CN108373476B - 一种激酶抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其在制备治疗由Pim激酶介导疾病的药物或药物组合物中的应用。

Description

一种激酶抑制剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及式(I)化合物作为Pim激酶抑制剂，及其在制备治疗由Pim激酶介导疾病 如癌症及免疫相关疾病的药物或药物组合物中的应用。
背景技术
Pim(Proviral Integration Moloney virus)基因是编码一组丝/苏氨酸激酶(即Pim1、Pim2 和Pim3)的原癌基因家族。Pim激酶属于钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶超家族，在多细胞 进化过程中高度保守。Pim1-/-Pim2-/-Pim3-/-小鼠能正常生存并具有生育能力，但是它们体型 明显减小，同时对造血生长因子的反应受损；但是，仅某个Pim亚型缺失的小鼠并没有明 显的表型差异，说明Pim蛋白家族成员间在一定程度上存在功能冗余(Mikkers,H.等,Mol. Cell.Biol.2004,24(13),6104-6115；Laird,P.W.等,Nucleic AcidsRes.1993,21(20), 4750-4755)。
Pim1激酶在人骨髓和淋巴白血病及淋巴瘤中表达水平升高(Wang,Z.等,J.Vet.Sci. 2001,2(3),167-179；Cuypers,H.T.等,Hum.Genet.1986,72(3),262-265；Selten,G.等,Cell 1986,46(4),603-611)。在急性髓性白血病(AML)中，Pim1的mRNA水平增加，同时伴随 MLL基因发生遗传学改变(Chen,W.等,Cancer Cell 2008,13(5),432-440)。有报道指出， Pim1或Pim3表达增加可能是与卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)或EB病毒(EBV)相关的 一些B-细胞疾病发展的关键因素(Cheng,F.等,PLoS Pathog.2009,5(3),e1000324；Bajaj,B. G.等,Virology 2006,351(1),18-28)。最近，在多种实体瘤中也观察到了Pim1的过表达现象， 包括胰腺癌、***癌、鳞状细胞癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、脂肪肉瘤和膀胱癌(Bachmann, M.等,Int.J.Biochem.Cell.Biol.2005,37(4),726-730；Guo,S.等,J.Exp.Clin.Cancer Res. 2010,29,161-1；Nga,M.E.等,Int.J.Exp.Pathol.2010,91(1),34-43；Shah,N.等,Eur.J. Cancer 2008,44(15),2144-2151)。
研究发现，在AML患者中检测到Pim2激酶水平升高(Tamburini,J.等,Blood 2009,114(8),1618-1627)，在B-细胞衍生恶性肿瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、滤泡 性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、MALT-型边缘区 淋巴瘤(MZL-MALT)、***边缘区淋巴瘤(NMZL)等的发展过程中也观察到了Pim2 的过表达现象(Cohen,A.M.等,Leuk.Lymphoma 2004,45(5),951-955；Huttmann,A.等, Leukemia 2006,20(10),1774-1782)。此外，Pim2在***癌中表达水平升高，并与细胞过度 增殖和凋亡减少有关(Dai,H.等,Prostate 2005,65(3),276-286)。一些体外研究表明，Pim2 激酶与肝癌也相关(Brault,L.等,Haematologica 2010,95(6),1004-1015)。
在肝癌、胰腺癌和尤文氏肉瘤等恶性肿瘤中观察到了Pim3的异常表达(Brault,L.等, Haematologica 2010,95(6),1004-1015；Mukaida,N.等,Cancer Sci.2011,102(8),1437-1442)。研究发现，Pim3在人肝细胞癌和胰腺癌病变部位高度表达，但是在正常肝细胞和胰腺组织中没有观察到Pim3过表达(Li,Y.Y.等,Cancer Res.2006,66(13),6741-6747； Fujii,C.等,Int.J.Cancer 2005,114(2),209-218)；此外，Pim3mRNA在人尤文氏肉瘤细胞株 和鼻咽癌细胞株中也存在过表达现象(Deneen,B.等,Mol.Cell.Biol.2003,23(11),3897-3908； Yang,X.Y.等,Cell Oncol.2005,27(4),215-223)。
因此，Pim激酶的过表达与多种肿瘤的发生发展密切相关，Pim激酶抑制剂对治疗与Pim 激酶活性相关的癌症具有特殊意义。研究表明，显性负突变Pim1能降低胰腺癌细胞和Hela 细胞异种移植小鼠模型的致瘤性(Chen,J.等,Am.J.Pathol.2009,175(1),400-11)。体内试 验表明，Pim2和Pim3缺失能显著抑制3-甲基胆蒽诱导的肉瘤的生长，抑瘤效果与所有Pim 激酶缺失的效果相当(Narlik-Grassow,M.等,Carcinogenesis 2012,33(8),1479-1486)。靶向 Pim1和Pim2的siRNA干扰对PC3细胞的迁移抑制率为50％；当用DHPCC-9抑制所有Pim 家族的激酶时，迁移抑制率增加到90％(Santio,N.M.等,Mol.Cancer 2010,9,279-291)。 体内、外研究表明，Pim抑制剂DHPCC-9能抑制***癌和头颈部鳞状细胞癌等实体瘤细 胞的迁移和侵润(Santio,N.M.等,Mol.Cancer 2010,9,279-289)；化合物CX-4945对多种 实体瘤和血液肿瘤的抗癌活性均呈剂量依赖性(Pierre,F.等,Mol.Cell.Biochem.2011,6(1–2), 37-3；Pierre,F.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21(22),6687-6692)。化合物CXR1002对多 种人卵巢癌、胰腺癌和肉瘤细胞具有细胞毒作用，同时CXR1002与多种抗癌药(尤其是吉 西他滨、阿霉素、格尔德霉素、MAPK抑制剂和AKT/PI3K抑制剂)具有协同抗癌作用(Barnett, A.等,EJC Suppl.2010,8(7),45-46)。此外，Pim抑制剂还具有化疗或放射增敏作用(Xu,D.等, Carcinogenesis 2011,32(4),488-495；Mumenthaler,S.M.等,Mol.Cancer Ther.2009,8(10), 2882-2893)。
Pim激酶还具有一定的免疫调节作用。研究发现，Pim2在多种炎症中表达水平增高(Li, J.等,US patent,20030125231A1)；Pim2对IL-6有正向调节作用，即激酶量增加会刺激IL-6 水平升高(Yang,J.等,Immunology 2010,131,174-182)。同时，Pim1和Pim2还与细胞因子 诱导的T-细胞生长与生存有关(Fox,J.等,J.Exp.Med.2005,201(2),259-66)。因此，Pim抑 制剂可以作为炎症、自身免疫性疾病、过敏和器官移植的免疫抑制等免疫相关疾病的治疗药 物。
目前，一些小分子Pim抑制剂(如CX-4945、AZD-1208、CXR1002、LGH447等)已 进入临床研究阶段。研究进度最快的小分子Pim抑制剂LGH447已进入临床II期研究，但 是该化合物合成路线较长，通过15步反应才能得到(US2010056576A1，CN102203079A)； 并且该化合物分子具有三个手性中心，需要进行手性分离才能得到单一的光学异构体。Pim 小分子抑制剂SGI-1776由于其心脏毒性反应已终止了对该分子的进一步开发。因此，急需 发展更易制备、活性更好且具有良好类药性的小分子Pim抑制剂。
发明内容
本发明涉及新型Pim小分子抑制剂化合物，其医药学上可接受的盐、溶剂化物及前药。 本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载 剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由 Pim激酶介导的疾病中的使用方法。这类Pim抑制剂不仅更容易制备(只需9步反应即可得 到)，而且仅具有一个手性中心，通过以商业化可得的手性化合物做原料，不需要进行手性 分离即可得到单一的光学异构体。
本发明还提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001545921430000031
其中：
A选自5-6元杂芳基和苯基，其中所述杂芳基和苯基可被选自卤素、三氟甲基、二氟甲 基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自5-6元杂环烷基、-NH-C3-6环烷基、-NH-C1-4烷基氨基、5-6元杂芳基和5-6元环烷基，其中所述杂环烷基、杂芳基和环烷基可被选自卤素、-NH2、C1-6烷基、氰基、羟基、 巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-4烷氧基、酰基、酯基的取代基 取代；
Z1为N时，Z2为S、NH或O；
Z1为S时，Z2为N；
Z1为-N＝CH-或-CH＝CH-时，Z2为N；
R选自氢、卤素、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基和
Figure BDA0001545921430000041
其中所述苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基和C1-6烷基可被 选自卤素、-NH2、羟基、巯基、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、羧基、酰基、酯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中A选自：
Figure BDA0001545921430000042
其中，*是与X的连接点，
Figure BDA0001545921430000043
是与NH的连接点；
各R1分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2选自C1-4烷基；
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合 物。
在其它一些具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
X选自：
Figure BDA0001545921430000051
其中，*是与A的连接点；
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合 物。
在其它一些实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Figure BDA0001545921430000052
选自：
Figure BDA0001545921430000061
其中，*是与NH的连接点，
Figure BDA0001545921430000062
是与R的连接点；
各R3分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R4选自氢和C1-4烷基；
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合 物。
在其它一些具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体、互变异 构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环戊基、环 己基和苯基，其中所述环丙基、环戊基、环己基和苯基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、 溴、碘、硝基、三氟甲基、酰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；或者
R选自呋喃、吡啶、噻吩、噻唑、异噻唑、嘧啶、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、吡嗪、
Figure BDA0001545921430000063
其中每一个所述R任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、硝基、酰 基和C1-4烷基的取代基所取代。
本发明提供本文所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、 医药上可接受的盐或溶剂合物，及其在制备治疗由Pim激酶介导的疾病的药物或药物组合 物中的应用。所述由Pim激酶介导的疾病包括癌症和/或免疫相关疾病。
本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述化合物或药物组合物 用于在生物样本内调节蛋白激酶活性。本发明进一步涉及本发明化合物用于在生物样本内抑 制Pim激酶活性。
在本发明的每个具体实施例中，化合物如式(I)的化合物可用于制备抑制Pim激酶的 药物或药物组合物。
具体实施方式
贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提 供多个说明性实例，不应将其解释为替代物的描述。同时应注意，本文中所论述的实施例(包 括各种方法和参数)仅为了说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
A化合物
本发明还提供一种式(I)的化合物,或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0001545921430000071
其中：
A选自5-6元杂芳基和苯基，其中所述杂芳基和苯基可被选自卤素、三氟甲基、二氟甲 基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自5-6元杂环烷基、-NH-C3-6环烷基、-NH-C1-4烷基氨基、5-6元杂芳基和5-6元环烷基，其中所述杂环烷基、杂芳基和环烷基可被选自卤素、-NH2、C1-6烷基、氰基、羟基、 巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-4烷氧基、酰基、酯基的取代基 取代；
Z1为N时，Z2为S、NH或O；
Z1为S时，Z2为N；
Z1为-N＝CH-或-CH＝CH-时，Z2为N；
R选自氢、卤素、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基和
Figure BDA0001545921430000081
其中所述苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、C3-6环烷基和C1-6烷基可被 选自卤素、-NH2、羟基、巯基、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、羧基、酰基、酯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、 氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物，其中A选自：
Figure BDA0001545921430000082
其中，*是与X的连接点，
Figure BDA0001545921430000083
是与NH的连接点；
各R1分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2选自C1-4烷基。
在其它一些具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体、互变异 构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物，其中：
X选自：
Figure BDA0001545921430000091
其中，*是与A的连接点。
在其它一些实施方式中，本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0001545921430000092
选自：
Figure BDA0001545921430000093
其中，*是与NH的连接点，
Figure BDA0001545921430000101
是与R的连接点；
各R3分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R4选自氢和C1-4烷基。
在其它一些具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体、互变异 构体、氮氧化物、代谢物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环戊基、环 己基和苯基，其中所述环丙基、环戊基、环己基和苯基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、 溴、碘、硝基、三氟甲基、酰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；或者
R选自呋喃、吡啶、噻吩、噻唑、异噻唑、嘧啶、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、吡嗪、
Figure BDA0001545921430000102
其中每一个所述R任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、硝基、酰 基和C1-4烷基的取代基所取代。
在本发明的优选实施方式中，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供式(I)所示的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、 前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0001545921430000103
其中，X为氨基取代哌啶基、二氟取代哌啶基，A为X基团取代的吡啶基、或X基团 和三氟甲基取代的吡啶基；更优选地，X为3-氨基取代哌啶1-基(R或S构型)，A为X基 团取代的吡啶基；
Z1为N；Z2为S；或Z1为S；Z2为N；优选地，Z1为N；Z2为S；
R为苯基、或苯基被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、巯基、 硝基、氰基、羧基、酰基、酯基中的一个或二个以上取代的苯基；或者
R选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、或吡嗪基；或呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡唑 基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、吡嗪基中的任一种被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、 C1-4烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、酰基、酯基中的一个或二个以上的取代基取 代的基团或它们中的任一种的苯并基团；
其中所述卤素以及C1-4卤代烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘中的任一种或一种以上。
在本发明更优选的实施方式中，本发明提供所述的式(I)化合物、或其立体异构体、 互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中，X为氨基取代哌啶基、二氟取代哌啶基，A为X基团取代的吡啶基、或X基团 和三氟甲基取代的吡啶基；更优选地，X为3-氨基取代哌啶1-基(R或S构型)，A为X基 团取代的吡啶基；
Z1为N；Z2为S；或Z1为S；Z2为N；优选地，Z1为N；Z2为S；
R为选自苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、或咪唑基中的一种；或者R为选自苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑 基中的一种被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、巯基、羧基、酰基、 酯基中任一种或一种以上的基团取代的基团。
在本发明还更优选的实施方式中，本发明提供所述的式(I)化合物、或其立体异构体、 互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R为选自苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基中的一种；或者R为 被选自卤素、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基中任一种或一种以上的基团取代的选自苯基、呋喃 基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基中的一种。
在本发明还更优选的实施方式中，本发明提供所述的式(I)化合物、或其立体异构体、 互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R为苯基、或被卤素、甲基、乙基、或卤代甲基、卤代乙基取代的苯基、或呋喃基、吡啶基、噻吩基、 噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基；或者选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑 基、吡唑基、咪唑基中的一种被卤素、甲基、乙基、卤代甲基、或卤代乙基取代的基团；
优选其中所述卤素为氟，所述C1-4卤代烷基为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基；氟代乙 基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基或六氟乙基。
在本发明还更优选的实施方式中，本发明提供所述的式(I)化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R为苯 基、或一氟代苯基、或二氟苯基、或氟代对甲基苯基、或二(氟代甲基)苯基或二(三氟代 甲基)苯基；或者呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基；或者选 自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基中的一种被甲基、氟、和 /或氟代甲基取代的基团。
在本发明还更优选的实施方式中，本发明提供所述的式(I)化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Figure BDA0001545921430000121
选自下述式B1或式B2：
Figure BDA0001545921430000122
其中，*是与NH的连接点，
Figure BDA0001545921430000123
是与R的连接点；所述各R3分别独立得选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基中一种或者一种以上；优选所述卤素或者C1-4卤代烷基中的卤素选自氟、氯、溴或碘中的一种或一种以上。
在本发明还更优选的实施方式中，本发明提供所述的式(I)化合物、或其立体异构体、 互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述R3独立得选自氢、氟、甲基或三氟代甲基中的一种或一种以上；其中，所述R为苯基或二氟苯 基；或者呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基；或者甲基呋喃基、 氟代呋喃基、甲基氟代呋喃基、甲基吡啶基、氟代吡啶基、甲基氟代吡啶基、甲基噻唑基、 氟代噻唑基、甲基氟代噻唑基、甲基异噻唑基、氟代异噻唑基、甲基氟代异噻唑基、甲基噻 吩基、氟代噻吩基、甲基氟代噻吩基、甲基吡唑基、氟代吡唑基、甲基氟代吡唑基、甲基咪 唑基、氟代咪唑基或甲基氟代咪唑基中的任一种。
本发明涉及式(I)的典型化合物如表1所示，但并不限于以下实施例：
表1
Figure BDA0001545921430000131
Figure BDA0001545921430000141
Figure BDA0001545921430000151
Figure BDA0001545921430000161
Figure BDA0001545921430000171
Figure BDA0001545921430000181
Figure BDA0001545921430000191
Figure BDA0001545921430000201
Figure BDA0001545921430000211
Figure BDA0001545921430000221
Figure BDA0001545921430000231
Figure BDA0001545921430000241
Figure BDA0001545921430000251
Figure BDA0001545921430000261
Figure BDA0001545921430000271
Figure BDA0001545921430000281
Figure BDA0001545921430000291
Figure BDA0001545921430000301
Figure BDA0001545921430000311
Figure BDA0001545921430000321
Figure BDA0001545921430000331
Figure BDA0001545921430000341
Figure BDA0001545921430000351
表1中的化合物采用ChemDraw Ultra 11.0，执行IUPAC标准命名法来进行命名。
B定义
如上文和本文其它地方所用，下列术语和缩写具有下面所定义的含义。如未定义，则本 说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。
Figure BDA0001545921430000352
Figure BDA0001545921430000361
Figure BDA0001545921430000371
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“卤素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“硝基”在本文中是指基团-NO2。
术语“三氟甲基”在本文中是指基团-CF3。
术语“二氟甲基”在本文中是指基团-CHF2。
术语“三氟甲氧基”在本文中是指基团-OCF3。
术语“二氟甲氧基”在本文中是指基团-OCHF2。
术语“羟基”在本文中是指基团-OH。
术语“巯基”在本文中是指基团-SH。
术语“羧基”在本文中是指基团-COOH或其盐。
术语“氰基”在本文中是指基团-CN。
术语“甲基”在本文中是指基团-CH3。
术语“烷基”在本文中是指具有1至6个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直 链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。
术语“环烷基”在本文中是指具有3至8个碳原子，具有单环或多换(包括稠环、桥环及螺环***)的环状烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”在本文中是指至少含有一个选自O、N和S等杂原子且任选含有一条 或多条双键或三键非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3至8个环原子。杂环烷基可 以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基上的一 个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二 氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑 烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。杂环烷基的非限制性实例还包 括吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪 基等。
术语“芳基”在本文中是指6至8元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环) 基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳 定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。在一些非限制性实例中，芳基可以仅 具有芳族碳环，如苯基等。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至8个原子所组成的并且含有至少一个选自N、O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃、噻吩、咪唑、 吡唑、吡啶、吡嗪、恶唑、噻唑、间二氮杂苯等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩、 苯并呋喃、吲哚、异吲哚等)。
术语“烷氧基”在本文中是指基团取代或未取代的烷基-O-，其中所述烷基如本文中所 定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。
术语“酰基”在本文中是指基团H-C(O)-、取代或未取代的烷基-C(O)-、取代或未取代 的环烷基-C(O)-、取代或未取代的杂环烷基-C(O)-、取代或未取代的芳基-C(O)-和取代或未 取代的杂芳基-C(O)-。其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基等基团如本文中所 定义。
术语“酯基”在本文中是指基团取代或未取代的烷基-O-C(O)-、取代或未取代的烯基 -O-C(O)-、取代或未取代的炔基-O-C(O)-、取代或未取代的环烷基-O-C(O)-、取代或未取代 的环烯基-O-C(O)-、取代或未取代的杂环烷基-O-C(O)-、取代或未取代的芳基-O-C(O)-和取 代或未取代的杂芳基-O-C(O)-。
术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取 代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何 可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是 指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所 述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它 取代基而定义，因此可以是相同或不同的。所述取代基是指由下列各基团组成的群组：氢、 氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、烷基、 酰基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述各基团如本文中所定义。
在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体 意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-4烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、C3烷基和C4烷基。
术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)化合物及其所有纯的 和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、硫氧化物、溶剂合物、代谢物、 前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学 计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物 也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所 有此种形式均被权利要求所涵盖。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其 它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物，包括 对应异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”在本文中是指具有不同能量的结构同分异构提可以越过低能垒，从 而互相转化。诸如质子互变异构体包括通过质子迁移进行互变，如烯醇-酮互变异构体和亚 胺-烯胺互变异构体，或者含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基基团的互 变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、***和四唑。化合价互变异构体包括一些成键电子 重组而进行互变。
术语“前药”在本文中是指在对受试者给药时，能够直接或间接地提供本发明的化合物、 其活性代谢物或残基的本发明化合物的任何衍生物。尤其优选的是那些能增加本发明化合物 生物利用度、提高代谢稳定性及组织靶向性的衍生物或前药。前药包括本发明化合物的酯衍 生物。酯类前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯衍 生物，但不限于这些酯类衍生物。
本发明化合物可以以盐的形式被使用，如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受 的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸 盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味 酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。 另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括 甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙 基、二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯 化物、溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
术语“代谢物”在本文中是指具体化合物或其盐在体内通过代谢而产生的产物。化合物 的代谢物可以通过本领域已知的常规技术来鉴定，并且它们的活性可以使用本申请所描述的 试验来确定。上述产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺作用、 酯化、酶裂解等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物 与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
与羟基、氨基、巯基、羧基等相关的保护基，是指将羟基、氨基、巯基、羧基等通过官能团保护，避免其发生不期望的反应，而且所用的保护基是本领域技术人员所熟知的，如在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)中提 及的那些保护基。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一 个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位 素实施例包括氢、碳、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、 硫氧化物、前药、医药上可接受的盐或溶剂合物，以及含有上述同位素和/或其他原子同位 素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被 3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3H或14C同位素 由于其容易制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素如2H所替代的某些本发明化 合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量 等，因此，2H在某些情况下也是优选的。
本发明化合物具有Pim抑制作用，可用于制备应用于人类或兽医的药物或药物组合物， 用于治疗Pim激酶介导的疾病例如癌症或免疫相关疾病。具体地，所述化合物可以用于治 疗人类或动物的癌症，包括上皮细胞癌、血液肿瘤、实体瘤、生殖细胞癌或胚细胞瘤选自乳 腺癌、肺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、骨癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、卵巢癌、***、睾丸癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、食道癌、鼻咽癌、脑癌和/或神经癌等。 具体地，本发明化合物可以用于治疗人类或动物的免疫相关疾病，包括炎症、自身免疫性疾 病、过敏和/或器官移植的免疫抑制等。
C化合物或中间体制备方法
为描述本发明，以下列出了具体实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，以下 实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制 备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，例如通过Alfa
Figure BDA0001545921430000411
Figure BDA0001545921430000412
TCI、
Figure BDA0001545921430000413
