JP2017114820A - 1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】新たな1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法の提供。
【解決手段】1,3−ジメチルアダマンタンを化合物(1)と反応液中で反応させることにより化合物(2)を生成させて、その後、化合物(2)を含む前記反応液に化合物(3)を加えて、化合物(4)を得る工程と、化合物(4)を化合物(5)に変換する工程と、化合物(5)を塩化水素又はその溶液に接触させて、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩(6)に変換する工程と、を含む製造方法。
[Xはハロゲン原子;RはH、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1〜4のアルキル基、置換されていてもよいC1〜4のアルコキシ基又は置換されていてもよいC7〜13のアラルキルオキシ基]
【選択図】なし
【解決手段】1,3−ジメチルアダマンタンを化合物(1)と反応液中で反応させることにより化合物(2)を生成させて、その後、化合物(2)を含む前記反応液に化合物(3)を加えて、化合物(4)を得る工程と、化合物(4)を化合物(5)に変換する工程と、化合物(5)を塩化水素又はその溶液に接触させて、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩(6)に変換する工程と、を含む製造方法。
[Xはハロゲン原子;RはH、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1〜4のアルキル基、置換されていてもよいC1〜4のアルコキシ基又は置換されていてもよいC7〜13のアラルキルオキシ基]
【選択図】なし
Description
本発明は、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法に関する。
1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩(メマンチン塩酸塩とも呼ばれる。)は、NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体拮抗剤として知られ、アルツハイマー型認知症の治療に有用であることが知られている(例えば、特許文献1参照)。
従来、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法としては、例えば、特許文献1及び2に記載の方法が開示されている。すなわち、特許文献1には、以下の方法が開示されている。1,3−ジメチルアダマンタンと臭素とを反応させて1−ブロモ−3,5−ジメチルアダマンタンを生成させ、過剰の臭素を除去する。得られた1−ブロモ−3,5−ジメチルアダマンタンとホルムアミドとの反応により、1−ホルムアミド−3,5−ジメチルアダマンタンを得た後、塩酸を反応させて1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る。また、特許文献2には、以下の方法が開示されている。アセトナフテンから合成した1,3−ジメチルアダマンタンを臭素で処理した後、余剰の臭素を亜硫酸水素ナトリウムで除去して、1−ブロモ−3,5−ジメチルアダマンタンを油状物として得る。得られた1−ブロモ−3,5−ジメチルアダマンタンを過剰量のホルムアミドと反応させ、1−ホルムアミド−3,5−ジメチルアダマンタンを得た後、更に塩酸を加えて加熱しながら加水分解させることにより、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る。
そこで、本発明の課題は、新たな1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法を提供することである。
本発明は、以下の[1]〜[3]を提供する。
[1]1,3−ジメチルアダマンタンを式(1)で表される化合物と反応液中で反応させることにより式(2)で表される化合物を生成させて、その後、式(2)で表される化合物を含む前記反応液に式(3)で表される化合物を加えて、式(4)で表される化合物を得る工程と、
式(4)で表される化合物を式(5)で表される化合物に変換する工程と、
式(5)で表される化合物を塩化水素に接触させて、式(6)で表される1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る工程と、
を含む、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。
[式中、Xはハロゲン原子を示し、Rは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数1〜4のアルキル基又は炭素原子数1〜4のアルコキシ基を示す。]
[2]Xが臭素原子である、[1]に記載の方法。
[3]Rが炭素原子数1〜4のアルコキシ基である、[1]又は[2]に記載の方法。
[1]1,3−ジメチルアダマンタンを式(1)で表される化合物と反応液中で反応させることにより式(2)で表される化合物を生成させて、その後、式(2)で表される化合物を含む前記反応液に式(3)で表される化合物を加えて、式(4)で表される化合物を得る工程と、
式(4)で表される化合物を式(5)で表される化合物に変換する工程と、
式(5)で表される化合物を塩化水素に接触させて、式(6)で表される1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る工程と、
を含む、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。
[式中、Xはハロゲン原子を示し、Rは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数1〜4のアルキル基又は炭素原子数1〜4のアルコキシ基を示す。]
[2]Xが臭素原子である、[1]に記載の方法。
[3]Rが炭素原子数1〜4のアルコキシ基である、[1]又は[2]に記載の方法。
本発明によれば、新たな1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、1,3−ジメチルアダマンタンから簡便な方法により、収率良く1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる。
本明細書中、「式(1)で表される化合物」等を便宜上、「化合物(1)」等ということがある。
一実施形態の製造方法は、以下の3つの工程を含む。
第1工程:1,3−ジメチルアダマンタンを化合物(1)と反応液中で反応させることにより化合物(2)を生成させて、その後、化合物(2)を含む前記反応液に化合物(3)を加えて、化合物(4)を得る工程。
