化合物之光學異 構體,可添加對掌性羧酸或磺酸,諸如樟腦磺酸、酒石 酸、杏仁酸或乳酸來形成非對映異構鹽。 或者,使待解析之基質與對掌性化合物之一種對映異構 體反應形成非對映異構對(Eliel,E.及Wilen,S., Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & 158683.doc -109- 201217387
Sons,Inc.,New York,1994,第 322頁)》非對映異構化合 物可如下形成:使不對稱化合物與純對映異構性對掌性柄· 生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應’接著分離非對映異構體 及水解,得到純或富含之對映異構體。測定光學純度之方 法包括在鹼存在下製造外消旋混合物之對掌性醋,諸如薄 何醋’例如氣曱酸(-)薄荷醋’或莫蕭爾g旨,乙酸α_曱氧 基-α-(三氟曱基)苯酯 pacob,《/. (9rg. C/zew. 47:4165 (1982)), 及分析NMR光譜中兩種滯轉異構對映異構體或非對映異構 體之存在。滯轉異構體化合物之穩定非對映異構體可按照 分離滯轉異構體萘基-異啥琳之方法(W〇 96/15 111)藉由正 相及逆相層析來分離及單離。藉由方法(3),兩種對映異構 體之外消旋混合物可藉由使用對掌性固定相之層析來分離 (CTnra/ 等办 W. J. Lough編,Chapman and Hall, New York, (1989) ; Okamoto, J. 〇f Chromatogr. 513:375-378 (1990))。富含或純化之對映異構體可藉由用 以區分具有不對稱碳原子之其他對掌性分子之方法(諸如 旋光及圓二色性)來區分。 醫藥組合物及投藥 另一實施例提供含有本發明化合物及治療學上惰性載 劑、稀釋劑或賦㈣丨之醫I组合物或藥物,以及使用本發 月化口物來製備此等組合物及藥物之方法。在一個實例 中式1化σ物可藉由在環境溫度下在適當pH值下及以所 需”毛度與生理學上可接受之載劑’亦即在所用劑量及濃度 下對接又者無毒之載劑混合成蓋倫投藥劑型來調酉己。調配 158683.doc 110 201217387 物之pH值視化合物之牿 将疋用途及濃度而定,且可為約3至 約8之範圍内任何數值。 在一個實例中,式I化合物係調配 於乙酸鹽緩衝液(pH 5)中〇 )中。在另一實施例中,式I化合物為 無菌的。該化合物可例如以固體或非晶形組合物、康乾調 配物或水溶液形式儲存。 ❶ 以與良好醫學規範一致之方式調配、給予及投與組合 物二本文中之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之 特疋患者、個別患者之臨床病狀、病症原因、藥劑之傳遞 部位、投藥方法、投藥時程安排及醫務人員已知之其他因 素。待投與化合物之「有效量」將取決於此等考慮因素, 且為抑制TYK2激酶活性所必需之最小量。舉例而言,此 量可在對正常細胞或患者總體上具有毒性之量以下。 視用於投與藥物之方法而定,供應用之醫藥組合物(或 調配物)可以多種方式包裝。一般而言,銷售物品包括容 器,其中存放有適當形式之醫藥調配物。適合容器為熟習 此項技術者所熟知且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、藥囊、安 瓶塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防 止輕率獲取包裝内容物之防開啟集合體(tamper_pr〇〇f assemblage)。另外,容器上方存放有描述容器内容物之標 籤°該標籤亦可包括適當警告。 可製備持續釋放性製劑。持續釋放性製劑之適合實例包 括含有式I化合物之固體疏水性聚合物的半滲透基質,該 等基質呈成形物品形式,例如膜或微膠囊。持續釋放性基 質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸 -111 - 158683.doc 201217387 酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L_麩胺酸與7_乙基_L麩胺 酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之 乳酸-乙醇酸共聚物(諸如Lupron DEPOT™,即由乳酸·乙 醇酸共聚物及乙酸亮丙立德構成之可注射微球體),及聚 D-(-)-3-羥丁酸。 在一個實例中,非經腸投與之本發明化合物的醫藥學有 效里母劑將在每曰約〇 01100 mg/kg,或者約〇 1至 mg/kg患者體重之範圍内,所用化合物之典型初始範圍為 母曰0.3 mg/kg至15 mg/kg。在另一實施例中,諸如錠劑及 膠囊之經口單位劑型含有約5_1〇〇 mg本發明化合物。 本發明化合物可藉由任何適合方法投與,該等方法包括 經口、表面(包括頰内及舌下)、經直腸、經***、經皮、 非至腸皮下、腹膜内、肺内、皮内、勒内、吸入及硬膜 上及鼻内,及必要時對於局部治療,包括病灶内投藥。非 經腸輸注包括肌肉内 '靜脈内、動脈内、腹膜内或皮下投 藥。 本發明化合物可以任何便利投與形式投與,例如錠劑、 散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、喷霧劑、栓 劑、凝膠劑、乳液、貼片、氣溶膠等。此等組合物可含有 醫藥製劑t習知之組分’例如稀釋劑、載劑、pH值調節 劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。 藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備典型調配 物。適合载劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳述於 例如 Ansel,Howard C.等人,Ansel,s pharmaceuticai I58683.doc •112· 201217387
Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004 ; Gennaro, Alfonso R.等人,Remington: The Science and Practice of Pharmacy.
Philadelphia: Lippincott,Williams & Wilkins,2000 ;及
Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Sxcipicnts. ❶ ❹
Chicago,Pharmaceutical Press, 2005 中。調配物亦可包括 一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑 劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動 劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋 劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其 醫藥組合物)美觀外觀或有助於製造藥品(亦即藥物)。 適合之經口劑型之實例為含有約25 mg、5〇 mg、100 mg、250 mg或500 mg本發明化合物與約9〇3〇 無水乳 糖、約5-40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5_3〇叫聚乙稀吡咯 啶酮(PVP)K30及約卜1〇 mg硬脂酸鎂混配之錠劑。首先將 粉末狀成分混合在—起,接著與pvp溶液混合q使用習 知設備將所得組合物乾燥、成粒、與硬脂酸鎂混合及壓縮 為鈦劑形式。氣溶膠調配物之實例可如下製備:將例如% Γ1ΓΓ發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如鱗酸鹽緩 ,必要時添加張力劑(tonicifier),例如鹽,諸如氣 =可例如使用°.2微米過濾器過渡溶液以移除雜質及 在一個實施例中 學治療劑:抗增生 ’醫藥組合物亦包括選自以下之另一化 劑、消炎劑、免疫調節劑、趨神經因 158683.doc •113· 201217387 子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒 劑、治療▲液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫 缺乏病症之藥劑。 — 個實施例包括包含式1化合物或其立體異構體 或醫:學上可接受之鹽的醫藥組合物。另一實施例包括一 種醫藥組合物,其包含式1化合物或其立體異構體或醫藥 學上可接受之鹽,以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 另一實施例包括-種醫藥組合物,其包含式以合物或 其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽,其適用於治療免疫 或發炎疾病。另-實施例包括—種醫藥組合物,其包含式 ϊ化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽,其適用 於治療牛皮癬或發炎性腸病。 適應症及治療方法 本發明化合物抑制TYK2激酶活性。因&,本發明化合 物適用於減弱特定患者組織及細胞之炎症。本發明化合物 適用於抑制過表現TYK2激酶之細胞中的爪2激酶活性。 或者本七月化合物適用於例如藉由結 抑制其活性來抑制細胞中之咖2激酶活性,在該等細胞 中例如I型干擾素、;[L_6 ' IL_1Q、IL12&IL 23信號傳導路 4為可刀裂或異㈣。或者,本發明化合物可用於治療免 疫或發炎病症。 另實施例包括一種在患者中治療對抑制τγκ2激酶活 性有反應之疾病或病狀或減輕其嚴重度的方法。該方法包 括技與患者冶療有效量之式!化合物、其立體異構體、互 158683.doc -114· 201217387 變異構體或鹽之步驟。 在一個實施例中,投與患者治療有效量之式I化合物以 治療對抑制TYK2激酶活性有反應之疾病或病狀或減輕其 嚴重度,且較之抑制各其他傑納斯激酶活性,該化合物在 抑制TYK2激酶活性方面具有至少15倍,或者1〇倍,或者5 倍或5倍以上選擇性。 另一實施例包括適用於療法之式Ϊ化合物、其立體異構 體、互變異構體或鹽。 ❶ 另一實施例包括適用於治療免疫或發炎疾病之式I化合 物、其立體異構體、互變異構體或鹽。 另一實施例包括適用於治療牛皮癬或發炎性腸病之式i 化合物、其立體異構體、互變異構體或鹽。 另一實施例包括式I化合物、其立體異構體、互變異構 體或鹽用於治療免疫或發炎疾病之用途。 另一實施例包括式I化合物、其立體異構體、互變異構 體或鹽用於治療牛皮癖或發炎性腸病之用途。 ® 另一實施例包括式1化合物、其立體異構體、互變異構 體或鹽在製備供治療免疫或發炎疾病之藥物中的用途。 另一實施例包括式I化合物 '其立體異構體、互變異構 體或鹽在製備供治療牛皮癖或發炎性腸病之藥物中的用 途。 在-個實施例中,疾病或病狀為癌症、中風、糖尿病、 肝腫大、心血管疾病、多發性硬化症'阿兹海默氏症 (Alzheimer’s Disease)、囊腫性纖維化 '病毒性疾病、自體 158683.doc •115· 201217387 免疫疾病、免病:、左、由 兄役疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、 過敏性病症、發忠 天疾病、神經病症、激素相關疾病、與器
S移植相關之症你 A 狀、免疫缺乏病症、毀壞性骨病症、增生 性病症、傳染性,&在 . 疾病、與細胞死亡相關之病狀、凝血酶誘 發性血小板凝隹 集肝病、涉及τ細胞活化之病理免疫病 狀、CNS病症或骨髓增生性病症。 在一個實施例中, 在一個實施例中, 在一個實施例中, 在一個實施例中, (polycythemia vera) thrombocytosis)、骨 (CML) » 疾病或病狀為癌症。 疾病或病狀為免疫病症。 疾病為骨髓增生性病症。 骨髓增生性病症為真性紅血球增多症 原發性血小板增多症(essential 髓纖維化或慢性骨髓性白金病 在一個實施例中,疾病為哮喘。 在個實施例中,癌症為乳癌、印巢癌、子宮頸癌、前 列腺癌、睪丸癌、陰莖癌、泌尿生殖道癌、精原細胞瘤、 β 道癌喉癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)、胃腸 癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、濾泡性癌、黑色素瘤、肺癌、 小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鱗狀 癌、、结腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、乳頭狀癌(papiUa" cancer)、膀胱癌、肝癌、膽道癌、腎癌、骨癌、骨髓病 症、淋巴病症、毛細胞癌(hairy ceUs cancer)、頰腔及咽 (口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽癌、小腸 癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎癌、***癌、陰門 158683.doc -116· 201217387 癌、甲狀腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腦癌、令 樞神經系統癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭癌、頸癌、霍奇金 氏癌(Hodgkin's cancer)或白血病(包括τ_細胞白血病)。 在一個實施例中,心血管疾病為再狹窄、心臟肥大、動 脈粥樣硬化、心肌梗塞或充血性心臟衰竭。 在一個實施例中,神經退化性疾病為阿兹海默氏症、帕 金森氏病(Parkinson's diSease)、肌萎縮性側索硬化、亨丁 頓氏病(Huntington's disease)及大腦缺血,及由創傷性損 〇 傷、麩胺酸鹽神經毒性或低氧引起之神經退化性疾病。 在一個實施例中,發炎疾病為發炎性腸病、克隆氏病、 潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎或 遲發性過敏反應。 在個貫施例中,發炎疾病為哮喘、發炎性腸病、克隆 氏病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、牛皮癣、過敏性 鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎或遲發性過敏反應。 在一個實施例中,自體免疫疾病為狼瘡或多發性硬化 在一個實施例中,疾病為哮喘、發炎性腸病、克隆氏 病、隱窩炎(pouchitis)、微小性結腸炎(microsc〇pic colitis)、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、過敏 性鼻炎'異位性皮炎、接觸性皮炎、遲發性過敏反應、狼 瘡或多發性硬化症。 平估本發明化合物之藥物誘發性免疫抑制可使用活體内 功此測試’諸如誘發性關節炎之齧齒動物模型及治療性或 158683.doc -117- 201217387 預防性治療來進行,以評估疾病評分、7細胞依賴性抗體 反應(TDAR)及延遲型過敏性(DTH)。包括針對感染或腫瘤 抗性之宿主防禦之鼠類模型的其他活體内系統 GR,Dean JH及Munson AE. Me/Wj ζ·« /賴卿 茗i羞· Wiley-Liss,New York, 1995)可視為說明所觀察到 之免疫抑制的性質或機制。活體内測試系統可由評估免疫 能力之公認活體外或離體功能分析法補充。此等分析法可 包含回應於致裂物質或特異性抗原之Β或Τ細胞增殖、量測 經由Β或Τ細胞或永生化Β或Τ細胞株中一或多種傑納斯激 酶路徑之信號傳導、量測回應於Β或Τ細胞信號傳導之細胞 表面標記、自然殺手(ΝΚ)細胞活性、肥大細胞活性、肥大 細胞去顆粒、巨噬細胞吞噬作用或殺死活性及嗜中性白血 球氧化性爆發及/或趨化性。在此等測試之每一者十,可 包括測定特定效應細胞(例如淋巴細胞、ΝΚ、單核細胞/巨 嗤細胞、嗜中性白血球)之細胞激素產量。活體外及離體 分析法可應用於使用淋巴組織及/或周邊血液之臨床前測 試與臨床測試中(House RV.「Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology」(1999) Methods 19:17-27 ; Hubbard AK.「Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro」(1999) Methods;19:8-16 ; Lebrec H等人,(2001) Toxicology 158:25-29)。 膠原蛋白誘發性關節炎(CIA)為人類類風濕性關節炎 (RA)之動物模型。在患有CIA之動物中產生的關節發炎強 烈類似於在患有類風濕性關節炎(RA)之患者中觀察到的炎 158683.doc •118· 201217387 症。阻斷性腫瘤壞死因子(TNF)為CIA之有效治療,正如其 為治療RA患者之高度有效療法。CIA係由T-細胞與抗體 (B -細胞)介導。咸信巨嗤細胞在疾病發展期間在介導組織 損害方面起到重要作用。CIA係藉由用在完全弗氏佐劑 (Complete Freund’s Adjuvant; CFA)中乳化之膠原蛋白使 動物免疫來誘發。其最常見在DBA/1小鼠品系中誘發,但 該疾病亦可在路易斯大鼠(Lewis rat)中誘發。 T-細胞依賴性抗體反應(TDAR)為當需要研究化合物之 n 潛在免疫毒性作用時用於測試免疫功能之分析法。使用綿 羊紅血球(Sheep Red Blood Cell; SRBC)作為抗原之IgM-斑塊形成細胞(PFC)分析法為目前公認及經驗證之標準測 試。TDAR為基於美國國家毒物學程式(US National Toxicology Program ; NTP)資料庫(Μ_Ι· Luster 等人,(1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210)之針對小鼠成體暴露 免疫毒性偵測之分析法。此分析法之效用源自以下事實: 其為涉及免疫反應之若干重要分量的全面量測。TDAR視 Φ 以下細胞區室之功能而定:(1)抗原呈現細胞,諸如巨噬細 胞或樹突狀細胞;(2)T-輔助細胞,其為反應起源以及同型 轉換中之關鍵起作用者;及(3)Β-細胞,其為最終效應細胞 且負貴抗體產生。任一區室中之化學誘發性變化均可引起 總體 TDAR之顯著變化(M.P. Holsapple: G.R. Burleson, J.H. Dean^A.E. Munson,^, Modern Methods in Immunotoxicology, MIS, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995),第 71-108頁)。此分析法通常作為量測可溶抗體之ELISA(R.J. 158683.doc -119- 201217387
Smialowizc等人,(2001) Toxicol. Sci. 61:164-175)或作為斑 狀(或抗體)形成細胞分析法(L. Guo等人,(2002) Toxicol.
Appl. Pharmacol. 181:219-227)來進行以偵測分泌抗原特異 性抗體之漿細胞。所選抗原為完整細胞(例如綿羊紅血球) 或可溶蛋白抗原(T. Miller等人,(1998) Toxicol. Sci. 42:129- 135)。 式I化合物可藉由適於待治療之疾病或病狀之任何途徑 來投與。適合途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉
内、靜脈内、動脈内、皮内、鞘内及硬膜上)、經皮、經 直腸、經鼻、表面(包括頰内及舌下)、經***、腹膜内、 肺内及鼻内。對於局部免疫抑制性治療,化合物可藉由病 灶内投與,包括灌注或另外使移植物在移植之前與抑制劑 接觸來投與。應瞭解,途#可隨壯接受者病狀而變。當 式I化合物經口投與時,其可用醫藥學上可接受之載劑或 賦形劑調配為丸劑、膠囊、錠劑等。t式I化合物非經腸
投與時,如下文詳述,其可用醫藥學上可接受之非經腸媒 劑調配且調配為單位劑量可注射形式。 /α療人類患者之劑量可介於約5 至約1 〇⑽式丨化合 物之範圍Μ。典型劑量可為約5 mg至約300 mg“化合 物。視特定化合物之藥物動力學及藥效學性質(包括吸 ,可一日一次(QD)、每曰兩 。另外,毒性因素可影響給 ’可母日或不太頻繁地攝取 時段。該方案可重複許多療 收、分佈、代謝及***)而定 次(BID)或更頻繁地投與劑量 藥及投與方案。當經口投與時 丸劑、膠囊或錠劑並保持指定 158683.doc •120· 201217387 法週期。 組合療法 式I化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療本文所 述之疾病或病症,諸如免疫病症(例如牛皮癬或炎症)或過 度增生性病症(例如癌症)^在某些實施例中,在醫藥組合 調配物或作為組合療法之給藥方案中組合式j化合物與具 有消炎或抗過度增生性質或適用於治療炎症、免疫反應病 症或過度增生性病症(例如癌症)之第二治療化合物。第二 〇 治療劑可為NSAID或其他消炎劑。第二治療劑可為化學治 療劑。醫樂組合調配物或給藥方案之第二治療劑可與式I 化合物具有互補活性,使得其不會不利地彼此影響。此等 化合物宜以對於預定目的有效之量存在於組合中。在一個 貫施例中’本發明組合物包含式I化合物或其立體異構 體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物或醫藥 學上可接受之鹽或前藥,與諸如NSAID之治療劑組合。 因此,另一實施例包括一種在患者中治療對抑制TYK2 爾ί 激酶有反應之疾病或病狀或減輕其嚴重度的方法,其包含 投與該患者治療有效量之式I化合物,且進一步包含投與 第—治療劑。 組合療法可以同時或連續方案之形式投與。當連續投與 時’組合可分兩次或兩次以上投與來投與。組合投與包括 使用各別調配物或單一醫藥調配物之共投與,及呈任一順 序之連續投與,其中兩種(或所有)活性劑在一段時間内同 時發揮其生物活性。 1586E3.doc • 12卜 201217387 任何上述共投與藥劑之適合劑量均為本發明所用劑量且 可因新識別藥劑與其他化學治療劑或治療之組合作用(協 同作用)而降低。 在療法之一個特定實施例中,式I化合物或其立體異構 體4何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物或醫藥 予上可接受之鹽或前藥可與其他治療劑、激素劑或抗體劑 (諸如本文所述者)組合’以及與手術療法及放射線療法組 σ本發明之組合療法因此包含投與至少一種式I化合物 或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、 代謝物或醫藥學上可接受之鹽或前藥,及使用至少一種其 他癌症治療方法或免疫病症方法。應選擇式I化合物及其 他醫藥學活性免疫或化學治療劑之量及投藥相對時序以便 達成所需組合治療作用。 在一個實施例中’本發明化合物係與任何抗IBD劑共投 與,該等抗IBD劑包括(但不限於)消炎藥物,諸如柳氮磺 胺吡啶、美沙胺(mesalamine);或皮質類固醇,諸如布地 奈德、潑尼松、可體松或氫化可體松;免疫抑制劑,諸如 硫唑嘌呤、巯基嘌呤、英非單抗、阿達木單抗、賽妥珠單 抗、曱胺喋呤、環孢靈或那他珠單抗;抗生素,諸如甲確 噠0坐(metronidazole)或環丙沙星(ciprofloxacin);抗腹离 劑’諸如車前草散劑、洛σ底丁胺(i〇perainide)或曱基纖維 素;輕瀉劑;疼痛舒解劑,諸如NS AID或乙醯胺苯酚;鐵 補充劑;維生素B補充劑;維生素D補充劑;及上述各者 之任何組合。在另一實例中,本發明化合物係與諸如手術 158683.doc •122· 201217387 之其他抗IBD療法一起(例如在其之前、期間或之後)投 與。 在一個實施例令,本發明化合物係與任何抗牛皮癖劑共 投與,該等抗牛皮癖劑包括(但不限於)表面皮質類固醇、 維生素D類似物(諸如鈣泊三醇(calcip〇triene)或促鈣三醇 (calcitriol))、蒽二紛(anthraim)、表面類視黃素(諸如他紮 羅汀(taZarotene))、鈣調神經磷酸酶抑制劑㈣丨仏叫如 mlnlmorX諸如他克莫司(tacr〇limus)或〇比美莫司(pi雜r〇ii麵》 ❶、水揚酸、煤焦油、NSAID、增濕乳霜及軟膏劑、經口或 可注射類視黃素(諸如阿曲汀(acitretin)、甲胺喋呤、環孢 靈、羥基脲)、免疫調節藥物(諸如阿法赛特(alefacept)、依 那西普、英非單抗或優特克單抗、硫鳥嘌呤),及上述各 者之任何組合。在另-實例中,本發明化合物係與其他抗 牛皮癖療法一起(例如在其之前、期間或之後)投與,其他 抗牛皮癬療法諸如為光療法、曰光療法、UVB療法、窄帶 UVB療法、戈克曼療法(Goeckerman therapy)、光化學療法 (諸如補骨脂素加紫外線A(PUVA))、準分子及脈衝染料雷 射療法,或呈抗牛皮癬劑與抗牛皮癖療法之任何組合。 在一個實施例中’本發明化合物係與任何抗哮喘劑共投 與’該等抗哮喘劑包括(但不限於)p2_腎上腺素激導性促效 劑y及入及經口皮質類固醇、白三稀受體结抗劑及奥馬珠 單抗。在另一實施例中,本發明化合物係與選自以下之抗 哮喘劑共投與:NSAH3、氟替卡松與沙美特羅之組合、布 ***與福莫特羅之組合、奥馬珠單抗、來金珠單抗,及 158683.doc -123- 201217387 選自氟替卡松、布***、莫美他松、氟尼縮松及倍氣米 松之皮質類固醇。 製造方法及製品 另一實施例包括一種製造式I化合物之方法。該方法包 括:(a)使式(i)化合物:
Lv
R1 R2 其中Lv為脫離基,例如鹵素,且X、A、R1及R2係如對 式I所定義,與式H-R4-R5化合物在足以形成式I化合物之條 件下反應;及 (b)視情況進一步官能化該上述化合物。 某些實施例包括式⑴化合物、其立體異構體或醫藥學上 可接受之鹽。某些實施例包括式⑴化合物、其立體異構體 或醫藥學上可接受之鹽,其中X、A、R1及R2係如對式I所 定義且基團-Lv為鹵素、-OR或-OSCOhjR,其中R獨立地 為氫、烧基、稀基、快基、環烧基、苯基或雜環基且R獨 立地視情況經取代。在某些實施例中,基團_Lv為鹵素。 某些實施例包括式⑴化合物,其中基團_Lv為-以或心。某 些實施例包括除以下各物外之式⑴化合物:4-氣_2-(2,3-二 氟苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶、4-氯-2-(2,3-二甲基苯基)噻唑 并[5,4-c]。比啶、4-氣-2-(2-曱氧基苯基)噻唑并[5,4_c]!Itb 158683.doc -124· 201217387 啶、4-氣-2-鄰曱苯基噻唑并[5,4_c]吡啶、4_氯_2_(2·(二氟 甲氧基)苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶、‘氣-2-(2-氟苯基)噻唑 并[5’4-c]吡啶、4-氯-2-(2,3-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶、 4 -氯- 2-(2,4 - 一 氯本基)°塞°坐并[5,4-<:]。比咬、4-氣-2-(24-二 曱基苯基)噻唑并[5,4-C]吡啶、4-氣·2-(2,6·二氣苯基)噻唑 并[5,4-c]吡啶、4-氣-2-(2-氣苯基)噻唑并[5,4_C]D比啶、4_ 氯-2-(2,6-二曱基苯基)售〇坐并[5,4-c]n比咬、4-氯-2-(2,5-二 氣苯基)噻唑并[5,4-c]°比啶、4-氯-2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并 O [5,4_c]°比啶、2-(2-溴苯基)-4-氣噻唑并[5,4_e]吼啶、4_氣_ 2-(2,6- 一氣苯基)售°坐并[5,4-c] °比咬、4-氣-2-(2,5-二氟苯 基)噻唑并[5,4-c]"比啶、4-氣-2-(2,4-二氟笨基)噻唑并[5,4_ c]吡啶或4-氣-2-(2,5-二曱基)噻唑并[5,4-c]吡啶。 在某些實施例中,使式⑴化合物與式H_r4_r5化合物反 應之條件包括過渡金屬催化之反應條件。在一個實施例 中’過渡金屬催化劑係選自鉑、鈀或銅催化劑。在一個實 施例中,催化劑為Pd(0)催化劑。適用於該方法之Pd(0)催 ® 化劑包括肆(三-視情況經取代之苯基)膦鈀(0)催化劑,其 中苯基上之該等可選取代基係選自-OMe、-CF3、_〇CF3、 Me及-Et ’及二鈀⑼催化劑,諸如參(二亞苄基丙_)二鈀 (0)。在某些實施例中,條件包括在驗性條件下,例如在無 機鹼(例如鉋、鉀、銨或鈉之碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼,例如 CszCO3)存在下加熱反應物。在某些實施例中,條件進— 步包括過渡金屬催化劑之配位體。在一個實施例中,包括 雙牙配位體,例如添加雙牙配位體xantph〇s。 158683.doc -125· 201217387 在某些實施例中,製造式i化合物之方法視情況包括使 式(ii)化合物:
ϋ
其中X、R1及R2係如對式I所定義’與鹵化劑(例如氧鹵 化磷,諸如ΡΟΒι*3或POCD反應’形成式⑴化合物,其中
Lv為南素。鹵化反應可視情況在鹼(諸如無機鹼,例如 鉋、鉀、銨或鈉之碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物鹼)存在 下進行。 某些貫施例包括式(ii)化合物、其立體異構體或醫藥學 上可接受之鹽。
另一實施例包括治療對抑制TYK2激酶有反應之疾病或 病症的套組^該套組包括: (a) 第一醫藥組合物,其包含式I化合物;及 (b) 使用說明書。 在另—實施例中,套組進一步包括: ⑷第—醫藥組合物,其包括化學治療劑。 在個實施例中,說明書包括同時、連續或各別投與 需要之患者該® St ** 醫樂組合物及該第二醫藥組合物之說 書0 158683.doc •126· 201217387 二組合物含於各別容器中。 一組合物含於同一容器中。 、小瓶、注射器、發泡包裝 在一個實施例中,第一及第二 在一個實施例中,第一及第二 供使用之容器包括例如瓶、, 等。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。容器包括 有效治療病狀之式〖化合物或其調配物,且可具有無菌接 取孔(例如該容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的 靜脈内溶液袋或小瓶)。容器包括包含至少-種式I化合物 之組合物。標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病 ❶⑼丄諸如癌症。在—個實施例中,標籤或藥品說明書指示 ,含式1化合物之組合物可用以治療病症。另外,標籤或 藥u〇說明書可指示待治療之患者為病症特徵在於過度活化 或不規則激酶活性之患者。標籤或藥品說明書亦可指示組 合物可用以治療其他病症。 ^ αα可包含(a)含有式1化合物之第一容器:及(b)含有第 厶诀藥調配物之第二容器,#中第二醫藥調配物包含化學 _ ^療劑。本發明之此實_中之製品可進一 #&含指示第 化&物可用以治療處於中風、血检或血检形成病 疒之風險中之患者的藥品說明書。或者,或另外,製品可 步包含第二(或第三)容器,其包含醫藥學上可接受之 緩衝液,键_心& Μ 確如抑菌注射用水(BWH)、磷酸鹽緩衝生理食鹽 格氏;谷液(Ringer’s solution)及右旋糖溶液。製品可 : 匕括自商業及使用者觀點來看可能需要之其他材 ;:匕括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。 為說明本發明’包括以下實例。然而,應瞭解此等實例 158683.doc •127- 201217387 不限制本發明且僅意謂提出—種實踐本發明之方法。熟習 此項技術者將認識到,所述化學反應可輕易適用於製備其 他=!化合物,且製備式1化合物之替代性方法屬於本發明 之範疇。舉例而言,合成本發明未例示之化合物可藉由對 熟習此項技術者顯而易知之修改,例如藉由適當保護干擾 基團 '藉由利用除所述試劑外之此項技術中已知之其他適 合試劑及/或藉由對反應條件進行常規修改來成功進行。 或者,將本文所揭示或此項技術中已知之其他反應視作具 有製備本發明之其他化合物的適用性。 生物實例 可分析式I化合物在活體外及活體内調節蛋白質激酶、 酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重特異性激 酶之活性的能力。活體外分析法包括測定對激酶活性之抑 制作用之生化分析法及基於細胞之分析法。替代性活體外 分析法定量式I化合物結合於激酶之能力且可藉由在結合 之前放射性標記式I化合物、分離式工化合物/激酶複合物及 測定放射性標記結合量或藉由進行式Z化合物與已知經放 射性標記之配位體一起培育的競爭實驗來量測。熟習此項 技術者熟知此等及其他適用之活體外分析法。 在一個實施例中,式I化合物可用以控制、調節或抑制 赂胺酸激酶活性(例如TYK2激酶活性)、其他絲胺酸/蘇胺 酸激酶’及/或雙重特異性激酶。因此,其適用作用於開 發新穎生物測試、分析法及搜尋新穎藥理學藥劑之藥理學 標準物。 158683.doc -128- 201217387
實例A JAK1、JAK2及TYK2抑制之分析方案 藉由使用 Caliper LabChip 技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton,MA)監測由與5-羧基螢光素一起螢光標記於N 端上之 JAK3(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)所致之肽的磷酸化來量測分離之JAK1、JAK2或 TYK2激酶域的活性。為測定實例1-240之抑制常數(Ki), 將化合物連續稀釋於DMSO中且添加至50 pL含有1.5 nM II JAK1、0.2 nM 純化 JAK2 或 1 nM 純化 TYK2 酶、100 mM Hepes(pH 7.2)、0.015% Brij-35、1·5 μΜ肽受質、25 μΜ ATP、10 mM MgCl2、4 mM DTT且最終 DMSO濃度為 2%之 激酶反應液中。在22°C下在384孔聚丙烯微量滴定盤中培 育反應液30分鐘,接著藉由添加25 pL含EDTA之溶液(100 mM Hepes(pH 7.2)、0.015% Brij-35、150 mM EDTA)來停 止,得到50 mM之最終EDTA濃度。在終止激酶反應之 後,使用Caliper LabChip 3000,根據製造商之說明書來測 Φ 定磷酸化產物之比例,作為總肽受質之分數。接著使用莫 里森緊結模型(Morrison tight binding model)測定 Ki 值。 Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969) i William, J.W.A Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
實例B JAK3抑制之分析方案 藉由使用 Caliper LabChip 技術(Caliper Life Sciences, 158683.doc -129- 201217387 11〇?1^111;〇11,]\1八)監測由與5-叛基螢光素一起螢光標記於^^ 端上之 JAK3(Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg)所致之肽的磷酸化來量測分離之JAK3激酶域的活性。 為測定實例1 -240之抑制常數(Ki),將化合物連續稀釋於 DMSO中且添加至50 μί含有5 nM純化JAK3酶、100 mM Hepes(pH 7.2)、0.015% Brij-35、1.5 μΜ肽受質、5 μΜ ATP、10 mM MgCl2、4 mM DTT且最終DMSO濃度為 2%之 激酶反應液中。在22°C下在384孔聚丙烯微量滴定盤中培 育反應液30分鐘,接著藉由添加25 μί含EDTA之溶液(100 mM Hepes(pH 7.2)、0.015% Brij-35、150 mM EDTA)來停 止,得到50 mM之最終EDTA濃度。在終止激酶反應之 後,使用Caliper LabChip 3000,根據製造商之說明書來測 定磷酸化產物之比例,作為總肽受質之分數。接著使用莫 里森緊結模型測定Ki值。Morrison,J.F., 价印办5. dcia. 185:269-296 (1969); William, J.W.及 Morrison, J_F., Mei/z. jEwzymo/.,63:437-467 (1979) °
實例C 基於細胞之藥理學分析法 在經設計以量測傑納斯激酶依賴性信號傳導之基於細胞 的分析法中測定化合物1-240之活性。將化合物連續稀釋 於DMSO中且在384孔微量滴定盤中、在RPMI培養基中、 在50,000個細胞/孔之最終細胞密度及0.2%之最終DMSO濃 度下與NK92細胞(美國菌種保存中心(American Type Culture Collection ; ATCC) ; Manassas, VA)— 起培育。接 158683.doc -130· 201217387 著將人類重組IL-12(R&D系統;Minneapolis, MN)以30 ng/ml之最終濃度添加至含有NK92細胞及化合物之微量滴 定盤中且在37°C下培育該等盤45分鐘。或者,將化合物連 續稀釋於DMSO中且在384孔微量滴定盤中、在無酚紅、 1% 木炭 / 聚葡萄糖處理之 FBS(Charcoal/Dextran stripped FBS)、0.1 mMNEAA、l mM丙酮酸鈉之OptiMEM培養基 (Invitrogen Corp· ; Carlsbad,CA)中、在 100,000個細胞 /孔 之最終細胞密度及0.2%之最終DMSO濃度下與TF-1細胞(美 II 國菌種保存中心(ATCC) ; Manassas,VA)—起培育。接著 將人類重組EPO(Invitrogen Corp. ; Carlsbad,CA)以 10單位 /毫升之最終濃度添加至含有TF-1細胞及化合物之微量滴 定盤中且在37°C下培育該等盤30分鐘。接著使用Meso Scale Discovery(MSD)技術(Gaithersburg,Maryland),根據 製造商之方案在經培育細胞之溶解產物中量測化合物介導 之對STAT4或STAT5磷酸化之作用,且測定EC5Q值。 在上述分析法中測試實例1-126之化合物且發現其具有 • 小於約500 nM之針對TYK2抑制(實例A)之Ki值。在上述分 析法中測試實例1 -240之化合物且發現其具有小於約500 nM之針對TYK2抑制(實例A)之Ki值。下表0展示針對TYK2 抑制(實例A)之實例Ki值。 158683.doc • 131- 201217387 表ο 實例編號 ΤΥΚ2 Ki(nM) 2 0.5 9 1.4 10 23 16 1.4 18 0.3 22 1.0 24 6.2 25 87 56 8.6 129 1.6 138 4.1 213 1.5 223 0.4 224 0.3 227 0.8 236 0.5 製備實例 縮寫 NH4HC〇3 碳酸氩銨 «-BuLi 正丁基鋰 ί-BuOH 第三丁醇 CDC13 氘氯仿 CH3CN 乙腈 Cs2C03 碳酸鉋 DCE 二氣乙烷 158683.doc •132· 201217387 DCM 二氯曱烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DME 乙二醇二曱醚 DMF 况二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞艰 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并***-1-基) 四曱錄 41 HCl 鹽酸 HPLC 高壓液相層析 IMS 工業曱基化酒精 LCMS 液相層析質譜法 MeOH 甲醇 MeOH-心 氘甲醇 MgS04 無水硫酸鎮 NaHC03 ® NaOH 碳酸氮納 氫氧化納 Na2S04 無水硫酸鈉 nh2濾筒 Isolute®具有化學鍵結的胺基丙基官能基之 基於二氧化矽之吸附劑 POBr3 氧溴化填 RPHPLC 逆相高壓液相層析 RT 滯留時間 SCX-2 Isolute®具有化學鍵結的丙基續酸官能基之 158683.doc •133- 201217387 夕-TsOH 基於二氧化石夕之吸附劑 對甲苯磺酸 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl2 二氣化雙(二苯膦基)二茂鐵他(11) Pd(PPh3)4 肆(二苯基膦)把(〇) Xantphos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基 一本并°底喃 通用實驗條件 本發明化合物可使用本文說明之通用方法自市售起始物 質製備。特定言之,2,6-二氯苯甲酸、2,6-二氣苯甲醯 氣、2-氣-6-氟苯曱酸、2,6-二氣苯甲腈、2-氣-6-氟苯甲 腈' 2-氣-3-氟吡啶-4·甲酸、2_氣_3·氟吡啶購自Aldrich(st.