韶远化学、安耐吉化学、爱斯特(成都)生物制药和成都贝 斯特试剂等公司购买得到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。 关于个别反应步骤的更详细说明，参见下述实施例。本领域技术人员应理解，本发明化合物 也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂，但是 这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代，以提供各种衍生物。此外， 在本说明书的指导下，通过下述方法制得的许多化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常 规化学方法进行进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的某些干扰官能团(例如，伯胺或仲 胺)。对于此类保护基的要求视具体官能团的性质及制备方法的条件而改变。适当的氨基保 护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴亚甲氧羰基(Fmoc) 等。适当的羟基保护基包括烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯甲基 等。对于此类保护基可由本领域技术人员容易地决定(具体可参考ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)。
下述反应方法1提供了制备式(I)化合物的代表性步骤。应了解，这些反应步骤及条 件并不是限制性的，所述的方法能够通过合理变化反应条件用于制备式(I)化合物。
方法1
Figure BDA0001545921430000421
方法1示出了用于制备本发明范围内式(I)化合物的一般方法。其中，A，X，Z1，Z2和R具有如本发明所述的定义。中间体I与中间体II在碱性条件下，通过钯催化卤代芳烃 的胺化反应得到式(I)化合物。其中，反应所用溶剂选自甲苯、THF、二氧六环等；反应 所用碱选自叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等；反应所用钯催化 剂选自Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(Ph3)4等；反应所用配体选自BINAP、Xantphos 等。
在本发明的方法1的优选实施方案中，本发明所述的式(I)化合物、或其立体异构体、 互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其中， 通过包含下述工序的制备方法得到：
(1)工序1：4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备，其包含下述步骤：
步骤1：制备3-氨基-4巯基-吡啶，
步骤2：制备噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤3：制备2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤4：制备2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物，和
步骤5：制备4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶；
(2)工序2：(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶
-4-胺的制备，其包含下述步骤：
步骤1、制备(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)吡啶-4-基)哌啶-3- 胺基甲酸叔丁基酯，和
步骤2、制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺。
在本发明的方法1的另一种优选实施方案中，本发明所述的式(I)化合物、或 其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物的制 备方法，其中，通过包含下述工序的制备方法得到：
(1)工序1：制备4-氯-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶，其包括下述步骤：
步骤1：制备2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤2：制备2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物；和
步骤3：制备4-氯-2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶；以及
(2)工序2：制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶 -4-胺，其包括下述步骤：使4-氯-2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶和(S)-叔丁基(1-(3-氨基吡 啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯反应、接着脱除氨基的保护基团叔丁氧羰基得到(S)-N-(4-(3- 氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
在本发明的方法1的另一种优选实施方案中，本发明所述的式(I)化合物、或其立体 异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法， 其中，通过包含下述工序的制备方法得到：
(1)工序1：制备4-氯-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶，其包括下述步骤：
步骤1：制备2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤2：制备2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物，和
步骤3：制备4-氯-2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶；以及
(2)工序2：制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺，其包括下述步骤：使4-氯-2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶和(S)-叔丁基(1-(3-氨基吡啶-4- 基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯反应、接着脱除氨基的保护基团叔丁氧羰基基得到(S)-N-(4-(3-氨基 哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽 管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应 溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用 的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确 定。
下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。使用BrukerAscend 400MHz NMR波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以TMS为内 标进行1H-NMR分析。NMR化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d， 双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。MS通过Waters UPLC-VevoTM TQ MS质谱仪(ESI)测定。
反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
TLC使用烟台黄海HSGF254薄层层析硅胶板(0.2±0.03mm)，TLC分离纯化使用烟台黄海HSGF254薄层层析厚制备板(0.9～1mm)，均购自青岛海洋化工厂。
柱层析以烟台黄海300～400目硅胶为载体，购自青岛海洋化工厂。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使 用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和 反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终 止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适的柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000451
步骤1、制备(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将4-氯-3-硝基吡啶(475.6mg，3mmol)，(S)-3-叔丁基氧羰基氨基哌啶(600.8mg，3mmol)和DIPEA(387.7mg，3.0mmol)依次加入50mL圆底烧瓶，再加入10mL乙醇， 室温搅拌5h。减压浓缩反应液，乙酸乙酯溶解残余物，用水洗乙酸乙酯相(50mL×3)，有 机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(石油醚：乙 酸乙酯＝3:1)，得到为黄色固体的(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(840 mg，87％)。
步骤2、制备(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(841.3mg，2.61mmol)溶于 20mL乙醇，然后依次加入铁粉(1.17g，20.88mmol)、氯化铵(837.8mg，15.66mmol) 和3mL水，90℃回流4h。过滤反应液，减压浓缩滤液，向残余物中加入适量水，乙酸乙 酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用水洗(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的 (S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(724mg，95％)。
4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000461
步骤1、制备3-氨基-4巯基-吡啶
将4-氯-3-硝基-吡啶(7.93g，50mmol)溶于50mL乙醇，缓慢加入50mmol浓盐酸， 室温搅拌；称取NaHS·H2O(13.7g，185mmol)加入反应液中，室温搅拌40min；再称取 保险粉(32.21g，185mmol)溶于水中，将保险粉水溶液加入反应混合物中，80℃搅拌12h。 过滤反应液，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(先用二氯甲烷：甲醇＝5:1 洗脱杂质，再用二氯甲烷：甲醇＝1:1洗脱得到粗产物)，得到为棕黄色固体的3-氨基-4巯基 -吡啶粗产物。所述的3-氨基-4巯基-吡啶粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、制备噻唑并[4,5-c]吡啶
将3-氨基-4-巯基吡啶粗品溶于100mL甲酸，回流4h，加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固 体的噻唑并[4,5-c]吡啶(2.52g，两步产率37％)。
步骤3、制备2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶
将噻唑并[4,5-c]吡啶(2.0g，14.7mmol)、2,6-二氟碘苯(4.2g，17.6mmol)、Pd(PPh3)4 (849mg，0.735mmol)、CuI(140mg，0.735mmol)和Cs2CO3(14.4g，44.1mmol)溶 于50mL DMF，120℃搅拌(封管反应4h)，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温， 过滤反应液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取 (50mL×2)，有机相依次用水(50mL×1)、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色粉末状固 体的2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(2.59g，71％)。
步骤4、制备2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(2.48g，10mmol)溶于30mL二氯甲烷，缓慢 加入MCPBA(2.42g，14mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入50mL 1M碳酸 钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并 有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。所述2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物未经进 一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤5、制备4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流2h。减 压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用乙 酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，硅胶 柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到为浅黄色固体的4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑 并[4,5-c]吡啶(2.0g，两步产率71％)。
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺的制备
Figure BDA0001545921430000471
步骤1、制备(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)吡啶- 4-基)哌啶-3-胺基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(210mg，0.72mmol)、4-氯 -2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(170mg，0.6mmol)溶于5mL甲苯，依次加入Pd2(dba)3 (16mg，0.018mmol)、Xantphos(21mg，0.036mmol)和叔丁醇钾(101mg，0.9mmol)， 氮气氛围下80℃搅拌(封管反应)，TLC监测至原料不再反应。过滤反应液，用二氯甲烷/ 甲醇混合液(1:1)充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液，通过制备TLC分离纯化，得到为黄色固 体的(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺基甲酸叔丁 基酯(85mg，26％)。
步骤2、制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
将(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺基甲酸 叔丁基酯(85mg，0.16mmol)溶于4mL二氯甲烷，将反应瓶置于冰浴中冷却，加入1mL 三氟醋酸，冰浴条件下搅拌20min，然后升至室温继续反应，TLC检测至反应完全。减压 浓缩反应液，残余物中加入150mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗 有机相(25mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备TLC分离纯化，得到为黄色固体的(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟 苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(50mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.68 (brs,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.33(d,J＝5.6Hz, 1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),3.29-3.19(m,2H),3.14-3.06(m,1H), 2.80-2.72(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.96-1.89(m,2H),1.41-1.32(m,1H)。 ESI-MS m/z：461.2[M+Na]+。
实施例2、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶- 4-胺
4-氯-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000481
步骤1、制备3-氨基-4-巯基吡啶
将4-氯-3-硝基-吡啶(7.9g，49.8mmol)溶于50mL乙醇，缓慢加入50mmol浓盐酸，室温搅拌；再称取NaHS·H2O(13.69g，184.8mmol)加入反应液中，室温搅拌40min；然 后称取保险粉(32.21g，185.1mmol)溶于水中，并将保险粉水溶液加入反应混合物中，80℃ 搅拌12h。过滤反应液，将滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(先用二氯甲烷：甲醇＝5:1 洗脱杂质，再用二氯甲烷：甲醇＝1:1洗脱得到粗产物)，得到为棕黄色固体的3-氨基-4-巯基 吡啶粗产物。所述的3-氨基-4-巯基吡啶粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、制备噻唑并[4,5-c]吡啶
将3-氨基-4-巯基吡啶粗品溶于100mL甲酸，回流4h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反 应。反应液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固体的噻唑并[4,5-c]吡啶(2.52g，两步产率37％)。
步骤3、制备2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶
将噻唑并[4,5-c]吡啶(2.0g，14.7mmol)、碘苯(3.7g，17.9mmol)、Pd(PPh3)4(849mg， 0.735mmol)、CuI(140mg，0.735mmol)和Cs2CO3(14.4g，44.1mmol)溶于50mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加入100mL水和 50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相依次用水 (50mL×1)、饱和食盐水(50mL×2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层 析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固体粉末的2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶(2.26 g，72％)。
步骤4、制备2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶(2.25g，10.6mmol)溶于30mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA (2.56mg，14.8mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入50mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。所述的2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤5、制备4-氯-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗品溶于10mL POCl3，回流2h。减压浓缩反应 液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取 (50mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为浅黄色固体的4-氯-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶(2.0g， 两步产率76％)。
本发明实施例2化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备，ESI-MSm/z：403.4[M+H]+。
实施例3、(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000501
步骤1、制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
将4-硝基-1H-吡唑(1.13g，9.99mmol)溶于15mL无水THF，将反应瓶置于冰浴中 冷却，缓慢加入NaH(600mg，25mmol)，升至室温搅拌2.5h，然后缓慢加入碘甲烷(3.84 g，20mmol)，继续搅拌1.5h，缓慢加入15mL饱和食盐水淬灭反应。减压浓缩反应液，乙 酸乙酯萃取(50mL×3)，分离有机相，依次用水、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠 干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(826mg，65％)。
步骤2、制备1-甲基-4-硝基-5-氯-1H-吡唑
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1g，7.87mmol)溶于12mL无水THF，氮气氛围下冷却至-78℃，缓慢滴加6mL浓度为2mol/L的LDA，于-78℃、氮气氛围下继续搅拌1h；将六 氯乙烷(2.42g，10.2mmol)溶于12mL无水THF，缓慢滴加至以上反应液中，-78℃搅拌 2h，然后升至室温继续搅拌1h，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。有机相用氯化铵水溶液洗 (20mL×1)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到为黄色固体的1-甲基-4-硝基-5-氯-1H- 吡唑(691mg，54％)。
步骤3、制备(S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基 酯
将1-甲基-4-硝基-5-氯-1H-吡唑(485mg，3.0mmol)和(S)-3-叔丁基氧羰基氨基哌啶(781 mg，3.9mmol)溶于15mL乙醇，加入DIPEA(3.1g，24mmol)，加热回流，TLC监测至 反应完全。将反应液冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)， 得到为黄色油状液体的(S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(620 mg，63％)。
步骤4、制备(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基 酯
将(S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(600mg，1.84 mmol)、铁粉(824mg，14.7mmol)、氯化铵(591mg，11mmol)加入100mL圆底烧瓶中， 加入14mL乙醇和2mL水，60℃搅拌8h；然后补加铁粉(101mg，1.81mmol)，60℃搅 拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，滤液用60mL乙酸乙酯和60mL 10％磷酸钾溶液 稀释，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用水洗(25mL×2)，经 无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得 到为棕色油状液体的(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(380 mg，70％)。
本发明实施例3化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。ESI-MSm/z：406.6[M+H]+。
实施例4、(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例4化合物按照方法1制备，具体合成参考实施例1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.6Hz, 2H),3.82(s,3H),3.48-3.38(m,2H),3.33-3.25(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.02-1.90(m,1H), 1.89-1.74(m,2H),1.68-1.56(m,1H)。ESI-MS m/z：439.8[M-H]-。
实施例5、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
(S)-1-(2-氨基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000511
步骤1、制备(S)-1-(2-硝基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将1-氯-2-硝基苯(470mg，2.98mmol)、(S)-3-叔丁基氧羰基氨基哌啶(600mg，2.99mmol)溶于DMF，加入Pd/C(70mg)，于80℃、氮气氛围下搅拌，TLC监测至反应完全。 将反应液冷却至室温，过滤，将滤液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相 并用水洗(25mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为深褐色油状液 体的(S)-1-(2-硝基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗产物。所述的(S)-1-(2-硝基苯基)哌啶 -3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、制备(S)-1-(2-胺基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(2-硝基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗品溶于70mL乙醇，依次加入铁粉 (1.3g，23.84mmol)、氯化铵(957mg，17.88mmol)和3mL水，加热回流，TLC监测至 反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，加入适量水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相并用水洗(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层 析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的(S)-1-(2-胺基苯基)哌啶-3-基-胺基 甲酸叔丁基酯(322mg，两步产率37％)。
(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0001545921430000521
步骤1、制备(S)-1-(2-(2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)苯基)哌啶-3-基- 胺基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(2-氨基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(76mg，0.26mmol)、4-氯-2-苯基噻 唑并[4,5-c]吡啶(64mg，0.26mmol)溶于THF，依次加入Pd2(dba)3(7.6mg，0.008mmol)、 BINAP(10mg，0.016mmol)和t-BuOK(44mg，0.39mmol)，氮气氛围下、80℃搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用二氯甲烷/甲醇混合液(1:1)充分洗涤滤饼，减压浓 缩滤液。通过TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的(S)-1-(2-(2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(78mg，60％)。
步骤2、制备(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺
将(S)-1-(2-(2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(78 mg，0.15mmol)溶于4mL二氯甲烷，将反应瓶置于冰浴中冷却，加入1mL三氟醋酸，冰 浴条件下搅拌20min，然后升至室温继续反应，TLC监测至反应完全。减压浓缩反应液， 向残余物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用水洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用制备TLC分离纯化，得到为黄 色固体的(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(40mg，66％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),8.81(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.17-8.14(m,3H),7.67-7.63(m,2H),7.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.21(td,J＝7.6,1.2 Hz,1H),7.01(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.25-3.17(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.75-2.66(m,2H), 2.18-2.11(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.51-1.41(m,1H)。ESI-MS m/z：424.0[M+Na]+。
实施例6、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c] 吡啶-4-胺
本发明实施例6化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.46-7.38(m, 1H),7.27-7.11(m,4H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),3.34-3.28(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.99-2.90 (m,1H),2.80-2.64(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.48-1.36(m,1H)。ESI-MS m/z：460.1[M+Na]+。
实施例7、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶- 4-胺
(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000541
步骤1、制备5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮盐酸盐
将5-氨基-4,6-二氯嘧啶(2g，12.2mmol)溶于7mL DMSO，加入Na2S·9H2O(3.221g，13.4mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全。将反应瓶置于冰浴中，向反应液中加入10mL水，缓慢滴加浓盐酸将反应液pH调至弱酸性，反应液中产生大量沉淀，过滤反应液，用水 充分洗涤滤饼，收集固体并干燥，得到5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮盐酸盐粗产物(2.67g，约100％)。所述的5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮盐酸盐粗产物未经进一步纯化，直接用于下 一步反应。
步骤2、制备4-氯-5-氨基嘧啶
将5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮的盐酸盐化合物(2.67g)溶于25mL干燥甲醇，加入 25％氨水(2.5mL)和Raney Ni(2mL)，于80℃、氮气氛围下搅拌，TLC监测至反应完全。 反应液过滤，用甲醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液，用制备TLC分离纯化，得到为黄色固体的 4-氯-5-氨基嘧啶(156mg，9.9％)。
步骤3、制备(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将4-氯-5-氨基嘧啶(156mg，1.2mmol)和(S)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(288mg，1.44mmol)溶于8mL甲醇，加入DIPEA(186mg，1.44mmol)，回流搅拌，TLC监测至反应 完全。减压浓缩反应液，加入150mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)， 合并有机相并用水洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备TLC 分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄褐色油状液体的(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)哌啶-3- 基-胺基甲酸叔丁基酯(240mg，68％)。
本发明实施例7化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。ESI-MSm/z：404.3[M+H]+。
实施例8、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例8化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),3.68-3.61(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.23-3.07(m, 2H),2.96-2.89(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.47-1.38(m,1H)。ESI-MS m/z： 438.0[M-H]-。
实施例9、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
(S)-1-(3-胺基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000551
步骤1、制备(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将4-氯-3-硝基吡啶(475mg，3.0mmol)、(S)-3-叔丁基氧羰基吡咯烷(558mg，3.0mmol) 和DIPEA(464mg，3.59mmol)溶于20mL乙醇，室温搅拌12h。减压浓缩反应液之后，用乙酸乙酯溶解，水洗乙酸乙酯相(25mL×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅 胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到为黄色固体的(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡 咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(758mg，82％)。
步骤2、制备(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(616mg，2.0mmol)溶于20mL 乙醇，然后依次加入铁粉(896mg，16mmol)、氯化铵(642mg，12mmol)和2mL水， 90℃回流4h。反应液过滤，减压浓缩滤液，残余物中加入适量水，乙酸乙酯萃取(50mL× 3)，合并有机相并用水洗(25mL×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱 层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷 -3-基-胺基甲酸叔丁基酯(528mg，95％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.83(d,J＝6.4Hz, 1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.03(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.11-1.99(m,1H), 1.94-1.82(m,1H),1.39(s,9H)。
本发明实施例9化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.80(s,1H),8.16-8.13(m,2H),8.07(s,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.62-7.58(m,3H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),6.63(d,J＝5.6Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.60-3.55(m,3H),2.05-1.95(m,2H),1.79-1.70(m,1H)。ESI-MS m/z：388.8 [M+H]+。