第1工程:1,3−ジメチルアダマンタンを化合物(1)と反応液中で反応させることにより化合物(2)を生成させて、その後、化合物(2)を含む前記反応液に化合物(3)を加えて、化合物(4)を得る工程。
各工程について、以下に詳述する。
[第1工程]
(1,3−ジメチルアダマンタン)
1,3−ジメチルアダマンタンは、市販品であってもよく、アセトナフテンから公知の方法で合成したものであってもよい。
(1,3−ジメチルアダマンタン)
1,3−ジメチルアダマンタンは、市販品であってもよく、アセトナフテンから公知の方法で合成したものであってもよい。
(化合物(1))
化合物(1)は、式(1)で表される化合物であり、ハロゲン分子とも呼ばれる。式中、Xはハロゲン原子を示す。各Xは、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。Xが異なる場合には、式(2)中のXは、通常、式(1)中の2つのXのうち電気陰性度がより低いものである。
化合物(1)は、式(1)で表される化合物であり、ハロゲン分子とも呼ばれる。式中、Xはハロゲン原子を示す。各Xは、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。Xが異なる場合には、式(2)中のXは、通常、式(1)中の2つのXのうち電気陰性度がより低いものである。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子は、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましいハロゲン原子は、臭素原子である。
化合物(1)としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、臭化ヨウ素、塩化ヨウ素などが挙げられる。好ましい化合物(1)は、塩素又は臭素であり、より好ましい化合物(1)は、臭素である。
(化合物(3))
化合物(3)は、式(3)で表される化合物である。式中、Rは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基を示す。
化合物(3)は、式(3)で表される化合物である。式中、Rは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基を示す。
置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基が挙げられる。好ましい炭素原子数1〜4のアルキル基は、メチル基又はエチル基である。
置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基が挙げられる。好ましい炭素原子数1〜4のアルコキシ基は、メトキシ基又はエトキシ基である。
置換されていてもよい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基が挙げられる。好ましい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基は、ベンジルオキシ基である。
上記アルキル基、上記アルコキシ基又は上記アラルキル基に置換されうる置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素原子数1〜4のアルキル基が挙げられる。置換された炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基としては、例えば、4−ブロモベンジルオキシ基、4−メチルベンジルオキシ基が挙げられる。
好ましいRは、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、より好ましいRは、水素原子、メチル基又はメトキシ基である。
化合物(3)の具体例としては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオン酸アミド、酪酸アミドなどのアルカン酸アミド;カルバミン酸;カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸プロピル、カルバミン酸ブチル、カルバミン酸ベンジルなどのカルバミン酸エステルが挙げられる。好ましい化合物(3)は、ホルムアミド、アセトアミド又はカルバミン酸メチルである。化合物(3)は単独又は複数種を同時に使用してもよい。
第1工程としては、例えば、1,3−ジメチルアダマンタンと化合物(1)を反応させた(以下、「反応1」ともいう。)後、得られた化合物(2)を含む反応液に化合物(3)を加えて攪拌する(以下、「反応2」ともいう)などの方法が挙げられる。
反応1における化合物(1)の使用量は、1,3−ジメチルアダマンタン1モルに対して、1〜10モルであってもよく、好ましくは1.5〜8モル、より好ましくは2〜5モルである。化合物(1)の使用量をこの範囲とすることにより、副生成物(例えば、パーハロゲノアダマンタンなど)の発生をより効果的に抑制でき、余剰の化合物(3)の処理のための煩雑さが減らすことができる。
反応1の反応温度は、0〜120℃であってもよく、好ましくは20〜100℃、より好ましくは50〜80℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、未反応の1,3−ジメチルアダマンタンの蓄積や、1−ヒドロキシ−3,5−ジメチルアダマンタンなどの副生を抑えることができる。反応圧力は特に制限されない。
反応2における化合物(3)の使用量は、1,3−ジメチルアダマンタン1モルに対して、0.5〜5モルであってもよく、好ましくは0.8〜3モル、より好ましくは1〜2モルである。化合物(3)の使用量をこの範囲とすることで、1,3−ジメチルアダマンタン又は化合物(3)のいずれかが、反応液中に反応せずに存在する量を低減することができ、化合物(4)の精製がより容易になる。
反応2の温度は、20〜120℃であってもよく、好ましくは30〜110℃、より好ましくは40〜90℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、未反応の1,3−ジメチルアダマンタンの蓄積や、1−ヒドロキシ−3,5−ジメチルアダマンタンなどの副生をより低減することができる。反応圧力は特に制限されない。
化合物(4)は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよく、特に精製することなく、次の工程に使用してもよい。余剰の化合物(1)を適宜公知の方法により分解しておくことが好ましい。化合物(1)を分解する方法としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液、又は、チオ硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液などの還元剤で処理する方法が挙げられる。
[第2工程]
第2工程は、化合物(4)を化合物(5)に変換する工程であり、例えば、化合物(4)を脱保護剤と混合する方法が挙げられる。