Louis, MO)。4,6 -一氣-5-敗σ密咬及6-甲基。密咬_4-胺購自 Ark Pham Inc.(Libertyville,IL)。4,6_二胺基嘧啶購自
Alhchem(Baltimore,MD)。6-氣嘧啶-4-基胺購自 Toronto Research ChemiCals(N〇nh Y0rk,0ntario)。4_胺基 _2 6•二籲 甲基嘴°定及環丙烷甲醯胺購自Alfa AeSar(Ward Hill, )所有商業化學物質(包括試劑及溶劑)均按原樣使 用。 使用種以下方法,用在220 nm及254 nm下監測之uv 偵測益及以ESI+電離模式掃描ιι〇·8〇〇咖口之質譜法進行 尚壓液相層析質譜(LCMS)實驗以測^滯留時間(RT 合質量離子。 158683.doc •134· 201217387 LCMS分析方法 使用數種LC/MS條件’用在220 nm及254 nm下監測之 UV偵測器及以ESI+電離模式掃描no-800 amu之質譜法來 分析最終化合物。 LC/MS方法A :管柱:XBridge C18,4.6x50 mm,3.5 μηι ;移動相:A水(0.01%氨),B CH3CN ;梯度:5%-95% B,在8.0分鐘内;流動速率:1.2 mL/min ;爐溫40°C。 LC/MS方法B :管柱:XBridge C18,4.6x50 mm,3.5 〇 μΐΏ ;移動相:Α水(10 mM碳酸氫銨),B CH3CN ;梯度: 5%-95°/。B,在8.0分鐘内;流動速率:1.2 mL/min ;爐溫 40〇C。 LC/MS方法C .在與具有PDA UV^貞測器之Waters Acquity UPLC系統連接之Waters Micromass ZQ2000四極質譜儀上 進行實驗。該質譜儀具有以正離子及負離子模式操作之電 喷霧來源。此系統使用維持在40°C下之Acquity BEH C1 8 1.7 μηι 100x2.1 mm管柱,或維持在4〇°C及0.4毫升/分鐘流 ® 動速率下之 Acquity BEH Shield RP18 1.7 μιη 100x2.1 mm 管柱。初始溶劑系統為含有〇·1〇/0曱酸之95%水(溶劑A)及含 有0.1°/。甲酸之5%乙腈(溶劑B)保持最初〇.4分鐘,接著為至 多5%溶劑A及95%溶劑B之梯度歷經隨後5.6分鐘。將此梯 度維持0.8分鐘,隨後恢復至95%溶劑A及5%溶劑B歷經隨 後1.2分鐘。總運作時間為8分鐘。 LC/MS方法D :在與具有二極體陣列及Sedex 85蒸發光 散射偵測器之Hewlett Packard HP1100 LC系統連接之 158683.doc •135· 201217387
Waters Platform LC四極質譜儀上進行實驗◊該質譜儀具 有以正離子及負離子模式操作之電喷霧來源。此系統使用
Phenomenex Luna 3 微米 C18(2) 30x4.6 mm 管柱及 2 毫升 / 分 鐘流動速率。初始溶劑系統為含有〇丨%曱酸之95%水(溶劑 A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈(溶劑…保持最初〇·5分鐘,接 著為至多5%溶劑Α及95%溶劑Β之梯度歷經隨後4.〇分鐘。 將此梯度維持1分鐘,隨後恢復至95%溶劑a及5°/。溶劑B歷 經隨後0 · 5分鐘。總運作時間為6分鐘。 方法E :在與具有Waters 996二極體陣列偵測器及Sedex 85蒸發光散射偵測器之Waters 1525 LC系統連接之Waters ZMD四極質譜儀上進行實驗。該質譜儀具有以正離子及負 離子模式操作之電喷霧來源。此系統使用Luna 3微米 C18(2) 30x4.6 mm管柱及2毫升/分鐘流動速率。初始溶劑 系統為含有0.1%曱酸之95〇/〇水(溶劑A)及含有〇1%曱酸之 5%乙腈(溶劑B)保持最初0.5分鐘,接著為至多5%溶劑八及 95〇/。溶劑B之梯度歷經隨後4.〇分鐘。將此梯度維持i分鐘, 隨後恢復至95%溶劑A及5%溶劑B歷經隨後〇.5分鐘。總運 作時間為6分鐘。 使用具有三重共振5 mm探針之Varian Unity InQva(;400 MHz)光§普儀在環境溫度下記錄1η NMR光譜。用相對於四 曱基矽烷之ppm表示化學位移。已使用以下縮寫:寬伴 號,s=單峰,d=雙重峰,dd=兩個雙重峰,t==三重峰,q= 四重峰,m=多重峰。 使用Biotage Initiator 60™(其使用單一模式諧振器及動 158683.doc -136- 201217387 態場調整)進行微波實驗。可達成4〇-2S〇°C之溫度,且可達 到至多30巴之壓力。 實例1
2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶 步驟1. N-(吡啶-4-基)特戊醯胺。將特戊醯氯(13.4 g, ^ 111 mmol)之DCM(20 mL)溶液緩慢添加至冷卻(〇。〇)之。比 咬-4-胺(10 g,106 mmol)及三乙胺(26.7 g,265 mmol)之 DCM(80 mL)溶液中。添加之後’移除冰浴且在20°C下授 拌所得混合物6小時。將混合物傾入水(1〇〇 mL)中且以 DCM(3xl00 mL)萃取。以飽和NaHC03溶液(1〇〇 mL)及鹽 水(100 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經MgS04乾燥,且 在減壓下濃縮。使殘餘物自EtOAc/石油崎再結晶,得到呈 白色晶體狀之所需產物(7.9 g,40%產率)。LCMS (ESI) φ m/z: 179.1 [M+H+]。 步驟2.二異丙基二硫代胺基甲酸4-特戊醯胺基吡啶_3_ 基酯。向冷卻(-78°C)之7V-(吡啶-4-基)特戊醯胺(2.50 g, 14.0 mmol)之無水 THF(100 mL)溶液中添加 „_BuLi(2.5 Μ 於 己烷中,12 mL,29.4 mmol)。使混合物快速升溫至〇〇c且 在此溫度下擾拌1 · 5小時。將所得混合物再冷卻至_ 7 8。〇且 緩慢添加二硫化四異丙基雙f硫羰醢胺(4.93 g,14.0 mmol)之無水THF(20 mL)溶液。添加之後,使混合物升溫 158683.doc •137- 201217387 至室溫,接著依次添加水(200 mL)及EtOAc(200 mL)。分 離有機層,以水(2x200 mL)洗滌,經Na2S04乾燥,且在減 壓下濃縮。藉由以EtOAc/石油醚(1:8)溶離之矽膠管柱層析 純化混合物,得到呈黃色固體狀之所需產物(2.46 g,50% 產率)。NMR (500 MHz,CDC13): δ 8.60 (d,·7=7·5 Hz, 1Η), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.40 (d, 7=6.5 Hz, 1H), 1.60-1.11 (m,14H),1.29 (s,9H)。LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H+]。 步驟3·二異丙基二硫代胺基甲酸4_胺基吡啶_3•基酯e 在20°C下攪拌二異丙基二硫代胺基甲酸4-特戊醯胺基吡啶_ 3-基酯(5.0 g,14 mmol)及 NaOH(l.l g,28 mmol)於
MeOH( 1 〇〇 mL)中之混合物並保持20小時。在減壓下濃縮 反應液且藉由以EtOAc/石油謎(1:8)溶離之石夕膠管柱層析純 化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(3 8 g,93〇/〇產 率)》iH NMR (500 MHz,CDC13): δ 8.24 (t,J=2.0 Hz’ 1H), 6.69 (d,《7=5.5 Hz,1H),4.90 (s,2H),1.64-1.30 (m,14H)。 LCMS (ESI) m/z: 270.1 [M+H+]。 步驟4.二異丙基二硫代胺基甲酸4_(2,6_二氣苯甲醢胺 基)吡啶-3-基酯。將2,6-二氯苯甲醯氯(62 mg,〇.3〇 mm〇i) 之DCM(4 mL)溶液緩慢添加至冷卻(0°c)之二異丙基二硫代 胺基甲酸4-胺基吡啶_3·基酯(1〇〇 mg,〇 37爪⑺⑷之 DCM(15 mL)溶液中。在20艺下攪拌溶液3〇分鐘。在減壓 下濃縮混合物且藉由以Et〇Ac/石油醚(1:4)溶離之矽膠管柱 層析鈍化殘餘物,得到呈黃色固體狀之所需產物(2〇 , 15%產率)。1^河8(丑81)111/2:442.1 []^+11+]。 158683.doc -138- 201217387 步驟5. 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并【5,4_c]吡啶。在1〇〇。〇下 擾拌二異丙基二硫代胺基曱酸4_(2,6_二氣苯曱醯胺基)吡 咬-3-基酯(50 mg ’ 0.11 mmol)於 5 M HC1( 10 mL)中之溶液 4 小時。藉由添加2 N氫氧化鈉溶液將混合物pH值調節至7且 以EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取水相。以水(2x5〇 mL)及鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經Na2S〇4乾燥且蒸發。使 粗產物自EtOAc/DCM/石油醚(1:10:10)再結晶,得到呈白 色固體狀之產物(24 mg,76%產率)。4 NMR (500 MHz, ❶ MeOH-^): δ 9.30 (s> 1H), 8.60 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.03 (d, •7=5.5 Hz,1H),7.54-7.50 (m,3H)。LCMS(方法 A): RT=4.84分鐘,m/z: 281.0 [M+H+]。 實例2
Φ N_(2-(2,6-二氣苯基)嘆唑并[5,4-c】吡咬-4-基)環丙炫甲酿胺 步驟1. 2,6-二氣苯并硫醯胺《在5〇°C下攪拌2,6-二氣苯 曱腈(100 g,581 mmol)、三乙胺(64.5 g,640 mmol)及 (NH4)2S(20°/。水溶液,217 mL,640 mmol)於吡咬(500 mL) 中之混合物4小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解 於水(400 mL)中且以EtOAc(3x300 mL)萃取。以鹽水(1〇〇 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經NazSO4乾燥,且在減壓 下濃縮。以EtOAc/石油醚使殘餘物再結晶,得到呈淺黃色 158683.doc -139· 201217387 固體狀之所需中間物(105 g,88%產率)。LCMS (ESI) m/z: 206.0 [M+H+]° 步驟2. 2-(2,6-二氣苯基)噻唑-4-甲酸乙酯。在20°C下攪 拌2,6-二氣苯并硫醯胺(15 g,73 mmol)及3-漠-2-側氧基丙 酸酯(28.4 g’ 146 mmol)於DMF(200 mL)中之混合物14小 時。接著將所得混合物傾入水(1〇〇 mL)中,且以 EtOAc(3xlOO mL)萃取。以鹽水(1〇〇 mL)洗滌經合併之有 機萃取物’經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解 於甲苯(800 mL)中,添加p-TsOH(2.0 g)且在120。(:下加熱 所得混合物4小時。在減壓下濃縮混合物且經由以EtOAc/ 石油醚(1:9)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物,得到呈褐色 固體狀之所需產物(18 g,82%產率)。NMR (500 MHz, DMSO‘): δ 8.83 (s,1H),7.71-7.64 (m,3H),4.34 (q, •7=9.0 Hz,7.5 Hz,2H),1.33 (t,J=9 Hz,3H)。LCMS (ESI) m/z: 301.1 [M+H+] 〇 步驟3. (2-(2,6-二氣苯基)噻唑-4-基)甲醇。分成四份向 冷卻(〇°C )之2-(2,6-二氣苯基)噻唑-4-曱酸乙酯(7·0 g,23 mmol)之MeOH(100 mL)溶液中添加硼氫化鋰(0.98 g,47 mmol)。添加之後,在〇°c下授拌混合物1小時。以水(1 〇〇 mL)淬滅反應混合物且以EtOAc(3xl00 mL)萃取。以鹽水 (100 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經Na2S04乾燥且在減 壓下濃縮。經由以EtOAc/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱層析 純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(6.2 g,97%產 率)。4 NMR (DMSO-c/6,500 ΜΗζ): δ 7.74 (s,1H),7.66- 158683.doc •140- 201217387 7.64 .(m,2H),7.60-7.56 (m,1H),5 “ r r 、,).52 (t,/=5.5 Hz,1H), 4.70 (m,2H)。LCMS (ESI) m/z: 260.1 [M+H+]。 ’ 步驟4. 2-(2,6_二氯苯基)嗔峻_4n在室溫下向_ 之(2-(2,6-二氯苯基)噻唑_4·基)甲醇〔5 8 外、g,22 mmol)之
Et〇Ac(2〇〇 mL)溶液中添加2·二氧碘基苯甲酸(i2 5 §,446 mmol)。將所得混合物升溫至7〇ΐ且攪拌18小時。經由過 濾移除固體,且在減壓下濃縮濾液’得到呈白色固體狀之 ❶ 所需產物(5.8 g,、約100%產#),其未經進一步純化即用於 下一步驟中。 步驟5.(五)-3-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑_4_基)丙烯酸甲酯。 向冷卻(〇。〇之Ph3PCHCOOMe(7.5 g,22 mm〇1)之dcm(2〇〇 mL)溶液中逐滴添加2_(2,6_二氣苯基)噻唑_4甲醛(5 8经, 22 mmol)之DCM(2〇 mL)溶液。添加之後,將所得混合物 緩慢升溫至室溫且攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物且將 殘餘物懸浮於石油醚(250 mL)中。藉由過濾移除固體且在 減壓下濃縮濾液。經由以EtOAc/石油醚(1:8)溶離之矽膠管 柱層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(6 3 g ’ 90%產率)。LCMS (ESI) m/z: 3 14.1 [M+H+]。 步驟6.(五)_3_(2_(2,6_二氣苯基)噻唑基)丙烯酸。向攪 拌之(£)-3-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑-4·基)丙烯酸甲酯(6 3 g, 20 mmol)於MeOH(100 mL)及H2O(20 mL)中之溶液中添加 氫氧化鋰(1.5 g,61 mmol)。攪拌所得混合物24小時,接 著在減壓下部分濃縮。藉由添加2 N HC1將殘餘水性混合 物之pH值調節至5且以Et〇Ac(3xl〇〇 mL)萃取。以鹽水(1〇〇 158683.doc •141- 201217387 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經Na2S04乾燥且在減壓下 濃縮。藉由以含0-20%梯度MeOH之DCM溶離的矽膠管柱 層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(5.4 g, 94%產率)。LCMS (ESI) m/z: 300.0 [M+H+]。 步驟7.(五)-3-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯醯氣。向 (五)-3-(2-(2,6-二氯苯基)嘆°坐-4-基)丙稀酸(5.7 g,19 mmol) 於DCM(20 mL)中之懸浮液中添加乙二醯氣(4.8 g,38 mmol)及2滴DMF。在室溫下攪拌所得混合物2小時,接著 在減壓下濃縮,得到粗的所需產物(6.0 g,99%產率),其 未經純化即用於下一步驟中。 步驟8.(五)-3-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑_4-基)丙烯酿基疊氮 化物。向冷卻(0°C)之疊氮化鈉(6_2 g,95 mmol)於水(1〇〇 mL)及丙酮(100 mL)中之溶液中逐滴添加(五)_3_(2-(2,6-二 氣苯基)售嗤-4-基)丙稀酿氣(6.0 g,19 mmol)之二。惡烧(1〇〇 mL)溶液。添加之後’在〇°c下攪拌所得混合物1小時。以 水(5 0 mL)淬滅反應且以EtOAc(3x80 mL)萃取。以鹽水 (100 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經Na2s〇4乾燥且在減 壓下濃縮。經由以EtOAc/石油醚(1:8)溶離之矽膠管柱層析 純化所得殘餘物,得到呈黃色固體狀之所需產物(6 〇 g, 98%產率)。LCMS (ESI) m/z: 325.0 [M+H+]。 步驟9. 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-(;】吡啶-4(5丑)-酮。 在230°C下向陶氏導熱劑A®之攪拌溶液(2〇 mL)中逐滴添加 (五)-3-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑_4-基)丙烯醯基疊氮化物(0 33 g,1.0 mmol)之二噁烷(1.0 mL)溶液歷經15分鐘。添加之 158683.doc •142- 201217387 後’在23 0°C下擾拌所得混合物1小時,接著冷卻至室溫。 在依次以石油醚、EtO Ac/石油醚(1:1)溶離之短矽膠管柱上 純化混合物,得到呈黃色固體狀之所需產物(0.10 g,31〇/0 產率)》LCMS (ESI) m/z.· 297.0 [M+H+]。 步驟10. 4-溴-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶。向攪 拌之2-(2,6-二氯苯基)嗟〇坐并[5,4-c]e比咬-4(5/f)-酮(0.32 g, 1.1 mmol)之 CH3CN(50 ml)溶液中添加 POBr3(0.918 g,3.21 mmol)。在100°C下加熱混合物2小時。將混合物冷卻至室 φ 溫’以冰(200 mL)淬滅且以EtOAc(3><20 mL)萃取。以飽和 NaHCCMIOO mL)及鹽水(1〇〇 mL)洗滌經合併之有機萃取 物,經Na;iS〇4乾燥,且在減壓下濃縮。藉由以〇_1〇。/。梯度 EtO Ac/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到 呈白色固體狀之所需產物(0.22 g,56%產率)。4 NMR (500 MHz DMSO-^6): δ 8.59 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Hz,1H),7.76-7.74 (m, 2H),7.71-7.68 (m,1H)。 LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H+]。 ® 步驟11. N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)環 丙烷·甲醯胺。向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氯苯基)噻 唑并[5,4-c]吡啶(60 mg,0.17 mmol)、環丙烷曱醯胺(〇·〇19 g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(0.013 g,0.017 mmol)、
XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3 mL)。以1^2使混合物脫氣1 〇分鐘,接著 在微波反應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之 後,經由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_ 158683.doc -143· 201217387 6〇°/。梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化 殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(13 mg,21%產 率)。巾 NMR (500 MHz, DMSO-A): δ 11.44 (s,1H),8.46 (d,《7=6.0 Ηζ,1Η),7.92 (d,*7=6.0 Ηζ,1Η),7.72-7.67(m, 3H),2.09-2.06 (m,1H),0.9-0.87 (m,4H)。LCMS(方法 A): RT=5.84分鐘,m/z: 371.0 [M+H+]。 實例3
2-(2,6-一氣苯基)-N-(2,6-二甲基嘴咬-4-基)售嗅并 啶-4-胺 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c] 吡啶(60 mg,〇·17 mmol)、2,6-二曱基嘧啶 _4-胺(0.027 g, 0.22 mmol) ^ Pd2(dba)3(0.013 g * 〇.〇i7 mmol) > XantPhos (0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.Ill g,0.34 mm〇1)之二 噁烧(3.0 mL)。以N2使混合物脫氣i 〇分鐘,接著在微波反 應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過 濾移除固體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_6〇%梯度 CHAN之0.5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘2 物,得到呈白色固體狀之所需產物(14 mg,21%產率1h NMR (500 MHz,CH3OH〇: δ 8.44 (d,J=5,5 Hz,1H),7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 2.44 (s 158683.doc 201217387 3H),2.35 (s,3H)。LCMS(方法 A) : RT=5.75 分鐘,m/z: 402.0 [M+H+] 0 實例4
2-(2,6-二氣苯基)-N-(6-曱基-2-(N-嗎琳基)嘧咬_4-基)嗟唑 ❶ 并[5,4-c]«lb 咬-4-胺 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c] 吡啶(60 mg ’ 0.17 mmol)、6-曱基-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-胺 (0.043 g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(〇.013 g,0.017 mmol)、 XantPhos(0.017 g ’ 0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以N2使混合物脫氣i〇分鐘,接 著在微波反應器中在160 °C下輻射2小時。在冷卻至室溫之 後’經由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_ ® 60%梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化 殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(25 mg,3 1%產 率)。咕 NMR (500 MHz,DMSO-A): δ 10.31 (s, 1H),8·44 (d,J=5.5 Ηζ,1Η),7.41 (d,J=5.5 Ηζ,1Η),7.44-7.28 (m, 2Η), 7.68-7.67 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.55-3.54 (m, 8H), 2.21 (s3 3H)。LCMS(方法 A) ·· RT=6.53分鐘,m/z: 473.1 [M+H+]。
實例S 158683.doc •145- 201217387
τ Ν-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c】吡啶·4_基)乙醯胺 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c] 吡啶(60 mg,0.17 mmol)、乙醯胺(〇·〇ΐ3 g,0.22 mmol)、 Pd2(dba)3(0.013 g,0.017 mmol)、XantPhos(0.017 g, 0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以A使混合物脫氣l〇分鐘,接著在微波反應器中在 160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固 體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_6〇%梯度CH3CN之 0.5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈 白色固體狀之所需產物(25 mg,44%產率)。4 NMR (500 MHz, DMSO-i5?6): δ 11.14 (s, 1H), 8.49 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 7.74-7.20 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H)’ 2.18 (s,3H)。LCMS(方法 B) : RT=5.02分鐘,m/z: 338.0 [M+H+] 〇 實例6
2_(2,6·二氣苯基)-Ν·(1Η-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-c】吡啶_4_胺 向微波管中添加含4_溴_2_(2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4_c] 158683.doc 201217387 0tb 唆(60 mg,0.17 mmol)、1 丹比吐 _4_胺(〇 〇18 g,〇 22 mmol)、Pd2(dba)3(0.013 g,0.017 mmol)、XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2C03(〇.U g,〇 34 mm〇1)之二噁烷(3 〇 mL)。以A使混合物脫氣l〇分鐘,接著在微波反應器中在 160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固 體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_6〇%梯度ch3cn之 0.5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈 白色固體狀之所需產物(12 mg,20%產率)。4 NMR (500 ❶ MHz, CH3OH-^): δ 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.41-7.40 (d, /=5.5 Hz, 1H)。LCMS(方法A) : RT=4.94分鐘,m/z: 362.0 [M+H+]。 實例7
2-(4-(6-(2-(2,6-二氣苯基)嗔唾并[5,4_c]e比咬_4_基胺基)_2_ 甲基嘧啶-4-基)派嗪-1-基)乙醇 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c] 吡啶(60 mg,0_17 mmol)、2-(4-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基) 0底嗓-1-基)乙醇(0.052 g,0·22 mmol) ' Pd2(dba)3(〇.〇13 g, 0.017 mmol)、XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2C03 (0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以N2使混合物脫 氣10分鐘,接著在微波反應器中在16〇。〇下輻射2小時。在 158683.doc • 147- 201217387 冷卻至室溫之後,經由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液 且藉由以含0-60%梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相 管柱層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(1 5 mg,18%產率)。4 NMR (500 MHz,DMSO-A): δ 10.16 (s, 1Η), 8.38 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 4.46 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 6H), 2.51-2.47 (m,4H),2.44-2.41 (m, 2H),2.32 (s,3H)。LCMS(方法 A): RT=5.52分鐘,m/z: 516.1 [M+H+]。 實例8
(6-(2-(2,6-二氣苯基)嘆嗤并[5,4-(:】°比咬-4-基胺基)喊咬-4- 基)甲醇 步驟1. 6-氣嘧啶-4-胺。在30°C下在攪拌下加熱4,6-二氣 嘧啶(20 g,0.14 mol)與 NH4OH(200 mL)之混合物 15小時。 經由過濾收集所得沈澱物,且以水(1〇〇 mL)洗滌濾餅《藉 由以EtOAc溶離之矽膠管柱層析純化所得固體,得到呈白 色固體狀之所需產物(14 g,81%產率)。LCMS (ESI) m/z: 130.1 [M+H+]。 步驟2‘ 6-乙烯基嘧啶_4_胺。在9(TC下在氮氣下攪拌6-氣 σ密0定-4-胺(6.5 g,0.050 mol)、4,4,5,5-四曱基-2-乙稀基-1,3,2-二氧硼味(9_24呂,0.06〇111〇1)、肆(三苯膦)-鈀(〇)(3.9 158683.doc •148- 201217387 g,0.0030 mol)及碳酸鈉(21 g,0.20 mol)於二噁烧(300 mL)及H2〇(30 mL)中之混合物15小時。在減壓下濃縮混合 物且使殘餘物在EtOAc(400 mL)與水(150 mL)之間分配。 分離有機層,經Na2S04乾燥,且在減壓下濃縮。藉由以 DCM/MeOH(20:l)溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物, 得到呈白色固體狀之所需產物(4.8 g,80%產率)。LCMS (ESI) m/z: 122.1 [M+H+]。 步驟3. 6-乙稀基喊咬-4-基胺基曱酸第三丁醋。將6-乙稀 ❶ 基嘧啶-4-胺(3_6 g,0.030 mol)溶解於無水THF(50 mL)中 且逐滴添加六曱基二矽烷胺化鈉之THF(2 Μ,24 mL)溶液 歷經5分鐘。在室溫下攪拌反應液ι〇分鐘,接著逐滴添加 二碳酸二第三丁氧基酯(10 g,0.045 mol)之THF(20 mL)溶 液歷經10分鐘。攪拌反應液3小時,接著以水(200 mL)稀 釋且以EtOAc(2xlOO mL)萃取。以鹽水(200 mL)洗滌經合 併之有機相,經MgSCU乾燥且在減壓下濃縮。藉由以 DCM/MeOH(50:l)溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物, ® 得到所需產物(5·9 g,90%產率)。LCMS (ESI) m/z: 222.1 [M+H+]。 步驟4· 6-甲醯基嘧咬-4-基胺基甲酸第三丁酯。在_78<»c 下向搜拌之6-乙烤基嘴咬-4-基胺基甲酸第三丁酯(4.4 g, 0.020 mol)之MeOH(200 mL)溶液中鼓泡〇3並保持!小時。 將A鼓泡通過混合物並保持1〇分鐘,接著逐滴添加二甲基 硫醚(1·24 g,0.020 mol)。添加之後,在減壓下移除溶 劑’得到粗的所需產物(4.6 g,超過1〇〇%產率),其未經純 158683.doc -149- 201217387 化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: 224_1 [M+H+]。 步驟5· 6·(羥甲基)嘧啶_4_基胺基甲酸第三丁酯。在室溫 下分成四份向攪拌之粗6-甲醯基嘧啶-4-基胺基曱酸第三丁 酯(4.6 g,0.020 m〇1)2Me〇H(1〇〇 mL)溶液中添加硼氫化 納(0.74 g,0.020 m〇i)。添加之後攪拌所得混合物1小時, 接著添加水(5 0 mL)。在減壓下移除溶劑且以EtOAc(3 100 mL)萃取所得水性殘餘物。以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗 滌經合併之有機萃取物,經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。 經由以DCM/MeOH(30:l)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘 物’得到所需產物(1.4 g,30%產率)。LCMS (ESI) m/z: 226.0 [M+H+] ° 步驟6· (6-胺基嘧啶-4-基)甲醇鹽酸鹽。將濃鹽酸(〇·8〇 mL)添加至6-(羥曱基)嘧啶-4-基胺基曱酸第三丁酯(0.50 g,2.2 mmol)之MeOH(10 mL)溶液中。在25°C下攪拌反應 液1小時,接著在減壓下濃縮,得到呈淺黃色固體狀之所 需化合物(0.50 g),其未經進一步純化即用於下一步驟 中。LCMS (ESI) m/z: 126.0 [M+H+]。 步驟7. (6-(2-(2,6-二氣苯基)嗟嗤并[5,4-e] »比咬-4-基胺 基)嘧啶-4-基)甲醇。向微波管中添加含扣溴_2_(2,6_二氣苯 基)噻唑并[5,4-c]吡啶(60 mg,0.17 mmol)、(6-胺基嘧啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(0.052 g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(〇.〇13 g,0.017 mmol)、XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及
Cs2CO3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以乂 使混 合物脫氣10分鐘’接著在微波反應器中在16〇 °c下輻射2小 158683.doc -150- 201217387 時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固體。在減壓下濃 縮濾液且藉由以含0_60%梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離 的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產 物(20 mg,24%產率)。NMR (500 MHz,DMSO-A): δ 10.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.85- 7.66 (m,5H),5.58 (m,1H),4.49 (d,J=5.5 Hz,2H)。 LCMS(方法 B) : RT=4.84 分鐘,m/z: 404.0 [M+H+]。 實例9
2-(2,6-二氯苯基)嘆嗤并咬_4_基胺基曱後酯 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c] 吡啶(60 mg,0.17 mmol)、胺基甲酸甲酯(ο.οη g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(〇.013 g,0.017 mmol)、XantPhos(0.017 • g,0.034 mmo1)及Cs2CO3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以A使混合物脫氣i〇分鐘,接著在微波反應器中在 160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固 體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_6〇%梯度ch3cn之 0.5°/。NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈 白色固體狀之所需產物(12 mg,20%產率)。4 NMR (500 MHz, OMSO-d6): δ 10.74 (br, 1H), 8.44 (d, 7=6.5 Hz, 1H), 7.92 (d, 7=6.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 3.7 (s, 3H) *> 158683.doc •151- 201217387 LCMS(方法A) : RT=5.60分鐘,m/z: 354.0 [M+H+]。 實例10
N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5 4 e]吡啶_4基)_2羥基乙酿胺 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c] 吡啶(60 mg,0.17 mmol)、2_羥基乙醯胺(0.〇17 g ’ 〇 22 mmol)、Pd2(dba)3(0.013 g,〇·017 mm〇i)、xantPhos(0.017 g ’ 0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.U g,0.34 mrn〇i)之二噁烷(3.〇 mL)。以A使混合物脫氣10分鐘,接著在微波反應器中在 1 60 C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固 體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_6〇%梯度CH3CN之 0.5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈 白色固體狀之所需產物(16 mg,27%產率)。4 NMR (DMSO-^, 500 MHz): δ 8.48 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 5.75 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.16 (d,/=7.0 Hz,2H)。LCMS(方法 B) : RT=4.73 分鐘, m/z: 354.0 [M+H+]〇 實例11
158683.doc -152- 201217387 N-(2-(2,6-二氣苯基)嗟嗤并[5,4-c]"ifc咬-4-基)-2-(二甲胺基) 乙醯胺 向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c] 吡啶(60 mg,0.17 mmol)、2-(二曱胺基)乙醯胺(0 〇23 g, 0.22 mmol) ' Pd2(dba)3(〇.〇 13 g » 0.017 mmol) ' XantPhos (0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.11 g,0.34 mm〇i)之二 °惡烧(3.0 mL)。以N2使混合物脫氣1 〇分鐘,接著在微波反 應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過 ❶ 濾移除固體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_60%梯度 CH^CN之0.5% NH^HCO3溶離的逆相管柱層析純化殘餘 物’得到呈白色固體狀之所需產物(15 mg,25%產率)。4 NMR (500 MHz, DMSO-J5): δ 10.62 (s, 1Η), 8.46 (d, J=6.〇 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 3.24 (s 2H),2.49 (s,6H)。LCMS(方法B) : RT=6.01 分鐘,m/z: 381.1 [M+H+]。 實例12
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-(:]吡啶-4_基胺基)嘧啶_4 甲腈 步驟1. 6-胺基嘧啶-4-甲腈。在氮氣氛圍下將6_氣喷咬_ 4-胺(3.0 g,23 mmol)、氰化辞(II)(54 g , 46 _〇1)及肆 158683.doc -153· 201217387 (三苯膦)鈀(0)(1.3 g ’ 1·2 mmol)於DMF(50 mL)中之現合物 加熱至120°C並保持15小時。添加EtOAc(100 mL)且藉由過 濾移除不溶性沈澱物。以水(1 〇〇 mL)稀釋據液,曰、 EtOAc(3><5〇 mL)萃取》以鹽水洗滌經合併之有機萃取物, 經NaJCU乾燥’且在減壓下濃縮。藉由以含〇_6〇%梯度 CHsCN之0.5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘 物’得到呈淺黃色固體狀之所需產物(0.6 g,21%產率)。 LCMS (ESI) m/z: 121.2 [M+H+] ° 步驟2. 6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基) 嘧啶-4-甲腈。向微波管中添加含4-溴-2-(2,6-二氣苯基)售 唑并[5,4-c]吡啶(60 mg,0.17 mmol)、6-胺基嘧啶_4-甲猜 (0.029 g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(0.013 g,0.017 mm〇i)、 XantPhos(0.017 g ’ 0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.ii g,〇 34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以N2使混合物脫氣i〇分鐘,接 著在微波反應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之 後’經由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_ 60%梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化 殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(21 mg,35%產 率)。4 NMR (500 MHz, DMSO-A): δ 11.43 (s,1H),8.91 (s, 1H), 8.54 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, 7=5.0 Hz, 1H),7.76-7.67 (m,3H)。LCMS(方法 B) : RT=6.3〇 分 鐘,m/z: 399.0 [M+H+]» 實例13 158683.doc •154- 201217387
N-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c】吡啶_4_基)環丙烷甲醯胺 程序A : 步驟1. 2-氣_6_氟苯并硫醯胺,在5〇t下攪拌2氯_6氟 苯甲腈(10G g’ 643 mmol)、三乙胺(71.5 g,7G7 mm〇1)及 (NH4)2S(20%水溶液 ’ 240 mi,707 mm〇1)於吡咬(5〇〇 mL) ❶ 巾之混合物4小時。在冷卻至室溫之後,在減壓下濃縮混 合物。將殘餘物溶解於水(4〇〇 mL)中且以Et〇Ac(3x300 mL)萃取。以鹽水(1〇〇 mL)洗務經合併之有機萃取物經 NajSO4乾燥’且在減壓下濃縮,使所得殘餘物自Et〇Ac& 石油醚再結晶,得到呈淺黃色固體狀之所需產物(1 〇 1呂, 78%產率)。LCMS (ESI) m/z: 190.1 [M+H+]。
步驟2. 2-(2-氣-6-氟苯基)嗟唾-4-曱酸乙酯。在2〇。〇下擾 $ 拌2-氯-6-1苯并硫酿胺(15 g,79 mmol)及3-溴-2-側氧基 丙酸酯(30.8 g,158 mmol)於DMF(200 mL)中之混合物18 小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且以Et〇Ac(3xl00 mL)萃取》以鹽水(loo mL)洗滌經合併之有機萃取物,經 NaJO4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(8〇〇 mL)中且添加;7-TsOH(2.0 g)。在120。(:下加熱混合物4小 時’接著冷卻至室溫》在減壓下濃縮混合物且經由以 EtOAc/石油醚(1:1〇)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物,得 到呈褐色固體狀之所需產物(17 g,90%產率)。iH NMR lS8683.doc -155- 201217387 (500 MHz,DMSO〇: δ 7.70 (s,1H),7.35-7.07 (m,3H), 4.52 (q,/=14.0 Hz,7.5 Hz,2H),1.35 (t,/=7.5 Hz,3H)。 LCMS (ESI) m/z: 286.1 [M+H+]。 步驟3. (2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑_4_基)甲醇。分成四份向 冷卻(〇°C)之2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑_4_甲酸乙酯(7.0 g,25 mmol)之MeOH(100 mL)溶液中添加硼氫化鋰(1.62 g,73.8 mmol)。添加之後’在〇°C下搜拌所得混合物1小時。以水 (100 mL)淬滅混合物且以EtOAc(3xlOO mL)萃取。以鹽水 (100 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經Na2s〇4乾燥,且在 減壓下濃縮。經由以EtOAc/石油醚(1:5)溶離之矽膠管柱層 析純化殘餘物’得到呈白色固體狀之所需產物(5 8 g,98〇/〇 產率)。NMR (500 MHz,DMSO〇: δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H) NOT ENOUGH AR PROTONS, 5.47 (s, 1H),4.67(m,2H) » LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H+]。 步驟4. 2-(2_氣-6-氟苯基)噻唑_4_甲醛。在室溫下向攪拌 之(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑_4_基)甲醇(58 g,24 mmol)之
EtOAc(200 mL)溶液中添加2-二氧块基苯甲酸(12.5 g,44.6 mmol)。在70 C下力σ熱所得混合物1 8小時。在冷卻至室溫 之後’經由過濾移除殘餘固體,且在減壓下濃縮濾液,得 到呈白色固體狀之粗的所需產物(5 4 g,93%產率),其未 經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟5. (£)-3-(2-(2-氛-6-氟苯基)噻唑_4_基)丙烯酸甲 酯。向冷卻(0°C)之Ph3PCHCOOMe(7.5 g,22 mmol)之無水 DCM(200 mL)溶液中逐滴添加2_(2_氣_6_氟苯基)噻唑_4甲 158683.doc •156- 201217387 醛(5.4 g,22 mmol)之DCM(20 mL)溶液歷經15分鐘。添加 之後’將所得混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌4小時。在 減Μ下濃縮混合物且將殘餘物溶解於石油縫(25〇 mL)中。 藉由過濾移除所得沈澱物且在減壓下濃縮濾液。經由 EtOAc/石油醚(ι··8)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物,得到 呈白色固體狀之所需產物(6.〇 g,90%產率)。LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M+H+] ° 步驟6.(五)-3-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑_4_基)丙烯酸。向 Ο 授拌之(五)_3-(2-(2_氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酸甲酯(6.0 g,20 mmol)於Me〇H(100 mL)及H2O(20 mL)中之溶液中添 加氫氧化鋰(1.5 g,61 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 24小時,接著在減壓下部分濃縮。藉由添加2 Ν Ηα將殘 餘物pH值調節至5且以EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取水相。以鹽 水(100 mL)洗條經合併之有機萃取物,經Na2S〇4乾燥,且 在減壓下濃縮。藉由以含〇_20%梯度MeOH之DCM溶離的 矽膠管柱層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物 * (5.4 g,94%產率)。LCMS (ESI) m/z: 284.0 [M+H+] 步驟7. (£)-3-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑_4_基)丙烯醢氣。 向(£)-3-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑_4_基)丙烯酸(54 §, mmol)於DCM(20 mL)中之懸浮液中添加乙二醯氣(48 38 mmol)及2滴DMF。在室溫下攪拌所得混合物2小時,接 著在減壓下濃縮,得到粗產物(5.7 g,1〇〇%產率),其未經 純化即用於下一步驟中。 步驟8.(五)-3-(2-(2-氣-6-1苯基)嗟唾-4_基)丙稀醯基叠 158683.doc •157- 201217387 氮化物。向冷卻(0°C )之NaN3(6.2 g,95 mmol)於水(100 mL)及丙酮(100 mL)中之溶液中逐滴添加(方)-3-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯醢氣(5.7 g,19 mmol)之二噁烷(1〇〇 mL)溶液歷經1 5分鐘。添加之後,在〇°C下再攪拌所得混合 物1小時。以水(5 0 mL)淬滅反應且以EtOAc(3xlOO mL)萃 取。以鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機萃取物,經Na2S04 乾無’且在減壓下濃縮。用以EtOAc/石油謎(1:8)溶離之衫 膠管柱層析純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之所需產物 (5.3 g,90%產率)。LCMS (ESI) m/z: 309.0 [M+H+]。 步驟9. 2-(2·氣-6-氟苯基)嗟唾并[5,4-c】e比咬-4(5丑)-嗣。 在230°C下向陶氏導熱劑A®之攪拌溶液(20 ml)中逐滴添加 (£)-3-(2-(2-氣-6-氟苯基)"塞嗤-4-基)丙稀酿基疊氮化物 (0.30 g ’ 1.0 mmol)之二噁烷(1.0 mL)溶液歷經15分鐘。添 加之後,在230°C下攪拌所得混合物1小時,接著冷卻至室 溫。在首先以石油醚’接著以EtOAc/石油醚(1:1)溶離之短 矽膠管柱上純化混合物’得到呈黃色固體狀之所需產物 (0.10 g ’ 35°/。產率)。LCMS (ESI) m/z: 281.0 [M+H+]。 步驟10. 4-漠-2-(2-氣_6_氟苯基)嗟嗅并[5,4-c]B比咬。向 撥拌之2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]。比咬-4(5//)-酮(0.30 g,1.1 mmol)之 MeCN(50 mL)溶液中添加 P〇Br3(0.92 g, 3.2 mmol)。在1 〇〇°c下加熱混合物2小時,接著冷卻至室 溫。以冰淬滅反應且以EtOAc(3><2〇 mL)萃取。以飽和 NaHC〇3溶液(1〇〇 mL)及鹽水(1〇〇 mL)洗滌經合併之有機萃 取物,經Na2S04乾燥,且在減壓下濃縮。藉由以含0_10〇/〇 158683.doc •158· 201217387 梯度EtOAc之石油醚溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘 物,得到呈白色固體狀之所需產物(〇·22 g,60%產率)》iH NMR (500 MHz, OUSO-d6): δ 8.59 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.27 (d,>7=5.5 Hz,1H),7.76-7.68 (m,3H)。LCMS (ESI) m/z: 342.9 [M+H+]。 步驟11. N-(2-(2-氯_6-氟苯基)噻唑并[5,4-e]吡啶·4_基)環 丙烷甲醯胺。向微波管中添加含4-溴-2-(2氯-6-氟苯基)噻 唑并[5,4-c]°比啶(0.050 g,1.5 mmol)、環丙烧曱酿胺(0.019 __ g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(〇.〇13 g,0.017 mmol)、 XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(2.0 mL)。以N2使混合物脫氣l〇分鐘,接 著在微波反應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之 後’經由過濾移除固體且在減壓下濃縮濾液。藉由以含〇_ 60%梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化 殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(〇·〇30 g,59%產 率)。4 NMR (500 MHz,DMSO〇: δ 11.43 (s,1H),8.46 • (d,/=6.0 Ηζ,1Η),7.92 (d,《7=6.0 Ηζ,1Η),7.72-7.68 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H),0.92-0.86 (m,4H)。LCMS(方法 A) : RT=6.30 分鐘, m/z: 348.0 [M+H+]。 程序B : 步驟1. 2-氣氣-3-氟-吡啶-4-基)-6-氟苯甲醯胺。在 50°C 下加熱2-氯-3-氟吡啶-4-基胺(293 mg,2.0 mmol)、2-氣-6-氟-苯甲醯氣(400 mg,2.07 mmol)及三乙胺(300 pL, 158683.doc •159· 201217387 218 mg,2.15 mmol)於二噁烷(6 mL)中之混合物4小時。在 冷卻至環境溫度之後,添加三乙胺(60 μί)及2-氣-6-氟笨甲 醯氯(40 μ!〇。在回流下再加熱所得混合物2小時。冷卻反 應混合物且在減壓下濃縮。藉由以DCM溶離之矽膠急驟層 析純化殘餘物且在***中濕磨所得固體,過濾,及乾燥, 得到呈白色固體狀之所需化合物(380 mg,63%產率)β ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (br s, 1H), 8.27-8 23 (m, 2H), 7.59 (td, /=8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz 1H), 7.42-7.37 (m,lH^LCMS(方法 C): RT=3_34分鐘, m/z: 303 [M+H+]。 步驟2. 2-氣-7V-(2-氣-3-氟-吡啶_4_基)_6_氟苯甲亞胺醯 氣。在回流下加熱2-氣-#-(2-氣_3_氟比啶-4-基)-6-氟笨甲 醯胺(600 mg,2 mmol)與亞硫醯氣(5 mL)之混合物16小 時,接著冷卻至環境溫度。以甲苯(6 mL)稀釋反應混合物 且在減壓下濃縮至乾燥,得到呈褐色油狀之所需化合物 (650 mg ’ 定量產率)。士 NMR (400 MHz,CDC13): δ 8,23 (d, J=5A Hz, 1H), 7.44 (td, 7=8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d /=8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, 7=8.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J=5.\ Hz 1H)。 ’ 步驟3. 4-氣-2-(2-氣-6-氟-苯基卜噻唑并[5,4_c】吡啶。在 回流下在氮氣下加熱2-氣-#-(2-氯_3_氟-吡啶_4_基)_6_氟笨 甲亞胺酿氯(80 mg,0.25 mmol)、硫脲(76 mg,1.0 mm〇1) 及吡啶(82 μι,1.0 mm〇i)於無水異丙醇(1 5 mL)中之混合 物3.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度,接著添加= 158683.doc •160· 201217387 乙胺(1 mL)。在回流下再加熱所得混合物丨小時,接著冷 卻至環境溫度。將混合物在減壓下濃縮至乾燥且以Dcm濕 磨殘餘物,過濾且使其風乾。藉由矽膠急驟層析(含〇_1〇% EtO Ac之環己烧)純化粗產物,得到呈白色固體狀之所需化 合物(65 mg’ 86%產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.52 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.50 (td, /=8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, 7=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J=9.0,8.4,1.1 Hz,1H)。LCMS(方法 C) : RT=3.90 分鐘, ❶ m/z: 299 [M+H+]= 步驟4.環丙烷甲酸[2-(2-氣-6-氟-苯基)-噻唑并[5,4_c]吡 啶-4-基]-醯胺。以氮氣使4-氯-2-(2-氯-6-氟-苯基)-噻唑并 [5,4-c]。比咬(0.050 g ’ 0.17 mmol)、環丙烧曱醯胺(0.016 g,0.18 mmol)、Pd2(dba)3(0.008 g,0.009 mmol)、XantPhos (0.010 g ’ 0.017 mmol)及碳酸鉋(0.139 g,0.43 mmol)於二 °惡烷(1.7 mL)中之混合物脫氣,接著在!^^下微波輻射6〇 分鐘。再添加環丙烷曱醯胺(0.006 g,〇·〇8 mm〇l)、 ® Pd2(dba)3(0.010 g,o.oio mmol)及 XantPhos(0.012 g, 0.021 mmol)。以氮氣使混合物脫氣,接著在200°c下微波 輻射90分鐘。添加水及DCM且經由Celite®過濾所得混合 物。經由相分離器分離濾液層且在減壓下濃縮有機相。將 殘餘物負載於以MeOH洗滌之Isolute® SCX-2濾筒上且以2 Μ氨之MeOH溶液溶離產物。合併相關溶離份,在減壓下 濃縮且藉由矽膠急驟層析(含〇_30% EtOAc之DCM)純化所 得殘餘物,得到呈灰白色固體狀之所需化合物(0.018 g, 158683.doc 201217387 30%產率)。iH NMR (300 MHz,DMSO-Α): δ 11.40 (s,1H), 8.45 (d, j=5>6 Hz, 1H), 7.92 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, */=8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.13-2.03 (s,ih),0.91-0.90 (m,4H)。LCMS(方法 D): RT=3.36分鐘,m/z: 348 [M+H+]。 實例14