实施例10、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例10化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ8.79(s,1H),8.02(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝5.6Hz, 1H),7.75-7.67(m,1H),7.41-7.37(m,3H),6.57(d,J＝6.0Hz,1H),3.59-3.52(m,4H),3.09-3.03 (m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.60-1.52(m,1H)。ESI-MS m/z：425.3[M+H]+。
实施例11、(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000561
步骤1、制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
将4-硝基-1H-吡唑(1130mg，9.99mmol)溶于15mL无水THF，将反应瓶置于冰浴 中冷却，缓慢加入NaH(600mg，25mmol)，升至室温搅拌2.5h，然后缓慢加入碘甲烷(3.84 g，20mmol)，继续搅拌1.5h，加入15mL饱和食盐水淬灭反应。减压浓缩反应液，用乙酸 乙酯萃取(50mL×3)，分离有机相，并依次用水、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸 钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(826mg，65％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.07(s,1H),3.99(s,3H)。
步骤2、制备1-甲基-4-硝基-5-氯-1H-吡唑
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.87mmol)溶于12mL无水THF，氮气氛围下冷却至-78℃，缓慢滴加6mL浓度为2mol/L的LDA，于-78℃、氮气氛围下继续搅拌1h；将 六氯乙烷(2.41g，10.2mmol)溶于12mL无水THF，缓慢滴加至上述反应液中，-78℃搅 拌2h，升至室温继续搅拌1h，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入20mL氯化铵水溶液 洗涤有机相，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩。通过硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到为黄色固体的1-甲基-4-硝基 -5-氯-1H-吡唑(691mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),3.82(s,3H)。
步骤3、制备(S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁 基酯
将1-甲基-4-硝基-5-氯-1H-吡唑(485mg，3.0mmol)和(S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷 (725mg，3.89mmol)溶于15mL乙醇，加入DIPEA(3.1g，24mmol)，加热回流，TLC 监测至反应完全。将反应液冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙 酯＝3:1)，得到为黄色油状液体的(S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(560mg，60％)。
步骤4、制备(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁 基酯
将(S)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(311mg，1.0 mmol)、铁粉(448mg，8mmol)、氯化铵(321mg，6mmol)加入100mL圆底烧瓶中， 再加入14mL乙醇和2mL水，60℃搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，滤液用60mL 乙酸乙酯和60mL 10％磷酸钾溶液稀释，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合 并有机相并用水洗(25mL×2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析 分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为棕色油状液体的(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑 -5-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(199mg，71％)。ESI-MS m/z：282.3[M+H]+。
本发明实施例11化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.24(brs,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.02-7.99(m,3H),7.54-7.51(m, 3H),7.13(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.48(dd,J＝ 10.4,4.4Hz,1H),3.34(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.09(dt,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.15-2.06(m,1H), 1.83-1.78(m,1H)。ESI-MS m/z：392.1[M+H]+。
实施例12、(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二 氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例12化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.27(brs,1H),8.17(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.50-7.43(m,1H), 7.16-7.10(m,3H),3.79(s,3H),3.74-3.68(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.43(dd,J＝10.8,3.6Hz, 1H),3.31(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.03(d,J＝10.8Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.88-1.81(m, 1H)。ESI-MS m/z：428.2[M+H]+。
实施例13、(S)-N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺
(S)-1-(2-氨基苯基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000581
步骤1、制备(S)-1-(2-硝基苯基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将1-氯-2-硝基苯(470mg，3mmol)、(S)-3-叔丁基氧基羰基吡咯烷(558mg，3mmol)溶于DMF，然后加入Pd/C(70mg)，氮气氛围下、80℃搅拌，TLC监测至反应完全。将 反应液冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用水洗(25mL ×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为深褐色油状液体的(S)-1-(2-硝基苯基)吡 咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗产物。所述的(S)-1-(2-硝基苯基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、制备(S)-1-(2-胺基苯基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(2-硝基苯基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗品溶于70mL乙醇，依次加入铁 粉(1.3g，24mmol)、氯化铵(963mg，18mmol)和2mL水，加热回流，TLC监测至反 应完全。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，向滤液中加入适量水，用乙酸乙酯萃 取(50mL×3)，合并有机相并用水洗(25mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的(S)-1-(2-胺基苯 基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(390mg，两步产率47％)。ESI-MS m/z：278.3[M+H]+。
本发明实施例13化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),3.76-3.68 (m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.09-3.03(m,2H),2.47-2.40(m,1H),1.88-1.79 (m,1H)。ESI-MS m/z：388.3[M+H]+。
实施例14、(S)-N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例14化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.98(brs,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.46-7.39 (m,1H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.22-7.12(m,4H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),3.88-3.81(m,1H), 3.50-3.44(m,1H),3.32-3.25(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.48-2.38(m,1H), 1.98-1.89(m,1H)。ESI-MS m/z：424.3[M+H]+。
实施例15、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000591
步骤1、制备5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮盐酸盐
将5-氨基-4,6-二氯嘧啶(2.0g，12.2mmol)溶于7mL DMSO，加入Na2S·9H2O(3.221g，13.4mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全。将反应瓶置于冰浴中，加入10mL水， 缓慢滴加浓盐酸将反应液pH调至弱酸性，反应液中产生大量沉淀，过滤反应液，用水充分 洗涤滤饼，收集固体，干燥，得到为淡黄色固体的5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮盐酸盐(2.67 g，约100％)。
步骤2、制备4-氯-5-氨基嘧啶
将5-氨基-6-氯嘧啶-4(1H)-硫酮盐酸盐粗品(2.67g)溶于25mL干燥甲醇，加入2.5mL 25％氨水和2mL Raney Ni，于80℃、氮气氛围下搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液， 用甲醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液，粗产品用制备TLC分离纯化，得到为黄色固体的4-氯-5- 氨基嘧啶(156mg，9.9％)。
步骤3、制备(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将4-氯-5-氨基嘧啶(156mg，1.2mmol)和(S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(268mg，1.44 mmol)溶于8mL甲醇，加入DIPEA(186mg，1.44mmol)，回流搅拌，TLC监测至反应 完全。减压浓缩反应液，加入150mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应液(50mL× 3)，合并有机相并用水洗(25mL×2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余 物通过TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄褐色油状液体的(S)-1-(5-氨基嘧啶 -4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(262mg，78％)。
本发明实施例15化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.10-8.06(m,2H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.53(m,3H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.65-3.59(m, 1H),3.49(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。ESI-MS m/z：388.1 [M-H]-。
实施例16、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例16化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.26 (d,J＝5.6Hz,1H),7.10(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.71-3.66(m,2H), 2.17-2.08(m,1H),1.96-1.86(m,1H)。ESI-MS m/z：426.3[M+H]+。
实施例17、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-4-胺
4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000601
将2-氯-3,4-二氨基吡啶(1.4g，9.75mmol)、苯甲醛(1.24g，11.68mmol)和14mL 硝基苯加入三口瓶中，于175℃、氮气氛围下反应至反应体系颜色由红棕色变为墨绿色。将 反应冷却至室温，加入蒙脱石(7g)，升温至175℃继续反应，TLC检测至反应完全。将 反应液冷却至室温，过滤反应液，用甲醇充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯 化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到为黄色固体的4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(691mg，31％)。ESI-MS m/z：228.2[M-H]-。
本发明实施例17化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例1来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝6.4Hz,2H),8.05(d,J＝ 5.6Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),3.39-3.28(m, 1H),3.23-2.79(m,4H),2.14-1.89(m,3H),1.67-1.49(m,1H)。ESI-MS m/z：408.1[M+Na]+。
实施例18、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-胺
4-氯-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000611
步骤1、制备4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑
将硫代苯甲酰胺(400mg，2.9mmol)溶于乙醇/四氢呋喃(质量比＝10g：8g)混合溶液，加热至65℃，加入1，3-二氯丙酮(405mg，3.19mmol)，升温至85℃回流过夜，TLC 监测反应完毕。减压除去溶剂，残余物用50mL乙酸乙酯溶解并用NaHCO3水溶液洗，有 机相经无水NaSO4干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)， 得到为浅黄色澄清液体的4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(264mg，43％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.97(dd,J＝6.8,2.8Hz,2H),7.48-7.45(m,3H),7.33(s,1H),4.78(s,2H)。ESI-MS m/z：210.0[M+H]+。
步骤2、制备4-(碘甲基)-2-苯基-1,3-噻唑
将4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(257mg，1.22mmol)溶于5g碳酸二甲酯(DMC)，加入NaI(202mg，1.35mmol)，升温至90℃回流反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩， 残余物用乙酸乙酯溶解(20mL)并用饱和氯化钠溶液洗，分离有机相，有机相经无水NaSO4干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到为浅黄色固 体的4-(碘甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(194mg，53％)。ESI-MS m/z：302.1[M+H]+。
步骤3、制备2-苯基-1,3-噻唑-4-甲醛
将4-(碘甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(415mg，1.38mmol)与乌洛托品(213mg，1.52mmol) 加入单口圆底烧瓶，再加入50％乙酸水溶液(5g)，115℃回流反应4h。将反应液冷却至80℃， 加入2mL浓盐酸，继续加热反应15min，然后将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，有机相依次用NaHCO3水溶液(50mL×1)和纯水(50mL×1)洗，无水NaSO4干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到为黄色固体 的2-苯基-1,3-噻唑-4-甲醛(114mg，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.19(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.53-7.48(m,3H)。ESI-MS m/z：227.9[M+K]+。
步骤4、制备3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)丙烯酸
将2-苯基-1,3-噻唑-4-甲醛(107mg，0.56mmol)与丙二酸(118mg，1.13mmol)加入单口圆底烧瓶，再加入吡啶(2mL)和哌啶(0.2mL)，85℃搅拌反应30min；升温至110℃ 回流反应3h。将反应液倾入20mL冰水中，调节pH值至1～2，用乙酸乙酯萃取(50mL× 3)，分离有机相，有机相用无水NaSO4干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(二 氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到为黄色固体的3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)丙烯酸(110mg，85％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝7.3,2.3Hz,2H),7.84(s,1H),7.57-7.49(m,3H), 7.27(d,J＝15.5Hz,1H),6.67(d,J＝15.6Hz,1H)。ESI-MS m/z：230.1[M-H]-。
步骤5、制备3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)叠氮化丙烯酸
3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)丙烯酸(92.4mg，0.40mmol)溶于2mL丙酮，加入三乙胺(54 mg，0.53mmol)，将反应液冷却至0℃，缓慢加入氯甲酸乙酯(54.2mg，0.50mmol)，搅拌30min后缓慢加入NaN3(24.2mg，0.37mmol)，0℃搅拌反应2h。过滤反应液，减压浓缩 滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到为黄色固体的 3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)叠氮化丙烯酸(53mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.98 (m,2H),7.71(d,J＝15.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.52-7.47(m,3H),6.90(d,J＝15.3Hz,1H)。ESI-MS m/z：255.2[M-H]-。
步骤6、制备2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)叠氮化丙烯酸(348mg，1.36mmol)溶于二苯醚(3g，17.6 mmol)，通氮气换气，220℃反应15h。过滤反应液，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到为白色固体的2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(63mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.11(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),8.01(s,1H),7.66-7.56(m,3H),7.49(d,J＝7.1Hz,1H),6.92(d, J＝7.1Hz,1H)。ESI-MS m/z：251.4[M+Na]+。
步骤7、制备4-氯-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶
将2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(200mg，0.88mmol)和三氯氧磷(5mL)加入干燥的单口圆底烧瓶，通氮气换气，135℃反应2h。冷却至室温，将反应液倾入20mL冰 水中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗并经无水NaSO4干燥， 过滤并减压浓缩有机相。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到为黄色固体 的4-氯-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶(66mg，30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J＝5.6 Hz,1H),8.23-8.16(m,2H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.69-7.55(m,3H)。ESI-MS m/z：247.1 [M+H]+。
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺的制 备
Figure BDA0001545921430000631
步骤1、制备(S)-叔丁基(1-(3-((2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)氨基)吡啶-4- 基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯
将4-氯-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶(145mg，0.59mmol)、(S)-叔丁基(1-(3-氨基吡啶-4- 基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(172mg，0.59mmol)和Pd2(dba)3(16mg，0.018mmol)、BINAP(22mg，0.036mmol)、K2CO3(326mg，2.36mmol)加入到封管中，并用四氢呋喃溶解。氮 气换气，密封，置于80℃搅拌16h，TLC监测反应完成。反应液抽滤，用二氯甲烷/甲醇混 合液(1:1)洗涤滤饼，收集滤液，减压蒸出溶剂，粗产品用制备TLC分离，得到为黄色固 体的(S)-叔丁基(1-(3-((2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(36mg，产率12％)。
步骤2、制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-胺
将(S)-叔丁基(1-(3-((2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸 酯(36mg，0.07mmol)溶于4mL二氯甲烷，置于冰浴中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌20min 后移除冰浴，室温下搅拌1h，TLC监测反应完成。减压蒸出溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液 150mL，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，清水洗涤(50mL x 1)，收集有机相，减压蒸干，粗 产品用制备TLC分离，得到为黄色固体的(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺(15mg，产率52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.19(d,J＝ 5.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.57-7.38(m,4H),6.92(d,J＝5.6 Hz,1H),3.42-3.19(m,4H),2.85-2.77(m,1H),2.03-1.76(m,4H),1.54-1.44(m,1H)。ESI-MS m/z：403.4[M+H]+。
实施例19、(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1H-咪 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure BDA0001545921430000641
步骤1、制备(S)-叔丁基(1-(1-甲基-4-((2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基) 氨基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯
将4-氯-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(230mg，1mmol)、(S)-叔丁基(1-(4-氨基-1-甲基 -1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(295mg，1mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、 Xantphos(35mg，0.06mmol)、t-BuOK(168mg，1.5mmol)加入到封管中，并用甲苯溶 解。氮气换气，置于80℃搅拌14h，TLC监测原料不再反应。反应液抽滤，用二氯甲烷/甲醇混合液(1:1)洗涤滤饼，收集滤液，减压蒸出溶剂，粗产品用制备TLC分离(二氯甲烷： 甲醇＝10:1)，得到为黄色固体的(S)-叔丁基(1-(1-甲基-4-((2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基) 氨基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(160mg，产率32.8％)。
步骤2、制备(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
将(S)-叔丁基(1-(1-甲基-4-((2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)哌啶 -3-基)氨基甲酸酯(160mg，0.3mmol)溶于4mL二氯甲烷，置于冰浴中，加入三氟乙酸(1 mL)，搅拌20min后移除冰浴，室温下搅拌1h，TLC监测反应完成。减压蒸出溶剂，加入 饱和碳酸氢钠溶液150mL，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，清水洗涤(50mL x 1)，收集有机相，蒸出溶剂，粗产品用制备TLC分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，得到为黄色固体的 (S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(23mg， 产率18.1％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.18-8.14(m,2H),7.69(d,J＝5.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.29(s,1H),6.85(d,J＝6.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.25-3.15(m,1H),3.18-2.78(m,4H),1.77-1.45(m,2H),1.28-1.14(m,2H)。ESI-MS m/z：389.5 [M+H]+。
实施例20、(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-胺
Figure BDA0001545921430000651
步骤1、制备(S)-叔丁基(1-(1-甲基-4-((2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨 基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯
将4-氯-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶(160mg，0.65mmol)、(S)-叔丁基(1-(4-氨基-1-甲基-1H- 吡唑-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(192mg，0.65mmol)和Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、 Xantphos(23mg，0.04mmol)、K2CO3(269mg，1.95mmol)加入到封管中，并用四氢呋 喃溶解。氮气换气，密封，置于80℃搅拌16h，TLC监测原料不再反应。反应液抽滤，用 二氯甲烷/甲醇混合液(1:1)洗涤滤饼，收集滤液，减压蒸出溶剂，粗产品用制备TLC分离， 得到为棕色固体的(S)-叔丁基(1-(1-甲基-4-((2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5- 基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(54mg，产率16.5％)。
步骤2、制备(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺
将(S)-叔丁基(1-(1-甲基-4-((2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-3- 基)氨基甲酸酯(54mg，0.11mmol)溶于4mL二氯甲烷，置于冰浴中，加入三氟乙酸(1mL)， 搅拌20min后移除冰浴，室温下搅拌1h，TLC监测反应完成。减压蒸出溶剂，加入饱和碳 酸氢钠溶液150mL，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，清水洗涤(50mL x 1)，收集有机相， 蒸出溶剂，粗产品用制备TLC分离，得到为黄色固体的(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺(29mg，产率67％)。1H NMR(400MHz,MeOD) δ8.11-8.05(m,3H),7.63-7.54(m,3H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),3.83(s,3H), 3.44-3.35(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.03-1.81(m,2H),1.77-1.69(m,1H), 1.55-1.44(m,1H)。ESI-MS m/z：406.3[M+H]+。
实施例21、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 4-胺
本发明实施例21化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。ESI-MS m/z：385.3[M+H]+。
实施例22、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
本发明实施例22化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.38-8.32(m,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.14-9.11(m,2H),7.58-7.50(m, 3H),7.47(d,J＝5.6Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.02(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.30-3.21(m,1H), 3.20-3.13(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.90(m,1H), 1.82-1.71(m,1H)，1.55-1.41(m,1H)。ESI-MS m/z：402.3[M+H]+。
实施例23、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-4-胺
本发明实施例23化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),8.56(s,1H),8.20-8.13(m,2H),7.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),3.74-3.41(m,4H),2.14-2.01(m, 1H),1.90-1.71(m,2H),1.64-1.51(m,1H)。ESI-MS m/z：387.2[M+H]+。
实施例24、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例24化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.34(s,1H),8.18-8.15(m,2H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.66-7.58(m,3H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.48-3.41(m, 1H),3.31-3.23(m,2H),2.23-1.98(m,2H),1.67-1.57(m,2H)。ESI-MS m/z：404.3[M+H]+。
实施例25、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-4-胺
本发明实施例25化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝0.8Hz,1H),8.24(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.8 Hz,2H),7.78(d,J＝6.0Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.14-7.12(m,2H),4.20-4.15(m,1H), 4.01-3.84(m,4H),2.46-2.37(m,1H),2.23-2.12(m,1H)。ESI-MS m/z：372.8[M+H]+。
实施例26、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例26化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ8.23-8.17(m,2H),8.16-8.12(m,2H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.55(m, 3H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.02(q,J＝6.0Hz,1H),3.94-3.85(m,2H), 3.80-3.71(m,2H),2.39-2.30(m,1H),2.13-2.05(m,1H)。ESI-MS m/z：389.3[M+H]+。
