TWI461425B - 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 - Google Patents

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Description

作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并 唑、苯并咪唑、 唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
本發明係關於作為伽瑪分泌酶調節劑之式(I)之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類。本發明還關於製備此新穎化合物之方法、含有該化合物作為有效成份之醫藥組成物以及該化合物作為藥劑之用途。
阿爾茲海默氏症(AD)是一種特徵是喪失記憶、辨識及行為穩定性之進行性神經退化疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人口且超過85歲達到50%。這是老年癡呆症的主要原因和第三大死亡原因，僅次於心血管疾病及癌症。目前對於AD無有效的治療。在美國關於AD之總淨成本每年超過一千億美元。
AD沒有一個簡單的病因，但是，其與某些風險因子相關包括(1)年齡、(2)家族史及(3)頭部創傷；其他因子包括環境毒素及低教育程度。在邊緣和大腦皮質之特定神經病理病變包括τ蛋白磷酸化組成的細胞內神經原纖維纏結及澱粉樣β肽纖維聚集之細胞外沈積(澱粉樣蛋白斑)。澱粉樣蛋白斑之主要成份是不同長度之澱粉樣β(A-β、Abeta或Aβ)肽。其一種變體之Aβ1-42-肽(Abeta-42)，咸信是澱粉樣蛋白形成的主要病原體。另一種變體是Aβ1-40-肽(Abeta-40)。澱粉樣β蛋白是前驅蛋白之蛋白分解產物，β澱粉樣前驅蛋白(β-APP或APP)。
AD之家族、早發性常染色體顯性遺傳形式在β-澱粉樣前驅蛋白(β-APP或APP)及在早老蛋白1及2中與錯義突變相關。在部份專利中，遲發性形式之AD與載脂蛋白E(ApoE)基因之特定對偶基因相關，最近，在α2-巨球蛋白中突變之發現，可能與至少30%的AD人口相關。儘管此異質性，全部形式之AD展現類似的病理結果。遺傳分析提供邏輯性治療AD之最佳線索。迄今發現的全部突變，影響生產稱為Abeta-肽(Aβ)特別是αβ42的澱粉樣蛋白肽之數量或質量，並提供AD的「澱粉樣蛋白級聯假設」之強烈證明(Tanzi and Bertram,2005,Cell 120,545)。Aβ肽產生及AD病理之間的可能關連，強調需要更加了解Aβ生產之機制並強力保證在調節Aβ程度之醫療方法。
Aβ肽之釋放是經由至少兩種蛋白水解活性調節，分別稱為在Aβ肽的N-端(Met-Asp鍵)及C-端(殘留物37-42)之β-及γ-分泌酶解離。在分泌途徑中，有證據證明β-分泌酶先解離，導致s-APPβ(sβ)之分泌及11 kDa膜結合的羧基端片段(CFT)之保留。後者咸信在γ-分泌酶解離後增加Aβ肽。較長的異構物形式Aβ42之量，在特定蛋白(早老蛋白)中帶有某些突變的病人中選擇性地增加，而且這些突變是與早發性家族阿爾茲海默氏症相關。因此，許多研究者咸信Aβ42是阿爾茲海默氏症的發病機制之主要罪魁禍首。
現經釐清γ-分泌酶活性不能歸因於單一蛋白質，事實上是與不同的蛋白質組合相關。
在多重蛋白質複合物中的伽瑪(γ)-分泌酶活性殘留物含有至少四種成份：早老蛋白(PS)雜二聚體、尼卡林(nicastrin)、aph-1及pen-2。PS雜二聚體含有前驅蛋白質經由內切蛋白的酶解產生的胺基-及羧基端PS片段。觸媒位置之兩個天冬胺酸酯是在此雜二聚體之界面。尼卡林最近經建議作為γ-分泌酶-基質受體。γ-分泌酶其他成員之功能未知，但是其全都是活性所需(Steiner,2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181)。
據此，雖然第二個解離步驟之分子機制迄今仍是難以捉摸，在尋找用於治療阿爾茲海默氏症之化合物中，γ-分泌酶-複合物變成首要標的之一。
針對阿爾茲海默氏症之γ-分泌酶，已經提出多種策略，包括直接針對催化位置、研發基質專一性的抑制劑及γ-分泌酶活性之調節劑(Marjaux et al.,2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies,Volume 1,1-6)。據此，揭示多種化合物其以分泌酶作為標靶(Larner,2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14,1403-1420)。
事實上，此發現最近經由生化研究證實，其中證明某些NSAIDs對於γ-分泌酶之效應(Weggen et al(2001) Nature 414,6860,212及WO 01/78721與US 2002/0128319；Morihara et al(2002) J. Neurochem. 83,1009;Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。使用NSAIDs預防或治療AD之潛在限制是其COX酶之抑制活性，其可導致不要的副作用，及其低CNS穿透(Peretto et al.,2005,J. Med. Chem. 48,5705-5720)。
US 2008/0280948 Al是關於胺基苯基衍生物其為澱粉樣蛋白β之調節劑。
WO-2009/005729是關於雜環狀化合物及其作為γ分泌酶調節劑之用途。
WO-2008/097538是關於2-[4-咪唑基)-苯基]乙烯基-雜環衍生物其選擇性地衰減Abeta(1-42)之產生且用於治療阿爾茲海默氏症。
WO-2004/017963揭示苯并咪唑類作為凝結因子Xa抑制劑用於治療血栓栓塞性疾病。
WO-2005/115990揭示肉桂醯胺化合物其係用於治療澱粉樣β蛋白造成的神經退化性疾病，例如阿爾茲海默氏症、老年性癡呆、唐氏徵候群及澱粉樣變性。
WO-2007/044895揭示二芳族胺類及其在潤滑油組成物及含安定劑的組成物之用途。
WO-2008/156580揭示***衍生物用於治療與Aβ在大腦沈積相關的疾病，特別是阿爾茲海默氏症。
對於可調節γ-分泌酶活性因而開啟新的途徑用於治療阿爾茲海默氏症之新穎化合物有強烈的需求。本發明之目的是克服或改善至少一個先前技藝的缺點，或提供有用的替代。據此本發明之目的是提供此新穎化合物。
 發明概述
經發現本發明化合物可作為伽瑪分泌酶調節劑使用。根據本發明之化合物及其藥學上可接受的組成物，可以用於治療或預防阿爾茲海默氏症。
本發明係關於式(I)之新穎化合物：
及其立體異構物形式，其中R1 是氫、氰基、CF3 、鹵基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R2 是氫、C1-4 烷基或鹵基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基取代基取代之C3-7 環烷基；C3-7 環烷基、六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、O-Ar、NR7 R8 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、Ar、CH2 -O-Ar、S-Ar、NCH3 -Ar、NH-Ar、或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基，其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基、及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、苯基、C3-7 環烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
本發明也關於式I化合物及含此化合物的醫藥組成物之製備方法。
令人驚訝地發現本發明化合物可在試管內及活體內調節γ-分泌酶活性，且因此可用於治療或預防阿爾茲海默氏症、創傷性大腦受傷、輕度辨識損傷(MCI)、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆，較宜是阿爾茲海默氏症及與β-澱粉樣蛋白病理相關的其他疾病(例如青光眼)。
鑑於式(I)化合物之上述藥理，顯示其合適作為藥劑使用。
更確定地說，該化合物合適於治療或預防阿爾茲海默氏症、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆或唐氏徵候群。
本發明還關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供調節γ-分泌酶活性之用途。
較宜使用式(I)之化合物調節γ-分泌酶活性，導致降低產生的Aβ42-肽之相對量。
本發明化合物或一部份化合物的優點是在於其增強的CNS-穿透。
現將進一步說明本發明。在下面的段落中，更詳細地定義本發明之不同方面。如此定義的各方面，可以與任何其他方面或方面群結合，除非明確地表示相反。具體地說，舉出作為較佳或有利的任何特色可以與舉出作為較佳或有利的任何特色或特色群組合。
詳細說明
當描述本發明化合物時，使用的名詞是根據下面的定義解釋，除非上下文另外表示。
當在本發明中使用「取代」一詞時，除非另外指出或從上下文很清楚，係指在使用「取代」表達所指的原子或基團上之一或多個氫，特別是從1至4個氫，較宜從1至3個氫，更宜是1個氫，被選自舉出的基團取代，先決條件是不超過正常的價數，而且取代作用導致一個化學安定的化合物，也就是化合物有足夠的安定性可從反應混合物分離至有用的純度並調製成醫療藥劑。
「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」一詞作為一個基團或基團的一部份時，是泛指氟、氯、溴、碘，除非另外舉出。
「C1-6 烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n是從1至6的數字。C1-6 烷基含有從1至6個碳原子，較宜從1至4個碳原子，更宜從1至3個碳原子，再更宜1至2個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈且可以如本文所述經取代。當在本文的碳原子後面使用一個下標時，該下標係指所稱基團可以含有的碳原子數目。據此，例如C1-6 烷基包括含有1及6個碳原子之間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物等。
「C2-6 烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n是從2至6的數字。C2-6 烷基含有從2及6個碳原子，特別從2至4個碳原子，更特別從2至3個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈且可以如本文所述經取代。據此，例如C2-6 烷基包括含有2及6個碳原子之間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物等。
「C1-4 烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n是從1至4的數字。C1-4 烷基含有從1至4個碳原子，較宜從1至3個碳原子，更宜1至2個碳原子。「C1-3 烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n是從1至3的數字。烷基可以是直鏈或支鏈且可以如本文所述經取代。據此，例如C1-4 烷基包括含有1及4個碳原子之間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)等。
「C1-6 烷氧基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式-ORb 之基團其中Rb 是C1-6 烷基。合適的烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
「C1-4 烷氧基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式-ORc 之基團其中Rc 是C1-4 烷基。合適的烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
在此申請案之架構中，C2-6 烯基是含有從2至6個碳原子並含有一個雙鍵之直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。
「C3-7 環烷基」一詞單獨或組合時，係指含有從3至7個碳原子之環狀飽和烴基。合適的C3-7 環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「C3-7 環烷氧基」一詞單獨或組合時，係指式-ORd 之基團，其中Rd 是C3-7 環烷基。合適的C3-7 環烷氧基之非限制性實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基。
「噻吩基(thiophenyl)」一詞是相當於「噻吩基(thienyl)」。
本發明化合物之化學命名是根據the Chemical Abstracts Service同意的命名規則所產生。
在互變異構物形式中，應該清楚其他沒有描述的互變異構物形式也包括在本發明範圍內。
當任何變數在任何成份中出現一次以上時，各定義是獨立。
可以了解部份式(I)化合物及其藥學上可接受的加成鹽及立體異構物形式可以含有一或多個對掌中心並存在為立體異構物形式。
「立體異構物形式」一詞在上文使用時是定義式(I)化合物具有的全部可能異構物形式。除非另外提到或指出，化合物之化學命名代表全部可能的立體化學異構物形式之混合物。更確定地說，立體中心可以有R-或S-組態；在二價環狀(部份)飽和基團上的取代基可以有順-或反-組態。含有雙鍵的化合物在該雙鍵可以有E-或Z-立體化學。式(I)化合物之立體異構物形式式包含在本發明之範圍內。
當指出一個特定立體異構物形式時，此係指該形式是實質上沒有，也就是低於50%，較宜低於20%，更宜低於10%，再更宜低於5%，又再更宜低於2%，且最宜低於1%的其他異構物。
當指出一個特定配向異構物形式時，此係指該形式是實質上沒有，也就是低於50%，較宜低於20%，更宜低於10%，再更宜低於5%，又再更宜低於2%，且最宜低於1%的其他異構物。
醫療使用時，式(I)化合物之鹽類是彼等其中抗衡離子是藥學上可接受。但是，非藥學上可接受的酸及鹼的鹽類也可以找到用途，例如在藥學上可接受的化合物之製備或純化。全部鹽類，不論是否為藥學上可接受，都包含在本發明之範圍內。
上文或下文中提到之藥學上可接受的酸或鹼加成鹽係指式(I)化合物可以形成的醫療活性無毒的酸及鹼加成鹽形式。藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地得自使用合適的酸處理鹼形式。合適的酸包括例如無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。相反地，該鹽形式可以經由使用合適的鹼處理成自由態鹼形式。
含有酸性質子的式(I)化合物經由使用合適的有機及無機鹼處理，也可以轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。合適的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼例如一級、二級及三級脂族及芳族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹諾啉及異喹諾啉之鹽類；乙二苄胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、及與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。相反地，該鹽形式可以經由使用酸處理而轉化成自由態酸形式。
溶劑化物一詞包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶劑加成形式，以及其鹽類。此種形式之實例是例如水合物、醇鹽等。
在下面揭示的方法中製備的式(I)化合物可以合成為對掌異構物的外消旋混合物形式，其可以根據此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離。一種分離式(I)化合物的對掌異構性形式之方法包括使用對掌性層之液體層析法。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自合適的起始物質之對應純立體化學異構物形式，先決條件是反應是以立體專一性發生。較宜如果需要一種特定的立體異構物時，該化合物是經由立體專一性製備方法合成。這些方法將有利於使用對掌異構性純的起始物質。
在此申請案之架構中，根據本發明之化合物本質上是要包括其化學元素之全部同位素組合。在此申請案之架構中，一種化學元素，特別是當在根據式(I)之化合物中提到時，包括此元素之全部同位素及同位素混合物。例如，當提到氫時，可以理解係指1 H、2 H、3 H及其混合物。
根據本發明之化合物因此本質上包括含有一或多個元素的一或多個同位素之化合物，及其混合物，包括放射活性化合物，也稱為放射標示的化合物，其中一或多個非放射活性的原子經其中一種其放射活性同位素取代。「放射標示的化合物」一詞係指根據式(I)之任何化合物或其藥學上可接受的鹽，其含有至少一個放射活性的原子。例如，化合物可以用正子或伽瑪放射的放射活性同位素標示。用於放射配體結合技術，3 H-原子或125 I-原子是被取代的原子之選擇。用於成像時，最常使用的正子放射(PET)放射活性同位素是11 C、18 F、15 O及13 N，其全都是加速器產生且半衰期分別是20、100、2及10分鐘。因為這些放射活性同位素的半衰期很短，唯一可行的是具備加速器可以當場用於其生產的機構，因此限制其使用。最廣泛使用的是18 F、99m Tc、201 Tl及123 I。從事此項技藝者已知這些放射活性同位素的操作、其生產、分離及在分子中的摻混。
具體地說，放射活性原子是選自包括氫、碳、氮、硫、氧及鹵素。具體地說，放射活性同位素是選自包括3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br及82 Br。
在說明書及附錄的申請專利範圍中使用時，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」也包括複數指稱物，除非上下文另有明確表示。例如「一種化合物」係指一種化合物或一種以上的化合物。
上述名詞及在說明書中使用的其他名詞是從事此項技藝者所熟知。
現在陳述本發明化合物之較佳特色。
本發明係關於式(I)之新穎化合物：
及其立體異構物形式，其中R1 是氫、氰基、CF3 、鹵基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R2 是氫、C1-4 烷基或鹵基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基取代基取代之C3-7 環烷基；C3-7 環烷基、六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、O-Ar、NR7 R8 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、Ar、CH2 -O-Ar、S-Ar、NCH3 -Ar、NH-Ar、或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基、及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基,其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、苯基、C3-7 環烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中,本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式,其中R1 是氫、氰基、CF3 、鹵基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R2 是氫、C1-4 烷基或鹵基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基取代基取代之C3-7 環烷基；C3-7 環烷基、六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、O-Ar、NR7 R8 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、Ar、CH2 -O-Ar、S-Ar、NCH3 -Ar、NH-Ar、或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基、及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或在任何其他具體實施例中提到的任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a)R1 是氫、氰基、鹵基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；
(b)R5 是氫；
(c)Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH；先決條件是只有一個Y1 及Y2 可代表N；
(d)R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；
(e)R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基取代基取代之C3-7 環烷基；六氫吡啶基、嗎福啉基、四氫吡喃基、O-Ar、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、Ar、CH2 -O-Ar、NH-Ar或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基；其中各六氫吡啶基及嗎福啉基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基、及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡定基及噻吩基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；
(f)各R8 是獨立地選自C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或在任何其他具體實施例中提到的任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a)R1 是氫、氰基、Br或隨意地經一或多個各獨立地選自包括羥基及甲氧基之取代基取代之甲基；
(b)R2 是氫、甲基或I；
(c)X是CH或N；
(d)R6 是氫、F或甲氧基；
(d)Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH；先決條件是只有一個Y1 及Y2 可代表N；
(e)R4 是氫、F、甲氧基、環丙基、1-丙烯-2-基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括F及甲氧基之取代基取代之C1-4 烷基；
(f)R3 是經一或多個F取代基取代之正丙基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、甲氧基、四氫吡喃基及環丙基之取代基取代之C1-4 烷基；經一或多個隨意地經一或多個Cl取代基取代之苯基取代基取代之環丙基；環戊基；環己基；六氫吡啶基；嗎福啉基；四氫吡喃基；O-Ar；C1-4 烷氧基；C1-4 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；NH-Ar或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基；其中各六氫吡啶基及嗎福啉基可經一或多個各獨立地選自包括甲基、甲基羰基、F及第三丁氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氰基、NR7 R8 、甲基、異丙基、經一或多個F取代基取代之甲氧基、及經一或多個F取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基及噻吩基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括F及經一或多個F取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；
(g)各R7 是獨立地選自氫或甲基；
(h)各R8 是獨立地選自甲基或甲基羰基；
(i)R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括F、苯基及甲氧基之取代基取代之C1-4 烷基。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或在任何其他具體實施例中提到的任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a)R1 是C1-4 烷基，特別是甲基；
(b)R2 是氫；
(c)X是CH或N；
(d)A1 是CR6 ；
(e)R6 是氫、甲氧基或鹵基，特別是氫、甲氧基或F；
(f)A2 是CH或N；
(g)A3 及A4 是CH；
(h)Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CF；
(i)R4 是氫、鹵基或C1-4 烷基，特別是氫、F、甲基或異丙基；
(j)R3 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、NR7 R8 及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；特別是經一或多個各獨立地選自包括F、Cl、甲氧基、NR7 R8 及CF3 之取代基取代之苯基；
(k)R7 是氫；
(l)R8 是C1-4 烷基羰基，特別是甲基羰基；
(m)Z是NR9 ；
(n)R9 是C1-6 烷基，特別是C1-4 烷基，更特別是甲基或異丙基。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基、CF3 或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基、CF3 或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CR5 或N；其中R5 是H或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R3 是經一或多個選自鹵基之取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基的取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；其中各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；其中各R8 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個選自鹵基或C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；其中R9 是氫、隨意地經一或多個選自鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基、CF3 或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CR5 或N；R5 是H或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar ；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基的取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基、CF3 或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CR5 或N；其中R5 是H或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R3 是經一或多個選自鹵基之取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基的取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；其中R7 是氫或C1-4 烷基；其中R8 是氫或C1-4 烷基；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基或隨意地經一或多個選自鹵基的取代基取代之C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；其中R9 是氫、隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CH或N；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 及Y3 可代表N；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基及嗎福啉基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或吡啶基；R4 是氫、鹵基、氰基或隨意地經一或多個選自鹵基的取代基取代之C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CH或N；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基及嗎福啉基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或吡啶基；R4 是氫、鹵基、氰基或隨意地經一或多個選自鹵基的取代基取代之C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在另一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，其中R1 是氫、甲基、氰基或溴；R2 是氫或甲基；X是CH或N；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或甲氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R3 是3,3,3-三氟丙基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、甲氧基、四氫吡喃基及環丙基之取代基取代之C1-6 烷基；己基；戊基；六氫吡啶基；嗎福啉基；O-Ar；異丙氧基；異丁硫基；Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基及嗎福啉基可經一或多個各獨立地選自包括甲基、甲基羰基、F及第三丁氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基及異丁基之取代基取代之苯基；或吡啶基；R4 是氫、F、甲基、氰基或CF3 ；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括F、苯基及甲氧基之取代基取代之C1-4 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或在任何其他具體實施例中提到的任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a)R1 是C1-4 烷基，特別是甲基；
(b)R2 是氫；
(c)X是CH；
(d)A1 是CR6 ；
(e)R6 是F或甲氧基，特別是甲氧基；
(f)A2 是N或CH，特別是N；
(g)A3 及A4 是CH；
(h)Y1 是CH或N；
(i)Y2 是CR4 ；
(j)Y3 是CH；
(k)R4 是氫或甲基；
(l)R3 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及甲氧基之取代基取代之苯基；特別R3 是經一或多個各獨立地選自包括鹵基及甲氧基之取代基取代之苯基；更特別R3 是經一或兩個各獨立地選自包括鹵基及甲氧基之取代基取代之苯基；再更特別R3 是經一或兩個各獨立地選自包括F及甲氧基之取代基取代之苯基；
(m)Z是NR9 ；
(n)R9 是C1-6 烷基，特別是C1-4 烷基，更特別是甲基。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或在任何其他具體實施例中提到的任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a)R1 是C1-4 烷基，特別是甲基；
(b)R2 是氫；
(c)X是CH；
(d)A1 是COCH3 ；A2 是N；A3 是CH；A4 是CH；
(e)Y1 、Y2 及Y3 是CH；
(f)R3 是隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基；特別R3 是經一或多個鹵基取代基取代之苯基；更特別R3 是經一個鹵基取代基取代之苯基；再更特別R3 是經一個氟取代基取代之苯基；
(g)Z是NR9 ；