2-(2-氣-6-氟苯基)_N-(2-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)嗟峻 并[5,4-c】"tfc咬-4-胺 向微波管中添加含4-溴-2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c] 0 比。定(0.050 g,1.5 mmol)、2-甲基-6-(N-嗎'#基)鳴啶 _4·胺 (0.043 g ’ 0.22 mmol)、Pd2(dba)3(0.013 g,0.017 mmol)、 XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2C〇3(0.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(2.0 mL)。以N2使混合物脫氣i〇分鐘,接 著在微波反應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之 後,經由過濾移除固體且在減壓下濃縮濾液。藉由以含〇_ 60°/。梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化 殘餘物’得到呈黃色固體狀之所需產物(0.016 g,24%產 率)。NMR (500 MHz,DMSO-A): δ 10.22 (s,1H),8.38 (ds 7=5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.69-3.67 (m,4H),3.52-3.50 (m,4H),2.33 (s,3H)。LCMS(方 158683.doc •162· 201217387 法A) : RT=6.16分鐘 ’ m/z: 457.1 [M+H+]。 實例15
1-(6^2-(2-氣-6-氟笨基)嗟唾并[5,4-c]°rti咬-4-基胺基)鳴咬_ 4-基)乙院-1,2-二醇 步驟1. 1-(6-胺基嘧啶-4-基)乙烷_1,2_二醇β在室溫下向
攪拌之6-乙烯基嘧啶-4-胺(700 mg,5.78 mmol)於 BuOH(25 mL)中之懸浮液中添加〇s〇4溶液(2%於ί-BuOH 中,3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物15小時。以水(5〇 mL)稀釋反應液,接著以EtOAc(2x20 mL)萃取。將水層束 乾且經由製備型1^1^(0士〇11〇又281,81^111-卩&。1<:?11(:- ODS 250 mmx20 mm><2,梯度:CH3CN/10 mm/L NH4HC03, 17分鐘)純化殘餘物’得到呈白色固體狀之所需二醇(16〇 mg ’ 18%產率)。咕 NMR (500 MHz,D20): δ 8.16 (s,1H), 6.59 (s,1Η),4.52 (m,1Η),3·78 (m, 1Η),3.64 (m, 1Η)。 LCMS (ESI) m/z: 138.0 [M+H+] ° 步驟2. 1-(6-(2-(2-氣-6·氟苯基)嗟唑并【5,4-c]nfc啶-4-基 胺基)嘧啶-4-基)乙烷_ι,2-二醇。向微波管中添加含4·溴_2_ (2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶(0.050 g,1.5 mmol)、2-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶 _4·胺(0.043 g,0.22 mmol)、
Pd2(dba)3(0.013 g ’ 〇·〇ΐ7 mmol)、XantPhos(0.017 g, 158683.doc -163- 201217387 0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.1l g,0 34 mmol)之二噁烷(2·〇 mL)。以Ν2使混合物脫氣10分鐘,接著在微波反應器中在 160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固 體且在減壓下濃縮濾液。藉由以含〇_6〇%梯度ch3cn之 0_5°/。NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈 黃色固體狀之所需產物(0.040 g,60%產率)。NMR (500 MHz, DMSO-J6): δ 10.72 (s, 1Η), 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.61-7.60 (m,1H),7.54-7.52 (m,1H),5.57-5.56 (m,1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.54-3.50 (m,1H)。LCMS(方法 B) : RT=4.33 分鐘,m/z: 418.1 [M+H+]。 實例16
^(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶基)_3_環丙基腺 步驟1. 1-環丙基脲。向冷卻(0°C)之環丙胺(8.〇 g,〇 14 mol)於5 N HC1(2 8 mL)中之混合物中添加氰酸鉀(113 g, 0.139 mol)。在70°C下攪拌溶液4小時’冷卻至室溫,接著 在減壓下濃縮。以石油醚(1 〇〇 mL)稀釋殘餘物。經由過漁 收集所得沈澱物且以石油醚(2x50 mL)洗滌,得到呈白色 固體狀之所需產物(2.0 g,10%產率)。 158683.doc •164- 201217387 步驟2. 1-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并【5,4_c】吡啶_4_基)_3_ 環丙基脲。向微波管中添加含4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑 并[5,4-c]吡啶(0.050 g ’ 1.5 mmol)、1-環丙基脲(〇 〇43 g ’ 〇·22 mmol)、Pd2(dba)3(0.013 g,〇 〇17 mm〇1)、Xantph〇s (0.017 g’ 0.034 mmol)及 Cs2CO3(0.11 g,0 34 mm〇1)之二 °惡院(2.0 mL)。以N2使混合物脫氣1 〇分鐘,接著在微波反 應器中在160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過 濾、移除固體且在減壓下濃縮渡液。藉由以含〇_6〇%梯度 • CH3CN之0·5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化殘餘 物’得到呈黃色固體狀之所需產物(0.017 g,26%產率)。 lH NMR (500 MHz, DMSO-A): δ 9.64 (s,1H) 8 32 (d •7=7.5 Ηζ,1Η),7.99 (br,1Η),7.75-7.49 (m,4Η), 2.63 (m, 1H),0.72-0.66 (m,2H),0.52-0.46 (m,2H)。LCMS(方法 A) : RT=5.63分鐘,m/z: 363.0 [M+H+]。 實例17
Φ 1^-(6-(2-(2-氯-6-氣苯基)嗟唾并[5,4-«;]*比咬-4-基胺基)喊咬_ 4-基)乙醯胺 步驟1. Ν-(6-胺基嘧咬-4-基)乙醯胺。向授拌之D密咬_4 6_ 二胺(500 mg,4.5 5 mmol)於二噁烷(2〇 mL)中之懸浮液中 添加乙酸酐(465 mg,4.5 5 mmol)且在回流下加熱所得混合 158683.doc -165· 201217387 物15小時。將反應液冷卻至室溫且藉由過濾來收集所得沈 澱物。將濾餅溶解N HC1中且藉由添加i N Na〇H將水 相pH值調節至7。藉由過遽收集所得白色沈澱物且乾燥, 得到呈白色固體狀之所需產物(42〇 mg,61%產率)。[CMS (ESI) m/z: 152.0 [M+H+] 〇 步驟2. N-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c】吡啶_4_基 胺基)嘧啶-4-基)乙醢胺。向微波管中添加含4_溴_2_(2_氣_ 6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶(0.050 g,15 mmol)、"_(6_胺 基’咬-4-基)乙醯胺(〇 〇34 g ,0.22 mmol)、
Pd2(dba)3(0.013 g ’ 0.017 mmol)、XantPhos(0.017 g, 0.034 mmol)及 Cs2C〇3(0.11 g,0.34 mL)。以N2使混合物脫氣1 〇分鐘,接著在微波反應器中在 160°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之後,經由過濾移除固 體且在減壓下濃縮濾液。藉由以含〇_6〇%梯度CH3CN之 0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化殘餘物,得到呈 黃色固體狀之所需產物(0.018 g,27%產率)。NMR (500 MHz, DMSO-^6): δ 10.67 (s, 1Η), 8.48-8.25 (m, 3H), 7.85-7.51 (m,4H),2.12 (s,3H)。LCMS(方法 A): RT=5.04 分 鐘,m/z: 415.0 [M+H+]。 實例18
158683.doc -166* 201217387 (2-(2-(2,6-二氣苯基)嗟唾并[5,4-<:】咕咬-4-基胺基)啦咬-4- 基)甲醇 步驟1. (2-氣-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在氮氣 下向2-氣-3-異菸酸(3.55 g,20.2 mmol)及三乙胺(8.4 mL, 6.13 g’ 60.6 mmol)於無水曱苯(40 mL)及無水i-BuOH(40 mL)中之混合物中添加二苯基磷醯基疊氮化物(6.51 mL, 8_27 g,30·1 mmol)。在ll〇°C下加熱反應液3小時,接著 冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶 〇 解於DCM(50 mL)中且以水(40 mL)洗滌。以DCM(2x40 mL)萃取水相且經MgS04乾燥經合併之有機萃取物,且在 減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(含〇_20% EtOAc之DCM) 純化殘餘物,得到呈黃色油狀之標題化合物(3.8 g,71%產 率)。4 NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.09-8-07 (m,2H),6.98 (br s,1H),1.54 (s,9H)。 步驟2. 2-氣-3·氟吡啶-4-基胺。將TFA(5 mL)添加至(2-氯-3·1°比啶-4-基)胺基曱酸第三丁酯(1.9 g,7.7 mmol)之 ^ DCM(10 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌溶液5小時且在減 恩下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中且藉由NH2濾筒管 柱層析(含0-10% Me〇H之DCM)純化,得到呈米色固體狀 之標題化合物(〇·96 g,94%產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.82 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.38 (br s,2H)。 步驟3. 2,6-二氣·λγ-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)苯甲醯胺。在 口 W下加熱2 -氯·3_氟啦u定-4-基胺(660 mg,4.5 mmol)、 158683.doc -167- 201217387 2,6-一 氯本甲醯風(1·43 mL,2· 10 g,10.0 mmol)及三乙胺 (1_53 mL,1.11 g,ll.o mm〇i)於二。惡燒(i2 mL)中之混合 物1 8小時’接著冷卻至環境溫度。使所得混合物在Et〇Ac (50 mL)與水(50 mL)之間分配。分離有機層,以鹽水洗 滌,經Na:jS〇4乾燥且在減壓下濃縮。以***濕磨殘餘物, 過遽,乾無且藉由碎膠急驟層析(含〇_25% EtOAc之戊炫) 進一步純化’得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(117 g, 810/〇產率)。NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.50 (t,《7=5.3
Hz, 1H), 8.22 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.40-7.39 (m,3H)。 步驟4. 2,6-二氯-ΛΓ_(2-氣-3-氟吡啶-4-基)苯甲亞胺酿 氯。在回流下加熱2,6-二氣-#-(2-氣-3-氟吡啶-4-基)苯甲醯 胺(1.12 g ’ 3.5 mmol)與亞硫醯氣(1〇 mL)之混合物18小 時’接著冷卻至環境溫度。以甲苯(1〇 mL)稀釋反應混合 物且在減壓下濃縮,得到呈淡褐色固體狀之標題化合物 (1.23 g,定量產率)。NMR (400 MHz,CDC13)·· δ 8.23 (d,《7=5.1 Ηζ,1Η),7.45-7.44 (m,2Η),7.38 (dd,《7=9.4, 6.5
Hz, 1H), 6.98 (t, J=5.1 Hz, 1H) 〇 步驟5. 4-氣-2-(2,6-二氣苯基)嘆峻并[5,4-c】《比咬。在回 流下在氮氣下加熱2,6-二氣-#-(2-氣-3-氟吡啶-4-基)苯甲亞 胺醜氣(400 mg ’ 1.15 mmol)、硫腺(305 mg,4.0 mmol)及 0比咬(325 μί,4.0 mmol)於無水異丙醇(6 mL)中之混合物 3.5小時。添加三乙胺(1 mL)且繼續加熱另外2小時。混合 物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。使所得殘餘物在 158683.doc •168* 201217387 DCM(15 mL)與水(15 mL)之間分配。以 DCM(2xl〇 mL)萃 取水相且經MgSCU乾燥經合併之有機萃取物,且在減壓下 遭縮。藉由^夕膠急驟層析(含0-10% EtOAc之戊燒)純化殘 餘物,得到呈米色固體狀之標題化合物(270 mg,74%產 率)。咕 NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.52 (d,J=5.6 Hz,1H), 7.98 (d,《7=5.6 Hz, 1H),7.52-7.48 (m,2H),7.45 (dd,*7=9.6, 6.2 Hz,1H)。 步驟6. (2-(2-(2,6-二氯苯基)嗟嗤并[5,4_e】e比咬_4_基胺 Φ 基)吡啶-4-基)甲醇》向微波管中添加含4-氣-2-(2,6-二氣苯 基)噻唑并[5,4-c]吡啶(70 mg,0.22 mmol)、胺基甲酸甲酿 (0.017 g,0.22 mmol)、Pd2(dba)3(〇.on g,0.017 mmol)、 XantPhos(0.017 g,0.034 mmol)及 Cs2C03(〇.11 g,0.34 mmol)之二噁烷(3.0 mL)。以A使混合物脫氣10分鐘,接 著在微波反應器中在140°C下輻射2小時。在冷卻至室溫之 後,經由過濾移除固體且在減壓下濃縮濾液。藉由以含〇_ 60%梯度CH^CN之0.5% NH4HC〇3溶離的逆相管柱層析純化 _ 殘餘物’得到呈白色固體狀之所需產物(45 mg,50%產 率)。NMR (500 MHz,DMSO.O: δ 10.17 (s’ iH),8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m 5H), 6.90 (d, J—5.0 Hz, 1H), 5.43 (t, ^/=5.0 Hz, 1H), 4.53 (d,·7=5.5 Hz,2H)。LCMS(方法 〇 : RT=5.36分鐘,m/z: 403.0 [M+H+]。 實例19 158683.doc -169- 201217387
Cl,
CN 2-[2-(2,6-二氣_4-氣基-苯基)-嗟唾并[5,4-c]B比咬-4-基胺 基】-異菸鹼腈 步驟1. 2,6-二氣-7V-(2-氣-3-氟- 咬-4-基)-4-氛基-苯甲酿 胺。將2 -氣- 3-1。比咬-4-基胺(146 mg,1.0 mmol)添加至氫 化鈉(60%分散於礦物油中,80 mg,2.0 mmol)於DMF(5 mL)中之懸浮液中。攪拌混合物30分鐘,接著添加2,6-二 氣-4-氰基-苯曱酿氣(250 mg,1·1 mmol)且繼續授拌18小 時。將水(10 mL)及DCM(20 mL)添加至反應液中,且以1 M HC1酸化所得混合物。分離有機相,以鹽水(1〇 mL)洗 滌,經MgSCU乾燥,且在減壓下濃縮至乾燥。藉由以dcm 溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物。以***濕磨粗產物,得 到呈白色固體狀之所需化合物(230 mg,67%產率)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.46 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, /=5.5 Hz,1H),7.88 (br s,1H),7.72 (s,2H)。 步轉2. 2,6-二氣-ΛΓ-(2-氣-3-氟-吼啶-4-基)-4-氰基-苯甲亞 胺醢氣。在回流下加熱2,6_二氣_#_(2_氯_3_氟_吡啶_4_基卜 4-氰基-苯曱醯胺(1.2 g,3 4 mm〇1)與亞硫醯氣(12 5 mL)18 小時,接著冷卻至環境溫度。以甲苯(1 〇 mL)稀釋反應混 合物且在減壓下濃縮至乾燥,得到呈白色固體狀之標題化 合物(1.23 g’ 97%產率iH NMr (4〇〇 MHz,CDci3): δ I58683.doc 201217387 8.25 (d} /=5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.97 (t, /=5.1 Hz, 1H)。 ’ 步驟3· 3,5-二氣-4-(4-氣-噻唑并[5,4_c】吡啶_2_基)_苯甲 腈。在回流下在氮氣下加熱2,6_二氯_仏(2_氯_3_氟-吡啶-4_ 基)4-氰基-本甲亞胺酿氯(454 mg,1.25 mmol)、硫脲(380 mg,5.0 mmol)及吡啶(325 μ[,4.0 mmol)於無水異丙醇(4 mL)中之混合物16小時。添加三乙胺(1 〇5 mL,7 $ mm〇1) 且在回流下再加熱所得混合物65小時。將混合物冷卻至 ® 環境溫度且在減壓下濃縮至乾燥。使殘餘物在DCM(15 mL)與水(15 mL)之間分配。以DCM(2xlO mL)萃取水相且 經MgSCU乾燥經合併之有機萃取物且在減壓下濃縮至乾 燥。藉由以含0-20% EtOAc之DCM溶離的矽膠急驟層析純 化殘餘物。以環己烷濕磨所得固體且在減壓下乾燥,得到 呈白色固體狀之所需化合物(275 mg,65〇/〇產率)。iH nmr (400 MHz, CDC13): δ 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.6 Hz,1H),7.79 (s,2H) 〇 ® 步驟4. 4-(4-溴-噻唑并【5,4_c】吡啶_2_基)_35_二氣苯甲 腈。將二甲基矽烷基溴(0.23 mL,1.74 mmol)添加至攪拌 之3,5-二氯-4-(4·氯-噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基)_苯曱腈(295 mg,〇·87 mmol)之丙腈(U mL)溶液中且在9〇χ:下加熱混 合物48小時。使反應混合物冷卻且將其傾於飽和碳酸鉀水 溶液與冰之混合物上。添加DCM且分離有機相,經Na2S04 乾燥且在減壓下濃縮至乾燥,得到呈白色固體狀之所需化 合物(322 mg,96%產率)。4 NMR (300 MHz,CDC13): δ 158683.doc -171 - 201217387 8.53 (d,*7=5.5 Hz,1H),8.03-8.00 (m,1H), 7.80 (s,2H)。 LCMS(方法 D) : RT=4.〇4 分鐘,m/z: 386 [M+H+]。 步驟5· 2-[2-(2,6- —氣-4-氰基-苯基)-嗟嗅并[5,4-c】e比咬_ 4-基胺基]-異於鹼腈》將氬氣鼓泡通過4-(4-溴·噻唑并[5,4-c]e比0定-2-基)-3,5-二氯-苯甲腈(92 mg,0.24 mmol)、2-胺 基-異路驗腈(26 mg,0.22 mmol)、XantPhos(14 mg,0.024 mmol)及碳酸铯(195 mg,0.6 mmol)於二。惡烧(2.5 mL)中之 懸浮液並保持5分鐘’接著添加Pd2(dba)3(l 1 mg,0.012 mmol)。在70°C下加熱反應液8小時,接著冷卻至室溫。使 反應液在水(10 mL)與DCM(20 mL)之間分配。分離有機 層,經NazSCU乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由以含〇_ 60% EtOAc之DCM溶離的矽膠急驟層析純化所得殘餘物。 以***濕磨所得固體,過濾,且使其風乾,得到呈黃色固 體狀之所需化合物(64 mg,63%產率)。4 NMR (400 MHz DMSO-灿 δ 10.74 (br s,1H),8.50 (dd,《7=5.1,0.9 Hz,1H), 8.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, •7=5.6 Hz,1H),7.38 (dd,《7=5.1,1.4 Hz,1H)。LCMS(方法 C) : RT=4.70分鐘,m/z: 423 [M+H+]。 實例20
3,5-二氣-4-{4-[5-(3-幾基•氮雜環丁 -1-基)-鳴咬-4_基胺基】 15S683.doc • 172· 201217387 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苯甲腈 步驟1· 1-(6-胺基-嘧啶-4-基)-氮雜環丁-3-醇。將氮雜環 丁烧-3-醇鹽酸鹽(3-azetidinol hydrochloride)(454 mg,4.1 mmol)於MeOH及水中之溶液負載於以MeOH洗滌之 Isolute® SCX-2濾筒上且以2 Μ氨之MeOH溶液溶離產物。 在減壓下濃縮相關溶離份至乾燥。接著在氬氣下將所得殘 餘物添加至6-氯-痛咬-4-基胺(151 mg,1.16 mmol)之 IMS(10 mL)溶液中且在回流下加熱18小時。冷卻反應混合 II 物,接著負載於Isolute® SCX-2管柱上。接著以MeOH洗滌 管柱且以2 Μ氨之MeOH溶液溶離。將相關溶離份在減壓下 濃縮至乾燥且藉由急驟層析(NH2濾筒,含0-5% MeOH之 DCM)純化所得殘餘物,得到呈白色固體狀之所需化合物 (163 mg,85%產率)。NMR (400 MHz,DMSO-A): δ 7.90 (d, /=1.0 Hz, 1H), 6.18 (s5 2H), 5.65 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.21 (d, /=1.1 Hz, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.07 (dd, «7=8.7, 6.7 Hz,2H), 3.59 (dd,·7=8·8, 4.6 Hz, 2H)。 ® 步驟2· 3,5_二氣-4-{4-[S-(3-羥基-氮雜環丁-1-基)-嘧啶- 4·基胺基】-噻唑并[5,4-c】吡啶-2-基}-苯甲腈。按照對於2-[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)_噻唑并[5,4-c]"比啶-4-基胺基]-異菸鹼腈所述之程序(實例19),使4-(4-溴-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基)-3,5-二氯-笨曱腈與i-(6_胺基_嘧啶_4_基)_氮雜環 丁-3-醇反應得到呈黃色固體狀之所需化合物mg,52% 產率)。NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 10.24 (s,1H), 8.39 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.20 (d, J=1.0 Hz, 158683.doc •173- 201217387 1H), 7.74 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.63-4.56 (m3 1H), 4.20 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, */=9.1,4·5 Hz,2H)。LCMS(方法 C) : RT=3.21, m/z: 470 [M+H+]。 實例21
3,5-一氣- 4-{4_[6-(2-經基-乙胺基)-喊咬-4-基胺基】-嘆峻并 [5,4-C】《比啶-2-基}-苯甲腈 步驟1 · 3,5-二氣-4-[4-(6-氮嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4- cj吼啶-2-基卜苯甲腈》以氮氣使4-(4-溴噻唑并[5,4-c]。比啶-2-基)-3,5-二氣苯甲腈(0.250 g,0.65 mmol)、4-胺基-6-氯 0比咬(0.080 g ’ 0.62 mmol)、Pd2(dba)3(0.030 g,0.033 mmol)、XantPhos(0.038 g,0.065 mmol)及碳酸絶(0.530 g ’ 1.60 mmol)於二噁烷(6.5 mL)中之混合物脫氣,接著在 70°C下加熱4小時《以DCM及水稀釋所得混合物,接著經 由Celite®過濾。分離濾液層且經NazSCU乾燥有機層且在 減壓下濃縮。藉由以含〇_25% EtOAc之戊烷及含0_10% EtOAc之DCM溶離的矽膠急驟層析純化殘餘物,得到呈黃 色固體狀之所需化合物(0.215 g,76%產率)。4 NMR (300 MHz, DMSO-^6): δ 11.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.6 158683.doc •174· 201217387
Hz,1H)。LCMS(方法E) : RT=3.83分鐘,m/z: 433 [M+H+] 〇 步驟2. 3,5-二氯-4-{4-[6-(2-羥基乙胺基)-嘧啶-4-基胺 基】-噻唑并[5,4-c】吡啶-2-基卜苯甲腈。在150°C下對3,5·二 氯-4-[4-(6-氯嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] »比啶-2-基]-苯 曱腈(0.030 g,0.07 mmol)及乙醇胺(12.6 pL,0.21 mmol) 於NMP(0.7 mL)中之混合物微波輻射75分鐘。再添加乙醇 胺(5.0 gL,0.08 mmol)且在160°C下對混合物微波輻射45 分鐘,接著在190°C下微波輻射45分鐘。將反應混合物負 II 載於以MeOH洗滌之Isolute® SCX-2濾筒上且以2 Μ氨之 MeOH溶液溶離產物。合併相關溶離份且在減壓下濃縮。 藉由碎膠急驟層析(含0-5% MeOH之DCM)純化殘餘物,得 到呈灰白色固體狀之所需化合物(0.014 g,45%產率)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.72 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.52 (q, J=5.9 Hz, 3H)。LCMS(方法 C) : RT=3.10分鐘,m/z: 458 [M+H+]。 ® 實例22
{3,5-二氣-斗-丨彳-…-甲基-喊唆-彳-基胺基^嗟唾并丨^^^哺 咬-2-基】·苯基卜甲醇 步驟1· 2,6-二氣-4-碘苯甲醢氣。在回流下加熱2,6_二氣 158683.doc -175- 201217387 4-埃笨甲酸(5·5〇 g’ 17.4 mmol)之亞硫醢氣(52 mL)溶液2 小時’接著以甲苯稀釋且在減壓下濃縮。使所得殘餘物在 EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。經NajO4乾燥有 機層且在減壓下濃縮’得到呈黃色油狀之所需化合物(575 g,99%產率)。iH NMR (4〇〇 MHz,CDCl3) δ 7 75 (s,2H)。 步驟2. 2,6 -二氣-iV_ (2-氣-3-1-0比淀-4-基)-4-蛾笨甲醯 胺。將 2-氯-3-說 η比咬-4-基胺(1.73 g,11.8 mmol)、2,6-二 氣-4-碘苯甲醯氣(5.90 g,17.65 mmol)及三乙胺(3.1 mL, 22.4 mmol)於二噁烷(3 5 mL)中之混合物加熱至i〇〇°c並保 持1 8小時。使反應混合物在EtOAc與水之間分配。以鹽水 洗滌有機層’經NaaSO4乾燥且在減壓下濃縮。以***濕磨 所得殘餘物且在減壓下乾燥,得到呈粉紅色固體狀之所需 化合物(2.83 g,54%產率)。NMR (3 00 MHz,CDC13): δ 8.49-8.43 (m, 1Η), 8.22 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H)。 步驟3. 2,6-二氣-7V-(2_氣-3 -氟_nb咬-4-基)-4-破苯甲亞胺 醯氣。將2,6-二氯-#-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺 (2.83 g’ 6.4 mmol)之亞硫醯氣(23 mL)溶液加熱至90°C並 保持56小時,接著以甲苯稀釋且在減壓下濃縮,得到所需 化合物(2.94 g ’ 99%產率)。4 NMR (3 00 MHz,CDC13): δ 8.22 (d, 7=5.1 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 6.95 (t, J=5.1 Hz, 1H)。 步驟4. 4-氣-2-(2,6-二氣-4-碘-笨基)-噻唑并[5,4_c]吡 咬。將2,6-二氣-iV-(2-氣-3-敦°比咬-4-基)-4-块苯曱亞胺酿 158683.doc -176· 201217387 氯(2.94 g ’ 6.30 mm〇l)、硫脲(193 g,25 3 顏⑷及吡啶 (1/3 mL,21·4 mm〇1)於異丙醇(25 mL)中之混合物加熱至 9〇 C並保持3.5小時。添加三乙胺(5.3 mL,37.8 mmol)且 將所得混合物加熱至9(rc再保持i 5小時。將反應液冷卻 至至'凰,接著在減壓下濃縮。使所得殘餘物在DCM與水之 間为配。分離有機層,經NhSO4乾燥且在減壓下濃縮。以 MeOH濕磨殘餘物且在減壓下乾燥,得到所需化合物(m g 84/〇產率)。NMR (300 MHz,CDC13): δ 8.52 (d, ® J 5.6 Ηζ,1Η),7.98 (d,/=5.6 Ηζ,1Η),7.90-7.8 1 (s,2Η)。 步驟5.4-氣-2-(2,6-二氣-4-乙稀基_苯基)_嗔唾并丨5,4_<;】 吡啶。以氮氣使4_氯·2_(26•二氣_4_碘苯基)噻唑并[5,4_ c]吡啶(0·30 g,0.68 mmol)、乙烯基硼烷四曱基乙二醇酯 (0105 g > 0.68 mmol) > PdCl2(PPh3)2(0.029 g » 〇.〇4 mmol) 及碳酸納(0.288 g,2.70 mmol)於水(0.4 mL)及二噁烧(4 mL)中之混合物脫氣且在! 〇〇<»c下加熱2小時。將反應混合 物冷卻至室溫,接著使其在Et〇Ac與水之間分配。分離有 ❶ 機層,經Na2S〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由以含〇_8% EtOAc之戊烧溶離的石夕膠急驟層析純化殘餘物,得到呈灰 白色固體狀之所需化合物(0.168 g,72%產率)。iH NMr (300 MHz, CDC13): δ 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, 7=5 6
Hz,1H),7.53-7.45 (m,2H),6.69-6.62 (m,1H), 5 9i (d /=17.5 Hz 1H), 5.52 (d, J=l〇.9 Hz, 1H) » 步驟6_ 3,5-二氣-4-(4_氣_嘆峻并[5,4_c】吼咬_2_基)苯甲 醛。將4-氯-2-(2,6-二氯_4·乙烯基-苯基)_噻唑并[5,4c]〇tt 1586S3.doc -177· 201217387 啶(0·168 g,0.48 mmol)於DCM(3.8 mL)及 Me〇H(1 mL)中 之溶液冷卻至-78 C且依次以氮氣、壓縮空氣脫氣,隨後 開啟臭氧發生器。10分鐘之後,保持永久性灰色,因此關 掉臭氧發生器且以氮氣使反應混合物脫氣。添加三笨鱗 (0.125 g,0.48 mmol)且將混合物升溫至環境溫度且授掉i 小時。使反應混合物在DCM與水之間分配。經Na2S04乾燥 有機層且在減壓下濃縮。藉由以含0-12% Et0Aci戊烧溶 離的石夕膠急驟層析純化殘餘物,得到呈灰白色固體狀之所 需化合物(0.138 g,84。/。產率NMR (300 MHz, CDC13): δ 10.04 (s,1H),8.55 (d,《7=5.6 Hz,1H),7.99-7.98 (m,3H)。 步驟7_[3,5-二氣-4-(4-氯-嘆唾并[5,4_<!]吼咬_2_基)_苯 基]-甲醇。以氰基硼氫化鈉(0.013 g,0.21 mmol)處理3,5-二氣-4-(4-氣塞唾并[5,4-c]0比咬-2-基)-苯甲酿(0.065 g, 〇·19 mmol)於 DCM(0.5 mL)、MeOH(0_5 mL)及乙酸(0.5 mL)中之溶液且攪拌所得混合物2小時。以飽和碳酸氫鈉水 溶液淬滅反應混合物且使其在DCM與水之間分配。經 NaaSO4乾燥有機層且在減壓下濃縮,得到呈灰白色固體狀 之所需化合物(0.066 g,定量產率)。NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.52 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.49 (s,2H),4.79 (s,2H)。 步驟8. {3,5·二氣-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并 [5,4-c]吼啶-2-基卜苯基卜甲醇。以氮氣使[3,5_二氯-4-(4-氣-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯基]-曱醇(0.063 g,0_18 158683.doc •178- 201217387 mmol)、4-胺基-6-甲基嘴咬(0.022 g,0.20 mmol)、 Pd2(dba)3(〇.〇〇3 g > 3.6 pmol)、XantPhos(0.003 g,5.0 卩111〇1)及碳酸铯(0.117§,0.36 111111〇1)於二°惡炫1(1.111111()中之 混合物脫氣且在150°C下微波輻射30分鐘。再添加4-胺基- 6-甲基嘴咬(0.011 g,0.10 mmol)、Pd2(dba)3(0.006 g,7.2 pmol)及 XantPhos(0.006 g,10.0 pmol),且在 150°C 下再對 混合物微波輻射60分鐘。以MeOH稀釋反應混合物且使其 穿過耐綸過濾器。在減壓下濃縮濾液,接著負載於以
❶ MeOH洗蘇之Isolute® SCX-2滤筒上,且以2 Μ氨之]vieOH 溶液溶離產物。在減壓下濃縮溶離劑且藉由以含〇_1〇〇% EtOAc之DCM溶離的矽膠急驟層析純化所得殘餘物,得到 呈黃色固體狀之所需化合物(0.030 g,40%產率)。iH NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.68 (s, 1Η), 8.42 (br s, 1H), 8 18- 8.04 (m,1H),7.77 (d,/=5.7 Hz,1H),7.50 (s,2H),4·72 (s, 2H),2.55 (s,3H)。LCMS(方法 C) : RT=2.9〇 分鐘,m/z: 418 [M+H+]。 • 實例23
3-氣-5-氟-4-丨4-(6-甲基-嘯咬-4-基胺基)-嗟唾并【5,4 c】吼 啶_2_基I-苯甲腈 程序A : 158683.doc -179- 201217387 步驟1. 2-氣-;V-(2-氣-4-氰基-6-氟-苯甲酿基)_^y_(2氣-氟》Λ咬-4-基)-4 -氛基-6-氟苯甲醯胺。在〇〇c下向2_氣_3氣 吡啶-4-基胺(1.05 g’ 7.1 mmol)之DMF(25 mL)溶液中添加 氫化鈉(0.343 g,14.3 mmol)。攪拌所得紫色混合物2〇分 鐘,隨後添加2-氣-4-氰基-6-氟-苯甲醯氣(J87 g,86 mmol)之DMF(10 mL)溶液。將混合物升溫至室溫,搜摔i6 小時,接著以水及1 M HC1淬滅。經由celite®過渡混合 物,以EtOAc洗滌《經Na2S〇4乾燥有機濾液且在減壓下濃 縮。藉由以DCM溶離之矽膠急驟層析純化所得殘餘物,得 到呈灰白色泡沫狀之所需化合物(〇.869 g,25%產率)。1h NMR (300 MHz,CDC13): δ 8.24 (d,J=5.1 Hz,1H),7.55 (s, 2H),7.36 (d,*7=8.0 Hz,2H),7.32-7.23 (m,1H)。 步驟2. 2 -氣-iV-(2 -氣-3 -氟-0比咬-4-基)-4-氰基-6- 苯甲 酿胺。向2-氣-7V-(2-氯-4-氰基-6-氟苯甲酿基)氣_3_ 氟-吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟-苯甲醯胺(0.865 g,1.7 於MeOH(8.5 mL)及二噁烷(8.5 mL)中之溶液中添加氫氧化 鈉(0.102 g,2.5 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 5小 時’接著在減壓下濃縮。使殘餘物在DCM與飽和碳酸氫鈉 水溶液之間分配。經NhSO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。 藉由以含〇· 100% EtOAc之戊烷溶離的矽膠急驟層析純化殘 餘物,得到呈灰白色固體狀之所需化合物(〇 3〇8 g,55%產 率)。NMR (300 MHz’ CDC13): δ 8.49-8.40 (m,1H),8.25 (d, 7=5.4 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.64 (t, /=1.3 Hz, 1H), 7-47 (dd,*/=7.9,1.5 Hz,1H)。LCMS(方法 D): RT=3.33分 158683.doc -180- 201217387 鐘,m/z: 328 [M+H+]。 步驟3. 2-氣-iV-(2-氣-3-氟》比啶_4-基)-4-氰基-6-氟苯甲亞 胺醯氣》在回流下加熱2-氯_#_(2_氯_3_氟_吡啶_4•基)_4_氰 基-6-氟苯甲醯胺(0.805 g,2.5 mmol)之亞硫醯氯(7.5 mL) 溶液65小時,接著冷卻至環境溫度。以甲苯稀釋反應混合 物且在減壓下濃縮,得到呈黃色固體狀之所需化合物 (0.814 g,96%產率)。士 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.25 (d, J=5A Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49 (dd, /=8.0, 1.0 ❿ Hz,1H),6.97 (t,*7=5.0 Hz,1H)。LCMS(方法 D) : RT=4.09 分鐘,m/z: 346 [M+H+]。 步驟4. 3-氯-4-(4-氣噻唑并【5,4-c】吡啶-2-基)-5-氟苯甲 腈。在回流下加熱2-氣-#-(2-氣-3-氟吡啶-4-基)-4-氰基-6-II 本曱亞胺酿氯(0.713 g,2_05 mmol)、硫脲(0.623 g,8.2 mmol)及"比。定(538 μι,6.66 mmol)於異丙醇(7 mL)中之混 合物3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度,隨後添加三 乙胺(1.7 mL,12.3 mmol)。在回流下加熱所得混合物另外 ® 3小時且使其冷卻。在減壓下濃縮混合物且使殘餘物在 DCM與水之間分配。經NkSO4乾燥有機層且在減壓下濃 縮。藉由石夕膠急驟層析(含0-10% EtOAc之戊烧)純化粗殘 餘物’得到呈灰白色固體狀之所需化合物(〇.356 g,53%產 率)。NMR (300 MHz,CDC13): δ 8.55 (d,《7=5.6 Hz,1H), B.01 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.72 (t, /=1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, «/=8.3,1.5 Hz,1H)。LCMS(方法 D) : RT=3.86 分鐘,m/z: 324 [M+H+]。 158683.doc -181 · 201217387 步驟5. 4-(4-溴噻唑并[5,4-c】《th啶-2-基)-3-氣-5-氟苯甲 腈。在回流下加熱3-氯-4-(4-氣嗔°坐并[5,4-c]。比咬-2-基)-5-氟苯甲腈(0.077 g,0.24 mmol)及三曱基矽烷基溴(63 pL, 0.48 mmol)於丙腈(2.4 mL)中之懸浮液5小時,隨後再添加 三甲基石夕烧基溴(30 pL,0.24 mmol)。在回流下再加熱所 得混合物16小時,接著使其在DCM與水之間分配。經 NajO4乾燥有機層且在減壓下濃縮,得到呈灰白色固體狀 之所需化合物(0.090 g ’定量產率)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.72 (t,>1.4 Hz,1H),7.52 (dd,J=8.3; 1.5 Hz,1H)。 LCMS(方法 D) : RT=3.89 分鐘,m/z: 368 [M+H+]。 步驟6. 3-氣-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4_基胺基)-噻唑并 [5,4-(:]咕啶-2-基]-苯甲腈。以氮氣使4-(4-溴-噻唑并[5,4-c] 0比咬-2-基)-3-氯-5-民-苯甲腈(0.087 g,〇_24 mmol)、4-胺 基-6-甲基嘧啶(0.024 g ’ 0.22 mmol)、Pd2(;dba)3(;0.011 g, 0.01 mmol)、XantPhos(0.014 g,0.02 mmol)及碳酸铯 (0.192 g,0·59 mmol)於二噁烷(2.4 mL)中之混合物脫氣, 且加熱至70°C並保持16小時。以DCM及水稀釋反應混合 物’接著經由Celite®過濾《分離濾液層且經Na2s〇4乾燥 有機層且在減壓下濃縮》藉由以含0-5% MeOH之DCM溶離 的石夕膠急驟層析純化殘餘物且以乙腈濕磨,得到呈黃色固 體狀之所需化合物(0_033 g,35%產率)。NMR (300 MHz, DMSO-cf6): δ 10.70 (s, 1Η), 8.63 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.27 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, 158683.doc -182- 201217387 •/=9.0,1.4 Hz,1H),7.85 (d,*/=5.6 Hz,1H),7.56 (s, 1H), 2.39 (s,3H)。LCMS(方法 c) : rt=3.30分鐘,m/z: 397 [M+H+]。 程序B : 步驟1. 2-氣-3-氟-4-碘吡啶e在。“^^下將二異丙基胺化 裡溶液(2 Μ於四氫呋喃/乙基笨/庚烷中,155 mL,0.31 mol)歷經40分鐘逐滴添加至2_氯_3_氟吡啶(Η g,〇235 mol)之四氫吱喃(200 mL)溶液中且攪拌所得混合物4小 ® 時。逐滴添加碘(69 g,0.2 mol)之四氬呋喃(1〇〇 mL)溶液 歷經30分鐘且在-70°C下攪拌所得混合物3〇分鐘,接著使 其升溫至室溫歷經1小時。將反應混合物傾於偏亞硫酸氫 鈉水溶液(20% w/v,2 L)上且以***(3χ3〇〇 mL)萃取。以 偏亞硫酸氮鈉水溶液(20°/。w/v’ 2 L)及水(200 mL)洗滌經 合併之有機萃取物,經NadO4乾燥且在減壓下蒸發,得到 無色油狀物。以***濕磨所得油狀物,得到呈紅色/褐色 固體狀之所需化合物(28 g,46%產率)。4 NMR (400 ® MHz, CDC13): δ 7.87 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, 7=5.0, 4.0, 0.4 Hz,1H)。 步驟2. 2-氣-4-氰基-6-氟-苯甲醯胺。在回流下加熱2_氯_ 4-氰基-6-氟·苯曱酸(8.5 g,42.6 mmol)與亞硫醯氯(50 mL) 之懸浮液2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度,蒸發至 乾燥且與甲笨(2x50 mL)共沸。將所得淡褐色固體溶解於 四氫呋喃(150 mL)中,冷卻至〇〇c且添加2 M氨之異丙醇 (600 mL)溶液。添加之後,攪拌懸浮液丄小時,接著在減 158683.doc -183· 201217387 壓下濃縮,得到白色固體。以水(100 mL)濕磨殘餘物,穑 由過濾收集固體且使其風乾,得到呈淡褐色固體狀之所需 化合物(7.5 g,89%產率)。1HNMR(400 MHz,DMSO-c/¢)· δ 8.27 (s,1H),8.06-7.99 (m,3H)。 步驟3· 2,6-二氣-iV-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-苯甲醜 胺。以氮氣使2 -氯-3-氟-4-蛾°比咬(6.4 g,24.8 mmol)、2·» 氣-4-氰基-6-敦-苯甲醢胺(6.0 g,28.0 mmol)、碳酸铯(16.3 g ’ 49.6 mmol)、XantPhos(1.45 g,2.5 mmol)及 Pd2(dba)3 (1.13 g,1.23 mmol)於二噁烷(180 mL)中之混合物脫氣, 接著在回流下加熱4小時。使淺綠色懸浮液冷卻至環境溫 度,傾入水(1200 mL)中且以EtOAc(2x500 mL)萃取。以水 (500 mL)洗滌經合併之有機層,經Na2S04乾燥且在減壓下 濃縮’得到黃色油狀物。藉由以含10_2〇% EtOAc之戊烷溶 離之石夕膠急驟層析純化所得油狀物,得到呈白色固體狀之 標題化合物(5.2 g,64% 產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.45 (t, 7=5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H)。LCMS: RT=4.01 分鐘,m/z: 328 [M+H+]。 實例24
N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)環丙烷甲醯胺 158683.doc -184· 201217387 步驟1· 6-氣-S-氟嘧啶-4-胺。在90°C下加熱密封管中4,6-一氯 氟·嘧啶(1.67 g,1〇·〇 mmol)、正丁醇(6 mL)及 28% 氫氧化銨(12 mL)之混合物2小時。藉由過濾收集沈澱之白 色晶體’得到所需化合物(1.3 1 g,89%產率)。LCMS (ESI) m/z: 147.9 [M+H+]。 步驟2. 2,6-二氣-τν·(6•氣_5_氟嘧啶_4_基)苯甲醯胺。在 0C 下向 6-氣-5-氟嘧啶-4-胺(1.21 g,8.2 mmol)之 DMF(25 mL)溶液中添加NaH(60o/〇於礦物油中,0.46 g,11.5 ® mm〇l)。在0°C下授拌反應混合物20分鐘。接著逐滴添加 2,6 - —氯苯曱酿氯(2.06 g,9.8 mmol)歷經5分鐘。將反應 混合物升溫至室溫且在氮氣下攪拌隔夜。以飽和nh4ci溶 液(100 mL)淬滅反應,且以EtOAc(3xlOO mL)萃取。經 Na2S〇4乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由以含〇_ 25% EtOAc之己烷梯度溶離的矽膠管柱層析純化粗產物, 得到呈白色固體狀之所需化合物(1.32 g,50%產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39- ® 7.35 (m,3H)。LCMS (ESI) m/z: 320.0 [M+H+]。 步驟3. 2-(2,6-二氯苯基)嗟峻并[4,5_d]鳴咬-7-硫醇。在 120°C下加熱2,6-二氣-N-(6-氣-5-氟嘧啶-4-基)苯曱醯胺 (1.32 g,4.1 mmol)及 P2S5(2.75 g,12.4 mmol)於吡啶(8 mL)及二曱苯(32 mL)中之混合物7小時。在減壓下濃縮混 合物,得到粗所需產物,其未經純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI) m/z: 313.9 [M+H+] ° 步驟4. 2-(2,6-二氣苯基)-7-(曱硫基)嘆嗤并[4,5-d]嘴 158683.doc -185- 201217387 啶。向2-(2,6-二氣苯基)嗟唑并[4 5_d]啦啶_7硫醇29 g,4」mm〇1)及三乙胺(1.66 g,164 _〇1)於乙醇(2〇叫 中之溶液中添加碘代甲烷(2·32 g,164 在室溫下 攪拌反應混合物1小時,接著在減壓下濃縮。藉由以含〇_ 20% EtOAc/己烷梯度溶離之矽膠管柱層析純化粗化合物, 付到呈白色固體狀之所需化合物(〇·59 g,44%產率)。〖η NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.12 (s, 1H), 7.49-7.47 (Μ, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 2.81 (s, 3H) 〇 LCMS (ESI) m/z: 328 9 [M+H+]。 步驟5. 2-(2,6-二氣苯基)-7-(甲磺醯基)嗟唑并丨4,5_d】嘧 啶。向2-(2,6-二氣苯基)-7-(甲硫基)噻唑并[4,5_d]嘧啶(627 mg,1.91 mmol)之DCM(10 mL)溶液中添加間氣過氧基苯 曱酸(1.07 g,4.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔 夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)淬滅反應。分離有機 層且以DCM(2x30 mL)萃取水層。經Na2S〇4乾燥經合併之 有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由以〇_7〇% Et〇Ac/己烧梯 度溶離之矽膠層析純化粗產物,得到呈白色固體狀之所需 化合物(271 mg,40%)。LCMS (ESI) m/z: 360.0 [M+H+]。 步驟6. N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)環 丙烷-甲酿胺。在0°C下向環丙基曱醯胺(19 mg,0.22 mmol)之 DMF(1.5 mL)溶液中添加 NaH(9.8 mg,0.24 mmol)。在〇°C下攪拌反應混合物10分鐘。接著在(TC下添 加2-(2,6 -二氣苯基)-7-(甲續酿基)°塞β坐并[4,5-d]变咬(940 mg,0.11 mmol)之DMF(0.5 mL)溶液。將反應混合物升溫至 158683.doc • 186- 201217387 室溫且檀拌2小時。以冰-水淬滅反應且以Et〇Ac(3><25 mL) 萃取》經NaaSO4乾燥經合併之有機萃取物且在減壓下濃 縮。藉由逆相 HPLC(Gemini-NX,3χ 10 cm,梯度:30-70% CH3CN/H20 ’ 〇·ι% NH4〇H/H2〇,流動速率6〇 mL/min,10 分鐘)純化粗產物’得到呈黃色固體狀之所需化合物(12 mg,310/〇)。A NMR (400 MHz,DMSO〇 δ 11.89 (s,1H), 8.98 (s, 1H), 7.75-7.70 (m5 2H), 7.66 (dd, 7=9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 0.95 (tt, J=7.6, 4.2 Hz, 4H) ° ❶ LCMS(方法 B) : RT=4.69 分鐘,m/z: 365.0 [M+H+]。 實例25
3-(6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[4,5_d】嘧啶_7_基胺基)嘧啶_ 4-基)環丁醇 步驟1. 7V-(6-氣嘧咬-4-基)-2-(2,6-二氣苯基)嘆吐并[4,5- d】峨咬-7-胺。在0°C下向3 -胺基-6-氯鳴咬(57 mg,0.44 mmol)之DMF(2 mL)溶液中添加NaH(24 mg,〇·61 mmol)。 在〇 C下攪拌反應混合物10分鐘。接著在〇°c下添加2-(2,6-二氣苯基)-7-(甲續醒基)嗟唾并[4,5-d]喷咬(88 mg,0.24 mmol)之DMF(1 mL)溶液。將反應混合物升溫至室溫且搜 拌0.5小時。以冰-水淬滅反應且以Et〇Ac(3x25 mL)萃取。 經Na2S〇4乾無經合併之有機萃取物,且在減壓下濃縮。藉 158683.doc -187- 201217387 由以5-50% EtOAc/己烷梯度溶離之矽膠層析純化粗產物, 得到呈白色固體狀之所需化合物(71 mg,71 %)。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.72-7.63 (m, 1H) » LCMS (ESI) m/z: 490 [M+H+]。 步驟2. 3-(6-(2-(2,6-二氣苯基)嗟嗤并[4,5-d]峨咬-7-基胺 基)嘧啶-4-基)環丁醇。在130°C下在微波輻射下加熱ΑΓ_(6-氯嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氣苯基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(45 mg ’ 0.11 mmol)、氮雜環丁 -3-醇鹽酸鹽(24 mg,0.22 mmol)及二異丙胺(45 mg ’ 0.35 mmol)於乙醇(1 mL)中之混 合物30分鐘。在減壓下漢縮反應混合物。藉由逆相 HPLC(Gemini-NX ’ 3x10 cm ’ 梯度:5-85% CH3CN/H2〇, 0.1%曱酸/H2〇,流動速率60 mL/min,10分鐘)純化粗產 物,得到呈白色固體狀之所需化合物(25 mg,51 %產率)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 10.94 (s, 1Η), 8.85 (s, 1H),8.31 (d,/=0.8 Hz,1H),7.78-7.71 (m,2H),7.67 (dd, J=9A, 6.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (d, /=6.5 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m,1H),4.29-4.18 (m,2H),3.76 (dd,J=9.4, 4.4 Hz,2H)。LCMS(方法B) : RT=3.55分鐘,m/z: 446.2 [M+H+]。 實例26
158683.doc -188 - 201217387 4-【4-(2-胺基-6-甲基-嘧咬-4-基胺基)-嘆嗤并[5,4-(:】°比啶-2-基卜3,5-二氯-苯甲腈三氟乙酸鹽 步驟1. [2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-cI吼啶-4- 基]-胺基甲酸第三丁酯》以氬氣使4-(4-溴塞唑并[5,4-c]% 唆-2-基)-3,5-二氯-苯甲腈(0.578 g,1.50 mmol)、胺基甲酸 第二丁醋(1.76 g,15.0 mmol)、Pd2(dba)3(〇.〇69 g ’ 0.075 mmol)、XantPhos(〇.087 g,0.15 mmol)及麟酸鉀(0.635 g, 3.0 mmol)於曱苯(10 mL)及水(1.5 mL)中之混合物脫氣,接 II 著在80°C下加熱3小時。經由Celite®過濾反應混合物且以 EtOAc洗滌。依次以水、鹽水洗滌濾液,經Na2S04乾燥且 在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0-50% EtOAc之戊 烷)純化所得殘餘物,得到呈灰白色固體狀之所需化合物 (0.48 g,76%產率)。4 NMR (3 00 MHz,CDC13): δ 8.35 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.56 (s,9H)。 步驟2. 4-(4-胺基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3,5-二氣-苯 ® 甲腈。在室溫下攪拌[2-(2,6-二氣-4-氰基-笨基)-噻唑并 [5,4-c]"比啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(0.48 g,1.14 mmol) 及TFA(2 mL)於DCM(8 mL)中之混合物2小時,接著在減壓 下濃縮至乾燥。將所得殘餘物負載於以MeOH洗滌之 Isolute® SCX-2濾筒上且以2 Μ氨之異丙醇溶液溶離產物。 合併相關溶離份且在減壓下濃縮,得到呈淺黃色固體狀之 標題化合物(0.309 g,82%產率)。^ NMR (300 ΜΗζ, CDC13): δ 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.50 (d, 158683.doc •189· 201217387 *7=5.8 Hz, 1H),4.94 (s, 2H)。LCMS(方法 D) : RT=2.04分 鐘,m/z: 321 [M+H+]。 步驟3. {4-[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-隹峻并[5,4-c]”比咬-4-基胺基]-6·甲基-嘧啶-2-基}-雙胺基甲酸第三丁酯。以氬 氣使4-(4-胺基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3,5-二氯-苯曱腈 (0.020 g,0.06 mmol)、(4-氯-6-曱基-响咬-2-基)-雙胺基甲 酸第三丁酯(0.041 g,0.12 mmol)、Pd2(dba)3(0.003 g, 0.003 mmol)、XantPhos(0.0035 g,0.006 mmol)及碳酸鉋 (0.049 g,0.15 mmol)於二噁院(0.6 mL)中之混合物脫氣, 接著在80°C下加熱1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫, 經由Celite®過濾來移除固體且在減壓下濃縮渡液。以含〇-60°/〇 EtOAc之戊烷溶離的矽膠急驟層析純化所得殘餘物, 得到呈黃色玻璃狀之所需化合物(0.016 g,42%產率)。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)。LCMS(方法 D) : RT=4.20 分鐘,m/z: 628 [M+H+]。 步驟4. 4-[4-(2-胺基-6-甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基】-3,5-二氣苯甲腈三氟乙酸鹽。在室溫下攪拌 {4-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-。塞嗤并[5,4-(;]°比咬-4-基胺 基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-雙胺基甲酸第三丁酯(〇.〇 16 g, 0.025 mmol)及 TFA(0.5 mL)於 DCM(1 mL)中之混合物 2小 時’接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由以含〇_5% MeOH之 DCM溶離的矽膠急驟層析純化所得殘餘物,得到呈黃色固 體狀之所需化合物(0.0096 g,71%產率)。4 NMR (400 158683.doc •190· 201217387 MHz, DMSO-d6): δ 11.35 (br s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.32 (s,3H)。LCMS(方法 C): RT=3.16分鐘,m/z·· 428 [M+H+]。 實例27