实施例27、(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例27化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例19来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ8.18-8.14(m,2H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.59-7.52(m, 2H),7.52-7.45(m,1H),6.82(d,J＝5.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.42-3.31(m, 2H),3.27-3.20(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.87-1.79(m,1H)。ESI-MS m/z：375.1[M+H]+。
实施例28、(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻唑 并[5,4-c]吡啶-4-胺
本发明实施例28化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例20来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.03-7.99(m,2H),7.55(s,1H),7.52-7.43(m,3H), 7.32(d,J＝6.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.78-3.72(m,1H),3.61-3.51(m,2H),3.26-3.17(m,2H), 2.13-2.03(m,1H),1.96-1.84(m,1H)。ESI-MS m/z：392.3[M+H]+。
实施例29、(S)-N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例29化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。ESI-MS m/z：371.0[M+H]+。
实施例30、(S)-N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡啶-4- 胺
本发明实施例30化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.09-7.97(m,2H),7.78(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H), 7.59-7.39(m,4H),7.15(ddd,J＝8.5,7.3,1.6Hz,1H),7.07-6.94(m,2H),3.65-3.57(m,1H), 3.44-3.34(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.99(dd,J＝9.5,4.4Hz,1H),2.27-2.15(m,1H),1.72-1.56 (m,3H)。ESI-MS m/z：388.3[M+H]+。
实施例31、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-4-胺
Figure BDA0001545921430000681
步骤1：将(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(257mg，0.92 mmol)、4-氯-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(212mg，0.92mmol)溶于四氢呋喃，依次加 入Pd(OAc)2(6mg，0.028mmol)、Xantphos(32mg，0.056mmol)和t-BuOK(155mg，1.38mmol)，氮气氛围下、80℃搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用二氯甲烷/ 甲醇混合液(1:1)充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。通过TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇 ＝10:1)，得到为黄色粉末固体的(S)-{1-[(5-(2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺)-嘧啶-4-基)]-吡咯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg，18.4％)。
步骤2：将(S)-{1-[(5-(2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺)-嘧啶-4-基)]-吡咯-3-基}-氨 基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)溶于6mL二氯甲烷，将反应瓶置于冰浴中冷却，加入 1.5mL三氟醋酸，冰浴条件搅拌20min，升至室温继续反应，TLC检测至反应完全。减压 浓缩反应液，残留物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗合并有机相(10mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过TLC制备薄层分离 纯化，得到为黄色固体的(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺(35mg，55.3％)。ESI-MS m/z：371.14[M-H]-。
实施例32、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基噻唑并[5,4-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例32化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ8.53(s,1H),8.18-8.14(m,3H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.65-7.56(m,3H), 7.43(d,J＝5.6Hz,1H),4.14-4.03(m,1H),3.97-3.82(m,4H),2.37-2.86(m,1H),2.09-1.99(m, 1H)。ESI-MS m/z：390.2[M+H]+。
实施例33、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基恶唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
4-氯-2-苯基-恶唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000691
步骤1、制备3-氨基-4-羟基吡啶
将4-羟基-3-硝基吡啶(2.8g，20.0mmol)溶于150mL甲醇，加入280mg Pd/C，氢气置换反应瓶中的空气，持续通入氢气，室温搅拌，TLC监测至反应完全。抽滤反应液，甲 醇洗涤滤饼，收集滤液并减压浓缩，得到为深橘色油状液体的3-氨基-4-羟基吡啶(1.98g，90％)。
步骤2、制备N-(4-羟基吡啶-3-基)苯甲酰胺
将苯甲酸(2.015g，16.5mmol)溶于60mL THF，依次加入EDCI(3.163g，16.5mmol)、HOAT(2.244g，16.5mmol)和3.5mL三乙胺，室温搅拌2h，得到活化酯；将反应液减压 浓缩，得到的固体残余物溶于15mL DMF。将3-氨基-4-羟基吡啶溶于25mL DMF，缓慢加 入活化酯的DMF溶液中，室温搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液倾入350mL水中， 用乙酸乙酯萃取，有机相用150mL水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残 余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到为白色固体的N-(4-羟基吡 啶-3-基)苯甲酰胺(2.1g，59％)。
步骤3、制备2-苯基恶唑[4,5-c]并吡啶
将N-(4-羟基吡啶-3-基)苯甲酰胺(2.1g，9.8mmol)溶于230mL二氯甲烷，再依次加入六氯乙烷(5.802g，24.5mmol)、三苯基膦(7.714g，29.4mmol)和10.9mL TEA，室温 搅拌，TLC监测至反应完全。向反应液中加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，分离 二氯甲烷层，用二氯甲烷萃取水相(150mL×3)，合并有机相并用水洗(200mL×2)，经 无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到 为浅黄色固体的2-苯基恶唑[4,5-c]并吡啶(1.4g，73％)。
步骤4、制备2-苯基恶唑[4,5-c]并吡啶-5-氧化物
将2-苯基恶唑[4,5-c]并吡啶(1.4g，7.13mmol)溶于40mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA (1.726g，10.0mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入100mL 1M K2CO3溶液淬 灭反应。向反应液中加入200mL饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，分离有 机相并用水洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的2- 苯基恶唑[4,5-c]并吡啶-5-氧化物粗产物。所述的2-苯基恶唑[4,5-c]并吡啶-5-氧化物粗产物未经进一步纯化，直接投入下一步反应。
步骤5、制备4-氯-2-苯基-恶唑并[4,5-c]吡啶
将2-苯基恶唑[4,5-c]并吡啶-5-氧化物粗品溶于20mL三氯氧磷，90℃搅拌，TLC监测 至反应完全。减压浓缩反应液，将反应瓶置于冰浴中冷却，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直 到无气泡产生；用乙酸乙酯萃取反应液(150mL×3)，合并有机相，有机相用水洗(200mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤有机相并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到为浅黄色固体的4-氯-2-苯基-恶唑并[4,5-c]吡啶(1.22g，两步产率74％)。
本发明实施例33化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.24-8.18(m,4H),7.95(brs,1H),7.56-7.55(m,3H),7.07(d,J ＝6.0Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),3.34-3.25(m,1H),3.21-3.12(m,1H),3.11-3.03(m,1H), 2.89-2.81(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.59-1.45(m,1H)。 ESI-MS m/z：387.4[M+H]+。
实施例34、(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基恶唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例34化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例19来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.25-8.20(m,2H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.58-7.53(m,3H), 6.96(d,J＝5.6Hz,1H),6.73(brs,1H),3.76(s,3H),3.27(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),3.15-3.07(m, 1H),3.05-2.95(m,2H),2.81(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),1.92-1.78(m,2H),1.69-1.58(m,1H), 1.25-1.17(m,1H)。ESI-MS m/z：388.2[M-H]-。
实施例35、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基恶唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例35化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.86-8.74(m,2H),8.29-8.14(m,3H),7.63-7.48(m,3H),7.26-7.12(m,2H), 7.10-6.95(m,2H),3.38-3.24(m,1H),3.20-3.06(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.88-2.78(m,1H), 2.75-2.64(m,1H),2.10-1.86(m,3H),1.64-1.44(m,1H)。ESI-MS m/z：386.4[M+H]+。
实施例36、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基恶唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例36化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.60(s,1H),8.23-8.18(m,3H),7.62-7.54(m,3H),7.11(d,J＝ 6.0Hz,1H),3.56-3.46(m,2H),3.31-3.19(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.03-1.91(m,2H), 1.83-1.74(m,1H),1.58-1.50(m,1H)。ESI-MS m/z：388.4[M+H]+。
实施例37、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基恶唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例37化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.22-8.17(m,3H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.52(m,3H), 6.99(d,J＝5.6Hz,1H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),3.71-3.59(m,3H),3.52-3.46(m,1H),3.30-3.22 (m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.75-1.66(m,1H)。ESI-MS m/z：373.3[M+H]+。
实施例38、(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基恶唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
本发明实施例38化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例19来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.00(brs,1H),8.22-8.08(m,4H),7.59-7.50(m,3H),6.90(d,J＝6.0Hz, 1H),3.79(s,3H),3.61-3.45(m,2H),3.38-3.29(m,1H),3.10(d,J＝10.8Hz,1H),2.19-2.05(m, 2H)，1.93-1.84(m,1H)。ESI-MS m/z：376.1[M+H]+。
实施例39、(S)-N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-苯基恶唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺
本发明实施例39化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(brs,1H),8.24-8.15(m,3H),7.59-7.51(m, 3H),7.20-7.12(m,2H),7.03-6.98(m,2H),3.81-3.72(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.16-3.02(m, 3H),2.53-2.41(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。ESI-MS m/z：372.4[M+H]+。
实施例40、(S)-N-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2-苯基恶唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例40化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.31(s,1H),8.23-8.17(m,2H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),6.83(brs,1H),3.93-3.84(m,2H),3.77-3.70(m,1H), 3.64-3.58(m,1H),3.47(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.73-1.66(m,1H)。ESI-MS m/z：372.2[M-H]-。
实施例41、N4-环己烷基-N3-(2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吡啶-3,4-二胺
N4-环己基-吡啶-3,4-二胺的制备
Figure BDA0001545921430000721
步骤1、制备N-环己基-3-硝基吡啶-4-胺
依次将化合物4-氯-3硝基吡啶(0.8g，5.05mmol)、环己胺(0.5g，5.04mmol)和DIPEA (0.65g，5.03mmol)加入圆底烧瓶，再加入18mL甲醇，于氮气氛围下室温搅拌，TLC 监测至反应完全。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并 用水洗(20mL×2)，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚： 乙酸乙酯＝1:1)，得到为深黄色油状液体的N-环己基-3-硝基吡啶-4-胺(0.66g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.19(brs,1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.48-1.30(m,6H)。ESI-MS m/z： 222.7[M+H]+。
步骤2、制备N4-环己基-吡啶-3,4-二胺
将N-环己基-3-硝基吡啶-4-胺(0.66g，2.99mmol)溶于40mL乙醇，加入铁粉(1.34g， 24.0mmol)和NH4Cl(959mg，17.92mmol)，于90℃、氮气氛围下搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用乙醇充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到为深黄色油状液体的N4-环己基-吡啶-3,4-二胺(426mg，74％)。ESI-MS m/z：192.3[M+H]+。
本发明实施例41化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.14-8.08(m,2H),8.01(d,J＝5.6Hz, 1H),7.58-7.51(m,3H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.66(d,J＝5.6Hz,1H),4.94(d,J＝6.8Hz,1H), 3.48-3.38(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.47-1.33(m,2H), 1.26-1.16(m,3H)。ESI-MS m/z：402.3[M+H]+。
实施例42、N-(4-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺
1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶4-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000731
步骤1、制备1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶4-基-胺基甲酸叔丁基酯
依次将4-氯-3-硝基吡啶(800mg，5.05mmol)、哌啶4-胺基甲酸叔丁基酯(1.01g，5.04 mmol)和DIEPA(652mg，5.04mmol)加入圆底烧瓶，再加入25mL甲醇，室温搅拌，TLC 监测至反应完全。向反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用 水洗(20mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤有机相并减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石 油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到为黄色固体的1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶4-基-胺基甲酸叔丁基酯(1.7g，近100％)。
步骤2、制备1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基-胺基甲酸叔丁基酯
将1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶4-基-胺基甲酸叔丁基酯(1.7g,5.27mmol)溶于15mL乙 醇，依次加入铁粉(2.3g，41.18mmol)、氯化铵(1.7g，31.78mmol)和3mL水，90℃搅 拌，TLC监测至反应完全。反应液中加入适量NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)， 合并有机相并用水洗(20mL×2),经无水硫酸钠干燥，过滤有机相并减压浓缩。硅胶柱层 析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1，含2％氨水)，得到为棕色固体的1-(3-胺基吡啶-4-基) 哌啶-4-基-胺基甲酸叔丁基酯(1.0g，65％)。ESI-MS m/z：315.1[M+Na]+。
本发明实施例42化合物按照方法1制备，具体合成参考实施例5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),8.64(brs,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),8.12-8.05 (m,2H),7.57-7.50(m,3H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),3.33-3.24(m,2H), 3.20-3.11(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.93(m,2H), 1.47-1.34(m,1H)。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。
实施例43、N-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-(3-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430000741
步骤1、制备4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-胺基甲酸叔丁基酯
依次将4-氯-3硝基吡啶(1.0g，6.31mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.17g，6.28mmol)和DIPEA(0.815g，6.30mmol)加入圆底烧瓶，再加入20mL EtOH，于氮气氛围下、常温 搅拌，TLC检测至反应完全。减压浓缩反应液，硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 ＝2：1)，得到为黄色固体的4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-胺基甲酸叔丁基酯(1.4g，72％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(d,J＝6.0Hz,1H), 3.68-3.59(m,4H),3.32-3.18(m,4H),1.50(s,9H)。ESI-MS m/z：309.1[M+H]+。
步骤2、制备4-(3-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-胺基甲酸叔丁基酯
将4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-胺基甲酸叔丁基酯(1.94g，6.30mmol)溶于40mL乙醇， 依次加入铁粉(2.82g，50.4mmol)和NH4Cl(2.02g，37.8mmol)，于90℃、氮气氛围下搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用乙醇充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。硅胶柱 层析分离纯化，得到为黄色固体的4-(3-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-胺基甲酸叔丁基酯(981mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),3.75(m,2H),3.63-3.57(m,4H),3.01-2.91(m,4H),1.51(s,9H)。ESI-MS m/z：301.2 [M+Na]+。
本发明实施例43化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.64(brs,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝5.6Hz, 1H),8.12-8.09(m,2H),7.58-7.52(m,3H),7.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H), 3.25-3.17(m,4H),3.09-3.01(m,4H)。ESI-MS m/z：389.2[M+H]+。
实施例44、N-(4-吗啉基吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-吗啉基-3-氨基吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000751
步骤1、制备4-(3-硝基吡啶-4-基)吗啉
依次将4-氯-3-硝基吡啶(1.0g，6.31mmol)、吗啉(0.55g，6.31mmol)和DIPEA(0.82g，6.34mmol)加入圆底烧瓶，再加入20mL乙醇，于常温、氮气氛围下搅拌，TLC监测 至反应完全。减压浓缩反应液，得到4-(3-硝基吡啶-4-基)吗啉粗产物(1.25g)。所述的4-(3- 硝基吡啶-4-基)吗啉粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：210.2 [M+H]+。
步骤2、制备4-吗啉基-3-氨基吡啶
将4-(3-硝基吡啶-4-基)吗啉粗品(1.25g，5.97mmol)溶于74mL乙醇，依次加入铁粉 (2.68g，47.8mmol)和NH4Cl(1.92g，35.8mmol)，于90℃、氮气氛围下搅拌，TLC监 测至反应完全。过滤反应液，用乙醇充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二 氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到为黑色固体的4-吗啉基-3-氨基吡啶(1.02g，95％)。ESI-MS m/z：180.2[M+H]+。
本发明实施例44化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.65(brs,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz, 1H),8.13-8.08(m,2H),7.59-7.54(m,3H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H), 4.08-3.99(m,4H),3.14-3.05(m,4H)。ESI-MS m/z：390.1[M+H]+。
实施例45、N4-环丙烷基-N3-(2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吡啶-3,4-二胺
N4-环丙基-吡啶-3,4-二胺的制备
Figure BDA0001545921430000761
步骤1、制备N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺
依次将4-氯-3-硝基吡啶(1.0g，6.31mmol)、环丙基胺(0.36g，6.30mmol)和DIPEA(0.815g，6.30mmol)加入圆底烧瓶，再加入20mL乙醇，于常温、氮气氛围下搅拌，TLC 监测至反应完全。过滤反应液，用甲醇充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化 (石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到为淡黄色固体的N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺(1.17g，近100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.20(brs,1H),7.17(d,J＝6.4Hz,1H),2.68-2.62(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.77-0.70(m,2H)。ESI-MS m/z：180.7 [M+H]+。
步骤2、制备N4-环丙基吡啶-3,4-二胺
将N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺(1.17g，6.53mmol)溶于80mL乙醇，依次加入铁粉(2.9 g，52.2mmol)和NH4Cl(2.1g，39.2mmol)，再加入8.9mL水，于90℃、氮气氛围下搅 拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用乙醇充分洗涤滤饼，滤液经无水硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩，得到为淡黄色固体的N4-环丙基吡啶-3,4-二胺(487mg，51％)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ7.63(s,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),5.77(s,1H), 4.52(s,2H),2.42-2.36(m,1H),0.77-0.72(m,2H),0.45-0.40(m,2H)。ESI-MS m/z：172.2 [M+Na]+。
本发明实施例45化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),8.01(d,J＝5.6Hz, 1H),7.59-7.51(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.36(brs,1H),2.60-2.53(m, 1H),0.84-0.79(m,2H),0.59-0.55(m,2H)。ESI-MS m/z：358.1[M-H]-。
实施例46、N4-环戊烷基-N3-(2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吡啶-3,4-二胺
N4-环戊基-吡啶-3,4-二胺的制备
Figure BDA0001545921430000771
步骤1、制备N-环戊基-3-硝基吡啶-4胺
依次将4-氯-3-硝基吡啶(1.0g，6.31mmol)、环戊基胺(537mg，6.31mmol)和DIPEA(815mg，6.30mmol)加入圆底烧瓶，再加入20mL乙醇，于常温、氮气氛围下搅拌，TLC 监测至反应完全。过滤反应液，用甲醇充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到为淡黄色固体的N-环戊基-3-硝基吡啶-4胺(1.0g，76％)。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(brs，1H),6.72(d,J＝6.2Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),2.16-2.07(m,2H),1.86-1.58(m,6H)。ESI-MS m/z：208.2 [M+H]+。
步骤2、制备N4-环戊基-吡啶-3,4-二胺
将N-环戊基-3-硝基吡啶-4胺(1.0g，4.82mmol)溶于80mL乙醇，加入8.9mL H2O，再依次加入铁粉(2.16g，38.6mmol)和NH4Cl(1.55g，28.9mmol)，于90℃、氮气氛围 下搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用乙醇充分洗涤滤饼，滤液经无水硫酸镁干 燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到为淡 黄色固体的N4-环戊基-吡啶-3,4-二胺(800mg，94％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.76 (d,J＝6.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝6.4Hz,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),6.03(brs,2H), 4.19(s,1H),4.04-3.93(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.78-1.62(m,4H),1.62-1.52(m,2H)。ESI-MS m/z：178.9[M+H]+。
本发明实施例46化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.15-8.08(m,2H),8.00(d,J＝6.0Hz, 1H),7.58-7.52(m,3H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(d,J＝5.6Hz,1H),5.00(d,J ＝6.0Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.76-1.59(m,4H),1.58-1.48(m,2H)。 ESI-MS m/z：386.1[M-H]-。
实施例47、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环己烷基噻唑并[4,5-c] 吡啶-4-胺
4-氯-2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000781
步骤1、制备3-氨基-4-巯基吡啶
将4-氯-3-硝基吡啶(16.5g,104.1mmol)溶于220mL乙醇，室温条件下缓慢加入浓HCl(8.67mL)，搅拌10min后，冰浴条件下缓慢加入70％的NaHS·H2O溶液。室温反应 1h后，加入40mL保险粉(24.38g，140.01mmol)水溶液，80℃反应过夜。减压浓缩反应 液，用甲醇溶解残余物(50mL)并过滤，减压浓缩滤液，继续用甲醇溶解残余物并过滤， 减压浓缩滤液，得到3-氨基-4-巯基吡啶粗产物(44g)。所述的3-氨基-4-巯基吡啶粗产物未 经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、制备2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶
将3-氨基-4-巯基吡啶粗品(8g)溶于30mL环己基甲酸中，120℃回流过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩反应液，用饱和NaHCO3水溶液将pH调至7～8，用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤有机相并减压浓缩。 残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到为白色固体的2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶(2.7g，两步产率65％)。ESI-MS m/z：219.3[M+H]+。
步骤3、制备2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶(2.7g，12.37mmol)溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(3.21g，18.6mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完毕。用饱和NaHCO3溶液将 反应液pH调至7～8，二氯甲烷萃取，有机相经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到 2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物(860mg)。所述的2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4、制备4-氯-2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物(860mg)和POCl3(15mL)加入单口玻璃烧 瓶，90℃反应过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩反应液，用饱和NaHCO3水溶液将反应 液pH调至7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，经无水MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化，得到为白色固 体的4-氯-2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶(670mg，21％)。ESI-MS m/z：253.2[M+H]+。