(h)R9 是C1-6 烷基，特別是C1-4 烷基，更特別是甲基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是甲基且其中R2 是氫。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是氫且其中R2 是甲基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是氫,其中R2 是甲基且其中X是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基或鹵基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X是CR5 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X是N或CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；且Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 及Y3 可代表N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 是CH；Y2 是CR4 ；且Y3 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 是N；Y2 是CR4 ；且Y3 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 是CH；Y2 是N；且Y3 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 是CH；Y2 是CR4 ；且Y3 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基取代基取代之C3-7 環烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar；NH-Ar或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括Ar、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；Ar或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R3 是丁基；環丙基甲基；3,3,3-三氟丙基；經甲氧基取代之C2-4 烷基；CH2 -O-Ar或Ar。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R3 是Ar。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、唑基、噻吩基、噻唑基及二唑基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之吡啶基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R4 是氫、鹵基或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R4 是氫、鹵基、甲基、氰基或CF3 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R4 是氫、F或CF3 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Z是O。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Z是NR9 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Z是NR9 且其中R9 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷氧基及CF3 之取代基取代之C1-6 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R9 是C1-3 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例或其他聚體實施例之任何組合之化合物，其中各R8 是獨立地選自氫或C1-4 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A1 是N、CH、CF或COCH2 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A2 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A3 是CH或N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A4 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A2 、A3 及A4 各獨立地是CH或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A3 及A4 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A2 是CH、CF或N；且A3 及A4 各獨立地是CH或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A1 是N、CH、CF或COCH3 ；A2 是CH；A3 是CH或N；且A4 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中C1-6 烷基限制是C1-4 烷基。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是選自包括：2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，2-環己基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H 苯并咪唑-4-胺，2-環戊基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-4-苯并唑胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(3-吡啶基)-4-苯并唑胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，4-[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]胺基]-2-苯并唑基]-1-六氫吡啶羧酸，1,1-二甲基乙酯2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-(苯基甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-環己基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，2-(2，6-二甲基-4-嗎福啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-4-苯并唑胺，1-乙醯基-4-[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]胺基]-2-苯并唑基]-六氫吡啶，2-[(4-氟苯基)甲基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，N -[4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-4-苯并唑胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(2-甲基-丙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-3-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，1-[4-[[2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-基]胺基]-2-甲氧基-苯基]-1H -咪唑-4-腈，2-(4-氟苯基)-N -[4-(1H -咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-1-(苯基甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(1,1-二甲基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-[(四氫-2H -吡喃-4-基)甲基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[(4-氟苯基)甲基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[2-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-5-嘧啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-苯氧基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(1-六氫吡啶基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，1-(2-甲氧基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-氟-4-(1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(1-甲基-乙氧基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-[(2-甲基-丙基)硫基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(4-六氫吡啶基-甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，1-乙醯基-4-[[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-y1]甲基]-六氫吡啶，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-[(1-甲基-4-六氫吡啶基)甲基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-4-苯并唑胺，2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-4-苯并唑胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(環丙基甲基)-1-乙基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N -[3-氟-4-(1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺.2HCl,1-(1,1-二甲基乙基)-2-(4-氟苯基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，1-(1,1-二甲基乙基)-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N 2 -[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N 4 -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2,4-二胺，2-甲基-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(苯基甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，1,2-雙(2-甲基丙基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-甲基丙基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-甲基丙基)-N -[5-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-2-吡啶基]-4-苯并唑胺，2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-甲基-1-(1-甲基-乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，1-乙基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[5-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-甲基-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺,2-(1,1-二甲基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-丁基-N -[3-氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-3-嗒基]-1H-苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，6-氟-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，6-氟-N -[3-氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，6-氟-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,2-二甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-氟-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑坐并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-2-(苯氧基-甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N-[3-氟-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(環丙基甲基)-N -[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3,5-二氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺,6-氟-2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，6-氟-2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-3H -咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-3,5-二甲基-3H -咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-3H -咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺，1-[4-[[2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-基]胺基]-2-甲氧基苯基]-1H -咪唑-4-甲醇，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N-[2-氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(2,5-二氟苯基)-1-乙基-6-氟-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(2-氯苯基)-6-氟-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-5-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-[4-(甲氧基甲基)-1H -咪唑-1-基]苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(5-氯-2-噻吩基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-7-胺，2-(3-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[1-(4-氯苯基)乙基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[1-(4-氯苯基)環丙基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氯苯基)-6-氟-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，5-環丙基-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，6-氯-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，4-[[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-yl]甲基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯，5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯并唑胺，2-(3-溴-4-氟苯基)-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(2-碘-4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(3-乙氧基苯基)-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，5-[4-[[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-yl]-1-甲基-2(1H )-吡定酮，5-[4-[[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-yl]-1-甲基-2(1H )-吡啶酮，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-2-(3-吡啶基)-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-[3-(二甲基胺基)苯基]-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-[4-[[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-基]苯基]-乙醯胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，6-氟-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H -1,2,4-***-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3,5-二甲基-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-7-胺，2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-溴-4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3,5-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟-3-碘苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[3-(二甲基胺基)苯基]-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[3-[4-[[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-yl]苯基]-乙醯胺，2-(3,4-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2,3-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-乙氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O,2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HC1.H2O,2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3,5-二甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(2-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-苯基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，及3-[4-[[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-yl]-苄腈，包括其任何立體化學異構物形式，及其藥學上可接受的加成鹽類及溶劑化物。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是選自包括：N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺2CH3 SO3 H,N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺2HCl,2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl,2-(2,3-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O,2-(2,3-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O,2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3,5-二甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O,及2-(3,5-二甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構物形式，及其藥學上可接受的加成鹽類及溶劑化物。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是選自包括：N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O,2-(2,3-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O，及2-(3,5-二甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺HCl.H2 O。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其藥學上可接受的加成鹽類及溶劑化物。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺2HCl.H2 O。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其藥學上可接受的加成鹽類及溶劑化物。
上面舉出的有價值具體實施例之全部可能組合，都視為包含在本發明之範圍內。
本發明也包括式(I)化合物及其亞群組之製備方法。在揭示之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、胺基或羧基，這些官能基是最終產物所需要，以避免其不必要地參與反應。根據標準實務可以使用傳統的保護基，例如見T.W. Greene and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999。
式(I)化合物及其亞群組可以經由下問敘述的一系列步驟製備。其通常是從商業化供應或經由從事此項技藝者熟知的標準方法製備之起始物質製備。本發明之化合物也可以使用從事有機化學技藝者經常使用的標準合成方法製備。
下面列出部份典型實例之一般性製備：
實驗方法1
通常式(I)化合物可以根據下面圖式1之陳述製備，其中全部的變數是根據先前之定義：
式(I)化合物可以經由式(II-a)中間物與式(III-a)中間物之間的偶合反應，或經由式(II-b)中間物與式(III-b)中間物之間的偶合反應製備。在圖式1中，鹵基是定義為Cl、Br或I。此反應可以在合適的鹼例如Cs2 CO3 或第三丁醇鈉存在下進行。此反應可以在反應惰性溶劑例如甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、第三丁醇或二烷中進行。此反應通常是在觸媒系統存在下進行，包括合適的觸媒例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )及配體例如(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙[二苯基膦](Xantphos)、[1,1’-聯萘]-2,2’-二基雙[二苯基膦](BINAP)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或二環己基[2’,4’,6’-參(1-甲基乙基)[1,1’-聯苯基]-2-基]-膦(X-phos)。較宜此反應是在惰性氣壓例如氮氣或氬氣壓下進行。經由微波輔助加熱可以增加反應速率及產量。
反應處理後的微量鈀可以隨意地經由將式(I)化合物在合適的溶劑或溶劑混合物例如DCM及MeOH中用N-乙醯基-L-半胱胺酸或硫醇-官能基化的矽膠處理而移除。
在一個替代的方法中，只有當在式(III-a)定義中的Y1 或Y3 是N時有效，式(I)化合物其中Y1 或Y3 是N，可以經由式(II-a)及(III-a)中間物之間的芳族親核性取代而製備。此反應可以在鹼性或酸性條件例如在HCl或甲磺酸存在下，在反應惰性溶劑例如2-丙醇中進行。經由微波輔助加熱可以增加反應速率及產量。
含有合適官能基例如鹵基的R3 基團，(經保護的)胺、醇或酮類可以用在式(I)化合物中摻入其他取代模式。
實驗方法2
如圖式2所示，式(II-a)中間物可以經由還原式(IV)中間物而製備，其中全部的變數是根據上述的定義。還原(IV)成為(II-a)可以經由傳統方法進行，例如還原性氫化或用金屬或金屬鹽及酸氫化[例如金屬是鐵或金屬鹽例如SnCl2 且酸是例如無機酸(HCl、H2 SO4 等)或有機酸(醋酸等)]，或用於轉化硝基成為對應的胺之其他熟知方法。
實驗方法3
根據圖式3，式(II-a)中間物也可以經由式(V)中間物與式(VI)(未經)取代的咪唑或***之銅催化反應而製備，其中鹵基是定義為Br或I且其中全部其他變數是根據上述的定義。該反應可以在保護氣壓例如N2 氣壓下進行。攪拌、升溫(例如70-200℃之間)及/或加壓可以增加反應速率。該反應通常在有機溶劑例如二甲亞碸(DMSO)或二甲基甲醯胺(DMF)中進行。隨意地，該反應是在鹼例如K2 CO3 、Cs2 CO3 或三乙胺(Et3 N)及/或配體例如N,N’-二甲基乙二胺或1，10-菲咯啉存在下進行。銅觸媒例如銅鹽，例如氧化銅(I)、碘化銅(I)或溴化銅(I)，可以在催化或化學計量的量使用。經由使用合適的胺基保護基並根據標準實務，在中間物(V)中的胺基可以在反應前保護，並且可以在反應後移除，例如見T. W. Greene及P. G. M. Wuts在"Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons,1999。
實驗方法4
根據圖式4，式(II-a)中間物也可以經由轉化中間物(II-b)中的鹵基取代基成為胺基或遮蔽的胺基官能基，其隨後轉化成胺基而製備。在圖式4中，可以使用從事此項技藝者已知的典型反應條件。在圖式4中，鹵基是定義為Cl、Br或I，且全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法5
根據圖式5，式(IV)中間物可以經由式(VII)中間物與式(VI)(未經)取代的咪唑或***之親核性芳族取代反應而製備，其中鹵基是定義為F、Cl或Br且其中全部其他變數是根據上述的定義。該反應可以在保護氣壓例如N2 氣壓下進行。攪拌、升溫(例如70-170℃之間)及/或加壓可以增加反應速率。該反應通常在有機溶劑例如DMSO、DMF或N-甲基吡咯啶酮(NMP)中，在鹼例如K2 CO3 、Cs2 CO3 或Et3 N存在下進行。
實驗方法6
式(II-b)中間物可以從式(II-a)中間物經由根據圖式6的Sandmeyer反應將(II-a)轉化成對應的二唑鎓鹽，隨後用試劑例如KI、CuBr或CuCl處理而製備。在圖式6中，可以使用從事此項技藝者已知的典型反應條件。在圖式6中，全部變數是根據上述的定義。
實驗方法7
根據圖式7，式(II-b)中間物其中A1 及/或A3 是N，以下稱為式(II-b1)中間物，可以經由式(VIII)中間物其中A1 及/或A3 是N，與式(VI)(未經)取代的咪唑或***之親核性芳族取代反應而製備，其中LG是定義為F、Cl、Br或NO2 ，其中鹵基是定義為Br或I且其中全部其他變數是根據上述的定義。該反應可以在類似於實驗方法5所述之條件下進行。
實驗方法8
根據圖式8，式(II-b)中間物其中X代表CH，以下稱為式(II-b2)中間物，也可以在反應惰性溶劑例如THF及隨意的合適鹼例如Et3 N存在下，經由醯基化中間物(IX)成為中間物(X)而製備。式(XII)中間物可以隨後在反應惰性溶劑例如DMF及合適的鹼例如Cs2 CO3 或K2 CO3 存在下，且隨意地在催化量的碘鹽例如KI或NaI存在下，經由式(X)中間物與式(XI)中間物之烷基化而製備。中間物(XII)與氨源例如醋酸銨(NH4 OAc)之縮合反應隨後得到式(II-b2)化合物。在圖式8中，鹵基是定義為Cl、Br或I，鹵基2是定義為Cl或Br且其中全部其他變數是根據上述的定義。
對於在式(II-b2)中間物中建立咪唑環，R2 及R1 之引入順序可以相反。此種反應是揭示在US2006/0004013用於1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑。
實驗方法9
根據圖式9，式(III-a)中間物其中R3 是連接至雜環的碳，且其中Z是N-R9 ，以下稱為式(III-a1)中間物，可以經由式(XIII)中間物與式(XIV)中間物之醯基化，隨後經由縮合而製備。該醯基化反應可以在溶劑例如吡啶或反應惰性溶劑例如DMF中進行。該反應可以在鹼例如Et3 N存在下進行。隨後的縮合反應可以在溶劑例如醋酸中經由加熱粗醯基化的產物而進行。在圖式9中，鹵基是定義為Cl、Br或I，且其中全部其他變數是根據上述的定義。
在類似的縮合方法中，中間物(XIII)可以經由使用式R3 -COOH之羧酸而直接縮合成中間物(III-a1)。此反應可以在脫水條件例如在溶劑例如聚磷酸中加熱而進行。
實驗方法10
式(III-a1)中間物也可以經由將式(XIII)中間物用式(XV)之醛處理而製備。此反應通常在還原劑例如焦亞硫酸鈉存在下進行。根據圖式10，此反應通常在反應惰性溶劑例如N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中進行。在圖式10中，鹵基是定義為Cl或Br，且其中全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法11
式(III-a1)中間物也可以經由將式(XVI)中間物用式(XV)之醛處理而製備。此反應可以在還原劑例如連二亞硫酸鈉存在下進行。此反應通常在反應惰性溶劑例如乙醇中進行。在圖式11中，鹵基是定義為Cl或Br，且其中全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法12
或者是，式(III-a1)中間物其中R9 是不同於H，以下稱為式(III-a2)中間物，也可以從式(III-a1)中間物其中R9 是H，以下稱為式(III-a3)中間物製備。R9a 可以經由N-烷基化而加入，主要導致式(III-a2)中間物其中R9a 是先前定義除了氫以外的取代基，如圖式12所示。
實驗方法13
式(XIII)中間物可以經由式(XVI)中間物之還原而製備，如圖式13所示，其中鹵基是定義為Br或Cl，且其中全部其他變數是根據上述的定義。還原(XVI)成為(XIII)可以經由傳統方法進行，例如還原性氫化或用金屬或金屬鹽及酸氫化[例如金屬是鐵或金屬鹽例如SnCl2 且酸是例如無機酸(HCl、H2 SO4 等)或有機酸(醋酸等)]，或用於轉化硝基成為對應的胺之其他熟知方法。
實驗方法14
式(XVI)中間物可以經由式(XVII)中間物用式R9 -NH2 之胺的取代反應而製備，如圖式14所示，其中鹵基是定義為Br、I或Cl，其中鹵基2是定義為F、Cl或Br，且其中全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法15
式(III-b)中間物其中R3 是連接至雜環的碳且Z是N-R9 ，以下稱為式(III-b1)中間物，可以根據圖式15所示製備。在第一個步驟中，將式(XVIII)中間物用活化的羧酸衍生物例如羧醯氯醯基化，得到中間物(XIX)，其可以縮合成式(XX)中間物。或者是，中間物(XX)之一段製備也可以在脫水條件例如在溶劑例如聚磷酸中加熱，使式(XVIII)中間物與式R9 -COOH之羧酸縮合而進行。