N-(6-(胺基曱基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c] 吡啶-4-胺 步驟1. 6-胺基嘧啶-4-甲酸甲酯》在100°C下在20 atm C 0(g)氛圍下力口熱 6 -氯喊咬-4_ 胺(10.0 g’ 77.2 mmol)、 PdCl2(dppf)(6.0 g,8.2 mmol)、Et3N(30 mL)、MeOH(30 mL)於DMF(100 mL)中之混合物24小時。在減壓下移除溶 劑,且使殘餘物在水(100 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間分 配。以乙酸乙酯(100 mL)萃取水層三次。經Na2S04乾燥經 合併之有機相且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物,得到呈灰色固體狀之所需 產物(5.0 g,42%產率)。W-NMR (500 MHz,DMSO-A): δ 8.44 (d, J=〇.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.03 (d, /=1.5 Hz, 1H),3.84 (s,3H)。LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H+]。 步驟2. (6-胺基嘧啶-4-基)-甲醇。在25°C下向攪拌之6-胺 基痛咬-4-甲酸曱酯(2.0 g,13 mmo)之MeOH(20 mL)溶液 158683.doc -191 - 201217387 中添加LiBH4(0.85 g,39 mmol)。添加之後,在70。(:下授 拌所得混合物16小時。TLC指示此時起始物質完全消耗。 在減壓下移除溶劑且經由以含5〇/〇梯度曱醇之二氯曱烷溶 離的碎膠層析管柱純化殘餘物,得到呈淺黃色油狀之所需 醇(1.0 g ’ 61%產率)。LCMS(ESI) m/z: 126.1 [M+H+]。 步驟3. 2-((6-胺基嘧啶-4-基)甲基)異吲哚啉·1,3-二酮》 在室溫下向攪拌之(6-胺基嘧啶_4·基)曱醇(1.〇 g,8.0 mmol)' 異 η 引 η朵琳 _ι,3 -二酮(1.4 g,9.6 mmol)、n-Bu3P (2.42 g,12.0 mmol)於無水DMF(20 mL·)中之溶液中逐滴添 加偶氮一甲酸二異丙醋(2.42 g,12.0 mmol)。添加之後, 在80°C下攪拌所得混合物48小時。在減壓下移除溶劑且經 由以含2%梯度甲醇之二氣曱烷溶離的矽膠層析管柱純化 殘餘物,得到呈灰色固體狀之所需目標(〇·6〇 g,30〇/〇產 率)。lH-NMR(500 MHz,DMSO-ύ^s):δ8·22(s,lH),7.95- 7.88 (m,4H),6.85 (s, 2H),6.28 (s,1H),4.63 (s,2H)。 LCMS (ESI)方法B : RT=3.23分鐘,m/z 233.1 [M+H+]。 步驟4. 2-((6-(2-(2,6-二氣苯基)嗓嗅并[5,4-c】咬-4-基 胺基)嘧啶-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。向微波管中添 加含4- >臭-2-(2,6-二氯苯基)〇塞〇坐并[5,4-c] 〇比咬(1 〇〇 mg, 0.280 mmol)、2-((6-胺基嘧啶-4-基)甲基)異吲哚啉·1>3_: 酮(100 mg ’ 0.390 mmol)、Pd2(dba)3(32 mg,0.035 mmol)、XantPhos(30 mg ’ 0.052 mmol)、Cs2CO3(250 mg, 0.770 mmol)之二噁烷(5.0 mL)。以N2使混合物脫氣i〇分 鐘。在微波反應器中在160°C下輻射所得混合物2小時,接 158683.doc -192· 201217387 著冷卻至室溫。經由過濾移除不溶性固體,且用以含o-60°/。梯度CH3CN之0.5% NH4HC03溶離的逆相管柱層析純化 殘餘物,得到呈白色固體狀之所需產物(100 mg,70%產 率)。LCMS: m/z: 533.1 [M+H+]。 步驟5.^'-(6-(胺基甲基)嘴咬-4-基)-2-(2,6-二氣苯基)嘆 唑并[5,4-c】吡啶-4-胺。在25°C下向攪拌之N-(6-(胺基曱基) 嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4-胺(100 mg,0.1 90 mmol)之 EtOH(2.0 mL)溶液中添加 85%肼(0· 10 〇 mL)。在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘。TLC顯示起 始物質耗盡。在減壓下移除溶劑且經由製備型HPLC (Gilson GX 281,Shim-pack PRC-ODS 250 mm><20 mmx2, 梯度:CH3CN/10 mm/L NH4HC03,17分鐘)純化殘餘物, 得到呈淺黃色固體狀之所需產物(14 mg,19%產率)。4-NMR (500 MHz, DMSO-^6): δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H)。LCMS(ESI)方法 B : RT=4.62 分鐘,m/z: 403.1 ❶[M+H+]。 亦根據上述程序製得表1中所示之其他化合物。 158683.doc 193- 201217387 I<
NMR ! CO S ^ ^ 0 9 v〇 寸0 C/D Ό r^: - ^ § ^ s s* ^ 00 fT) ^ (Nq 〇 r, Λ ^ ㈣辟 麵“ ® 2 ^ ^ S CO i—( · · 3 ^ 〇 泞ffi ffi h 〇 ^ ro cn Q、^ — cf N 3 ^ ^ K ^ od ^ ^ rn pSig i5 2 〇6 β CO ϊ ^ S3;* s Ν- s ^ °ϊ S a 〇 ^ f 2 A s S⑺s o ^ ^ Λ «Ν ;2 2 W 3 .3 10 — k 3 n、Γ ?虿is 3 s 〇 2 ^ ^ ^ ^ g ^ S ^ 5 Λ s S S S —: § 〇S'κ c 3 曰 5 二 °! 1 g κ κ S CN w w Ο O ° a S ^ s f ί κ -^ 00 t> <N RT(分鐘) 00 CO in o vs — LCMS 方法 < < c < LCMS(ESI) m/z fM+HTl o 寸 〇 § s 寸 〇 5 合成 i方法 ϊ—H 名稱 Ψ 4 舲ff M^|4^ 2 6- d S ϊ a ^举寺 滅ί咿卷 M f _ ^|!is Hip ^ ^ ψ \L ^ S ^ 珠绪幾敏 工4 4 結構 ! Λ Cj-1 i % 0 0 0 § oo (N 158683.doc -194- 201217387 ln NMR (500 MHz, CH3OH-^): 58.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.20 (s,1H)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.05 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.77 (s, 2H),3.52 (s,8H)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.23 (s, 1H), 8.36 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 6H),6.97 (m,1H)。 I 1 !H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, 7=6.0 Hz,1H),8.46 (d,J=6.0 Hz, 1Η),7.86-7·68 (m,5H)。 *H NMR (500 MHz, CH3OH-^): δ 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.49 (m,1H)。 g Tt- 4 卜 VO — < < < < < 寸 o rn m 〇 m o S r—H 2 έ S朶敏 9寺砩X玟 9智1 4呤砩 !gI5 ^ ^ 1 1 \ N ^ jn (sf味绪11败 A ^ $爾^ f ^ f ^ A ^ $系士 ') S Ψ ^ 'w^ |_| A g味 ,1 寸„ X tO Hi4 Λ —z % A cxoQ fY5Q Λ zx J I <N m m m VO m 158683.doc -195- 201217387
'H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.10 (s, 1H), 8.36 (d,/=5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-i/d): δ 10.62 (s, 1H), 8.44 (d,J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 ln NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.30 (s, 1H), 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.55-3.54 (m, 8H), 2_22 (s, 3H)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.28 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H),3.54-3.52 (m, 4H)。 — in o < < c < m 5 4 7 寸·' Ί v A r备淫 CN 珠 )( v « 4 鱸®7咿球 啐’)5穿 J S j 4 ί4 ^ ^ I ^ «Ν t ^ ^ G砩奴3粜 “ t Std: cs S A ;έ举寺 Λ, ψ ^ 2 t 鳊ί妒切 έ - I ί 0 P; 〇〇 m C\ ο 158683.doc -196- 201217387 _· 暑暑夺㈣ ιρ^ι^ 2 〇d ffi χ ffi ffi 5 8 ς?。琴二二 g 多 S 3 S S ^ , _ 寸 3 K ^ v ^ 3 ^ ^ /^~N /—\ ^·> CS X d X X Jr n — r-H f-*«. »-H i—( -^/ f\J CN *Η NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.21 (s, 1Η), 8.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.46 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 6H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.44-2.42 (m, 2H)。 lU NMR (500 MHz, DMS0-i/6): δ 10.15 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.76 (s, 1H),3.58 (s,4H),3.58 (s,3H)。 !H NMR (500 MHz, DMS0-J5): δ 10.11 (s, 1H), 8.37 (d,/=5.5 Hz, 1H), 8.21 (s,1H), 7.73 (d,《7=5.5 Hz,1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.82 (s,2H),3.60 (s,8H)。 m CN ui 寸· l-H o 寸· < < < < CN 〇 寸 1—4 t—Η 妄 »-H 1-H T-H 1-H 2 &绪4鮏 _ s呤凃义 d S ^ ^ ^ v ^· V <n 芝/ _寸人A Φΐΐ5« mi* CM \〇 ^ O y0^ ^ ^ X X d ^ ^ ^ MI5 ^ ^ ώ 〇 令ί·4 7 φ砩 3 id: 4 Crw4 0 s 0 s Λ ——* Or:、 A 1—Μ 3 158683.doc -197- 201217387
| ffi斗^寸· ffi S ^^ ££<=> N ^ ^ f 目^ a ^ 8 ^^ Κ § ? ^ S ^ 巾 NMR (500 MHz, DMSO-為):δ 10.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, >5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 5.58-5.57 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H) -S ^ 掏s。 s ^ g- ?: g' i S'益努ί w — K。(N 1 ^ ί S s o w S w A —卜 Λ m ® 2 2 S 5 ° ε sf 3 3 Η i 3琴纪 在 00 卜 c〇 Ο ^ *s Λ δ巨巨旦 g νΓ « ^ ο ® ^ od l> S 4.57 4.46 4.63 5.81 < < < < 388.0 434.0 417.0 330.0 »—Η t—H Sa£^ ,巴硪Bi_ 硪, 已妙4寸 蚪f » A刳砩!〇 二砩^ 4 1 寸/—S -* Cl ^ 4 鍩 ^ T ^ til ^ V ^ U. φτ9 g o φΎ % 2X X % jn CO 158683.doc • 198· 201217387 ❹φ 竺3 ^ 6 °°:2 %χ ^ ^ 〇 二 3 ί 1^5 ^ 〇〇 c X § d^ffi ^ 山—卜 妾6 ffi A S 00 o ^ ο ^ ^«O ν〇 /—n ® 2 5 S . · i in 1 O v〇 C? ° N寸二w 5 c?^ ^ |Pi κ d ffi ^ ^ Λ 1 to 1 1 ί i A sffi ffi 5 -ί X $ od 卞 t 〇 C? ^ w t cx . m ffi o ffi ^ — ^«H f*-»*· ^η Λ c〇 f e 乂、ίΤ) S $贫 s卜* 〇 ί ε 主·Ί 8 ^ έ ^ 13^2 11县豸 1 5.42 _ S in cn CO in < c < < 372.1 o cn o 00 m CO 00 m m ^ I 7 vi硪硃T ^ j ^ « V &- 'J ^ ^ IP s ¥J? CS寺硪 ^ φ 4 i4 £ 〇 —?械 VQ -¾} CMfl 砩 d妙寸 fX° 録 错 yjn 158683.doc -199· 201217387
NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.67 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。 •H-NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.10 (br, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73-7.521 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (br,2H)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-J6): δ 9.64 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.50 (m, 2H)。 屮 NMR (500 ΜΗζ,DMSO-办):δ 10.55 (s, 1Η), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.79-7.59 (m, 4H), 7.30 (s,1H),2.46 (s,3H), 2.35 (s, 3H)。 ^ NMR (500 MHz,DMSO-為):δ 9.84 (s, 1H), 8.32 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.51 (m, 4H), 2.78 (s, 3H)。 o 寸 oo ^r\ 1—H wS < < < < < o od m CO cn m O σ< m o m r—H (N 之 v · 之械° V ,t ^ ^ ^ V 牮 ^ ®r ·*ι (N 'J X 〜d:砩 械窆f ^ V ^ vi vf 已智砩 CN ^ J〇L 3 了 σ 2入《 % I /^Vw υ 工 ζχ λ % 歸 m ^r> in \〇 158683.doc -200- 201217387 lH NMR (500 MHz, DMSO-i/6): δ 10.11 (s, 1H), 8.37(d, J=5.0Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.18 (br, 1H), 6.89 (br, 1H), 2.78 (d, /=4.5 Hz,3H)。 *Η NMR (500 MHz, DMSO-i/i): δ 10.11 (s, 1Η), 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1Η), 3.17 (s, 1H), 7.73-7.50 (m, 4H), 7.17 (br, 1H), 6.84 (br, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H) 〇 lH NMR (500 MHz, DMS0-i/6): δ 10.73 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2_26 (s,6H)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 7.74-7.53 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)。 A A < < < < o S 寸 m 〇 寸 H ')^ φ '! 'o '―1 Z CN味々寸办 2¾替 »n ^5 \\ _ ϊ X a Ci ^'t A咿寸钐 A O' 4 (N 之 0 〇 ^ ^ ®- t fLy νό M ^ ^ 今vSS 士 v辦味 誓 0 Li. \_ /κτ9 /=<;r9 ο:;Φ Z、/Z、 5 V 严 严 2 1 z 1 00 ^Τ) Os v〇 158683.doc -201 - 201217387
屮 NMR (500 MHz, DMSO-而):δ 10.64 (s, 1H), 8.48 (d,/=5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.75-7.51 (m, 3H),3.26 (s,2H),2.35 (s,6H)。 lU NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 11.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, /=5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.0 Hz,1H),7.75-7.52 (m,3H)。 t/〇 τί运 朽 t w ο (N r- s S ->: S ς? κ S'。 r/ ^ N N m 卜 o o w Z ^ v〇 v〇 3] ;2吨叱3 *H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 8.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 5.13 (br, 2H), 3.39 (s, 2H)。 〇 m 寸· < < < < o 1丨_丨H S3 m o m 1-H r·^ vi ^ Ί g Λ i£L V g 吟珠义t〇 械£ : ^ v φ d ^ ^洙粜tO dSff V 4 f ^ d ^ J ^ ^ ί·4 云 <° ^ A M 2 喊 〇c。 2X \ o^L 録 s S 158683.doc •202- 201217387 ❹ ❸ 〇 ^ c〇 ί e ^、<Ν S ? ^ S ^ * ° Κ旦 ffi 二 0 ° 1主 Ο Ρ P S κ ^ jd'K JT* 〇〇 ffi CN 乂 CN co a, ? ^ ^ l〇 W Q ^ ^ ^ 3 ^ 〇 2, δ £旦 η β ν〇 卜 V〇 Hpl 00 办 ^ οό t< ^ ? 5 - | 2 1 ^ 甚3, Ο ΟΟ Λ δ贫旦 |S^ H-I ^O 00 Λ ·? 〇d ‘ S 3 - iri B CO π W 1J J 0\ P豸 游。 rJ ^ Λ — Is:kh 5 ^ N £ -? 〇6 ffi cs 4.24 _1 m »ri — C < < c 337.1 ο g ^d i-H m r-H ^味_ tii^ 械吞& Μ ?£J a寺砩砩 S跫计4 ¥ ^ ^ (N _味鍩^ 砩;2 CN 4 T ^ ^ S eti 5 i4 7? ^ _喊士 rA Ί ^ 喊 § \ ο 〉 _OJ 刮; 福 VO δ 158683.doc -203- 201217387
CO S -Η tii s $岑 §以。 N — ^ m 8 p j p S 3 3 Ζ —寸 VO ^ cn t> r*^ Jr' 〇6 t>> ca =° X 窆 ^ S f 3 ^ - tS 殳孕S'旦5 e ® 旦 5; 6。 艺ffi 4H s CO 33 „ 乂 N" — O CP | ί ffi if 2H —汔。 N <^n _ cn vr> m w co P (N r ^ 1 °°; ^; ffi o £^ ffi S' ^ | e^ iS & ΠΊ °° VO w *H NMR (500 MHz, DMS0-i/6): δ 10.97 (s, 1Η), 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.45-3.44 (m, 2H)。 5.41 4.45 5.51 1 1 5.16 PQ < CQ c 353.1 1 i 351.0 431.1 487.0 SIS G,^ 4 二妒 llfi 5 i4 t ^ S- ^ 械|Λ淫 喊4 5瘤 '1 )dS^ a味鸽彳 已僉4辱 a S蜍娜 i4 £ ^ ®; ^ ^ Ψ ^ φΙΙ I 俺 / 工Z 祕 Q ?€ Ο l—H (N rn 158683.doc •204· 201217387 ❹· NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.93 (s, 1H), 8.89-8.84 (m, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.74-7.51 (m, 3H), 2.82 (d, J=5.0 Hz, 3H)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.18 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.0 Hz), 8.16 (d, J=5.0 Hz), 7.71-7.49 (m, 5H), 6.90 (d, J=5.0 Hz), 5.43 (t, J=5.0 Hz, 1H),4.53 (d,J=5.5 Hz,2H)。 NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.12 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.0 Hz), 8.11 (d, J=5.0 Hz), 7.73-7.66 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.31 (s,3H)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 8.60 (br, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz), 7.85 (d, J=5.0 Hz), 7.75-7.69 (m, 4H), 3.73 (br,2H)。 〇〇 CN »ri s vd 00 — m < « 0Q 寸 o m ss s 蚪ίΛ缕 ¥ ν芩瘤 ^1¾ ^ 呼珠鸽t 巴寺4替 ☆ 2 硪®· CS 4 ^ 21 ^ ^ z ^ 54s ϊ 0, CN I ζχί° § 〇c^d nr^ CM (fy° Qz V〇 r-· 158683.doc -205 - 201217387
^ ?! 1 μ 〇 ^ ^ §二仓 a ffi ffi。 _ t/Γ $ S' i K S 3:β °°. η φ ^Ο Ο 〇〇 ΗΗ 〇Λ;^- C/D ^ ΗΗ (NJ _ * ^ ο 0® ffi 2旮3苕s二 ^ e ς?" i K § S S' ^ ON i^H Os Λ (N ^ 〇〇 ® 2 ^ ^ Λ to N K ΛΙ, I-*-1 v〇 CN $ s w C? 6 J? Λ ^ ^ nS ^ |芑XX ffi 〇〇 --S r? ffi ffi 〇 tC CN — 〇 ^-1 ^ S e 3忍 1 Χ->:κ ffi ο ^ K ^ „ N S, 10 M K ^ ^ 5 〇1^ή ^ χΓ 〇 5 ^2-:^ ^ ^ ΓΛ ο i^SS〇 χ ^ X X X — ι-Η ι-^ ι-Η 4.39 I ί_ 〇 — $ ro 00 m PQ U u U 387.1 m οι § Ον 00 ΓΟ (N (N CN Jllj W 士粜 t霍呤婴 Ί a ^ 5 νό ^1 f τ w $4 O ¢1^1 V碥5 \〇 11 A 砩 A ®-Ci 4 i-4 2j奴味士 if it ^ ,' ®- ¢(^ 〇£ 3,丨粜云 S i4 J ^ 智 _ Ψ4 ψ ψ CM χ 爾 2 3々Ms 丞h 4 ζ〆φ 〇 oo ON § 00 158683.doc •206- 201217387 ❶φ NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.82 (br s, 1H), 8.76 (d, /=1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.9, 1.3 Hz, 1H)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.69 (br s, 1H), 8.62 (d, J=\2 Hz, 1H), 8.46 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),2.39 (s,3H)。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.70 (d, J=5.8 Hz, 1H),3.02 (d, «/=4.6 Hz,3H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.30 (s,1H),8.41 (d,J=5_6 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 3.69 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.7 Hz,4H)。 rn cn (N — CN cn U U u U 孟 cn ΓΛ T-H 00 m i (N <N (N CN 4 4 f ®- 2 4;味 ®- ί—1 νώ ^ 4 £ 4 ^ ώ ,φ备4 Λ f cn 〇 ^ ^L. 4 5 ^ 哼僉j寧 义繁4 ϋ ®- ν' cA ψ 4 4 ,1吁硇字 A O 丨 O A O 丨 O 春 CO 〇 A X 『\_ΓΛ ζ’ CO Ζ Ν>—ζ Ο S3 158683.doc - 207· 201217387
*H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.23 (br s, 1H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, J-5.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.44 (br s,1H), 3.53-3.52 (m, 8H), 2.43範 圍(m,4H)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.56 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.1 Hz, 2H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 8.52 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.38 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.99 (d, 7=5.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (d, J=6.2 Hz 1H), 4.70 (s, 2H)。 o <N rn CO o 〇 υ yn 寸 s 寸 <N (N CN v0杳呤A V A T Ο φ fi ^ ^ 敏 5 ϋ I 帮缕r ^ B-地乇 m 〇 sS A®; 寸:5¾ —f僉4 A a 士 $ ®-砩字 A jC A ϋΛ A υ 丨 〇 VO 00 οο οο 158683.doc -208- 201217387 ❶ φ NMR (400 ΜΗζ,DMSO-而):δ 10.73 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H),3.45 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)。 lH NMR (400 MHz, DMS0-i/tf): δ 11.10 (s, 1H), 8.83(d,J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.24 (d, J=l.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, ·7=5.6 Hz, 1H),7.87 (s, 1H)。 JH NMR (400 MHz, DMS0-i/6): δ 10.68 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.47 (d, *7=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,7=5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.84 (d,J=5.6 Hz,1H),2.11 (s,3H)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-i/5): δ 10.23 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 3H), 5.16 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.45 (d,J=5_2 Hz, 2H)。 o 00 00 cn in rn rS u U U U VO 寸 00 (N (N CN (N ')^ ^ 3 Λ Ψ 4 ^ A ^ • ¢- in^i tS . ^ ^ ^ ^ _ 辦 A T 5 ^ ^ ^ «1 t 'J A ^ 1-A砩字吩 CS蝣rU'竽 Λ 4 rA A ^ !£L 砩 sill| 4 ^ ^ 聲鸽π樂 匕硪Λ 土 Α巴蚪 ^ ^ ^ A u 丨 u A 5:^: A 〇 丨 υ 158683.doc -209- 201217387 lU NMR (400 MHz, DMSO-i/d): δ 10.67 (s, 1H), 8.49 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.81 (d,J=5.6 Hz, 1H), 7.33-7.30 (s, 1H), 3.91 (s,3H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 10.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.36 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.72 (d, J-5.6 Hz, 1H), 2.44 (s,3H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.60 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.34 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, ./=9.1 Hz,1H), 2_53 (s, 3H)。 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-^): 5 10.13 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.78 (d, /=4.7 Hz, 3H) ·> — s 卜 cn 卜 CO 寸· (N ΓΛ rn U u U 〇 U CO 寸 m i—H ON m oo CN (N (N <N m ®- 77 ^ ^ ')A ^ ®- 1~1 也 淫 4 ί 4 id: i4 m ° ¢- I—1 4¼ 4 ^ td: i-4 ΊΓ1 m -0- ^ Λ ^ ^ ^ f ^ 淪 f ¢5^ 4 m_ CL i£L t铤u無 土 4巴蚪 'J ^ A V $鍩砩f A 〇 T 〇 /T\ 2 矿 沙r A, A G 丨 O 入〇/ tR。 A ϋ 丨 O in On On 158683.doc •210- 201217387 ❶ φ ο /—V to Κ ffi >_·. ι«—Η Η S〇 *\ ο SI Ν όκχ 00 ^ ^ ^ 1以 ^ 33 ώ ^ ^ ^ ^ 〇 00卜 C^3 Λ #Ν ^ fi'S' β Ν 之CS — 52。寸· -00 00 iTi 勹CN CO °〇 1 -O ji —寸二1 ^ vE N ^ ^ ^ Ό 5C ffi _r Q ro ^ . « sT ^ ^ cm P^f 1紹. ^ ^ ^ ffi m i13 2 ^ ® ® ^ ξ 'J - g s :· # 5 〇〇 j r- 3 V-J #N #N ° ffiS: # —、— oi g O 寸 v〇 00 sv 2 ,v| ^ ·> 1 卜巨# S ν' q JT 〇〇 X 〇〇 ^ ^ S g lilt, ^ v ^ ^ ^ 目A虿苎ΐ 〇 00 ffi Κ 2: § ^ ^ q ^ ^ S CS ^ ^ -? σ^ 〇6 ^ cn oo m' cn m rn r-H CO rn U U U U 414 寸 寸 S m m m 寸 寸 ^ X ? ^ 全鍩云Μ ίίέά G肊鍥7輕 ^· . ώ ^ Τι S τ S Μ 3 A ¥ ^ ιή〒罐七^ 1¾ A 哼 id A Ci t味a樂 4 ^ -fl 4^1 ®- ψ Ψ ^ CO 〇 ¥ ;计皆 ΐ;士 4 ?cA Ci鑪' | 1 m »—< V〇 1~» Λ ο Τ υ 2 A λ5 5p 儉 春 z〆 co 〇 tR1、 〇 1-H i—Η ο 158683.doc -211 - 201217387
*H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.91 (d,/=14.7 Hz, 2H), 8.63 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.68 (dd,J=9.3, 6.7 Hz, 1H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 11.26 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68 (dd, J=9.3, 6.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 4 NMR (400 MHz, DMSO-办)δ 11.35 (s, 1Η), 8.92 (s, 1H), 8.77 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78(7.72 (m, 2H), 7.71(7.61 (m,2H),2.44 (s, 3H)。 rn in cn Os rn PQ 0Q PQ m o s 寸 o s m <n 人寺绪 砩你1 ^ 呼4替 ___^ u—t A g味 靡1 CS 1~' 人 ψ # m ^ «X ^ 5 2: ^ ,1硇硃t XI ο Τ υ z^co r\ 厂3= \=z厂工 _J〇L_ O 了 O \=z/ 工 s S s 158683.doc •212· 201217387 *Η NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J=9.3, 6J Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.45 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.65-3.47 (m, 6H), 3.33 (m, 4H), 2.43 (t, /=6.2 Hz, 2H)。 *H NMR (400 MHz, DMS0-J6) δ 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.l Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.56 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.8 Hz, 2H)。 •H-NMR (500 MHz, DMS0-J(i): δ 11.03 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.74-7.52 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.58-3.32 (m,4H) m cn 卜 ΓΛ 寸· PQ u < s m Ο 寸 、1 ‘绪名 pis? Φ ^ ^ CN 21 ^ νά娜女B-4寸^械 ^ «1 CN ^ “IS “®辦:S c0澍鍩告1 +4 ^ w ®~ 哼4麥碌 o o A γυγ\τ V/ 1 〇^r: z〆 w 、 Q v° s 1 < 158683.doc -213- 201217387
h-NMR (500 MHz,DMSO-妨 δ 10.19 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.98 (m, 1H) ^-NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.12 (s, 1H), 8.35 (d,/=5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ^-NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.69 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.12 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 5H) h-NMR (500 MHz’ DMSO-办):δ 11.02 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 3H) 3 S vd S g iri PQ 0Q < < CO » 4 卜 cn 〇 m o 寸 T—H ^ m 4 ^ 2 t ή a f S如5 X—✓ k_J A z洙 锌士 £绪 、J 2 械1S a味淫£ v ^ 4 4 q妒4寸 A Si凃 orQ cr^ nr〇z^ CNJ § o 1-H 158683.doc -214- 201217387 ❸ φ to w ^ >1 OO N ^ η X Λ ^ N iri 〇 ffi ^ 〇6 00 ffi Λ r\ i 1 〇 ® W 2 JI P 〇 r- ^ ^ ^ <Ί S S ^ n ^ 00 K ^ 1^11 1 〇 今卜寸ON ® 2 2 ^ χΓ c〇 hJh |? g、n i 2 a ^ S l“5莒 © VO 00 00 »〇 % s iiv — 1—^ i-H 1"H ^ CO以 "—ΓΟ 〇—寸 S ^ ^ 〇 ^ o' 1 ffi ip ' 5.38 CN vd 00 T—H irJ u^ m ui < m c OQ 358.0 m 〇 寸 i-H ss 寸 τ*»Η T—H «ΙΪ ill d«S A z味 *1 5砩舾 λ ^ ^ 5 ^刮硪潘 A 4奴 t4 £ Ψ .1巴械s a味绪f ^Ψ4·^ 械^ ')iii S ί 5味绪f i v 4 5, nr^Q 細: nc^ 0 Λ cs i-H m 寸 τ-Η 158683.doc -215- 201217387
• m 1 · & ^ ^ ^ ο ς? ^ ^ ® 3 S' 1 β ^ s' % ^ ® 2 £ ^ 5 ^ ® ^ ^ 以巨曰 i 2 ^ 〇 κ Ο ffi ^ ffi — CO CO ί 1 〇 0 V〇 1—' ^ ,11 ^ ^ Q τί ό cn Ο 〇 — r〇 [2C ^ r« β2安 1 X- ^ ώ§5?^ —Ρ r-( CO !H-NMR (500 MHz, DMS0-i/6): δ 10.55 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 4H) 5.14 5.42 5.42 5.72 CQ < < < 471.2 445.1 429.0 374.0 r*H 1-H st ¥ 了如娜 ιλΓ S ^ i ^ 1 j &- A味绪如键 已妒4 &· ^ S ^ 11 Sf|!t 'S ^¾^ ^ 碱味逄埘s &寺蝴砩^ ^1 4 ®- ^ S ^ '' 辦妙《4 f ',' ψΎ '•wr/ A耸味 0 :^Λ Λ Τί^ 9¾1 錄 ν〇 1—^ ^•Η 卜 00 1-^ 1-H ON 158683.doc -216- 201217387 to vS ί S s s i ° ε ή s 2 ί Ο λ »-H §, S' ffi K 〇 K P to Λ t穿 _ «\ S旦 〇 5 ffi ^ ^ ο Ο ^ 邑—旦 1^2 ^ 〇 4 ΗΗ ^ 〇〇 -? ^Η 卜· 2^f豸 O * rA ^ | S ί - s等虿旦 8 °°:° ^ ^6c 5; ^r P㈢ c〇 ^ ,气od 〇 00 - ° :^ 5 N 's-^/ rsi 寸 S竺^ a 〇 ¢5 ffi ^ & K —。 ^ 'w/ hJLi ‘ . 9 v〇 m 〇 ® 2 ^ * 5.04 — — ffl < ffl < 416.1 Ο Ο ss m o 民 m r*H Ψ ^ $巴硪 es ^ 1- «¥$1 ϊ; νφ ^ tMi 士却绪 νά 7至 4 CN )Z;味 ρςίί° CM % 福: ^r9 Q… i—H (N s 158683.doc -217- 201217387
CO 6 6 乂 — 00 f s " i益莒 κ - 〇 c S ^ v旦 〇 r> ^ 00 々 uT m — θ e 寸· ^ g vo 如 〇 ^ S — to „ , 3 *<n 1—· s °°;Τ 5 ¢5 (N -® 5 κ 3 Ν' ^ ^ ό Ϊ 5旦 ffi <N · (N S 2 $ g O . w Γλ Λ — rn 議县# 今 oo m — kh r- ο ^ ^ σ^ 〇6 viS 5.32 1_ 6.62 1 4.74 CQ CQ 0Q 417.1 1_ 382.1 383.1 »-Η ΐ4 ,A ΐ淫 tisr §lf" 咿4媸 逼蜍!5 喊▽盔 11 寸 4 ^砩 Κ珠淫 忘寺硪 1-(2-(2,6-二氯苯 基)噻°坐并[5,4_c]°比 咬-4-基)-3-(2-經乙 基)脲 CM S^~\ 録 N=\ Cl L、义Λ〜0H m CN 126 158683.doc •218· 201217387 方法F :在與具有二極體陣列偵測器及ι〇〇個位置自動取 樣器之Hewlett Packard HP1050 LC 系統連接之 VG Platform II四極吳δ普儀上’使用Phen〇menex Luna 3微米c18(2) 30x4.6 mm及2毫升/分鐘流動速率來進行實驗。移動相係 由0· 1 %甲酸之水溶液(溶劑A)及〇 j%甲酸之乙腈溶液(溶劑 B)組成。初始溶劑系統為95%溶劑a及5%溶劑8保持最初 〇·3分鐘,接著為至多5%溶劑a及95%溶劑B之梯度歷經隨 後4分鐘。再將最終溶劑系統保持恆定1分鐘。 9 實例127 4-【4-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4_c】吡啶_2_ 基]-3,5-二氣-苯甲腈鹽酸鹽
步驟1. (6-氣-2-f基嘧咬-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯。 Φ 在氮氣氛圍下向6-氯-2-甲基嘧啶-4-基胺(1.36 g,9.48 mmol)之THF(40 mL)溶液中依次添加二碳酸二第三丁酯 (4.15 g,18.95 mmol)、DMAP(166 mg,0.95 mmol)。在室 溫下擾拌反應混合物3小時’接著使其在水且Et〇Ac之間分 配。以EtOAc萃取水層(2次)且以鹽水洗滌經合併之有機 相,乾燥(MgSCM且在減壓下濃縮。藉由以含〇_1〇% Et〇Ae 之環己烷溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈白 色固體狀之標題化合物(2.4 g,73%產率)。LCMS(方法 158683.doc -219· 201217387 D) : RT=4.43分鐘,m/z: 344 [M+H+]。 步驟2.{6-[2-(2,6-二氣-4-氰基苯基)噻唑并[5,4-<;]吡啶-4-基胺基】-2-甲基嘧啶-4-基卜雙胺基甲酸第三丁酯。以氬 氣流使4·(4-胺基噻唑并[5,4-c]"比啶-2-基)-3,5-二氣苯曱腈 (0.102 g ’ 0.318 mmol)、(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-雙胺基甲 酸第三丁醋(0.126 g,0.365 mmol)、Pd2(dba)3(0.015 g, 0.016 mmol)、XantPhos(0.018 g,0.032 mmol)及 Cs2C03 (0.2 59 g ’ 0.795 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物脫氣。 在密封小瓶中在8 0 °C下加熱反應混合物1小時。在冷卻至 室溫之後,經由以EtOAc洗滌之Celite®過遽粗混合物且在 減壓下濃縮濾液。藉由以含0-30% EtOAc之環己烷溶離之 矽膠管柱層析純化所得殘餘物’得到呈黃色玻璃狀之標題 化合物(58 mg,29%產率)。NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.70 (s,1H),2.52 (s,3H),1.53 (s, 18H)。 步驟3. 4-[4-(6-胺基-2 -甲基嘴咬-4-基胺基)嘆嗤并[s,4_c】 "比咬-2-基〗-3,5-二氣苯甲腈鹽酸鹽。在密封小瓶中在5〇。匚 下加熱{6-[2-(2,6-二氣-4-氰基苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_ 基胺基]-2-甲基嘧啶-4-基}-雙胺基甲酸第三丁酯(〇〇58 g, 0.092 mmol)於HC1(4 N於二噁烷中,1 mL)中之混合物2小
時。在冷卻至室溫之後,經由PTFE過濾器過濾粗反應混 合物。以EtOAc洗滌所得固體且在減壓下乾燥,得到呈粉 紅色固體狀之標題化合物(38 mg,89%產率)。NMR (400 MHz, DMSO〇: δ 11.40 (s,1H),8.51 (d,7=5.7 Hz 158683.doc •220· 201217387 1H), 8.41 (s, 2H), 7.95 (d, J=5J Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。LCMS(方法 C) : RT=3.23 分鐘,m/z: 428 [M+H+]。 實例128 3,5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2- 基1-苯甲腈
® 以氮氣流使4-(4-溴噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3,5-二氣苯 甲腈(0.095 g,0.25 mmol)、6-乙基嘧啶-4-基胺(29 mg, 0.23 mmol) ' Pd2(dba)3(ll mg > 0.012 mmol) ' XantPhos(14 mg,0.025 mmol)及碳酸铯(0.201 g,0.62 mmol)於二 °惡烧 (2.5 mL)中之混合物脫氣。在70°C下加熱反應混合物16小 時》在冷卻至室溫之後,以水稀釋所得混合物且經由以 DCM洗滌之Celite®過濾》再以DCM萃取水相且乾燥 (MgS04)經合併之有機層,且在減壓下濃縮。藉由依次以 • 含 0-100% EtOAc之戊烷、含 20-60%梯度 MeOH之 H20 + 1 ]\4 11(:1(1_25 1111^於各25 111[溶離劑中)溶離的矽膠急驟(:18管 柱層析純化所得殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓 下濃縮。將所得固體懸浮於混合物DCM/EtOAc/MeOH中且 以NaHC03飽和溶液洗滌,接著乾燥且在減壓下濃縮。進 一步藉由以含0-50% EtOAc之DCM溶離的矽膠管柱層析純 化,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(30 mg,28%產 率)。NMR (400 MHz,DMSO-i/tf): δ 10.70 (br s,1H), 158683.doc • 221· 201217387 8.66 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H); 7.84 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.67 (q, y=7.6
Hz,2H), 1.23 (t,/=7.6 Hz,3H)。LCMS(方法 C) : RT=3.81 分鐘,m/z: 427 [M+H+]。 實例129 3,5-二氣-4-【4-(6-乙基嘧啶_4·基胺基)噻唑并[5,4_c】吡啶2· 基卜苯甲醯胺
幺離出3,5-二氣-4-[4-(6-乙基。密咬-4-基胺基)〇塞π坐并[5,4-c]比咬-2-基]-苯曱腈之管柱接著進一步以含〇_1〇% Me〇H 之DCM溶離’得到呈黃色固體狀之標題化合物(8 mg,7〇/。 產率)。NMR (300 MHz,DMSO〇: δ 10.65 (s,1H), 8.65 (d, «/=1.2 Ηζ,1Η),8.45 (d,《7=5.6 Ηζ,1Η),8.32 (br s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 2.66 (q, •/=7.6 Hz, 2H),1.22 (t, /=7.6 Hz,3H)。LCMS(方法 C): RT—2.95分鐘,m/z: 445 [m+H+] 〇 實例130 4-【4·(6-胺基嘧啶_4·基胺基)噻唑并[5,4 c】吡啶_2基】_3氣_ 5-氟苯甲腈鹽酸鹽
158683.doc -222· 201217387 步驟1· [2-(2-氣-4-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶-4- 基】·胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使4-(4-溴噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苯甲腈(0.118 g’ 0.320 mmol)胺基甲 酸第三丁酯(0.187 g,1.60 mmol)、Pd2(ciba)3(0.015 g, 0.016 mmol)、XantPhos(0.019 g,0.032 mmol)及填酸鉀 (0.136 g,0_64 mmol)於甲苯(2.0 mL)及水(0.3 mL)中之混 合物脫氣。在60°C下加熱反應混合物4小時。在冷卻至室 溫之後,經由Celite®過濾粗混合物,以EtOAc洗滌,且在 II 減壓下濃縮濾液。藉由以含0-20% EtOAc之環己烷溶離的 石夕膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題 化合物(173 mg’ 定量)。4 NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.35 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=\A Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 1.56 (s,9H)。 步驟2· 4-(4-胺基噻唑并[S,4-c]地啶-2-基)-3-氣-5-氟苯甲 腈。在密封小瓶中在50°C下加熱[2-(2·氣-4-氰基-6-氟苯 ® 基)噻唑并[Kc]吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(〇 32〇 mmol)於HC1(4 N於二噁烷中,2.5 mL)中之混合物3小時。 在冷卻至室溫之後,在減壓下移除揮發物且使所得殘餘物 在EtOAc與NaHC〇3飽和溶液之間分配。以Et〇Ac萃取水 相,且以鹽水洗滌經合併之有機層,乾燥(Na2S〇4)且在減 壓下濃縮至乾燥,得到呈黃色固體狀之標題化合物(歷經 兩步為 76 mg,78%產率)。A NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=\A Hz, 1H)} 7.53-7.46 158683.doc -223 - 201217387 (m,2H),4.84 (s,2H)。 步驟3. {6-[2-(2-氣-4-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吨啶-4-基胺基】-嘧啶-4-基卜雙胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使 4-(4-胺基噻唑并[5,4_c]。比啶-2-基)-3-氯-5-氟苯甲腈(0.068 g,0.224 mmol)、(6-氯嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯 (0.085 g,0.257 mmol)、XantPhos(0.013 g,0.022 mmol) 及 Cs2C〇3(0.182 g,0.56 mmol)於二 °惡烧(2.5 mL)中之混合 物脫氣。添加 Pd2(dba)3(0.010 g,0.011 mmol)且在 80°C 下 加熱反應混合物1小時。在冷卻至室溫之後,經由Celite® φ 過濾粗反應混合物,以EtOAc洗滌,且在減壓下濃縮濾 液。藉由以含0-30% EtOAc之環己烷溶離之矽膠管柱層析 純化所得殘餘物,得到呈黃色油狀之標題化合物(5 8 mg, 430/。產率)。NMR (400 MHz,CDC13): δ 8·60 (s,1H), 8.45 (d, J=5J Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J=\A Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H),1.54 (s,18H)。 步驟4. 4-丨4-(6-胺基嘧啶_4_基胺基)噻唑并【5,4_c】吡啶_2_ · 基】-3-氣-5-氟苯甲腈鹽酸鹽。在45〇c下加熱{6_[2_(2_氣_4_ 氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基]_嘧啶_4基卜 雙胺基甲酸第三丁酿(0 058 g,〇 〇97 mm0_HCl(1.25 N 於異丙醇中,2 mL)中之混合物24小時。在冷卻至室溫之 後,過濾粗反應混合物且以異丙醇洗滌所得固體,接著在 減壓下乾燥。在異丙醇中音波處理由此獲得之固體1小 時,接著過濾且在減壓下乾燥,得到呈黃色固體狀之標題 158683.doc •224· 201217387 化合物(35 mg,91%產率)。NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 11.48 (s,1H),8.52-8.46 (m,2H),8.32-8.6 (m,3H),7.94 (d, /=5.7 Hz,1H),6.97 (s,2H)» LCMS(方法 C): RT=3.〇4 分鐘,m/z: 398 [M+H+]。 實例131 ΛΜ2-(4-胺基-2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-嘧啶- 4,6-二胺鹽酸鹽
步驟1.丨3,5-二氣-4-(4-氣噻唑并[5,4-c]吹啶-2-基)-苯基】- 胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使4-氯-2-(2,6-二氯-4-碘苯 基)噻唑并[5,4-c]吡啶(0.40 g,0.905 mmol)、胺基曱酸第 二丁醋(0.159 g ’ 1.36 mmol)、XantPhos(0.053 g,0.091 mmol)及 K3P〇4(〇.384 g,1.81 mmol)於曱苯(9 mL)及水(1.5 mL)中之混合物脫氣。接著添加Pd2(dba)3(〇 〇41 g,〇 〇45 mmol)且使用微波輻射在85°C下加熱反應混合物2小時,接 著在10 0 C下以熱學方法加熱18小時。在冷卻至室溫之 後’使粗殘餘物在水與EtOAc之間分配。以EtOAc進一步 萃取水相(2次)且以鹽水洗滌經合併之有機層,乾燥 (MgSCU)且在減壓下濃縮。藉由以含〇1〇% Et〇Ac之環己 烧溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈灰白色固 體狀之標題化合物(0.352 g,90°/。產率)。LCMS(方法D): RT=4.68分鐘,m/z: 430 [M+H+]。 158683.doc •225- 201217387 步驟2. {6-[2-(4-第三丁氧羰基胺基-2,6-二氯苯基)噻唑 并[5,4-c]»比啶-4-基胺基]-嘧啶-4-基}-雙胺基甲酸第三丁 酯。以氬氣流使[3,5-二氣-4-(4-氣噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯基]-胺基曱酸第三丁酯(0.150 g,0.35 mmol)、(6-胺 基嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯(0.118 g,0.38 mmol)、 XantPhos(0.020 g,0.035 mmol)及 Cs2CO3(0.285 g,0.875 mmol)於二。惡烧(4 mL)中之混合物脫氣。接著添加 Pd2(dba)3(0.016 g,0.017 mmol)且在密封小瓶中在 80°C 下 加熱反應混合物2小時。在室溫下靜置1 8小時之後,在 80°C下加熱所得混合物5小時。在冷卻至室溫之後,使粗 反應混合物在水與EtOAc之間分配。以EtOAc進一步萃取 水相(2次)且以鹽水洗滌經合併之有機層,接著乾燥 (MgS〇4)且在減壓下濃縮。藉由以含0-20% EtOAc之環己 烷溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈黃色固體 狀之標題化合物(86 mg,35%產率)。LCMS(方法D): RT=4.80分鐘,m/z: 704 [M+H+]。 步驟3._^-[2-(4-胺基-2,6-二氣苯基)嗟嗤并[5,4-(:]〇111咬-4-基]-嘧啶-4,6-二胺鹽酸鹽。在氮氣氛圍下在5〇。(:下加熱{6-[2-(4-第三丁氧羰基胺基-2,6-二氣-苯基)噻唑并[5,4_c]l^ 咬-4-基胺基]-鳴咬-4-基}-雙胺基甲酸第三丁酯(86 mg, 0,122 mmol)之HC1(4 N於二噁烷中,3 mL)溶液3小時。在 冷卻至室溫之後,過遽反應混合物且收集固體且依次以一 β惡烧、1 % MeOH/DCM洗務’得到呈灰白色固體狀之標題 化合物(55 mg,100°/。產率)。NMR (400 MHz,DMSO- 158683.doc •226· 201217387 d6y δ 11.40 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.28 (br s,2H)。LCMS(方法 C) : RT=2,81 分鐘,m/z: 404 [M+H+]。 實例132 [2-(4-胺基_2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c】。比啶-4-基】-(6-甲基 嘧啶-4-基)-胺
步驟1. {3,5-二氣-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基】-苯基}-胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使 [3,5-二氣-4-(4-氯噻唑并[5,4-c]。比啶-2-基)-苯基]-胺基甲酸 第三丁酯(0.30 g,0.697 mmol)、6·曱基喷唆-4_ 基胺(0.073 g,0.77 mmol)、XantPhos(0.040 g,0.0696 mmol)及 Cs2CO3(0.454 g,1.39 mm〇l)於二噁烧(i〇 mL)中之混合物 脫氣。添加 Pd2(dba)3(0.032 g,0.035 mmol)且在 85°C 下加 熱反應混合物18小時。在冷卻至室溫之後,經由Celite®過 濾粗反應混合物’以EtOAc洗滌,且在減壓下濃縮遽液。 藉由以含0-30% EtOAc之石油醚溶離之矽膠管柱層析純化 所得殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.238 g, 68% 產率)。LCMS(方法 D) : RT=3.14 分鐘,m/z: 5〇3 [M+H+] 〇 步驟2. R-(4-胺基-2,6-二氣苯基)噻唑并【5,4_c】11比啶_4_ 158683 .doc •227· 201217387 基】-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。在氮氣氛圍下在5〇。^下加熱 {3,5-二氣-4-[4-(6-甲基〇密咬-4-基胺基)〇塞〇坐并[5,4-(;]0比咬-2-基]-苯基}-胺基甲酸第三丁酯(235 mg,0.467 mmol)於含 4 N HC1之二噁烷(10 mL)中之溶液3小時。在冷卻至室溫 之後,過渡反應混合物且收集沈澱物。藉由以含〇-5% 2 N NH3/MeOH之EtOAc溶離的矽膠管柱層析純化由此獲得之 固體,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(142 mg,75%產 率)。NMR (400 MHz,DMSO〇: δ 10.54 (s,1H),8.62 (d5 /=1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。LCMS(方法 C) : RT=2.97分鐘,m/z: 403 [M+H+]。 實例133 {4-[4-(6-胺基喊淀-4-基胺基)咳唾并[5,4_(;]吼咬_2-基〗_3,5_ 二氣苯基卜甲醇甲酸鹽