本发明实施例47化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.55(brs,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.6Hz, 1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),3.23-3.13(m,1H), 3.06-2.95(m,1H),2.86-2.67(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.95-1.38(m,10H), 1.33-1.88(m,1H)。ESI-MS m/z：409.2[M+H]+。
实施例48、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙烷基噻唑并[4,5-c] 吡啶-4-胺
4-氯-2-环丙基噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000791
步骤1、制备2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶
将3-氨基-4-巯基吡啶(240mg,1.90mmol)溶于6mL环丙基甲酸，置于封管中，100℃回流过夜，TLC监测反应完毕。用饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经无水 硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化，得到为黄色油状液体的 2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶(78mg，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝0.8Hz, 1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(dd,J＝5.4,1.0Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.30-1.25(m,2H)。ESI-MS m/z：177.1[M+H]+。
步骤2、制备2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶(5.304g,30.1mmol)和MCPBA(7.7g,44.6mmol)溶于40mL DCM，室温反应3h，TLC监测反应完毕。用饱和NaHCO3溶液将反应液pH调至 7～8，二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物(1.29 g)。所述的2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备4-氯-2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-环丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物溶于10mL POCl3，90℃回流过夜,TLC监测反 应完毕。减压浓缩反应液,用饱和NaHCO3水溶液将反应液pH调至7～8，再用乙酸乙酯萃 取，分离有机相并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩有机相。硅胶柱层析分离纯化，得到 为黄色固体的4-氯-2-环己基噻唑并[4,5-c]吡啶(250mg，18％)。
本发明实施例48化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.45(brs,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝5.6Hz, 1H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),3.26-3.12(m,2H),3.03-2.94(m,1H), 2.74-2.57(m,3H),2.05-1.94(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.49-1.36(m,1H), 1.33-1.25(m,2H),1.24-1.17(m,2H)。ESI-MS m/z：367.3[M+H]+。
实施例49、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
4-氯-2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000801
步骤1、制备3-氨基-4-巯基吡啶
将4-氯-3-硝基吡啶(6.0g,37.8mmol)溶于80mL乙醇，室温条件下缓慢加入浓HCl(3.28mL)，搅拌10min后，冰浴条件下缓慢加入70％的NaHS·H2O水溶液。室温反应1h 后，加入40mL保险粉(24.38g，140.01mmol)水溶液，80℃反应过夜，TLC监测反应完 毕。减压浓缩反应液，用甲醇溶解残余物并过滤，减压浓缩滤液，继续用甲醇溶解残余物并 过滤，减压浓缩滤液，得到3-氨基-4-巯基吡啶粗产物(20g)。所述的3-氨基-4-巯基吡啶粗 产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2、制备2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶
将3-氨基-4-巯基吡啶(4g,31.7mmol)加入反应瓶，然后加入30mL乙酸，100℃回流过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩反应液，用饱和NaHCO3水溶液调反应液pH至7～8， 乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相依次用水和饱和NaCl水溶液洗，经无水MgSO4干燥, 过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化，得到为白色固体的2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶(430mg，9％)。
步骤3、制备2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶(430mg，2.87mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，缓慢加入MCPBA(742mg，4.3mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完毕。用饱和NaHCO3水溶液 调反应液pH至7～8，二氯甲烷萃取，分离有机相并经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩有 机相，得到2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物(320mg)。所述的2-甲基噻唑并[4,5-c] 吡啶-5-氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4、制备4-氯-2-甲基噻唑并[4.5-c]吡啶
将2-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物(320mg，1.92mmol)和POCl3(15mL)加入反应瓶，90℃反应过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩反应液，用饱和NaHCO3水溶液调节 反应液pH至7～8，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相依次用水和饱和NaCl水溶液洗， 经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化，得到为白色固 体的4-氯-2-甲基噻唑并[4.5-c]吡啶(209mg，两步产率40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),2.93(s,3H)。ESI-MS m/z：185.1[M+H]+。
本发明实施例49化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ9.61(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝ 5.6Hz,1H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.93-2.86(m,5H), 2.17-2.06(m,1H),2.02-1.83(m,2H),1.67-1.58(m,1H)。ESI-MS m/z：341.3[M+H]+。
实施例50、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-乙基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
4-氯-2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000821
步骤1、制备2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶
将3-氨基4-巯基吡啶(2.625g,20.8mmol)溶于50mL丙酸，100℃回流过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩滤液，用饱和NaHCO3水溶液调节反应液pH至7～8，乙酸乙酯萃取， 分离有机相，有机相依次用水和饱和NaCl水溶液洗，经无水MgSO4干燥，过滤有机相并减 压浓缩。残余物通过硅胶层析柱法分离纯化，得到为黄色油状液体的2-乙基噻唑并[4,5-c] 吡啶(694mg，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.80 (dd,J＝5.4,0.6Hz,1H),3.18(q,J＝7.5Hz,2H),1.48(t,J＝7.4Hz,3H)。ESI-MS m/z：165.1 [M+H]+。
步骤2、制备2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶(430mg，2.62mmol)溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA (495mg，2.87mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完毕。用饱和NaHCO3溶液调节反应液pH至7～8，二氯甲烷萃取，分离有机相，经无水MgSO4干燥，过滤有机相并减压浓缩， 得到为黄色固体的2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物(625mg)。所述的2-乙基噻唑 并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备4-氯-2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-乙基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物(625mg)和POCl3(15mL)加入反应瓶，90℃反应过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩反应液，用饱和NaHCO3溶液调节反应液pH至 7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用水和饱和NaCl水溶液洗，经无水MgSO4 干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化，得到为白色固体的4-氯-2-乙 基噻唑并[4,5-c]吡啶(369mg，两步产率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝5.6 Hz,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,1H),3.23(q,J＝7.6Hz,2H),1.50(t,J＝7.6Hz,3H)。ESI-MS m/z： 197.0[M-H]-。
本发明实施例50化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.66(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(d, J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.42-3.34(m,2H),3.20(q,J＝7.7Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.22-2.06(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.50(t,J＝ 7.4Hz,3H)。ESI-MS m/z：355.2[M+H]+。
实施例51、N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶- 4-胺
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氨基吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000831
步骤1、制备4,4-二氟哌啶1-甲酸叔丁基酯
将4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(199mg，1.0mmol)溶于干燥DCM，冰浴条件下加入DAST(507mg，3.14mmol)，室温反应1.5h，TLC监测反应完毕。冰浴条件下冷却反应 液，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相并用水洗，经无水硫 酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4,4-二氟哌啶1-甲酸叔丁基酯(210mg，95％)。ESI-MS m/z：244.1[M+Na]+。
步骤2、制备4,4-二氟哌啶
将4,4-二氟哌啶1-甲酸叔丁基酯(221mg，1.0mmol)溶于5mL DCM/THF混合液(体积比为1:1)加入5mL三氟醋酸，室温反应15min，TLC监测反应完毕。减压浓缩反应液， 得到4,4-二氟哌啶。所述的标题化合物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-3-硝基吡啶
在4,4-二氟哌啶粗品中加入DIPEA中和剩余的TFA，减压浓缩，残余物溶于乙醇；再加入4-氯-3硝基吡啶(158mg，1.0mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应完毕。减压浓缩 反应液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到4-(4,4-二氟-哌 啶-1-基)-3-硝基吡啶。
步骤4、制备4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-3-氨基吡啶
将4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(634mg，2.61mmol)溶于20mL乙醇，依次加 入铁粉(293mg，5.23mmol)、氯化铵(280mg，5.23mmol)和5mL水，80℃回流4h， TLC监测反应完毕。过滤反应液，减压浓缩滤液，残余物中加入适量水，用乙酸乙酯萃取 (15mL×3)，合并有机相并用水洗(10mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为淡黄色固体的4-(4,4- 二氟-哌啶-1-基)-3-氨基吡啶(528mg，95％)。
本发明实施例51化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.64(s,1H),8.34(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H), 8.08-7.99(m,2H),7.58-7.47(m,3H),7.07(d,J＝4.4Hz,1H),3.25-3.12(m,4H),2.45-2.28(m, 4H)。ESI-MS m/z：424.2[M+H]+。
实施例52、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-溴苯基)噻唑并[4,5- c]吡啶-4-胺
2-(4-溴苯基-1-基)-4-氯-噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000841
步骤1、制备2-(4-溴苯基-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶
将噻唑并[4,5-c]吡啶(2.0g，14.69mmol)、对溴碘苯(4.2g，14.85mmol)、Pd(PPh3)4(855mg，0.74mmol)、CuI(142mg，0.74mmol)和Cs2CO3(14.7g，45mmol)溶于25 mL DMF，120℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加 入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相，有机相依次用水(25mL×1)和饱 和食盐水洗(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤有机相并减压浓缩。残余物通过硅胶柱 层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为黄色固体粉末的2-(4-溴苯基-1-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶(2.93g，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H), 8.12-8.08(m,2H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.55-7.51(m,2H)。ESI-MS m/z：292.9[M+H]+。
步骤2、制备2-(4-溴苯基-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-(4-溴苯基-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(2.93g，10.1mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓 慢加入MCPBA(2.49g，14.4mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M碳 酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25mL×2)，合 并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的2-(4-溴苯基-1- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物(3.1g)。所述的2-(4-溴苯基-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备2-(4-溴苯基-1-基)-4-氯-噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-(4-溴苯基-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗品溶于5mL POCl3，回流2h。减压 浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用乙酸 乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤有机相并减压浓缩，得到为 浅粉色固体的2-(4-溴苯基-1-基)-4-氯-噻唑并[4,5-c]吡啶(1.58g，两步产率48％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.03-7.99(m,2H),7.79(d,J＝5.2Hz,1H), 7.69-7.65(m,2H)。ESI-MS m/z：327.0[M+H]+。
本发明实施例52化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),8.24-8.22(m,2H),8.08-8.04(m,2H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H), 7.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.21-3.11(m, 1H),3.04-2.88(m,5.9Hz,2H),2.08-1.97(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.66-1.50(m,2H)。ESI-MS m/z：483.2[M+H]+。
实施例53、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(2-吡啶基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000861
步骤1、制备2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶
将噻唑并[4,5-c]吡啶(1g，7.34mmol)、2-溴吡啶(1392mg，8.81mmol)、Pd(PPh3)4(424mg，0.37mmol)、CuI(71mg，0.37mmol)、Cs2CO3(7.17g，22.0mmol)和DMF (100mL)依次加入单口烧瓶中，120℃反应6h，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温， 过滤反应液，将滤液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和 食盐水洗(50mL×3)，经无水MgSO4干燥，过滤有机相并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层 析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到淡黄色固体的2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶 (1370mg，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝0.4Hz,1H),8.71-8.69(m,1H), 8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.39(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.46-7.42(m,1H)。 ESI-MS m/z：214.3[M+H]+。
步骤2、制备2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物
将2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(1370mg，6.42mmol)溶于60mL DCM，缓慢加入 MCPBA(1551mg，8.99mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应完毕。向反应液中缓慢加入NaHCO3溶液(90mL×2)，过滤反应液，分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤有机相并 减压浓缩，得到为土黄色固体的2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物(1355mg)。所述的2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反 应。
步骤3、制备4-氯-2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-(吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物(1355mg)和POCl3加入单口烧瓶中，100℃ 反应6h，反应液冷却至室温，缓慢滴加50mL水至反应液中，继续搅拌0.5h。用30％NaOH 水溶液调节反应液pH至8左右，用DCM萃取(100mL)，分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤有机相并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法分离纯化，得到为类白色固体的4-氯-2-(吡 啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(944mg，两步产率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J ＝4.8Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.83(d,J＝ 5.2Hz,1H),7.49-7.45(m,1H)。ESI-MS m/z：248.0[M+H]+。
本发明实施例53化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝ 5.2Hz,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(t,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.31(d,J＝5.6 Hz,1H),6.99(d,J＝5.2Hz,1H),3.43-3.25(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.93-2.79(m,2H), 2.14-1.81(m,3H),1.67-1.52(m,1H)。ESI-MS m/z：404.3[M+H]+。
实施例54、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻吩-3-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000871
步骤1：将4-氯-3-硝基-吡啶(7950mg，50mmol)溶于50mL乙醇，缓慢加入50mmol 浓盐酸，室温搅拌；称取NaHS·H2O(13.69g，185mmol)加入反应液中，室温搅拌40min； 称取保险粉(32.21g，185mmol)溶于水中，并将保险粉水溶液加入反应混合物中，80℃ 搅拌12h。过滤反应液，减压浓缩滤液，通过柱层析法分离纯化(先用二氯甲烷：甲醇＝5:1 洗脱杂质，再用二氯甲烷：甲醇＝1:1洗脱得到粗产物)，得到3-氨基-4-巯基吡啶粗产物，棕 黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：将3-氨基-4-巯基吡啶粗产品溶于100mL甲酸，回流4h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色粉末状固 体的噻唑并[4,5-c]吡啶(2.52g，两步产率37％)。
步骤3：将噻唑并[4,5-c]吡啶(2g，14.7mmol)、3-溴噻吩(2.876g，17.6mmol)、Pd(PPh3)4 (855mg，0.74mmol)、CuI(141mg，0.74mmol)和Cs2CO3(14.5g，44.1mmol)溶于 40mLDMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加入 200mL水和100mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用100mL水洗，饱和食盐水洗涤有 机相(100mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油醚： 乙酸乙酯＝3：1)，得到为淡黄色固体的2-噻吩-3-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(2g，62.4％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(dd,J＝2.9,1.1Hz,1H),7.83(d, J＝5.4Hz,1H),7.72(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.47(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H)。ESI-MS m/z：219.05[M+H]+。
步骤4：将2-噻吩-3-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(3.2g，14.7mmol)溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(3.445g，19.96mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入20mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-噻吩-3-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物，白色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤5：将2-噻吩-3-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到淡黄 色粉末状固体4-氯-2-(噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(1.1g，两步产率30％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(dd,J＝2.9,1.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H), 7.74(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H)。ESI-MS m/z：252.90[M+H]+。
本发明实施例54化合物按照方法1制备，其他步骤参照实施例18来制备。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.57(br s,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H), 8.01(m,1H),7.70(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.28(d,J＝5.8Hz,1H),7.00(d,J＝5.2 Hz,1H),3.31-3.22(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.08-1.97 (m,3H),1.50-1.37(m,1H)。ESI-MS m/z：409.04[M+H]+。
实施例55、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(呋喃-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(呋喃-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000891
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(1g，7.3mmol)、2-溴呋喃(1.3g，8.8mmol)、Pd(PPh3)4(428mg，0.37mmol)、CuI(70mg，0.37mmol)和Cs2CO3(7.18g，22mmol)溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加入200mL 水和100mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用100mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(100 mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 ＝3：1)，得到为淡黄色粉末状固体的2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(2g，93.9％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.54(d,J＝5.4Hz,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.67(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.29(d,J＝3.5Hz,1H),6.67(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H)。
步骤2：将2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(1.5g，7.43mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(1.96g，11.14mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入20mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅 黄色固体的4-氯-2-(呋喃-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(900mg，两步产率51.5％)。
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(呋喃-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶- 4-胺的制备
Figure BDA0001545921430000901
步骤1：将(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(292mg，1mmol)、 4-氯-2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(237mg，1mmol)溶于四氢呋喃，依次加入Pd2(dba)3 (27mg，0.03mmol)、BINAP(37mg，0.06mmol)和K2CO3(414mg，3mmol)，氮气 氛围下、80℃搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用二氯甲烷/甲醇混合液(1:1)充 分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。通过TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固 体的(S)-[3'-(2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']双吡啶基-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯(202mg，41％)。
步骤2：将(S)-[3'-(2-呋喃-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']双吡啶 基-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(202mg，0.41mmol)溶于6mL二氯甲烷，将反应瓶置于冰浴中 冷却，加入1.5mL三氟醋酸，冰浴条件搅拌20min，升至室温继续反应，TLC检测至反应 完全。减压浓缩反应液，残留物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，水洗合并有机相(10mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过TLC制备薄层分离纯化，得到为黄色固体的(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(呋喃-2-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺(119mg，74％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.64(s,1H),8.21(d,J＝5.0 Hz,1H),8.10(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.34(d,J＝ 3.4Hz,1H),7.24(d,J＝5.4Hz,1H),6.78-6.77(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.48-3.45(m,1H), 3.25-3.17(m,1H),3.12-2.99(m,2H),2.25-2.11(m,1H),2.07-1.91(m,2H),185-1.73(m,1H)。 ESI-MS m/z：393.12[M+H]+。
实施例56、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(吡啶-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000911