式(XX)中間物在反應惰性溶劑例如甲苯或(甲基)四氫呋喃中，用鹼例如六甲基二矽烷基氨化鋰去質子化，隨後用烷基化劑例如CH3 I處理，導致式(XXI)中間物。
經由還原性氫化或用還原劑例如在醋酸中的鐵處理或用於轉化硝基成為對應的胺之其他熟知方法將式(XXI)中間物還原，得到所需的式(III-b1)中間物。
在圖式15中，全部變數是根據上述的定義。
實驗方法16
或者是，式(III-b1)中間物可以根據下面圖式16之陳述而製備。式(XXII)中間物用鹼例如六甲基二矽烷基氨化鋰去質子化，通常在反應惰性溶劑例如甲苯或(甲基)四氫呋喃中，隨後用烷基化劑例如CH3 I處理，導致式(XXIII)中間物。將式(XXIII)中間物用鹵化劑例如磷醯氯(POCl3 )處理後得到式(XXIV)中間物。此中間物經由與胺、醇、硫醇反應或經由與硼酸芳酯或烷酯之Suzuki反應，可以轉化成式(XXV)中間物。根據圖式15，經由還原性氫化，或用還原劑例如在醋酸中的鐵處理或用於轉化硝基成為對應的胺之其他熟知方法將式(XXV)中間物還原，得到所需的式(III-b1)中間物。在圖式16中，全部變數是根據上述的定義。
實驗方法17
式(III-a1)中間物可以根據圖式17之陳述而製備。將式(XIII)中間物與脲、羰基二咪唑、光氣或光氣同等物例如二光氣或三光氣縮合，得到式(XXVI)中間物。將式(XXVI)中間物用鹵化劑例如POCl3 處理，得到式(XXVII)中間物。經由與胺、醇、硫醇反應或經由與硼酸芳酯或烷酯之Suzuki反應，可以將式(XXVII)中間物轉化成式(III-a1)中間物。在圖式17中，鹵基是定義為Br、I或Cl，且其中全部其他變數是根據上述的定義。在圖式17中的全部反應步驟，可以使用從事此項技藝者已知的典型反應條件進行。
實驗方法18
式(III-a)中間物，其中R3 限制為C1-6 烷硫基且其中Z是N-R9 ，以下稱為式(III-a3)中間物，可以根據下面圖式18之陳述而製備。經由在反應惰性溶劑例如THF中加熱，將式(XIII)中間物與硫脲或1,1’-硫羰基二咪唑縮合，得到式(XXVIII)中間物。隨後，例如在鹼例如K2 CO3 存在下，經由C1-6 烷基-碘將式(XXVIII)中間物烷基化。此反應步驟通常在反應惰性溶劑例如丙酮中進行，得到式(III-a3)中間物。在圖式18中，鹵基是定義為Br、I或Cl，R3a 是定義為C1-6 烷硫基且全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法19
式(III-a)中間物其中R3 是連接至雜環的碳且其中Z是O，以下稱為式(III-a4)中間物，可以根據下面圖式19之陳述而製備。將式(XXIX)中間物用活化的羧酸衍生物例如式R3 -COCl之羧醯氯醯基化，得到式(XXX)中間物。隨後，可將式(XXX)中間物O-芳基化成式(III-a4)之苯并唑中間物。在圖式19中，鹵基是定義為Br、I或Cl，鹵基2是定義為Cl、Br或I且全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法20
製備式(III-b)中間物也可以根據圖式20經由將式(III-a)中間物的鹵基取代基，其中鹵基是定義為Cl、Br或I且全部其他變數是根據上述的定義，轉化成胺基或遮蔽的胺基官能基，其隨後轉化成胺基。
實驗方法21
製備式(I)化合物，其中Z是N-R9 ，以下稱為式(I-a)化合物，可以根據實驗方法1敘述之條件從式(XXVII)中間物與式(II-a)中間物之間的偶合反應開始，得到式(XXXI)中間物，隨後經由與胺、醇、硫醇反應或經由與硼酸芳酯或烷酯之Suzuki反應，將(XXXI)轉化成式(I-a)化合物。在圖式21中的此最後反應可以使用從事此項技藝者已知的反應條件進行。
實驗方法22
製備式(I)化合物，其中R3 是連接至雜環的碳且其中Z是N-R9 ，以下稱為式(I-b)化合物，可以根據實驗方法1敘述之條件從式(XVI)中間物與式(II-a)中間物之間的偶合反應開始，得到式(XXXII)中間物。式(XXXII)中間物可以根據實驗方法11敘述之條件直接轉化成式(I-b)化合物，或(XXXII)可以根據實驗方法13敘述之條件先還原成式(XXXIII)中間物，隨後根據實驗方法10敘述之條件將(XXXIII)轉化成式(I-b)化合物。
式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XXII)及式(XXIX)中間物可以得自商業化供應或經由從事此項技藝者輕易地製備。
在需要或必要時，可以在任何順序下進行一或多個下面的步驟：式(III-a)或(III-b)中間物及式(I)化合物，其任何亞群組、加成鹽、溶劑化物、及立體化學異構物形式，使用此項技藝中已知的方法轉化成根據本發明之其他中間物及化合物。
為了得到化合物之HCl鹽形式，可以使用從事此項技藝者已知的數種方法。例如在一個典型的方法中，可將自由態鹼溶解在DIPE或Et2 O中，且隨後逐滴加入在2-丙醇中的6N HCl或在Et2O中的1N HCl。混合物通常攪拌10分鐘後將產物過濾。該HCl鹽通常在真空中乾燥。
從事此項技藝者將理解在上述方法中，中間化合物之官能基可能需要經由保護基遮蔽。在中間化合物之官能基經由保護基遮蔽之情形下，其可以在反應步驟結束後去除保護。
藥理
經發現本發明化合物可以調節γ-分泌酶活性。根據本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽類因此可以用於治療或預防阿爾茲海默氏症、創傷性大腦受傷、輕度辨識損傷(MCI)、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆，較宜是阿爾茲海默氏症及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆，較宜是阿爾茲海默氏症。
在本文使用時，「調節γ-分泌酶活性」一詞係指經由伽瑪-分泌酶-複合物對於處理APP之效應。較宜其係指其中處理APP之整體速率實質上保持為沒有施以該化合物時之效應，但是其中處理的產物之相對量改變，更宜是減少產生的Aβ42-肽。例如可以產生不同的Aβ物種(例如較短胺基酸序列之Aβ-38或其他Aβ肽代替Aβ-42)或產物之相對量不同(例如Aβ-40對Aβ-42之比例改變，較宜增加)。
先前證明伽瑪-分泌酶複合物也涉及處理Notch-蛋白質。Notch是一種傳訊蛋白質其在發育過程扮演關鍵的角色(例如文獻回顧於Schweisguth F(2004) Curr. Biol. 14,R129)。關於伽瑪-分泌酶調節劑在醫療中的用途，其似乎特別有利於不干擾伽瑪-分泌酶活性之Notch-處理活性，以避免假定的不必要副作用。雖然伽瑪-分泌酶抑制劑因為伴隨著抑制Notch處理而顯現副作用，伽瑪-分泌酶調節劑可能具有之優點是選擇性降低生產高度聚集且神經毒性形式之Aβ也就是Aβ42，沒有降低生產較小、較不聚集的形式之Aβ也就是Aβ38，且不會伴隨著抑制Notch-處理。據此，較佳的化合物是對於伽瑪-分泌酶-複合物之Notch-處理活性不會顯現效應。
在本文使用時，「治療」一詞係指全部的過程，其中其可以是減緩、打斷、阻止或停止疾病的進展，但不需要表明完全消除全部的症狀。
本發明係關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物作為藥劑使用。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療或預防選自阿爾茲海默氏症、創傷性大腦受傷、輕度辨識損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆或唐氏徵候群之疾病或情形。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療或預防選自AD、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆或唐氏徵候群之疾病或情形。
在一個聚體實施例中，該疾病或情形較宜是阿爾茲海默氏症。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療該疾病。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物在治療該疾病中使用。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療或預防，特別是預防伽瑪-分泌酶居間影響的疾病或情形。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑之用途。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供調節伽瑪-分泌酶活性之用途。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供治療或預防任何一種上述疾病情形之用途。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供治療任何一種上述疾病情形之用途。
在本發明中，特別較佳的式(I)化合物或其任何亞群組是用於抑制生產Aβ42-肽之IC50 值小於1000毫微莫耳濃度，較宜小於100毫微莫耳濃度，更宜小於50毫微莫耳濃度，再更宜小於20毫微莫耳濃度，根據合適的測試法測定，例如在下面實例中使用的測試法。
本發明化合物可以投藥至哺乳動物，較宜是人類，用於治療或預防任何一種上述疾病。
鑑於式(I)化合物之用途，提供一種治療溫血動物包括人類罹患任何一種上述疾病之方法或預防溫血動物包括人類罹患任何一種上述疾病之方法。
該方法包括投藥，也就是全身或局部投藥，較宜是口服投藥，有效量的式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物至溫血動物包括人類。
有技能治療此疾病者從下文提出的結果，可以決定有效醫療每日量。有效醫療每日量可以從約0.005毫克/公斤至50毫克/公斤，特別是0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，更特別是從0.01毫克/公斤至25毫克/公斤體重，較宜從約0.01毫克/公斤至約15毫克/公斤，更宜從約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤，再更宜從約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤，最宜從約0.05毫克/公斤至約1毫克/公斤體重。根據本發明之化合物的量，在此也稱為活性成份，其係達到醫療效應所需的量，當然將隨著逐案的基礎而改變，例如特定的化合物、投藥途徑、接受者之年齡及情形、及被治療的特定障礙或疾病。
治療方法也包括在每天一及四次攝入量之間的方案下投藥活性成份。在這些治療方法中，根據本發明之化合物較宜在投藥之前調製。根據本文下面所述，合適的醫藥調製物是經由已知方法使用熟知且容易獲得的成份製備。
合適至離或預防阿爾茲海默氏症或其症狀的本發明化合物，可以單獨投藥或與一或多種其他醫療劑結合投藥。組合醫療包括投藥單一醫療劑量調製物其含有式(I)化合物及一或多種其他醫療劑，以及在其各自分離的醫療劑量調製物下投藥式(I)化合物及各其他醫療劑。例如，式(I)化合物及醫療劑可以在單一口服劑量組成物例如片劑或膠囊劑中一起投藥至病人，或各藥劑可以在分離的口服劑量調製物中投藥。
雖然活性成份可以單獨投藥，其較宜作為醫藥組成物存在。
據此，本發明也提供一種醫藥組成物，其含有藥學上可接受的載劑及作為活性成份之醫療有效量根據式(I)之化合物。
載劑或稀釋劑必須是「可接受」係指可以與組成物之其他成份相容且不會傷害其接受者。
為了容易投藥，本發明化合物可以調製成不同的醫藥形式用於投藥目的。根據本發明之化合物，特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構物形式、或其任何亞群組或組合，可以調製成不同的醫藥形式用於投藥目的。合適的組成物可以引用通常用於全身性投藥藥劑之全部組成物。
為了製備本發明之醫藥組成物，將作為活性成份的有效量特定化合物，隨意地在加成鹽形式，與藥學上可接受的載劑密切混合，取決於所要投藥的製劑之形式，該載劑可以有多種不同的形式。這些醫藥組成物需要在單元給藥的形式，合適特別用於口服、直腸、皮下、不經腸道注射或吸入投藥。例如，在製備口服給藥形式之組成物時，在口服液體製劑例如懸浮液、漿劑、酏劑、乳液及溶液之情形下，可以使用任何常用的醫藥介質，例如水、二醇、油、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑之情形下，可以使用固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為其容易投藥，片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥形式，在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常包括無菌的水，至少在大部分，雖然可以包括其他成份例如用於幫助溶解度。例如可以注射的溶液，可以製備成其中該載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。含有式(I)化合物之可以注射的溶液，可以在油中調製以延長作用。用於此目的之合適的油，是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油酯類及這些與其他油類之混合物。也可以製備可以注射的懸浮液，在此情形中可以使用合適的液體載劑、懸浮劑等。也包括固體形式製劑，其係在剛要使用前轉化成液體形式製劑。在合適於皮下投藥之組成物中，載劑隨意地含有穿透增強劑及/或合適的溼化劑，隨意地與少量任何本質的合適添加劑結合，該添加劑在皮膚上不會引起明顯的破壞效應。該添加劑可以加速投藥至皮膚及/或有助於製備所要的組成物。這些組成物可以在多種方式投藥，例如作為經皮貼劑、作為點劑、作為軟膏。式(I)化合物之酸或鹼加成鹽因為其增加的水溶解度超越對應的鹼或酸形式，更合適於製備水性組成物。
特別有利於將上述醫藥組成物調製成單元給藥形式供容易投藥及劑量之均一性。單元給藥形式在本文使用時係指合適作為單元劑量之物理上分開的單元，各單位含有計算以產生所要的醫療效應之預先決定量的活性成份以及所需的醫藥載劑。此單元給藥形式之實例是片劑(包括刻線或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包、糯米劑、栓劑、可注射的溶液或懸浮液等，及其隔離的多數。
因為根據本發明之化合物是有效可以口服投藥的化合物，口服投藥之含有該化合物之醫藥組成物特別有利。
為了增加醫藥組成物中的式(I)化合物之溶解度及/或安定性，有利於使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥基烷基取代的環糊精，例如2-羥基丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。輔助溶劑例如醇類也可以改善醫藥組成物中根據本發明的化合物之溶解度及/或安定性。
取決於投藥模式，該醫藥組成物較宜含有從0.05至99重量%，更宜從0.1至70重量%，再更宜從0.1至50重量%的式(I)化合物，及從1至99.95重量%，更宜從30至99.9重量%，再更宜從50至99.9重量%藥學上可接受的載劑，全部的百分比是以組成物之總重量為基準。
下面的實例說明本發明。
 實例
以下，“DCM”係指二氯甲烷；“MeOH”係指甲醇；“LCMS”係指液相層析/質譜法；“HPLC”係指高效能液相層析法；“sol.”係指溶液；“sat.”係指飽和；“aq.”係指水溶液；“r.t.”係指室溫；“AcOH”係指醋酸；“m.p.”係指熔點；“RP”係指逆相；“BDS”係指鹼性去活化的矽膠；“min”係指分鐘(s)；“h”係指小時(s)；“I.D.”係指內部直徑；“EtOAc”係指醋酸乙酯；“Et3 N”係指三乙胺；“BINAP”係指[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](外消旋性)；“EtOH”係指乙醇；“eq”係指當量；“r.m.”係指反應混合物(s)；“DIPE”係指二異丙醚；“q.s.”適量；“DMA”係指N,N -二甲基乙醯胺；“NMP”係指N -甲基-2-吡咯啶酮；“TFA”係指三氟醋酸；“THF”係指四氫呋喃；“DMSO”係指二甲亞碸；“mCPBA”係指3-氯過氧苯甲酸；“DMF”係指N,N -二甲基甲醯胺；”LiHMDS”係指六甲基二矽烷氨化鋰；“X-Phos”係指二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦；“DCE”係指1,2-二氯乙烷；“HBTU”係指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -苯並***-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；“Pd(PPh3 )4 ”係指肆(三苯基膦)鈀；“Pd(OAc)2 ”係指(2+)二醋酸鈀；“PdCl2 (PPh3 )2 ”係指二氯雙(三苯基膦)鈀；且“Pd2 (dba)3 ”係指參[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮]]二鈀。
A.製備中間物 實例A1 a)製備中間物1
將1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(50克，0.26莫耳)、4-甲基-1H -咪唑(43.77克，0.53莫耳)及K2 CO3 (36.84克，0.26莫耳)在DMSO(500毫升)中的混合物在N2 氣壓下的壓熱器內在150℃反應6小時。此反應各與50克的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯重複兩次。隨後，將3個反應混合物(總計150克的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯)一起處理。將混合物倒入6升冰-水中。將固體過濾並用H2 O清洗。將固體溶解在DCM中並將此溶液用H2 O清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在玻璃過濾器上經由矽膠純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在烤爐中乾燥。產量：48.54克的中間物1 (26%)。
b)製備中間物2a及中間物2
將中間物1(13.2克，56.6毫莫耳)溶解在MeOH(250毫升)中。將Pd/C(0.5克)添加至溶液中並將所得的懸浮液在50℃及H2 (大氣壓力)下攪拌過夜。消耗H2 (1當量)後，將觸媒過濾。將有機層蒸發，得到中間物2a (自由態鹼)。將中間物2a溶解在HCl/EtOH的溶液中並攪拌30分鐘。在真空將溶劑移除。將殘留物從含少量石油醚的EtOH中結晶後得到所要的產物。產量：4.7克的中間物2 (41%)。
實例A2 a)製備中間物3及中間物4(配向異構物)
將1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821毫克，4.8毫莫耳)、5-甲基-1H -1,2,4-***(800毫克，9.63毫莫耳)、K2 CO3 (4.8毫莫耳)及DMSO(8毫升)之混合物在120℃攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰水中。將固體過濾，用水清洗並在50℃的真空中乾燥。產量：0.554克的中間物3 (49%)。將水層用NaCl飽和化，用DCM萃取並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：DCM)。將所要的部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.147克的中間物4 (13%)。
b)製備中間物5
將MeOH(50毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(150毫克)中。隨後，加入在DIPE(1毫升)中的0.4%噻吩溶液及中間物3(550毫克，2.348毫莫耳)。將反應混合物在25℃的N2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發並將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在真空中乾燥。產量：0.350克的中間物5 (73%)。
實例A3 a)製備中間物6及中間物7(配向異構物)
將3,4-二氟-硝基苯(15.7克，96.7毫莫耳)、5-甲基-1H -1,2,4-***(9.94克，116毫莫耳)、K2 CO3 (20克，145毫莫耳)及DMF(150毫升)之混合物在75℃攪拌2小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰水中。將沈澱物過濾並用水清洗。將所得的固體從H2 O/MeOH再結晶後得到中間物6 之單水合物固體(產量：9.2克，43%)及母液。將母液在真空中濃縮後得到3.1克的殘留物含有44%的中間物6 及55%的中間物7 。
b)製備中間物8
將MeOH(150毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(2克)中。隨後，加入在DIPE(1毫升)中的0.4%噻吩溶液及中間物6(9.1克，37.9毫莫耳)。將反應混合物在50℃的N2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。將殘留物分配在DCM及H2 O之間。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：7.23克的中間物8 (99%)。
c)製備中間物9
將MeOH(150毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(1克)中。隨後，加入在DIPE(0.5毫升)中的0.4%噻吩溶液及中間物6及中間物7在4/5比例之混合物(3.1克，12.9毫莫耳)。將反應混合物在50℃的N2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH]。將產物部份收集並處理。產量：1.2克的中間物9 (48%)。
實例A4 a)製備中間物10
將在EtOH中的8 M甲基胺溶液(100毫升，0.8莫耳)添加至在水浴冷卻的1-溴-3-氟-2-硝基-苯(19.8克，90毫莫耳)中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，將溶劑蒸發並將殘留物分配在水及DCM之間。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：20克的中間物10 (96%)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物11
將中間物10(20克，86.6毫莫耳)及鐵粉(15克，269毫莫耳)添加至AcOH(150毫升)中，並將所得的懸浮液在60℃攪拌並加熱1小時。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：14克的中間物11 (80%)，其如此用在下一個反應步驟。
c)製備中間物12
將Et3 N(8.1克，80毫莫耳)添加至中間物11(10克，39.8毫莫耳)在DCM(250毫升)的溶液中。然後在室溫下逐滴加入4-氟-苯甲醯氯(5.5克，34.7毫莫耳)，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水清洗，並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物溶解在AcOH(100毫升)中，並加入濃HCl水溶液(3毫升)。將反應混合物在100℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物溶解在DCM中並用飽和的NaHCO3 水溶液及水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：12克的中間物12 ，其如此用在下一個反應步驟。
實例A5 a)製備中間物13
將中間物11(3克，14.9毫莫耳)及脲(1克，17.9毫莫耳)在THF(30毫升)中的混合物在60℃攪拌3小時。隨後，將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從99.5/0.5至99/1)。將所要的部份收集並將溶劑蒸發。產量：3.4克的中間物13 (100%)。
b)製備中間物14
將POCl3 (27.9毫升，299毫莫耳)緩慢添加至在冰上冷卻的中間物13(3.4克，14.9毫莫耳)中並攪拌然後將反應混合物在100℃加熱3小時。將反應混合物在真空中濃縮。產量：3.1克的粗中間物14 ，其如此用在下一個反應步驟。
c)製備中間物15
將中間物14(800毫克)、NaOH(391毫克，9.78毫莫耳)及4,4-二氟六氫吡啶HCl鹽(616毫克，3.91毫莫耳)在THF(10毫升)中的混合物在微波照射下在150℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入飽和的NH4 Cl水溶液。將混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：EtOAc/庚烷從10/90至50/50)。將所要的部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.2克的中間物15 。
實例A6 製備中間物16
將中間物14(1克)、NaOH(489毫克，12.2毫莫耳)及酚(460毫克，4.89毫莫耳)在THF(10毫升)中的混合物在微波照射下在110℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入飽和的NH4 Cl水溶液。將混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：EtOAc/庚烷從10/90.5至50/50)。將所要的部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.2克的中間物16 。
實例A7 製備中間物17
將中間物11(1克,4.97毫莫耳)及1.1’-硫羰基二咪唑(1.15克,6.47毫莫耳)在THF(20毫升)中的混合物在微波照射下在125℃加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫,並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在丙酮(30毫升)中,並加入1-碘-2-甲基-丙烷(1.83克,9.95毫莫耳)及K2 CO3 (1.37克,9.95毫莫耳)。將反應混合物在微波照射下在100℃加熱0.5小時。將反應混合物冷卻並分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 ),過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM)。將所要的部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.6克的中間物17 (33%)。
實例A8 a)製備中間物18
將異丙胺(12.9克，218毫莫耳)添加至1-溴-3-氟-2-硝基-苯(8.0克，36毫莫耳)在EtOH(40毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，將溶劑蒸發並將殘留物分配在水及DCM之間。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：8.3克的中間物18 (88%)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物19
將中間物18(8.3克，32毫莫耳)及鐵粉(8.95克，160毫莫耳)添加至AcOH(50毫升)中，並將所得的懸浮液在60℃攪拌並加熱1小時。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物分配在DCM及a飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：7.5克的中間物19 (100%)，其如此用在下一個反應步驟。
c)製備中間物20
將4-氟-苯甲醛(2.28克，18.3毫莫耳)及Na2 S2 O5 (3.73克，19.6毫莫耳)添加至中間物19(3克，13.1毫莫耳)在DMA(50毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，將反應混合物倒入水中，其導致固體沈澱。將固體過濾，用水清洗，並懸浮在DIPE中。將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：2.3克的中間物20 (53%)。
實例A9 a)製備中間物21
將Et3 N(2.02克，20毫莫耳)及4-氟-苯甲醯氯(1.58克，10毫莫耳)添加至3-硝基-苯-1,2-二胺(1.53克，10毫莫耳)在DCM(50毫升)及CH3 CN(25毫升)的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用DCM稀釋並用水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DIPE中，並將所得的固體過濾並在真空中乾燥。產量：2.3克的中間物21 (84%)。
b)製備中間物22
將中間物21(1.35克，4.9毫莫耳)及濃HCl水溶液(0.5毫升)添加至AcOH(15毫升)中，並將所得的混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，導致形成沈澱物。將沈澱物過濾，依序用AcOH及DIPE清洗後在真空中乾燥。產量：1克的中間物22 (69%)。
c)製備中間物23
在中間物22(290毫克，0.99毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中，在0℃及N2 氣壓下逐滴加入LiHMDS在THF中的1M溶液(2.96毫升，2.96毫莫耳)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘後加入CH3 I(210毫克，1.48毫莫耳)。將反應混合物在55℃攪拌過夜。將混合物冷卻，然後用鹽水清洗，並將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中。將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：160毫克的中間物23 (60%)。
d)製備中間物24
將中間物23(150毫克，0.55毫莫耳)及鐵粉(162毫克，2.9毫莫耳)添加至AcOH(10毫升)中，並將所得的懸浮液在60℃攪拌並加熱1小時。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：120毫克的中間物24 (90%)，其如此用在下一個反應步驟。
e)製備中間物52
從3-硝基-苯-1,2-二胺及2,4-二氟-苯甲醯氯開始，根據在實例A9揭示之方法製備中間物46。
實例A10 製備中間物24
在不鏽鋼壓熱器中加入中間物12(370毫克，1.21毫莫耳)、氧化銅(I)(10毫克)及NH3 在二烷中的0.5 M溶液(30毫升，15毫莫耳)。將壓熱器密封並將反應混合物在150℃加熱18小時。然後，將反應混合物冷卻，加入NH4 OH溶液(5毫升)，並將反應混合物在150℃在加熱18小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及飽和的NH4 Cl水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：240毫克的中間物24 (82%)，其如此用在下一個反應步驟。
實例A11 a)製備中間物25
將LiHMDS在THF中的1 M溶液(4.94毫升，4.94毫莫耳)在0℃及N2 氣壓下逐滴添加至中間物22(290毫克，0.99毫莫耳)在THF(15毫升)的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘後，加入2-碘丙烷(1.68克，9.9毫莫耳)。將反應混合物在55℃攪拌過夜。將反應混合物轉移至微波小瓶中，加入額外量的LiHMDS在THF中的1 M溶液(2毫升，2毫莫耳)及2-碘丙烷(0.84克，5毫莫耳)。將反應混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱4小時。將混合物冷卻，然後用鹽水清洗，並將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空下將溶劑蒸發。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：50毫克的中間物25 (17%)。
b)製備中間物26
將中間物25(50毫克，0.167毫莫耳)及鐵粉(49毫克，0.88毫莫耳)添加至AcOH(4毫升)中，並將所得的懸浮液在60℃攪拌並加熱1小時。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：40毫克的中間物26 (89%)，其如此用在下一個反應步驟。
實例A12 a)製備中間物27
將在NMP(100毫升)中的4-溴-2-氯吡啶(5克，25.8毫莫耳)、4-甲基-1H -咪唑(4.25克，51.7毫莫耳)及K2 CO3 (10.72克，77.5毫莫耳)在85℃加熱過夜。將混合物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將水添加至殘留物中並將所得的沈澱物經由過濾收集並在真空中乾燥。得到4.7克的中間物27 (76%)。
b)製備中間物28
