CN106279211B - 一种噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如化学式(I)所示的噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法，以及其在制备用于治疗中枢神经***疾病的药物中的应用，其中，X＝O或S，Y＝C或N，当Y＝C时，R3选自H、C1‑C12烃基、苯基、五元或六元杂环；R2选自H、C1‑C12烃基、苯基、五元或六元杂环；R1选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷胺基、苯基、被卤素、C1‑C4烷基和C1‑C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基、苄硫基、芳胺、被卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1‑C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺、芳酰胺基。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法，以及其在制备用于治疗中枢神经***疾病的药物中的应用。
背景技术
老年痴呆症，又名阿尔茨海默症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。很多研究明确表明AD患者脑中乙酰胆碱缺乏、烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)表达减少是常见的现象。
根据文献报道，α7烟碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂(PAM)都有增加学习记忆的作用，实验表明缺乏nAChRα7亚基的小鼠与含有α7nAChR亚基小鼠的对照组相比，在水迷宫实验中学习记忆能力降低。α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂(nAChRPAMs)作用方式不同于激动剂，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降。通过调控α7尼古丁乙酰胆碱受体这一通路，希望发现一种新型疗法，用于治疗一系列中枢神经***疾病如阿尔兹海默症和帕金森症等。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种治疗一系列中枢神经***疾病如阿尔兹海默症和帕金森症的药物活性成分。
本发明人的前期工作开发了多种一锅法串联反应和金属催化的脱硫偶联反应，利用这些反应合成了近百个结构多样的化合物。体外活性筛选发现多个化合物对α7烟碱型乙酰胆碱受体具有一定的激动或拮抗活性，其中，编号为LD486的化合物是一种结构全新的噻唑并嘧啶酮类化合物；研究结果表明：其α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的活性较强，Ki值为～3uM，且活性-浓度量效关系明显；其选择性高，对其它亚型没有作用；对CHO细胞表达的hERG离子通道没有作用，心脏毒性风险小。
因此，本发明提供了一种噻唑并嘧啶酮化合物，该化合物具有如化学式(I)所示的结构：
其中，X＝O或S，Y＝C或N，
当Y＝C时，R3选自H、C1-C12烃基、苯基、五元或六元杂环；
R2选自H、C1-C12烃基、苯基、五元或六元杂环；
R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、苯基、被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基、苄硫基、芳胺、被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺、芳酰胺基。
优选地，本发明提供的噻唑并嘧啶酮化合物的化学式(I)中，X＝O，Y＝C，R1选自C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、苯基、被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基、苄硫基、芳胺以及被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺或芳酰胺基；R2选自被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基；R3为H。
本发明还提供了化学式(I)所示的噻唑并嘧啶酮化合物的制备方法，该方法包括：
(1)将氯乙酰氯与被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基或烃基反应生成化合物II；
(2)将化合物II与氰胺二硫代甲酸二钾；碘甲烷或碘乙烷或卤代的C1-C6烷胺基；被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基；芳胺；或被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺反应生成化合物III(2-烷硫基-4-氨基-噻唑-5-甲酰胺)；
(3)将化合物III与甲酸或NaNO2反应，生成合环产物IV(2-烷硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮或6-烷硫基噻唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮)及部分式(I)所示的化合物；然后合环产物IV在氧化剂作用下生成化合物V(2-烷磺酰基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮或6-烷磺酰基噻唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮)；
(4)化合物IV或V与C1-C6烷胺基、被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基、芳胺、被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺反应生成式(I)所示的化合物。
具体地，对于不同的式(I)化合物，其制备方法可以为以下四种合成路线中的任一种。
合成路线一：
合成路线二：
合成路线三：
合成路线四：
本发明还提供了化学式(I)所示的噻唑并嘧啶酮化合物在制备用于治疗中枢神经***疾病的药物中的应用。
本发明的噻唑并嘧啶酮化合物具有以下有益效果：其α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的活性较强，EC50值为0.1～100μM，且活性-浓度量效关系明显；其选择性高，对其它亚型没有作用；对CHO细胞表达的hERG离子通道没有作用，心脏毒性风险小。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是在逐渐提高内源性配体拮抗剂PNU-282987或LD486的浓度情况下取代结合于大鼠脑细胞膜的[3H]-Methyllycaconitine放射性配体的速率曲线；
图2是100μM ACh在不添加LD486以及添加不同浓度的LD486下蛙***膜片钳响应强度；
图3是LD486的浓度响应曲线；
图4左图是在30μM ACh刺激下的蛙***对α4β2及α3β4的响应强度曲线，右图是在30μM ACh以及10μM LD486刺激下的蛙***对α4β2及α3β4的响应强度曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0824)
1、合成2-氯-N-(2-氯-6-甲基苯基)乙酰胺(A2)
将化合物A1(14.2g，100mmol)溶于100ml乙酸和80ml乙酸钠饱和水溶液，冰浴下加入氯乙酰氯(17.0g，150mmol)，很快出现浑浊，缓慢升至室温，搅拌过夜。加水100ml，抽滤、水洗、烘干，得白色固体12.7g，记作A2，收率58.0％。粗品未经纯化，直接投下一步。
2、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-乙硫基噻唑-5-甲酰胺(A3)
将化合物A2(10.9g，50mmol)溶于100ml丙酮，室温下将溶有氰胺二硫代甲酸二钾盐(9.7g，50mmol)水溶液100ml加到体系中，加入2mol/lNaOH水溶液25ml，室温搅拌2h，再加热到80℃反应0.5h，冷却至室温。滴加碘乙烷(7.8g，50mmol)，很快出现大量黄色固体，室温反应1h后倒入冰水中，抽滤、水洗、烘干，得黄色固体13.3g，记作A3，收率81.0％。