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(500mg，3.67mmol)、4-溴吡啶盐酸盐(855mg，4.4mmol)、 Pd(PPh3)4(212mg，0.183mmol)、CuI(35mg，0.183mmol)和Cs2CO3(4.3g，13.2mmol) 溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用50mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到2-吡啶-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶粗产品，直接下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.83(d,J＝4.7Hz,2H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(m,2H),7.92(d,J＝5.4Hz,1H)。
步骤2：将2-吡啶-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶粗产品溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA (887mg，5.14mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M碳酸钾溶液淬 灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相， 经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-吡啶-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-吡啶-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄 色固体粉末的4-氯-2-吡啶-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(270mg，三步产率29.7％)。
本发明实施例56化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.58(s,1H),8.77(d,J＝5.8Hz,2H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),8.10-8.06 (m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.24-3.19(m,1H), 2.93-2.85(m,2H),2.22-2.17(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.67-1.58(m,1H)。ESI-MSm/z：402.2 [M-H]-。
实施例57、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(嘧啶-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(嘧啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000921
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(136mg，1mmol)、2-溴嘧啶(191mg，4.4mmol)、Pd(PPh3)4 (58mg，0.05mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和Cs2CO3(977mg，3mmol)溶于5mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加入100mL 水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用50mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(50 mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20： 1),得到为淡黄色固体的2-(嘧啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(202mg，94.3％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.53(s,1H),8.96(d,J＝4.9Hz,2H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(d,J＝5.4Hz,1H), 7.44(t,J＝4.9Hz,1H)。
步骤2：将2-(嘧啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(197mg，0.92mmol)溶于5mL二氯甲烷， 缓慢加入MCPBA(222mg，1.92mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入5mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-嘧啶-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(嘧啶-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为淡 黄色固体的4-氯-2-(嘧啶-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(109mg，两步产率52.4％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.9Hz,2H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(t, J＝4.9Hz,1H)。
本发明实施例57化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.68(br s,1H),8.93(d,J＝4.8Hz,2H),8.40(brs,1H),8.25(d,J＝5.3Hz, 1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),3.60-3.42(m,1H), 3.28-3.21(m,1H),3.11-2.97(m,3H),2.09-1.61(m,4H)。ESI-MS m/z：427.00[M+Na]+。
实施例58、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000931
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(2.0g，14.79mmol)、2-溴噻唑(2.89g，17.75mmol)、Pd(PPh3)4(854mg，0.740mmol)、CuI(141mg，0.740mmol)和Cs2CO3(14.4g，44.37mmol) 溶于40mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入200mL水和100mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用100mL水洗，饱和食盐水洗 涤有机相(100mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石 油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到为淡黄色固体的2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(2.98g，92％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.59(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(d,J＝5.3 Hz,1H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H)。
步骤2：将2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(2.98g，13.607mmol)溶于50mL二氯甲 烷，缓慢加入MCPBA(3.188g，18.476mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入 20mL1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c] 吡啶-5-氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于20mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色 固体粉末4-氯-2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(1.08g，两步产率38.7％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝ 3.1Hz,1H)。
本发明实施例58化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.76(br s,1H),8.20-8.11(m,2H),8.06-8.01(m,1H),7.92-7.88(m,1H), 7.48-7.40(m,1H),7.24-7.19(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.92-2.83(m,1H), 2.78-2.69(m,1H),2.24-2.14(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.58-1.46(m,1H)。ESI-MS m/z： 408.13[M-H]-。
实施例59、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000941
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(1.0g，7.34mmol)、2-溴噻吩(1436mg，8.81mmol)、Pd(PPh3)4 (424mg，0.367mmol)、碘化亚铜(70mg，0.367mmol)、碳酸铯(7174mg，22.02mmol)、DMF(100mL)依次加入250mL单口烧瓶中，于120℃加热条件下搅拌6h。TLC监测反应 完全，冷却至室温。抽滤，滤液加入200ml EA及100ml H2O，分层，水相用EA(50mL×3) 提取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100mL×3)洗，有机层用无水MgSO4干燥，抽滤， 旋蒸除溶剂，残余物柱色谱分离(P:E＝3:1)，得淡黄色固体2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶 (1.2g，75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(dd,J＝ 5.4,0.7Hz,1H),7.70(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.16(dd,J＝5.0, 3.8Hz,1H)。ESI-MS m/z：219.09[M+H]+。
步骤2：将2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(1.2g，5.5mmol)、DCM(55mL)及MCPBA (1329mg，7.7mmol)依次投入250mL单口烧瓶中，室温搅拌过夜，缓慢滴加30％NaOH液，过滤，滤液分层，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到类黄绿色固 体2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物。直接投下步反应。
步骤3：将2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于20mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到淡黄 色固体粉末4-氯-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(486mg，两步产率35.0％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.4Hz,1H),7.74-7.73(m,2H),7.60(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.17 (dd,J＝4.9,3.8Hz,1H)。ESI-MS m/z：274.91[M+Na]+。
本发明实施例59化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.77(s,1H),8.18-8.13(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.78-7.70(m,2H), 7.39-7.34(m,1H),7.25-7.16(m,2H),3.24-3.13(m,1H),2.94-2.76(m,2H),2.28-2.196(m,1H), 2.08-1.95(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.67-1.57(m,2H)。ESI-MS m/z：409.12[M+H]+。
实施例60、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000951
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(460mg，11.01mmol)、4-甲基碘苯(883mg，4.05mmol)、 Pd(PPh3)4(195mg，0.169mmol)、CuI(32mg，0.169mmol)和Cs2CO3(3.3mg，10.14mmol) 溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用50mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油 醚：乙酸乙酯＝3：1),得到白色固体2-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(550mg，72％)。
步骤2：将2-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(550mg，2.43mmol)溶于15mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(630mg，3.65mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，TLC分离纯化，得到白色固体2-(4-甲 基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物，不经纯化，直接投入下步反应。
步骤3：将2-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流5 h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性， 用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到类 白色固体4-氯-2-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(350mg，46.3％)。ESI-MS m/z：261.02[M+H]+。
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶- 4-胺的制备
Figure BDA0001545921430000961
步骤1：将(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(134mg，0.46mmol)、 4-氯-2-ρ-甲苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶(120mg，0.46mmol)溶于四氢呋喃，依次加入Pd2(dba)3 (13mg，0.014mmol)、Xantphos(16mg，0.028mmol)和t-BuOK(77mg，0.69mmol)， 氮气氛围下、80℃搅拌，TLC监测至反应完全。过滤反应液，用二氯甲烷/甲醇混合液(1:1) 充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液。通过TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄棕 色固体的(S)-[3'-(2-p-甲苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']双吡啶-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯(60mg，25.2％)。
步骤2：将(S)-[3'-(2-p-甲苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']双吡啶 -3-基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)溶于4mL二氯甲烷，将反应瓶置于冰浴中冷 却，加入1mL三氟醋酸，冰浴条件搅拌20min，升至室温继续反应，TLC检测至反应完全。 减压浓缩反应液，残留物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)， 水洗合并有机相(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过TLC制备薄层分 离纯化，得到27mg化合物60，黄色固体，产率54％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.73 (s,1H),8.75(brs,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.24-3.12(m,2H),3.08-2.99(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.40(s,3H),2.02-1.73(m,3H),1.40-1.22(m,1H)。ESI-MS m/z：417.26[M+H]+。
实施例61、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(4-甲氧基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000971
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(200mg，1.469mmol)、4-甲氧基碘苯(413mg，1.763mmol)、Pd(PPh3)4(86mg，0.074mmol)、CuI(14mg，0.074mmol)和Cs2CO3(1.436mg，4.407mmol)溶于10mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温， 过滤反应液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用50mL水洗，饱 和食盐水洗涤有机相(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1),得到为白色固体的2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶 (249mg，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.51(d,J＝4.6Hz,1H),8.07(d,J ＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝4.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),3.92(s,3H)。ESI-MS m/z： 243.16[M+H]+。
步骤2：将2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(225mg，0.93mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(224mg，1.3mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入 10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑 并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。
步骤3：将2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mLPOCl3，回 流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中 性，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得 到为白色固体的4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(136mg，52.8％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(d,J＝9.9Hz,1H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.04(d, J＝9.9Hz,1H),3.92(s,3H).ESI-MS m/z：298.98[M+Na]+。
本发明实施例61化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ9.66(s,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),8.05-8.02(m,3H),7.38(d,J＝5.6 Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),3.91(s,3H),3.51-3.41(m,2H),3.26-3.15 (m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.04-1.87(m,2H),1.66-1.52(m,1H)。ESI-MS m/z：433.13[M+H]+。
实施例62、2-苯基-N-(4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-(哌啶-1-基)-3-氨基吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000981
步骤1、制备3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶
将4-氯-3-硝基吡啶(1g,6.31mmol)、哌啶(536mg,6.31mmol)和DIPEA(812mg,6.28mmol)溶于25mL甲醇，室温搅拌5h，TLC监测反应完毕。将反应液倾入水中，用乙酸 乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，经无水MgSO4干燥，过滤有机相 并减压浓缩，得到为黄色油状物的3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶(1.304g，近100％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.30(d,J＝6.4Hz,1H),6.84(d,J＝6.0Hz,1H),3.23-3.16(m, 4H),1.76-1.64(m,6H)。ESI-MS m/z：208.2[M+H]+。
步骤2、制备4-(哌啶-1基)-3-氨基吡啶
将3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶(1.3g,6.27mmol)、铁粉(2.822g，50.4mmol)和氯化铵 (2.022g,37.8mmol)加入反应瓶，再加入15mL EtOH和3mL H2O，90℃回流过夜，TLC 监测反应完毕。过滤反应液除去铁粉，向滤液中加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，有机相用水洗2次，经无水MgSO4干燥，过滤有机相并减压浓缩。残余物通 过硅胶层析柱法分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1，加入2％氨水)，得到为棕色油状液体的4-(哌 啶-1基)-3-氨基吡啶(799mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.94(d,J＝5.2 Hz,1H),6.77(d,J＝5.2Hz,1H),3.71(brs,2H),2.91(t,J＝5.0Hz,4H),1.73-1.66(m,4H),1.62-1.57(m,2H)。ESI-MS m/z:177.7[M+H]+。
本发明实施例62化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.60(s,1H),8.44-8.41(m,1H),8.14-8.04(m,3H),7.58-7.53 (m,3H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),7.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.15-3.01(m,4H),1.99-1.78(m,4H), 1.79-1.65(m,2H)。ESI-MS m/z:388.3[M+H]+。
实施例63、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-乙酰基噻吩-5-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(2-乙酰基噻吩-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430000991
步骤1：将2-(2-乙酰基噻吩-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(190mg，0.73mmol)溶于10mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(176mg，1.02mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全， 加入5mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取 (50mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2-乙酰基噻吩-5- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，未纯化，直接下一步反应。
步骤2：将2-(2-乙酰基噻吩-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于5mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 得到为黄色固体的4-氯-2-(2-乙酰基噻吩-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(85mg，39.5％)。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.79(d,J＝5.4Hz,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H), 7.73(d,J＝4.0Hz,1H),2.65(s,3H)。
本发明实施例63化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.77(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝ 4.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),3.45-3.36 (m,1H),3.33(s,3H),3.26-3.17(m,1H),2.87-2.68(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.12-1.96(m,2H), 1.57-1.46(m,1H),1.36-1.26(m,1H)。ESI-MS m/z：451.27[M+H]+。
实施例64、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001001
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(1.071g，8.5mmol)与1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.144g， 17mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为黄色固体的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(483mg，26.3％)。
步骤2：将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(483mg，2.2mmol)溶于30mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(535mg，3.1mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 得到为淡黄色固体的4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(328mg，两步产率 59.6％)。
本发明实施例64化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.84(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H), 7.99(s,1H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.37-3.29(m,1H), 3.29-3.18(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.07-1.93(m,2H), 1.92-1.78(m,1H),1.66-1.54(m,1H)。ESI-MS m/z：404.91[M-H]-。
实施65、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001011
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(252mg，2mmol)与1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(504mg，4mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为 黄色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(225mg，52％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.28(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(s,1H),3.84(s,3H)。
步骤2：将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(225mg，1mmol)溶于10mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(251mg，1.4mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入5mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 得到为淡黄色固体的4-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(130mg，两步产率 52％)。
本发明实施例65化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.62(s,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.86(s,1H), 7.80(s,1H),7.42(dd,J＝5.7,1.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.40-3.35(m, 2H),3.22-3.13(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.15-1.97(m,2H),1.95-1.83(m, 1H),1.66-1.54(m,1H)。ESI-MS m/z：407.10[M+H]+。
实施例66、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001021
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(1.0g，7.9mmol)与1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(2.0g，15.8 mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为黄 色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(520mg，30.5％)。
步骤3：将2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(520mg，2.4mmol)溶于30mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(582mg，3.4mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取 (100mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(1-甲基-1H-咪唑 -5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：将2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 得到为黄色固体的4-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(331mg，两步产率 55％)。
本发明实施例66化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.51(s,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(s,1H), 7.74(s,1H),7.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),4.20(s,3H),3.46-3.38(m,1H), 3.28-3.18(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.12-2.01(m,1H), 1.92-1.84(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.45-1.34(m,1H)。ESI-MS m/z：405.21[M-H]-。
实施例67、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(嘧啶-5-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(嘧啶-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001041
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(280mg，2mmol)、5-溴嘧啶(392mg，2.4mmol)、Pd(PPh3)4 (116mg，0.1mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)和Cs2CO3(1.965g，6mmol)溶于10mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加入100mL 水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用50mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(50 mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20： 1)，得到为浅黄色固体2-(嘧啶-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(349mg，81.5％)。
步骤2：将2-(嘧啶-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(349mg，1.6mmol)溶于10mL二氯甲烷， 缓慢加入MCPBA(394mg，2.3mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入5mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(嘧啶-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(嘧啶-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅 黄色固体的4-氯-2-(嘧啶-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(122mg，两步产率39.3％)。
本发明实施例67化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.60(s,1H),9.46(s,2H),9.32(s,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(d,J ＝5.7Hz,1H),7.49(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(d,J＝5.4Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.28-3.20(m, 1H),3.19-3.11(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.98-1.79(m, 2H),1.49-1.38(m,1H)。ESI-MS m/z：404.94[M+H]+。