步驟1. {6-[2-(2,6-二氣-4-羥基甲基苯基)噻唑并【5,4_^吡 咬-4-基胺基卜喊唆-4-基}-雙胺基甲酸第三丁酷。以氬氣流 使[3,5-二氣-4-(4-氣噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯基]-曱醇 (0.270 g,0.78 mmol)、(6-胺基嘧啶-4·基)-雙胺基曱酸第 三丁酯(0.267 g ’ 0.86 mmol)、XantPhos(0.045 g,0.078 mmol)及 Cs2CO3(0.635 g,1.954 mmol)於二噁炫(6 mL)中之 158683.doc -228- 201217387 混合物脫氣。添加 Pd2(dba)3(0.036 g,0.039 mmol) Η 在 80°C下加熱反應混合物5小時。在冷卻至室溫之後,使粗 殘餘物在室溫下靜置18小時,接著經由Celite®過濾,以 EtOAc洗條。以水洗滌有機層且以EtOAc進一步萃取水相 (2次)。乾燥(MgS〇4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉 由以含0-30% EtOAc之環己烷溶離之矽膠管柱層析純化所 得殘餘物,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(〇. 1 50 g, 31。/。產率)。LCMS(方法 D) : RT=3.99 分鐘,m/z: 619 ❹ [M+H+]。 步驟2.{4-[4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-<:】吡啶-2-基]-3,5-二氣-苯基}甲醇甲酸鹽。在氮氣氛圍下在5〇°c下 加熱{6-[2-(2,6 -二氣-4-經基甲基苯基)喧β坐并[5,4-c]n比咬· 4-基胺基]-嘧啶-4-基}-雙胺基甲酸第三丁酯(147 mg,0.24 mmol)之HC1(1.25 N於異丙醇中,3 mL)溶液18小時。在冷 卻至室溫之後’過濾反應混合物且收集固體且以異丙醇洗 條。藉由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μιη C18,25 分 •’ 鐘梯度20·60%,含〇·1% HC02H 之 Me0H/H20)純化固體, 得到呈黃色固體/泡沐狀之標題化合物(45 mg,41 %產 率)。NMR (400 MHz,DMSO-A): δ 10.08 (s,1H),8.38 (d,J=5.6 Ηζ,1Η),8.20 (s, 1Η),8.12 (s,1Η),7.73 (d,J=5.6 Hz,1H),7.64 (s,2H),6.86 (s,1H),6.65 (s,2H),4.63 (s, 2H)。LCMS(方法 C) . RT=2.70 分鐘,m/z: 419 [M+H+]。 實例134 _/\^-[2-(4-胺基甲基-2,6- —氣苯基)嗟唾并[5,4-c]0rti唆-4-基卜 158683.doc •229- 201217387 嘧啶-4,6-二胺鹽酸鹽
步驟1. {6-[2-(2,6-二氯-4-氰基苯基)嗟嗤并【5,4-c] »比咬_ 4-基胺基]-嘧啶-4-基}-雙胺基甲睃第三丁酯。以氬氣流使 4-(4-胺基噻唑并[5,4-c]°比啶-2-基)-3,5-二氣苯曱腈(0.370 g,1 · 1 5 mmol)、(6-氣响D定-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯 (0.437 g,1.32 mmol)、XantPhos(0.067 g,0.115 mmol)及 Cs2CO3(0.938 g,2.88 mmol)於二 °惡烧(6 mL)中之混合物脫 氣。添加 Pd2(dba)3(〇.〇53 g,0.058 mmol)且在 80°C 下加熱 反應混合物1小時。在冷卻至室溫之後,經由Celite®過滤 粗殘餘物,以EtOAc洗滌。在濾液中形成沈澱物且藉由過 濾收集(42 mg)。以水洗滌有機層且以***進一步萃取水 相(3次)。乾燥(MgSCU)經合併之有機層且在減壓下濃縮。 將所得殘餘物與藉由過濾獲得之固體(42 mg)合併且藉由 以含0-40%***之石油醚溶離的矽膠管柱層析純化,得到 呈黃色固體/泡沫狀之標題化合物(0.293 g,42%產率)。 LCMS(方法 D) : RT=4.46 分鐘,m/z: 614 [M+H+]。 步驟2. {6-[2-(4_胺基甲基_2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-基胺基]-嘧啶-4-基}-雙胺基甲酸第三丁酯。在下 且在氮氣氛圍下向{6-[2-(2,6-二氣-4-氰基苯基)噻唑并[5,4_ c]吡啶-4-基胺基]-嘧啶-4-基}-雙胺基曱酸第三丁酯(〇 1〇 g ’ 0.163 mmol)之 MeOH(l mL)溶液中添加 2 N NH3 於 158683.doc -230- 201217387
MeOH(0.407 mL,0.815 mmol)及 CoC12.6H20(39 mg, 0.163 mmol)中之溶液,接著添加硼氫化鈉(3 i mg,〇 815 mmol)。在〇°C下攪拌反應混合物15分鐘,接著藉由添加 HC1(1 N,2 mL)來淬滅。在減壓下移除揮發物且將所得殘 餘物負載於Isolute® SCX-2濾筒上。以MeOH洗務渡筒且以 0.2 N NH3之MeOH溶液溶離產物。合併基本溶離份且在減 壓下濃縮’得到標題化合物(60 mg),將其與按照相同方 法使用{6-[2-(2,6 -二氣-4-氰基苯基)嗟n坐并[5,4-〇]°比咬-4-❹ 基胺基]-°密°定-4-基}-雙胺基甲酸第三丁 g旨(0.164 g,0.270 mmol)獲得之粗物質合併。藉由以含2% NH3/MeOH之 EtOAc溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到標題化 合物(48 mg,18°/。產率)。LCMS(方法D) : RT=2.71 分鐘, m/z: 618 [M+H+]。 步驟3. iV-[2-(4-胺基甲基-2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c】吡 啶-4-基]-嘧咬-4,6-二胺鹽酸鹽。在氮氣氛圍下在45。(:下加 熱{6-[2-(4-胺基曱基-2,6-二氣苯基)〇塞〇坐并[5,4-〇]0比。定-4-❸ 基胺基]-嘧啶-4-基}-雙胺基曱酸第三丁酯(47 mg,0.076 mmol)於HC1(4 N於二噁烷中,3 mL)中之懸浮液3小時。在 冷卻至室溫之後,過濾反應混合物且收集固體,接著以二 °惡烧洗蘇,接著以***、DCM、EtOAc洗務且最終以 CH3CN洗丨條’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(31 mg, 90%產率)。NMR (400 MHz,DMSO-A): δ 8.63-8.40 (m, 5H),7.93-7.87 (m,3H),4‘19 (q,·7=5·4 Hz, 2H)。LCMS(方 法 C) : RT=1.93 分鐘,m/z: 418 [M+H+]。 158683.doc •231· 201217387 實例135 [2-(4-胺基甲基-2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c】〇比啶·4-基卜(6 甲基嘧啶-4-基)-胺雙甲酸鹽
在0°C下在氮氣氛圍下一次性將NaBH4(0.137 g,3.63 mmol)添加至3,5-二氣_4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基]苯曱腈(〇 5〇 g,i 21 mm〇1)、含2 N Nh3 之 MeOH(3.03 mL,6.05 mmol)及 COCl2.6H2〇(0.288 g, 1.21 mmol)於MeOH(l〇 mL^THF(15 mL)之混合物中的溶 液中。在0 C下攪拌0.5小時之後,藉由添加1 n HC1( 15 mL)淬滅反應混合物,接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物 負载於以MeOH洗滌之ls〇iute® scx_2濾筒上且以2 M Nh3 之MeOH溶液溶離產物。合併相關溶離份且在減壓下濃 縮。將此粗產物與藉由使與3,5_二氣_4_[4_(6_甲基嘧啶_4_ 基胺基)噻唑并[5,4-C]D比啶-2-基]-苯甲腈(0.050 g,〇.121 mmol)在相同反應條件下反應獲得之其他產物合併。依次 藉由以含0-2% 2 M NH3/MeOH之EtOAc溶離的石夕膠急驟層 析、逆相 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μηι C18,梯度 10- 40% ’含0.1% HC02H之MeOH/H20)純化所得經合併之粗殘 餘物’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(〇 〇72 g,13。/〇產 率)。咕 NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 8.63 (d,/=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d3 7=5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.83 (d, /=5.6 158683.doc •232· 201217387
Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) » LCMS(方法 C) : RT=2.10分鐘,m/z: 417 [M+H+]。 實例136 [2-(2,6-二氣-4·甲氧基苯基)噻唑并[5,4-c】吡啶-4-基】-(6-甲 基嘧啶-4-基)-胺
步驟1· 4-氣-2-(2,6-二氣-4-甲氧基苯基)噻唑并[5,4-c]吡 啶。以氬氣流使4_氯-2-(2,6-二氣-4_碘苯基)噻唑并[5,4-c] 吡啶(0.300 g,0.68 mmol)、外消旋2-二第三丁基膦基-1,1'_ 聯萘(0.035 g,0.0884 mmol)、Pd(OAc)2(〇.015 g, 0.068 mmol)、Cs2CO3(0.332 g,1.02 mmol)及 MeOH(0.275 mL ’ 6.8 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物脫氣且在70°C下 加熱反應混合物18小時。在冷卻至室溫之後,再添加外消 旋 2-二第三丁基膦基-U,-聯萘(〇.〇35 g)及pd(〇Ac)2(〇 〇15 g)。接著以氬氣流使所得混合物脫氣且在7〇〇c下加熱18小 時。經由Celite㊣過濾粗反應混合物且將濾液與按照相同方 法使用4-氯-2-(2,6-二氯-4-蛾苯基)嗟唾并[5,4-c] u比α定(〇 46 mmol)獲得之兩種粗反應混合物合併。在減壓下移除揮發 物且藉由以含0-10%***之石油醚溶離的矽膠管柱層析純 化所得殘餘物,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(116 mg ’ 30%產率)。LCMS(方法 D) : RT=4 34 分鐘,m/z:⑷ [M+H+] 〇 158683.doc -233 - 201217387 步驟2. [2-(2,6-二氣-4-甲氧基苯基)噻唑并【5,4-c】吡啶·4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。以氬氣流使4-氣-2-(2,6-二氣-4-甲氧基苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶(0.113 g,0.328 mmol)、 6-甲基嘴咬-4-基胺(0.031 g,0.328 mmol)、XantPhos (0.019 g ’ 0.033 mmol)、Pd2(dba)3(0.015 g,0.0164 mmol) 及Cs2CO3(0.213 g’ 0.655 mmol)於二"惡烧(3 mL)中之混合 物脫氣且在8 5 °C下加熱反應混合物18小時。在冷卻至室溫 且在室溫下靜置56小時之後,再添加XantPhos(0.019 g)及 Pd2(dba)3(0.015 g)。接著以氬氣流使所得混合物脫氣且使 用微波輻射在110°C下加熱1小時。再添加XantPhos(0.01 〇 g)、Pd2(dba)3(0.008 g)及 6-甲基嘧啶-4-基胺(0.006 g),接 著以氬氣流使所得懸浮液脫氣且使用微波輻射在11CTC下 加熱1小時。粗反應混合經Celite®過濾且在減壓下濃縮濾、 液。依次藉由以含0-2% MeOH之DCM溶離的矽膠管柱層 析、逆相 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μπι C18,30分鐘梯 度10-80%,含0.1%11(:02^1之(:1130〜1120)純化所得殘餘 物’得到呈灰白色固體狀之標題化合物(36 mg,26%產 率)。巾 NMR (400 MHz,DMSO-A): δ 8.91 (s,1H),8.54 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (s,2H),3.92 (s,3H),2.49 (s,3H)。LCMS(方法 D): RT=3.65 分鐘,m/z:418 [M+H+]。 實例137 [2-(4-氮雜環丁-3_基-2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡咬·4_ 基]-(6-甲基喊咬-4-基)·胺 158683.doc •234· 201217387
步驟1· 3-[3,5-二氣-4-(4-氣喧峻并[5,4-c】e比咬-2-基)-笨 基】-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯。在氬氣氛圍下攪拌鋅粉 (0.116 g ’ 1.77 mmol)及 Celpure P65(0.025 g)30分鐘。添加 N>N-一甲基乙醯胺(〇·5 mL) ’接著添加i,2-二溴乙烧(0.014 mL,0.163 mmol)及三甲基矽烷基氣(0.021 mL,0.163 ❶ mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘,接著添加3_峨 氮雜 %丁烧-1-甲酸第二丁醋(0.385 g’ 1.36 mmo 1)之 iV, 二甲基乙醯胺(1 mL)溶液且在室溫下繼續攪拌15小時。過 濾所得混合物且將濾液添加至先前以氬氣流脫氣之4_氯_2_ (2,6- 一氯-4-磁苯基)-嗟吐并[5,4-c] η比唆(0.30 g,0.68 mmol)、PdCl2(dPPf).DCM (0.052 g,0.068 mmol)及 Cul (0.016 g,0.088 mmol)於Λ/Ί-二甲基乙醯胺(4 mL)中之懸 浮液中。在80°C下加熱反應混合物2小時,接著使其冷卻 φ 至室溫。使粗混合物在***與水之間分配且以乙鍵萃取水 相(2次)。以鹽水洗滌經合併之有機層,乾燥(MgS〇4)且在 減壓下濃縮。藉由以含〇_70°/〇 Εΐ;2〇之石油醚溶離的矽膠管 柱層析純化所得殘餘物’得到呈灰白色固體狀之標題化合 物(108 mg ’ 34%)。LCMS(方法 D) : RT=4.66 分鐘,m/z: 470 [M+H+]。 步驟2. 3-{3,5-二氣_4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并 [5,4-c】吡啶-2-基卜苯基}•氮雜環丁烷甲酸第三丁酯。以 158683.doc -235 - 201217387 氬氣流使3-[3,5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5,4_c]吡啶-2-基苯 基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.106 g ’ 〇·225 mmo1)、 6-甲基嘧啶 _4_ 基胺(0.024 g,0.248 mmol)、XantPhos (0.013 g,〇·〇23 mmol)、Pd2(dba)3(〇.010 g ’ 0.0113 mmol) 及Cs2CO3(0.i47 g,0.45 mmol)於二噁烧(2 mL)中之混合物 脫氣。在85°C下加熱反應混合物I8小時。再添加 Pd2(dba)3(〇_〇〇5 g)、XantPhos(0.007 g)及6-甲基嘧啶-4-基 胺(0.006 g)且在85°C下加熱混合物18小時。在冷卻至室溫 之後,經由Celite®過濾粗反應混合物且在減壓下濃縮濾 液。藉由以含0-90% EtOAc之石油醚溶離之矽膠管柱層析 純化所得殘餘物,得到呈淺黃色玻璃狀之標題化合物(64 mg,52%產率)。’η NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.71 (s, 1Η), 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, 7=5.6
Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 4.39 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.02- 3.92 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。 步驟3. [2-(4·氮雜環丁 _3_基_2,6_二氣苯基)噻唑并丨5 4 c】 吡啶-4-基】-(6-甲基嘧啶_4_基)_胺。將Ηα(4 Νκ二噁烷 中,5 mL)添加至3-{3,5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶_4_基胺基)
噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苯基}-氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁 醋(0.062 g,〇.114 mmGl)中。在机下加熱懸浮液i小時, 接著冷卻至至溫。在減壓下移除揮發物且以E⑴Ac/DC]v^^ 合物濕磨所得殘餘物,接著藉由以含〇_5% 2 NNH3/Me〇H 之觀溶離的矽膠管柱層析純化,得到呈灰白色固體狀之 158683.doc •236· 201217387 標題化合物(20 mg,40% 產率)。4 NMR. (400 MHz, CDC13): δ 8.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (t, /=7.6 Hz, 2H), 3.61 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。LCMS(方法 C) : RT=2.21 分鐘,m/z: 443 [M+H+]。 實例138 [2-(2,6-二氣-4-環丙基苯基)噻唑并[5,4-c]咕啶-4-基]-(6-甲 II 基嘧啶-4-基)_胺
步驟1, 4-氣-2-(2,6-二氣-4-環丙基苯基)噻唑并[5,4-c]吡 啶。以氬氣流使4-氯-2-(2,6-二氣-4-碘苯基)噻唑并[5,4-c] 0比0定(0.20 g,0.45 mmol)、環丙基麵酸(0.051 g ’ 0.59 mmol)、Pd(OAc)2(〇.005 g ’ 0-023 mmol)、P(Cy)3(:%·己 基膦)(0.013 g,0.045 mmol)及填酸狎(0.336 g ’ 1.58 mmol)於曱苯(4 mL)及水(0.2 mL)中之混合物脫氣’接著在 100°C下加熱18小時。在冷卻至室溫之後’經由Celite⑥過 濾粗反應混合物’以Et0Ac洗滌。以Et0Ac萃取水層且以 鹽水洗滌經合併之有機層’接著乾燥(Mgs〇4)且在減壓下 濃縮。將所得殘餘物與藉由使4_氯_2-(2,6-二氣-4-蛾苯基)-嗟吐并[5,4-c]0比。定(〇.!〇 g,〇·23 mmol)在相同反應條件下 反應且藉由以含Et;2〇之石油醚(40-60C)溶離的碎膠 158683.doc -237- 201217387 管柱層析純化所獲得之粗反應混合物(79 mg)合併,得到 呈黃色/橙色固體狀之標題化合物(148 mg,61%)。 LCMS(方法D) : RT=4.69分鐘,m/z: 355 [M+H+]。 步驟2. [2·(2,6-二氣-4-環丙基苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺》以氬氣流使4-氣-2-(2,6-二氣-4-環丙基苯基)噻唑并[5,4-c]。比啶(0.148 g,0.416 mmol)、 6-甲基嘧啶-4-基胺(0.044 g,〇·458 mmol)、XantPhos (0.024 g ’ 0.0416 mmol), Cs2CO3(0.271 g,0.832 mmol)及 Pd2(dba)3(0.019 g,0.021 mmol)於二噁烧(1 mL)中之混合 物脫氣’接著在微波反應器中在15〇t下輻射〇,5小時。在 冷卻至室溫之後,經由Celite®過濾粗反應混合物,以 DCM洗滌’且在減壓下濃縮濾液。依次藉由以含 MeOH之DCM溶離的石夕膠管柱層析、逆相hplc (Phenomenex Gemini 5 μπι C18,30分鐘梯度 50-90%,含 0.1°/〇 HC〇2H之MeOH/H2〇)純化所得殘餘物,得到標題化 合物(7 mg,4%產率)。咕 NMR (400 MHz,DMSO-A): δ 10.63 (s, 1H), 8.63 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H),7.82 (d,·7=5.6 Hz, 1H),7.62 (s,1H),7.45 (s,2H),2.40 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H)} 1.13-1.07 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)。LCMS(方法 C) : RT=4.17分鐘,m/z: 428 [M+H+]。 實例139 N-(3,5-—氯- 4-(4-(6 -甲基嚷咬-4-基胺基)嗟唾并[5,4_c】^ 咬-2-基)苯基)己酿胺 158683.doc -238- 201217387
步驟1. I-丨3,5-二氣-4-(4-氣噻唑并[5,4-c】吡啶-2-基)苯 基】-乙醢胺。以氮氣流使4-氯-2-(2,6-二氯-4-碘苯基)噻唑 并[5,4-c]° 比咬(0.150 g,0.34 mmol)、乙醯胺(0.024 g, 0.41 mmol)、碘化銅(ιχ0.010 g,0.05 mmol)、二曱胺基-乙酸(0.007 g,0.068 mmol)及磷酸鉀(0.3 60 g,1.70 mmol) ® KDMSOU mL)中之混合物(1 mL)脫氣,接著在80°C下加 熱16小時。在冷卻至室溫之後,使粗反應混合物在Et〇Ac 與水之間分配。以鹽水洗滌有機層,接著乾燥(Na2S〇4)且 在減壓下濃縮。藉由以含50% EtOAc之環己烷溶離的矽膠 管柱層析純化所得殘餘物,得到呈淺黃色固體狀之標題化 合物(52 mg,45%產率)。NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.52 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, 7=5.6 Hz, 1H),7.72 (s,2H),2.23 (s,3H) 〇 ® 步驟2. iV-{3,5-二氣-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并 [5,4-c〗》比啶-2-基】-笨基卜乙醢胺β以]^2流使ΑΓ-[3,5-二氯-4-(4-氣噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯基]-乙醯胺(0.057 g,0.15 mmol)、6-曱基嘧啶-4-基胺(0.020 g,0.18 mmol)、 Pd2(dba)3(0.007 g ’ 0.0075 mmol)、XantPhos(0.017 g, 0.03 mmol)及 Cs2C03(〇.〇98 g,0.30 mmol)於二。惡烧(2 mL) 中之混合物脫氣’接著在150°C下微波輻射30分鐘。在冷 卻至室溫之後,使粗反應混合物在EtOAc與水之間分配。 158683.doc -239- 201217387 以鹽水洗滌有機層’接著乾燥(NhSCU)且在減壓下濃縮β 藉由依次以含50-100% EtOAc之環己烧、含1% Me〇H之 EtOAc溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈淺黃 色固體狀之化合物(21 mg,31%產率)e NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ 10.62 (s, 1H), l〇.53 (s, 1H), 8.63 (d, «7=1.2 Hz,1H),8.44 (d,《7=5.6 Hz,1H), 7.89 (s, 2H),7.82 (d,·7-5·6 Hz,1H), 7.61 (s,1H),2.39 (s,3H),2.13 (s,3H)。 LCMS(方法 C) · RT=3.02 分鐘,m/z: 445 [M+H+]。 實例140 [2-(2·氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4_c】0比啶·4基】_(6甲基 嘧啶-4-基)-胺
步驟1,2-氯-ΛΓ-(3,5-二氟吡啶_4_基)_6_氟苯甲醯胺。在 〇 C下在氬氣下將2-氯-6-氟苯甲醯氣(13 6 g,71 6 mm〇1) 歷經10分鐘逐滴添加至3,5-二氟-吡啶_4_基胺(7.7 g,593 mmol)之吡啶(1〇〇 mL)溶液中’且在〇〇c下攪拌反應混合物 3小時。在減壓下移除揮發物且以1 n HC1( 100 mL)處理所 得殘餘物。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時,接著藉由過 濾收集固體,以水洗滌。獲得2_氣_#_(3,5_二氟吡啶_4•基)_ 6-敦苯曱醯胺(LCMS(方法e) : rt=2.83分鐘,m/z: 287 [M+H+])與2-氯-#-(2-氣-6-氟苯曱醯基二氟吡啶·4_ 158683.doc -240- 201217387 基)-6-氟苯甲醯胺(LCMS(方法E) : RT=3 96分鐘,m/z: 々a [M+H+])(23 g)之混合物,其未經進—步純化即用於以下步 驟中。 在室溫下攪拌粗混合物(23 M Na〇H(2〇〇爪乙)於
MeOH(200 mL)中之懸浮液2小時。添加額外量之! m NaOH(2〇〇 mL)及Me〇H(2〇0 mL)且在室溫下繼續攪拌2小 時,接著在80t下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後,藉由 添加;農鹽酸(33 mL)使得混合物呈酸性。將懸浮液在真空 • 中蒸發至原始體積之一半且藉由過濾收集殘餘物,以水洗 滌且乾燥,得到呈乳膏固體狀之標題化合物(1丨6 g, 68〇/〇)。LCMS(方法 E) : RT=2.76 分鐘,m/z: 287 [M+H+]。 步驟2. 2-氣-TV_(3,5_二氟吼啶_4_基)6•氟苯甲亞胺醯 氣。在100°C下加熱攪拌之2-氯-#-(3,5-二氟吡啶_4·基)-6_ 氟苯曱醯胺(11.4 g,〇.〇4 mol)於亞硫醯氯(100 mL)中之懸 浮液18小時。在冷卻至室溫之後,在減壓下移除揮發物。 將所得殘餘物與甲苯(1〇〇 mL)共沸。以***濕磨粗殘餘 ® 物,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(121 g,定量 LCMS(方法 E) · RT=3.88分鐘,m/z: 305 [M+H+]。 步驟3· 2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟嗟唾并[5,4-<;】咐咬。在 150°C下加熱攪拌之2-氯-JV_(3,5_二氟吼啶_4_基)_6_氟苯甲 亞胺醯氣(12.0 g,39.4 mmol)、硫脲(9.0 g,118 mmol)及 吡啶(12.7 mL,198 mmol)於異丙醇(200 mL)中之懸浮液 3.5小時。再攪拌一小時之後,藉由過濾收集所得沈澱 物。以Et3N(27 mL,0.197 mol)處理濾液且在150°C下繼續 158683.doc •241 · 201217387 加熱1 8小時《在冷卻至室溫之後,在減壓下移除揮發物且 使所得殘餘物在EtOAc(300 mL)與水(500 mL)之間分配。 以Et〇Ac(2x300 mL)萃取水相且乾燥經合併之有機層且在 減壓下濃縮》藉由含(M〇0%扮2〇之石油醚以溶離的矽膠 管柱層析純化所得殘餘物,接著以3:丨***:戊烷混合物(25 mL)濕磨’得到呈奶白色固體狀之標題化合物(4 6层, 41%)。LCMS(方法 F) : RT=3.39分鐘,m/z: 283 [M+H+]。 步驟4. 2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c】吼啶5-氧化 物。向冰冷卻之2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]»比啶 (4.0 g,14.16 mmol)之 DCM(50 mL)溶液中添加. CPBA(4.82 g ’ 0.028 mol)且在5°C下攪拌混合物1小時。再 添加m-CPBA(4.82 g’ 28.0 mmol)且在室溫下繼續攪拌18 小時。以DCM(5 0 mL)稀釋懸浮液且以碳酸卸溶液(1〇〇 mL)洗務。以DCM(2x50 mL)萃取水相且以水(1〇〇 mL)洗滌 經合併之有機層,接著乾燥(Na2S〇4)且在減壓下濃縮。以 乙驗(25 mL)濕磨所得殘餘物,得到呈白色固體狀之標題 化合物(3.1 g,73%) » LCMS(方法 E) : RT=2.70 分鐘,m/z: 299 [M+H+]。 步驟5. 4-氣-2-(2-氣-6-IL苯基)-7-氟嗟嗤并[5,4-c】e比咬。 在1 l〇°C下加熱攪拌之2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]0比咬5-氧化物(3.0 g,10.5 mmol)之填醢氯(50 mL)溶液45 分鐘。在冷卻至室溫之後,在減壓下移除揮發物且使所得 殘餘物在碳酸鉀飽和溶液(100 mL)與EtOAc(50 mL)之間分 配。以EtOAc(2x50 mL)萃取水相且以水(100 mL)洗務經合 158683.doc •242· 201217387 併之有機層,乾燥且在減壓下濃縮。藉由以含1〇%***之 戊烧溶離之矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈無色固 體狀之標題化合物(0.71 g,22%產率)。NMR (4〇〇 MHz, CDC13): δ 8.38 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, •7=8.2 Hz,1H),7.21 (t,>8.6 Hz,1H)。 步驟6. 4-溴-2-(2-氣-6-氟苯基)-7_氟嘆峻并[5,4_c】哺咬。 在室溫下在氬氣氛圍下將三甲基矽烷基溴(〇4 mL,3 mmol)添加至4-氣-2-(2-氯-6-氟苯基)-7 -氟。塞π坐并[5,4-c]°比 ❹ 啶(〇.3 17 g,1.0 mmol)之丙腈(10 mL)溶液中。在密封小瓶 中在85°C下加熱反應混合物3日,接著將其傾入冰冷卻之 碳酸鉀飽和溶液中。以DCM萃取所得混合物(2次)^乾燥 (NadO4)經合併之有機洗滌液且在減壓下濃縮,得到呈灰 白色固體狀之標題化合物(0.365 g,定量)。NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.39 (d, 7=1.9 Hz, 1H)} 7.51 (td, J=8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=8.2,1.1 Hz,1H),7.25-7.16 (m, 1H)。 步驟7.[2-(2-氣-6-氟苯基)-7-敗嗟唾并【5,4-〇]»»比咬-4-基】-® (6-甲基嘧啶-4_基)-胺。以氬氣流使4-溴-2-(2-氯-6-氟苯 基)-7 -氟0塞0坐并[5,4-c]0比。定(0.09 g,0.25 mmol)、6-甲基嘴 咬-4-基胺(0.027 g,0.25 mmol) ' XantPhos(0.015 g,0.025 mmol)及 Cs2C〇3(0.206 g,0.625 mmol)於二0惡院(2 mL)中之 混合物脫氣。添加Pd2(dba)3(0.012 g,0.0125 mmol)且在密 封小瓶中在70°C下加熱反應混合物5小時。在使其冷卻至 室溫後,將氬氣流鼓泡通過懸浮液且添加額外量之
Pd2(dba)3(0.010 g)及 XantPhos(0.010 g)。在80°C 下加熱反 158683.doc •243- 201217387 應混合物18小時。在冷卻至室溫之後,經由Ceiite@過濾粗 混合物,以EtOAc洗滌,且在減壓下濃縮濾液。藉由以含 0-100% EtOAc之戊烷溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘 物’接著以乙趟濕磨,得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (41 mg,42%產率)。NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.71 (s, 1Η), 8.30 (d, J=1.9 Hz, 1H)} 7.87 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.55 (s} 3H) e LCMS(方法 C) : RT=3.54 分鐘,m/z: 390 [M+H+]。 實例141 iV-【2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟嗟嗤并[5,4_c】urti咬_4_基】·喊咬_ 4,6-二胺鹽酸鹽
步驟1. [2-(2-氣-6·氣苯基)-7-氟嘆峻并[5,4_c】e比咬-4-基]- 胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使4-溴-2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶(0.440 g,1.22 mmol)、胺基曱酸第三 丁醋(0.714 g * 6.1 mmol)、XantPhos(0.071 g,0.122 mmol)及K3P〇4 (〇·530 g ’ 2.5 mmol)於甲苯(8 mL)及水(1.2 mL)中之混合物脫氣。添加Pd2(dba)3(0.056 g,0.061 mmol)且在密封小瓶中在70°C下加熱反應混合物3小時。在 冷卻至室溫之後,經由Celite®過濾粗混合物,以EtOAc洗 務。以鹽水洗滌有機層,接著乾燥(Na2S〇4)且在減壓下濃 縮。藉由以含0-50% EtOAc之戊烧溶離的矽膠管柱層析純 158683.doc •244- 201217387 化所得殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物(35〇 mg,72% 產率卜 LCMS(方法 D) : RT=4〇8 分鐘,m/z: 398 [M+H+] 〇 步驟2. 2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4_c】咕啶_4_基 胺。將HC1(4 N於二噁烷中,10 mL)添加至[2-(2-氣-6-氟苯 基)-7 -氟°塞°坐并[5,4-c]°比咬-4-基]•胺基曱酸第三丁g旨(0.350 g,0.8 8 mmol)中且在50eC下加熱反應混合物3小時。在冷 卻至室溫之後,在減壓下移除揮發物,得到呈灰白色固體 41 狀之標題化合物(270 mg,定量)。4 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.84 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, /=8.1
Hz, 1H),7.25 (t,/=8.7 Hz, 1H),2.90 (br s,2H)。 步驟3· {6-[2-(2·氣-6-氟苯基)_7·氟嘆唾并[5 4^】^咬_心 基胺基]-嘴咬-4-基}-雙胺基甲酸第三丁輯。以氬氣流使2_ (2-氣-6-敗苯基)-7-敦嗟嗤并[5,4-c]β比咬-4-基胺(〇. 130 g, 0.440 mmol)、(6-氣嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯(〇」89 g,0.57 mmol)、XantPhos(0.025 g,0.049 mmol)及 • Cs2C03(0.360 g ’ 1·10 mmol)於二噁烧(4.5 mL)中之混合物 脫氣。添加 Pd2(dba)3(0.070 g,0.022 mmol)且在 70°C 下加 熱反應混合物7小時。以DMF( 1.5 mL)稀釋所得混合物且以 氮氣流脫氣,隨後添加Pd2(dba)3(0.020 g)及XantPhos (0.025 g)。在80°C下加熱懸浮液18小時,接著冷卻至室 溫。經由Celite®過濾粗反應混合物,以EtOAc(50 mL)洗 滌且以鹽水洗滌濾液,接著乾燥(Na2S04)且在減壓下濃 縮。藉由依次以含0-50% EtOAc之戊烷、含0-20% EtOAc 158683.doc -245- 201217387 之DCM溶離的石夕膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈黃色 玻璃狀之標題化合物(1 86 mg)。LCMS(方法D) : RT=4.60 分鐘,m/z: 591 [M+H+]。 步驟4. iV-[2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟嗟吐并丨5,4-c] "Λ咬-4-基】-嘧啶-4,6-二胺鹽酸鹽。在室溫下在氬氣下向{6_[2_(2_ 氣-6-氟苯基)-7-氟售。坐并[5,4-c] η比咬-4-基胺基]-嘴咬-4-基}_雙胺基曱酸第三丁酯(0.186 g)於DCM(5 mL)中之混合 物中添加TFA(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小 時。在減壓下移除揮發物且將所得殘餘物溶解於DCM中且 依次以NaHC〇3飽和溶液、鹽水洗滌,接著乾燥(Na2S〇4) 且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5 μιη C18 ’ 35 分鐘梯度 20-80%,含 〇· 1% ΝΗ4ΟΗ 之 CH3CN/H2〇)純化所得殘餘物,得到呈灰白色固體狀之八_ [2-(2-氯-6-氟苯基)_7_氟》塞唑并[5,4-c]n比咬基]密咬-4,6-二胺(58 mg)。在室溫下將由此獲得之產物攪拌添加於 HC1(1.25 N於異丙醇申)中並保持18小時。在減壓下移除揮 發物,得到呈白色固體狀之標題化合物(歷經三步為64 mg,34%) » iH NMR (400 MHz,DMSO-A): δ 11.69 (br s, 1Η),8.51 (d,J=ll.5 Ηζ,1Η),8.32 (br s,1Η),7.80-7.71 (m, 1H), 7.64 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, 7=8.9 Hz, 1H), 7.05 (br s,1H)。LCMS(方法 C) : RT=3.18 分鐘,m/Z: 391 [M+H+]。 實例142 [2-(2,6-二氣苯基)-7-氟嗔唾并[5,4-c]®^咬_心基】_(6_甲基啦 15S683.doc -246- 201217387 咬-4-基)-胺
步驟1. 2,6-二氣-Λ/_(3,5-二氟唆-4-基)-苯甲酿胺。在 3C與5C之間的溫度下在氬氣下將2,6-二氣苯甲酿氯(13.7 mL,95.6 mmol)歷經1〇分鐘逐滴添加至3 5_二氟吡啶_4基 胺(10.37 g ’ 79.7 mmol)之吡啶(160 mL)溶液中。使反應混 • 合物升溫至室溫歷經1小時’接著在室溫下攪拌2小時。在 減壓下移除揮發物且以HC1(1 N,120 mL)處理所得殘餘 物。在室溫下攪拌所得懸浮液45分鐘且藉由過濾收集沈殿 物’以水洗條。獲得2,6-二氯-iV-(3,5-二I。比咬_4_基)_苯曱 醯胺與2,6-二氯-#-(2,6-二氯苯甲醯基)-τν_(3,5_二氟吡啶·4_ 基)-苯曱醯胺(22.0 g)之混合物。 在65°C下加熱此混合物(22.0 g)於1 N NaOH(20〇 mL)及
Me〇H(200 mL)中之懸浮液7小時,接著緩慢冷卻至室溫。 * 藉由逐滴添加12 N HC1,同時藉由使用冰浴控制放熱將混 合物pH值調節至4-5。使殘餘物在室溫下靜置丨8小時,接 著藉由過濾收集所得固體,以水洗滌,得到呈灰白色固體 狀之標化合物(歷經兩步為丨4.65 g,61%產率)。 LCMS(方法D) : RT=2.93分鐘,m/z: 303 [M+H+]。 步驟2. 2,6-二氯-7V-(3,5-二氟吡啶_4_基)-苯甲亞胺醮氣。 在氬氣下’在85°C下加熱攪拌之2,6-二氣二敦0比 咬-4-基)-笨曱酿胺(14.5 g’ 47.8 mmol)於亞硫酿氣(no 158683.doc •247- 201217387 mL)中之懸浮液20小時,接著在90°C下加熱26小時。在冷 卻至室溫之後’在減壓下移除揮發物,與曱苯共沸(3次), 得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.7 g,定量)。 LCMS(方法D) : RT=4.16分鐘,m/z: 321 [M+H+]。 步驟3. 2_(2,6 - 一氛苯基)-7 -象嗟嗤并[5,4-c】*ib咬。在氣 氣下,在85°C下加熱攪拌之2,6-二氯-ΛΓ-(3,5-二氟吡啶·4· 基)-苯甲亞胺醯氣(15.4 g,47.8 mmol)、硫脲(14.5 g, 0.191 mol)及吡啶(19.3 mL,0.239 mol)於異丙醇(250 mL) 中之懸浮液4小時。向該混合物中添加Et3N(4〇 mL,〇.287 mol)且在85°C下繼續加熱1 8小時。在冷卻至室溫之後,在 減壓下移除揮發物且使所得殘餘物在EtOAc(500 mL)與水 (500 mL)之間分配。以EtOAc(300 mL)萃取水相且以水洗 蘇經合併之有機層’接著乾燥(Na2S04)且在減壓下濃縮。 藉由以含0-50。/。EtOAc之戊烧溶離的矽膠管柱層析純化所 得殘餘物,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(8 5 g, 59%)。LCMS(方法 D) : rt=3.56 分鐘,m/z: 299 [M+H+]。 步驟4. 2-(2,6-二氣苯基)·7-氟噻唑并【5,4-c】吡啶5-氧化 物。在0°C下在氬氣下向冰冷卻之2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻 。坐并[5,4-c]吡啶(5.1 g,17.1 mmol)之DCM(70 mL)溶液中 添加m-CPBA(ll_77 g,68.2 mmol)歷經3分鐘。使反應混 合物緩慢升溫至室溫歷經1小時,接著在室溫下攪拌4小 時。以DCM(150 mL)稀釋所得混合物且以碳酸鉀飽和溶液 (100 mL)洗滌。添加額外量之DCM及水,接著添加MeOH (50 mL) »分離有機層,以水(300 mL)洗滌,乾燥(Na2S04) 158683.doc -248- 201217387
且在減壓下濃縮。以水濕磨所得殘餘物,在減壓下乾燥, 得到呈白色固體狀之標題化合物(6.50 g,定量)。[CMS (方法 F) : RT=2.76 分鐘 ’ m/z: 315 [M+H+]。 步驟5. 4-氯-2-(2,6-一氣苯基)-7-敦嗟峻并【5,4-c】 "it咬。 在回流下加熱攪拌之2-(2,6-二氯苯基)_7•氟噻唑并[5,4_c] 吡啶5-氧化物(0.095 g,0.30 mmol)之磷醯氣(3 mL)溶液〇·5 小時,接著在110°C下加熱15分鐘。藉由使2_(2,6-二氯苯 基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶5-氧化物(6.4 g,17.0 mmol)與 〇 墙醯氯(100 mL)反應及藉由在回流下加熱混合物3 〇分鐘, 從而以較大規模重複反應。在冷卻至室溫之後,使混合物 在室溫下靜置18小時’接著在回流溫度下加熱15分鐘。合 併兩種粗反應混合物且在減壓下移除揮發物。將粗殘餘物 溶解於EtOAc(200 mL)中且依次以碳酸鉀飽和溶液、水洗 務’接著乾燥(NadO4)。且在減壓下濃縮。藉由以含〇_ 20% EtOAc之戊烧溶離之石夕膠管柱層析純化所得殘餘物, 得到呈白色固體狀之標題化合物(3.42 g,49%產率)。1h ® NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m,3H)。 步驟6. 4-溴-2-(2,6-二氣苯基)-7-氟嘆唑并[5,4_c]吡唆。 在室溫下在氬氣下將三曱基石夕燒基溴(1.2 mL,9.0 mmol) 添加至4-氯-2-(2,6-二氯苯基)-7-氟售吨并[5,4_c] D比咬(1〇 g,3.0 mmol)之丙腈(30 mL)溶液中。在密封小瓶中在85<>c 下加熱反應混合物16小時。將所得混合物傾入冰冷卻之碳 酸鉀飽和溶液中。以DCM萃取產物(2次)且乾燥(Na2S〇4)經 158683.doc -249- 201217387 合併之有機層且在減壓下濃縮’得到呈灰白色固體狀之標 題化合物(1.17 g,定量)。LCMS(方法E) : RT=4.32分鐘, m/z: 379 [M+H+] 0 步驟7.【2-(2,6·二氣苯基)-7-氟噻唑并丨5,4-c】咕啶-4-基]- (6-甲基嘧啶-4-基)-胺。以氬氣流使4-溴-2-(2,6-二氯苯基)-7-氟 °塞 °坐并[5,4-c]11 比 σ定(〇_ 113 g ’ 0.3 0 mmol)、6- f 基嘴。定-4-基胺(0.036 g,0.33 mmol)、XantPhos(0.018 g,0.030 mmol)及 Cs2CO3(0.247 g,0.75 mmol)於二噁燒(2.5 mL)中 之混合物脫氣。添加Pd2(dba)3(0.014 g,0.015 mmol)且在 密封小瓶中在8 0 °C下加熱反應混合物3小時。在冷卻至室 溫之後,經由Celite®過濾粗反應混合物,以EtOAc洗滌, 且在減壓下濃縮濾液。藉由以含0-1 00% EtOAc之戊烷溶離 的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,接著以***濕磨,得到 呈灰白色固體狀之標題化合物(71 mg,58%產率)。 NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.68 (s, 1Η), 8.61 (d, /=1.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.71-7.66 (m,1H),7.42 (s,1H),2.38 (s,3H)。LCMS(方法 C): RT=3.73分鐘,m/z: 406 [M+H+]。 實例143 [2-(2,6-二氯苯基)-7-敗嗟也并[5,4_c]吼咬_4_基]-胺基曱酸 甲酯
158683.doc •250- 201217387 步驟1· 2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c】·*啶-4-基卜 胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使4-溴-2-(2,6-二氯苯基)-7-敗0塞0坐并[5,4-c]n比咬(0.60 g,1.6 mmol)、胺基甲酸第二丁 酯(0·936 g ’ 8.0 mmol)、XantPhos(0.093 g,〇·16 mmol)及 K3PO4 (0.678 g,3·2 mmol)於甲苯(10 mL)及水(2 mL)中之 混合物脫氣。添加Pd2(dba)3(0.073 g,0.08 mmol)且在密封 小瓶中在7 〇 C下加熱反應混合物3小時。在冷卻至室溫之 後,經由Celite®過濾粗反應混合物,以EtOAc洗滌。以 φ EtOAc進一步萃取水相且以鹽水洗蘇經合併之有機層,接 著乾燥(Na2S04)且在減壓下濃縮。藉由以含0-40% EtOAc 之戊烷溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈灰白 色/黃色固體狀之標題化合物(0.74 g)。LCMS(方法D): RT=4.26分鐘,m/z: 414 [M+H+]。 步驟2. 2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑并【5,4-c]吡啶-4-基 胺。在氬氣氛圍下在室溫下向2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-基]-胺基曱酸第三丁酯(0.70 g)之DCM(12 ⑩ mL)溶液中添加TFA(3 ·0 mL)。授拌反應混合物1小時15分 鐘。在減壓下移除揮發物且將所得殘餘物負載於Is〇lute® SCX-2濾筒上。以DCM : MeOH(l:l)洗滌濾筒,接著以 MeOH洗滌且以2 N NH3之MeOH溶液溶離產物。合併基本 溶離份且在減壓下濃縮,得到呈白色固體狀之標題化合物 (歷經兩步為 305 mg,60%)。LCMS(方法 F) : RT=2.87 分 鐘,m/z: 314 [M+H+]。 步驟3.【2-(2,6-二氣苯基)-7-氣嘆峻并[5,4-〇】咐(咬-4-基]- 158683.doc •251 - 201217387 胺基甲酸甲酯。向氣甲酸甲酯(18 mg ’ 0.191 mmol)及 DIPEA(42 μί ’ 0.24 mmol)之 THF(1.0 mL)溶液中添加2-
(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4_c]吡啶·4_基胺(5() mg, 0.159 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 5小時,接著在 50 C下加熱2小時且使其在室溫下靜置18小時。使粗反應 混合物在EtOAc與鹽水之間分配,以Et〇Ac萃取水相且乾 燥(NasSO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由以含〇_ 50% EtOAc之戊烷溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物, 付到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg,20%)。NMR (400 MHz,DMSO〇: § 1() 87 (s,1H),8 48 (d,J=1 8 Hz, 1H)’ 7.77-7.65 (m,3H),3.73 (s,3H)。LCMS(方法 C): RT=4.74分鐘,m/z: 372 [M+H+]。 實例144 3,5·二氣-4-[7-氟_4_(6_甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5 4 c]吡 咬·2·基卜苯甲腈甲酸鹽
步驟1. 2,6-二氣-4-氰基_λΚ3,5-二氟吡啶_4_基)_苯甲醯 胺。在〇°c下在氮氣氛圍下將NaH(461 mg, u 54 mm〇1)逐 份添加至3,5-二氟吼啶_4_基胺(1.〇 g,7 69爪则^之 DMF(20 mL)溶液中。接著添加2,6_二氣·心氰基_苯曱醯氣 (1.98 g,8.46 mmol)之DMF(15 mL)溶液’同時將内部溫度 維持在10t以下。繼續攪拌丨.5小時。藉由添加NH4C1飽和 158683.doc -252· 201217387 溶液淬滅反應混合物且在水與Et0Ac之間分配。以 進一步萃取水相(2次)且以水洗滌經合併之有機層,接著以 鹽水洗滌,乾燥(MgSCU),且在減壓下濃縮。將所得殘餘 物與按照相同方法以3,5-二氟·吡啶_4•基胺(1〇〇 mg,〇77 mmol)為起始物且藉由以含〇_5〇% EtOAc之環己烧溶離的 矽膠管柱層析純化所獲得之粗反應混合物合併,得到呈灰 白色固體狀之標題化合物(1.35 g,49%產率)e LCMS(方法 D) : RT=3.02分鐘,m/z: 328 [M+H+]。 ® 步驟2.2,6-二氣-4-氰基-_^-(3,5-二氟吼咬_4-基)_苯甲亞 胺醯氯。在氮氣氛圍下,在85°C下加熱攪拌之2,6-二氯-4-氰基-·Α/·(3,5- 一 乱°比咬-4-基)-苯曱醯胺(1.35 g,4.12 mmol) 於亞硫醯氣(14 mL)中之懸浮液5小時,接著在80〇c下加熱 56小時。在冷卻至室溫之後’在減壓下移除揮發物,得到 呈橙色固體狀之標題化合物(1.5 g,定量)e LCMS(方法 D) : RT=4.01 分鐘,m/z: 346 [Μ+Η+]。 步驟3.3,5-二氣-4-(7-氟嘆峻并[5,4-<:】《1(:咬-2_基)_苯甲 ® 腈。在氮氣氛圍下,在90°C下加熱攪拌之2,6-二氣-4-氰 基-#-(3,5-二氟吡啶-4-基)-苯甲亞胺醯氣(1.5 g,4.33 mmol)、硫腺(1.32 g,17.34 mmol)及 〇 比咬(1.19 mL,14.72 mmol)於異丙醇(13 mL)中之懸浮液4小時。在冷卻至6〇°c 之後,添加Et3N(3.62 mL’ 25.98 mmol)且在85°C下繼續加 熱18小時,接著在9 0 °C下再加熱18小時。在冷卻至室溫之 後,在減壓下移除揮發物,使所得殘餘物在EtOAc與水之 間分配。以EtOAc萃取水相(2次)且乾燥(MgS〇4)經合併之 1586S3.doc • 253- 201217387 有機層且在減壓下濃縮。藉由以含0_90% Et0Ac之環己烷 溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈黃色固體狀 之標題化合物(417 11^,3 0%)。[〇\48(方法〇):1〇'=3.53分 鐘,m/z: 324 [M+H+]。 步驟4. 3,5-二氣-4-(7·氟-5-氧基嘆嗤并【5,4-c] 咬-2- 基)-苯甲腈。在氮氣氛圍下向3,5-二氯-4-(7-氟噻唑并[5,4-cptb 啶·2·基)_苯曱腈(413 mg’ 1.27 mmol)之 DCM(5 mL)溶 液中依次添加曱基三側氧基銖(VH)(32 mg,0.127 mmol)、3 0%過氧化氫水溶液(0.26 mL,2.54 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物1 8小時’接著藉由添加NaHC〇3飽和 溶液來淬滅。以DCM萃取水層(2次)。以鹽水洗滌經合併 之有機相,乾燥(MgS〇4)且在減壓下濃縮,得到呈黃色固 體狀之標題化合物(259 mg,60%產率)。LCMS(方法D): RT=2.78分鐘,m/z: 340 [M+H+]。 步驟5.3,5-二氯-4-(4-氣-7-氟嗟唾并[5,4-<;】吼咬-2-基)-苯甲腈。在氮氣氛圍下在11(TC下加熱攪拌之3,5-二氣-4· (7-氟-5 -氧基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯甲腈(0.259 g, 0.76 mmol)之磷醯氯(2.6 mL)溶液1小時。在冷卻至室溫之 後’在減壓下移除揮發物,且使所得殘餘物在EtOAc與 NaHC〇3飽和溶液之間分配。aEtOAc萃取水相(2次)且乾 燥(MgS〇4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。將所得殘餘 物與按照相同方法且使用3,5-二氣-4-(7-氟-5-氧基噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基)-苯甲腈(0.154 g,0.453 mmol)獲得之粗 混合物合併。藉由以含〇_ 1 〇% EtOAc之石油_溶離的石夕滕 158683.doc -254- 201217387 管柱層析純化粗物質(215 mg),得到呈黃色固體狀之標題 化合物(132 mg,3 0%產率)。A NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.42 (d,*/=1.8 Hz, 1Η),7.79 (s,2Η)。 步驟6. 4-(4-溴_7·氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3,5-二氯苯 甲腈。在室溫下在氮氣氛圍下將三曱基矽烷基溴(〇14 mL,1·〇8 mmol)添加至 3,5_ 二氣-4-(4-氣-7-氟噻唑并[5,4-c]n比。定-2-基)-苯甲腈(〇·ΐ30 g,0.36 mmol)之丙腈(3 mL)溶 液中。在85°C下加熱反應混合物18小時,接著使其在室溫 ❸ 下靜置48小時。將所得混合物傾入冰冷之NaHC03飽和溶 液中且以EtOAc萃取(2次)。乾燥(MgSCU)經合併之有機層 且在減壓下濃縮,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13 i mg ’ 90%產率)。士 NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.42 (d, *7=1.8 Hz,1H),7.78 (s,2H)。 步驟7. 3,5-二氣- 4-[7 -氣- 4-(6-甲基嘯咬-4-基胺基)-嘆嗤 并[5,4-c]吡啶-2-基】-笨甲腈甲酸鹽。以氬氣流使4-(4-溴-7-氟噻唑并[5,4-勾吡啶-2-基)-3,5-二氣苯曱腈(0.128§,0.318 ® mmol)、6-甲基嘧啶 ‘4-基胺(0.033 g,0.35 mmol)、 XantPhos(0.019 g,0.032 mmol)及 Cs2C03(0.207 g,0.635 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物脫氣。添加Pd2(dba)3 (0.015 g,0.016 mmol)且在80°C下加熱反應混合物18小 時。在冷卻至室溫之後,使粗反應混合物在EtOAc與水之 間分配。以EtOAc萃取水相(2次)且以鹽水洗滌經合併之有 機層,乾燥(MgS04)且在減壓下濃縮。依次藉由以含0-5% MeOH之DCM溶離的石夕膠管柱層析、逆相HPLC(Phenomenex 158683.doc -255- 201217387
Gemini 5 μιη C18 ’ 30分鐘梯度4〇_9〇%,含〇 1% hc〇2H之
MeOH/HzO)純化所得殘餘物,得到呈灰白色固體狀之標題 化合物(44 mg,30。/。產率)。iH NMR (4〇〇 MHz, DMS〇 ^): δ 10.72 (s,1H),8.61 (d,μ j Hz,1H),8 5〇 (d,J=1 8 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.31 (s, 1H),.7.39 (s, 1H), 2.38 (s, 3H) ° LCMS(方法 C) : RT=3.71 分鐘,m/z: 431 [M+H+]。 實例145 2-[4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c】吡啶·2_基卜3·氯 苯甲腈