3、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-乙磺酰基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(A5)
将化合物A3(6.56g，20mmol)溶于15ml甲酸中，加热回流1h，冷却至室温。加水100ml，用乙酸乙酯萃取5次，旋干，得A4。加入100ml乙醇，加入Na2WO4·2H2O(1.0g，3.0mmol)。缓慢滴加30％双氧水20ml，室温反应1h。升温至50℃继续反应1h。加水100ml，抽滤、水洗、烘干，得白色固体3.98g，记作A5，收率54.0％。
4、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0824)
将化合物A5(0.37g，1mmol)溶于7ml乙酸中，加入苯胺a1(0.189g，2mmol)，40℃反应过夜。加水、抽滤、水洗、烘干，得白色固体0.155g，收率42.0％，m.p.为150-153℃，记作JWX-A0824。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),8.04–6.91(m,9H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ170.7,166.1,155.7,149.2,139.1,138.7,133.7,132.9,130.9,129.7,129.5,128.1,125.0,120.5,108.6,18.4.HRMS:m/z理论值C18H14ClN4OS[M+H]+369.0571；实测值369.0573.
实施例2：制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-6-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：LD486)
将化合物A5(370mg，1.0mmol)和2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶b1(287mg，2.0mmol)溶于3ml无水THF中，加入NaH(48mg，2.0mmol)，加干燥冷凝管，上方加气球。加热回流0.5h。停止反应，冷却至室温，倒入冰水中，滴加稀盐酸调节PH至中性，析出大量固体。抽滤，洗涤，烘干，得黄色固体398mg，收率95.0％。乙醇重结晶，m.p.>300℃，记作LD486。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.65–7.40(m,3H),6.99(s,1H),2.56(s,3H),2.15(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.8,164.0,159.5,158.1,155.9,150.9,139.1,134.0,132.3,131.4,130.3,128.1,112.0,104.6,25.5,18.2.HRMS:m/z理论值C17H13Cl2N6OS[M+H]+419.0243；实测值419.0243.
实施例3：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-对甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1029)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率88.8％，m.p.为241-246℃，记作JWX-A1029。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.81(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝9.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ171.41,165.98,155.47,149.13,138.64,136.39,135.17,133.73,132.90,130.77,130.08,129.59,128.03,121.07,108.21,21.02,18.35.
实施例4：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1030)
合成方法同化合物JWX-A0824。灰白色固体，收率75.0％，m.p.为214-218℃，记作JWX-A1030。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),7.90(s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.46–7.25(m,3H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H),2.23(s,3H).13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ172.46,166.09,157.67,155.39,149.16,138.64,133.75,132.90,131.86,130.73,129.57,128.01,123.67,114.82,108.10,55.55,18.33.
实施例5：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氯苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1104)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率94.0％，m.p.为258-264℃，记作JWX-A1104。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.40(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.62–7.33(m,5H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.46,166.29,155.15,150.81,139.08,138.92,133.98,132.28,131.40,130.21,129.55,128.05,127.41,120.56,108.67,18.16.
实施例6：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-溴苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1105)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率82.7％，m.p.为281-286℃，记作JWX-A1105。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.40(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(ddd,J＝19.5,15.6,8.0Hz,5H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.40,166.28,155.15,150.83,139.33,139.08,133.97,132.45,132.28,131.41,130.22,128.05,120.91,115.37,108.70,18.17.
实施例7：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-甲氧苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1106)
合成方法同化合物JWX-A0824。红棕色固体，收率85.5％，m.p.为194-197℃，记作JWX-A1106。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.39(s,1H),7.68–7.13(m,6H),6.71(d,J＝6.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.74,166.39,160.39,155.15,150.75,141.06,139.09,134.02,132.31,131.37,130.52,130.19,128.04,111.50,109.19,108.36,105.25,55.60,18.17.