將在甲苯(40毫升；先前脫氧)中的2-甲基-2-丙醇鈉鹽(1.69克，17.6毫莫耳)、BINAP(195毫克，0.314毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (287毫克，0.31毫莫耳)、中間物27(3克，12.5毫莫耳)及二苯甲酮亞胺(2.27克，12.5毫莫耳)在120℃攪拌並加熱4小時。將混合物分配在DCM及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。產量：3.4克的粗中間物28 。
c)製備中間物29
將1 N HCl水溶液(11毫升，11毫莫耳)添加至中間物28(3.4克，4.1毫莫耳)在THF(10毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。在真空中將溶劑蒸發並將殘留物分配在DCM及水之間，用NH4 OH水溶液鹼化至pH 10。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將產物在矽膠上經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從98/2至95/5)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.36克的中間物29 (16%產量經2個步驟)。
實例A13 a)製備中間物30
將CuI(8.25克，43毫莫耳)在N2 氣流下添加至5-溴-吡啶-2-基胺(5克，28.9毫莫耳)、4-甲基-1H -咪唑(5.9克，72毫莫耳)及Cs2 CO3 (9.4克，28.9毫莫耳)在DMSO(100毫升)的溶液中。將反應混合物在130℃加熱2夜後冷卻。加入CH3 CN後形成藍色沈澱物其經由過濾移除。將過濾液在減壓下濃縮，並將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從98/2至95/5)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.628克的中間物30 。將水層在減壓下濃縮至部份額外的產物沈澱，將其過濾並在之真空中乾燥後得到0.16克的中間物30 。
實例A14 a)製備中間物31及中間物32(配向異構物)
將CuI(2.64克，13.9毫莫耳)在N2 氣流下添加至2-溴-吡啶-5-基胺(6克，34.7毫莫耳)、5-甲基-1H -1,2,4-***(4.03克，48.5毫莫耳)及Cs2 CO3 (22.6克，69.4毫莫耳)在DMSO(50毫升)的溶液中。將反應混合物在120℃加熱2夜，然後冷卻並在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及水之間。將水層用NaCl飽和化並用DCM及MeOH萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物經由RP製備級HPLC[RP Shandon HyperprepC18 BDS純化(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：1150毫克的中間物32 (19%)及1500毫克的中間物31 (25%)。
實例A15 a)製備中間物33
將MeOH(100毫升)添在N2 氣壓下添加至Pt/C 5%(1克)中。隨後，加入在DIPE(2毫升)中的0.4%噻吩溶液及4-胺基-2-溴-3-硝基-吡啶(3.5克，16毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液在真空中濃縮。產量：1.8克的中間物33 (63%)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物34
將中間物33(1.8克，9.57毫莫耳)及4-氟-苯甲酸(1.34克，9.57毫莫耳)在聚磷酸(25克)中的混合物在180℃攪拌並加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並加入水。將所得的溶液用K2 CO3 中和化，並將所得的沈澱物過濾並用水清洗。產量：1克的粗中間物34 ，其如此用在下一個反應步驟。
c)製備中間物35
將中間物34(825毫克，2.8毫莫耳)、CH3 I(400毫克，2.8毫莫耳)及K2 CO3 (830毫克，6毫莫耳)添加至DMF(25毫升)。將所得的混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25 % NH4 HCO3 溶液)/MeOH]。將產物部份收集並處理。產量：180毫克的中間物35 (21 %)。
實例A16 a)製備中間物36
將Et3 N(0.78毫升，5.7毫莫耳)添加至2,4-二氯-3-硝基吡啶(cas 5975-12-2)(1克，5.2毫莫耳)在DMF(10毫升)的0℃溶液中。然後，加入異丙胺(0.444毫升，5.2毫莫耳)，並將反應混合物攪拌5分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋並將所得的混合物用水及鹽水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至99/1)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.1克的中間物36 (98%)。
b)製備中間物37
將4-氟苯甲醛(589毫克，4.74毫莫耳)及Na2 S2 O4 (3.0克，17.2毫莫耳)添加至中間物36(930毫克，4.31毫莫耳)在EtOH(15毫升)的溶液中。將反應混合物在微波條件下在160℃加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至96/4)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：450毫克的中間物37 (36%)。
實例A17 a)製備中間物38
將Na2 S2 O5 (1.64克，8.62毫莫耳)及4-氟-苯甲醛(891毫克，7.18毫莫耳)添加至3-溴-5-三氟甲基-1,2-二胺基苯(1.65克，6.47毫莫耳)在DMA(40毫升)的溶液中。將反應混合物在70℃攪拌過夜。然後，將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。將固體過濾，用水清洗，並懸浮在DIPE及數滴的2-丙醇中。將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：1.95克的中間物38 (84%)。
c)製備中間物39
將LiHMDS在THF中的1 M溶液(9.2毫升,9.2毫莫耳)在室溫及N2 氣壓下逐滴添加至中間物38(1.65克,4.6毫莫耳)在THF(50毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後加入CH3 I(3.26克,23毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌1小時後用飽和的NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。將有機層分離,乾燥(MgSO4 ),過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米,250克,I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25%NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：720毫克的中間物39 (42%)。
實例A18 製備中間物40
將4-(2-酮基-乙基)-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(682毫克,3毫莫耳)及Na2 S2 O5 (741毫克,3.9毫莫耳)添加至中間物11(603毫克,3毫莫耳)在DMA(15毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後,加入水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 ),過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：840毫克的中間物40 ，其如此用在下一個反應步驟。
實例A19 a)製備中間物42
將甲酸(12.8毫升，340毫莫耳)及醋酸酐(8.54毫升，91毫莫耳)之混合物在室溫攪拌40分鐘。隨後，逐滴加入3-胺基-6-溴-2-甲氧基-吡啶(5克，24.6毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液並將所得的反應混合物在60℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻並倒入冰-水中，導致固體沈澱。將固體過濾，用水清洗，並乾燥。產量：5.2克的中間物42 (76%)。
b)製備中間物43
將1-氯-丙-2-酮(4.34克，46.9毫莫耳)逐滴添加至中間物42(5.2克，18.8毫莫耳)、碘化鉀(0.343克，2.06毫莫耳)、Cs2 CO3 (21.4克，65.9毫莫耳)在DMF(50毫升)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入冰-水中並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DIPE及將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：4.43克的中間物43 (82%)。
c)製備中間物44
將中間物43(4.4克，15.3毫莫耳)添加至醋酸銨(5.41克，70.2毫莫耳)在AcOH(10毫升)的混合物中。將反應混合物在迴流下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰-水及EtOAc的混合物中。將混合物用50% w/v(重量/體積百分比溶液) NaOH水溶液鹼化至pH 9。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將所得的固體產物如此用在下一個反應步驟。產量：3.78克的粗中間物44 。
d)製備中間物45
將2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.717克，7.46毫莫耳)、BINAP(464毫克，0.75毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (342毫克，0.37毫莫耳)、中問物44(1.0克，3.73毫莫耳)及二苯甲酮亞胺(0.845克，4.66毫莫耳)在甲苯(20毫升；先前脫氧)中的混合物在微波條件下在100℃攪拌並加熱2小時。將混合物冷卻，並在真空中將溶劑移除。將THF(50毫升)及1 N HCl水溶液(50毫升)添加至殘留物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用10% Na2 CO3 水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將產物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至95/5)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.6克的中間物45 (52%產量經2個反應步驟)。
在一個替代的方法中，將Cu2 O(320毫克，2.24毫莫耳)及在MeOH中的7 N NH3 溶液(48毫升，336毫莫耳)添加至中間物44(6克，22.4毫莫耳)在乙二醇(50毫升)的溶液中。將反應混合物在密封的壓力容器內在100℃加熱12小時。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物用DIPE研製。產量：4克的中間物45 (87%)。
實例A20 a)製備中間物46
將2-氯苯甲醯氯(1.46克，8.37毫莫耳)在室溫下添加至2,6-二溴苯胺(2.0克，7.97毫莫耳)在THF(24毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用EtOAc(30毫升)稀釋並將有機層用飽和的NaHCO3 水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中研製，過濾，用DIPE充分清洗並在真空中乾燥。產量：1.08克的中間物46 (35%)。
b)製備中間物47
將中間物46(0.5克，1.28毫莫耳)、CuI(0.025克，0.13毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.63克，1.93毫莫耳)、1,10-菲咯啉(0.046克，0.257毫莫耳)在DME(10毫升)中的混合物在密封試管內在90℃加熱3天。將混合物用H2 O(10毫升)及DCM(50毫升)稀釋。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM等強度1/2)。將產物部份收集並蒸發。產量：0.18克的中間物47 (46%)。
實例A21 a)製備中間物48
將環己羧醯氯(0.61克，4.18毫莫耳)在室溫下添加至2,6-二溴苯胺(1.0克，3.98毫莫耳)在THF(12毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌4天。將混合物用EtOAc(30毫升)稀釋並將有機層用飽和的NaHCO3 水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE中研製，過濾，用DIPE充分清洗並在真空中蒸發。產量：0.62克的中間物48 (43%)。
b)製備中間物49
將中間物48(0.15克，0.41毫莫耳)、CuI(0.008克，0.04毫莫耳)、CS2 CO3 (0.203克，0.62毫莫耳)及1,10-菲咯啉(0.015克，0.08毫莫耳)在DME(2毫升)中的混合物在密封試管內在90℃加熱過夜。將混合物用H2 O(2毫升)及DCM(2毫升)稀釋。將分離的有機層通過Extrelut並將過濾液在真空中蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM 30/70)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.095克的中間物49 (77%)。
實例A22 a)製備中間物50
將SOCl2 (1.38毫升，19.0毫莫耳)添加至異戊酸(1.87克，18.2毫莫耳)及吡啶(1.48毫升，18.3毫莫耳)在DCM(15毫升)的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌2小時。加入2,6-二溴苯胺(0.92克，3.5毫莫耳)在DCM(5毫升)中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌2天。製備達5無外當量的醯基氯並添加至反應混合物中，並將其再攪拌過夜。將混合物用DCM(20毫升)稀釋並將有機層依序用1 M HCl溶液及飽和的NaHCO3 水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將粗產物從DIPE/CH3 CN再結晶。產量：0.21克的中間物50 (17%)。
b)製備中間物51
將中間物50(0.21克，0.63毫莫耳)、CuI(0.012克，0.063毫莫耳)、CS2 CO3 (0.306克，0.94毫莫耳)及1,10-菲咯啉(0.023克，0.125毫莫耳)在DME(3毫升)中的混合物在密封試管內在90℃攪拌過夜。將混合物用H2 O(20毫升)及DCM(20毫升)稀釋。將分離的有機層通過Extrelut並將過濾液在真空中蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM30/70)。將產物部份收集並蒸發。產量：0.110克的中間物51 (69%)。
實例A23 a)製備中間物53
將苄基胺(17克，159毫莫耳)添加至1-溴-3-氟-2-硝基-苯(10克，45.5毫莫耳)在THF(100毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將形成的沈澱物經由過濾而移除，並將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物溶解在DCM中並將所得的溶液依序用AcOH水溶液、飽和的NaHCO3 水溶液及水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘留物溶解在AcOH(100毫升)中並加入鐵粉(7.62克，136毫莫耳)。將所得的懸浮液在60℃攪拌並加熱1小時。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：6.5克的中間物53 (80%純度根據LC-MS分析)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物54
將Et3 N(1.21克，12毫莫耳)及2-甲基-苯甲醯氯(923毫克，5.97毫莫耳)添加至中間物53(2.07克，5.97毫莫耳)在DCM(50毫升)的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物溶解在AcOH(25毫升)中並加入濃HCl水溶液(0.5毫升)。將所得的混合物在100℃攪拌並加熱18小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層用水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：2.2克的中間物54 (98%)，其如此用在下一個反應步驟。
實例A24 a)製備中間物55
將Na2 S2 O5 (5.56克，29.2毫莫耳)及4-氟-苯甲醛(2.91克，23.4毫莫耳)添加至3-溴-5-氟-1,2-二胺基苯(4.0克，19.5毫莫耳)在DMA(80毫升)的溶液中。將反應混合物在70℃攪拌過夜。然後，將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。將固體過濾，用水清洗，並乾燥。產量：6克的中間物55 。
b)製備中間物56
將NaH懸浮液(60%在礦物油中；233毫克，5.82毫莫耳)在N2 氣壓下添加至中間物55(900毫克，2.91毫莫耳)在THF(5毫升)的冷卻(5℃)溶液中。將反應混合物在5℃攪拌30分鐘後加入異丙基碘(1.98克，11.6毫莫耳)。將反應混合物在微波照射下在130℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻，加入更多的THF(q.s.)並將混合物用鹽水清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM 50/50至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：350毫克的中間物56 (34%)。
實例A25 a)製備中間物57
將N -碘琥珀醯亞胺(26.7克，119毫莫耳)及TFA(2.5毫升，32.4毫莫耳)添加至2,4-二氯-吡啶-3-基胺(17.6克，108毫莫耳)在CH3 CN(150毫升)的懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌16小時後，加熱至40℃經6小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和的Na2 S2 O3 水溶液清洗。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：22克的中間物57 (71%)。
b)製備中間物58及中間物59(配向異構物)
將甲基胺在THF中的溶液(2 M,25毫升，50毫莫耳)添加至中間物57(4.8克，16.6毫莫耳)在EtOH(20毫升)的溶液中。將反應混合物在微波照射下在160℃攪拌8小時。然後，將溶劑蒸發並將殘留物分配在NaHCO3 水溶液及DCM之間。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM 100/0至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：950毫克的中間物58 (20%)及2900毫克的中間物59 (62%)。
c)製備中間物60
將Et3 N(3.61毫升，26.5毫莫耳)及4-氟-苯甲醯氯(1.68克，10.6毫莫耳)添加中間物59(2.5克，8.8毫莫耳)在DCM(100毫升)的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮。產量：2.7克的粗中間物60 (75%)，其如此用在下一個反應步驟。
d)製備中間物61
將POCl3 (907毫克，5.9毫莫耳)添加至中間物60(2.0克，4.93毫莫耳)在DCE(15毫升)的溶液中，並將所得的混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮中，並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.56克的中間物61 (81%)。
e)製備中間物62
將異丙烯基硼酸頻哪醇酯(867毫克，5.16毫莫耳)及Pd(PPh3)4 (298毫克，0.258毫莫耳)添加至中間物61(2.0克，5.16毫莫耳)在二烷(8毫升)及NaHCO3 水溶液(4毫升)的溶液中。將反應混合物在微波照射下在160℃攪拌並加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.25克的中間物62 (80%)。
f)製備中間物63
將MeOH(40毫升)在N2 氣壓下添加至Pt/C 5 %(100毫克)中。隨後，加入中間物62(1.25克，4.14毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至1當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。產量：0.9克的粗中間物63 (71%)，其如此用在下一個反應步驟。
g)製備中間物64
將甲基硼酸(93毫克，1.55毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (71毫克，0.062毫莫耳)添加至中間物61(600毫克，0.31毫莫耳)在二烷(10毫升)及NaHCO3 水溶液(5毫升)之溶液中。將所得的混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並分配在水及DCM之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。產量：180毫克的粗中間物64 ，其如此用在下一個反應步驟。
h)製備中間物74
將Zn(CN)2 (36毫克，0.31毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (30毫克，0.026毫莫耳)添加至中間物61(200毫克，0.52毫莫耳)在DMF(5毫升)的溶液中。將所得的混合物在微波照射下在160℃攪拌並加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾液在真空中濃縮並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.14克的中間物74 (95%)。
i)製備中間物75
將中間物61(200毫克，0.52毫莫耳)、4,7-二甲氧基-[1,10]菲咯啉(25毫克，0.1毫莫耳)及Cs2 CO3 (336毫克，1毫莫耳)在MeOH(1毫升)中的混合物脫氣並在微波照射下在110℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物用DIPE研製。產量：100毫克的中間物75 (66%)。
j)製備中間物76
將THF(40毫升)在N2 氣壓下添加至Pd/C 10%(0.1克)中。隨後，加入在DIPE(1毫升)中的0.4%噻吩溶液及中間物61(800毫克，2.06毫莫耳)。將反應混合物在室溫及H2 氣壓下攪拌至1當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發並將殘留物如此用在下一個步驟。產量：0.45克的中間物76 (83%)。
實例A26 a)製備中間物65
將4-氟苯甲醛(1.11克，8.93毫莫耳)及Na2 S2 O4 (3.89克，22.3毫莫耳)添加至2-氯-N -6-二甲基-3-硝基-吡啶-4-胺(1.5克，7.44毫莫耳)在EtOH(15毫升)的溶液中。將反應混合物在微波照射下在160℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc經由矽藻土過濾。此重複三次。將合併的過濾液蒸發並將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Vydec Denali C18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：1.95克的中間物65 (32%)。
實例A27 a)製備中間物66
將Et3 N(1.87毫升，13.8毫莫耳)及4-氟-苯甲醯氯(873毫克，5.5毫莫耳)添加至中間物58(1.3克，4.6毫莫耳)在DCM(80毫升)的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮。產量：1.5克的粗中間物66 (81%)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物67
將POCl3 (121毫克，0.79毫莫耳)添加至中間物66(267毫克，0.66毫莫耳)在DCE(2毫升)的溶液中，並將所得的混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮中，並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：215毫克的中間物67 (84%)。
c)製備中間物68
將異丙烯基硼酸頻哪醇酯(434毫克，2.58毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (149毫克，0.129毫莫耳)添加至中間物67(1.0克，2.58毫莫耳)在二烷(8毫升)及NaHCO3 水溶液(4毫升)的溶液中，並將所得的混合物在微波照射下在160℃攪拌並加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc經由矽藻土過濾，並將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.72克的中間物68 (92%)。
d)製備中間物69
將MeOH(40毫升)在N2 氣壓下添加至Pt/C 5%(100毫克)中。隨後，加入中間物68(0.75克，2.49毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至1當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。產量：0.55克的粗中間物69 (73%)，其如此用在下一個反應步驟。
e)製備中間物77
將環丙基硼酸(86毫克，1.0毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (78毫克，0.067毫莫耳)添加至中間物67(260毫克，0.67毫莫耳)在二烷(6毫升)及NaHCO3 水溶液(3毫升)的溶液中，並將所得的混合物在微波照射下在160℃攪拌並加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc經由矽藻土過濾，並將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.15克的中間物77 (74%)。
實例A28 a)製備中間物70
將4-甲基-1H -咪唑(37.2克，0.452莫耳)及K2 CO3 (62.5克，0.452莫耳)添加至3,4-二氟-硝基苯(60克，0.377莫耳)在DMF(800毫升)的溶液中。將反應混合物在125℃加熱4小時。T將混合物冷卻並倒入冰-水中。將固體過濾，清洗(H2 O)並乾燥。產量：60.2克的中間物70 (72%)。
b)製備中間物71
將MeOH(250毫升)在N2 氣壓下添加至Pd/C 10 %(5克)中。隨後，加入在DIPE(1毫升)中的0.4 %噻吩溶液及中間物71(60.2克，272毫莫耳)。將反應混合物在50℃及H2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至95/5)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：36.5克的中間物71 (70%)。
實例A29 a)製備中間物72
將Et3 N(2.65毫升，19毫莫耳)及3-胺基-4-甲基胺基-2-氯吡啶(1500毫克，9.52毫莫耳)添加至HBTU(4.51克，11.9毫莫耳)及4-氯-3-甲氧基-苯甲酸(1776毫克，9.52毫莫耳)在DMF(30毫升)的溶液中。將反應混合物在70℃攪拌16小時。將反應混合物用DCM稀釋，並將混合物用飽和的Na2 CO3 水溶液及水清洗。產量：1.8克的粗中間物72 (58%)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物73
將POCI3 (1.05毫升，11.5毫莫耳)添加至中間物72(1.7克，5.2毫莫耳)在DCE(16毫升)的溶液中。將反應混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱35分鐘。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和的NaHCO3 水溶液清洗。有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至90/10)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將此殘留物用DIPE研製，然後溶解在DCM中並用CS2 CO3 溶液清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：400毫克的中間物73 (25%)。
實例A30 a)製備中間物78
將MeOH(150毫升)在N2氣壓下添加至Pt/C 5%(1克)中。隨後，加入在DIPE(2毫升)中的0.4%噻吩溶液及2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺(5克，20.2毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液在真空中濃縮。產量：4.33克的中間物78 (99%)，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物79
將4-氟-苯甲醛(1.17毫升，11.1毫莫耳)及Na2 S2 O5 (2.63克，13.8毫莫耳)添加至中間物78(2克，9.2毫莫耳)在DMA(40毫升)的溶液中。將反應混合物在90℃攪拌過夜。然後，將反應混合物倒入水中，導致固體沈澱。將固體過濾，用水清洗，並懸浮在DIPE中。將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：2.9克的中間物79 (98%)。
c)製備中間物80
將在礦物油中的60% NaH懸浮液(486毫克，12.1毫莫耳)在N2 氣壓下添加至中間物79(2.6克，8.1毫莫耳)在DMF(15毫升)的5℃溶液中。將反應混合物在5℃攪拌30分鐘後加入CH3 I(1.26毫升，20.2毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，並分配在EtOAc及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.25克的中間物80 (46%)。
實例A31 a)製備中間物81
將濃HNO3 (12.5毫升)添加至3,5-二溴-吡啶N -氧化物(4.5克，17.8毫莫耳)在濃H2 SO4 (16毫升)的溶液中。將反應混合物迴流4小時後冷卻並倒入冰-水中。經由過濾收集沈澱物並乾燥。產量：3.1克的中間物81 (58%)，其如此用在下一個步驟。
b)製備中間物82
將甲基胺在THF中的2M溶液(7.15毫升，14.3毫莫耳)添加至中間物81(2.66克，8.9毫莫耳)在THF(100毫升)的混合物中。將反應混合物在60℃攪拌2天後在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及NaHCO3 水溶液之間。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM/MeOH(NH3 ) 100/0/0至0/100/0至0/70/30)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.2克的中間物82 (54%;N-氧化物)。
c)製備中間物83
將4-氟苯甲醛(252毫克，2.0毫莫耳)及Na2 S2 O4 (1.18克，6.8毫莫耳)添加至中間物82(420毫克，1.7毫莫耳)在EtOH(6毫升)的溶液中。將反應混合物在微波條件下在160℃加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。將混合物用NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.35克的中間物83 (68%)。
實例A32 a)製備中間物84