第2工程は、化合物(4)を化合物(5)に変換する工程であり、例えば、化合物(4)を脱保護剤と混合する方法が挙げられる。
(脱保護剤)
脱保護剤としては、例えば、酸、塩基、還元剤又はこれらの溶液が挙げられる。酸は、ブレンステッド酸であってもよく、ルイス酸であってもよい。ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましいブレンステッド酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸である。ルイス酸としては、例えば、ヨードトリメチルシランが挙げられる。好ましいルイス酸は、ヨードトリメチルシランである。ヨードトリメチルシランは、J.Org.Chem.,44(8),1247(1979)に記載されるように、ヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランとの反応により反応液内で発生させてもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。脱保護剤が酸又は塩基である場合には、脱保護剤は、水、メタノール、エタノール、1−ブチルアルコール、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶液の形態であってもよい。脱保護剤が還元剤である場合には、脱保護剤は、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の溶液の形態であってもよい。また、式(3)におけるRが置換されていてもよい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基である場合には、第2工程として金属触媒存在下で接触水素化を行ってもよい。
脱保護剤としては、例えば、酸、塩基、還元剤又はこれらの溶液が挙げられる。酸は、ブレンステッド酸であってもよく、ルイス酸であってもよい。ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましいブレンステッド酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸である。ルイス酸としては、例えば、ヨードトリメチルシランが挙げられる。好ましいルイス酸は、ヨードトリメチルシランである。ヨードトリメチルシランは、J.Org.Chem.,44(8),1247(1979)に記載されるように、ヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランとの反応により反応液内で発生させてもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。脱保護剤が酸又は塩基である場合には、脱保護剤は、水、メタノール、エタノール、1−ブチルアルコール、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶液の形態であってもよい。脱保護剤が還元剤である場合には、脱保護剤は、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の溶液の形態であってもよい。また、式(3)におけるRが置換されていてもよい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基である場合には、第2工程として金属触媒存在下で接触水素化を行ってもよい。
第2工程の反応温度は、20〜120℃であってもよく、好ましくは25〜110℃、より好ましくは30〜100℃である。第2工程の反応温度をこの範囲に調整することで、脱保護がスムーズに進行するとともに、脱保護に伴う副生成物(例えば、1,3−ジメチルアダマンタンなど)の発生をより抑制することができる。反応圧力は特に制限されない。
化合物(5)は中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよく、特に精製することなく、次の工程に使用してもよい。残った脱保護剤を適宜公知の方法で分解処理や中和することが好ましい。
[第3工程]
第3工程は、化合物(5)を塩化水素又はその溶液に接触させて、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程である。
第3工程は、化合物(5)を塩化水素又はその溶液に接触させて、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程である。
(塩化水素又はその溶液)
塩化水素は、ガス状の塩化水素を使用してもよく、塩化水素の溶液を使用してもよい。ガス状の塩化水素を使用する場合には、ガス状の塩化水素のみを吹き込んでもよく、不活性ガスで希釈されたガス状の塩化水素を使用してもよい。また、塩化水素の溶液を使用する場合には、塩化水素が水又は有機溶媒に溶解した溶液を使用することができる。上記有機溶媒としては、酢酸エチル、1,4−ジオキサンなどが挙げられ、塩化水素の濃度を適宜調整してもよい。塩化水素の溶液を使用すると、操作をより簡便に行うことができる。
塩化水素は、ガス状の塩化水素を使用してもよく、塩化水素の溶液を使用してもよい。ガス状の塩化水素を使用する場合には、ガス状の塩化水素のみを吹き込んでもよく、不活性ガスで希釈されたガス状の塩化水素を使用してもよい。また、塩化水素の溶液を使用する場合には、塩化水素が水又は有機溶媒に溶解した溶液を使用することができる。上記有機溶媒としては、酢酸エチル、1,4−ジオキサンなどが挙げられ、塩化水素の濃度を適宜調整してもよい。塩化水素の溶液を使用すると、操作をより簡便に行うことができる。
塩化水素の使用量は、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる量であれば、特に制限はない。塩化水素の使用量は、化合物(5)1モルに対して1〜20モルであり、より好ましくは2〜15モルであり、更に好ましくは3〜10モルである。また、塩基が反応液に残存する場合には、その塩基を中和できるように塩化水素の使用量を適宜調整すればよい。
第3工程の反応温度及び圧力は、特に制限されない。
1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製することができる。
上記第1〜3工程は、無溶媒で行ってもよく、溶媒中で行ってもよい。各工程を溶媒中で行うことにより、攪拌性や均一性の観点から好ましい。溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブチルアルコールなどのアルコール;ギ酸、酢酸などのカルボン酸;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル;アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテルが挙げられる。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1
[第1工程]