实施例8：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-溴苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1113)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率75.0％，m.p.为261-265℃，记作JWX-A1113。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.65–7.26(m,6H),2.14(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.36,166.17,155.17,150.87,141.49,139.08,133.96,132.28,131.59,131.43,130.23,128.06,126.33,122.46,121.18,117.84,108.87,18.18.
实施例9：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氯苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1116)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率81.1％，m.p.为244-252℃，记作JWX-A1116。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.41(s,1H),8.02(s,1H),7.60–7.37(m,5H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.39,166.17,155.17,150.86,141.35,139.07,134.01,133.95,132.27,131.42,131.29,130.22,128.05,123.42,118.37,117.46,108.87,18.16.
实施例10：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氟苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1119)
合成方法同化合物JWX-A0824。泛红白色固体，收率73.0％，m.p.为285-291℃，记作JWX-A1119。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.38(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,4.7Hz,2H),7.62–7.41(m,3H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.94,166.43,159.87,157.47,155.11,150.77,139.09,136.41,134.01,132.30,131.38,130.20,128.04,121.15,121.07,116.45,116.22,108.33,18.16.
实施例11：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苯基甲胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1114)
合成方法同化合物JWX-A0824。黄绿色固体，收率34.7％，m.p.为169-177℃，记作JWX-A1114。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.51(m,8H),3.60(s,3H),2.10(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.08,166.80,154.92,150.84,144.60,139.09,134.03,132.32,131.36,130.80,130.18,128.94,128.04,126.46,108.41,41.22,18.13.
实施例12：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-间甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1211)
合成方法同化合物JWX-A0824。棕色固体，收率78.3％，m.p.为203-209℃，记作JWX-A1211。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.37(s,1H),7.61–7.42(m,5H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.46,166.97,155.64,151.21,140.41,139.58,134.52,132.80,131.89,130.71,130.07,128.54,125.35,120.19,116.99,108.68,22.21,18.67.
实施例13：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氟苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1214)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率93.6％，m.p.为238-245℃，记作JWX-A1214。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.41(s,1H),7.82(d,J＝10.9Hz,1H),7.64–7.34(m,5H),6.94(s,1H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.42,166.19,164.10,161.69,155.21,150.87,141.63,141.52,139.08,133.94,132.26,131.44,131.36,131.27,130.24,128.06,114.83,110.32,110.11,108.82,106.00,105.73,18.16.
实施例14：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-对甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1218)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率63.2％，m.p.为236-244℃，记作JWX-A1218。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.35(s,2H),7.81–7.39(m,10H),7.24(d,J＝7.9Hz,4H),2.59(dd,J＝14.5,7.1Hz,4H),2.13(s,6H),1.18(t,J＝7.4Hz,6H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.08,166.65,155.07,150.60,139.58,139.11,138.06,134.11,132.34,131.31,130.17,128.89,128.02,119.54,107.87,28.09,18.17,16.12.
实施例15：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3,4-二甲基苯胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0315)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色针状固体，收率87.7％，记作JWX-A0315。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.38(s,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(dd,J＝20.9,8.3Hz,4H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.16,166.58,155.10,150.72,139.10,137.71,137.55,134.06,132.31,131.39,130.59,130.21,128.05,120.60,117.01,107.88,20.17,19.31,18.18.
实施例16：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲基苯胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0322)
合成方法同化合物JWX-A0824。淡黄色固体，收率82.0％，记作JWX-A0322。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.37(s,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝19.2,7.2Hz,2H),7.31(s,2H),2.26(s,6H),2.13(s,3H),2.10(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.36,166.60,155.09,150.67,139.10,137.35,136.94,134.08,132.32,131.37,130.95,130.20,128.04,118.75,107.75,20.97,18.18,15.17.
实施例17：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(吡啶-2-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0828)
将化合物A5(370mg，1.0mmol)和2-氨基吡啶b2(189mg，2.0mmol)溶于3ml无水THF中，加入NaH(48mg，2.0mmol)，加干燥冷凝管，上方加气球。加热回流0.5h。停止反应，冷却至室温，加少量乙醇破坏剩余NaH。浓缩拌样，经柱层析分离纯化(CH2Cl2:MeOH＝50:1)得黄色固体208mg，收率56.2％，m.p.为270-271℃，记作JWX-A0828。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.50–8.42(m,1H),8.38(s,1H),7.89–7.80(m,1H),7.59–7.45(m,3H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.10(m,1H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.3,164.0,155.4,150.7,150.0,146.4,138.7,133.7,131.9,130.8,129.7,127.6,117.8,111.8,109.5,17.7.HRMS:m/z理论值C17H13ClN5OS[M+H]+370.0524；实测值370.0526.
实施例18：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-氯嘧啶-4-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)酮(编号：JWX-A0912)
合成方法同化合物LD486。收率65.0％，m.p.>250℃，记作JWX-A0912。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.88(s,1H),8.46(s,1H),7.65–7.40(m,3H),7.20(s,1H),2.15(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.97,159.66,158.17,155.89,150.94,139.13,133.96,132.30,131.45,130.25,128.08,112.07,107.83,18.21.