实施例68、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-4-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001051
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(730mg，5.8mmol)与噻唑-4-甲酸(1.5g，11.6mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为棕色固体的 2-(噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(600mg，47.2％)。
步骤2：将2-(噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(600mg，2.74mmol)溶于40mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(662mg，3.84mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为类 白色固体的4-氯-2-(噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(455mg，两步产率65.4％)。
本发明实施例68化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.93(s,1H),8.21(s,1H),8.18-8.07(m,2H),7.31-7.28(m,1H), 7.03-6.95(m,1H),3.29-3.18(m,2H),2.90-2.77(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.05-1.78(m,3H), 1.54-1.41(m,1H),1.27-1.14(m,1H)。ESI-MS m/z：408.16[M-H]-。
实施例69、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-5-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(噻唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001061
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(1g，7.9mmol)与噻唑-5-甲酸(2.04g，15.8mmol) 溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为类白色固体 2-(噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(420mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H), 9.01(s,1H),8.59(d,J＝5.4Hz,1H),8.50(s,1H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H)。
步骤2：将2-(噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(420mg，2mmol)溶于40mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(482mg，2.8mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于5mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄 色固体的4-氯-2-(噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(170mg，两步产率35％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.03(s,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(d,J＝5.4Hz,1H)。
本发明实施例69化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.75(s,1H),9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,1H),8.12(d,J ＝5.7Hz,1H),7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(d,J＝5.4Hz,1H),3.40-3.30(m,2H),3.22-3.14(m, 1H),2.90-2.80(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.55-1.43(m, 1H)。ESI-MS m/z：408.13[M-H]-。
实施例70、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺H
4-氯-2-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001071
步骤一:在50ml的封管中，加入噻唑并[4,5-c]吡啶(100mg，0.734mmol)，3-溴苯并[b] 噻吩(188mg，0.881mmol)，碳酸铯(717mg，2.2mmol)，碘化亚铜(7mg，0.0367mmol) 和四(三苯基膦)钯(42mg，0.0367mmol)，加入完毕后，用8ml的DMF将其溶解，氮气保 护，封管，至于120℃的油浴锅中加热搅拌反应，14h后，TLC检测反应完全，停止反应。 后处理：加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相再用水反洗，有机相旋干，残余物经制备薄层板 纯化得淡黄色粉末状固体的2-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(67mg，34％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),9.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H), 7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝5.3Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.52-7.46(m,1H)。ESI-MS m/z：269.10[M+H]+。
步骤二:将2-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(680mg，2.53mmol)溶于20mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(595mg，3.45mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的2-(苯并[b] 噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物(480mg，66％)。ESI-MS m/z：302.83[M+H]+。
步骤3：将2-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于5mLPOCl3，回 流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中 性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得 到为黄色固体的4-氯-2-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(120mg，20％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝8.2Hz,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz, 1H),7.80(d,J＝5.4Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,1H)。ESI-MS m/z：302.83 [M+H]+。
本发明实施例70化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),9.04(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(brs,1H),8.28(d,J＝5.2Hz, 1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.32(d,J ＝5.6Hz,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),3.36-3.16(m,3H),2.78-2.66(m,1H),2.59-2.51(m,1H), 2.07-1.86(m,3H),1.39-1.30(m,1H)。
实施例71、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环戊基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
4-氯-2-(环戊基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001081
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(582mg，4.62mmol)与环戊基甲酸(1.05g，9.24mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为棕色固 体的2-(环戊基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(880mg，80％)。
步骤2：将2-(环戊基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(880mg，4.31mmol)溶于40mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(482mg，6.03mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(环戊基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(环戊基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于5mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色油状物的4-氯-2-(环戊基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(450mg，两步产率43.9％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.71(d,J＝5.4Hz,1H),3.71-3.56(m,1H),2.38-2.19(m,2H), 1.98-1.82(m,4H),1.79-1.68(m,2H)。ESI-MS m/z：238.65[M+H]+。
本发明实施例71化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝ 5.6Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.34-3.17(m,2H),3.10-2.99(m,1H), 2.88-2.69(m,2H),2.33-2.20(m,2H),2.07-1.72(m,9H)，1.58-1.44(m,1H)。ESI-MS m/z：417.10 [M+Na]+。
实施例72、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c] 吡啶-4-胺
(S)-1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430001091
步骤1、制备(S)-1-(2-硝基-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将1-氟-4-甲氧基-3-硝基苯(3g，16mmol)，(S)-3-叔丁基氧基羰基哌啶(3.84g，19.2mmol) 与三乙胺(3.23g，32mmol)依次加入40ml甲醇中，130℃封管反应，TLC检测难以反应 完全。减压蒸干反应液，粗品用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到为黄色固体 的(S)-1-(2-硝基-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(487mg，8.7％)。
步骤2、制备(S)-1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(2-硝基-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(487mg，1.38mmol)，铁粉 (620mg，11.08mmol)和NH4Cl(445mg，8.31mmol)溶于20mL甲醇中，加入2mL水， 60℃下反应，TLC检测反应完成。减压蒸干反应液，粗品用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到为棕色油状物的(S)-1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯 (255mg，55.8％)。
本发明实施例72化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ9.73(s,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.19-8.09(m,3H),7.65-7.56(m, 3H),7.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(dd,J＝8.6，2.9Hz,1H),3.75(s,3H), 3.10-3.06(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.44-2.39(m,1H), 2.00-1.92(m,1H),1.90-1.79(m,2H),1.29-1.16(m,1H)。ESI-MS m/z：432.21[M+H]+。
实施例73、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟苯基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
(S)-1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430001101
步骤1：将1，4-二氟-2-硝基苯(3g，18.86mmol)，(S)-3-叔丁基氧基羰基哌啶(5.28g， 26.4mmol)与三乙胺(3.8g，37.7mmol)依次加入40ml甲醇中，130℃封管反应，TLC检 测反应完全。减压蒸干反应液，粗品用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到为黄色固体的(S)-[1-(4-氟-2-硝基苯基)-哌啶-3-基]-胺基甲酸叔丁基酯(3.538g，55.3％)。
步骤2：将(S)-[1-(4-氟-2-硝基苯基)-哌啶-3-基]-胺基甲酸叔丁基酯(3.538g，10.4mmol) 溶于40mL甲醇中，加入15％质量分数的Pd/C，通入氢气，室温下反应，TLC检测反应完 成。过滤反应液，用二氯甲烷/甲醇混合液(1:1)充分洗涤滤饼，减压浓缩滤液，粗品用柱 层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到为棕色油状物的(S)-1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-3- 基-胺基甲酸叔丁基酯(3.10g，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(dd,J＝8.6,5.8Hz, 1H),6.47-6.35(m,2H),4.79(brs,1H),3.93-3.78(m,1H),3.22-3.04(m,1H),2.94-2.44(m,3H), 2.01-1.62(m,3H),1.46(s,10H)。
本发明实施例73化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),8.78(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.56-7.52(m,3H),7.27(d,J＝5.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),6.66 (td,J＝8.3,3.0Hz,1H),3.34-3.28(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.80-2.69(m, 1H),2.65-2.54(m,1H),2.15-1.94(m,3H),1.50-1.33(m,1H)。ESI-MS m/z：420.21[M+H]+。
实施例74、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001111
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(400mg，2.93mmol)、1-碘-2-三氟甲基苯(960mg，3.52 mmol)、Pd(PPh3)4(170mg，0.146mmol)、CuI(30mg，0.146mmol)和Cs2CO3(2.86g，8.79mmol)溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温， 过滤反应液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱 和食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固体粉末的2-(2-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-c] 吡啶(636mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.59(d,J＝5.5Hz,1H),7.96-7.82 (m,2H),7.73-7.67(m,3H)。
步骤2：将2-(2-(三氟甲基)苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(636mg，2.271mmol)溶于10mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(532mg，3.084mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全， 加入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取 (25mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2-(三氟甲基)苯 基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，白色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(2-(三氟甲基)苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mLPOCl3， 回流2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的4-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(313mg，50％)。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.83(d,J＝5.4Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.70-7.68(m,2H)。ESI-MS m/z：315.02[M+H]+。
本发明实施例74化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。ESI-MS m/z：471.3[M+H]+。
实施例75、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001121
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(200mg，1.47mmol)、1-碘-4-三氟甲基苯(480mg，1.76 mmol)、Pd(PPh3)4(86mg，0.074mmol)、CuI(14mg，0.074mmol)和Cs2CO3(1.436g，4.407mmol)溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温， 过滤反应液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱 和食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固体粉末的2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c] 吡啶(295mg，71.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.56(d,J＝5.4Hz,1H), 8.22(d,J＝5.8Hz,2H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),。ESI-MS m/z：281.05 [M+H]+。
步骤2：将2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(225mg，0.803mmol)溶于10mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(193mg，1.12mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(4-(三氟甲基)苯基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，白色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将上步反应得到的2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于 10mL POCl3，回流2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸 氢钠调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩，得到为黄色固体的4-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(149mg， 59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.57(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d, J＝8.2Hz,1H)。ESI-MS m/z：315.02[M+H]+。
本发明实施例75化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.61(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,2H),8.15(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝ 5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝5.7Hz,1H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),3.48-3.34 (m,2H),3.22-3.14(m,1H),2.86-2.81(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.62-1.50 (m,1H)。ESI-MS m/z：471.16[M+H]+。
实施例76、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001131
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(400mg，2.94mmol)、1-碘-3-三氟甲基苯(960mg，3.53 mmol)、Pd(PPh3)4(169.8mg，0.147mmol)、CuI(28mg，0.147mmol)和Cs2CO3(2.87g，8.82mmol)溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温， 过滤反应液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱 和食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固体粉末的2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c] 吡啶(572mg，69.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.38 (s,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MS m/z：281.06[M+H]+。
步骤2：将2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(520mg，1.86mmol)溶于12mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(435mg，2.52mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(3-(三氟甲基)苯基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，白色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物产物溶于10mL POCl3，回流2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调 节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩，得到为白色固体粉末的4-氯-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(230mg，46％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.32(m,3H),7.83-7.81(m,2H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H)。 ESI-MS m/z：315.07[M+H]+。
本发明实施例76化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ9.72(s,1H),8.78(brs,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(d, J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d, J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.14(m,1H),3.12-3.03(m,1H), 2.78-2.69(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.02-1.86(m,2H),1.84-1.71(m,1H),1.45-1.32(m,1H)。 ESI-MS m/z：471.26[M+H]+。
实施例77、(S)-N-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
(S)-1-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430001141
步骤1：将4-氟-3-硝基-三氟甲苯(2g，9.56mmol)，(S)-3-叔丁基氧基羰基哌啶(2.49g， 12.43mmol)与三乙胺(7.74g，76.52mmol)依次加入封管中，加入40ml甲醇，130℃封 管反应，TLC检测反应完全。减压蒸干反应液，得到的残余物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到为黄色固体的(S)-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁 基酯(3.7g，99.4％)。
步骤2：将(S)-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(3.72g，9.88 mmol)，铁粉(4.27g，76.43mmol)和NH4Cl(3.07g，57.32mmol)溶于60mL甲醇中，加 入2mL水，60℃下反应，TLC检测反应完成。减压蒸干反应液，得到的残余物用柱层析分 离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到为粉色固体的(S)-1-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3- 基-胺基甲酸叔丁基酯(3.4g，95.8％)。
本发明实施例77化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ9.31(d,J＝1.9Hz,1H),9.26(brs,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.10-8.06(m,2H),7.54-7.52(m,3H),7.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(d,J ＝8.1Hz,1H),3.38-3.29(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.81-2.71(m,1H), 2.66-2.56(m,1H),2.16-1.95(m,3H),1.45-1.35(m,1H)。ESI-MS m/z：470.27[M+H]+。
实施例78、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-吡啶-3-基)-1,6-萘啶-5-胺
本发明实施例78化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝3.3Hz,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.59(brs,1H),8.23(d,J ＝5.6Hz,1H),8.07(brs,1H),7.66(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),7.28(brs,1H),7.10(d,J＝5.7Hz, 1H),3.61-3.53(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.94-2.78(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.69-1.59(m, 1H),1.49-1.23(m,3H)。ESI-MS m/z：321.41[M+H]+。
实施例79、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
5-氯-吡啶[3,4-b]吡嗪的制备
Figure BDA0001545921430001151
步骤：将2-氯-3,4-二氨基吡啶(200mg，1.4mmol)溶于20ml乙醇，加入已二醛40％水 溶液(200mg，1.4mmol)，75℃回流，反应12h。TLC检测反应完成。减压蒸干，柱层析 分离，得到白色固体粉末5-氯-吡啶并[3,4-b]吡嗪(210mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.08(dd,J＝12.9,1.7Hz,2H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H)。
本发明实施例79化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ10.04(s,1H),9.45(brs,1H),9.01(d,J＝1.9Hz,1H),8.78(d,J＝1.9Hz, 1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H,1H),7.02(dd,J＝ 5.3Hz,1H),4.75(brs,1H),3.27-3.21(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.63-2.56 (m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.46-1.32(m,1H)。ESI-MS m/z：320.11[M-H]-。
实施例80、2-苯基-N-(4-(噻吩-2-基)-吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0001545921430001161
步骤1:25ml双口瓶中，将2-溴噻吩(300mg，1.84mmol)溶于5ml THF，置于-78℃，氮气保护，5min后缓慢加入n-BuLi(809μL,2.024mmol)反应1h,反应温度-78℃，氮气 保护。最后滴加联硼酸频那醇酯(465mg,1.84mmol)溶于2.9ml THF混合溶液，反应温度 -78℃，1h后转为常温，反应过夜,TLC检测反应完全。减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸 乙酯/20:1)，得到白色固体粉末2-噻吩硼酸频那醇酯(200mg，63％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.65(d,J＝3.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝4.7,3.4Hz,1H),1.35(s, 12H)。
步骤2：将2-噻吩硼酸频那醇酯(200mg,0.95mmol),碳酸钠(201mg,1.9mmol)， 4-氯-3-硝基吡啶(180mg,1.14mmol),四三苯基膦钯(55mg,0.047mmol)溶于10ml的1,4-二 氧六环溶液中，120℃下反应过夜。旋干反应液，柱层析分离得到为棕色油状物的的3-硝基 -4-(噻吩-2-基)-吡啶(98mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(dd,J＝3.7,0.9Hz,1H),7.13(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H)。
步骤3：将3-硝基-4-(噻吩-2-基)-吡啶(1.7g,8.25mmol),铁粉(3.687g，66mmol),氯化铵(2.647g,49.5mmol)溶于乙醇和水的混合溶剂中(30ml EtOH+5ml H2O)，90℃ 下回流反应过夜，过夜后TLC检测反应完全。向反应液中加入饱和的NaHCO3溶液，并用 乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水反洗，无水MgSO4干燥过滤，滤液减压下旋干，残余物 经柱层析柱(二氯甲烷：甲醇/20:1)分离，得到为棕色固体的4-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺(1.04 g，72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),7.41(dd,J＝5.1, 0.9Hz,1H),7.34(dd,J＝3.6,1.0Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),4.10(s,2H)。ESI-MS m/z： 177.11[M+H]+。
本发明实施例80化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),8.47(brs,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.6Hz, 1H),8.03-8.00(m,2H),7.57-7.50(m,5H),7.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.33-7.28(m,2H)。ESI-MS m/z：387.07[M+H]+。
实施例81、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(3-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001171
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(700mg，5.14mmol)、1-碘-3-甲氧基苯(1.446g，6.18mmol)、 Pd(PPh3)4(297mg，0.257mmol)、CuI(49mg，0.257mmol)和Cs2CO3(5.024g，15.42mmol) 溶于40mL DMF，120℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应 液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到粗产品，直接反应下一步。