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積300mLの容器に、1,3−ジメチルアダマンタン7.07g(43.0mmol)、及び臭素24.7g(154mmol)を加え、攪拌しながら60〜70℃で12時間半反応させた。得られた反応液25.84gのうち8.81gの反応液を分離した。8.81gの反応液を20〜30℃に冷却した後にカルバミン酸メチル7.16g(95.4mmol)を加え、攪拌しながら70〜80℃で反応させた。
3.5時間後、得られた反応液を5〜10℃に冷却した後にジクロロメタン9.6g、及び20%亜硫酸ナトリウム水溶液24.5gを加え、有機層を取り出した。得られた有機層を炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=5:1(容量比))で精製し、白色固体として、1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.72gを得た(収率;49%)。
[第1工程]
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積300mLの容器に、1,3−ジメチルアダマンタン7.07g(43.0mmol)、及び臭素24.7g(154mmol)を加え、攪拌しながら60〜70℃で12時間半反応させた。得られた反応液25.84gのうち8.81gの反応液を分離した。8.81gの反応液を20〜30℃に冷却した後にカルバミン酸メチル7.16g(95.4mmol)を加え、攪拌しながら70〜80℃で反応させた。
3.5時間後、得られた反応液を5〜10℃に冷却した後にジクロロメタン9.6g、及び20%亜硫酸ナトリウム水溶液24.5gを加え、有機層を取り出した。得られた有機層を炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=5:1(容量比))で精製し、白色固体として、1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.72gを得た(収率;49%)。
[第2工程]
第1工程で得られた1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.00g(4.21mmol)、アセトニトリル3.29g、ヨウ化ナトリウム1.89g(12.6mmol)、及びクロロトリメチルシラン1.37g(12.6mmol)を攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mLの容器に加え、攪拌しながら45〜55℃で反応させた。
4時間後、得られた反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、20%亜硫酸ナトリウム水溶液3.98g、12%水酸化ナトリウム水溶液4.21g、及び水9.00gを加え、n−ヘキサン16.00gで抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、油状物として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.66gを得た(収率;87%)。
第1工程で得られた1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.00g(4.21mmol)、アセトニトリル3.29g、ヨウ化ナトリウム1.89g(12.6mmol)、及びクロロトリメチルシラン1.37g(12.6mmol)を攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mLの容器に加え、攪拌しながら45〜55℃で反応させた。
4時間後、得られた反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、20%亜硫酸ナトリウム水溶液3.98g、12%水酸化ナトリウム水溶液4.21g、及び水9.00gを加え、n−ヘキサン16.00gで抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、油状物として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.66gを得た(収率;87%)。
[第3工程]
第2工程で得られた1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.305g(1.70mmol)、水4.00g、及び濃塩酸0.39gを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積9mLの容器に加え、攪拌しながら45〜55℃で反応させた。
1時間後、得られた反応液を20〜30℃に冷却し、同温度で1.5時間攪拌した。析出した固体を濾過して乾燥させ、白色固体として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩0.22gを得た(収率;59%)。
第2工程で得られた1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.305g(1.70mmol)、水4.00g、及び濃塩酸0.39gを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積9mLの容器に加え、攪拌しながら45〜55℃で反応させた。
1時間後、得られた反応液を20〜30℃に冷却し、同温度で1.5時間攪拌した。析出した固体を濾過して乾燥させ、白色固体として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩0.22gを得た(収率;59%)。
実施例2
[第1工程]
実施例1と同様な方法により、1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.58gを得た(収率;48%)。
[第1工程]
実施例1と同様な方法により、1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.58gを得た(収率;48%)。
[第2工程]
第1工程で得られた1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.58g(6.66mmol)、及び濃硫酸3.47g(34.7mmol)を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mLの容器に加え、攪拌しながら85〜95℃で反応させた。
2時間後、得られた反応液を0〜10℃に冷却した後に、26%水酸化ナトリウム水溶液10.7gを添加し、n−ヘキサン125.9gで抽出した。得られた水層をn−ヘキサン14.7gで再抽出した。有機層を合わせて水洗後、減圧濃縮することにより、油状物として1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.79gを得た(収率;66%)。