实施例19：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)酮(编号：JWX-A0918)
合成方法同化合物LD486。灰色固体，收率99.9％，m.p.>250℃，记作JWX-A0918。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.46(s,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(ddd,J＝19.2,15.3,8.3Hz,4H),2.16(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.97,155.96,153.10,151.05,150.89,139.15,134.04,132.34,131.42,131.35,130.24,128.07,121.44,18.21.
实施例20：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0728)
将化合物LD486(0.50g，1.2mmol)溶于5ml无水NMP中，加入羟乙基哌嗪b5(0.31g，2.4mmol)，80℃反应2h。冷却至室温，倒入冰水中，抽滤、洗涤、烘干，得黄色固体0.62g，收率95.6％。乙醇重结晶，m.p.为284-285℃，记作JWX-A0728。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.55–7.31(m,3H),6.92(s,1H),3.86–3.59(m,6H),2.65–2.50(m,9H),2.25(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.5,165.0,164.3,162.9,157.2,155.9,150.4,139.1,134.2,132.4,131.3,130.2,128.0,111.2,83.8,60.6,59.0,53.2,44.1,25.9,18.2.HRMS:m/z理论值C23H26ClN8O2S[M+H]+513.1583；实测值513.1592.
实施例21：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-甲基-6-吗啉嘧啶-4-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)酮(编号：JWX-A1012)
合成方法同化合物JWX-A0728。白色固体，收率49.6％，m.p.>300℃，记作JWX-A1012。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.34(s,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(dd,J＝18.8,7.1Hz,3H),6.06(s,1H),3.65(s,4H),3.49(s,4H),2.42(s,3H),2.10(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.59,164.96,164.30,163.15,157.21,155.94,150.52,139.14,134.18,132.35,131.35,130.22,128.07,111.17,83.95,66.22,44.39,25.87,18.18.
实施例22：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-嘧啶)-4-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)酮(编号：JWX-A1022)
合成方法同化合物JWX-A0728。白色固体，收率95.4％，m.p.>300℃，记作JWX-A1022。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),δ8.31(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),6.04(s,1H),3.48(s,4H),2.38(s,3H),2.31(s,4H),2.15(s,3H),2.08(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.55,165.00,164.31,162.88,157.19,155.93,150.48,139.14,134.18,132.35,131.33,130.21,128.06,111.15,83.87,54.58,46.18,43.94,25.88,18.18.
实施例23：制备6-(2,4,6-三甲基苯基)-2-苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：LD252)
1、合成2-氯-N-(2,4,6-三甲基苯基)乙酰胺(B2)
合成方法同化合物A2，得白色固体，收率57.0％，记作B2。粗品未经纯化，直接投下一步。
2、合成4-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-乙硫基噻唑-5-甲酰胺(B3)
合成方法同化合物A3，得淡黄色固体，收率84.0％，记作B3。
3、合成6-(2,4,6-三甲基苯基)-2-乙磺酰基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(B5)
合成方法同化合物A5，得白色固体，收率77.0％，记作B5。粗品未经纯化，直接投下一步。
4、合成6-(2,4,6-三甲基苯基)-2-苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：LD252)
合成方法同化合物JWX-A0824。得白色固体，收率73.0％，m.p.为151-153℃，记作LD-252。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.12(t,J＝7.1Hz,1H),6.98(s,2H),2.30(s,3H),2.08(s,6H).13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ169.2,165.2,155.3,148.6,138.8,138.2,134.5,131.8,128.6,128.3,123.7,119.3,108.0,20.1,16.9.HRMS:m/z理论值C20H19N4OS[M+H]+363.1274；实测值363.1276.