步驟1. 2-溴-6-氣-iV-(2-氣_3_氟《«比啶-4-基)-苯甲醯胺。以 氬氣流使2-氣-3-氟-4-峨吡啶(9.0 g,35 mmol)、2-溴-6-氯 本甲醯胺(9.0 g ’ 38·3 mmol)、XantPhos(0.81 g,1.40 mmol),Cs2C03(19.8 g ’ 60.7 mmol)及 Pd2(dba)3(0.90 g,1.0 mmol)於二噁烷(200 mL)中之混合物脫氣,接著在回流下 加熱1.5小時。在冷卻至室溫之後,將粗反應混合物傾入 水(1200 mL)與EtOAc(300 mL)之快速攪拌混合物中且經由 Celite®過濾’以EtOAc洗滌。使濾液在水(1.2 L)與EtOAc (300 mL)之間分配且以其他水(3〇〇 mL)洗滌有機層,接著 乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。在異丙醇(1〇〇 mL)中在回流 下加熱所得殘餘物30分鐘且使懸浮液冷卻,接著過濾,得 到淡褐色固體(3.1 g)。將渡液濃縮至乾燥,接著以乙驗 -256· 158683.doc 201217387 社)濕磨,得到灰白色固體(4.80 g)。合併兩批固體且以甲 醇(3〇 mL)濕冑,得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(4.8 g,38%產率)。LCMS(方法E) : RT=3.48分鐘,m/z: 365 [M+H+]。 步驟2· 2-溴_6•氣_尽(2_氣_3_氟吡啶_4_基)·苯甲亞胺酿 氣。在氮氣氛圍下在100。(:下加熱攪拌之2_溴_6•氣_沁(2_ 氯3氟比疋4·基)_本甲酿胺(4 8 g, 13.2 mmol)之亞硫醯 氯(100 mL)溶液18小時。在冷卻至室溫之後,在減壓下移 ® 除揮發物,且藉由以含3〇。/。***之戊烧溶離的石夕膠管柱層 析純化所得殘餘物,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物 (4.2 g ’ 83°/。產率)。LCMS(方法 D) : RT=4.47 分鐘,m/z: 383 [M+H+]。 步驟3. 2-(2-溴-6-氣苯基)-4-氣噻唑并[5,4-c】吡啶。在氮 氣氛圍下在回流下加熱攪拌之2-溴-6-氯氣-3-氟。比 咬-4-基)-苯曱亞胺醯氯(4.2 g,11.0 mm〇i)、硫脲(2_5 g, 33.0 mmol)及。比咬(3.1 mL,38·4 mmol)於異丙醇(50 mL)中 馨 之溶液3小時《添加Et3N(7.6 mL ’ 54·6 mmol)且在回流下 再加熱反應混合物1.5小時。在冷卻至室溫之後,在減壓 下移除揮發物。以水(100 mL)濕磨所得殘餘物,接著在異 丙醇(15 mL)中煮沸1〇分鐘。在冷卻至室溫之後,藉由過 渡收集所得固體’接著藉由以含25%***之戊烷溶離的矽 膠管柱層析純化,得到呈無色固體狀之標題化合物(2. i g ’ 53%)。LCMS(方法E) : RT=4.16分鐘,m/z·· 361 [M+H+]。 步驟4. 3-氣-2-(4-氣噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基)-苯甲腈。 158683.doc -257- 201217387 在15〇t:下加熱攪拌之2-(2-溴-6-氣苯基)·4-氣噻唑并[5,4-c]0 比啶(1.48 g,4.11 mmol)及氰化銅(I)(〇.45 g,5.0 mmol) 於NMP(20 mL)中之混合物20分鐘。在冷卻至室溫之後, 將混合物傾入水(250 mL)中且藉由過濾收集不溶物質。接 著將固體懸浮於EtOAc(300 mL)中且在劇烈攪拌後藉由過 滤來收集。在減壓下濃縮滤液且藉由依次以含2 5 - 3 3 %乙謎 之戊烷、含0-10% MeOH之DCM溶離的矽膠管柱層析純化 所得殘餘物,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(〇 364 g,29%產率)。LCMS(方法 E) : RT=3.59 分鐘,m/z: 306 [M+H+]。 步驟5· 2-(4-溴噻唑并[5,4-c】吡啶-2-基)-3-氣苯甲腈。在 室溫下在氮氣氛圍下將三甲基矽烷基溴(1 mL)添加至3-氣- 2-(4-氣噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯甲腈(0.364 g,1.18 mmol)之丙腈(15 mL)溶液中。在85。(:下加熱反應混合物2 小時’接著在減壓下移除揮發物。藉由以含〇_ 1 〇〇%甲醇之 DCM溶離的石夕膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈淡褐色 固體狀之標題化合物(230 mg,56%產率)。LCMS(方法 D) : RT=3.70分鐘 ’ m/z: 337 [M+H+]。 步驟6. (6-疊氮基嘧咬-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯。向 (6-氣嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第三丁酯(2.〇 g,6.0 mm〇l)於 DMF(10 mL)中之混合物中添加疊氮化鈉(78〇 mg,12 〇 mmol)。在70°C下加熱所得混合物4小時。在使其冷卻至室 溫後’使粗混合物在水與EtOAc之間分配。以鹽水洗滌有 機層(2次),乾燥(Na2S〇4)且濃縮至乾燥。藉由以含2〇0/〇 158683.doc •258- 201217387
EtOAc之環己烷溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得 到呈淺黃色固體狀之標題化合物(133呂,產率)。 NMR (400 MHZ, DMSO-^): δ 8.63 (s> 1H), 7.18 (s> 1Η)> 1.53 (s,18H)。 步驟7. (6-胺基嘧啶_4_基)_雙胺基甲酸第三丁酯。在氫 氣氛圍下在室溫下攪拌(6-疊氮基嘧啶_4_基)_雙胺基曱酸第 三丁酯(1.33 g,4.0 mmol)及 5% Pd/C5(1 〇 g)於 IMS(1〇 mL) 及EtOAc(3 mL)中之懸浮液i 8小時。接著經由Celite@過濾 籲 反應混合物,以EtOAc洗滌》將濾液在減壓下濃縮至乾燥 且以***濕磨所得殘餘物,得到呈白色固體狀之標題化合 物(1.21 g’ 95%)〇 4 NMR (400 MHz, DMSO〇: δ 8.17 (s,1Η),6.96 (br s,2Η),6.49 (s,1Η),1.45 (s,18Η) » 步驟8.{6-[2-(2-氣-6-氰基苯基)-噻唑并[5,4_<;]»比啶_4_基 胺基]-嘧啶-4-基卜雙胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流使2_(4_ 溴噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-氣苯甲腈(0.105 g,0.30 mmol)、(6-胺基嘧啶-4_基)-雙胺基甲酸第三丁酯(77 mg, • 0 36 mmo1)、XantPhos(0.018 g,0·03 mmol)及 Cs2C03(247 mg ’ 0.75 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之混合物脫氣。添加 Pd2(dba)3(0.014 g,0.015 mmol)且在密封小瓶中在 80°C 下 加熱反應混合物3小時。添加額外量之xantPhos(0.018 g)、 Pd2(dba)3(0.015 g)、(6-胺基嘧啶-4-基)-雙胺基曱酸第三丁 酯(100 mg)及二噁烷(1 mL)且以氬氣流使混合物脫氣,在 80°C下繼續加熱18小時。在冷卻至室溫之後,經由Celite® 過濾粗反應混合物,以DCM( 100 mL)洗滌,將濾液在減壓 158683.doc •259 · 201217387 下濃縮至乾燥且藉由依次以含0-80% EtOAc之戊烧、含〇 30% EtOAc之DCM溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物, 得到呈黃色油狀之標題化合物(56 mg,32%產率)。 LCMS(方法F) : RT=4.20分鐘,m/z: 580 [M+H+]。 步驟9· 2-[4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c】吡啶_2_ 基】-3-氯苯甲腈。在氮氣氛圍下在50°c下加熱{6_[2_(2_氣_ 6-氰基苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基]-嘧啶_4-基}-雙胺 基甲酸第三丁酯(53 mg ’ 0.09 mmol)於HC1(4 N於二。惡院
中,5 mL)中之混合物1小時,接著在室溫下攪拌丨8小時。 在減壓下移除揮發物,且以異丙醇濕磨所得殘餘物,得到 呈白色固體狀之標題化合物(33 mg,88%產率)。lH NMR (400 MHz,DMSO-灿 δ U.75 (s,1Η),8·57_8.47 (m,2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J=8.1
Hz,1H), 7.06 (br s,1H)。LCMS(方法 C) : RT=2.86分鐘, m/z: 380 [M+H+]。 實例146 3-氣-2-【4-(6-羥甲基嘴啶_4_基胺基)喧唑并丨S 4 c】吼啶_2_ 基l·苯曱腈
步驟1 · 2-氣-3·氣,4-填叫必 .n f\〇ry 峨吧咬。在-70 C下將二異丙基胺化 鋰溶液(2 N於四氫呋喃/ 7苴奸,士 a丄 巧/乙基苯/庚烷中,155 mL,0.31 mol)歷經40分鐘逐滴添Λ $ ^'、加至2-氯-3-氟吡啶(31.0 g,235 158683.doc 201217387 mmol)之四氫呋喃(200 mL)溶液中且攪拌所得混合物4小 時。逐滴添加換(69.0 g,200 mmol)之四氫呋喃(1〇〇 mL)溶 液歷經30分鐘且在-70°C下攪拌所得混合物30分鐘,接著 使其升溫至室溫歷經1小時。將反應混合物傾於偏亞硫酸 氫鈉水溶液(20% w/v,2 L)上且以***(3x300 mL)萃取。 以偏亞硫酸氫鈉水溶液(20% w/v,2 L)及水(200 mL)洗滌 經合併之有機萃取物,經Na2S04乾燥且在減壓下蒸發,得 到油狀物。以***濕磨所得油狀物,得到呈紅色/褐色固 φ 體狀之標題化合物(28 g,46%產率)。丨11 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.87 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, /=5.0, 4.0, 0.4 Hz,1H)。 步驟2. 2-氣-iV-(2-氣-3-氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲醯胺。 以氬氣流使2-氯-3-氣-4-碟°比咬(4.78 g,18.6 mmol)、2-氯-6-硝基苯曱醯胺(3.91 g,19.5 mmol)、乙烷-l,2-二胺 (〇·2 mL ’ 2.97 mmol)、碘化銅(l)(〇.57 g,2.97 mmol)及 Κ3ΡΟ4(7.90 g ’ 37.2 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物脫 ❿ 氣’接著在回流下加熱反應混合物4小時。在冷卻至室溫 之後’經由Celite®過濾粗反應混合物,以二噁烷洗滌。將 濾液在減壓下濃縮至乾燥且藉由以含〇_ 1 〇〇%乙酸乙酯之石 油醚溶離的矽膠管柱層析(4〇_6(rc )純化所得殘餘物,得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.87 g,31 %產率)。 NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ 11.42-1 1.37 (br s, 1H), 8.35- 8.24 (m, 3H), 8.08 (dd, /=1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J=8.2 Hz, 1H)。 138683.doc -261 · 201217387 步驟3. 2-氣-τν_(2-氣-3-氟吡啶_4·基)-6-硝基苯甲亞胺醯 氣。在氮氣氛圍下在85°C下加熱攪拌之2-氣_#_(2-氯_3_氟 吡啶_4_基)-6-硝基苯曱醯胺(4.27 g,12·9 mmol)之亞硫醯 氣(60 mL)溶液2曰。在冷卻至室溫之後’在減壓下移除揮 發物’且藉由以含0-3 〇%乙酸乙酯之石油醚溶離的矽膠管 柱層析(40-60 C )純化所得殘餘物,得到呈乳膏固體狀之標 題化合物(3.90 g ’ 87。/。產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ· 8.27-8.20 (m, 2H),7.88 (dd,J=i.i,8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, •/=8.2 Hz,1H),6.95 (t,《7=5.2 Hz,1H)。 · 步驟4. 4-氣-2-(2-氣-6-硝基苯基)噻唑并[5,4_c】吡啶。在 氮氣氛圍下在回流下加熱攪拌之2-氯_7\Γ-(2-氣-3-氟·比啶-4-基)-6-石肖基本曱酿胺(3.90 g,11.2 mmol)、硫脲(3.40 g, 44.8 mmol)及吡啶(3.1 mL,38.1 mm〇l)於異丙醇(35 mL)中 之溶液4小時。此後,添加Et3N(9.4 mL,67.2 mmol)且在 回流下再加熱反應混合物1 6小時。在冷卻至室溫之後,在 減壓下移除揮發物。以乙酸乙酯濕磨粗殘餘物且藉由過濾 移除固體。以10%檸檬酸、鹽水洗滌所得濾液,經Mgs〇4 φ 乾燥且在減壓下蒸發’得到呈淺橙色固體狀之標題化合物 (3_55 g ’ 97%)。丨H NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.51 (d, /=5.5 Ηζ,1Η),8.13 (dd,《7=1.2, 8.4 Ηζ,1Η),7.91 (d,《7=5.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, /=1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1H)。 步驟5· 3-氣-2_(4_氣嗟嗤并【5,4_(;】哺咬-2-基)-苯胺》將 鐵粉(6.08 g,109 mmol)添加至4-氣-2-(2-氣-6-硝基苯基) 158683.doc -262- 201217387 噻唑并[5,4-c]吡啶(3.55 g,10.9 mmol)之 AcOH(100 mL)溶 液中。在100°C下加熱反應混合物3〇分鐘,接著使其冷卻 至室溫。在減壓下移除揮發物,且將所得殘餘物溶解於 DCM/MeOH中且經由Celite®過濾,以MeOH進一步洗滌。 在減塵下濃縮經合併之洗滌液且以丨〇% MeOH之DCM溶液 濕磨所得殘餘物,得到呈橙色/紅色固體狀之標題化合物 (2.55 g , 79%產率)。iH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, 7=5.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, • 1H), 6.89 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, 7=1.2, 8.3 Hz, 1H),6.14 (br s,2H)。 步驟6. 3-氣-2-(4-氣噻唑并[5,4-c】吡啶-2-基)-苯甲腈。 在〇°C下將亞硝酸鈉(334 mg,4.85 mmol)之水(4.8 mL)溶 液逐滴添加至3 -氣-2-(7 -氟°塞β坐并[5,4-c]。比。定-2 -基)-笨胺 (1·42 g ’ 4.8 mmol)於 CH3CN(23.6 mL)、濃鹽酸(12 Ν,4.8 mL)及水(21.3 mL)中之懸浮液中。在〇°c與5°C之間攪拌所 得混合物1小時。 ® 同時,在各別燒瓶中,在〇°C下將CuS〇4.5H20(1.44 g, 5.76 mmol)之水(5.76 mL)溶液逐滴添加至KCN(1.44 g, 22.1 mmol)之水(7 _ 8 mL)溶液中,接著添加甲苯(158 mL),且在60°C下加熱反應混合物1小時。 藉由在0°C下謹慎添加NaHC03飽和溶液(約40 mL)將重 氮懸浮液之pH值調節至6-7。接著在60°C下歷經20分鐘將 所得混合物逐滴添加至氰化銅混合物中。在70。〇下加熱所 得懸浮液50分鐘,接著使其冷卻至室溫。經由Celite®過渡 158683.doc -263- 201217387 反應混合物’以Et〇Ac(200 mL)洗滌,以鹽水洗滌經合併 之有機萃取物’乾燥(MgSCU),過濾且在減壓下濃縮。首 先藉由以含0-20% EtOAc之石油醚溶離的矽膠管柱層析 (40-60°C ),接著藉由以含〇_i% MeOH之DCM溶離的第二 管柱純化粗殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(574 mg ’ 39%產率)。NMR (400 MHz,CDC13): δ 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7·63 (t,^/=8.1 Hz,1H) 〇 步驟7. 3-氣-2-(4-氣噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯甲腈。 以氬氣流使3-氣-2-(4-氣噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基)苯甲腈 (100 mg ’ 0.33 mmol)、(6-胺基嘧啶-4-基)甲醇(45 mg, 0.36 mmol)、XantPhos(0.019 g,0.033 mmol)及 Cs2C〇3(21 5 mg ’ 0_66 mmol)於二 °惡院(4 mL)中之混合物脫 氣。添加Pd2(dba)3(0.015 g,0.0163 mmol)且在 85°C 下加熱 反應混合物18小時。在冷卻至室溫之後,經由Celite®過濾 粗混合物,以DCM/MeOH洗滌且將濾液在減壓下濃縮至乾 燥。依次藉由以含0-3% MeOH之EtOAc溶離的矽膠管柱層 析、逆相 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μιη C18,30分鐘梯 度20-80%,含0.1% HC02H之MeOH/H20)純化所得殘餘 物,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg,23%產 率)。屯 NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 10.80 (br s, 1H), 8.64 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 5.58 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.8 Hz,2H)。LCMS(方法 C) : RT=2.97 158683.doc •264- 201217387 分鐘,m/z: 395 [M+H+]。 實例147 2-[4-(6·胺基-2-甲基嘧啶-4-基胺基)_噻唑并[5,4_c】吡啶_2 基】-3-氣苯甲腈鹽酸鹽
φ 步驟丨·(6-疊氮基_2-甲基嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第三丁 酯。向(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-雙胺基曱酸第三丁酯(2 〇 g,5.8 mmol)於DMSO(1〇 mL)中之混合物中添加疊氮化鈉 (757 mg ’ 11.6 mmol卜在50°C下加熱所得混合物16小時。 在冷卻至室溫之後’使粗混合物在水與Et〇Ac之間分配。 以EtOAc洗滌水層(2次)^以鹽水(2次)洗滌經合併之有機萃 取物,乾燥(NaJO4)且濃縮至乾燥,得到呈油狀之標題化 合物(1.64 g,80%產率)。LCMS(方法 D) : RT=3.70分鐘, φ m/z: 351 [M+H+] ° 步驟2. (6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基)-雙胺基甲酸第三丁 酯。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌(6_疊氮基_2_甲基嘧啶_4_ 基)-雙胺基曱酸第三丁酯(1.64g,4.7 mmol)及5。/〇 Pd/C(0.5 g)於IMS(36 mL)及EtOAc(12 mL)中之懸浮液18小時。接著 經由Celite®過濾反應混合物,以Et〇Ac洗滌。將濾液在減 壓下濃縮至乾燥且藉由以含〇_6〇% EtOAc之石油醚溶離的 石夕膠管柱層析(40-60°C )純化所得殘餘物,得到呈白色固體 158683.doc -265- 201217387 狀之標題化合物(0.74 g,49%)。LCMS(方法D) : RT=2.72 分鐘,m/z: 325 [M+H+]。 步驟3. {6-丨2-(2-氣-6-氰基苯基)_噻唑并[5,4_c】·比啶-4-基 胺基】-2-甲基嘧啶-4-基}-雙胺基甲酸第三丁酯。以氬氣流 使2-(4-氯噻唑并[5,4-c]。比啶-2-基)-3-氯苯曱腈(0.27 g, 0.88 mmol)、(6-胺基-2-曱基嘧啶_4-基)-雙胺基甲酸第三丁 酯(314 mg ’ 0.97 mmol)、XantPhos(0.051 g,0.09 mmol)及 Cs2C03(722 mg ’ 2.20 mmol)於二噁烷(i〇 mL)中之混合物 脫氣。添加Pd2(dba)3(0.040 g,0.044 mmol)且在密封小瓶 中在8 0 °C下加熱反應混合物16小時。在冷卻至室溫之後, 經由Celite®過濾粗反應混合物,以DCM(100 mL)洗滌,將 濾液在減壓下濃縮至乾燥且藉由依次以含〇_6〇% EtOAc之 戊烷、含0-25% EtOAc之DCM溶離的矽膠管柱層析純化所 得殘餘物’得到呈黃色油狀之標題化合物(305 mg,59%產 率)。LCMS(方法D) : RT=4.38分鐘,m/z: 594 [M+H+]。 步驟4· 2-[4-(6-胺基-2 -甲基嘴咬-4-基胺基)-嘆唾并[5,4_ c】》*啶-2_基】-3-氯苯甲腈鹽酸鹽。在氮氣氛圍下在5〇°C下 加熱{6-[2-(2-氣-6-氰基苯基)-°塞嗤并[5,4-c]°比咬-4 -基胺 基]-2-曱基嘧啶_4-基}-雙胺基甲酸第三丁酯(305 mg,0.51 mmol)於HC1(4 N於二噁烷中,10 mL)中之混合物5小時。 在冷卻至室溫之後,在減壓下移除揮發物,且以異丙醇濕 磨所得殘餘物,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(236 mg’ 定量產率iH NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 11.44 (br s, 1H), 8.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.97 158683.doc -266- 201217387 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.87 (t, /=8.1 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.05 (br s, 3H),3.57 (s,3H)。LCMS(方法 C) : RT=2.92分 鐘 ’ m/z: 394 [M+H+]。 實例148 3-氯-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧咬-4-基胺基)噻唑并[5,4-<:】吡咬- 2-基]-苯甲赌
Φ 步驟1‘ 2-氯-7V_(3,5-二氟吼啶-4-基)·6-硝基苯甲醢胺。 ❿ 在室溫下在氬氣下將2-氣-6·硝基苯甲醯氣(7.63 g,34.7 mmol)之二噁烷(12 mL)溶液歷經5分鐘逐滴添加至3,5-二氟 0比咬-4-基胺(3.77 g,29.0 mmol)之0比咬(40 mL)溶液中。 在室溫下攪拌反應混合物19小時,接著在減壓下移除揮發 物。向所得殘餘物中添加HC1(1 N,60 mL)且音波處理懸 浮液’接著在室溫下攪拌3〇分鐘。過濾所得固體,得到2_ 氯-7V-(3,5-二氟吡啶_4-基)-6-硝基苯曱醯胺{LCMS(方法 D): RT=2_76分鐘 ’ m/z: 314 [M+H+]}與 2-氣-#-(2-氯-6-硝 基苯甲醯基)-iV-(3,5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲醯胺 {LCMS(方法 D): RT=3.77 分鐘,m/z: 498 [M+H+]}之混合 物。 在室溫下在氬氣下將Na〇H(l N,60 mL)添加至此固體 於MeOH(60 mL)中之懸浮液中。在50°C下加熱反應混合物 1.5小時,使其冷卻至室溫,接著在真空中移除有機溶 158683.doc -267- 201217387 劑。藉由添加12 N HC1使所得混合物呈酸性(pH 2_3),接 著冷卻至0。(:。過濾所得固體且乾燥,得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物(5.25 g, 58%產率),其未經進一步純化即 用於以下步驟中。LCMS(方法d) : rT=2.76分鐘,m/z: 314 [M+H+卜 步驟2. 2-氯-τν-(3,5-二氟"比咬_4_基硝基苯甲亞胺醯 氣。在氮氣氛圍下在回流下加熱2_氯-#_(3,5_二氟吡啶_4_ 基)-6-確基苯甲醯胺(5·25 g,16·7咖叫於亞硫醯氣(4〇 mL)中之混合物18小時。在冷卻至室溫之後,在減壓下移 除揮發物,且使所得殘餘物與甲苯共沸(3次),得到呈黃色/ 褐色固體狀之標題化合物(5.5 g,定量)。LCMS(方法D): RT=3.77分鐘,m/z: 332 [M+H+]。 步驟3. 2-(2·氣-6-硝基苯基)_7_氟噻唑并丨5,4-c】吡啶。在 氮氣下在回流下加熱2-氣-#_(3,5-二氟吡啶_4_基)_6_硝基苯 曱亞胺醯氣(5,53 g,16.6 mmol)、硫脲(5.05 g,0.066 mol) 及吡啶(6.7 mL,83 mmol)於異丙醇(90 mL)中之懸浮液6小 時。此後,添加Et3N(14 mL,1〇〇 mmol)歷經5分鐘且在回 流下加熱反應混合物18小時。在冷卻至室溫後,在減壓下 移除揮發物,且使所得殘餘物在水與Et〇Ac2間分配。以 EtOAc進一步萃取水相(2次)且乾燥(Najoj經合併之有機 層且濃縮至乾燥。藉由依次以含〇 8〇% Et〇Ac之戊烷、含 0-50% EtOAc之DCM溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘 物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 55 g,5〇%產率)。 LCMS(方法D) : RT=3.29分鐘,m/z: 310 [M+H+]。 158683.doc •268- 201217387 步驟4· 3-氯-2-(7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)·苯胺。將 鐵粉(7.95 g’ 141 mmol)添加至2-(2-氯-6·硝基苯基)-7^ 嘆嗤并[5,4-〇]°比唆(4.35 g’ 14.1 mmol)之AeOH(130 mL)溶 液中。在100C下加熱反應混合物30分鐘,接著使其冷卻 至室溫。在減壓下移除揮發物,且將所得殘餘物溶解於 DCM/MeOH中且經由矽藻土®過濾,以其#DCM/Me〇H充 分洗滌過濾襯墊。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_5〇/〇 MeOH之DCM溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到 Φ 呈黃色固體狀之標題化合物(3.63 g,92%產率)》4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, /=2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, 7=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, •7=8.3 Hz,1H),6.28 (br s,2H)。LCMS(方法D) : RT=3.51 分 鐘,m/z: 280 [M+H+] ° 步驟5. 3-氯-2-(7-1嘆吐并^,彳-^^吼咬-之-基兴苯甲腈。 在〇C下將亞硝酸納(0.89 g,12.9 mmol)之水(17 mL)溶液 逐滴添加至3-氯-2-(7-氟嚷β坐并[5,4-c] °比〇定-2-基)-苯胺 ® (3.43 g,12.3 mmol)及 37%鹽酸(16.1 mL)於水(34 mL)及乙 腈(62 mL)中之懸浮液中。在〇°c下攪拌所得混合物1.5小時 直至所有固體均已溶解為止。 同時’在各別燒瓶中,在0°C下將CuS04.5H20(3.77 g, 15.1 mmol)之水(17 mL)溶液逐滴添加至 KCN(3.77 g,58.3 mmol)之水(21 mL)溶液中。接著添加甲苯(41 mL)且在 60°C下加熱反應混合物1.5小時。 仍在0°C下’以碳酸氫鈉水溶液謹慎處理重氮鹽溶液以 158683.doc •269- 201217387 達成pH 6-7。接著在6(TC下歷經15分鐘,將所得混合物逐 滴添加至氰化銅混合物中。在7〇它下加熱反應混合物工.5 小時,使其冷卻至室溫,接著在乙酸乙酯與水之間分配且 以乙酸乙酯萃取水層(3次)。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機萃 取物且蒸發。以1:1***/環己烷(1〇〇 mL)濕磨粗產物兩次 且濾出固體且在真空下乾燥,得到呈灰白色固體狀之標題 化合物(2.31 g)。蒸發濕磨液體且藉由以含〇_4〇%乙酸乙酯 之環己烧溶離的石夕膠管柱層析純化粗殘餘物,得到另一批 呈灰白色固體狀之標題化合物(0.49 g)。組合產率:(2 8〇 g ’ 79%)。咕 NMR (300 MHz,DMSO-A): δ 9.44 (s,1H), 8.80-8-77 (m, 1H), 8.13 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.88 (t, J=8.〇
Hz,1H)。LCMS(方法 F) : RT=3.10 分鐘,m/z: 290 [M+H+] 〇 步驟6. 3 -氣-2_(7-氟-5-氧基嗟唾并[5,4-c]«Tt咬-2-基)-苯 甲赌。在鼠氣下向3 -氣- 2- (7-1°塞唾并[5,4-<:]°比鳴-2-某)-笨 甲腈(880 mg,3.04 mmol)於DCM(1 5 mL)及甲基三側氧基 銖(VII)(76 mg,0.3 mmol)中之溶液中添加27.5%過氧化氣 水溶液(0.68 mL ’ 6.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 72小時。以DCM(40 mL)及MeOH(10 mL)稀釋粗混合物且 以水(60 mL)洗滌。以EtOAc萃取水相且以鹽水洗滌經合併 之有機萃取物,乾燥(NaaSO4)且在減壓下濃縮,得到呈黃 色固體狀之標題化合物(930 mg,定量)。LCMS(方法d): RT=2.51 分鐘,m/z: 306 [M+H+]。 步驟7. 3-氣-2-(4-氣-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)_笨甲 158683.doc -270- 201217387 腈。向3-氯-2-(7-氟-5-氧基-噻唑并[5,4-c]〇比啶-2-基)_笨甲 腈(2.11 g,6,92 mmol)於1,2-二氣乙烷(34 mL)中之懸浮液 中添加氧氯化構(2.0 mL,22.2 mmol) »在70°C下加熱反應 混合物16小時。在冷卻後,以碳酸氫鈉水溶液謹慎處理所 得混合物以達成pH 6-7 ’接著以二氯曱烷萃取(5次)。乾燥 (Na2S〇4)經合併之有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由以含 0-50%乙酸乙酯之環己烷溶離的矽膠管柱層析純化粗產 物,得到1.43 g呈白色固體狀之標題化合物(64%產率)β ιΗ ❶ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 7.86- 7.79 (m,2H),7.66 (t,*7=8.0 Hz, 1H)。 步驟8. 2-(4-溴-7-氟噻唑并[5,4-c】咐i啶_2-基)-3-氣苯甲 腈。在室溫下在氬氣下將三甲基矽烷基溴(1.8 mL,13.2 mmol)添加至3-氯-2-(4-氯-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯 曱腈(1.43 g,4.40 mmol)於丙腈(40 mL)中之懸浮液中。在 50°C下加熱反應混合物7小時。藉由謹慎添加飽和碳酸氫 鈉水溶液將反應混合物調節至pH 7。以DCM萃取所得混合 ® 物(3次)且乾燥(Na2S04)經合併之有機層且在減壓下濃縮, 得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.65 g,100%產率)。 *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 7.86- 7.79 (m,2H),7.66 (t,·7=8.0 Hz,1H)。 步驟9. 3-氣,2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并 [5,4-c】吡啶-2-基】-苯甲腈。以氬氣流使2-(4•溴-7-氟噻唑并 [5,4-c]n 比咬-2-基)-3-氣苯曱腈(〇·11〇 g,0.30 mmol)、6-曱 基嘲咬-4-基胺(35 mg,0.32 mmol)、XantPhos(0.018 g, 158683.doc • 271· 201217387 0.03 mmol)及 Cs2C03(247 mg,0.75 mmol)於二 °惡燒(2.5 mL)中之混合物脫氣。添加Pd2(dba)3(0.014 g,0.015 mmol)且在密封小瓶中在80°C下加熱反應混合物2小時。在 冷卻至室溫之後,經由Celite®過濾粗反應混合物,以 EtOAc(50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由以 含0-100% EtOAc之DCM溶離的矽膠管柱層析純化所得殘 餘物,接著以***濕磨(2次),得到呈淺黃色固體狀之標題 化合物(43 mg,36%產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.73 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H)。LCMS(方法 C) : RT=3.31 分鐘,m/z: 397 [M+H+]。 實例149 3-氣-2-[7-氟-4-(6-羥甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-cJ吡 啶-2-基】-苯甲腈。
以氬氣流使2-(4-溴-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-氣苯 甲腈(0.35 g,0.95 mmol)、(6-胺基嘧啶-4-基)曱醇(125 mg ’ 1.0 mmol) ' XantPhos(0.055 g,0.095 mmol)及 Cs2C〇3 (780 mg,2.3 8 mmol)於二噁烧(11 mL)中之混合物脫氣。 添加Pd2(dba)3(〇.048 g,0.047 mmol)且在密封小瓶中在 8〇°C下加熱反應混合物6小時。在冷卻至室溫之後,以 EtOAc(l〇〇 mL)及水(20 mL)稀釋粗反應混合物且經由 158683.doc -272· 201217387
Cellte㊣過濾所得混合物,以EtOAc(50 mL)洗滌。以鹽水 洗務經合併之有機萃取物,乾燥(Na2S04)且在減壓下濃 縮°藉由以含〇-1〇。/〇 MeOH之DCM溶離的矽膠管柱層析純 化所得殘餘物,接著以***濕磨(2次),得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物(203 mg ’ 52%產率)。4 NMR (400 MHz, DMS〇〇: δ 10·79 (br s, 1H),8.61 (d,《7=1.2 Hz, 1H),8.52 (d, ^=1.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.86 (t, /=8.0 Hz, 1H)S 7.58 (s, 1H), 5.57 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.48 (ds 7=5.7 Hz, • 2H) ° LCMS(方法 C) : RT=3.29 分鐘,m/z: 413 [M+H+] » 實例150 3-氟-2-[7-氟-4_(6-甲基嘧啶_4_基胺基)_噻唑并丨5 4 c】吡啶· 2-基】-苯甲腈鹽酸鹽
步驟1. 2-氟-iV_(3,5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲醯胺。 在室溫下在氬氣下將2-氟-6-硝基苯曱醯氟(10.97 g,52 4 mmol)之二噁烧(2〇 mL)溶液歷經5分鐘逐滴添加至3,5-二氟 吡啶-4-基胺(6.19 g,47.6 mmol)之吡啶(8〇 mL)溶液中。 在室溫下攪拌反應混合物18小時,接著在減壓下移除揮發 物。向所得殘餘物中添加HC1(1 N,100 mL)且音波處理懸 浮液’接著在室溫下授拌3 0分鐘。過濾所得固體且乾燥, 得到2·氟-#-(3,5-二氟吡啶_4_基)_6_硝基苯甲醢胺 {LCMS(方法D): RT=2.67分鐘,m/z: 298 [M+H+]}與 2-氯 158683.doc •273- 201217387 #-(2-氟-6-硕基苯甲醯基)-#-(3,5-二氟》比咬-4-基)-6->e肖基苯 甲醯胺{LCMS(方法 D): RT=3.63 分鐘,m/z: 465[Μ+Η+]} 之混合物。 在室溫下在氬氣下將NaOH(l Ν,100 mL)添加至此固體 於MeOH(100 mL)中之懸浮液中。在6〇。(:下加熱反應混合 物1.5小時’使其冷卻至室溫,接著在真空中移除有機溶 劑。藉由添加12 N HC1使所得混合物呈酸性(pH 2-3),接 著冷卻至0°C。過濾所得固體且乾燥,得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物(10.81 g,76%產率)。LCMS(方法D): RT=2.66分鐘,m/z: 298 [M+H+]。 步驟2· 2-氟-iV-(3,5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲亞胺醯 氣。在氮氣氛圍下在回流下加熱2-氟-#-(3,5-二氟》比啶-4-基)-6-硝基苯甲醯胺(1〇 81 g,36 4 mmol)於亞硫醯氣(95 mL)中之混合物3日。在冷卻至室溫之後,在減壓下移除揮 發物’且使所得殘餘物與甲苯共沸(3次),得到呈黃色/淡 褐色固體狀之標題化合物(12 05 g,定量)。LCMS(方法 D) : RT=3.64分鐘,m/z: 316 [M+H+]。 步驟3. 2-(2·氟-6-硝基苯基)-7-氟噻唑并丨5,4-c】"比啶。在 氮氣氛圍下在回流下加熱2_氟_#_(3,5_二氟β比啶_4_基)_6•硝 基苯甲亞胺醯氣(12.〇5 g ’ 36.4 mmol)、硫脲(12.05 g,159 mm〇1)及°比唆(16 mL,200 mmol)於異丙醇(200 mL)中之懸 洋液4小時。添加Et3N(33.2 mL,239 mmol)歷經5分鐘且在 回流下加熱反應混合物18小時。在冷卻至室溫之後,在減 壓下移除揮發物’且使所得殘餘物在水與Et0Ac之間分 158683.doc 201217387 配。以EtOAc進一步萃取水相(5次)且乾燥(Na2S〇4)經合併 之有機層且濃縮至乾燥。藉由以含0_50% Et〇Ac2環己烷 溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈黃色固體狀 之標題化合物(4.33 g,41%產率)。LCMS(方法D): RT=3.21 分鐘,m/z: 294 [M+H+]。 步驟4. 3-氟-2-(7-氟嘆嗅并[5,4-c】《»tb咬-2·基)-苯胺》將 鐵粉(8.29 g’ 148 mmol)添加至2-(2-氟-6-硝基苯基)_7_氟 嗟嗤并[5,4-c]吼啶(4·33 g,14.8 mmol)之Ac〇H(144 mL)溶 Φ 液中。在100°C下加熱反應混合物30分鐘,接著使其冷卻 至室溫。在減壓下移除揮發物,且將所得殘餘物溶解於 DCM/MeOH中且經由矽藻土⑧過濾,以其他]〇(:1^/1^^〇11充 分洗滌過濾襯墊。在減壓下濃縮濾液且藉由以含〇_2% MeOH之DCM溶離的石夕膠管柱層析純化所得殘餘物,接著 以DCM濕磨,接著乾燥,得到呈黃色固體狀之標題化合物 (2.23 g ’ 57%產率)。LCMS(方法 D) : RT=3.62 分鐘,m/z: 264 [M+H+] ° ® 步驟5. 3-氟-2-(7-氟嘆峻并[5,4-c】nt咬-2-基)-苯甲腈》 在〇°C下將亞硝酸鈉(0.54 g,7.82 mmol)之水(7.0 mL)溶液 逐滴添加至3-氟-2-(7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯胺 (2.03 g,7.72 mmol)及 37% 鹽酸(9.54 mL)於水(20 mL)及乙 腈(36 mL)中之懸浮液中。在〇。〇下攪拌所得混合物丨小時 直至所有固體均已溶解為止。 同時’在各別燒瓶中,在〇°C下將CuS04.5H20(2.34 g, 9_24 mmol)之水(10 mL)溶液逐滴添加至 KCN(2.23 g,34.5 158683.doc • 275 - 201217387 mmol)之水(12 mL)溶液中。接著添加曱苯(24爪“且在 6〇°C下加熱反應混合物I小時。 仍在0°C下,以碳酸氫鈉水溶液謹慎處理重氮鹽溶液以 達成pH 6-7。接著在6〇t下歷經15分鐘,將所得混合物逐 滴添加至氰化銅混合物中。在7(rc下加熱反應混合物15 小時,使其冷卻至室溫,接著在乙酸乙酯與水之間分配且 以乙酸乙酯萃取水層(3次)。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機萃 取物且蒸發。以1:1***/環己烷(40 mL)濕磨粗產物兩次且 濾出固體且在真空下乾燥,得到呈黃色固體狀之標題化合 物(1.09 g,52%)。LCMS(方法 C) : RT=3.15 分鐘,m/z: 274 [M+H+]。 步驟6. 3-氟-2-(7-氟-5-氧基嗟唑并[5,4-c]«比咬-2-基)··苯 甲腈。在氬氣下向3-氟-2-(7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苯 甲腈(1.09 g ’ 3.99 mmol)於DCM(14 mL)及曱基三側氧基銖 (VII)( 1〇〇 mg ’ 〇·41 mmol)中之溶液中添加27.5%過氧化氫 水溶液(1.18 mL,9.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 72小時,在各24小時階段之後添加其他各份之甲基三側氧 基銖〇11)(1〇〇〇1§,〇.41111111〇1)及27.5%過氧化氫水溶液 (1.18 mL,9.47 mmol)。以 DCM(60 mL)及 MeOH(15 mL)稀 釋粗混合物且以碳酸氫鈉水溶液(60 mL)洗條。以 DCM/MeOH萃取水相且乾燥(Na2S04)經合併之有機萃取 物’且在減壓下濃縮得到呈淺黃色固體狀之標題化合物 (1·〇1 g,88%)。LCMS(方法 F) : RT=2.32 分鐘,m/z: 290 [M+H+]。 158683.doc -276- 201217387 步驟7_ 3-氟-2-(4-氣-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-笨甲 腈。向3-說-2-(7-氟-5-氧基-η塞唾并[5,4-c]°比咬-2-基)-苯甲 腈(1.13 g,3.90 mmol)於1,2-二氣乙烷(2〇 mL)中之懸浮液 中添加氧氯化填(1.14 mL ’ 12.5 mmol)。在70°C下加熱反 應混合物18小時。在冷卻後,以碳酸氫鈉水溶液謹慎處理 所得混合物以達成pH 6-7,接著以20°/。MeOH之二氯曱烷 溶液萃取(5次)。乾燥(Na2S〇4)經合併之有機萃取物且在減 壓下濃縮。藉由以含0-50%乙酸乙酯之環己烷溶離的矽膠 • 管柱層析純化粗產物,得到0.70 g呈白色固體狀之標題化 合物(61%產率)。1^]^(方法〇):11丁=3.82分鐘,111/^308 [M+H+]。 步驟8. 2-(4-溴-7-氟噻唑并【5,4-c]吡啶-2-基)-3-氟苯甲 腈。在室溫下在氬氣下將三曱基矽烷基溴(〇 92 mL,6 85 mmol)添加至3 -氟-2-(4-氣-7-氟嗟嗤并[5,4-c]"比咬-2-基)-苯 曱腈(0.70 g,2_28 mmol)於丙腈(2〇 mL)中之懸浮液中。在 50 C下加熱反應混合物16小時。藉由謹慎添加飽和碳酸氫 ® 鈉水溶液將反應混合物調節至pH 7 ^以DCM萃取所得混合 物(3次)且乾燥(NazSO4)經合併之有機層,且在減壓下濃 縮。以***濕磨所得固體且在真空下乾燥,得到呈灰白色 固體狀之標題化合物(0.76 g,95%產率)。LCMS(方法D): RT=3.87分鐘,m/z: 352 [M+H+]。 步驟9· 3-氟-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并 [5,4-c】吡啶-2-基]-苯甲腈鹽酸鹽。以氬氣流使2_(4_溴_7_氟 。塞。坐并[5,4-c]吼啶-2-基)-3-氣苯甲腈(〇 1〇〇 g,〇 28 158683.doc -277- 201217387 mmol)、6-曱基嘴啶 _4 基胺(33 mg,0.30 mm〇l)、 XantPh〇S(0·016 g,0.028 mm〇l)及 Cs2C〇3(173 mg,0.53 mmol)於二鳴貌(2 〇 mL)中之混合物脫氣。添加 Pd2(dba)3(0.013 g,〇 〇14 mm〇i)且在密封小瓶中在下 加熱反應混合物24小時。在冷卻至室溫之後,使粗反應混 合物在EtOAc與水之間分配。以]^〇八(;萃取水層(3次)且乾 燥(Na2S〇4)經合併之有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由以 含50-100% EtOAc之環己烷溶離的矽膠管柱層析純化所得 殘餘物。將所得殘餘物溶解於DCM(10 mL)中且添加 HC1(1.25 N於丙·2-醇中,ο」mL)且將混合物濃縮至乾 燥。以***(2次)、乙腈(3次)及環己烷(3次)濕磨所得粗固 體’隨後乾燥’得到呈灰白色固體狀之標題化合物(19 mg ’ 16。/。產率)。NMR (400 MHz,DMSO·心):δ 11.82 (s, 1Η), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H),7.99-7.89 (m,2H),7.59 (s,1H),2.49 (s,3H)。 LCMS(方法 C) : RT=3.12分鐘,m/z: 381 [M+H+]。 實例151 7-溴-2_(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4_c】 吼咬-4-胺
步驟1. N-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)_2_氣-6-氟苯甲酿胺。向 158683.doc •278· 201217387 3-溴-5-氟-吡啶-4-胺(20.〇111111〇1,3.82§)之〇]^?(4〇1111^)溶 液中添加NaH(40.0 mmol,1·6 g)。在室溫下攪拌混合物3〇 分鐘,接著冷卻至0C。接著逐滴添加2-氣-6-氟-苯甲酿氣 (3 0.0 mmol ’ 5.79 g)之DCM( 10 mL)溶液。在室溫下搜拌反 應混合物16小時。接著以冰水淬滅反應,以Et〇Ac萃取。 乾燥(NadO4)經合併之有機物,過濾且濃縮。 將所得油狀物溶解於MeOH(40 mL)及THF(40 mL)中。添 加2 N NaOH(30 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著 # 在減壓下移除揮發性溶劑。添加水(100 mL)。水層含飽和 NaC卜以CHCl3ATr〇H(3/l)萃取。乾燥(Na2S〇4m合併之 有機物’過濾且濃縮。藉由矽膠層析(〇_8% Et〇Ac/DCM) 純化粗產物’得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3 4 g, 49%產率)。4 NMR (400 MHz,DMSO) δ 11.07 (s’ 1H), 8.74 (s,1H),8.71 (s,1H),7.59 (dd,*7=14.8,7.8 Hz, 1H),
7.47 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, /=8.6 Hz, 1H) 〇 LCMS (ESI) m/z 348.9 [M+H+]。 • 步驟2· 7_溴-2_(2_氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c】吡啶。向]^_ (3-溴-5-氟-4-吡啶基)_2_氣-6-氟-笨曱醯胺(6.891 mmol ’ 2.395 g)於1,2-二氯乙烷(100 mL)中之懸浮液中添加亞硫醯 氣(45 mL) »當藉由LCMS監測反應顯示不完全轉化時,在 氮氣下在回流下加熱混合物3日。再添加亞硫醯氯(2 i mL)。在回流下再加熱反應混合物44小時。接著濃縮反應 混合物,與甲苯共沸兩次,得到淺黃色固體,將其直接用 於下一步驟。 158683.doc 279· 201217387 在回流下加熱(1Ζ)-Ν-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)-2-氣-6-氟-苯 甲亞胺醯氣、硫脲(103.4 mmol,7.869 g)及。比。定(137.8 mmol,10.9 g ’ 2.3 mL)於無水異丙醇(5〇 mL)中之混合物 17小時。接著添加三乙胺(13.78 mmol,1.395 g)。在回流 下再加熱混合物1小時,冷卻至室溫。固體沈澱且經濾 出。'濃縮滤液,得到固體狀殘餘物,使其在Et〇Ac( mL)與水(1〇〇 mL)之間分配。以EtOAc(l〇〇 mL)萃取水層。 乾燥(Na;jS〇4)經合併之有機物,過濾且濃縮。藉由矽膠層 析(0-20% EtOAc/己院)純化粗產物,得到呈灰白色固體狀 之標題化合物(1.88 g,79%產率)。LCMS (ESI) m/z 344.0 [M+H+] 〇 步驟3 : 7-溴-;2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并丨5,4_c】吡啶5氧化 物。向7-溴-2-(2-氣-6-氟-苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶(2 〇 mmol,690 mg)之 DCM(20 mL)溶液中添加 mCpBA(5 2 mmol,890 mg)。在室溫下攪拌混合物5小時。接著添加i M NhSO3溶液(10 mL)。接著在室溫下攪拌混合物i小時。 添加飽和NaHC〇3溶液。分離各層。以dcm萃取水層。接 著乾燥(NkSCU)經合併之有機物’過濾且濃縮,得到呈灰 白色固體狀之標題化合物’其未經純化即用於下一步骤 中。LCMS (ESI) m/z 360.9 [M+H+]。 步驟4· 4,7-二溴-2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并【5,4_c】吡啶。 向7-溴-2-(2-氣-6-氟-苯基)-5胃氧離子基_噻唑并[5,4 c]吡啶_ 5-鑌鹽(2.0 mmol ’ 720 mg)於 1,2-二氯乙烷(3〇 mL)中之懸 浮液中添加POBr3(8.0 mmol ’ 2.3 g)。在7〇<t下加熱混合 158683.doc •280- 201217387 物3小時》將混合物冷卻至室溫,且添加飽和NaHC03溶 液。以DCM萃取水層。乾燥(Na2S04)經合併之有機物,過 濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)純化粗產 物,得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg ’ 71%產 率)。NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.60 (s,1H),7.49 (dd, /=14.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=S.2 Hz, 1H), 7.19 (t, 7=8.7 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z 422.9 [M+H+]。 步驟5 : 7-溴-2-(2-氯-6-氟笨基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻 ❿ 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺。在75°C下在氮氣下在油浴中加熱 4,7-二溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶(0.227 mmol ; 96 mg)、6-曱基喊咬-4-胺(0.34 mmol,37 mg)、 Pd2(dba)3(0_011 mmol,10 mg)、XantPhos(0.0227 mmol ; 14 mg)及 Cs2CO3(0.4544 mmol,148 mg)於 1,4-二噁烧(3 mL)中之混合物4.5小時。接著將反應混合物冷卻至室溫, 經由矽藻土過濾,以EtOAc洗滌。濃縮濾液且藉由石夕膠層 析(30-100% EtOAc/己烧)純化所得粗產物,得到呈灰白色 ® 固體狀之標題化合物(80 mg,78%產率)。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.76 (s, 1Η), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H),7.62 (d,《7=8.1 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H),2.39 (s,3H)。LCMS(方法 B) : RT= 4.39 分鐘,m/z 450.0 [M+H+]。 實例152 2-(2 -氣-6-氟.苯基)-4-(6 -甲基鳴咬-4-基胺基)嗟峡并[5,4_cj 咬-7-甲睛 158683.doc -281 - 201217387
以氮氣淨化10 mL微波小瓶中之7 -漠-2-(2-氯-6-氟-苯 基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c] »比啶-4-胺(0.15 mmol,69 mg)、Zn(CN)2(〇.30 mmol,36 mg)、Pd2(dba)3 (0.015 mmol,13.8 mg)及 dppf(0.030 mmol,16.5 mg)之混 合物並保持5分鐘《添加DMF(3 mL)及TMEDA(0.03 mmol ; 3.6 mg)。密封小瓶且在微波反應器中在140°C下加 熱20分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物,以EtOAc洗滌。 濃縮濾液以得到粗產物,其藉由逆相HPLC純化,得到呈 灰白色固體狀之標題化合物(5.7 mg,9.6%產率)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 11.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (td, J=8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, •7=8.2 Hz,1H),7.54 (t,《7=8.9 Hz,1H), 2.43 (s, 3H)。 1^1^(方法8):11丁=4.33分鐘,111/2;397.1 []^+11+]。 實例153 2-(2-氰基-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并【5,4- c】"比啶_7_甲腈
自實例15 1之純化獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(9.9 158683.doc -282 - 201217387 mg ’ 17%產率)。iH NMr (400 MHz,DMSO-£3?6) δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.92 (dt, 7=13.0, 6.5 Hz,2H),7.70 (s,ih),6.54 (s,1H),2.42 (s,3H)。LCMS(方 法B) : RT=3.98分鐘,m/z 388.1 [M+H+]。 實例154 (2-(2-氣-6-氟苯基)_4_(6_甲基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4_cj 吡啶-7-基)甲醇
步驟1 : 2-(2-氣-6-氟苯基)-4_(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻 唑并[5,4-c]吡啶-7-甲醛。向2-(2-氣·6-氟-苯基)-4-[(6-甲基 0密咬-4-基)胺基]嗟。坐并[5,4-<:]°比0定-7-甲腈(0.0500 mmol, 61.8 mg)於甲酸(2.25 mL)及水(0.75 mL)中之溶液中添加 Al-Ni合金(13 0 mg)。在l〇〇°C下加熱混合物4小時。接著將 # 混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾,以95% EtOH洗 滌,經由旋轉蒸發器(rotavap)濃縮,得到黃色固體,其未 經純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z 400.1 [M+H+]。 步驟2 : (2-(2-氣-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧唆-4-基胺基)嘆 唑并[5,4-c]吼啶-7·基)甲醇。在。^:下向2_(2_氣_6_氟-苯 基)-4-[(6-甲基嘴咬-4-基)胺基]嗟唾并[5,4-c]吡受-7-曱越· (0.0500 mmol ’ 20.0 mg)之 MeOH(2 mL)溶液中添加 158683.doc -283 - 201217387
NaBH4((M5 mmol,6 mg)e在室溫下攪拌混合物2小時。 接著以水淬滅反應’依次以Et〇Ac及DcM萃取。乾燥 (Na2S〇4)經合併之有機物,過濾且濃縮為黃色油狀物。 將所得油狀物溶解於MeOH(2 mL)及MeOH(0.1 mL)中。 添加1 N NaOH(0.2 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物1小 時。接著以水稀釋混合物,以EtOAc萃取。乾燥(Na2S04) 經合併之有機物’過濾且濃縮。藉由逆相HPLc純化粗產 物’得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 ·6 mg,18%產 率)。1h NMR (300 MHz,DMSO-A) δ 8.60 (s,1H),8.44 (s, 1Η), 8.27 (s, 1H), 7.72 (dd, 7=14.5, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, ^=8.1 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 5.48 (t5 /=5.3 Hz, 1H), 4·98 (d,/=4.8 Hz,2H),2.39 (s,3H)。LCMS(方法B) : RT= 3.78分鐘,111/2 402.1 [1^+11+]。 實例155及156 (15|,28)-_/\^-(2-(2,6-二氣苯基)嘆唾并[5,4_£?]1»比咬_4_基)_2_氟 環丙烷甲醯胺及(l/?,2i?)-iV-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c】 吡啶-4-基)-2-氟環丙烷甲醯胺
步驟1. 2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺。向微 波管中添加4-溴-2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吼啶(1.00 g ’ 2.80 mmol)、二苯酮縮亞胺(diphenylmethanimine)(607 lS8683.doc •284· 201217387
mg.,3.40 mmol)、Pd2(dba)3(128 mg,0.140 mmol),BINAP (174 mg,0.280 mmol)、第三 丁醇鈉(403 mg,4 2〇 mm〇1) 及曱苯(15.0 mL)。以氮氣使混合物脫氣10分鐘。在微波反 應器中在13 0 °C下韓射所得混合物1小時,接著冷卻至室 溫。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。藉由以乙酸乙酯 /石油醚(1:10至1:2)溶離之管柱層析純化殘餘物,得到呈固 體狀之所需產物(32〇11^’3 8.7%產率)。1^]\48(丑81)111/2: 296 [M+H+]。 Φ 步驟 2. (l4y,2S)_iV_(2_(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]»lb 咬_ 4-基)-2•氟環丙烷甲醯胺及(1及,2及)^-(2-(2,6-二氣苯基)噻 吐并[5,4-c]咕啶-4-基)-2·氟環丙烧甲醯胺。向微波管中添 加 2-(2,6-— 氣本基)°塞嗤并[5,4-(;]°比咬-4-胺(200 mg’ 0.680 mmol)、順式-2-氟環丙烧甲酸(1〇6 mg,l mm〇1)、 HATU(517 mg ’ 1.36 mmol)、DIPEA(263 mg ’ 1.36 mmol) 及DMF(3 mL)。在微波反應器中在12〇〇c下輻射所得混合 物4小時,接著冷卻至室溫。添加水(1〇 mL)且以乙酸乙酯 ® (3xl〇 mL)萃取水層。以鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機層 且經無水硫酸鈉乾燥。在藉由旋轉蒸發器濃縮後,藉由以 乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:2)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘 物,得到外消旋混合物,其藉由對掌性HpLC(AD_H,以 MeOH作為共溶劑之SFC)純化,得到如下兩種所需產物: 第一溶離峰:23.5 mg,9.1%產率。>98% ee(3 66分鐘, AD-H,以MeOH作為共溶劑之SFC,8分鐘1hnmr(5〇〇 MHz, MeOH-J,): δ 8.44 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, 7=5 Hz 158683.doc -285- 201217387 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 4.99-4.83 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.86-1.78 (m,1H),128_123 (m, m)〇LCMS(方法 A) : RT=5.58分鐘 ’ m/z: 382.0 [M+H+]。 第二溶離峰:35 mg,14%產率。>98% ee(5 〇4分鐘, AD-H ’以MeOH作為共溶劑之SFC,8分鐘)。4 NMR (500 MHz, MeOH〇: δ 8.45 (d,*/=5.5 Hz,1H),7.87 (d,·7=5.5
Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 5.00-4.84 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H),1.87-1.79 (m,1H),1.28-1.22 (m,1H)。LCMS(方 法 B) : RT=5.64 分鐘,m/z: 382.1 [M+H+]。 實例157及158 (1及,25>#-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并【5,4_c】吡啶_4_基)-2-(羥甲基)環丙烷甲醯胺及•二氣苯基)噻唑 并[5,4-c]咐《啶_4_基)_2_(羥甲基)環丙烷甲醯胺
步驟1. 3-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]e比啶_4-基)-3- 氮雜-雙環[3.1.0】己烷_2,4_二酮。在卯^下加熱2(26二氣 苯基)"塞《坐并[5,4-c]吡啶 _4_ 胺(550 mg,1.86 mmol)及 3-氧 雜雙環[3.1.0]己烷 _24_ 二酮(835 mg,7.46 mmol)於 1,4-二 鳴烧(10 mL)中之溶液2小時。接著將反應混合物冷卻至室 溫且遠縮。藉由以乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:2)溶離之管柱 層析純化殘餘物’得到呈固體狀之所需產物。(570 mg, 78·8%產率)。LCMS (ESI) m/z: 390.0 [M+H+]。 158683.doc 201217387 步驟2. (1/?,2幻-沁(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-C〗吼啶-4-基)-2-(羥甲基)環丙烷甲醯胺及(15,212)-^-(2-(2,6-二氣苯 基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(羥甲基)環丙烷甲醯胺。向 3-(2-(2,6-二氣苯基)售嗤并[5,4-c]n比唆-4-基)-3 -氮雜-雙環 [3.1.0]己烧-2,4-二酮(570 mg,1·46 mmol)於異丙醇(15 mL)及水(3.0 mL)中之懸浮液中添加NaBH4(278 mg,7.32 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1小時。在減壓下移除揮 發性溶劑。以水稀釋殘餘物,以EtOAc(3xlO mL)萃取。乾 • 燥(Na2S〇4)經合併之有機物,過濾且濃縮。藉由以乙酸乙 酯/石油醚(1:5至1:2)溶離之管柱層析純化粗產物,得到外 消旋混合物,其藉由對掌性HPLC(AD-H,以MeOH作為共 溶劑之SFC)純化,得到如下兩種所需產物: 第一溶離峰:27.5 11^’4.8%產率。>98%66(3.46分鐘, AD-H ’以MeOH作為共溶劑之SFC,8分鐘)。4 NMR (500 MHz, DMSO-^6): δ 8.42 (d, 7=6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, /=6.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.74-3.69 • (m,1H),2.15-2·10 (m,1H),1.69-1.66 (m,1H),1.18-1.15 (m,2H)。LCMS(方法 a) : rt=4.90 分鐘,m/z: 394.0 [M+H+]。 第二溶離峰:23.5 mg,3.3¼產率。>98% ee(5.06分鐘, AD-H ’以MeOH作為共溶劑之SFC,8分鐘)。1h NMR (500 MHz, DMSO-^6): δ 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5 Hz, 1H)S 7.62-7.56 (m5 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 158683.doc •287· 201217387 2H) 〇 LCMS(方法 A) : RT=4.90分鐘,m/z: 394.0 [M+H+]。 實例159 2-(4-胺基-2-氣-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4- c]0比咬-4-胺
步驟1 : 2-氣-6-氟對苯二甲酸二甲酯。向配備有攪拌棒 之高壓釜中饋入2,5-二溴-1-氯-3-氟苯(5.0 g,17.3 mmol)、三乙胺(12.1 mL,86.7 mmol)、氣化雙(二苯膦基) 二茂鐵)纪(11)(0.86 mmol,708 mg)及曱醇(100 mL),以氮 氣脫氣1 0分鐘。接著密封該容器且以CO填充至400 pSi。 在攪拌下在l〇〇°C下加熱反應混合物12小時。經由矽藻土 過渡反應混合物,以洗蘇MeOH,且濃縮濾液。藉由>5夕膠 層析(0-10% EtOAc/己烷)純化粗產物,得到在高真空中固 化之呈無色油狀之標題化合物(3.06 g,71%產率)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (s, 1Η), 7.69 (dd, J=9.〇, 1.2 Hz, 1H),3.99 (s,3H), 3.95 (s, 3H) » LCMS (APCI+) 247.0[M+H]+。 步驟2 : 3-氣-5-氟-4-(甲氧羰基)苯甲酸。向2-氯-6-氟對 苯二甲酸二曱酉旨(6.1 9 g,25.1 mmol)之四氫α夫喃(75 mL)溶 液中添加lNNaOH溶液(27.6mmol,27.6mL)。在室溫下 攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除揮發物之後,添加 158683.doc -288- 201217387 水(30 mL)。以1 N HC1將水溶液酸化至pH 3.0。白色固體 沈澱且藉由過濾收集’以水及***洗滌,在高真空中乾 燥’得到呈白色固體狀之標題化合物(5 54 g,95%產率)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1Η), 7.76 (dd, /=8.8, 1.3 Hz,1H),4.01 (s,3H)。LCMS (APCI+) 233.0 [M+H]+。 步驟3 : 4-(第三丁氧羰基胺基)_2_氣_6_氟苯甲酸甲酯。 向3-氣-5-氟-4-甲氧羰基-苯曱酸(5 55 g,23.84 mmol)之第 三丁醇(48 mL)溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(7 22 • g,26·2 mmol)及三乙胺(2.65 g,26.2 mmol)。在 85°C 下加 熱混合物20小時’接著經由旋轉蒸發器濃縮。藉由矽膠層 析(0-20% EtOAc/己烷)純化粗產物,得到呈無色油狀之標 題化合物(6.53 g,90.2°/。產率)。NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.32 (dd,《7=11.7, 1.7 Hz,1H),7.28 (s,1H),7.05 (s,1H),3.95 (s,3H),1.54 (s,9H)。LCMS (ESI) m/z 304.0 [M+H+]。
步驟4 : 4-胺基-2-氣-6-氟苯甲酸甲酯。向4-(第三丁氧羰 ® 基胺基)-2-敦-6-氟-苯曱酸曱醋(6.53 g,21.5 mmol)之二氣 甲烷(40 mL)溶液中添加TFA(9.94 mL)。在室溫下攪拌混 合物4小時。接著濃縮混合物。將水(30 mL)添加至殘餘物 中’且以25% NaOH將pH值調節至10。以EtOAc萃取所得 懸浮液(3次)^乾燥(Na2S04)經合併之有機物,過濾且濃 縮’得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.41 g,定量產 率)。NMR (400 MHz,CD2C12) δ 6.54 (s,1H),6.34 (dd, •/=11.6,2.1 Ηζ,1Η), 4.19 (s,2Η),3.90 (s,3Η)。LCMS 158683.doc 201217387 (ESI) m/z 204.0 [M+H+]。 步驟5 : 2-氣-6-氟-4-碘苯甲酸甲酯。將4-胺基_2-氣-6-氟-苯甲酸曱酯3.74 g,18.4 mmol)添加至濃鹽酸(11〇 mL) 中。將混合物冷卻至〇°C。在劇烈攪拌下逐滴添加NaN〇2 (2.53 g,36.7 mmol)之水(7 mL)溶液。在 〇°c 下授拌 1.5 小 時之後’逐滴添加KI( 15.2 g,91.8 mmol)之水(18 mL)溶 液。將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著以dcm萃取混 合物(3次)。以1〇% Na2S2〇3(5 0 mL)、鹽水洗條經合併之有 機物,乾燥(N^SO4),過濾且濃縮❶藉由矽膠層析(〇_1()% EtOAc/己烷)純化粗產物,得到呈淺黃色油狀之標題化合 物(4.48 g,77.6%產率)。iH NMR (400 MHz,CD2C12) δ 7·69 (s,1Η),7.52 (dd,*7=8.3, 1·2 Ηζ,1Η),3.97 (s,3Η)。 LCMS (ESI) m/z 314.8 [M+H+]。 步驟6 : 2_氣·6-氟-4-碘苯甲酸。向2-氣-6-氟-4-碘-苯曱 酸甲酯(4.48 g’ 14.2 mmol)之吡啶(28 mL)溶液中添加 Lil(4_0 g,29·9 mmol)。在115°C下加熱反應混合物4小 時。在真空下移除溶劑。將所得固體溶解於水中,且以 EtOAc萃取。以1 N HC1將水層酸化至pH=4,以
EtOAc(3x30 mL)萃取。以10%檸檬酸(2x3〇 mL)、鹽水洗
滌經合併之有機相,乾燥(NajOj,過濾且濃縮,得到呈 黃色固體狀之標題化合物(4·77 g,定量產率)。lH nMR (400 MHz,甲醇-Α) δ 7.73 (s,1H),7.62 (dd,>8.4,1.1 Hz,1H)。LCMS (ESI) m/z 300.8 [M+H+]。 步驟7 · 2-氣-氣-3 -氟"比咬-4-基)-6-氟-4-碟苯甲醢 158683.doc 201217387 胺。向250 mL圓底燒瓶中添加2 -氯-6-氣-4-蛾-苯甲酸(4.53 g,15.1 mmol),接著添加甲笨(3〇 mL)及亞硫醢氯(11 mL)»在80°C下加熱混合物2小時,隨後冷卻至室溫且濃縮 至乾燥。使粗產物自無水甲苯共沸兩次(丨〇 mL)且直接用 於下一步驟8 在 〇°C 下向 2-氯-3-氟-吡啶 _4-胺(3.31 g,22.6 mmol)之 THF(50 mL)溶液中緩慢添加LiHMDS之THF溶液(1.0 Μ, 45 mL)。將混合物升溫至室溫且將其攪拌j小時。接著將 # 其冷卻至_78°C。逐滴添加2-氯-6-氟-4-碘·苯甲醯氣(i5/1 mmol,15 mL)之THF溶液。在-”它下攪拌混合物!小時。 接著以飽和NH4C1淬滅反應,以EtOAc萃取(3次)。經 Na2S〇4乾燥經合併之有機物,濃縮。藉由矽膠管柱層析 (0-25% EtOAc/己烧)純化粗產物,得到呈灰白色固體狀之 標;¾S化合物(4.97g,76·8%產率)。lHNMR(400 MHz,曱 醇-A) δ 8.37 (t,J=5.4 Hz,1H),8.18 (d,J=5.5 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H) 〇 LCMS (ESI) Φ m/z 429.0 [M+H+]。 步驟8 : 4-氯-2-(2-氣-6-氟-4·碘苯基)噻唑并[5,4_c]吡 啶。在90°C下加熱2-氣·Ν-(2-氯_3_氟如比啶基)_6_氟_4_埃_ 苯甲醯胺(2.4 g,5.59 mmol)之亞硫醯氣(40 6 mL)溶液5 日。在減壓下移除溶劑,與曱苯共沸兩次,得到灰白色固 體’將其直接用於下一步驟中。 向最終步驟之固體中添加異丙醇(2〇 mL) '硫脲(1 72 g ’ 22.4 mmol)及吡啶(1.77 g,22 4顏〇1)。在85它下加埶 158683.doc •291 · 201217387 混合物4小時。接著添加三乙胺(2 83 g,28.0 mmol)且在 85°C下再加熱混合物4小時。濃縮混合物。使殘餘物在 DCM與水之間分配。分離各層且再以dcm萃取水層兩 次。乾燥(NazSO4)經合併之有機物,過濾且濃縮。藉由矽 膠層析(0-1 5% EtOAc/己烷)純化粗產物,得到呈白色固體 狀之標題化合物(1.515 g,63.7%產率)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.51 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H) ° LCMS (ESI) m/z 425.0 [M+H+l。 步驟9 . 3-氯-4-(4-氣嘆嗤并[5,4-c]®*咬_2·基)-5-氟苯基 胺基甲酸第三丁酯。在90°C下在氮氣下加熱4-氣-2-(2-氣_ 6-敗-4-蛾-苯基)嚷嗤并[5,4-c]。比咬(715 mg,1.682 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(394 mg,3.365 mmol)、
Pd2(dba)3(77 mg,0.084 mmol)及 XantPhos(97 mg,0.168 mmol)於甲苯(17 mL)及 K3P04(2.65 mL,1.27 M)中之混合 物2 0小時。以水稀釋反應混合物,以EtO Ac萃取(2次)。乾 燥(Na2S〇4)經合併之有機物,過渡且濃縮。藉由石夕膠急驟 鲁 層析(0-25% EtO Ac/己烧)純化粗產物,得到呈灰白色固體 狀之標題化合物(550 mg,78.9%產率)。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, 7=5.6 Hz,
1H),7.46-7.33 (m,2H),6.70 (s,1H),1.55 (s,9H) » LCMS (ESI) m/z 414.1 [M+H+]。 步驟10 : 2-(4-胺基-2-氣-6-氟-苯基)-N-(6-甲基嘧啶_4_ 基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺。在微波反應器中在15〇°C下加 158683.doc -292- 201217387 熱N-[3-氯-4-(4-氣噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-5-氟-苯基]胺基 曱酸第三丁酯(56 mg,0.135 mmol)、6-曱基嘧啶-4-胺(44 mg,0.40 mmol)、Pd2(dba)3(6.2 mg,0.00676 mmol)、 XantPhos(7.8 mg,0.0135 mmol)及 Cs2C03(88 mg,0.27 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物20分鐘。經由石夕蕩土 過遽反應混合物,以EtOAc洗滌’濃縮。藉由逆相HPLC純 化粗產物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(5 4 mg,1〇0/。 產率)。NMR (400 MHz,DMSO-A) δ 10.48 (s,1H),8.61 ® (s> 1Η)> 8·39 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (dd, J=12.7S 2.0 Hz, 1H), 6.34 (s’ 2H),2,38 (s,3H)。LCMS(方法 B) : RT=3.43分鐘, m/z 387.0 [M+H+]。 亦根據上述程序製得表2中所示之其他化合物。 Φ 158683.doc 201217387 z<
NMR to Ν ^ ^ Ο S ^ ί N g 5 j, 3 a w Q ^ 4 ^ ^ 1 2 ® ξ S i窆0:。 a e^. η ^ i—< i—( 〇 y—t 〇 _r vn 3 $ t〇 v〇 t A ^ S; ^ 00 $ S * ί Q w w 。 -。W 〇 ffi ^ θ田 S 〆 00 C/Γ § s <D ^ ι-n w w « (N S J ® ffi t O 寸 ^ ^ vd ^ ;2斗旦 Ο CO N- 乂 ffi — m 兮,2 ^ S -t3 ^ « N O内寸 ffi σ; ^ c ΪΒΧί f-^ r—Η λ ^ oo 00 ^ S 2 一 ^Η ^Η RT(分鐘) 6.67 6.11 ! j 5.74 LCMS 方法 PQ OQ < LCMS(ESI) m/z fM+ITl 394.1 388.1 372.0 合成 I方法 (N (N (Ν 名稱 i4 ^ 碱π窗错 1 1 4 ®~ ®~ 4 id:蝴 ri耸粜 2-(2,6-二氣苯基)-#-(5-甲基吼嗪-2-基)噻 0坐并[5,4-c]0比咬-4-胺 sif i ^ ^ ΊΓ ¥ f 4绪 5 娜 ίί! 4 喊‘珠 d ^ Ο) J ^ 結構 錄 7T Z Z 9^rV<zx ,,Ζ Ζ 9^工 s S 158683.doc -294- 201217387 CO -00 (N ^ CX) ^ y Λ S o vf y “ 〇 to e e ^ ^ $ «〇 00 卜 ^ r> ^ ffi - ffi ffi «4 1-^ Ϊ-Η 乂 — V f ^ ί 〇 K寸 ^ ^ d rs ^ V〇 卜寸 之Γη卜 0 od ^^5 «\ «s S' β — — 0 1 ^^6? O 寸 CN hH r-l cn 朽 -? cK od vS c〇 ^ 艺V — Q斗J。 S 2 ^ 泛 ς? 3, 1 w ? S3 d~ ^ 〇〇 r-ι 〇 6.49 5.06 5.71 PQ m ffl 399.1 404.0 388.0 CN CN (N 械f ΐ o' J ')j | ^ cs _ _ (5-(2-(2,6_二氯苯基) 嘆嗤并[5,4-(:]°比淀-4-基胺基)α比嘻-2-基) 甲醇 >~L i 7\Ψ^ νό ^ 5 r^f ®- 5全却 V rs z z rr° M S k r; Z Z f^V Μ: nr“U L、 丄 tf\ *5^*τ Y^Yww2X s 158683.doc • 295- 201217387 CO N ^ ^ O 兮 Κ P ^ J ^ g ® S ^ ffi N B Q 5 ν' -i ^ 1 2 - ί 3 雲㈡f s:。 δ:·^3 κ 民 a b JT^ — r*H — 〇 3 〇 f ffi 〇田ε n N v〇 c〇 S c? ^ ^ - S ffi _ — O *7 w ^ ^ ^ s ^ ® 2 ^ ^ S •H-NMR (500 MHz, DMSO-i/d): δ 10.72 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.85-7.51 (m, 5H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H)。 6.42 5.46 5.22 PQ OP ffl 378.0 473.1 457.1 CN (N CN 辦士 νδ: 械宇蛘 4 7潜® νό 寸 ®- Β- 通 1214 ^ ^ ^3 Ί ^ 4 τγ si|s plf ^ ί s ,J- ^ ν〇 , 1 r—i “δ|4 vi £ ώ Q a“d Q 1—^ OO v〇 •296· 158683.doc 201217387 • · 运 to 。 §以' κ 气二4田s 主3运=:ξ ^ Φ^κ S 5 κ -=? ?® ^ 1 " S m w S ® § ^ S tS 3 ^ "5 ξ。 S / G ' K Ν' S ^ 5 ^ 簦” ;〇 § S ^ ^ a?" 9 m m ^ S a ώ V ^ N" ;2 吨 / ffi τί IT) 。 ο K s 〇 ^ 2 亡 w S N" S ^ ^ ^ ffi N S £ 5 f μβ 〇〇 00 . r ^ 2 、ffi 3 gSg'^r- ^ m 〇 ^ i—( 5 5 f ^ N * 2 λ ^ ffi 4.89 4.89 5.11 < < <c 402.0 _ 402.0 418.0 (N CN CN v〇 ^ dS ^ ^ G- ά ^ 云 vi 4 φ gfls d φ ^ ^ ^«J j • i4 ^ ^ S ^ v〇 ^ ^ vi 砵 4 4 'W cc汐。 Τί^ ).,g 0: 0 >5 nr5 Μ $ o 卜 158683.doc -297- 201217387 •H-NMR (500 MHz, DMSO-£/d): δ 10.73 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.86-7.66 (m, 5H), 5.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.60 (t, J-5.5 Hz,1H),1.37 (d, J=6.5Hz,3H)。 'H-NMR (500 MHz, DMSO-i/6): δ 10.69 (br s, 1H), 8.66 (d, J=\ Hz, 1H),8.45 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.5Hz, 3H)。 *H-NMR (500 MHz, DMS0-i/6): δ 10.76 (br s, 1H), 8.66 (d, J=\ Hz, 1H),8.45 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.5Hz, 3H)。 *Η NMR (500 MHz, OMS0-d6): δ 9.10 (s, 1Η), 8.83 (s, 1Η), 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H)。 in O) 寸· ON 00 σ\ < < < < 〇 OO i—H o -丨— o r-H o s m CN (N CN CN ^ « '1 O ffiK VO ^ ® tO ,刮缕 硇义雙4 d寸械f \〇 ^ ^ ΤΓ tO ,, f 鍩 硇A蹩4 d寸械字 νό皆减7 Ψ Ί ^ ^ 1 ΙΛ) έ辦 娜☆ t ^ φ 啐A艾盤 ρςί1 \ χ V"Z ι—Η • · 158683.doc -298- 201217387
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*H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.48 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 11.06 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, 7=7.0 Hz, lH),8.18(d, J=11.5Hz, 1H), 8.10(d,J=11.5Hz, 1H), 7.83-7.45 (m, 4H), 2.83 (d, 7=6.0 Hz, 3H) « 'Η NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.74 (br s, 1H), 8.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 1.27 (t, /=7.0 Hz,3H)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.75 (br s, 1H), 8.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 1.27 (t,·7=7·5 Hz,3H)。 in o in OS 00 in < < ffl PQ H o o tj o $ m o m (N (N (N (N 〜$〇 哼V ;饍 vS ^ # 4钞4 w v ®- "°r S 绪 <N 。 Ψ - 1 1 iff· 5寸•'喊1 “空樊 \二 rfi nr° 〇k° 9¾ 00 s m 00 158683.doc -300· 201217387 • · ? ίί § s 1 s i n ^ s; 之 00 ffi J 4。 8 c? °ί ^ fi S' 5a 5 ^ 3 5 κ 〇 ^ ® ^ ai Ί-Γ (NJ 5 ^ 巨 r $。 Q甚β3 ^ η ί 〇 S 2 匕—o艺—K β w H 〇 tsf N S^ ^ -ίΓ1 On ^ (N ^ cn Λ fi Λ 〇〇 X ^ ^ • · — i〇 寸 2 a 4夂 S ^ R ί 〇 00 〇、 δί ί f § 3 3 S。 ^ (N r—, /—s /—n ® S 2 5 S Ο 1 卜 ro CO , ^ ^ • · N] — 1 3 ffi *> c? 〇 r- ffi 〇 2: ^ 〇 s K $。7 S °°. ]? δ - 3 ^ ffi 々 C/5 — 1 〇sJ iH^I ;S 5 旦;Q 6.34 4.54 1.90 4.78 PQ ffl PQ PQ 366.0 367_1 389.0 373.1 CN CN CN (N 娜蜍记 M3 ^ ®~ ^味鍩 3S” CN ^ A, 5寺砩 V fi 4 iV2-(2-(2,6-二氯苯 基)噻唑并[5,4-c]吡 唆-4-基)n比°秦-2,5-二 胺 i4 f ',' —? 5 4寸-7 Λ i£L ^ —味字铤 CN ^sj /—s d φ 4 $砩卷 録 o 歸 ^1 Qr°b _£J 0^¾ ftb:1 i〇 00 ^H 00 »-H $ 158683.doc -301 201217387
^ N K 〇 ^=> φ § ^ 5 豸3 β。 s °°„ V ^ z ^ ⑺ a ^ S' a —ON W o iT) ^ ^ ^ ^ K Q运二。 δ l|sg to ffi ffi 3以。 1 ^ s N 要 ^ vd i2 & s ^ s 之VO ro〆 ® 2 " S to 3; ι> ·ίί 3 〇 00 -. ^ a g 〇 S X § S -: S 〇 0 c? S' ^ ffi ^ ffi S i> S 1 ^ N °i N a tri g' ir: ;2 4 月Λ 5.19 4.94 6.64 1 6.64 PQ CQ PQ PQ J 363.0 347.1 414.1 1 402.1 (N (N (N CN '1 4 ^ G巴饍 CS 珠 tO φ« ^ 5 t i··^·智 <N ^ ^ ί云d ¥4 ^ ' ί£1 Θ _珠A甾 ά φ^ϊ |ί y |l|f V〇 e J ^ s 1 2-(2,6-二氯苯基)W-(5-乙基°比。秦-2-基)嚷 °坐并[5,4-c]°比咬-4-胺 oc厶 QC。〉 rrrS 〇:七 fty: OO oo 〇\ 00 ON 158683.doc - 302 - 201217387
iH-NMR (500 MHz,DMSO-為):δ 9.12 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 7.76-7.53 (m, 4H), 6.3l(s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.13-3.12 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 4H) ° 'H-NMR (500 MHz, DMSO-^6): 6 10.08 (br s, 1H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 6H), 2_24 (s, 3H)。 *H-NMR (500 MHz, OMSO-d6): δ 10.10 (br s, 1H), 8.31 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 6H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 1 ^-NMR (500 MHz, DMSO-o?d): δ 10.40 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74-7.50 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 2H), 1.24 (t, •7=7.5 Hz, 3H)» in o vd PQ m « PQ a\ 卜 CO t-H o t—h (N (N CN CN ^ ft ^ 4 d罢分呤S區 V ^ | =X ;咿镩 4我巴硇d ^ 1 y ^ ^ | Ο Λ r^T δ- ^ Si1怎 t4 a ^ ^ v1 ^ \\ f ^ vi喊1空 csT Ο ^ «f i # ΊΓ T f 4 ^ ^ 4 喊t〇味 d ά ^ d。 ocsb 0:¾ oc b t—H ON τ—Η 158683.doc -303 - 201217387
!H-NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 9.09 (s, 1H), 8.25 (br, 2H), 7.71-7.50 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 6H), 2.45-2.36 (m,4H)。 *H-NMR (500 MHz, MeOD-^): δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1H),7.39-7.36 (m,1H),4.08-4.03 (m, 1H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-^6): 5 10.70 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, 7=7.0 Hz, 1H) 7.94-7.83 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 2.40 (s,3 H)。 *H-NMR (500 MHz, DMSO-^): δ 10.15 (br s, 1H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.75 (d, J=5.5 Hz 1H), 6.82 (s, 1H), 6.67 (br s,2H)。 3 vn cn 00 00 一 — c CQ PQ • * g i-H o <N S m *—H S CN (N (N CN Ψ^, 4 冰1 “ £银 δ" J ^ «1 ΰι- ψΎ 3 ^ CN ^ ^ “寸走 rA智巴 t£l ^ ψ cn 岑跫a 8硪A 4粜筌 £? 严工 z ζκΑ ON 00 ON r—H • · 158683.doc - 304- 201217387
乂 2 寸 〇 ® S S ζΠ ri 4 3 — /。 〇 00 〇 ^ <N . ec; —、$ in g 6 3 K V ^ s S -? oo od m w 〇 ? ^ ffi ^ ^ ^ se s ^ s ^ * N cn “ N — a ® «5 5, g - ^ 〇 ί ί' ^ β ^ 〇 1—1 *N 〇S vh On m ^ O θ β "I ^ 〇 °® $ 卜 ffi N _, Λ Λ 1-H Λ *V — /""S /—S /*"N K 〇 ffi ffi N K vm 10 Ν 00 兮ffi A ^ O'f^ ^ ^ r4 气5 〇 hjH 卜— 〇 5 ^ ^ ^ ^ 9 -y/ »-, ^ m 5 e ^ ^ © »〇 00 ° 今寸〆;广^ κ “ ffi κ ι-m r—< r-H S VO ί 5: f 。 W⑽ S ^ m on ο ^ (N ό rn q P 32 § 3:® κκ ;od主旦旦 ! 4.22 oo — cn g 'O CQ CQ OQ OQ 379.1 » 蝉 oo cn m o s m (N <N CN (N t系蜍 νό 蝴 7 ®-4 4^^-4 ^ϊΙ- cA砩咿 绪^ ^ νό 辦? B-了 4气Η Α ^ ψ 蚪·^饍 —亡®-νό 4运 碥ώ仓 碱味蛘鸽 V # Τ ϊ«5 '1 4 ^ ^Ss j|«S 1 ^ gil § 〇cd TO: \ 〇C《f w fY" °=/> F« IL· nr5 ^ 200 1 i τ·^Η S CN s <N 158683.doc .305 · 201217387
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? § 1 IT 3 K o - Λ 'S cn 导κ旦 e t κ a w-t Γ^* 1—^ 4 NMR (400 MHz,DMS0-妨 δ 11.67 (br s, 1H), 8.53-8.47 (m, 2H), 7.79-7.70 (m,3H), 7.04 (s,1H)。 ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.76 (s, 1Η), 8.61 (s, 1Η), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.56 (t, /=5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 9.77 (s, 1H), 8.34 (d, J=\.9 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 2.73 (d, J=4.6 Hz, 3H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^e): δ 11.34 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 2.44 (s,3H)。 cn m cn OO Ό cn 寸· 卜 m cn U U U u U o 寸 寸 卜 m 1 j CN CN CN CN <N νά 5 +釦呤、J额 Ci _ 了,寸" Φf砍 g 5云寧 i·^ >〇 ^ ®d ','-f1 3 v ^ ώ *' Ci A Ϊ G i4 4 Ψ k £兩歡 Ί S ^ ^ 计4 —娜7 械1合_ ί-4 4 ^ ^ ®-M珠今 Slf 蝽A砩韶 '3 ίίΐ &- ®d ^31¾3 Z’ C0 專— 〇 Ρ 專 。丁。 CO I釦 〇」 專_ ϋϊϋ _J〇L_ O 丁 u z人w另 1谷Vz fc卜 z g (N ΟΝ o i—H (N (N c<\ (N 158683.doc -307- 201217387
*H NMR (400 MHz, DMSO-J5): δ 11.50 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 4H) ° !H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.80 (s, 1H), 8.61 (d,J=\.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=\J Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.57 (t, /=5.7 Hz, 1H), 4.48 (d,*7=5.7 Hz,2H)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.19 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 3H), 8.10 (d, J-l .0 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.55(d,J=l.l Hz,1H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 10.71 (br s, 1H), 8.64 (d, J=\.2 Hz, 1H), 8.48 (d,J=5.6 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.58 (s, 1H),2_40 (s,3H)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 11.47 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.96 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (t,J=8.0 Hz, 1H), 2.13-2.05 (m,1H),0.95-0.86 (m, 4H)。 *Η NMR (400 MHz, DMSO-i/d): δ 11.71 (br s, 1Η), 8.55-8.50 (m, 2Η), 8.18-8.09 (m, 2Η), 7.91-7.86 (m 1H), 7.05 (br s, 1H)« CO oo — VO cn OO (N rn g cn OO -rt o rn o u U U u u o (N On m … m 00 CO CN CN (N (N (N (N 域τ ά ' S,_取 ^ ®~ 4 4味二 ^ <N ®- 辦“ 士械 _ ^ φ 5 V ®- A會3 v φ ^ ^ ^ ^ 味 cA ii^s ^ T W -fc v蝴云械 21 ^ Λ A O 了 <J w /° ψ A 〇 丨 u 入 ^V2 P A Λ /。 善h P m (N 寸 5 yn (N <N ο <Ν 00 »—Η CN 158683.doc •308· 201217387
ο ^ ® ^ ό V g So ^ r: §兰旮兑 J 名(Ν 二 a 〇〇 ^ 芑。 ^ d^rea § 5 ^: 〇〇 ^ s c〇 °? 5 ^ _ g 5 二 s lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.45 (br s, 1H),8.22 (d, «7=1.8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m,2H),7.58 (t,J=8.0 Hz, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.02-0.96 (m,2H)。 -K c〇 ^ <N ό S " 4 〇 ^ 〇 N VO OO 1 。 〇 — g W ^ ^ S " vn 〇〇 ^ ® S? 〇 a S —二& S Λ 〇 Q ^ 00 t> n" 〇〇 (> ^ ffi od 〇 /—n 〇 — ffi g _ P 3 2 S 00 °° d d: s "? S Γ- vd ◦ s C? ^ IPS ° ^ ^ 主 ffi 1 ° is 白气s虿5; _巨匕q s ^ 〇〇 〇 K ^ ffi a 3.07 寸 ON CN o cn 卜 r·^ — U u u U P3 412 m s m ON m t-H cn cs CN <N cs CN 蛐¥ 士额 岭^云Ϊ νό rj* 味。 Α寧咿A ^ 4 (V^ ^ ^ CL a ^ ^ 窗地7嚀 η·» <Jl ^ 蛘vi穿 4味cA 11¾¾ ! A 字 ¢-芊砩17械 A蝴巴 ? s ^ s 4地"f?盟 ^ 4 ri. -ώ ®~ T学S 5 ^ ^ £ S rA ®- ^ ri, ^ ^ ^ ^ V &; « vi ^ ^ 4 φ;:φ h2n 丫、Jh nc N^N HCI Λ z^to 2<r° 令- W χ P 令_ z^w 呈 ^Ή-y, Λ ^\-ϊ 219 CN (N (N 158683.doc •309· 201217387
lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.91 (t, /=6.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.80 (s, 1H)。 NMR (400 MHz,DMSO-為)δ 10.65 (s, 1H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 !H NMR (500 MHz, DMS0-J6) δ 10.23 (s, 1H), 8.75 (d, J=l.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J=l.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.6 Hz,1H), 6.75 (s,1H),6.68 (s,2H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.74 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 CO CN rn s ΓΟ i-H cn PQ PQ CQ CQ a m oo i-H 寸 1—H I CN <N CN 械' 2 { v〇 i4 "〇 4由“ M辦智坚 ^ f ®: ν'^ s 4 ^ »Λ ° 4 4 S» 參珠兮禽 ^ £ S ®r 學蹩a, 艺娜A w 4 ^ ^ 4 5 i4 ®: ^ <N e- ’_丨岱一、'丨 ^ ^ *i3 ι〇 已4 ;〆 (Ν智巴 參 z X ^r\ f* z X 『\! § ^ X- <N κη <N (Ν 158683.doc •310- 201217387
*H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 11.59 (br s, 1H), 8.64 (d, /=1.7 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.87 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (br s, 3H),6.53 (br s,1H), 2.35 (s,3H)。 *H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 10.75 (br s,1H),8.51 (d, «7=1.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.87 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.28 (s,3H)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-i/5): δ 10.12 (br s, 1H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 6.56 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。 (N cn ON CN u U u cs 寸 m <N (N CN 娜A字楚 ¢-人 ^ 澍4 <隹 c^i 奴 <n ^ ^ rA ®~ 硪 ft ^ i ^ ψ Ψ ^ 亭_ A 2^CO Xz 善0_ 〇〇 CN O 158683.doc -311 - 201217387 實例231
3-氣-2-[7-氟-4-(6-經甲基-2-甲基喊咬-4-基胺基)-嗟吐并 [5,4-c]吡啶-2-基]苯甲腈鹽酸鹽。 步驟1. (2-甲基-6-乙烯基-胺基嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第 三丁酯。向(2-曱基-6-氣·胺基嘧啶-4-基)-雙胺基曱酸第三 丁醋(1.50 g ’ 4.4 mmol)、乙稀基三氟侧酸奸(884 mg,6.6 mmol)及三乙胺(3 ·3 mL,22 mmol)於《PrOH(40 mL)中之溶 液中添加Pd(dppf)Cl2(180 mg ’ 0.22 mmol)。以氮氣使反應 混合物脫氣,接著在密封小瓶中在1 〇〇°C下加熱3 0分鐘。 使所得混合物冷卻,接著使其在EtOAc與飽和碳酸氫鈉之 間分配。以鹽水洗滌有機層,乾燥(Na2S04),過濾且在真 空中濃縮。藉由以含10% EtOAc之環己烷溶離的矽膠管柱 層析純化所得殘餘物,得到呈油狀之標題化合物(1.99 g, 93%)。NMR (400 MHz,CDC13): δ 7.45 (s,1H),6.70 (dd, 7=17.3, 1.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, 7=17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.64 (dd,《7=10.7, 1.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H),1.54 (s, 9H)。 步驟2. (6-羥甲基-2-甲基-胺基嘧啶-4-基)-雙胺基甲酸第 三丁酯。在-78°C下將臭氧鼓泡通過(2-甲基-6-乙烯基-胺基 嘧啶-4-基)_雙胺基曱酸第三丁酯(1.98 g,5.9 mmol)於 DCM(50 mL)及MeOH(12 mL)中之溶液並保持60分鐘(直至 158683.doc •312· 201217387 得到永久性藍色為止)^停止臭氧流,接著在_78。〇下添加 ’氫化鈉(448 mg,1 1.8 mmol)。在-78。(:下攪拌反應混合 物10分鐘’接著使其升溫至室溫且再攪拌60分鐘。接著使 所得混合物在DCM與水之間分配。以鹽水洗滌有機層,乾 燥(NazSCU),過濾且在真空中濃縮。藉由以含40-60% EtOAc之環己烷溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得 到呈油狀之標題化合物(1.69 g,84%)。LCMS(方法E): RT=3.19分鐘,m/z: 340 [M+H+]。 步驟3. (6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-甲醇。將TFA(5 mL)添 加至(6-羥曱基-2-曱基-胺基嘧啶-4-基)-雙胺基曱酸第三丁 酯(1.68 g,5.0 mmol)之DCM(20 mL)溶液中,且在室溫下 攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮所得混合物。將粗 殘餘物溶解於甲酵中且負載於以MeOH洗滌之Isolute® SCX-2濾筒上,接著以2 Μ氨之MeOH溶液溶離產物。在真 空中濃縮經合併之溶離份(elution fraction)且以***濕磨所 得殘餘物,得到呈淺粉紅色固體狀之標題化合物(54〇 mg,78%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (br s, 2Η), 6.34 (s, 1H), 5.26 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J=5.9 Hz, 2H),2.25 (s,3H)。 步驟4_ 3-氣-2-[7-氟-4-(6-羥甲基-2_甲基嘧啶-4-基胺基)_ 嘆唾并[5,4-c]吡啶-2-基]苯甲腈鹽酸鹽。向2-(4-溴-7-氟嘆 °坐并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-氯苯曱腈(150 mg,0.41 mmol)、 (6-胺基-2-甲基嚷咬-4-基)-甲醇(56 mg,0.41 mmol)、 XantPhos(24 mg,0.042 mmol)及 Cs2C03(345 mg,1·〇5 158683.doc •313· 201217387 mm〇l)於丨,4-二噁烷(2.5 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3 (20 mg,〇 〇22 mm〇i) ’且在氬氣下在8〇。〇下加熱反應混合 物24小時。使所得混合物冷卻,以水稀釋且以乙酸乙酯萃 取接著以1 〇%甲醇之DCM溶液進一步萃取(5次)。遽出所 付不溶物質,以曱醇濕磨兩次且乾燥(5(rc,在真空下), 得到呈固體狀之標題化合物之游離驗(77 mg) ^乾燥 (NaJO4)先前經合併之有機萃取物’過濾且在真空中濃 縮。耩由二氧化矽層析(含〇_丨〇〇%乙酸乙酯之環己院)純化 所得殘餘物,得到另一批標題化合物游離鹼[(3〇 mg),總 產率107 mg,61%]。將合併之游離鹼批料懸浮於2丙醇(2 mL)中’且添加氣化虱之1,4_二η惡院溶液(4 n,2 mL)。擾 拌混合物1小時’接著在減壓下移除溶劑,且以***濕磨 所得殘餘物且乾燥(50°C,在真空下),得到呈灰白色固體 狀之標題化合物(104 mg,55%)。NMR (400 ΜΗζ, DMSO-d6): δ 11.76 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.88 (t, J-8.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.57 (s,3H)。LCMS(方法 c) : rt=3.07,m/z: 427 [M+H+]。 實例232
{6-[2_(4-胺基-2,6-二氣苯基)_7_氟噻唑并[5,4_c】吡啶_4基 胺基]-嘧啶-4-基}_甲醇二鹽酸鹽 步驟1. 二氣-#-(3,5-二氟吡啶_4·基)_4·碘苯甲酿胺。 158683.doc •314· 201217387 在3C與5°C之間的溫度下,在氮氣下將2,6_二氣_4_碘苯甲 醯氣(24.2 g,72.1 mm〇i)MTHF(25 mL)中之懸浮液歷經1〇 分鐘逐滴添加至3,5-二氟吡啶-4-基胺(10.37 g,79.7 mmol) 之吡啶(100 mL)溶液中。使反應混合物升溫至室溫歷經j 小時’接著攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物,且以HC1(1 N,90 mL)處理所得殘餘物。在室溫下攪捽所得懸浮液45 分鐘且藉由過濾從集所得沈澱物,以水洗條,隨後乾燥。 將所得固體懸浮於 1 N NaOH(124 mL)&Me〇H(124 mL) 中,且在65 °C下加熱5小時,接著緩慢冷卻至室溫。再添 加Me〇H(50 mL)及二噁烷(100 mL)且在75t下加熱反應混 合物隔夜。將所得混合物冷卻至室溫且在減壓下移除有機 溶劑。藉由逐滴添加12 N HC1,同時藉由使用冰浴來控制 放熱將水性混合物之pH值調節至4_5。使殘餘物在室溫下 靜置18小時,接著藉由過濾收集所得固體,以水洗滌且在 真空下乾燥,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(213经, 83〇/〇產率)。LCMS(方法D) : RT=3 46分鐘,‘:429 [m+h+]。 步驟2. 2,6-二氣-ΛΓ-(3,5-二氟吡啶_4_基)_4_碘苯甲亞胺酿 氣。在氮氣氛圍下在回流下加熱2,6_二氯项_(3,5_二氟〇比 啶4基)-4-峨笨甲醯胺(21.3 g,49.7 mmol)於亞硫醢氣 (118 mL)中之混合物20小時。在冷卻至室溫之後在減壓 下移除揮發物,且使所得殘餘物與曱苯共沸(3次)且在真空 下乾燥,得到呈褐色固體狀之標題化合物(22 4 g,定 量)。LCMS(方法E) : RT=4.69分鐘,^/ζ: 448 [M+H+]。 步驟3. 2-(2,6-二氣-4·碘苯基)_7_氟噻唑并【S4_c】吡啶。 158683.doc -315- 201217387 在氮氣氛圍下在回流下加熱2,6-二氯-#-(3,5-二氟吡啶_4-基)-4-碘苯甲亞胺醯氯(8.8 g,19 7 mmol)、硫脲(6.0 g, 78.8 mol)及吡啶(5.4 mL,66.9 mmol)於異丙醇(80 mL)中 之懸浮液6小時。此後’將反應混合物冷卻至7〇ι且添加 Et3N(16.4 mL ’ 118.1 mmol)歷經5分鐘,接著在回流下再 加熱所得混合物1 8小時。在冷卻至室溫後,藉由過濾收集 所付沈澱物’接著使滤液在水與EtOAc之間分配。以 EtOAc進一步萃取水相(2次)且乾燥(MgS〇4)經合併之有機 層’過濾且濃縮至乾燥,得到呈灰白色固體狀之標題化合 物(5.5 g,66%產率)。LCMS(方法 D) : RT=4.22分鐘,m/z: 426 [M+H+] ° 步驟4_ 2-(2,6-二氣碘苯基)_7•氟噻唑并[5,4_c]吡啶_5_ 氧化物。在氮氣氛圍下向2-(2,6-二氣-4-碰苯基)-7-氟嗟唑 并[5,4-c]吡啶(5.3 g,12.6 mmol)之DCM(100 mL)溶液中依 次添加曱基三側氧基銖(Vn)(313 mg,1.3 mm〇1)、3〇%過 氧化氫水溶液(2·6 mL ’ 25· 1 mmol)。在室溫下授拌反應混 合物48小時,歷經此階段再添加兩次曱基三側氧基銖 (VII)(313 mg,1.3 mmol)及 30% 過氧化氫水溶液(2.6 mL, 25· 1 mm〇i)。藉由過濾收集所得沈澱物且使濾液在水之間 分配。以DCM萃取水層(2次)。以NaHC03飽和溶液洗滌經 合併之有機相,乾燥(MgS〇4)且在減壓下濃縮。將所得殘 餘物與先前過濾之固體合併且藉以依次含〇_9〇% EtOAc之 石油喊(40-60°C )、含0-10% MeOH之DCM溶離的石夕膠管柱 層析純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(2 5 g,45%產 158683.doc -316- 201217387 率)。LCMS(方法D) : rt=3.36分鐘,m/z: 441 [M+H+]。 步驟5. 4-氣-2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并【5,4-c】% 啶。向2-(2,6-二氣_4_碘苯基)_7_氟噻唑并[5,4_c]吡啶·5_氧 化物(2.8 g,6.4 mmol)於1,2-二氣乙院(8〇 mL)中之懸浮液 中添加***(1.8 mL,19.1 mmol)。在回流下加熱反應 混合物16小時。在冷卻後’以碳酸氫鈉水溶液謹慎處理所 得混合物以達成pH 6-7,接著以二氯甲烷萃取(2次)》乾燥 (MgSCU)經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉 • 由以含0_50%***之石油醚溶離的矽膠管柱層析純化粗產 物,得到呈白色固體狀之標題化合物(1.〇 g,34%產率)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H)。 步驟6. [3,5-二氣- 4-(4 -氣-7-氣雀峻并[5,4-c】《it咬·2-基) 苯基〗-胺基甲睃第三丁酯。向4-氣-2-(2,6-二氣-4-蛾苯基)_ 7-氟嗟0坐并[5,4-c]° 比咬(579 mg,1.3 mmol)於甲苯(12 mL) 及水(2 mL)中之溶液中添加胺基曱酸第三丁酯(221 mg, • 1.9 mmol)、XantPhos(72.9 g,0.13 mmol)及 Κ3Ρ〇4(534 mg,0.34 mmol)。以氬氣使所得混合物脫氣i〇分鐘,添加 Pd2(dba)3(57.7 mg,0.063 mmol)且在密封小瓶中在 1〇〇。〇 下加熱反應混合物18小時。在冷卻至室溫之後,經由 Celite®過濾反應混合物’以EtOAc(5 mL)洗滌,使渡液在 水之間分配且分離有機層《以EtOAc進一步萃取水相(2 次)。乾燥(MgS〇4)經合併之有機層,在減壓下過濾濃縮。 藉由以含0-100% DCM之環己烷溶離的矽膠管柱層析純化 158683.doc •317· 201217387 所得殘餘物,得到呈白色固體狀之標題化合物(3〇3 mg, 54°/。產率)。LCMS(方法 D) : RT=4.86 分鐘,m/z: 448.0 [M+H+] 〇 步驟7· {3,5-二氣-4-[7-氟-4-(6-羥甲基嘧啶_4-基胺基)-噻 唾并[5,4-c】吡啶-2-基】苯基卜胺基甲酸第三丁酯。向[35_ 二氣-4-(4-氣-7-氟噻唑并[5,4-c]"比啶-2-基)苯基]-胺基甲酸 第二丁酯(150 mg,0.33 mmol)之二噁烷(5 mL)溶液中添加 (6-胺基嘯咬 _4_基)曱醇(45 mg,0.36 mmol)、XantPhos (19.4 mg ’ 0.033 mmol)及 Cs2C〇3(218.3 mg,0.67 mmol)。 以氬氣使所得混合物脫氣l〇分鐘,隨後添加pd2(dba)3(57 7 mg ’ 0.063 mmol)且在密封小瓶中在i〇〇°c下加熱反應混合 物1 8小時。在冷卻至室溫之後,經由ceiite®過濾反應混合 物’以Et〇Ac(5 mL)洗滌,藉由以含0-80% EtOAc之環己烷 溶離的矽膠管柱層析純化所得殘餘物,得到呈白色泡沫狀 之標題化合物(102 mg,58%)。LCMS(方法D) : RT=3.35分 鐘,m/z: 538 [M+H+]。 步驟8. {6-[2-(4-胺基-2,6-二氣苯基)-7·氟噻唑并[5,4-c】 β比啶-4-基胺基卜嘧啶_4_基丨_甲醇二鹽酸鹽。在氮氣氛圍下 在50°C下加熱{3,5-二氯-4-[7-氟-4-(6-羥甲基嘧啶-4-基胺 基)-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基]苯基}-胺基甲酸第三丁酯(102 mg ’ 0.19 mmol)於HC1(4 N於二°惡烧中,3 mL)中之混合物 5小時。在冷卻至室溫之後,藉由過濾收集沈澱物,接著 藉由以含〇_5% MeOH之EtOAc溶離的矽膠管柱層析純化。 向所得固體中依次添加DCM(1 mL)、HC1(4 N於二噁烷 158683.doc -318- 201217387 中,1 mL)且在室溫下搜拌所得混合物1小時,接著在減壓 下濃縮’付到呈灰白色固體狀之標題化合物(5〇 mg,91 % 產率)。4 NMR (300 MHz,DMSO-A): δ 11.75 (br s,1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s5 1H), 6.78 (s, 2H),4.61 (s,2H)。LCMS(方法 C) : RT=3.11 分鐘,m/z: 437 [M+H+]。 實例233
4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4_(^吡啶_2_基】_35- 二氣苯甲脒雙甲酸鹽 向3,5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)_噻唑并[5,4_(;]吡 咬-2-基]苯曱腈(54 mg’ 0_12 mmol)之 MeOH(3 mL)溶液中 添加曱醇鈉之曱醇(0.054 nU,0.24 mmol)溶液且在室溫下 搜拌反應混合物4 8小時。此後,添加另一份曱醇鈉之曱醇 (0.0082 m卜0.14 mmol)溶液,攪拌i小時,接著添加氣化 銨(7.0 mg,7.1 mmol)且在回流下加熱所得混合物隔夜。 在冷卻至室溫之後,再添加氣化銨(11.4 mg,〇 21 mmQl) 且在回流下再加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫且在 減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Phen〇menex Gemini 5 μΓη ’ 25 分鐘梯度 5_50%,含 〇·1% HC02HiCH3CN/H20)純 化所得殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(56 mg , 10¾產率)。1H NMR (4〇〇 MHz,DMSO-A): δ 10.75 (br s, 158683.doc -319- 201217387 1H), 9.60 (s, 2H), 9.34 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)。LCMS(方法 C) : RT=2.06 分鐘,m/z: 412 [M+H+] 〇 實例234