將CuI(1.71克，8.9毫莫耳)及N ,N '-二甲基乙二胺(1.91毫升，17.92毫莫耳)添加至2-胺基-5-碘吡啶(5.03克，22.4毫莫耳)、3-甲基-1H -1,2,4-***(2.42克，29.1毫莫耳)及Cs2 CO3 (14.60克，44.81毫莫耳)在DMF(40毫升)的混合物中。將反應混合物在110℃加熱7小時，將反應混合物冷卻，加入EtOAc並將混合物用水清洗。將水層用EtOAc萃取5次。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN].將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.5克的中間物84 (38%)。
b)製備中間物85
將中間物84(3.3克，18.8毫莫耳)溶解在THF(20毫升)中，加入Et3 N(13.1毫升，94.2毫莫耳)及醋酸酐(17.8毫升，188.4毫莫耳)。將反應混合物在65℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DIPE中。將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：3.25克的中間物85 (79%)。
c)製備中間物86
將中間物85(10克，46.0毫莫耳)溶解在DCM(500毫升)中並加入mCPBA(14.75克，59.84毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入DCM及在水中的10% NaHCO3 溶液。將有機層分離並用在水中的10% NaHCO3 溶液清洗兩次。將合併的水層用DCM萃取10次。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。產量：10.1克的中間物86 (94%；N -氧化物)。
d)製備中間物87
將中間物86(10.1克，43.3毫莫耳)溶解在醋酸酐(307毫升，3.25莫耳)中。將反應混合物在80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DIPE中。將所得的固體過濾。產量：10.5克的粗中間物87 ，其如此用在下一個步驟。
e)製備中間物88
將中間物87(2.5克，9.1毫莫耳)及K2 CO3 (1.26克，9.1毫莫耳)添加至MeOH(30毫升)中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法直接純化(沒有將溶劑蒸發)(洗提液：DCM/MeOH從100/0至90/10)。將產物部份收集並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE.將固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：1克的中間物88 (47%)。
f)製備中間物89
將中間物88(1克，4.28毫莫耳)、CH3 I(0.4毫升，6.43毫莫耳)及Ag2 CO3 (1.18克，4.29毫莫耳)添加至DMF(50毫升)中。將所得的混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/EtOAc從100/0至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：450毫克的中間物89 (42%)。
g)製備中間物90
將中間物89(1.1克，4.45毫莫耳)溶解在MeOH(120毫升)中並加入在水中的10% NaOH(30毫升)。將反應混合物愛80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：870毫克的中間物90 (95%)。
實例A33 製備中間物91
將中間物14(14克，40.75毫莫耳)分配在DCM及NH4 OH水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物溶解在2-甲基-2-丙醇(750毫升)中並加入中間物45(8.32克，40.75毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3.73克，4.08毫莫耳)、X-Phos(5.83克，12.2毫莫耳)及Cs2 CO3 (40克，122毫莫耳)。將反應混合物用N2 沖提且隨後在迴流下加熱16小時。將熱混合物過濾，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DCM中，並將所得的混合物經由矽藻土過濾。將過濾液依序用稀NaHCO3 水溶液及水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將殘留物用DIPE及2-丙醇之混合物研製。產量：4.5克的中間物91 (30%)。
實例A34 a)製備中間物92
將中間物45(2.02克，9.9毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (635毫克，0.7毫莫耳)、X-Phos(992毫克，2.08毫莫耳)及Cs2 CO3 (9.7克，29.7毫莫耳)添加至中間物10(2.29克，9.9毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(100毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物用N2 沖提後在迴流下加熱16小時。將熱混合物過濾，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及烯NaHCO3 水溶液之間，隨後用水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.3克的中間物92 (37%)。
b)製備中間物93
將中間物92(354毫克，1毫莫耳)及鐵粉(223毫克，4毫莫耳)在AcOH中的混合物在60℃攪拌1小時。將混合物冷卻並過濾，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及K2 CO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：324毫克的粗中間物93 ，其如此用在下一個反應步驟。
實例A35 製備中間物94
將2-氯-N -6-二甲基-3-硝基-吡啶-4-胺(600毫克，2.98毫莫耳)及中間物71(1.14克，5.95毫莫耳)在DMA(12毫升)中的混合物在微波條件下在140℃加熱5小時後在160℃加熱90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。將所得的沈澱物過濾，用水清洗並乾燥。產量：528毫克的中間物94 (50%)。
實例A36 a)製備中間物95
將2-氯-N -4,6-二甲基-3,4-吡啶二胺(2.99克，17.4毫莫耳)及脲(1.31克，21.8毫莫耳)在二甲苯(40毫升)中的混合物在迴流下攪拌過夜。將反應混合物冷卻並將所得的沈澱物經由過濾而收集並用水清洗。將固體用DIPE研製。產量：3.15克的中間物95， 其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物96
將中間物71(592毫克，3.1毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (334毫克，0.36毫莫耳)、X-Phos(347毫克，0.73毫莫耳)及CS2 CO3 (3.56克，10.9毫莫耳)添加至中間物95(1克，1.7毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(35毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱過夜。加入更多的Pd2 (dba)3 (334毫克，0.36毫莫耳)、X-Phos(347毫克，0.73毫莫耳)並將反應混合物在100℃再度攪拌過夜。再度加入Pd2 (dba)3 (174毫克，0.18毫莫耳)、X-Phos(167毫克，0.37毫莫耳)並將反應混合物再度在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻並分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：300毫克的中間物96 (50%)。
c)製備中間物97
將POCl3 (10毫升)添加至中間物96(1.03克，2.8毫莫耳)並將反應混合物在115℃加熱24小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘留物用飽和的NaHCO3 水溶液中和化，並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。產量：635毫克的粗中間物97 ，其如此用在下一個反應步驟。
實例A37 a)製備中間物98
將1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2.45克，14.3毫莫耳)、4-羥基甲基-1H -咪唑(1.54克，15.7毫莫耳)及K2 CO3 (3.95克，28.6毫莫耳)在DMF(20毫升)中的混合物在100℃攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物分配在EtOAc及水之間。將不溶解的物質經由過濾而收集並溶解在THF及CH3 CN之混合物中。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在DIPE/2-丙醇中研製，過濾並乾燥。產量：1.2克的中間物98 ，其如此用在下一個反應步驟。
b)製備中間物99
將MeOH(100毫升)在N2 氣壓下添加至Pd/C 10%(0.5g)中。隨後，加入在DIPE(2毫升)中的0.4%噻吩溶液及中間物98(1.2克，3.4毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發。產量：0.56克的中間物99 ，其如此用在下一個反應步驟。
實例A38 a)製備中間物100
將中間物61(500毫克，1.29毫莫耳)、3-甲氧基-丙炔(99毫克，1.4毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (36毫克，0.05毫莫耳)及CuI(9毫克，0.049毫莫耳)在Et3 N(6毫升)中的混合物在50℃及N2 氣壓下攪拌20小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH 99/1)。將產物部份收集並在真空中將溶劑蒸發。產量：440毫克的中間物100 (定量)。
b)製備中間物41
將中間物5(62毫克，0.3毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (28毫克，0.03毫莫耳)、X-phos(28毫克，0.06毫莫耳)及Cs2 CO3 (300毫克，0.91毫莫耳)添加至中間物100(100毫克，0.3毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(15毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至99/1)。將產物部份收集並在真空中將溶劑蒸發。產量：140毫克的中間物41 (93%)。
B.製備化合物 實例B1 製備化合物1
將2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.299克，3.1毫莫耳)、BINAP(97毫克，0.16毫莫耳)、Pd(OAc)2 (23毫克，0.1毫莫耳)及中間物24(332毫克，1.24毫莫耳)添加至1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H -咪唑(250毫克，1.04毫莫耳)在甲苯(10毫升)的溶液中並將混合物用N2 沖提5分鐘。將反應混合物在100℃及N2 氣壓下攪拌並加熱過夜。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將殘留物用DIPE研製。將固體收集並在真空中蒸發。產量：0.28克的化合物1 (63%)。
實例B2 製備化合物2
將Pd2 (dba)3 (14毫克，0.015毫莫耳)及X-Phos(34毫克，0.06毫莫耳)添加至1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H -咪唑(51毫克，0.19毫莫耳)、中間物26(40毫克，0.15毫莫耳)，及Cs2 CO3 (97毫克，0.3毫莫耳)在甲苯(5毫升)並用N2 沖提的混合物中。將反應混合物在100℃及N2 氣壓下加熱過夜。然後，將溶劑蒸發並將殘留物分配在水及DCM之間。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.公分)：移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：30毫克的化合物2 (44%)。
實例B3 製備化合物3
將2-甲基-2-丙醇鈉鹽(207毫克，2.15毫莫耳)、BINAP(25毫克，0.04毫莫耳)、Pd(OAc)2 (6毫克，0.027毫莫耳)及1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H -咪唑(215毫克，0.81毫莫耳)添加至中間物52(139毫克，0.54毫莫耳)在甲苯(10毫升)的溶液中，並將混合物用N2 沖提。將反應混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱1小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：67毫克的化合物3 (28%)。
實例B4 製備化合物4
將中間物5(340毫克，1.66毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (152毫克，0.166毫莫耳)、X-Phos(173毫克，0.366毫莫耳)及Cs2 CO3 (1.63克，5毫莫耳)添加至中間物12(508毫克，1.66毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(25毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱2小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。將殘留物用DIPE研製。將固體收集並在真空中蒸發。產量：0.31克的化合物4 (44%)。
實例B5 製備化合物5
將中間物30(155毫克，0.89毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (71毫克，0.077毫莫耳)、X-Phos(81毫克，0.17毫莫耳)及Cs2 CO3 (757毫克，2.32毫莫耳)添加至中間物12(236毫克，0.77毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將殘留物分配在NH4 OH水溶液及DCM之間。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。產量：0.05克的化合物5 (16 %)。
實例B6 製備化合物6
將中間物29(70毫克，0.4毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (50毫克，0.055毫莫耳)、X-Phos(58毫克，0.12毫莫耳)及Cs2 CO3 (537毫克，1.65毫莫耳)添加至中間物12(168毫克，0.55毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。產量：0.075克的化合物6 (34 %)。
實例B7 製備化合物7
將1-(4-胺基苯基)-4-甲基-1H -咪唑(130毫克，0.75毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (60毫克，0.065毫莫耳)、X-Phos(69毫克，0.144毫莫耳)及Cs2 CO3 (641毫克，1.97毫莫耳)添加至中間物12(200毫克，0.65毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級SFC進一步純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)：移動相：35% MeOH(含0.2%異丙胺)，65% CO2 。將產物部份收集並處理。產量：0.052克的化合物7 (20%)。
實例B8 製備化合物8
將中間物2a(93毫克，0.457毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (42毫克，0.046毫莫耳)、X-Phos(58毫克，0.1毫莫耳)及Cs2 CO3 (456毫克，1.4毫莫耳)添加至中間物35(140毫克，0.457毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至99/1)。將殘留物用DIPE及一滴CH3 CN處理後得到固體。產量：0.063克的化合物8 (32%)。
實例B9 a1)製備化合物　212
將中間物2a(2.01克，6.17毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (188毫克，0.206毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦(216毫克，0.453毫莫耳)及Cs2 CO3 (1.63克，5毫莫耳)添加至中間物40(840毫克，1.83毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(40毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至96/4)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.685克的化合物212 (70%)。
a2)製備化合物　9
將化合物212(660毫克，1.24毫莫耳)添加至DCM(5毫升)及TFA(5毫升)之混合物中。將反應混合物在室溫攪拌6小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘留物分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。得到430毫克的化合物9 (80%)，其如此用在下面的步驟。將80毫克經由RP製備級HPLC進一步純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理後得到：47毫克的純化合物9 。
b)製備化合物10
在化合物9(65毫克，0.15毫莫耳)於DCM(5毫升)的溶液中加入醋酸酐(16毫克，0.15毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用水(1毫升)處理後經由IsoluteHM-N濾紙過濾而乾燥。將有機層蒸發。將殘留物經由製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25%NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。得到41毫克的化合物10 (58%)。
c)製備化合物11
將化合物9(70毫克，0.163毫莫耳)、在水中的甲醛溶液(37重量%,0.054毫升，0.65毫莫耳)在DCE(1.5毫升)及MeOH(1.5毫升)中的混合物冷卻至0℃。將三乙醯氧基硼氫化鈉(65毫克，0.325毫莫耳)添加至此混合物中，並將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後，將反應混合物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH]。將產物部份收集並處理。得到8毫克的化合物11 (10%)。
實例B10 製備化合物12
將中間物2a(123毫克，0.61毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (56毫克，0.061毫莫耳)、X-PhOS(63毫克，0.13毫莫耳)及CS2 CO3 (592毫克，1.82毫莫耳)添加至中間物15(200毫克，0.61毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(15毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱6小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，1.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。得到90毫克的化合物12 (33%)。
實例B11 製備化合物13
將Cs2 CO3 (472毫克，1.45毫莫耳)、X-Phos(46毫克，0.097毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (44毫克，0.048毫莫耳)添加至中間物37(140毫克，0.483毫莫耳)及中間物9(93毫克，0.483毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Vydac DenaliC18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH]。將產物部份收集並處理。得到51毫克的化合物13 (24%)。
實例B12 製備化合物14
將中間物31(113毫克，0.643毫莫耳)、CS2 CO3(629毫克，1.93毫莫耳)、X-Phos(61毫克，0.129毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (59毫克，0.064毫莫耳)添加至中間物39(240毫克，0.643毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。將殘留物用DIPE處理後得到固體。產量：0.2克的化合物14 (66%)。
實例B13 製備化合物15
將中間物45(232毫克，0.819毫莫耳)、CS2 CO3 (801毫克，2.46毫莫耳)、X-Phos(86毫克，0.18毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (75毫克，0.082毫莫耳)添加至中間物12(250毫克，0.819毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(15毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在110℃加熱6小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。得到45毫克的化合物15 (13%)。
實例B14 製備化合物16
將中間物2a(0.178克，0.875毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.053克，0.058毫莫耳)、X-Phos(0.061克，0.128毫莫耳)及CS2 CO3 (0.570克，1.75毫莫耳)添加至中間物47(0.18克，0.583毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)的溶液中並將反應混合物在110℃加熱過夜。然後加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘留物經由經由製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(在水中的0.5% NH4 Ac溶液+10%CH3 CN,MeOH]。將產物部份收集並處理。產量：0.072克的化合物16 (28.6%)。
實例B15 製備化合物17
將中間物2a(0.123克，0.607毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.028克，0.030毫莫耳)、X-Phos(0.032克，0.067毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.296克，0.91毫莫耳)添加至中間物49(0.085克，0.303毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)的溶液中並將反應混合物在110℃加熱20小時。然後加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘留物經由製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，1.D. 5公分)；移動相：(在水中的0.25% NH4 CO3 溶液，MeOH)。將產物部份收集並處理。產量：0.015克的化合物17 (12%)。
實例B16 製備化合物18
將中間物2a(0.160克，0.787毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.036克，0.039毫莫耳)、X-Phos(0.041克，0.086毫莫耳)及CsCO3 (0.384克，1.18毫莫耳)添加至中間物51(0.1克，0.394毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)的溶液中並將反應混合物在110℃加熱20小時。然後加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並在真空中濃縮。產量：0.110克的化合物18 (71%)。
實例B17 a)製備化合物46
將中間物2a(0.244克，1.2毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.092克，0.1毫莫耳)、BINAP(0.093克，0.15毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.977克，3毫莫耳)添加至中間物54(0.377克，1毫莫耳)在DMF(15毫升)的溶液中並將反應混合物在微波照射下在150℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下將溶劑移除。將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮。將殘留物經由經由製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(在水中的0.25 % NH4 CO3 溶液，MeOH/CH3 CN)。將產物部份收集並處理。產量：0.155克的化合物46 (31 %)。
b)製備化合物45
將MeOH(50毫升)在N2 氣壓下添加至Pd/C 10 %(20毫克)中。隨後，加入化合物46(143毫克，0.286毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至1當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至95/5)。將產物部份收集並蒸發。將殘留物用DIPE/2-丙醇處理後得到固體。將其經由RP製備級HPLC進一步純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25%NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並處理。產量：41毫克的化合物45 (35%)。
實例B18 製備化合物106
將中間物45(81毫克，0.40毫莫耳)、CS2 CO3 (390毫克，1.2毫莫耳)、X-Phos(46毫克，0.096毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (30毫克，0.032毫莫耳)添加至中間物56(140毫克，0.40毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱3小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至96/4)。將產物部份收集並在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DIPE中。將固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。得到120毫克的化合物106 (63%)。
實例B19 製備化合物107
將中間物5(118毫克，0.58毫莫耳)、Cs2 CO3 (709毫克，2.18毫莫耳)、X-Phos(69毫克，0.145毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (66毫克，0.073毫莫耳)添加至中間物56(200毫克，0.66毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(8毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並在真空中濃縮。得到186毫克的化合物107 (60%)。
實例B20 a)製備化合物108
將中間物71(1.2克，6.3毫莫耳)、CS2 CO3 (7.22克，22.2毫莫耳)、X-Phos(704毫克，1.48毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (677毫克，0.74毫莫耳)添加至中間物65(2.32克，7.39毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(50毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並在真空中濃縮。得到1.96克的化合物108 (62%)。
b)製備化合物108，替代方法
將中間物71(6.24克，32.6毫莫耳)及甲磺酸(10.5克，109毫莫耳)添加至中間物65(10克，36.3毫莫耳)在2-丙醇(88毫升)的溶液中。將反應混合物在90℃加熱36小時。然後，將反應混合物緩慢冷卻至室溫，並將所得的沈澱物經由過濾而收集。將固體分配在DCM及飽和的NaHCO3 水溶液之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。得到11.2克的化合物108 (85%)。
實例B21 a)製備化合物109
將中間物5(195毫克，0.96毫莫耳)、Cs2 CO3 (1.1克，3.38毫莫耳)、X-Phos(107毫克，0.23毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (103毫克，0.11毫莫耳)添加至中間物62(340毫克，1.13毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(15毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並在真空中濃縮。得到310毫克的化合物109 (59%)。
b)製備化合物110
將MeOH(40毫升)在N2 氣壓下添加至Pt/C 5 %(100毫克)中。隨後，加入化合物109(310毫克，0.66毫莫耳)。將反應混合物在25℃及H2 氣壓下攪拌至1當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並在真空中濃縮。將殘留物用***研製。產量：250毫克的化合物110 。
實例B22 製備化合物111
將中間物45(118毫克，0.58毫莫耳)、Cs2 CO3 (709毫克，2.18毫莫耳)、X-Phos(69毫克，0.145毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (66毫克，0.073毫莫耳)添加至中間物63(200毫克，0.66毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(8毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。將產物部份收集並在真空中濃縮。得到166毫克的化合物111 (53%)。
實例B23 製備化合物112
將中間物71(187毫克，0.98毫莫耳)、Cs2 CO3 (957毫克，2.94毫莫耳)、X-Phos(93毫克，0.196毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (89毫克，0.098毫莫耳)添加至中間物64(270毫克，0.98毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至99/1)。將產物部份收集並在真空中濃縮。將殘留物用DIPE/CH3 CN研製。得到37毫克的化合物112 (9%)。
實例B24 製備化合物113
將中間物5(55毫克，0.27毫莫耳)、Cs2 CO3 (284毫克，0.87毫莫耳)、X-Phos(28毫克，0.058毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (26毫克，0.029毫莫耳)添加至中間物64(80毫克，0.29毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在100℃加熱20小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。將殘留物經由經由製備級HPLC純化[RP Vydac Denali C18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(在水中的0.25% NH4 CO3 溶液，MeOH/CH3 CN)。將產物部份收集並處理。將殘留物用DIPE研製。產量：27毫克的化合物113 (21%)。