实施例24：制备6-(2,4,6-三甲基苯基)-2-(吡啶-2-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：LD286)
合成方法同化合物JWX-A0828，记作LD-286。
实施例25：制备6-(2,4,6-三甲基苯基)-2-(吡啶-4-氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：LD293)
合成方法同化合物JWX-A0828，记作LD-293。
实施例26：制备6-(2,6-二氯苯基)-2-甲硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LD493)
1、合成2-氯-N-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(C2)
合成方法同化合物A2，得白色鳞片状固体，收率98.0％，记作C2。粗品未经纯化，直接投下一步。
2、合成4-氨基-N-(2,6-二氯苯基)-2-甲硫基噻唑-5-甲酰胺(C3)
合成方法同化合物A3，得橙红色固体，收率59.0％，记作C3。
3、合成6-(2,6-二氯苯基)-2-甲硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LD493)
合成方法同化合物A4，得淡黄色固体，收率93.0％，m.p.为134-135℃。记作LD-493。
实施例27：制备6-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(编号：JWX-A3N)
1、合成3-(2-氯-6-甲基苯基)-6-乙磺酰基噻唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(A5’)
将化合物A3(1.31g，4.0mmol)溶于4.0ml浓盐酸中，冷却至0℃。缓慢滴加NaNO2(0.35g，5.0mmol)的水溶液1.0ml。缓慢升至室温，反应2h。加水20ml，抽滤，水洗，烘干，得粉红色固体，记作A4’。
将化合物A4’(6.78g，20mmol)混悬于100ml乙醇中，加入Na2WO4·2H2O(1.0g，3.0mmol)。缓慢滴加30％双氧水15ml，室温反应1h，升温至50℃继续反应1h。反应结束后，加水未析出固体。加乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得黄色泡沫状固体，收率70.0％，记作A5’。粗品未经纯化，直接投下一步。
2、合成6-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(编号：JWX-A3N)
将化合物A5’(370mg，1.0mmol)和2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶b1(287mg，2.0mmol)溶于3ml无水THF中，加入NaH(48mg，2.0mmol)，加干燥冷凝管，上方加气球。加热回流0.5h。停止反应，冷却至室温，倒入冰水中，滴加稀盐酸调节PH至中性，析出大量固体。抽滤，洗涤，烘干。得黄色固体294mg，收率70.0％，m.p.>250℃，记作JWX-A3N。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),7.64–7.48(m,3H),7.06(s,1H),2.67(s,3H),2.14(s,3H).13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ172.58,169.59,165.26,164.54,162.57,157.32,143.67,139.97,136.74,135.14,132.90,122.16,109.72,30.21,22.62.
实施例28：制备3-(2,6-二氯苯基)-6-甲硫基噻唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮(编号：LD496)
合成方法同化合物A4’，得红褐色固体，收率84.0％，记作LD496。
实施例29：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)酮(编号：JWX-A0903)
将化合物A5(0.37g，1mmol)溶于7ml乙酸中，110℃反应2h。加水，析出固体，抽滤，烘干，得白色固体0.218g，收率74.2％，m.p.为230-233℃，记作JWX-A0903。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),δ8.46(s,1H),7.61–7.54(m,1H),7.48(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),2.14(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.57,153.89,153.71,151.96,138.99,133.60,132.10,131.60,130.28,128.07,101.68,18.13.
实施例30：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苄基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1223)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苄基硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-1)
将化合物A2(10.9g，50mmol)溶于100ml丙酮，室温下将溶有氰胺二硫代甲酸二钾盐(9.7g，50mmol)水溶液100ml加到体系中，加入2mol/lNaOH水溶液25ml，室温搅拌2h，再加热到80℃反应0.5h，冷却至室温。滴加苄溴(8.55g，50mmol)，很快出现大量黄色固体，室温反应1h后倒入冰水中，抽滤、水洗、烘干，得黄色固体16.2g，收率83.1％，记作A3-1。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苄基硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1223)
将化合物A3-1(1.17g，3mmol)溶于2ml甲酸中，加热回流1h，冷却至室温。加水，静置，弃去水层。加入乙酸乙酯，溶解后加入无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，经柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)得黄色固体255mg，收率21.3％，m.p.为134-138℃，记作JWX-A1223。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.44(m,8H),4.70(s,2H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.72,166.23,155.04,151.27,139.06,136.22,133.57,130.31,129.62,129.15,128.90,128.30,128.10,116.81,37.54,18.15.
实施例31：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苄基氨基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1228)
将化合物A5(0.37g，1mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加入苄胺a16(0.321g，3mmol)及0.5ml三乙胺，50℃反应过夜。浓缩拌样，经柱层析分离纯化(CH2Cl2:MeOH＝150:1)得白色固体0.127g，收率33.2％，m.p.为155-161℃，记作JWX-A1228。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.28(s,1H),7.62–7.21(m,8H),4.65(s,2H),2.12(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.04,166.93,155.00,150.43,139.12,138.27,134.18,132.38,131.25,130.12,128.99,128.03,127.99,127.83,107.36,48.13,18.17.
实施例32：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-正丙基氨基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A1229)
合成方法同化合物JWX-A1228。淡黄色固体，收率60.7％，m.p.为193-196℃，记作JWX-A1229。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.27(s,1H),7.73–7.23(m,3H),3.35(m,2H),2.12(s,3H),1.81–1.48(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.00,167.12,154.94,150.37,139.12,134.21,132.37,131.23,130.11,127.98,106.78,46.66,22.19,18.15,11.78,11.30.
实施例33：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0108)
合成方法同化合物JWX-A0824。白色固体，收率91.3％，m.p.为222-226℃，记作JWX-A0108。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.41(s,1H),7.74(d,J＝12.6Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.34–7.28(m,2H),2.22(s,3H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.47,166.30,162.18,159.78,155.15,150.85,139.22,139.09,133.99,132.38,132.28,131.42,130.23,128.06,119.28,119.11,114.76,108.51,106.03,105.75,18.17,14.13.