3-氯-5-氟-2-[4-(6-經子基峨咬-4-基胺基)-嗟岐并[5,4-c]°比 啶-2-基]苯甲腈鹽酸鹽 步驟1. 2-胺基-3-氯-5-氟苯甲腈。向2-胺基-5-氟苯甲腈 (9.90 g’ 72.8 mmol)之乙腈(200 mL)溶液中分批添加ΑΓ-氣 丁二醯亞胺(10.7 g ’ 80.1 mmol)。在80°C下加熱反應混合 物16小時,接著冷卻且在減壓下濃縮至約100 mL。將殘餘 物傾入水(1 L)中,且過濾所得沈澱物,以水洗滌且乾燥 (50°C ’在真空下),得到呈淺褐色固體狀之標題化合物 (12.37 g,100%)。咕 NMR (300 MHz,CDC13): δ 7.27 (dd, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, 7=7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H)。 步驟2. 2-漠-3-氣-5-氣苯甲腈。在〇°c下向2-胺基-3 -氣― 5-氟苯甲腈(5.0 g ’ 29 mmol)及溴化銅(11)(7.8 g,35 mmol) 於乙腈(130 mL)中之混合物中逐滴添加亞硝酸第三丁酯 (4·2 ml ’ 35 mmol)。攪拌反應混合物2小時,同時緩慢升 溫至室溫。接著在減壓下將所得混合物濃縮至原始體積之 158683.doc •320· 201217387 約一半,且將殘餘物傾入水(1 L)中且以乙酸乙酯萃取兩 次。以水洗滌經合併之有機萃取物,乾燥(Na^Oj且蒸 發。藉由二氧化矽層析(含2〇%***之戊烷)純化粗產物, 得到呈奶白色固體狀之標題化合物(5 4 g,79%)。lH Nmr (400 MHz, CDC13): δ 7.48 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1H), 7 35 (dd, /=7.8, 2.9 Hz, 1H) 〇 步驟3. 3-氣-5-氟-2-嘆唑并[5,4-c]吡啶-2-基-苯甲腈。在 微波反應器中在150°C下加熱噻唑并[5,4-c]吡咬(〇 5 g, 3.67 mmol)、2-溴-3-氣-5-氟苯甲腈(1.3 g,5 5 mm〇1)、 Pd(PPh3)4(0.42 g,0·36 mmol)、碘化銅 ^)(70 mg,〇 37 mmol)及碳酸鉋(3_9 g’ 12 mmol)於二甲基曱醯胺(15 mL) 中之混合物5分鐘。將冷卻之混合物傾入水中且以乙酸乙 酯萃取兩次。以水洗滌經合併之有機萃取物,乾燥 (NadO4) ’過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化石夕層析(含 10%***之DCM)純化粗產物,得到淺色固體(〇 22 g)。以 相同規模重複反應’且藉由二氧化矽層析(含5%乙趟之 DCM)純化兩個反應之經合併之產物,得到呈灰白色固體 狀之標題化合物(0.30 g ’ 14%)。4 NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9.35 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, 7=7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, *7=7.4,2.5 Hz, 1H)。LCMS(方法 e) : rt=2.78,m/z: 290 [M+H+]。 步驟4. 3-氣-5-氟-2-(5-氧基噻唑并【5,4<】#1|:(啶_2_基)苯 甲腈。向3-氯-5-氟-2-»塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基-苯甲腈(163 158683.doc •321 · 201217387 mg ’ 0.56 mmol)之DCM(4 mL)溶液中添加甲基三側氧基鍊 (VII)(15 mg,0.06 mmol)及過氧化氫(270/〇於水中,0〇8 mL,1.11 mmol)。劇烈攪拌反應混合物16小時。添加其他 各份甲基三側氧基銖(VII)(5 mg)及過氧化氫(〇·〇4 mL)且繼 續授拌5小時。接著以碳酸氫納水溶液處理所得混合物, 分離各相且以DCM萃取水相三次。乾燥(NajCU)經合併之 有機洗滌液,過濾且在真空中濃縮。以***濕磨所得殘餘 物兩次且乾燥(50°C ’在真空下)’得到呈白色固體狀之標 題化合物(154 mg,90%)。4 NMR (300 MHz,CDC13): δ 8.85 (d, J=l.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, «/=7.3,2.7 Hz,1H)。LCMS(方法 F) : RT=2.34, m/z: 306 [M+H+]。 步驟5. 3-氯-2-(4-氣嗔吐并[5,4-c]吼咬_2_基)_5_說苯甲 腈。向3-氣-5-|L-2-(5-氧基嗔。坐并[5,4-c]D比定-2-基)-苯甲 腈(154 mg ’ 0.50 mmol)於DCE(2.5 mL)中之懸浮液中添加 氧氣化填(〇· 1 5 mL,1.62 mmol)。在70°C下加熱所得混ί合 物。6小時之後,添加另一份氧氣化磷(6滴)且繼續加熱i 6 小時。以碳酸氫鈉水溶液處理冷卻之反應混合物,分離各 相且以DCM萃取水相五次。乾燥(NaaSO4)經合併之有機洗 條液’過渡且在真空中濃縮《藉由二氧化石夕層析(含1 〇 _ 50%乙酸乙醋之環己烧)純化粗殘餘物,得到呈黃色固體狀 之標題化合物(118 mg,73%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.55 (d, /=5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, 7=5.7 Hz, 1H), 158683.doc •322· 201217387 7.59 (dd, /=7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, 7=7.3, 2.5 Hz, 1H)。LCMS(方法 D) : RT=3.84, m/z: 324 [M+H+]。 步驟6. 2-(4-溴噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-氣-5-氟苯甲 腈。向3-氣-2-(4-氣售°坐并[5,4-c]elt^-2-基)-5-氟苯甲腈 (118 mg,0.36 mmol)於丙腈(3.5 mL)中之懸浮液中添加溴 三曱基矽烷(0.15 mL,1.1 mmol),且在50°C下加熱反應混 合物7小時。以碳酸氫鈉水溶液處理冷卻之混合物且以 DCM萃取三次。乾燥(Na2S04)經合併之有機洗滌液,過濾 且在真空中濃縮,得到呈黃色固體狀之標題化合物(133 mg,100%)。NMR (300 MHz,CDC13): δ 8.53 (d,《7=5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.59 (dds /=7.7, 2.5 Hz, 1H),7.55 (dd, /=7.3, 2.5 Hz, 1H)。LCMS(方法 D): RT=3.88, m/z: 368 [M+H+]。 步驟7. 3-氣-5-氟-2-[4-(6-經甲基嘯咬-4-基胺基)-垄嗅并 [5,4<】"比啶-2-基]苯甲腈鹽酸鹽。在氬氣下在8〇。(:下加熱 2-(4-溴噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)_3_氣_5_氟苯甲腈(98 mg, 0.26 mmol)、(6-胺基嘧啶 _4_ 基)_ 曱醇(33 mg,〇 26 mmol)、Pd2(dba)3(12 mg,〇·〇ΐ3 mmol)、XantPhos(15 mg ’ 0.026 mmol)及碳酸绝(219 mg,〇 67 mm〇1)M14_ 二噁 烷(2 mL)中之混合物16小時。以水稀釋冷卻之反應混合物 且以乙酸乙酯萃取五次,接著以1〇%曱醇之〇(:]^溶液萃取 三次。乾燥(NaeCU)經合併之有機萃取物,過濾且在真空 中濃縮。藉由二氧化矽層析(含2〇_1〇〇%乙酸乙醋之環己 烷)純化粗產物,得到標題化合物之游離鹼(41 mg, 158683.doc •323 · 201217387 38〇/。)。將此物質懸浮mdcm(2 ‘)及2丙醇⑽叫令, 且添加氯化氫之2-丙醇溶液(1 25 N,丨叫且料所得現 合物1〇分鐘。在減壓下移除溶劑且以***濕磨所得殘餘物 三次且乾燥(5G°C,在真空下),得到呈灰白色.固體狀之標 題化合物(44 mg)。丨H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s,1Η),8.59 (d,J=5.6 Ηζ,1Η),8.28-8.23 (m,2Η),8.05 (d, /=5.6 Hz,1H),7.87 (br s,1H),4.64 (s,2H)。LCMS(方法 C) : RT=3.14, m/z: 413 [M+H+]。 亦根據上述程序製得表3中所示之其他化合物。
158683.doc •324· 201217387 • · ε^ NMR CN 0〇 乂 ° g β ^ ^ ^ ^ ® 二 S3 :j ^ ® S a e i:』!P | 3 * 3 ffi 2 ffi vn ^ ^ 〇 ^〇 S !ζ JQ K 孑S ό V ' S —心 | ffi 00 ^ ^ Q ¥ s ffi 2 i i 2 〇 ^ |rS:i gf Φ „ ώ N ^ CO N ® w §S 3 泛。 ^ ^ ai ^ S' Q w 〇S n O N" ^ ffi ^- 〇 ffi ^ ^ s s M•'旦 d: β μ-. CN O 0〇 a β ^ φ 〇, °? ^ ^ ffi “ q ffi 一 T«H 〇〇 艺C/Γ c〇 (N s—/ ··…寸 S vf- 歪以。 〇 山 〇 CO 1,;^^ | φ in 〇\ z卜一 θ ® π ii S Rt(分鐘) 00 00 oi (N ON CN cn LCMS 方法 U u u U LCMS(ESI) m/z fM+HTl 茇 m o g 寸 寸 合成 方法 (N CN cs CN 名稱 ®~你?蚪 ^ 4 £ έ, ^ 窆:彎:额 ^ X S 7 ®; 減1i <y4i气辦 ^ « jn ^ i_3 v 2 f ^ 5 減3 2 士械 rA _ 蝴 i£L '1 s 4 ^ «5 2够1 A i潜 «Ν ^ ϊ Ϊ <4li'1 v械空X ^ £i滅硃砩$ 結構 入 δ ^Z^yi 入 〇 tVy, > 2〆 v> 5 ^=2 Vz \_y~^ rz ? <M _A ϋ T ° 5 2^C0 工 \_/ 卜 ^V! to v〇 ?) 卜 00 158683.doc •325 - 201217387 s 6 r^! ^ c〇 ..w ς? (N ό气ε® N w —卜 52 〇 CN - § 2 «15 〇 £ ^ N 寸山 —H|H we Λ hLh K o vo Jl 。 ^ ^ ^ ;2斗3氐 *\ —N C〇 tsf ®。 ό V ^ - ^ 4 T3〜 *r· « w 〇 g 3 ^ ^ ^寸· S ς? § °°, g'S iffy ^ ί-, Γ·^ On a e ^ ® ,寸°?… Z m寸〆 ffi ^ ^ ffi H 〇〇 — 3.26 3.08 u o CO 412 CN <N Φ噌25 ^ ^ A ®~硪字 3 S ^ cA f 淫J :^额 旁!?以 X地S字《Α Z^ CO tVy2 μ (^y^hF Μ/Ιγ^ΝΗ NC ν!丫Ν α 239 240 • · 158683.doc -326- 201217387
特定參考2010年9月15曰申請之美國臨時專利申請案第 61/3 83,273號,其出於所有目的以全文引用的方式併入本 文中。儘管已以特定詳細程度描述及說明了本發明,但應 瞭解,本發明僅已以實例之方式進行,且熟習此項技術者 可在不脫離如由申請專利範圍界定之本發明精神及範疇的 情況下採取部分之組合及配置的眾多變化。 158683.doc -327-
Claims (1)
- 201217387 七、申請專利範圍: 1. 一種式I化合物, r2其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前藥及醫藥 學上可接受之鹽,其中: A為CR3或N ; X為 CR15 或 N ; R1獨立地為氫、鹵素、CVC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基、_CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、 -N〇2、-C(0)R6、_c(0)0R6、-C(0)NR6R7、-S(O)卜2R6、 -SCOVjNR^R7、-NR6S(〇V2R7、-nr6so2nr6r7、-nr6c(o)r7 、-nr6c(o)or7、_NR6C(0)NR6R7、-oc(o)nr6r7或-nr6r7 ’其中兩個R1不可同時為氫,且其中該烷基、烯基、炔 基及環烷基視情況經以下取代:鹵素、側氧基、_CN、 OK6、-NR6R7、c3_c^f烷基、3_6員雜環基或苯基且該環 烧基、雜環基及笨基獨立地視情況經Rio取代; R2及R3各自獨立地為氫、q-c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6快基、_素、-(CQ-C3伸烷基)CN、-(CQ-C3伸烷基)〇R8 、_(C〇_C3伸烷基)SR8、-(CVC3伸烷基)NR8R9、-(C〇-C3伸 烧基)CF3、-〇(Cg_C3 伸烷基)Cf3、_(Cq_c3 伸烷基)N〇2、 158683.doc 201217387 -(C〇-C3 伸烷基)C(0)R8、-(C0-C3 伸烷基)C(0)0R8、-(C0-c3伸烷基)c(o)nr8r9、-(c〇-c3伸炫基)NR8C(0)R9、-(c0- C3 伸烷基 ^(COuR8、-(C〇-C3 伸烷基)NR8S(0)1.2R9、-(Co· C3 伸烷基)S(〇V2NR8R9、-(Cq-C3 伸烷基)(c3-c6 環烷 基)、-(C〇-C3伸烷基)(3-10員雜環基)、_(c〇-C3伸烷基)(5_ 10員雜芳基)或-(C0-C3伸烷基)苯基,其中R2及R3各自獨 立地視情況經R1Q取代; R4為氫、-NR6-、-NR6R7、-NR6C(0)-、-NR6C(0)CK 、-NR6C(0)NR7-、-NR6S(0),.2-或-NRWCOuNR7-; R5不存在、為氫、Cl-c6烷基、c2-c6烯基、(:2-(:6炔 基、匚3-(:1()環烷基、(:6-(:丨()芳基、3-10員雜環基或5-10員 雜芳基’其中R5視情況經R10取代; R6及R7各自獨立地為氫、Cl_C6烷基、C2_c6烯基、C2· C6炔基或CrC6環烷基,其中該烷基、烯基、炔基及環烷 基獨立地視情況經以下取代:鹵素、Cl-C6烷基、側氧 基、-CN、-OR11 或 _NR"Ri2 ;或 R6及R7獨立地與其所連接之原子一起形成3_6員雜環 基’視情況經以下取代:鹵素、側氧基、_〇R"、_NRnRl2 或視情況經鹵素取代2Cl-C6烷基; R及R各自獨立地為氫、Ci-Ce烧基、〇3-(:6環院基、 苯基、3-6員雜環基或5_6員雜芳基,其中該烷基、環烷 基、苯基、雜環基或雜芳基獨立地視情況經RlG取代;或 R8及R9獨立地與其所連接之原子一起形成3_6員雜環 基’視情況經以下取代:鹵素、侧氧基、_Nr11r〗2或Ci_ J58683.doc 201217387 C6烧基; R1Q獨立地為氫、側氧基、c!-c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、-(C〇-C3伸烷基)CN、-(C〇-C3伸烷 基)ORn、-(C〇-C3伸烷基)SRn、-(C〇-C3伸烷基)NRnR12、 -(C0-C3伸烷基)CF3、-(C〇-C3伸烷基)N02、-C=NH(OR")、 -(C0-C3 伸烷基)(:(0)1111、-(C〇-C3 伸烷基)C(0)0Rn、-(c0-C3 伸烷基)C(0)NRuR12、-(C〇-C3 伸烷基)NRnC(0)R12、 -(C〇-C3伸烷基)S(0)丨-2Rn、-(C〇-C3伸烷基^RHSiCOuR12 、-(C〇-C3 伸烷基 WCC^uNRHr12、-(CQ-C3 伸烷基)(C3-C6 環烷基)、-((:()-(:3伸烷基)(3-10員雜環基)、-((:()-(:3伸烷 基)C(O)(3-10員雜環基)、-(C〇-C3伸烷基)(5-10員雜芳基) 或-(C〇-C3伸烧基)苯基,其中R1G獨立地視情況經以下取 代:鹵素、側氧基、-CF3、-(C〇-C3伸烷基)〇R13、-(c0-c3 伸烷基)NR13R14、-(Co-Cs 伸烷基)C(0)R13、-(CQ-C3伸 烷基)SiOh-ijR13或視情況經側氧基、_CN或鹵素取代之 Ci-C6烧基; R11及R12各自獨立地為氫、C丨-C6烷基、C2-C6烯基、 〇2-〇:6炔基、€:3-(:6環烷基、苯基、5-6員雜芳基或3-6員雜 環基’其中該院基、婦基、炔基、環烧基、苯基、雜芳 基及雜環基獨立地視情況經以下取代:齒素、側氧 基、-CN、-OR16、-NR16R17或視情況經!|素、_CN或側 氧基取代之CrCe烷基;或 R11及R12與其所連接之原子一起形成3-6員雜環基,視 情況經以下取代:齒素、側氧基、、_NRi6Ri7或視 158683.doc 201217387 情況經鹵素、側氧基或〇H取代之Ci-C6烧基; R13及R14各自獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取 代之C「C6烷基;或 R13及R14與其所連接之原子一起形成3-6員雜環基,視 情況經以下取代:_素、側氧基或視情況經齒素或側氧 基取代之(^-(:6烷基; R15為氫、鹵素、CVCe烷基、C2-C6烯基、(:2-(:6炔 基、-(C〇-C3伸院基)CN、-(C〇-C3伸烧基)OR18、-(C〇-C3伸 烷基)SR18、-(C〇-C3 伸烷基)NR18R19、-(C〇-C3 伸烷基)CF3 、-o(c〇-c3伸烷基)cf3、-(C〇-C3伸烷基)no2、-(C〇-C3伸 烧基)C(0)R18、-(C〇-C3 伸烧基)C(0)0R18、-(C〇-C3 伸院 基)C(0)NR18R19、-(c0-c3 伸烷基)NR18C(0)R19、 伸烧基 ^COwR18、-(c『c3伸烷基)NR18S(0)N2Ri9、_(C〇_ c3 伸烷基 ^(OkNRURi9、_(C(rC3 伸烷基)(C3_C6 環烷 基)、-(cQ-c3伸烷基)(3_6員雜環基)、_(Cq_C3伸烷基)(5 6 員雜芳基)或-(C(rC3伸烷基)苯基; , 16 1 "7 R及R各自獨立地為氫或視情況經自素或側氧基取 代之Ci-C6烷基;或 R及R17與其所連接之原子一起形成3_6員雜環基,視 情況經以下取代:_素 '侧氧基或視情況經側氧基或齒 素取代之(^-(:6烷基;且 及R各自獨立地為氫或視情況經函素或側氧基取 代之CVC6烷基; 八中不L括2_(2-氣本基)°塞°坐并[5,4-c] °比咬、2-("塞〇坐 158683.doc 201217387 并[5,4-c]°比唆-2-基)苯胺、2-苯氧基-N-(2-°塞吐并[5,4-c] D比咬-2-基-苯基)-丙醢胺、N-(2-嗟唾并[5,4-c] °比〇定_2-基 苯基)-苯丙醯胺、2-(2-甲基苯基)-噻唑并[5,4-c]n比啶、2_ [2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]-π塞唾并[5,4-c]°比咬及2-(2,6_ 二氯笨基)噻唑并[5,4-c]吡啶。 2. 如請求項1之化合物,其中A為CR3且X為CR15。 3. 如請求項1至2中任一項之化合物,其中一個R1為鹵素及 另 R為氫、鹵素、C1-C3烧基、C3-C4環院基、-CF3、 -OH、-CKCVC3 烷基)、-SH、-SfrCs 烷基)、-OCF3、-CN 、-Ν02、_ΝΕ^02(:Η3、·ΝΙί(:(0)Π7 或 _NR6R7,其中該院 基及環烷基視情況經以下取代:函素、OR6、_NR6R7或 苯基。 4. 如請求項1至2中任一項之化合物,其中Ri為C1。 5. 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R2為氫。 6. 如請求項1至2中任一項之化合物’其中R3為氫、 烧基、(:2-(:6烤基、C2_C6炔基、鹵素、_CN、_NR8R9、 _c(〇)r84_s(〇)i 2(Ci_C3烷基),其中該烷 基、稀基及炔基獨立地視情況經以下取代:鹵素、側氧 基、_0Rl1 或-NRuRi2。 7. 如印求項1至2中任—項之化合物,其中R3為氫或_cn。 8. 如:求項1至2中任一項之化合物,其中具有結構R2之式1部分係選自: 158683.doc 201217387CN, NC — 'F 9. NR6- 其中°亥等波形線表示式I中之連接點 如明求6項1至2中任一項之化合物’其中尺4為氫 NR C(〇)_、-Nr6C(0)0-或-NR6C(0)NR'。 10·如請求項1至2中任一項之化合物,其中“為(:1_(:6烷基、 G-Cio環烧基、苯基、3_1〇員雜環基或%1〇員雜芳基, 其中R5視情況經R10取代。 11.如請求項1至2中任一項之化合物,其中R5係選自曱基、 乙基、異丙基、第三丁基、_CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2CN、-CH2NH2、-CH2N(CH3)24-CH2CH2NH2苯基、X. A. .,、〇h V v V^0H 158683.doc -6 - 201217387158683.doc 201217387 HO158683.doc 201217387 中該波形線表示式I中R5之連接點。 12.如請求項1至2中任一項之化合物,其中R10選自F、-CN、 甲基、乙基、異丙基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(oh)ch2oh 、-c(ch3)2oh、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、 -CF3、-OH、-OCH3、-nh2、-nhch3、-nhc(o)ch3、 -n(ch3)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OH 、-nhch2c(ch3)2oh、-n(ch3)ch2c(ch3)2oh、-c(o)nh2 、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2、-ch2硫代嗎啉基二氧化 φ 物、-ch2嗎啉基、-ch2環丙基、-CH(OH)CH3、·ΟΗ(ΝΗ2)(:Η3 、(/〇_ch(oh)ch3、(/〇-CH(NH2)CH3、(5·)-(:Η(ΟΗ)(:Η3、 (5)-CH(NH2)CH3、OH » 其中該波形線表示式I中之連接點》 13.如請求項1之化合物,其選自: # 2-(2,6-二氣苯基)-N-(6-甲基-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基) 噻唑并[5,4-c]吡啶·4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)-Ν-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; Ν·(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-cp比啶-4-基)環丙烷甲 醯胺; N-(6-(胺基甲基)嘧啶-4·基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并 [5,4 _ c ] °比咬-4 -胺, 158683.doc 201217387 4-[4-(2-胺基_6-甲基-嘧啶_4_基胺基)-噻唑并[5,4_c]吡 啶-2-基]-3,5-二氯-苯甲腈; 3 (6-(2-(2,6-二氯苯基)〇塞唾并[4,5· dp密。定-7-基胺基)嘴 啶-4-基)環丁醇; Ν_(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[4,5_d]嘧啶_7_基)環丙烷甲 醯胺; 3-氣-5-氟_4-[4-(6_曱基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4_c] 0比啶-2-基]-苯甲腈; {3,5-二氯_4-[4-(6-甲基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5 4_c] °比啶-2-基]-苯基}-甲醇; 3.5- 二氣_4-{4·[6-(2-羥基-乙胺基)·嘧啶_4_基胺基]_噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苯甲腈; 3.5- 二氯_4-{4-[5-(3-羥基-氮雜環丁 _丨_基)_嘧啶_4_基胺 基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苯曱腈; 2-[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)_β塞唾并[5,4_c]。比咬_4_基 胺基]-異菸鹼腈; (2-(2-(2,6-二氯苯基)》塞。坐并[5,4-£;]。比咬-4-基胺基)°比 啶-4-基)甲醇; N-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]„比啶_4_基胺基) 嘧啶-4-基)乙醯胺; 1-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-環丙 基脲; 1-(6-(2-(2-氯- 6-1苯基)售〇坐并[5,4-c]n比咬-4-基胺基) 嘧啶-4·基)乙烷-1,2-二醇; 158683.doc 10· 201217387 2-(2-氣-6-氟苯基)·Ν-(2-甲基_6_(N_嗎啉基)嘧啶_4_基) 嘆0坐并[5,4-〇]°比咬-4-胺; N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_C]D比啶_4_基)環丙烷 曱醯胺; 6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4•基胺基)嘧啶_ 4-曱腈; N-(2-(2,6 - — 氯本基)售 0坐并[5,4-〇]«»比咬-4-基)-2-(二甲 胺基)乙醯胺; 籲 N-(2-(2,6-—氯本基)售唾并[5,4-。]〇比咬-4-基)_2·經基乙 醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基曱酸酯; (6-(2-(2,6-二氯苯基)》塞哇并[5,4_(:]11比咬_4_基胺基)〇^ 啶-4-基)甲醇; 2-(4_(6-(2-(2,6- —氣本基)〇塞唾并[5,4_c] „比 π定 _4_ 基胺 基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇; 2-(2,6-二氯苯基)-N_(lHH4-基)°塞》坐并[5,4-c]°比咬-# 4-胺; N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唾并[5,4-c]°比咬-4-基)乙酿胺; 2-(2,6-.一氣本基)-N-(2-曱基_6-(N-嗎淋基)°¾。定-4 -基) 噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(6-(N-嗎琳基)喊。定_4·基)〇塞嗤并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(4-(6-(2-(2,6-二氣苯基)喧唾并[5,4_c]。比淀-4-基胺基) 癌咬-4-基)派嘻-1-基)乙酵; 158683.doc -11 - 201217387 1- (6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5 4 c〗吡啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)氮雜環丁-3-醇; 2- ((6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基胺基) 嘧啶-4-基)(甲基)胺基)乙醇; 2,2 -(6-(2-(2,6-一氯苯基)°塞哇并[5,4-c]e比咬基胺基) 嘧啶-4-基氮二基)二乙醇; 2-(2,6-一氣苯基)-Ν-(°比咬-2-基)嘆<7坐并[5,4-c] °比咬-4-胺; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(嘧啶_4_基)噻唑并[5,4-c]°比啶-Φ-胺; 2 (6-(2-(2,6-一氣本基)嘆°坐并[5,4-c]alt咬-4-基胺基)《>密 啶-4-基胺基)乙醇; Ν-4·(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c](I比啶_4-基)嘧啶_ 4,6-二胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(2,6-二曱基喊咬-4-基)°塞。坐并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)_N-(6-甲基_2_(N_嗎啉基)嘧啶-4-基) 。塞0坐并[5,4-c]。比咬-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-(N-嗎琳基)嘧啶-4-基)π塞唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(4-(6-(2-(2 -氯-6-氟苯基)嗟唾并[5,4_c] «比咬-4-基胺 基)-2-曱基嘧啶_4·基)哌嗪-1·基)乙醇; 2-(4-(6-(2-(2 -氯-6-氟苯基)嗟η坐并[5,4-c]n比唆-4-基胺 基)嘧啶-4-基)哌嗪_丨_基)乙醇; 158683.doc -12· 201217387 2-((6-(2-(2•氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基) 嘧啶-4-基)(曱基)胺基)乙醇; 2,2·-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5 4_c]n比啶_4基胺 基)喷咬-4-基氮二基)二乙醇; (6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_^β比啶·4_基胺基)嘧 啶-4-基)曱醇; 1- (6-(2-(2,6-二氯苯基)〇塞唑并[5,4_(;]11比咬_4_基胺基)嘧 0定-4-基)乙烧-1,2-二醇; φ 2-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)嗟嗤并[5,4-C] η比咬·4_基胺基) 嘧啶-4-基胺基)乙醇; Ν-(2-(2-氯苯基)嗟唑并[5,4-c]。比咬-4-基)環丙烧曱醯 胺; 2- (2-氯-6-氟苯基)-Ν-(6-甲基嘴咬_4-基)°塞嗤并[5,4-c] 吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基甲酸甲 酯; • 2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]°比啶-4-基胺基曱酸甲 酯; N-(2-(2-氯-6-氟苯基)°塞哇并[5,4-c]e比唆-4-基)-2-經基 乙醯胺; 2-(2,6-二氯苯基)-N-(6 -曱基喷咬_4_基)嘆β圭并[5,4-c]n比 啶-4-胺; N-4-(2-(2-氣-6-氟苯基)嗟。坐并[5,4-c]。比咬-4-基)嘴咬-4,6-二胺; 158683.doc -13- 201217387 1_環丙基- 3- (2-(2,6 - 一氣苯基)°塞β坐并[5,4-c]n比咬_4·基) 脲; 2-(2-氣苯基)-Ν-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)嗟唑并 啶-4-胺; 1- (2-(2 -氯-6-氟本基)〇塞唾并[5,4-〇]°比咬-4 -基)-3 -曱基 脲; N·4-(2-(2,6-二氣苯基)售唾并[5,4-c]°比。定-4-基)-N6甲 基嘧啶-4,6-二胺; N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)嘆唾并[5,4_c]n比咬_4_基)_N6-甲 基嘧啶-4,6-二胺; 2- (2,6-二氯苯基)-N-(6-((二甲胺基)曱基)嘧啶_4_基)嗟 0坐并[5,4-〇]°比°定-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-((二甲胺基)甲基)嘧啶_4基)噻 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; N-(2-(2 -氣-6-氟本基)°塞0坐并[5,4-c]d比咬-4 -基)-2-(二甲 胺基)乙醯胺; 6-(2-(2 -氯-6-氟本基)°塞哇并[5,4-c]u比咬_4_基胺基)嘯 啶-4-甲腈; >^-(6-(2-(2,6-—氯本基)°塞°坐并[5,4_(:]0比11定_4_基胺基)嘴 啶-4-基)乙醢胺; 2-胺基-N-(2-(2,6-二氣苯基)〇塞唾并[5,4_c]。比咬_4·基)乙 醯胺; 2_胺基-N-(2-(2-氣-6-氟苯基)D塞唑并[5,4_c] ^比咬_4_基) 乙醯胺; 158683.doc •14· 201217387 2_(6_(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_cp比啶·4-基胺基)嘧 咬-4-基)丙·2-醇; 2- (6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-Cp比啶-4-基胺基) 嘴咬-4-基)丙_2_酵; 3- 胺基-N-(2-(2,6-二氣苯基)嘆n坐并[5,4-c]D比咬-4-基)丙 醯胺; 1- (2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶-4_基)_3_甲基 脲; Φ 3-胺基—N-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基) 丙酿胺; 6_(2-(2,6-二氣苯基)°塞°坐并[5,4-c]。比啶-4-基胺基)-N-甲 基嘧啶_4- f醯胺; (6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基胺基)嘧 啶-4-基)(N-嗎琳基)曱酮; 6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基 甲基嘧啶-4-曱醯胺; 鲁 (2-(2-(2-氯-6-氣苯基)嘆嗤并[5,4_c] β比淀_4_基胺基)吼 咬-4-基)甲醇; 2- (2,6-二氯苯基)-Ν-(4-曱基吡啶_2_基)噻唑并[5,4 (:]吡 啶-4-胺; Ν-(4-(胺基曱基)嘧啶_2_基)_2_(2,6_二氯苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; N-(4-(胺基曱基)嘧啶_2-基)-2_(2·氯-6-氟苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 158683.doc •15- 201217387 6-[2-(2,6-二氣_4_氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基 胺基]-於驗腈; 3.5- 二氣-4-[4-(2,6-二曱基·嘧啶-4-基胺基)-嗟唑并 [5,4-c]。比啶-2-基]-苯甲腈; 環丙烷曱酸[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4_C]D比 啶-4-基]••醯胺; 3,5_—氣-4-[4_(峨咬·4_基胺基)_»塞D坐并[5,4-c]°比。定-2-基]-苯甲腈; 3.5- 二氣-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c j 0比。定-2-基]-苯甲腈; 1-[2-(2,6-二氣_4·氰基-苯基)_嚷唑并[5 4_c]n比咬_4基] 3-甲基-脲; 3.5- 二氣嗎啉_4_基·嘧啶·4_基胺基噻唑并 [5,4-c]。比啶-2-基]-苯曱腈; 3,5_二氯-4_(4-{6-(2-羥基·乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶_4-基 胺基}-噻唑并[5,4-c]n比啶-2-基)_苯曱腈; 3.5 一氯4-[4-(5-羥曱基_嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4_ c]°比啶-2-基}-苯甲腈; 3.5- 二氯-4-[4_(4_羥曱基_吡啶_2基胺基)_噻唑并[5,4_ c]°比咬-2-基]-笨甲腈; 3.5 一氯4-[4-(6-二甲胺基甲基“密咬_4_基胺基p塞唑 并[5,4-c]吡啶_2_基]_苯甲腈; [(, 氯4_氰基-苯基)-嗟°坐并[5,4-c] °比咬-4-基 胺基]-嘧啶-4-甲醯胺; 158683.doc 201217387 N-{6-[2-(2,6-二氣-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶_4-基胺基]-0¾咬-4-基}-乙醯胺; 3.5- 二氯-4-[4-(5-羥甲基-吡咬-2-基胺基)-噻唑并[5,4_ c]"比啶-2-基]-苯甲腈; 3,5 - 一氣-4-[4-(6-甲氧基咬-4-基胺基)-嗟唾并[5,4_ c]°比啶-2-基]-苯甲腈; 3.5- 二氯-4-[4-(5-曱基_。比嗓-2-基胺基)-嘆口坐并[5,4_c] 。比啶-2-基]-苯曱腈; φ 3,5_二氣_4_[4-(6-曱基-噠嗪-3-基胺基)-噻唑并[5,4_c] η比啶-2-基]-苯曱腈; [2-(2,6_二氯-4-氰基-笨基)·噻唑并[5,4_C]D比啶_4基]•胺 基曱酸曱酯; 3.5- 二氯-4-[4-(6-曱胺基-嘧啶_4_基胺基噻唑并[5,4_ 〇]°比啶-2-基]苯曱腈; 4-[4-(6-胺基-嘧啶_4_基胺基)_噻唑并[5,4_c]吡啶基]_ 3,5-二氯-苯甲腈; 鲁 3’5-二氯-4-{4-[6-(2-經基_2_甲基丙胺基)κ4_基胺 基]-噻唑并[5,4-c]«比啶-2-基卜苯甲腈; 3-氣-4-[4-(2,6·二甲基密啶·4_基胺基)_噻唑并[5,“] 。比啶-2-基]-5-氟-苯曱腈; , 氯-4-氰基心氟_苯基)_噻唑并[5,4•中比啶_4· 基]-3-曱基-腺; 2-(2’6-二氣苯基)_Ν·(嘴啶|基)喔唑并[4,5_d]嘧啶 胺; 158683.doc 17- 201217387 2_(2,6-二氣苯基)-N-(2,6-二曱基变。定_心基)售唾并[4,5_ d]嘴咬-7-胺; [2-(2,6-二氣笨基)_N-(6-甲基变咬_4_基)嘆唾并[4,5-d] 嘧啶-7-胺; 2- (4-(6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[4,5_d]嘧啶·7_基胺基) 嘧啶-4-基)哌嗪_ι_基)乙醇; 3- 氣·5·氟-4-[4-(6-羥甲基-嘧啶_4_基胺基)-噻唑并[5,4_ c]。比啶-2-基]-苯甲腈; (6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4-〇]°比咬-4-基胺基)嘧 啶_4_基)(N-嗎啉基)甲酮; 2-(2-氣-6-氟苯基)_N_(吡啶_2_基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4· 胺; 2-(2-氣-6-氟苯基甲基D比啶_2_基)噻唑并[5,4_e] °比咬-4·胺; 2_(2’6-二氯苯基)_N-(噠嗪_3-基)噻唑并[5,4-cp比啶_4_ 胺; 6-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]„比啶_4·基胺基)嘧啶- 4-曱醯胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)_N_(噠嗪_3_基)噻唑并[5,4_c]d比啶 胺; 2_(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基胺基)異菸 蠄腈; 6_(2·(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基胺基)噠嗪 3-曱醯胺; 158683.doc •18- 201217387 (6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c] D比啶_4_基胺基)噠 嗪-3-基)(N-嗎啉基)甲酮; (6-(2_(2_氯-6_氟苯基)°塞°坐并[5,4-c]。比咬-4-基胺基)達 唤-3-基)(N-嗎琳基)曱酮; 6·(2-(2,6-二氣笨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-N,N-二曱基噠嗪-3 -曱醯胺; 6_(2_(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c] „比啶·4_基胺基)_ Ν,Ν-二曱基噠嗪_3_曱醯胺; # 2_(2,6-二氣苯基)_n_(u比嗪_2-基)噻唑并[5,4-c]°比啶-4- 胺; 2-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4<]吡啶_4_基胺基)異菸 驗酿胺; 6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并比啶_4•基胺基)噠 嗪-3-甲醯胺; N-(6-(胺基甲基)嘧啶_4·基)_2_(2氣_6_氟苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 籲 2-(2-氯_6_氟苯基)-Ν-(π比嗪_2·基)嘆唑并[5,4_c]d比啶_4_ 胺; 5-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_(:]11比啶_4_基胺基)11比嗪_ 2-曱醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)嗟唾并[5,4-c]n比咬·4-基胺基甲酸異丙 酯; 1-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]e比啶_4_基)·3_(2_羥乙 基)脲; 158683.doc •19· 201217387 4-[4-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]吡啶- 2- 基]-3,5-二氯-苯曱腈; 3.5- 二氣-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4<]吡 。定-2-基]-本曱猜, 3.5- 二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基]-苯甲醯胺; 4-[4-(6-胺基°密π定-4-基胺基)°塞β坐弁[5,4-c]atL。定-2-基]- 3- 氯-5-氟苯曱腈; 1^-[2-(4-胺基-2,6-二氯苯基)°塞11坐并[5,4-(:]11比°定-4-基].-嘧啶-4,6-二胺; [2-(4-胺基-2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]°比啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺; {4-[4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]。比啶-2-基]-3,5-二氣苯基}-甲醇; N-[2-(4-胺基曱基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-♦。定-4,6 -二胺, [2-(4-胺基甲基-2,6-二氣苯基)°塞。坐并[5,4-c]0比咬-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺; [2-(2,6-二氣-4-甲氧基苯基)噻唑并[5,4-c]»比啶-4-基]-(6 -甲基。密。定-4-基)-胺, [2-(4-氮雜環丁-3-基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶- 4- 基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺; [2-(2,6-二氣-4-環丙基苯基)噻唑并[5,4-c]»比啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺; 158683.doc -20- 201217387 1- {3,5-二氯-4-[4-(6 -甲基嘴唆-4-基胺基)β塞。坐并[5,4_c] °比咬-2 -基]-苯基}-乙酿胺; [2-(2-氣-6-氟苯基)-7-氟。塞唑并[5,4-c]°比咬-4-基]-(6-甲 基喊咬_4-基)-胺; N-[2-(2-氯-6-氟苯基)_7_氟噻唑并[5,4-c]«比啶-4-基]-嘧 啶-4,6-二胺; [2-(2,6-二氯苯基)_7_氟。塞。坐并[5,4-c]»比π定_4-基]-(6-甲 基嘧啶_4_基)-胺; • [2-(2,6_二氣苯基)-7_氟°塞唑并[5,4-c] °比咬-4-基]-胺基 甲酸曱酯; 3,5-二氯-4-[7-氟-4-(6-曱基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_ c]°比啶-2-基]-苯甲腈; 2- [4-(6-胺基嘧啶基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2_基]_ 3-氣苯甲腈; 3- 氣-2-[4-(6_經甲基嘧唆_4_基胺基)嗟唑并[5,4c]d比咬_ 2-基]-笨甲腈; • [ (6胺基-2-甲基嘧啶_4_基胺基)_噻唑并['A·。]吡 啶-2-基]-3-氣苯甲腈; 3氣-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶_4_基胺基)嗟唑并[5,4<]吡 啶-2-基]-苯甲腈; 3氣-2-[7-氟-4-(6·羥甲基_嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5 4· c]°比啶_2_基]-苯甲腈; , 3_氟_2·[7·氟_4-(6_甲基嘧啶冬基胺基)_嘆唑并[5 吡啶-2-基]•苯甲腈; 158683.doc -21· 201217387 7-溴-2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(6-甲基喷咬_4·基)β塞唾并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-曱基响咬_4_基胺基)β塞嗤并 [5,4-c]0比唆-7-甲腈; 2-(2 -氰基-6-氟苯基)-4-(6-甲基,咬_4_基胺基)嘆嗤并 [5,4-〇]0比0定-7-甲腈; (2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-曱基喷咬_4_基胺基)β塞嗤并 [5,4-c]吡啶-7-基)曱醇; (13,23)-:^-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_(;]11比啶_4_基)·. 2-氟環丙烷甲醯胺; (1 R,2R)-N-(2-(2,6-— 氣苯基)售 °坐并[5,4-c]n比咬-4-基)-. 2-氟-環丙烷·甲醯胺; (lR,2S)-N-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]n比啶 _4-基)-2-(羥曱基)環丙烷·甲醯胺; (1 S,2R)-N-(2-(2,6-一 氣苯基)°塞 °坐并[5,4-c]11 比咬-4-基)-2-(羥甲基)環丙烷-甲醯胺; 2-(4-胺基_2_氯-6-氟苯基)-N-(6-曱基嘧啶-4-基)噻唑并 [5,4-c]。比。定 _4_胺; 2-(2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基曱酸環丙 基甲S旨; 2-(2,6-二氣苯基)-N-(5-甲基》比嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-胺; 2-(2-氣-6-氟苯基)-N-(5-曱基。比嗪-2-基)噻唑并[5,4-c] 吡啶-4-胺; 158683.doc -22· 201217387 5-(2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基)吡嗪_ 2-甲腈; (5-(2-(2,6-二氯苯基)β塞唑并[5,4_c] „比咬_4_基胺基)〇比 唤-2-基)甲醇; 2-(2,6-二氣苯基)_ν·(6-甲基嘧咬-4-基)嗟《坐并[5,4-c]吡 咬-4 -胺, 2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]„比啶_4_基胺基甲酸環 丙基曱酯; φ 2_(2,6_二氣苯基)-N-(6-((N-嗎·#基)甲基)嘧啶_4_基)噻 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氯-6-敦苯基)-N-(6-((N-嗎啉基)f基)癌啶_4_基)嚷 唑并[5,4_c]°比咬-4-胺; (R) -l-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺 基)嘧啶-4-基)乙醇; (S) -l-(6-(2-(2-氣-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c] π比啶_4基胺 基)嘧啶-4-基)乙醇; 馨 (R)-l-(6-(2-(2,6-:氯苯基)嗟唑并[5,4_中比啶_4_基胺 基)°密啶-4-基)乙醇; (S)-K6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c] β比啶_4基胺 基)嘧啶-4-基)乙醇; (R) _N-(6-(l-胺基乙基)喊咬_4_基)_2_(2,6_二氯苯基)〇塞 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; (S) -N-(6-(l-胺基乙基)嘴咬-4-基)_2_(2,6二氣苯基)噻 唑并[5,4-c]吡啶-4-胺; 158683.doc •23- 201217387 5- (2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)°比 嗪-2-曱腈; N-(5-(胺基曱基)吡嗪-2-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2,6-二氣笨基)-N-(5-((甲胺基)曱基)"比嗪-2-基)噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺; (5-(2-(2-氯-6-氟苯基)。塞嗤并[5,4-c]0比。定-4-基胺基)°比 嗪-2-基)曱醇; N-(5-(胺基甲基)°比°秦-2 -基)-2-(2-氣-6-氟苯基)售〇坐并 [5,4-c]吡啶-4-胺; 2-(2-氯-6-氟笨基)-N-(5-((甲胺基)甲基)β比嗔_2-基)售。坐 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 6- (2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4<]吡啶_4_基胺基)_:^-曱 基噠嗪-3-甲醯胺; 2-(2,6-二氣苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶_4-基胺基甲酸乙 酯; 2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基曱酸乙 酯; 2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基胺基甲酸異 丙酯; 1-(2-(2-氣-6-1苯基)嗟唾并[5,4_c]吼咬_4_基經 乙基)脲; N2-(2-(2,6-二氣苯基)售唾并[5,4_c] „比啶_4基)β比唤_ 2,5-二胺; 158683.doc •24- 201217387 N2一-(2-(2-氯_6_氟苯基)噻唑并[5,4 c]吡啶_4•基)吡嗪· 2,5 -—胺; ’ 2-氰基-义(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_美 醯胺; 土 ; N (2-(2-氣_6_氟苯基)噻唑并比啶_4_基)·2_氰基 乙醯胺; Ν-(6-%丙基嘧啶_4_基)_2_(2,6_二氣苯基)噻唑并[5,4叼 "比0定-4-胺; 2_(2’6-二氣苯基)-Ν-(5-乙基比嗪-2-基)噻唑并[5,4_e]x^ 啶-4-胺; 4 [(5-{[2-(2-氯-6-氟苯基)-[1,3]"塞唑并[5,4-c] <·比咬·‘ 基]胺基丨°比嗪-2-基)曱基]-1λ6,4-硫代嗎啉-1,ι_二酮; 2_(2’6-二氣苯基)_ν_(5-曱基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]。比 °定-4·胺; 2(2,6 - _氯苯基)-N-(5 -乙基°比°定-2-基)°塞β坐并[5,4^]^ 啶-4-胺; 2 (2 -氣-6-敗苯基)-Ν-(5 -乙基D比唤-2 -基)〇塞〇坐并[5,4_c] 吡啶-4-胺; 2- (2·氯-6-氟苯基)-N-(5-((N-嗎啉基)甲基)D比嗪基)嗟 哇并[5,4-c]吧啶-4-胺; Ν·(6·(1-胺基乙基)嘧啶-4·基)-2-(2-氣-6-氟苯基)嗔唾 并[5,4-c]吡啶-4-胺; 3- 氟-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c]吡咬 基)笨甲腈; 158683.doc -25· 201217387 2- (4-(6-胺基嘧啶_4·基胺基)噻唑并[5,4_c]吼啶_2_基> 3-氟苯曱腈; 3- 氟-2-(4-(6-(羥甲基)嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡 啶-2-基)苯曱腈; 3-氟-2_(4-(6-(甲胺基)嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5 4_c]iith 啶-2-基)苯甲腈; N-(2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4_c]吡啶_4_基)環丙 烷甲醯胺; (1 S,2R)-N-(2-(2,6-一 氣苯基)°塞 °坐并[5,4-c] 〇比。定 _4_ 基) 2-氟環丙烷曱醯胺; (1R,2S)-N-(2-(2,6-一 氣苯基)°塞 β坐并[5,4-〇]°比咬-4-基)·. 2-氟環丙烷甲醯胺; Ν-[2-(4-胺基甲基-2,6-二氣苯基)-噻唑并[5,4_c]n比啶_4_ 基]-2-甲基嘧啶-4,6-二胺; 環丙烷甲酸[2-(4-胺基-2,6-二氣苯基)-噻唑并[5,4_C]D比 啶-4-基]-醯胺; {6-[2-(2 -氣-6-1苯基)-7-氟嘴嗅并[5,4-c]e比咬_4 -基胺 基]-嘧啶-4-基}-甲醇; N-[2-(2 -氯-6-敗苯基)-7 -氣嗟坐并[5,4-c]°比咬-4-基]_2-曱基嘧啶-4,6-二胺; N-[2-(2,6-二氣苯基)-7 -說嗟吐并[5,4-c]n比咬-4 -基]密 咬-4,6-二胺, {6-[2-(2,6-二氣苯基)-7_ I 嚷唾并咬 *"4 -基胺 基]-嘧啶-4-基卜甲醇; 158683.doc •26- 201217387 1- [2-(2,6-二氣苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基]-3-曱 基-脲; N-[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吼啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4,6-二胺; 環丙烷曱酸[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-7-氟噻唑并 [5,4 - c ] °比α定-4 -基]-酿胺, 3,5-二氯-4-[7-氟-4-(6-羥曱基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基]-苯甲腈; 4-[4-(6 -胺基0^。定-4-基胺基)-7-瓦°塞β坐并[5,4-c] ^比咬-2_ 基]-3,5-二氣苯曱腈; 3-氯-2-[4-(6-曱基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡啶- 2-基]苯甲腈; 環丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5,4-c]。比啶-4-基]-醯胺; 2- [4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基]-3-氣苯曱腈; 2-[4-(6-胺基-2-曱基-。密。定-4-基胺基)-7-氟1'1塞唾并[5,4-(;]0比°定-2 -基]-3 -氯苯甲猜, 環丙烷曱酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]。比 σ定-4 -基]-酿胺, 2- [4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氟苯曱猜; 3- 氟-2-[7-氟-4-(6-羥甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4-c] 0比0定-2-基]-苯甲猜; 158683.doc -27- 201217387 4-(6-胺基嘧啶·4-基胺基)_2_(2_氣_6_氟苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-7-曱腈; 4- (6-胺基嘧啶-4-基胺基)_2_(2_氰基氟苯基)噻唑并 [5,4-c]e比咬-7-甲腈; 5- 氯-4-(4-(2’6-二曱基嘧啶_4_基胺基)噻唑并[5,4<]吡 啶-2-基)間苯二曱腈; 4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2基卜 5-氯間苯二甲腈; 2-(4-(2,6-二甲基嘧啶_4·基胺基)噻唑并[5,4_c]吡啶_2· 基)苯-1,3,5-三曱腈; 2- [4-(2-胺基-6-甲基嘧啶_4_基胺基)_7_氟_噻唑并[5,心 c]0比咬-2-基]-3-氯苯曱腈; 3- 氣-2-[7-氟-4-(2-羥甲基_6_甲基嘧啶_4_基胺基)_噻唑 并[5,4-c]。比啶-2-基]-苯曱腈; 2- [4-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基胺基)_7_氟噻唑并[5,4 c] 。比啶-2-基]-3-氟苯曱腈; 3- 氣-2-[7-氟-4-(6-羥曱基曱基嘧啶·4_基胺基)_噻唑 并[5,4-c]吡啶-2·基]苯曱腈; { [2 (4胺基-2,6-二氣苯基)-7-1嘆β坐并[5,4-c] η比〇定_ 4_基胺基]-嘧啶-4-基}_甲醇; 4- [4_(6-甲基嘧啶_4_基胺基噻唑并[5 4_c]吡啶_2_基]_ 3,5 _ —氣笨甲脒; 3-氣-5-敗·2-[4-(6-羥甲基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4- c]°比啶-2-基]苯曱腈; 158683.doc 201217387 2- [4-(2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基]-3-氣苯曱腈; 3- 氯-2-[4-(6-羥曱基-2-甲基嘧啶_4_基胺基)-噻唑并 [5,4-c]吡啶_2_基]-笨曱腈; 3-氯-2-[4-(2-羥曱基-6-甲基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并 [5,4-c]。比啶_2_基卜苯甲腈; [2 (4 -胺基-2,6· 一氣苯基)-7-氣嗟β坐并[5,4-c]nit β定-4_ 基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺; φ 3_氣-5-氤_2·[4-(6-曱基嘧啶-4-基胺基)-噻唑并[5,4-c] °比唆-2-基]苯甲腈;及 [4 (6 -胺基-2-曱基嘴咬-4-基胺基)-«>塞〇坐并[5,4-c]n比 啶-2-基]_3·氣_5_氟苯曱腈。 14. 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至13中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 15. 如請求項丨至2中任一項之化合物,其適用於療法。 16·種如請求項1至13中任一項之化合物的用途,其用於 鲁 t備供治療發炎疾病之藥物。 種如叫求項1至13中任一項之化合物的用途,其用於 製備供治療哮喘、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、過 敏眭鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、遲發性過敏反 應狼瘡或多發性硬化症之藥物。 18.如請求, 、項1至2中任一項之化合物,其適用於治療哮喘、 、腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節 158683.doc •29· 201217387 炎、牛皮癬、過敏性鼻 t c . 灸、異位性皮炎、接觸性皮炎、 遲發性過敏反應、狼瘡或多發性硬化症。 19. 一種製造如請求項1之化合物的方法,其包含: (a)使式⑴化合物:⑴ 其中Lv為脫離基,與式H_R4_R5化合物在足以形成式ϊ 化合物之條件下反應。 158683.doc -30- 201217387 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:❹ 158683.doc
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