實例B25 製備化合物114
將中間物5(139毫克，0.68毫莫耳)、Cs2 CO3 (635毫克，1.95毫莫耳)、X-Phos(68毫克，0.143毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (59毫克，0.065毫莫耳)添加至中間物73(200毫克，0.65毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)在N2 氣壓下的溶液中。將反應混合物在75℃加熱16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加入水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至99/1)。將產物部份收集並在真空中濃縮。將殘留物用DIPE研製。得到70毫克的化合物114 (22%)。
實例B26 製備化合物174
將3-乙醯胺基苯基硼酸(134毫克，0.75毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (115毫克，0.1毫莫耳)添加至中間物91(184毫克，0.5毫莫耳)及K2 CO3 (207毫克，1.5毫莫耳)在二烷(10毫升)及DMF(2.5毫升)的混合物中。將反應混合物在密封容器內在140℃攪拌並加熱20小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘留物溶解在少量的DCM中，然後經由矽藻土過濾。將有機層蒸發。將殘留物經由製備級HPLC純化[RP Vydac Denali C18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH]。將產物部份收集並處理。得到158毫克的化合物174 (64%)。
實例B27 製備化合物184
將4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(127毫克，0.75毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (115毫克，0.1毫莫耳)添加至中間物91(184毫克，0.5毫莫耳)及K2 CO3 (207毫克，1.5毫莫耳)在二烷(10毫升)及DMF(2.5毫升)的混合物中。將反應混合物在密封容器內在140℃攪拌並加熱20小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘留物溶解在少量的DCM中，然後經由矽藻土過濾。將有機層蒸發。將殘留物經由製備級HPLC純化[RP Vydac Denali C18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH]。將產物部份收集並處理。將殘留物溶解在熱2-丙醇中並用在2-丙醇中中的6 N HCl溶液處理。經由過濾收集所得的沈澱物並乾燥。產量：168毫克的化合物184 (61%)之HCl鹽(.2HCl .H2 O)。
實例B28 製備化合物133
將Na2 S2 O5 (0.4克，2.11毫莫耳)及3-溴-4-氟-苯甲醛(243毫克，1.2毫莫耳)添加至中間物93(324毫克，1毫莫耳)在DMA(10毫升)的溶液中。將反應混合物在80℃攪拌過夜。然後，將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至96/4)。將產物部份收集並在真空中濃縮。將殘留物用DIPE研製。產量：110毫克的化合物133 (22 %)。
實例B29 製備化合物141
將3-乙醯胺基苯基硼酸(46毫克，0.26毫莫耳)，K2 CO3 (89毫克，0.64毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (37毫克，0.032毫莫耳)添加至中間物97(80毫克，0.21毫莫耳)在二烷(3.2毫升)及DMF(0.8毫升)的溶液中。將反應混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱20分鐘。加入額外的3-乙醯胺基苯基-硼酸(23毫克)、Pd(PPh3 )4 (19毫克)及DMF(0.5毫升)，並將反應混合物在微波照射下在150℃攪拌並加熱20分鐘。將混合物冷卻至室溫並分配在H2 O及EtOAc之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至95/5)。將產物部份收集並濃縮。產量：50毫克的化合物141 (50 %)。
實例B30 製備化合物154
將二異丙基氨化鋰在THF中的2M溶液(1.6毫升，3.2毫莫耳)在-40℃添加至化合物108(460毫克，1.07毫莫耳)在THF(35毫升)的溶液中。將反應混合物在-40℃攪拌1小時後加入在THF(5毫升)中的I2 (271毫克，1.07毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫後分配在DCM及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。使用100毫克的化合物108重複此反應。將從兩個反應所得的粗殘留物合併並經由快速管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至95/5)。將產物部份收集並在真空中濃縮。產量：52毫克的化合物154 (7%)。
實例B31 製備化合物119
將SOCl2 (62毫克，0.52毫莫耳)添加至化合物118(根據實例B4從中間物99及中間物12製備)(80毫克，0.17毫莫耳)在DCM(5毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時後加入MeOH(10毫升)。將反應混合物在室溫攪拌過夜後加入DCM(100毫升)。將混合物先用飽和的NaHCO3 水溶液清洗，然後用水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由經由製備級HPLC純化[RP Vydac Denali C18(10微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(在水中的0.25 % NH4 CO3 溶液，MeOH)。將產物部份收集並處理。產量：26毫克的化合物119 (33%)。
實例B32 製備化合物208
將中間物41(140毫克，0.28毫莫耳)及Raney鎳(20毫克)在THF(40毫升)中的混合物在室溫及H2(大氣壓力)下攪拌。消後H2 (2當量)後，將觸媒經由矽藻土過濾。將溶劑蒸發並將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘留物經由經由製備級HPLC 純化[RPVydac Denali C18(10微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(在水中的0.25 % NH4 CO3 溶液，MeOH)]。將產物部份收集，在真空中濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC進一步純化[RP Vydac Denali C18(10微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(在水中的0.25 % NH4 CO3 溶液，CH3 CN)]。將產物部份收集並在減壓下濃縮。產量：14毫克的化合物208 (10%)。
實例B33 製備化合物187
將2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(189毫克，0.98毫莫耳)及Na2 S2 O4 (427毫克，2.46毫莫耳)添加至中間物92(290毫克，0.82毫莫耳)在EtOH(15毫升)的溶液中。將反應混合物在微波條件下在160℃攪拌並加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc洗提經由矽藻土過濾。將過濾液在真空中濃縮。將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在2-丙醇及DIPE中並用在2-丙醇中的6N HCl溶液處理。經由過濾收集所得的沈澱物並乾燥。產量：86毫克的化合物187 (18 %)之HCl鹽(.2HCl.H2 O)。
在表1a、Ib、Ic及Id中的化合物1至212是經由類似於其中一個上述實例製備。如果指出沒有鹽形成,該化合物是得到為自由態鹼。‘CO.NO.’係指化合物編號。‘Pr.’係指化合物根據此方案合成之實例編號。B1*係指該化合物是根據在B1中揭示的方案合成,但是式(II-a)中間物是與式(III-a)中間物反應代替在B1舉例之式(II-b)與(III-b)中間物。
化合物165、167、168、170-172、176-187及190是得到為HCl鹽形式(.2HCl.H2 O)。化合物166是得到為HCl鹽形式(.1.5HCl.1.4H2 O)。化合物210及211是得到為HCl鹽形式(.2HCl)。化合物209是得到為甲磺酸鹽形式(.2CH3 SO3 H)。在表1b中的全部其他化合物是得到為自由態鹼。
分析部份 LCMS 通用方法A
LC測量是使用包括二元泵、樣本整理器、管柱加熱器(設定在55℃)、二極管陣列偵測器(DAD)及在下面各方法中指定的管柱之Acquity UPLC(Waters)系統進行。從管柱之流量分流至MS光譜儀。MS偵測器配置電子噴霧離子源。使用0.02秒之駐留時間經由在0.18秒從100掃描至1000而擷取質譜。毛細管針電壓是3.5 kV且源溫度是維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統進行數據擷取。
通用方法B
HPLC測量是使用包括配備脫氣機之二元泵、自動樣品注射器、管柱烤爐、UV偵測器及在下面各方法中指定的管柱之Agilent 1100系列液體層析儀系統進行。從管柱之流量分流至MS光譜儀。MS偵測器配置電子噴霧離子源。毛細管電壓是3 kV，四極柱溫度是維持在100℃且溶媒揮散溫度是300℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用Agilent Chemstation資料系統進行數據擷取。
通用方法C
HPLC測量是使用包括配備脫氣機之四元泵、自動樣品注射器、管柱烤爐(設定在40℃，除非另外指明)、二極管陣列偵測器(DAD)及在下面各方法中指定的管柱之Alliance HT 2790(Waters)系統進行。從管柱之流量分流至MS光譜儀。MS偵測器配置電子噴霧離子源。使用0.1秒之駐留時間經由在1秒從100掃描至1000而擷取質譜。毛細管針電壓是3 kV且源溫度是維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統進行數據擷取。
L CMS方法1
除了通用方法A之外：在橋接的乙基矽氧烷/雜化二氧化矽(BEH) C18管柱(1.7微米,2.1x50毫米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)。使用兩種移動相(25毫莫耳濃度NH4 OAc在H2 O/CH3 CN95/5；移動相B：CH3 CN)操作從95%A及5%B至5%A及95%B在1.3分鐘並保持0.3分鐘之梯度條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法2
除了通用方法A之外：在BEH C18管柱(1.7微米,2.1x50毫米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆相UPLC。使用兩種移動相(移動相A：0.1%甲酸在H2 O/MeOH 95/5；移動相B：MeOH)操作從95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分鐘並保持0.2分鐘之梯度條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法3
除了通用方法B之外：在YMC-Pack ODS-AQ C18管柱(4.6x50毫米)使用2.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用從95%水及5% CH3 CN至95% CH3 CN在4.80分鐘並保持1.20分鐘之梯度操作。從100掃描至1400而擷取質譜。注射體積是10微升。管柱溫度是35℃。
LCMS方法4
除了通用方法C之外：管柱加熱器設定在60℃。在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)使用1.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用三種移動相(移動相A：95% 25毫莫耳濃度NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)操作從100% A至50% B及50% C在6.5分鐘，至100% B在0.5分鐘並保持這些條件經1分鐘並用100% A再平衡經1.85分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法5
除了通用方法C之外：管柱加熱器設定在45℃。在Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)使用1.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用兩種移動相(移動相A：70% MeOH+30% H2 O；移動相B：0.1%甲酸在H2 O/MeOH 95/5)操作從100% B至5% B+95% A在9分鐘並保持這些條件經3分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法6
除了通用方法C之外：在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)使用1.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用三種移動相(移動相A：95% 25毫莫耳濃度NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)操作從100% A至1% A,49% B及50% C在6.5分鐘，至1% A及99% B在1分鐘並保持這些條件經1分鐘並用100% A再平衡經1.5分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法7
除了通用方法A之外：在橋接的乙基矽氧烷/雜化二氧化矽(BEH) C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)。使用兩種移動相(25毫莫耳濃度NH4 OAc在H2 O/CH3 CN 95/5；移動相B：CH3 CN)操作從95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分鐘並保持0.3分鐘之梯度條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是30V且負游離模式是30V。
LCMS方法8
除了通用方法C之外：在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)使用1.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用三種移動相(移動相A：95%25毫莫耳濃度NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeoH)操作從100% A至1% A,49% B及50% C在6.5分鐘，至1% A及99%B在0.5分鐘並保持這些條件經1分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
熔點
使用DSC823e(Mettler-Toledo)測定數種化合物之熔點(m.p.)。使用30℃/分鐘之溫度梯度測量熔點。最高溫度是400℃。列出的值是最高值。
分析測量之結果列在表2。
對於化合物編號137，偵測[M-H]- 峰：Rt 5.98；[M-H]- 415；LCMS方法5；熔點：225.6℃。
1 H NMR
對於數個化合物，使用CHLOROFORM-d (氘化氯仿，CDCl3 )或DMSO-d 6 (氘化DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑，在配備標準脈衝序列並分別在360 MHz、400 MHz及600 MHz操作之Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光譜儀上記錄1 H NMR光譜。化學位移(δ)是以相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)之每百萬組份報導。
化合物編號1:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.14(S,3H),3.74(s,3H),3.86(s,3H),6.93(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.01(s,1H),7.12-7.23(m,5H),7.43(t,6J=8.8 Hz,2H),7.63(d,J=1.3 Hz,1H),7.92(dd,J=8.6,5.5 Hz,2H),8.46(s,1H).
化合物編號2:(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm 1.59(d,J=6.9 Hz,6H),2.14(s,3H),3.74(s,3H),4.58-4.71(m,J=6.9,6.9,6.9,6.9 Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,2.26 Hz,1H),7.01(s,1H),7.12-7.20(m,4H),7.29-7.37(m,1H),7.43(t,J=8.8 Hz,2H),7.63(d,J=1.3 Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,5.5 Hz,2H),8.41(s,1H).
化合物編號3：(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm 2.14(s,3H),3.70(s,3H),3.73(s,3H),6.93(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),7.01(s,1H),7.12(d,J=2.3 Hz,1H),7.15-67.26(m,4H),7.35(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),7.56(td,J=9.9,2.5 Hz,1H),7.63(d,J=1.3 Hz,1H),7.76-7.83(m,1H),8.50(s,1H).
化合物編號4:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.32(s,3H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),6.95(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),7.13(d,J=2.2 Hz,1H),7.17-7.25(m,3H),67.38(d,J=8.6 Hz,1H),7.43(t,J=8.8 Hz,2 H),7.92(dd,J=8.6,5.5 Hz,2 H),8.55(s,1 H),8.61(s,1 H).
化合物編號5:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.86(s,3 H),6.93(s,1 H),6.99-7.06(m,2 H),7.26(t,2 H),7.34(t,J=8.2 Hz,1 H),7.53(dd,J=8.8,2.7 Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.76(dd,J=8.5,5.3 Hz,2 H),7.92(s,1 H),8.24(d,J=8.0 Hz,1 H),8.36(d,J=2.7 Hz,1 H).
化合物編號6:(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(d,J=1.1 Hz,3 H),3.86(s,3 H),6.93(br. s,1 H),7.03(dd,J=8.1,0.8 Hz,1 H),7.07(dd,J=8.1,0.8 Hz,1 H),7.24-7.28(m,3 H),7.53-7.56(m,J=1.1,1.1,1.1,1.1 Hz,1 H),7.75(dd,J=8.7,5.3 Hz,2H),8.45(d,J=1.3 Hz,1 H),8.67(s,2 H).
化合物編號7:(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(d,J=1.1 Hz,3 H),3.84(s,3 H),6.94(dd,J=8.0,0.9 Hz,1 H),6.95-6.96(m,J=1.2,1.2,1.2,1.2 Hz,1 H),7.10(br. s,1 H),7.19(dd,J=8.0,0.9 Hz,1 H),7.22-7.26(m,3 H),7.28(d,J=8.7 Hz,2 H),7.36(d,J=8.7 Hz,2 H),7.69(d,J=1.4 Hz,1 H),7.74(dd,J=8.7,5.3 Hz,2 H).
化合物編號8:(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(d,J=1.0 Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.86(s,3 H),7.04(s,1 H),7.17(d,J=5.8 Hz,1 H),7.23(d,J=8.6 Hz,1 H),67.45(t,J=8.8 Hz,2 H),7.66(s,1 H),7.91(dd,J=8.6,2.2 Hz,1 H),7.96(dd,J=8.7,5.5 Hz,2 H),8.00-8.02(m,2 H),9.23(s,1 H).
化合物編號15:(400 MHz,CDCl3 )δppm 2.29(d,J =1.01 Hz,3 H)3.83(s,3 H)4.06(s,3 H)6.57(d,J =8.31 Hz,1 H)6.86(t,J =1.01 Hz,1 H) 7.02(dd,J =8.06,0.76 Hz,1 H) 7.24(t,J =8.81 Hz,2 H) 7.31(t,J =8.06 Hz,1 H) 7.39(d,J =8.06 Hz,1 H) 7.62(d,J =1.26 Hz,1 H) 7.74(dd,J =8.81,5.29 Hz,2 H) 7.94(s,1 H) 8.16(d,J =7.81 Hz,1 H).
化合物編號16:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3H),3.83(s,3 H),6.89(s,1 H),6.91(s,1 H),6.93-6.98(m,2 H),7.16(dd,J=7.3,1.5 Hz,1 H),7.20(d,J=9.1 Hz,1 H),7.24-7.33(m,2 H),7.41-7.50(m,2 H),7.59(dd,J=7.4,1.9 Hz,1 H),7.64(s,1 H),8.14(dd,J=7.2,2.3 Hz,1 H).
化合物編號17:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.27-1.50(m,3 H),1.65-1.77(m,3 H),1.84-1.93(m,2 H),2.11-2.20(m,2 H),2.30(s,3 H),2.96(tt,J=11.4,3.6 Hz,1 H),3.81(s,3 H),6.72(s,1 H),6.85-6.91(m,3 H),7.02-7.08(m,1 H),7.14-7.22(m,3 H),7.63(s,1 H).
化合物編號18:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.05(d,J=6.7 Hz,6 H),2.23-2.36(m,1 H),2.30(s,3 H),2.81(d,J=7.2 Hz,2 H),3.81(s,3 H),6.72(s,1 H),6.86-6.91(m,3 H),7.03-7.09(m,1 H),7.16(d,J=9.1 Hz,1 H),7.19-7.24(m,2 H),7.62(d,J=1.3 Hz,1 H).
化合物編號25:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.02(d,J =7.0 Hz,6 H),2.27-2.43(m,4 H),3.09(d,J =7.3 Hz,2 H),3.82(s,3 H),3.98(s,3 H),6.94(dd,J =8.6,2.2 Hz,1 H),7.08(d,J =2.2 Hz,1 H),7.39-7.55(m,4 H),7.66(s,1 H),9.31(d,J =1.5 Hz,1 H),9.53(br. s,1 H).
化合物編號37:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.68-1.80(m,2 H),1.81-1.93(m,2 H),1.98-2.10(m,2 H),2.12-2.22(m,2 H),2.30(S,3 H),3.33-3.43(m,J=8.1,8.1,8.1,8.1 Hz,1 H),3.81(s,3 H),6.70(s,1 H),6.85-6.90(m,3 H),7.01-7.07(m,1 H),7.14-7.22(m,3 H),7.63(d,I=1.3 Hz,1 H).
化合物編號38:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.32-1.51(m,3 H),1.73-1.87(m,3 H),1.88-2.04(m,4 H),2.30(s,3 H),2.86(tt,J=11.8,3.4 Hz,1 H),3.75(s,3 H),3.81(s,3 H),6.84-6.90(m,2 H),6.91-6.96(m,2 H),7.04(s,1 H),7.12-7.18(m,3 H),7.62(s,1 H).
化合物編號40:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.06-2.26(m,4 H),2.30(s,3 H),2.36(s,3 H),2.89-3.04(m,3 H),3.64(br. s,2 H),3.79(s,3 H),6.75(s,1 H),6.84-6.91(m,3 H),7.02-7.09(m,1 H),7.17(d,J =8.8 Hz,1 H),7.19-7.23(m,2 H),7.65(s,1 H).
化合物編號41:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.85-2.03(m,2 H),2.15(s,3 H),2.16-2.25(m,2 H),2.30(s,3 H),2.95(ddd,J=13.7,11.1,3.1 Hz,1 H),3.22(tt,J=10.7,4.0 Hz,1 H),3.30(ddd,J=13.8,11.1,2.8 Hz,1 H),3.82(s,3 H),3.92(dt,J=13.8,4.2 Hz,1 H),4.56(dt,J=13.5,4.2 Hz,1 H),6.74(s,1 H),6.86-6.91(m,3 H),7.02-7.08(m,1 H),7.17(d,J=9.0 Hz,1 H),7.20-7.25(m,2 H),7.63(d,J=1.3 Hz,1 H).
化合物編號42:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.48(s,9 H),1.84-1.97(m,2 H),2.08-2.18(m,2 H),2.30(s,3 H),2.99(t,J=12.0 Hz,2 H),3.13(tt,J=11.0,3.9 Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.16(br. s,2 H),6.71(s,1 H),6.86-6.91(m,3 H),7.02-7.07(m,1 H),7.16-7.23(m,3 H),7.63(d,J=1.3 Hz,1 H).
化合物編號44:(600 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.15(d,J=6.2 Hz,6 H),2.14(d,J=1.0 Hz,3 H),2.61(dd,J=12.3,10.4 Hz,2 H),3.44(d,J=12.0 Hz,2 H),3.62(s,36 H),3.73(s,3 H),3.81-3.87(m,2 H),6.82(dd,J=8.5,2.3 Hz,1 H),6.96(dd,J=6.5,2.4 Hz,1 H),6.98(t,J=1.2 Hz,1 H),7.01-7.06(m,3 H),7.13(d,J=8.5 Hz,1 H),7.60(d,J=1.3 Hz,1 H),7.99(s,1 H).
化合物編號47:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.14(s,3 H),3.74(s,3 H),3.85(s,3 H),3.85(s,3 H),6.92(dd,J=8.5,2.3 Hz,1 H),7.01(s,1 H),7.11-7.21(m,76 H),7.63(d,J=1.3 Hz,1 H),7.81(d,J=8.6 Hz,2 H),8.42(s,1 H).
化合物編號48:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.81(s,3 H),4.02(s,3 H),6.88(s,1 H),6.91-6.94(m,2 H),7.09-7.19(m,5 H),7.23-7.29(m,2 H),7.49-7.55(m,1 H),7.63(s,1 H),8.12(dd,J=7.7,1.8 Hz,1 H).
化合物編號54:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H) 3.15(s,3 H) 3.78(t,J =4.76 Hz,2 H) 3.83(s,3 H) 3.89(s,3 H) 4.62(t,J =4.76 Hz,2 H) 7.01(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.16(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.30(dd,J =8.05,1.83 Hz,1 H) 7.41-7.57(m,5 H) 7.58-7.65(m,2 H) 7.66(s,1 H) 9.31(d,J =1.46 Hz,1 H) 9.44(br. s,1 H) 15.01(br. s,1 H).
化合物編號62:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.14(s,3 H),3.75(s,3 H),6.93(dd,J=8.5,2.3 Hz,1 H),7.02(s,1 H),7.06-7.20(m,5 H),7.42(t,J=8.7 Hz,2 H),67.64(s,1 H),8.23(dd,J=8.5,5.4 Hz,2 H),8.38(s,1 H),12.93(s,1 H).
化合物編號63:(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.81(s,3 H)3.85(s,3 H)6.92-7.01(m,3 H)7.13-7.21(m,4 H)7.21-7.30(m,4 H)7.69-7.79(m,3 H).
化合物編號66:(360 MHz,DMsO-d 6 )δ ppm 2.14(s,3 H),3.70(d,J=1.6 Hz,3 H),3.74(s,3 H),6.93(dd,J=8.5,2.3 Hz,1 H),7.01(s,1 H),7.12(d,J=2.2 Hz,16 H),7.15-7.20(m,3 H),7.24(t,J=7.7 Hz,1 H),7.41-7.51(m,2 H),7.63(d,J=1.3 Hz,1 H),7.63-7.69(m,1 H),7.70-7.75(m,1 H),8.50(s,1 H).
化合物編號67:(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.31(s,3 H),3.85(s,3 H),6.92(s,1 H),6.99-7.03(m,1 H),7.06(dd,J=8.7,2.5 Hz,1 H),7.15(s,1 H),7.18-7.30(m,6 H),7.65(s,1 H),7.74(dd,J=8.5,5.3 Hz,2 H).
化合物編號70：(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.37(s,3 H),3.86(s,3 H),7.10(dd,J=6.2,2.5 Hz,1 H),7.19-7.26(m,2 H),7.42(t,J=8.8 Hz,2 H),7.67(d,J=8.86H z,1 H),7.81(dd,J=8.8,2.8 Hz,1 H),7.91(dd,J=8.6,5.6 Hz,2 H),8.41(d,J=2.7 Hz,1 H),8.74(s,1 H),9.06(s,1 H).