实施例34：制备N-(6-(2-氯-6甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺(编号：JWX-A0121)
合成方法同化合物JWX-A0828。淡黄色固体，收率45.5％，记作JWX-A0121。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.1Hz,3H),7.55–7.45(m,2H),2.15(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.95,165.01,163.81,156.13,151.04,139.13,133.97,133.85,132.31,131.64,131.49,130.29,129.27,128.97,128.10,111.68,18.2
实施例35：制备N-(6-(2-氯-6甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(编号：JWX-A0310)
合成方法同化合物JWX-A0828。白色固体，收率47.0％，记作JWX-A0310。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.49(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.61–7.43(m,3H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.15(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.63,164.96,163.81,156.14,150.98,144.30,139.13,133.98,132.32,131.45,130.26,129.79,129.00,128.71,128.09,111.70,21.63,18.21.
实施例36：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-C1200)
将化合物A4(100mg，0.3mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加入苯硼酸(73mg，0.6mmol)、CuTC(190mg，1mmol)及三苯基膦钯(34mg，0.015mmol)，110℃反应过夜。硅藻土过滤后用乙酸乙酯与NaHCO3水溶液萃取三次，取乙酸乙酯层旋干拌样，经柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)得白色固体148mg，收率84.0％，m.p.为135-136℃，记作JWX-C1200。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),2.24(s,2H).13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ175.28,166.9,155.99,149.43,138.51,133.44,132.81,132.54,132.33,130.97,129.70,129.30,128.15,127.53,118.30,18.32.HRMS:m/z理论值C18H13ClN3OS[M+H]+354.04624；实测值354.04635。
实施例37：制备6-(2-甲基苯基)-2-对甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0414)
1、合成2-氯-N-(2-甲基苯基)乙酰胺(D2)
合成方法同化合物A2，得白色固体，收率33.1％，记作D2。粗品未经纯化，直接投下一步。
2、合成4-氨基-N-(2-甲基苯基)-2-乙硫基噻唑-5-甲酰胺(D3)
合成方法同化合物A3，得白色固体，收率87.6％，记作D3。
3、合成6-(2-甲基苯基)-2-乙磺酰基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(D5)
合成方法同化合物A5，得白色固体，收率77.5％，记作D5。粗品未经纯化，直接投下一步。
4、合成6-(2-甲基苯基)-2-对甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0414)
合成方法同化合物JWX-A0824。得白色固体，收率34.7％，记作JWX-A0414。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.32(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.31(m,4H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.10(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.70,166.45,155.81,150.69,137.63,136.89,136.05,133.06,131.23,130.07,129.96,128.84,127.47,119.23,108.15,20.93,17.67.
实施例38：制备6-(2-氯苯基)-2-对甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0415)
1、合成2-氯-N-(2-氯苯基)乙酰胺(E2)
合成方法同化合物A2，得白色固体，收率75.5％，记作E2。粗品未经纯化，直接投下一步。
2、合成4-氨基-N-(2-甲基苯基)-2-乙硫基噻唑-5-甲酰胺(E3)
合成方法同化合物A3，得黄色固体，收率77.2％，记作E3。
3、合成6-(2-甲基苯基)-2-乙磺酰基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(E5)
合成方法同化合物A5，得黄色固体，收率63.4％，记作E5。粗品未经纯化，直接投下一步。
4、合成6-(2-氯苯基)-2-对甲基苯胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(编号：JWX-A0415)
合成方法同化合物JWX-A0824。得黄色固体，收率49.8％，记作JWX-A0415。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.40(s,1H),7.79–7.66(m,2H),7.65–7.51(m,4H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),2.29(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.85,166.42,155.50,150.62,137.55,135.11,133.17,132.01,131.80,131.14,130.48,130.09,128.82,119.30,107.92,20.94.
实施例39：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-氟苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150309-2F)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-氟苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-2)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率65.8％，记作A3-2。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-氟苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150309-2F)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率44.1％，记作LYH150309-2F。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.65(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),7.39(tt,J＝5.2,2.6Hz,1H),7.32–7.18(m,2H),4.74(s,2H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.04,166.18,159.78,155.08,151.34,139.06,133.54,132.16,132.01,131.97,131.63,130.82,130.74,130.34,128.11,125.20,125.17,123.36,123.22,116.97,116.19,115.98,31.24,18.13.
实施例40：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150310-3F)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-3)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率84.5％，记作A3-3。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氟苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150310-3F)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率32.2％，记作LYH150310-3F。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.61–7.54(m,1H),7.53–7.35(m,5H),7.15(ddd,J＝9.4,6.9,2.1Hz,1H),4.72(s,2H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.39,166.17,163.75,161.32,155.06,151.33,139.41,139.33,139.06,133.54,132.17,131.62,131.15,131.07,130.33,128.11,125.77,116.91,116.51,116.29,115.27,115.06,36.79,18.14.