第1工程で得られた1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン1.58g(6.66mmol)、及び濃硫酸3.47g(34.7mmol)を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mLの容器に加え、攪拌しながら85〜95℃で反応させた。
2時間後、得られた反応液を0〜10℃に冷却した後に、26%水酸化ナトリウム水溶液10.7gを添加し、n−ヘキサン125.9gで抽出した。得られた水層をn−ヘキサン14.7gで再抽出した。有機層を合わせて水洗後、減圧濃縮することにより、油状物として1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.79gを得た(収率;66%)。
[第3工程]
第2工程で得られた1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.79gを使用して、実施例1の第3工程と同様な方法により、白色固体として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩0.57gを得た(収率;59%)。
第2工程で得られた1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン0.79gを使用して、実施例1の第3工程と同様な方法により、白色固体として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩0.57gを得た(収率;59%)。
実施例3
[第1工程]
実施例1の第1工程と同様な方法により、1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン5.10gを得た(収率;46%)。
[第1工程]
実施例1の第1工程と同様な方法により、1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン5.10gを得た(収率;46%)。
[第2工程]
第1工程で得られた1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン5.10g(21.49mmol)、及びメタンスルホン酸10.33g(107.5mmol)を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mLの容器に加え、攪拌しながら75〜85℃で反応させた。
16時間後、得られた反応液を0〜10℃に冷却し、12%水酸化ナトリウム水溶液35.8gを加え、n−ヘキサン25.5gで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、油状物として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン3.45gを得た(収率;90%)。
第1工程で得られた1−メトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン5.10g(21.49mmol)、及びメタンスルホン酸10.33g(107.5mmol)を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mLの容器に加え、攪拌しながら75〜85℃で反応させた。
16時間後、得られた反応液を0〜10℃に冷却し、12%水酸化ナトリウム水溶液35.8gを加え、n−ヘキサン25.5gで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、油状物として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン3.45gを得た(収率;90%)。
[第3工程]
第2工程で得られた1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン3.26g(18.18mmol)、水21.7g、及び濃塩酸4.35gを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mLの容器に加え、攪拌しながら65〜75℃で反応させた。
1時間後、得られた反応液を0〜5℃に冷却し、同温度で1時間攪拌した。析出した固体を濾過し、白色固体として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩2.67gを得た(収率;68%)。
第2工程で得られた1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン3.26g(18.18mmol)、水21.7g、及び濃塩酸4.35gを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mLの容器に加え、攪拌しながら65〜75℃で反応させた。
1時間後、得られた反応液を0〜5℃に冷却し、同温度で1時間攪拌した。析出した固体を濾過し、白色固体として、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩2.67gを得た(収率;68%)。
本発明は、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩(メマンチン塩酸塩)の製造方法に関する。当該化合物は、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体拮抗剤であり、アルツハイマー型認知症治療薬として有用である。
Claims (3)
- 1,3−ジメチルアダマンタンを式(1)で表される化合物と反応液中で反応させることにより式(2)で表される化合物を生成させて、その後、式(2)で表される化合物を含む前記反応液に式(3)で表される化合物を加えて、式(4)で表される化合物を得る工程と、
式(4)で表される化合物を式(5)で表される化合物に変換する工程と、
式(5)で表される化合物を塩化水素又はその溶液に接触させて、式(6)で表される1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程と、
を含む、1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。
[式中、Xはハロゲン原子を示し、Rは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数1〜4のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数7〜13のアラルキルオキシ基を示す。] - Xが臭素原子である、請求項1に記載の方法。
- Rが炭素原子数1〜4のアルコキシ基である、請求項1又は2に記載の方法。
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