化合物編號71：(360 MHz,DMsO-d 6 )δ ppm 3.75(s,3 H),3.86(s,3 H),6.93(dd,J=8.8,2.2 Hz,1 H),7.13(d,J=2.2 Hz,1 H),7.16-7.25(m,4 H),7.44(t,J=8.86 Hz,2 H),7.50(d,J=1.1 Hz,1 H),7.78(d,J=1.1 Hz,1 H),7.92(dd,J=8.5,5.5 Hz,2 H),8.55(s,1 H).
化合物編號74:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.67(d,J=6.9 Hz,6 H),2.35(s,3 H),4.67-4.80(m,J=6.9,6.9,6.9,6.9 Hz,1 H),7.13(dd,J=8.7,2.5 Hz,1 H),7.18 6(dd,J=12.8,2.6 Hz,1 H),7.42-7.52(m,2 H),7.55-7.62(m,3 H),7.75(d,J=7.8 Hz,1 H),7.91(dd,J=8.5,5.3 Hz,2 H),8.76(d,J=2.0 Hz,1 H),9.32(br. s,1 H).
化合物編號75:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.69(d,J =6.95 Hz,6 H) 2.37(s,3 H) 3.84(s,3 H) 4.77(spt,J =6.95 Hz,1 H) 6.96(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.08(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.47-7.55(m,3 H) 7.62(t,J =8.78 Hz,2 H)7.67-7.73(m,1 H) 7.96(dd,J =8.78,5.12 Hz,2 H) 8.91(s,1 H)9.40(br. s,1 H).
化合物編號79:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.82(s,3 H),5.41(s,2 H),6.80(d,J=7.9 Hz,1 H),6.88(s,1H),6.94-6.99(m,2 H),7.09-7.20(m,7 H),7.25(d,J=8.1 Hz,1 H),7.30-7.38(m,3H),7.61-7.68(m,3H).
化合物編號80:(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(d,J=1.0 Hz,3 H),3.76(s,3 H),6.90(dd,J=8.5,2.3 Hz,1 H),7.03(s,1 H),7.10(d,J=2.3 Hz,1 H),7.22(d,6 J=8.5 Hz,1 H),7.25-7.34(m,3 H),7.47(t,J=8.8 Hz,2 H),7.65(d,J=1.3 Hz,1 H),8.25(dd,J=8.8,5.4 Hz,2 H),8.74(s,1 H).
化合物編號82:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H),3.80(s,3 H),4.25(s,2 H),6.74(s,1 H),6.85-6.89(m,3 H),7.01-7.08(m,3H),7.16(d,J=9.0 Hz,1 H),7.19-7.22(m,2H),7.35(dd,J=8.4,5.3 Hz,2 H),7.62(d,J=1.1 Hz,1 H).
化合物編號86：(360 MHz,CDCl3 )δppm2.31(d,J=1.0 Hz,3 H),3.84(s,3 H),6.87(s,1 H),6.88-6.91(m,1 H),6.93-6.97(m,2 H),7.16(dd,J=7.4,1.5 Hz,1 H),7.21(d,J=9.0 Hz,1 H),7.25-7.32(m,2 H),7.49(ddd,J=8.0,4.9,0.9 Hz,1 H),7.65(d,J=1.3 Hz,1 H),8.50(dt,J=8.0,1.9 Hz,1 H),8.77(dd,J=4.9,1.7 Hz,1 H),9.48(dd,J=2.2,0.9 Hz,1 H).
化合物編號92：(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm2.34(s,3 H)3.85(s,3 H)3.87(s,3 H)7.20(d,J =5.85 Hz,1 H)7.38-7.53(m,3 H)7.92-8.00(m,3 H)8.03(d,J =5.85 Hz,1 H)8.06(d,J =2.20 Hz,1 H)8.65(s,1 H)9.34(s,1 H).
化合物編號104：(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm2.17(s,3 H)3.72(s,3 H)7.18(s,1 H)7.24(d,J =5.85 Hz,1 H)7.37(td,J =8.60,2.20 Hz,1 H)7.46(t,J =8.97 Hz,1 H)7.59(td,J =9.15,2.20 Hz,1 H)7.78-7.89(m,2 H)7.95(dd,J =9.15,1.83 Hz,1 H)8.06(d,J =5.85 Hz,1 H)8.39(dd,J =14.27,2.20 Hz,1 H)9.69(s,1 H).
化合物編號106：(360 MHz,CDCl3 )δppm1.63(d,J =7.0 Hz,6 H),2.30(s,3 H),4.10(s,3 H),4.70(spt,J =7.0 Hz,1 H),6.53(d,J =8.1 Hz,1 H),6.88(s,1 H),6.90(dd,J =9.1,2.2 Hz,1 H),7.26(t,J =8.6 Hz,2 H),7.43(d,J =8.1 Hz,1 H),7.55-7.68(m,3 H),7.96(s,1 H),8.12(dd,J =12.8,2.2 Hz,1 H).
化合物編號107：(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 1.42(d,J =7.0 Hz,6 H),2.49(s,3 H),3.12(spt,J =7.0 Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.00(s,3 H),6.74(s,1 H),7.16(dd,J =8.8,1.8 Hz,1 H),7.22-7.31(m,2 H),7.58(d,J =8.8 Hz,1 H),7.74(dd,J =8.1,5.9Hz,2 H),7.78(s,1 H),8.51(s,1 H),8.58(s,1 H).
化合物編號108:(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(d,J =1.0 Hz,3 H),2.65(s,3 H),3.81(s,3 H),6.77(d,J =0.8 Hz,1 H),6.92-6.95(m,1 H),7.24-7.30(m,3 H),7.44(dd,J =8.7,2.4 Hz,1 H),7.67(t,J =1.4 Hz,1 H),7.74(dd,J =8.8,5.2 Hz,2 H),7.80(s,1H),8.35(dd,J =13.5,2.4 Hz,1 H).
化合物編號110:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(d,J =6.95 Hz,6 H)2.50(s,3 H)3.10(spt,J =6.95 Hz,1 H)3.91(s,3 H) 3.93(s,3 H) 6.98-7.08(m,3 H) 7.25(t,J =8.42 Hz,2 H) 7.33(s,1 H) 7.70(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.78(dd,J =8.42,5.31 Hz,2 H) 8.54(s,1 H).
化合物編號111:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.39(d,J =7.0 Hz,6 H),2.31(s,3 H),3.17(spt,J =6.9 Hz,1 H),3.94(s,3 H),4.14(s,3 H),6.60(d,J =8.1 Hz,1 H),6.90(s,1 H),7.20-7.32(m,2 H),7.48(d,J =8.1 Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.79(dd,J =8.1 ,5.5 Hz,2 H),8.05(s,1 H),8.21(s,1 H).
化合物編號112:(360 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.17(s,3 H),2.51(s,3 H),3.85(s,3 H),6.95(s,1 H),7.20(s,1 H),7.33(dd,J =8.8,2.2 Hz,1 H),7.37-7.47(m,3 H),7.52(t,J =8.8 Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.96(dd,J =8.8,5.5 Hz,2 H),9.36(s,1 H).
化合物編號113：(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.50(s,3 H) 2.60(s,3 H) 3.91(s,3 H) 3.92(s,3 H) 6.93(s,1 H) 6.97(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.08(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.26(t,J =8.60 Hz,2 H) 7.35(s,1 H) 7.70(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.78(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H) 8.55(s,1 H).
化合物編號114:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.33(s,3 H),3.85(s,3 H),3.89(s,3 H),3.97(s,3 H),7.21(d,J =5.9 Hz,1 H),7.45(d,J =8.8 Hz,1 H),7.48(dd,J =8.1,1.8 Hz,1 H),7.62(d,J =1.8 Hz,1 H),7.67(d,J =8.1 Hz,1 H),7.99(dd,J =8.8,2.2 Hz,1 H),8.03(d,J =5.9 Hz,1H),8.05(d,J =2.2 Hz,1 H),8.66(s,1 H),9.40(s,1 H).
化合物編號115:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H),3.81(s,3 H),4.10(s,3 H),6.54(d,J =8.1 Hz,1 H),6.70(dd,J =8.4,2.2 Hz,1 H),6.89(s,1 H),7.21-7.32(m,2 H),7.44(d,J =8.1 Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.74(dd,J =8.2,5.3 Hz,2 H),7.94(s,1 H),8.15(dd,J =12.8,2.2 Hz,1 H).
化合物編號116:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.67(d,J =7.0 Hz,6 H),2.30(s,3 H),4.06(s,3 H),4.73(spt,J =7.0 Hz,1 H),6.57(d,J =8.1 Hz,1 H),6.87(s,1 H),7.21-7.30(m,4 H),7.40(d,J =8.1 Hz,1 H),7.57-7.68(m,3 H),7.89(s,1 H),8.14(dd,J =6.9,1.8 Hz,1 H).
化合物編號118:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 3.75(s,3 H)3.86(s,3 H) 4.39(d,J =5.49 Hz,2 H) 4.91(t,J =5.49 Hz,1 H) 6.94(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.09-7.26(m,6 H) 7.44(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.69(s,1 H) 7.92(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H) 8.47(s,1 H).
化合物編號131:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.60(d,J =6.95 Hz,6 H) 2.14(s,3 H) 3.94(s,3 H) 3.96(s,3 H) 4.69(spt,J =6.95 Hz,1 H) 6.95(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.07(t,J =1.10 Hz,1 H) 7.18-7.29(m,2 H) 7.38(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.41(d,J =1.83 Hz,1H)7.60(d，J =8.42 Hz，1H)7.65(d,J =8.05 Hz,1H)7.70(d,J =1.10 Hz,1H)8.21(d,J=8.05 Hz,1H)9.17(s,1H).
化合物編號132：(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3H)3.94(s,3H)3.97(s,3H)6.97(d,J =8.42 Hz,1H)7.08(s,1H)7.24(d,J =8.05 Hz,1H)7.31(t,J =7.87 Hz,1H)7.62(d,J =8.42 Hz,1H)7.71(d,J =1.10 Hz,1H)7.94(dt,J =8.42,1.83 Hz,1H)8.09-8.17(m,2H)8.28(d,J =8.05 Hz,1H)9.24(s,1H).
化合物編號133:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3H)3.88(s,3H)3.97(s,3H)6.96(d,J =8.42 Hz,1H)7.08(s,1H)7.20(d,J =7.68 Hz,1H)7.28(t,J =8.05,7.68 Hz,1H)7.56-7.67(m,2H)7.71(s,1H)7.96(ddd,J =8.42,4.76,2.20 Hz,1H)8.19-8.30(m,2H)9.20(s,1H).
化合物編號135:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.49(s,3H)2.63(s,3H)3.83(s,3H)3.98(s,3H)4.02(s,3H)6.74(s,1H)7.14-7.24(m,2H)7.39(s,1H)7.54(d,J =8.05 Hz,1H)7.59(d,J =8.78 Hz,1H)7.73(s,1H)8.47(d,J =1.46 Hz,1H)8.51(s,1H).
化合物編號136:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3H)2.65(s,3H)3.83(s,3H)4.02(s,3H)6.76(s,1H)6.93(s,1H)7.20(dd,J =8.23,1.65 Hz,1H)7.26(t,J =9.15,7.68 Hz,1H)7.38(d,J =1.83 Hz,1H)7.46(dd,J =8.78,2.20 Hz,1H)7.54(d,J =8.05 Hz,1H)7.67(s,1H)7.79(s,1H)8.34(dd,J =13.72,2.38 Hz,1H).
化合物編號142:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3H)2.64(s,3 H)3.05(s,6 H)3.81(s,3 H)6.76(s,1 H)6.89(dd,J =8.42,2.56 Hz,1 H)6.93(s,1 H)6.96(d,J =7.32 Hz,1 H)7.05(s,1 H)7.25(t,J =8.42 Hz,1 H)7.39(t,J =7.87 Hz,1 H)7.46(dd,J =8.78,1.83 Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.82(s,1 H)8.34(dd,J =13.90,2.20 Hz,1 H).
化合物編號150:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H)2.65(s,3 H)3.81(s,3 H)3.95(s,3 H)6.79(s,1 H)6.90(s,1 H)7.27(t,J =8.42 Hz,2 H)7.55(d,J =8.05 Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.76(dd,J =8.42,5.12 Hz,2 H)8.27(s,1 H)8.45(d,J =8.42 Hz,1 H).
化合物編號160:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H)3.80(s,3 H)3.92(s,3 H)4.09(s,3 H)6.48(d,J =1.46 Hz,1 H)6.57(d,J =8.42 Hz,1 H)6.88(s,1 H)7.24(t,J =8.78 Hz,2 H)7.41(d,J =8.42 Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.73(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H)7.88(s,1H)7.96(d,J =1.46 Hz,1 H).
化合物編號161:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.33(s,3 H)3.86(s,3 H)3.99(s,3 H)6.96(d,J =8.42 Hz,1 H)7.22(d,1 H)7.27(t,J =8.05 Hz,1 H)7.44(t,J =8.78 Hz,2 H)7.77(d,J =8.42 Hz,1 H)7.94(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H)8.20(d,J =7.68 Hz,1 H)8.68(s,1 H)9.30(s,1 H).
化合物編號162:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.60(d,J =6.95 Hz,6 H)2.33(s,3 H)3.99(s,3 H)4.64(spt,J =6.95 Hz,1 H)6.96(d,J =8.42 Hz,1 H)7.23(t,J =8.23 Hz,1 H)7.34-7.50(m,3 H)7.67-7.80(m,3 H)8.19(d,J =7.68 Hz,1 H)8.68(s,1 H)9.27(s,1 H).
化合物編號164:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.49(s,3 H) 2.63(s,3 H) 3.81(s,3 H) 3.98(s,3 H) 6.74(s,1 H) 7.20(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.26(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.59(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.69-7.79(m,3 H) 8.44(d,J =2.20 Hz,1 H) 8.51(s,1 H).
化合物編號165:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H) 3.97(s,3 H) 3.99(s,3 H) 7.00(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.24-7.49(m,2 H) 7.53-7.77(m,4 H) 7.85(d,J =8.78 Hz,1 H) 8.32(dd,J =6.95,2.20 Hz,1 H) 9.33(d,J =1.46 Hz,1 H) 9.82(br. s,1 H) 14.91(br. s,1 H).
化合物編號167:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H) 4.00(s,6 H) 7.01(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.47-7.57(m,2 H) 7.71(s,1 H) 7.89(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.95(t,J =7.68 Hz,1 H) 8.10(d,J =8.05 Hz,1 H) 8.30(d,J =8.05 Hz,1 H) 8.36(s,1 H) 8.44(dd,J =6.22,2.20 Hz,1 H) 9.34(d,J =1.46 Hz,1 H) 10.18(br. s,1 H) 15.04(br. s,1 H).
化合物編號170:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H) 3.77(s,3 H) 3.98(s,3 H) 6.99(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.23-7.38(m,1 H) 7.41-7.51(m,1 H) 7.60-8.01(m,6 H) 8.35(dd,J =7.32,1.46 Hz,1 H) 9.34(d,J =1.46 Hz,1 H) 9.97(br. s,1 H) 15.02(br. s,1 H).
化合物編號184:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3 H) 4.01(s,3 H) 4.02(s,3 H) 4.05(s,3 H) 7.04(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.52-7.66(m,4 H) 7.72(s,1 H) 7.86(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.92(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.56(d,J =6.22 Hz,1 H) 9.36(d,J =1.46 Hz,1 H) 10.49(br. s,1 H) 15.13(br. s,1 H).
化合物編號186:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(d,J =0.73 Hz,3 H)3.89(s,6 H)4.00(s,3 H)4.04(s,3 H)6.88(t,J =1.83 Hz,1 H)7.03(d,J =8.42 Hz,1 H)7.17(d,J =1.83 Hz,2 H)7.56(br. s,2 H)7.72(t,J =0.73 Hz,1 H)7.91(d,J =8.42 Hz,1 H)8.52(br. s,1 H)9.35(d,J =1.83 Hz,1 H)10.46(br. s,1 H)15.01(br.s,1 H).
化合物編號201:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H)3.96(s,3 H)4.11(s,3 H)6.63(d,J =8.05 Hz,1 H)6.90(t,J =1.10 Hz,1 H)7.28(t,J =8.60 Hz,2 H)7.50(d,J =8.05 Hz,1 H)7.67(d,J =1.10 Hz,1 H)7.81(dd,J =8.96,5.31 Hz,2 H)8.10(s,1 H)8.22(d,J =5.85 Hz,1 H)8.32(d,J =5.85 Hz,1 H).
化合物編號202:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H)3.88(s,3 H)4.02(s,3 H)4.11(s,3 H)6.61(d,J =8.05 Hz,1 H)6.89(t,J =1.10 Hz,1 H)7.25(t,J =8.42 Hz,2 H)7.48(d,J =8.05 Hz,1 H)7.63-7.69(m,2 H)7.77(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H)7.96(s,1 H).
化合物編號203:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(d,J =0.73 Hz,3 H)2.67(s,3 H)3.93(s,3 H)4.12(s,3 H)6.62(d,J =8.05 Hz,1 H)6.90(t,J =1.10 Hz,1 H)7.26(t,J =8.78 Hz,2 H)7.49(d,J =8.05 Hz,1 H)7.67(d,J =1.10 Hz,1 H)7.79(dd,J =8.78,5.12 Hz,2 H)8.02(s,1 H)8.14(s,1 H).
化合物編號207:(360 MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.03(m,2 H)1.06-1.12(m,2 H)2.01-2.13(m,1 H)2.32(s,3 H)3.87(s,3 H)6.94-6.98(m,2 H)7.15(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H)7.19-7.29(m,3 H) 7.30-7.38(m,2 H) 7.70(t,J =1.46 Hz,1 H) 7.77(dd,J =8.78,5.12 Hz,2 H).
化合物編號209:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.48(s,3 H) 2.69(s,3 H) 2.89(s,6 H) 3.98(s,3 H) 7.04(s,1 H) 7.14(s,1 H) 7.21-7.34(m,5 H) 7.43(t,J =8.60 Hz,1 H) 7.71(dd,J =8.42,5.12 Hz,2 H)9.04(s,1 H) 11.34(s,1 H)
化合物編號210:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H) 3.97(s,3 ) 3.98(s,3 H) 7.00(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.50(br. s,2 H) 7.58(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.71(s,1 H) 7.88(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.05(dd,J =8.23,5.67 Hz,2 H) 8.40(br. s,1 H) 9.33(d,J =1.46 Hz,1 H) 10.19(br. s,1 H) 14.89(br. s,1 H).
化合物編號211:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.38(s,3 H) 2.59(s,3 H) 3.89(s,3 H) 7.33(br. s,1 H) 7.49(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.73(t,J =8.42 Hz,1 H) 7.80-7.90(m,2 H) 7.96(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H) 8.25(br. s,1H) 9.49(s,1 H) 10.48(br. s,1 H).