实施例41：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150312-4F)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-4)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率73.5％，记作A3-4。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-氟苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150312-4F)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率25.6％，记作LYH150312-4F。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.64–7.54(m,3H),7.53–7.42(m,2H),7.26–7.16(m,2H),4.70(s,2H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.55,166.20,163.34,155.05,151.31,139.06,133.55,132.66,132.63,132.17,131.77,131.69,131.62,130.33,128.11,116.82,116.08,115.87,36.65,18.13.
实施例42：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲基苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150318-4Me)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲基苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-5)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率77.8％，记作A3-5。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲基苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150318-4Me)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率63.8％，记作LYH150318-4Me。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.62–7.56(m,1H),7.54–7.39(m,4H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),4.65(s,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.83,175.75,166.23,155.04,151.29,139.05,137.65,133.55,133.03,132.17,131.62,130.33,129.72,129.56,128.11,116.71,37.33,21.19,18.13.
实施例43：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-甲基苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150324-3Me)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-甲基苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-6)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率85.3％，记作A3-6。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-甲基苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150324-3Me)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率30.2％，记作LYH150324-3Me。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),4.65(s,2H),2.30(s,3H),2.12(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.80,166.23,151.32,139.05,138.36,135.97,133.54,130.12,129.00,128.10,116.74,21.41,18.12.
实施例44：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-甲基苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150325-2Me)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-甲基苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-7)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率78.9％，记作A3-7。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-甲基苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150325-2Me)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率63.9％，记作LYH150325-2Me。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.44(m,3H),7.28–7.17(m,3H),4.71(s,2H),2.42(s,3H),2.13(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.52,166.23,155.07,151.32,139.06,137.49,133.53,132.16,131.63,131.02,130.55,130.34,128.74,128.11,126.73,116.81,36.11,19.32,18.13.
实施例45：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150326-4OCH3)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-8)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率52.8％，记作A3-8。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150326-4OCH3)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率47.0％，记作LYH150326-4OCH3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.54–7.44(m,4H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),4.64(s,2H),3.74(s,3H),2.12(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.87,166.24,159.38,155.05,151.30,139.06,133.57,132.17,131.62,130.96,130.34,128.11,127.79,116.68,114.57,55.59,37.17,18.13.
实施例46：制备6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150409-4CF3)
1、合成4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)硫基噻唑-5-甲酰胺(A3-9)
合成方法同A3-1，得黄色固体，收率58.9％，记作A3-9。
2、合成6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苄基)硫基噻唑并[4,5-d]吡啶-7(6H)-酮(编号：LYH150409-4CF3)