藥理 A)檢視本發明化合物伽瑪-分泌酶-調節活性 A1)方法1
使用在經由Gibco(cat no. 31330-38)提供的含有補充1%非必要胺基酸的5%血清/Fe之Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中生長並帶有APP695-野生型的SKNBE細胞進行檢視。細胞生長至接近匯合。
使用在Citron et al(1997) Nature Medicine 3:67中揭示的測試訪進行檢視。簡要地說，添加化合物的前一天，在約105 個細胞/毫升將細胞放入96-槽平板上。將化合物添加至在補充1%穀胺醯胺(Invitrogen,25030-024)的Ultraculture(Lonza,BE12-725F)中的細胞經18小時。經由兩個三明治ELISAs測試培養基之Aβ42及Aβtotal。根據製造商的提案，經由WST-1細胞增殖試劑(Roche,1 644 807)測試化合物之毒性。
為了定量在細胞上清液中的Aβ42量，使用商業化供應的Enzyme-Linked-ImmunosorbentAssay(ELISA)試劑盒(Innotestβ-Amyloid(1-42) ,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。主要根據製造商的提案進行Aβ42 ELISA。簡要地說，在聚丙烯內特勒中製備標準品(稀釋合成的Aβ1-42)且最終濃度是8000下降至3.9皮克/毫升(1/2稀釋步驟)。將樣本、標準品及空白(100微升)添加至隨著試劑盒供應的抗-Aβ42-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識抗原之C-終端)。使平板在25℃培養3小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性的抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化的3D6)並培養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合物。經培養及適當的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,30分鐘後加入3，3’，5，5’-四甲基聯苯胺(TMB)/過氧化物混合物，導致將基質轉化成有顏色的產物。經由加入硫酸(0.9N)使反應停止並藉由配備450毫微米過濾器的ELISA-讀取機之光度計測量顏色強度。
為了定量在細胞上清液中的Aβtotal量，將樣本及標準品添加至6E10-塗覆的平板中。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性的抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化的4G8)並培養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合物。經培養及適當的清洗步驟後,加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,30分鐘後根據製造商的說明加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物(Pierce Corp.,Rockford,I1)。
為了得到在表3a中報導的值,經由電腦化的曲線-擬合分析S形劑量反應曲線,抑制作用的百分比相對於化合物濃度繪圖。使用在XLfit 中的4-參數公式(模式205)測定IC50 。將曲線之頂端及底部分別固定在100及0,且坡度斜率固定在1。IC50 代表50%抑制生物效應所需的化合物之濃度(在此,其係Aβ的量降低50%的濃度)。IC50 值列在表3a：
為了得到在表3b中報導的值，計算在沒有測試化合物下測量的澱粉樣蛋白β42的最大量之百分比之數據。使用非線性回歸分析，分析S形劑量反應曲線，以對照組的百分比相對於化合物之對數濃度繪圖。使用4-參數公式測定IC50 。在表3b中報導的值是平均IC50 值。IC50 值列在表3b：
A2)方法2
使用在經由Invitrogen(cat no. 10371-029)提供的含有補充1%非必要胺基酸、1-穀胺醯胺2毫莫耳濃度、Hepes 15毫莫耳濃度、青黴素50 U/毫升(單位/毫升)及紅黴素50微克/毫升的5%血清/Fe之Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中生長並帶有APP695-野生型的SKNBE2細胞進行檢視。細胞生長至接近匯合。
使用在Citron et al(1997) Nature Medicine 3:67中揭示的測試訪進行檢視。簡要地說，在不同濃度的測試化合物存在下，在104 個細胞/槽將細胞放入384-槽平板的補充1%穀胺醯胺(Invitrogen,25030-024)、1%非必要胺基酸(NEAA)、青黴素50 U/毫升及紅黴素50微克/毫升中。將細胞/化合物在37℃及5% CO2 下培養過夜。第二天經由兩個三明治免疫-測試法測試培養基之Aβ42及Aβtotal。
使用Aphalisa technology(Perkin Elmer)定量在細胞上清液中的Aβ42及Aβtotal濃度。Aphalisa是一種三明治測試法，使用生物素化的抗體連接至鏈黴素塗覆的供體珠粒且抗體共軛至受體珠粒。在抗原存在下，珠粒緊密接近。供體珠粒之激發挑動釋出單態氧原子其引發在受體珠粒之能量轉移級聯而導致發光。為了定量在細胞上清液中的Aβ42量，將Aβ42的C-端專一性單克隆抗體(JRF/cAβ42/26)偶合至受體珠粒並使用Aβ的N-端專一性生物素化的抗體(JRF/AβN/25)與供體珠粒反應。為了定量在細胞上清液中的Aβtotal量，將Aβ的N-端專一性單克隆抗體(JRF/AβN/25)偶合至受體珠粒並使用Aβ中間範圍專一性生物素化的抗體(生物素化的4G8)與供體珠粒反應。
為了得到在表3c中報導的值，計算在沒有測試化合物下測量的澱粉樣蛋白β42的最大量之百分比之數據。使用非線性回歸分析，分析S形劑量反應曲線，以對照組的百分比相對於化合物之對數濃度繪圖。使用4-參數公式測定IC50 。IC50 值列在表3c：
B)活體內功效之證明 B1)方法1
本發明之Aβ42降低劑可以在哺乳動物例如人類治療AD或者是在動物模式例如但不限於小鼠、大鼠或天竺鼠中證明功效。該哺乳動物可能沒有診斷出患有AD，或可能沒有遺傳傾向的AD，但是可能有轉殖基因使得過度產生且最後沈積Aβ而類似於在罹患AD的人之所見。
Aβ42降低劑可以使用任何標準方法在任何標準形式中投藥。例如但不限於Aβ42降低劑可以在口服或經由注射而投藥之液體、片劑或膠囊劑形式。Aβ42降低劑可以在足以明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aβ42量之任何劑量投藥。
為了測定急性投藥Aβ42降低劑是否可以在活體內降低Aβ42量，使用非轉殖基因的鼠類例如小鼠或大鼠。或者是，可以使用含有「瑞典」變種的表達APP695之二至三個月大Tg2576小鼠或Dr. Fred Van Leuven(K.U.Leuven,Belgium)與同事發展的轉殖基因小鼠模式，具有神經元特異性表達人類澱粉樣前驅蛋白[V717I]之臨床突變(Moechars et al.,1999 J. Biol. Chem. 274,6483)。年幼的轉殖基因小鼠在大腦內有高量的Aβ但是無可偵測到的Aβ沈積。在約6-8個月大時，轉殖基因小鼠在大腦開始顯現β-澱粉樣(Aβ)之自發、逐步累積，最終導致下腳、海馬及科爾特(corte)內的澱粉樣蛋白斑。檢查使用Aβ42降低劑治療的動物並與未經治療或用媒劑治療者比較，經由標準技術例如使用ELISA定量大腦內的可溶性Aβ42及總Aβ量。治療期變化從幾小時至數天並根據所建立的Aβ42下降效應調整。
舉出一種在活體內測量Aβ42下降的典型方案，但是其只是許多可以用於最適化可偵測的Aβ量之變化的其中一種。例如，Aβ42降低的化合物調製成在水中的20%Captisol(一種β-環糊精之磺醯基丁基醚)或20%羥基丙基β環糊精。Aβ42降低劑是以單一口服劑量投藥或經由任何可以接受的投藥途徑至隔夜禁食的動物。經4小時後，將動物殺死並分析Aβ42量。
經由斬首及放血將血液收集至經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃及1900 g離心10分鐘並將血漿回收且快速冷凍供後續分析。從顱骨及後腦取出大腦。取出小腦並將左及右半球分離。將左半球儲存在-18℃供定量分析測試化合物的量。將右半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗並在乾冰上立即冷凍且儲存在-80℃直到均勻化用於生化測試法。
將小鼠大腦再度懸浮在10倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/50毫莫耳濃度NaCl pH 10(用於非轉殖基因的動物)或在參緩衝化鹽水(TBS)中的0.1% 3-[(3-膽醯胺丙基)二甲胺基]-1-丙磺酸內鹽(CHAPS)(用於轉殖基因的動物)中，每克組織含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)，例如0.158克大腦加入1.58毫升的0.4% DEA。全部樣本在冰上及20%功率輸出(脈衝模式)下超音波處理30秒。均勻物在221.300 x g離心50分鐘。然後將所得的高速上清液轉移至新的試管內並隨意地在下一個步驟前進一步純化。將一部份的上清液用10% 0.5M Tris-HCl中和化並用於定量Aβtotal。
在後續Aβ偵測前，將所得的上清液用Water Oasis HLB逆相管柱(Waters Corp.,Milford,MA)純化，使非專一性免疫反應性物質從大腦裂解液移除。使用真空歧管，將全部溶液在約每分鐘1毫升之速率下通過管柱，所以據此在整個步驟中調整真空壓力。將管柱用100% MeOH預先調適，然後用1毫升的H2 O平衡化。將未經中和化的大腦裂解液填在管柱上。然後將填入的樣本用1毫升的5% MeOH進行第一次清洗重複清洗兩次，並用1毫升的30% MeOH進行第二次清洗。最後，使用含有2% NH4 OH的90% MeOH將Aβ從管柱洗提至100 x 30毫米玻璃試管內。然後將洗提液轉移至1.5毫升試管內並在70℃的高溫下在速度-真空濃縮器內濃縮約1.5-2小時。然後將濃縮的Aβ再度懸浮在UltraCULTURE General Purpose Serum-Free Medium (Cambrex Corp.,Walkersville,MD)並加入蛋白酶抑制劑。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβ量，使用商業化供應的Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay(ELISA)藥盒(例如Innotestβ-Amyloid(1-42) ,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。只使用伴隨藥盒提供的平板進行Aβ42 ELISA。簡要地說，在1.5毫升內特勒試管的Ultraculture中製備標準品(合成的Aβ1-42之稀釋)，最終濃度範圍是從25000至1.5皮克/毫升。將樣本、標準品及空白(60微升)添加至抗-Aβ42-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識抗原之C-終端)。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性的抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化的偵測抗體例如生物素化的4G8)(Covance Research Products,Dedham,MA)並培養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合物。經培養及適當的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,50分鐘後根據製造商的說明(Pierce Corp.,Rockford,Il)加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物。每5分鐘進行動力學讀取歷經30分鐘(激發320毫微米/放射420毫微米)。為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβtotal量，將樣本及標準品添加至JRF/rAβ/2-塗覆的平板中。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。然後進行ELISA用於Aβ42偵測。
在此模式中，與未經處理的動物比較，至少20% Aβ42下降視為有利。結果列在表4a：
B2)方法2
本發明之Aβ42降低劑可以在哺乳動物例如人類治療AD或者是在動物模式例如但不限於小鼠、大鼠或天竺鼠中證明功效。該哺乳動物可能沒有診斷出患有AD，或可能沒有遺傳傾向的AD，但是可能有轉殖基因使得過度產生且最後沈積Aβ而類似於在罹患AD的人之所見。
Aβ2降低劑可以使用任何標準方法在任何標準形式中投藥。例如但不限於Aβ42降低劑可以在口服或經由注射而投藥之液體、片劑或膠囊劑形式。Aβ42降低劑可以在足以明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aβ42量之任何劑量投藥。
為了測定急性投藥Aβ42降低劑是否可以在活體內降低Aβ42量，使用非轉殖基因的鼠類例如小鼠或大鼠。檢查使用Aβ42降低劑治療的動物並與未經治療或用媒劑治療者比較，經由標準技術例如使用ELISA定量大腦內的可溶性Aβ42及總Aβ量。治療期變化從幾小時至數天並根據所建立的Aβ42下降效應調整。
舉出一種在活體內測量Aβ42下降的典型方案，但是其只是許多可以用於最適化可偵測的Aβ量之變化的其中一種。例如，Aβ42降低的化合物調製成在水中的20% Captisol(一種β-環糊精之磺醯基丁基醚)或20%羥基丙基β環糊精。Aβ42降低劑是以單一口服劑量投藥或經由任何可以接受的投藥途徑至隔夜禁食的動物。經4小時後，將動物殺死並分析Aβ42量。
經由斬首及放血將血液收集至經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃及1900 g離心10分鐘並將血漿回收且快速冷凍供後續分析。從顱骨及後腦取出大腦。取出小腦並將左及右半球分離。將左半球儲存在-18℃供定量分析測試化合物的量。將右半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗並在乾冰上立即冷凍且儲存在-80℃直到均勻化用於生化測試法。
將從非轉殖基因的動物之小鼠大腦再度懸浮在8倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/50毫莫耳濃度NaCl，每克組織含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)，例如0.158克大腦加入1.264毫升的0.4% DEA。全部樣本在FastPrep-24系統(MP Biomedicals)中使用溶解基質D特勒試管內。將9組份之上清液用1組份0.5M Tris-HCl pH 6.8中和化並用於定量Aβtotal及Aβ42。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβtotal及Aβ42量，使用Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay。簡要地說，在1.5毫升內特勒試管的Ultraculture中製備標準品(合成的Aβ1-40及Aβ1-42,Bachem之稀釋)，最終濃度範圍是從10000至0.3皮克/毫升。將樣本及標準品與HRPO-標示的N-端抗體一起培養用於Aβ42偵測及與生物素化的中域抗體4G8一起培養用於Aβtotal偵測。然後將50微升的共軛物/樣本或共軛物/標準品混合物添加至抗體-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識用於Aβ42偵測之抗體JRF/cAβ42/26的Aβ42之C-終端及用於Aβtotal偵測之抗體JRF/rAβ/2的Aβ之N-終端)。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，經由根據製造商的說明(Pierce Corp.,Rockford,Il)，加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物而完成Aβ42定量。經10至15分鐘後進行讀取(激發320/放射420)。
對於Aβtotal偵測，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,60分鐘後經由額外的清洗步驟並根據製造商的說明(Pierce Corp.,Rockford,Il)加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物。經10至15分鐘後進行讀取(激發320毫微米/放射420毫微米)。
在此模式中，與未經處理的動物比較，至少20%Aβ42下降視為有利。結果列在表4b：
C) 　伽瑪-分泌酶-複合物對於Notch-加工活性之效應 無Notch細胞測試法
Notch跨膜區經由伽瑪分泌酶的解離而釋出Notch細胞內C-端區(NICD)。Notch是一種傳訊蛋白其在發展過程中扮演關鍵的角色，且因此較佳的化合物是對於伽瑪-分泌酶-複合物之Notch-加工活性沒有顯現效應。
為了偵測化合物在NICD生產上的效應，製備再重組的Notch基質(N99)。該Notch基質，含有小鼠Notch片段(V1711-E1809)、N-端蛋胺酸及C-端FLAG序列(DYDDDDK)，表達在大腸桿菌並在含有抗-FLAG M2親和基質之管柱上純化。
典型的無Notch細胞測試法包括0.3-0.5微莫耳濃度的Notch基質、豐富製備的伽瑪-分泌酶及1微莫耳濃度的測試化合物(本發明之化合物8、15、92、108、114及130)。對照處包括伽瑪-分泌酶抑制劑(GSI)，例如(2S)-N -[2-(3,5-二氟苯基)乙醯基]-L-丙醯胺基-2-苯基-甘胺酸1,1-二甲基乙酯(DAPT)或(2S)-2-羥基-3-甲基-N -[(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[[(1S)-2,3,4,5-四氫-3-甲基-2-酮基-1H -3-苯并吖庚因-1-基]胺基]乙基]-丁醯胺(Semagacestat)、及DMSO，且DMSO之最終濃度是1%。再重組的Notch基質用17微莫耳濃度DTT(1,4-二硫蘇糖醇(dithiothreitol))及0.02% SDS(十二烷基硫酸鈉)預先處理並在65℃加熱10分鐘。將基質、伽瑪-分泌酶及化合物/DMSO之混合物在37℃培養6至22小時。6小時的培養足以產生最大量的NICD且解離的產物保持安定經另16小時。將反應產物加工用於SDS PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺膠體電泳)及西方墨貼轉漬法(western blotting)。墨點依序用抗-Flag M2抗體及LI-COR紅外光二級抗體探針測定並用Odyssey Infrared Imaging System(LI-CORBiosciences)分析。
在無Notch細胞測試法中，無測試化合物(化合物8、15、92、108、114及130)抑制C99經由γ-分泌酶解離，然而NICD之生產經由對照組GSI(DAPT或Semagacestat)阻止。因此證明化合物8、15、92、108、114及130對於伽瑪-分泌酶-複合物對於Notch-加工活性(產生NICD)沒有效應。
Notch細胞相關測試法
Notch細胞相關測試法是根據Notch與其配體在共同培養系統中的相互作用並利用Dual-Glo Luciferase Assay System(Promega)偵測NICD產生。建立兩種安定的細胞系N2-CHO及DL-CHO使分別表達全長度小鼠Notch2及Delta。將表達小鼠Notch之細胞也轉染2種質粒pTP1-Luc及pCMV-RLuc，以表達螢火蟲及水母螢光素酶。螢火蟲螢光素酶之表達是在反應NICD活化之TP1促進劑之控制下。驅動表達水母螢光素酶之CMV促進劑不會反應NICD活化且因此用於控制轉染功效及化合物毒性。
在轉染前一天，將N2-CHO在1x105 /槽植入24-槽平板內。第二天，將細胞雙重轉染3微克/槽的pTP1-Luc(表達螢火蟲螢光素酶)及0.3毫微克/槽的pCMV-RLuc(表達水母螢光素酶)。培養6小時後，將轉染N2-CHO的細胞清洗並加入DL-CHO細胞(2 x 105 細胞/槽)。
在5-點曲線中，將化合物與DL-CHO細胞懸浮液預先混合。通常，使用在DMSO中的一系列1:10稀釋(3微莫耳濃度-0.3毫微莫耳濃度)，在重複下進行化合物處理。DMSO在特定培養液中的最終濃度是1%。對照組包括無轉染的細胞及只用GSI或DMSO處理的轉染細胞。經16小時共同培養及化合物處理後進行螢光素酶測試法。
根據製造商的說明進行螢光素酶測試法。簡要地說，將細胞用PBS(磷酸鹽緩衝化的鹽水)清洗，用Passive Lysis Buffer(Promega)溶解，並在室溫培養20分鐘。將裂解液與Dual-Glo Luciferase Reagent混合並在EnVision 2101 Multilabel讀取機中經由讀取螢光訊號而測量螢火蟲螢光素酶活性。然後在各槽內加入Dual-Glo Stop ＆ Glo Reagent並測量水母螢光素酶訊號。
Notch細胞相關測試法之結果與在無細胞NICD測試法中的結果一致。根據螢光素酶測試法之讀值，DAPT及Semagacestat從Notch細胞相關測試法之平均IC50 值分別是45毫微莫耳濃度及40毫微莫耳濃度，然而本發明化合物15、92、108、114及130發現無抑制性。
D.組成物實例
在這些實例中使用的「活性成份」係指式(I)化合物，包括其任何立體化學異構物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物；特別是任何其中一種舉例的化合物。
本發明調製物之典型實例如下：
1.片劑
活性成份　5至50毫克
磷酸二鈣　20毫克
乳糖　30毫克
滑石粉　10毫克
硬脂酸鎂　5毫克
馬鈴薯澱粉　調至200毫克
2.懸浮液
製備用於口服投藥之水性懸浮液使得各毫升含有1至5毫克的活性成份、50毫克的羧甲基纖維素鈉、1毫克的苯甲酸鈉、500毫克的山梨糖醇及水調至1毫升。
3.注射液
經由攪拌1.5%(重量/體積)的活性成份在0.9% NaCl溶液或10體積%在水中的丙二醇中而製備不經腸道的組成物。
4.軟膏
活性成份　5至1000毫克
硬脂醇　3克
羊毛脂　5克
白凡士林　10毫克
硬脂酸鎂　15克
水　調至100克
在此實例中，活性成份可以使用相同量根據本發明的任何化合物代替，特別是相同量的任何其中一種舉例的化合物。
合理的變化不能視為偏離本發明之範圍。據此揭示之本發明明顯地可以經由從事此項技藝者在許多方式下進行修改。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構物形式，其中R1 是氫、氰基、CF3 、鹵基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R2 是氫、C1-4 烷基或鹵基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基； R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基取代基取代之C3-7 環烷基；C3-7 環烷基、六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、O-Ar、NR7 R8 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、Ar、CH2 -O-Ar、S-Ar、NCH3 -Ar、NH-Ar、或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基，其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基、及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基及經一或 多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；Z是O或NR9 ；R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、苯基、C3-7 環烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基、CF3 或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH或N；先決條件是只有一個Y1 、Y2 及Y3 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷 氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；Z是O或NR9 ； R9 是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是氫、C1-4 烷基、氰基、CF3 或鹵基；R2 是氫或C1-4 烷基；X是CR5 或N；R5 是氫或鹵基；A1 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH、CF或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基、C3-7 環烷氧基及C3-7 環烷基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；四氫吡喃基；O-Ar；NR7 R8 ；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar 或NH-Ar；其中各六氫吡啶基、嗎福啉基及吡咯啶基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、嗎福啉基、C1-4 烷基及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基；或選自包括吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基及吡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基及經一或多個選自鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R7 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；各R8 是獨立地選自氫或C1-4 烷基；Z是O或NR9 ；R9 是氫、或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、苯基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是氫、氰基、鹵基或隨意地經一或多個羥基取代之C1-4 烷基； R5 是氫；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 或N；Y3 是CH；先決條件是只有一個Y1 及Y2 可代表N；R4 是氫、鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基、C2-4 烯基、或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R3 是經一或多個鹵基取代基取代之C2-6 烷基；隨意地經一或多個各獨立地選自包括六氫吡啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫吡喃基及C3-7 環烷氧基之取代基取代之C1-6 烷基；經一或多個隨意地經一或多個鹵基取代基取代的苯基取代之C3-7 環烷基；C3-7 環烷基；六氫吡啶基；嗎福啉基；四氫吡喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；Ar；CH2 -O-Ar；NH-Ar；或1,6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶基；其中各六氫吡啶基及嗎福啉基可經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、鹵基及C1-4 烷氧羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地是苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、氰基、NR7 R8 、C1-4 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基、及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；或選自包括吡啶基及噻吩基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6- 員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及經一或多個選自鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代；各R8 是獨立地選自C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是甲基；R2 是氫；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是C1-4 烷基；R2 是氫；X是CH或N；A1 是CR6 ；R6 是氫、甲氧基或鹵基；A2 是CH或N；A3 及A4 是CH；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R4 是氫、鹵基或C1-4 烷基；R3 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、NR7 R8 及經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基之取代基取代之苯基； R7 是氫；R8 是C1-4 烷基羰基；Z是NR9 ；R9 是C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是C1-4 烷基；R2 是氫；X是CH；A1 是CR6 ；R6 是F或甲氧基；A2 是N或CH；A3 及A4 是CH；Y1 是CH或N；Y2 是CR4 ；Y3 是CH；R4 是氫或甲基；R3 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及甲氧基之取代基取代之苯基；Z是NR9 ；R9 是C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式， 其中R1 是C1-4 烷基；R2 是氫；X是CH；A1 是COCH3 ；A2 是N；A3 是CH；A4 是CH；Y1 、Y2 及Y3 是CH；R3 是隨意地經一或多個鹵基取代基取代之苯基；Z是NR9 ；R9 是C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺.2CH3 SO3 H,N -[3-氟-4-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-4-胺.2HCl,2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺.2HCl,2-(2,3-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺.2HCl.H2 O,2-(2,3-二氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2- 吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺.2HCl.H2 O,2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，2-(3,5-二甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺.2HCl.H2 O，及2-(3,5-二甲氧基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構物形式，或其藥學上可接受的加成鹽類或溶劑化物。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，或其藥學上可接受的加成鹽類或溶劑化物。
  11. 一種醫藥組成物，其包含藥學上可接受的載劑及作為活性成份之醫療有效量根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物。
  12. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其作為藥劑使用。
  13. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其用於治療選自阿爾茲海默氏症、創傷性大腦受傷、輕度辨識損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡 呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆之疾病或情形。
  14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該疾病是阿爾茲海默氏症。
  15. 一種根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物製造藥劑用於調節伽瑪分泌酶活性之用途。
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