合成方法同JWX-A1223，得黄色固体，收率52.4％，记作LYH150409-4CF3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.77(q,J＝8.6Hz,4H),7.58(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),4.80(s,2H),2.12(s,3H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.25,166.17,155.05,151.35,141.69,139.06,133.53,132.16,131.63,130.42,130.34,128.11,126.02,125.98,116.96,36.70,18.13
药效实施例(LD486)
1.LD486不影响内源性配体与放射性配体[3H]-Methyllycaconitine(美国Radiolabeled Chemicals公司)([3H]-MLA)的结合。
利用放射性同位素配体结合实验(Wallace,T.L.,Callahan,P.M.,Tehim,A.,Bertrand,D.,Tombaugh,G.,Wang,S.,Xie,W.,Rowe,W.B.,Ong,V.,Graham,E.,Terry,A.V.,Jr.,Rodefer,J.S.,Herbert,B.,Murray,M.,Porter,R.,Santarelli,L.,Lowe,D.A.,TheJournal of pharmacology and experimental therapeutics.2011,336,242-253)，在逐渐提高内源性配体拮抗剂PNU-282987(美国sigma公司)或LD486的浓度情况下取代结合于大鼠脑细胞膜的[3H]-Methyllycaconitine放射性配体的速率曲线，结果如图1所示。从图1可以看出，随着PNU-282987浓度逐渐增加，[3H]-MLA的结合量逐渐减少，Ki值为34.1±4.3nM；而对于化合物LD486，其浓度加至10μM时仍不会减少[3H]-MLA与大鼠海马区α7nAChR的结合，说明LD486与α7nAChR的结合位点并不是目前认为激动剂在α7nAChR结合位点。
2.利用双电极电压钳实验(Prickaerts,J.,van Goethem,N.P.,Chesworth,R.,Shapiro,G.,Boess,F.G.,Methfessel,C.,Reneerkens,O.A.,Flood,D.G.,Hilt,D.,Gawryl,M.,Bertrand,S.,Bertrand,D.,Konig,G.,Neuropharmacology 2012,62,1099-1110)发现LD486作为α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的活性较强。
图2表示的是100μM Ach(乙酰胆碱，美国sigma公司)在不添加LD486以及添加不同浓度的LD486下蛙***膜片钳响应强度。从图2可以看出，以单独加入100μM ACh引起的电流作为对照，可以看到只加入不同浓度的LD486(0.1-10μM)并不会诱发α7nAChR特征性电流，但LD486孵育1min后再同时加入相同浓度的LD486和100μM ACh，可以观察到100μM ACh所诱发的电流幅度与对照组相比显著增加。
图3为LD486的浓度响应曲线。峰值电流幅值只通过100μM ACh与不同浓度LD486产生的振幅作出归一化曲线。EC50＝3.2μM，Emax＝320％，nHill＝1.4(所有数据测量次数为6次)。从图3可以看出，采用Hill方程拟合量效曲线并计算其动力学参数，结果显示LD486最大程度可调节内源性激动剂ACh电流幅度为3.2倍左右，EC50值为3.2±0.3μM，希尔系数为1.4±0.2(n＝6)。
3.利用双电极电压钳实验(Prickaerts,J.,van Goethem,N.P.,Chesworth,R.,Shapiro,G.,Boess,F.G.,Methfessel,C.,Reneerkens,O.A.,Flood,D.G.,Hilt,D.,Gawryl,M.,Bertrand,S.,Bertrand,D.,Konig,G.,Neuropharmacology 2012,62,1099-1110)，发现LD486不增强蛙***中α4β2和α3β4受体的电流强度。
图4左图显示的是只在30μM ACh刺激下的蛙***对α4β2的响应强度曲线。图4右图显示的是在30μM ACh以及10μM LD486刺激下的蛙***对α4β2的响应强度曲线。蛙***预先被10μM LD486刺激60秒。
α4β2如今也被认为是AD的潜在治疗靶点，但本发明的目的是筛选α7nAChR靶向化合物，以利于研究α7nAChR在神经精神疾病中作用；靶向nAChR研发的药物目前在临床上发现普遍存在胃肠道不良反应，因此我们希望LD486对于nAChR家族范围内的靶点专一性较好，以减少作用于其它无关靶点而带来的不良反应。
以蛙卵作为外源表达***，以1：1比例注射不同的α亚基和β亚基。48h后检测通道是否表达，发现10μM ACh可分别激活α4β2、α3β4受体，但加入LD486对10μM ACh诱发电流的幅度无明显影响。
4.利用全自动膜片钳Qplate-16(Schmalhofer,W.A.,Swensen,A.M.,Thomas,B.S.,Felix,J.P.,Haedo,R.J.,Solly,K.,Kiss,L.,Kaczorowski,G.J.,Garcia,M.L.,Assay and drug development technologies 2010,8,714-726)发现LD486对表达于CHO(中国仓鼠卵巢细胞)细胞株上的hERG(人类ether-a-go-go相关基因)通道没有抑制作用。
hERG通道在不添加或添加不同浓度的LD486或cisapride(西沙必利，美国Sigma公司)药物相关的hERG钾通道抑制能够导致心室延迟复极(长QT间期综合征)，可能引发尖端扭转室速等致命性心律失常，甚至猝死的条件下的响应电流强度。结果显示，LD486对于hERG通道有轻微的抑制作用，但由于抑制效应较弱，仍可作为先导化合物，对其进行结构优化以期得到调节α7nAChR能力更强的化合物。
Claims (4)
1.一种噻唑并嘧啶酮化合物，该化合物具有如化学式(I)所示的结构：
其中，X＝O或S，Y＝C或N，
R1选自C1-C6烷硫基、C1-C6烷胺基、苯基、苄硫基、芳胺基，被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基、苄硫基，被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺基、芳酰胺基；R2选自被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基；R3为H。
2.权利要求1所述的噻唑并嘧啶酮化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将氯乙酰氯与被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯胺反应生成化合物II；
(2)将化合物II与氰胺二硫代甲酸二钾、以及碘甲烷或碘乙烷反应生成化合物III，其中R1’为甲基或乙基；
(3)将化合物III与甲酸或NaNO2反应，生成合环产物IV及部分式(I)所示的化合物；然后在氧化剂作用下生成化合物V；
(4)化合物IV或V与C1-C6烷胺、苯硼酸、被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯硼酸、芳胺、被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺反应生成式(I)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述制备方法包括以下三种合成路线：
合成路线一：
其中，R2-NH-R3选自C1-C6烷胺、芳胺以及被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、五元或六元杂环和被C1-C4烷基或羟基取代的五元或六元杂环中的一个或多个取代的芳胺；
合成路线二：
其中，Ar选自苯基和被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基，X为Cl或Br，n＝0；
合成路线三：
其中，Ar选自苯基和被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基，n＝0。
4.权利要求1所述的噻唑并嘧啶酮化合物或者按照权利要求2或3所述制备方法制得的噻唑并嘧啶酮化合物在制备用于治疗中枢神经***疾病的药物中的应用。
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