步骤2：将2-(3-甲氧基苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶粗产品理论量(1.245g，5.14mmol)溶于 20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(1.33g，7.71mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完 全，加入20mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的 2-(3-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(3-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mLPOCl3，回 流2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中 性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得 到为黄色固体的的4-氯-2-(3-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(414mg，29％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.4Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.42(t,J＝ 7.9Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.3,2.6,0.9Hz,1H),3.93(s,3H)。ESI-MS m/z：277.15[M+H]+。
本发明实施例81化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.64(s,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.67-7.62 (m,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.16(dd,J＝ 8.1,1.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.58-3.48(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.00-2.86(m,2H),2.25-2.16 (m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.70-1.59(m,1H)。ESI-MS m/z：433.21[M+H]+。
实施例82、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-噻唑并[4,5-c]-吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001181
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(800mg，5.88mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加 入MCPBA(1.52g，8.82mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入20mL 1M碳酸钾 溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有 机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物 粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：将噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于15mL POCl3，回流2h。减压浓缩反 应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用乙酸乙酯萃 取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的4-氯-噻唑并[4,5-c]吡啶(507mg，50.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.38(d,J ＝5.4Hz,1H),7.87(d,J＝5.5Hz,1H)。ESI-MS m/z：171.08[M+H]+。
本发明实施例82化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.61(s,1H),9.26(s,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H), 7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.17-3.10 (m,1H),3.06-2.96(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.70 (m,1H)。ESI-MS m/z：349.08[M+Na]+。
实施例83、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲氧基)苯基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(2-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001191
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(400mg，2.93mmol)、1-碘-2-甲氧基苯(825mg，3.52mmol)、 Pd(PPh3)4(170mg，0.146mmol)、CuI(30mg，0.146mmol)和Cs2CO3(2.86g，8.79mmol) 溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油 醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到白色固体粉末2-(2-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(619mg，87.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.55(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(dt,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.09 (d,J＝8.3Hz,1H),4.08(s,3H)。ESI-MS m/z：243.10[M+H]+。
步骤2：将2-(2-(甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(619mg，2.554mmol)溶于10mL二 氯甲烷，缓慢加入MCPBA(599mg，3.47mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入 10mL1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2-(甲氧基)苯基)-噻唑 并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，白色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(2-(甲氧基)苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mLPOCl3，回 流2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中 性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得 到为浅黄色固体的4-氯-2-(2-(甲氧基)苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(260mg，50％)。
本发明实施例83化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ9.65(s,1H),8.79(brs,1H),8.53(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.21(d,J＝ 5.2Hz,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.6 Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.92-2.80(m,2H),2.12-2.03 (m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.65-1.56(m,1H)，1.27-1.17(m,1H)。ESI-MS m/z：433.31[M+H]+。
实施例84、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-((4-硝基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001201
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(400mg，2.94mmol)、1-碘-4-硝基苯(875mg，3.53mmol)、 Pd(PPh3)4(170mg，0.147mmol)、CuI(28mg，0.147mmol)和Cs2CO3(2.87g，8.82mmol) 溶于20mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱和食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油 醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为黄色固体粉末的2-((4-硝基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(242mg，32％)。
步骤2：将2-((4-硝基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(360mg，1.4mmol)溶于20mL二氯甲 烷，缓慢加入MCPBA(363mg，2.1mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-((4-硝基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，白色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-((4-硝基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mLPOCl3，回流 2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性， 用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为 黄色固体的4-氯-2-((4-硝基)苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(168mg，两步产率41％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.43-8.30(m,5H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H)。
本发明实施例84化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。ESI-MS m/z：448.22[M+H]+。
实施例85、N4-(2-氨基乙基)-N3-(2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吡啶-3,4-二 胺
[2-(3-氨基-吡啶-4-基-胺基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001545921430001211
步骤1：将4-氯-3-硝基吡啶(1.16g，7.3mmol)，(2-氨基-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(1.169 g，7.3mmol)和DIPEA(945mg，7.3mmol)依次加入100mL圆底烧瓶，加入50mL乙 醇，室温搅拌12h。减压浓缩反应液，乙酸乙酯溶解残余物，水洗乙酸乙酯相(50mL×3)， 有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 ＝1:1)，得到为黄色固体的[2-(3-硝基-吡啶-4-基-胺基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯(1.75g，85％)。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.34(brs,1H),8.30(d,J＝6.1Hz,1H),6.82(d,J＝6.1Hz,1H),3.57-3.35(m,4H),1.45(s,9H)。ESI-MS m/z：283.17[M+H]+。
步骤2：将[2-(3-硝基-吡啶-4-基-胺基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯(1.751g，6.21mmol) 溶于50mL乙醇，然后依次加入铁粉(2.774g，49.67mmol)、氯化铵(1.993g，37.26mmol) 和5mL水，90℃回流4h。反应液过滤，减压浓缩滤液，残余物中加入适量水，乙酸乙酯 萃取(50mL×3)，合并有机相并用水洗(20mL×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的[2-(3-氨基-吡啶-4- 基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(800mg，51％)。ESI-MS m/z：253.15[M+H]+。
本发明实施例85化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例31来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(dd,J＝1.1,7.1Hz,1H),8.24-8.21(m,2H), 7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H), 3.82(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(t,J＝6.3Hz,2H)。ESI-MS m/z：363.06[M+H]+。
实施例86、N-(4-(-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
化合物86-11的制备
Figure BDA0001545921430001221
步骤1：500ml三口烧瓶，依次加入化合物5-甲基-1，3-环己二酮(10.0g,79.37mmol)、 吡啶(12.5g,158.74mmol)和DCM(168ml)，N2置换，T＝0℃，透明溶液，缓慢滴加三氟甲磺 酸酐(33.57g，119.05mmol)溶解在100ml的DCM中，1h左右滴完，溶液变红，滴加完 毕后，转至常温反应1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)检测，产物点在254nm紫外灯下逐渐由淡变浓。反应完毕后，加入100ml H2O，分层后水相用DCM萃取，合并DCM相，用 饱和NaHCO3溶液洗涤，水洗涤三次除去吡啶，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥过滤，滤液 旋干得到淡红色油状产物86-1 22.0g(收率107.47％)。产物不稳定，即刻投下步反应。
步骤2：500ml单口烧瓶中加入化合物86-1(22.0g,93.22mmol)，溶解于二氧六环成淡 红色透明溶液(0.3M)，再依次加入联硼酸频那醇酯(45.23g，186.44mmol)、醋酸钾(25.2g，279.66mmol),Pd(dppf)Cl2(3.11g，4.25mmol)，N2置换四次，80℃反应5h，溶液变成 黑色。5h后，TLC检测反应完毕，过滤，并用二氧六环溶液洗涤，得到产物86-2，不用纯 化，滤液直接投下一步反应。
步骤3：500ml单口烧瓶，加入粗产物86-2(21.99g，93.18mmol)的二氧六环溶液，用N2鼓泡，然后加入Na2CO3溶液(19.76g，186.36mmol，2M)，再加入4-氯-3-硝基吡啶(17.67g，111.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.41g，4.66mmol)，N2置换三次后，于120℃反应。 TLC检测至反应结束。反应结束后，加入200ml H2O和200ml乙酸乙酯，漏斗中加入硅藻 土过滤，得到的滤液再反复过滤三次，得到黑色滤液，少量分批用乙酸乙酯萃取，防止乳化， 合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，过滤，滤液减压下旋干，残余物经柱 层析得到较纯的产物86-3，12.9g黄色固体，产率70％。ESI-MS m/z：233.21[M+H]+。
步骤4：250ml单口烧瓶，加入产物86-3(3.2g，13.7mmol)溶于66ml EtOH溶液， 然后加入CeCl3.7H2O(6.62g，17.7mmol)，置于0℃冰浴中，缓慢分批加入NaBH4(672 mg,17.7mmol)，形成黄色溶液，搅拌反应，3h后TLC检测反应完全。加入100ml H2O，用 乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，柱层析得到2.6g的白色固 体粉末产物86-4，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.72(d,J＝5.0Hz,1H), 7.27-7.25(m,1H),5.70(s,1H),4.45-4.42(m,1H),4.14-4.07(m,1H),2.17-2.11(m,2H),2.03 (brs,1H),1.99-1.92(m,2H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤5：250ml单口烧瓶，加入产物86-4(2.6g，11.11mmol)溶于66ml DMF溶液， 然后加入咪唑(3.02g，44.43mmol)，TBDMsCl(4.2g，27.77mmol)，室温搅拌过夜。TLC 检测反应完全。加入500ml H2O，用乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，柱层析得到3.8g产物86-5，产率98.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.72 (d,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),5.61(s,1H),4.47–4.43(m,1H),2.16-2.13(m,1H), 2.01-1.91(m,2H),1.36-1.23(m,2H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.09(d,J＝1.9Hz, 6H)。ESI-MS m/z：349.05[M+H]+。
步骤6：250ml单口烧瓶，加入产物86-5(3.8g，10.92mmol)溶于50ml无水甲醇， 然后加入10％Pd/C(1.16g，1.092mmol)，通入H2置换，并用H2密封，室温搅拌过夜。 TLC检测反应完全。过滤(滤纸上加入硅藻土)，甲醇洗涤成黄色滤液，滤液旋干得到2.8g 黄色液体产物86-6，产率80％。ESI-MS m/z：321.22[M+H]+。
步骤7：250ml单口烧瓶，加入产物86-6(2.8g，8.75mmol)溶于40ml CH2Cl2，然后 加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(7.82g，30.63mmol)，DMAP(243mg，1.925mmol)，通入 N2置换，室温搅拌反应3d。TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝30:1)原料未反应完，补加0.5eq 苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺，0.31eq DMAP，继续反应直至反应结束。柱层析得到1.5g产物 86-7，产率38.5％。ESI-MS m/z：455.29[M+H]+。
步骤8：100ml单口烧瓶中，加入产物86-7(1.5g，3.30mmol)溶于33.63ml的一组 混合溶液中，(V(6N HCl)：V(MeOH)：V(THF)＝1:1:2)，溶液呈透明黄色溶液，室温 搅拌反应，TLC检测原料反应完全，用6N NaOH溶液调pH＝7，再加入50ml水，用乙酸 乙酯萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，过滤旋干，柱层析得到857mg 产物86-8，产率76.5％。ESI-MS m/z：341.57[M+H]+。
步骤9：100ml单口烧瓶，加入产物86-8(771mg，2.27mmol)溶于16.5ml CH2Cl2， 置于0℃冰浴中，然后加入Dess-Martin试剂(1.44g，3.40mmol)溶液变浑浊，室温搅拌。 5h后TLC检测原料反应完全，加入10％Na2S2O3：NaHCO3＝1：1体积比溶液洗涤，用CH2Cl2萃取，有机相再用10％Na2S2O3：NaHCO3＝1：1体积比溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗， MgSO4干燥，过滤，旋干，柱层析得到230mg产物86-9，产率30.0％。ESI-MS m/z：339.21 [M+H]+。
步骤10：50ml单口烧瓶，加入产物86-9(230mg，0.68mmol)溶于10ml CH2Cl2，再 加入苄胺(273.99mg，2.72mmol)，乙酸(489.6mg，8.16mmol)，30℃反应过夜，然后 TLC(二氯甲烷：甲醇＝15:1)看不见新产物点，再加入NaBH(OAc)3(1.73g，8.16mmol)， 继续常温反应。TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝15:1)原料反应完，有新点生成。停止反应， 反应液用饱和NaHCO3洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液，水，饱和食 盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，旋干，柱层析得到69mg产物86-10，产率23.7％。ESI-MS m/z：429.84[M+H]+。
步骤11：50ml单口烧瓶，加入产物86-10(69mg，0.16mmol)溶于10ml CH3OH， 加入20％Pd(OH)2(22.5mg，0.032mmol)，H2置换，在H2密封环境下常温反应过夜。TLC (二氯甲烷：甲醇＝5:1+NH3.H2O)显示原料已反应完，看见产物点。过滤，甲醇洗涤，旋 干得到黄色黏液，薄层硅胶制备板得到产物29.9mg，然后将产物溶于6ml甲醇中，加入 Boc2O(30.72mg，0.141mmol)，N2置换，黄色透明溶液，室温反应5h后TLC检测(二氯 甲烷：甲醇＝10:1+NH3.H2O)原料反应完，有新点生成。旋干溶液，薄层硅胶制备板纯化得 到30mg产物86-11，产率69.38％。ESI-MS m/z：306.28[M+H]+。
本发明实施例86化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.28(d,J＝4.5Hz,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.46-7.39(m, 1H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.12-7.05(m,3H),3.63(brs,2H),3.50(t,J＝12.3Hz,1H), 2.08-1.93(m,4H),1.74(t,J＝12.1Hz,1H),1.17-1.08(m,1H),0.89(d,J＝5.9Hz,3H)。ESI-MS m/z：452.17[M+H]+。
实施例87、N-(4-(-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡 啶-4-胺
本发明实施例87化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,d6-DMSO)δ8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.18-8.16(m,2H), 7.94(d,J＝5.6Hz,1H),7.61-7.59(m,3H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H), 2.51(d,J＝1.7Hz,2H),1.96-1.77(m,4H),1.38-1.08(m,3H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H)。ESI-MS m/z：416.19[M+H]+。
实施例88、N-(4-(3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001251
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(1.5g，11mmol)、2-溴噻唑(2.166g，13.2mmol)、Pd(PPh3)4 (636mg，0.549mmol)、CuI(105mg，0.549mmol)和Cs2CO3(19.2g，39.6mmol)溶 于40mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入200mL水和100mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用50mL水洗，饱和食盐水洗 涤有机相(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(石 油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为黄色固体的2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(2.98g，92％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(brs,1H),8.59(brs,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(d,J＝ 5.3Hz,1H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H)。ESI-MS m/z：220.06[M+H]+。
步骤2：将2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(2.98g，13.6mmol)溶于50mL二氯甲烷， 缓慢加入MCPBA(3.188g，18.5mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入20mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于20mL POCl3，回流9h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为 黄色固体的4-氯-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(1.08g，两步产率31.4％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d, J＝3.1Hz,1H)。ESI-MS m/z：254.00[M+H]+。
本发明实施例88化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝3.0 Hz,1H),7.47(d,J＝3.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),3.66(d,J＝4.0 Hz,1H),3.55(t,J＝12.0Hz,1H),2.07-1.92(m,4H),1.73-1.67(m,1H),1.27-1.22(m,1H), 1.10-1.01(m,1H),0.89(d,J＝6.2Hz,3H)。ESI-MS m/z：421.03[M-H]-。
实施例89、(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
(R)-(1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430001271
步骤1：将4-氯-3-硝基吡啶(1.268g，8mmol)，(R)-3-叔丁基氧基羰基哌啶(1.602g， 8mmol)和DIPEA(1.034g，8mmol)依次加入100mL圆底烧瓶，加入20mL乙醇，室 温搅拌12h。减压浓缩反应液，乙酸乙酯溶解残余物，水洗乙酸乙酯相(50mL×3)，有机 相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品直接反应。
步骤2：将(R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗产品溶于40mL乙 醇，然后依次加入铁粉(3.584g，64mmol)、氯化铵(2.568g，48mmol)和4mL水，80℃回流4h。反应液过滤，减压浓缩滤液，残余物中加入适量水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)， 合并有机相并用水洗(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的(R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯(1.823g，两步产率78％)。
本发明实施例89化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.66(s,1H),8.19-8.09(m,4H),7.60-7.58(m,3H),7.45(d,J＝5.4Hz,1H), 7.21(d,J＝5.3Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.91-2.74(m,2H),2.21-2.09(m, 1H),2.01-1.85(m,2H),1.58-1.25(m,2H)。ESI-MS m/z：403.07[M+H]+。
实施例90、N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 胺
1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0001545921430001272
步骤1：将4-氯-3-硝基吡啶(1.1g，7mmol)，3-叔丁基氧基羰基哌啶(1.402g，7mmol) 和DIPEA(905mg，7mmol)依次加入50mL圆底烧瓶，加入10mL乙醇，室温搅拌4h。 减压浓缩反应液，乙酸乙酯溶解残余物，水洗乙酸乙酯相(50mL×3)，有机相经无水硫酸 钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品直接反应。
步骤2：将1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯粗产品溶于30mL乙醇， 然后依次加入铁粉(3.25g，58mmol)、氯化铵(2.327g，43.5mmol)和3mL水，80℃回 流4h。反应液过滤，减压浓缩滤液，残余物中加入适量水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)， 合并有机相并用水洗(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到为黄色固体的1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基-胺基甲 酸叔丁基酯(1.75g，82.7％)。
本发明实施例90化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例5来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.65(s,1H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),8.10(d,J＝5.6 Hz,1H),7.61-7.59(m,3H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),3.48-3.37(m,2H), 3.27-3.22(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.61-1.52(m,1H)。 ESI-MS m/z：403.15[M+H]+。
实施例91、N-(2,4’-二吡啶-3’-基)-2-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
[2,4'-联吡啶]-3'-胺的制备
Figure BDA0001545921430001281
步骤1：将2-溴吡啶(500mg，3.165mmol)溶于5ml干燥的THF中，N2置换，反应 温度-78℃，加入n-BuLi(1.4ml，2.5M)，保持-78℃反应1h，然后加入(Bu)3SnCl(1.03g，3.165mmol)，反应1h后，温度缓慢升至室温，室温反应过夜，TLC检测反应完成。加入饱 和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，MgSO4干燥，过滤，旋干滤液，柱层析分离 纯化，得到2-三丁基甲锡烷基吡啶(652mg，55.8％)。ESI-MS m/z：369.98[M+H]+。
步骤2：将2-三丁基甲锡烷基-吡啶(2.5g，6.77mmol)、4-氯-3-硝基吡啶(1.283g，8.13 mmol)、Pd(PPh3)4(454mg，0.392mmol)和CuI(74.4mg，0.392mmol)溶于70ml DMF， N2置换，115℃反应18h，TLC检测反应完成。反应后加入适量的水，乙酸乙酯萃取，水洗， MgSO4干燥，过滤，旋干滤液，柱层析分离纯化，得到产物3'-硝基-[2,4']-联吡啶(360mg， 26.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.70(d,J＝4.3Hz, 1H),7.86(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(ddd,J ＝7.6,4.9,1.0Hz,1H)。
步骤3:将3'-硝基-[2,4']联吡啶(360mg，1.79mmol)、铁粉(802mg，14.33mmol)、NH4Cl(574.5mg，10.74mmol)和1mL水溶于10mL乙醇，90℃下反应11h，TLC检测反 应完成。过滤反应液，减压浓缩滤液，通过柱层析法分离纯化，得到产物[2,4'-联吡啶]-3'- 胺(210mg，68.8％)。
本发明实施例91化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),10.35(s,1H),8.98(d,J＝4.7Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz, 1H),8.21-8.15(m,3H),7.95-7.88(m,2H),7.62-7.56(m,4H),7.44-7.41(m,1H),7.30(d,J＝5.6 Hz,1H)。ESI-MS m/z：380.16[M-H]-。
实施例92、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001291
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(517mg，3.8mmol)、2-碘吡嗪(939mg，4.56mmol)、 Pd(PPh3)4(220mg，0.19mmol)、CuI(36mg，0.19mmol)和Cs2CO3(3.714g，11.4mmol) 溶于10mLDMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液， 加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱和食盐水洗涤 有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离纯化(二氯 甲烷：甲醇＝40：1)，得到为黄色固体的2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(637mg，78.3％)。
步骤2：将2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(637mg，3mmol)溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(718mg，4.2mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄 色固体的4-氯-2-(吡嗪-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(150mg，35.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.78(t,J＝2.7Hz,1H),8.72-8.67(m,1H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H), 7.89(d,J＝5.4Hz,1H)。ESI-MS m/z：249.09[M+H]+。
本发明实施例92化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),9.58(s,1H),8.71-8.67(m,2H),8.29(dd,J＝5.0Hz,1H), 8.24(d,J＝5.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.4Hz,1H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),3.30-3.28(m,2H), 3.19-3.16(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.15-1.94(m,3H),1.45-1.37(m,1H)。 ESI-MS m/z：405.01[M+H]+。
实施例93、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氟-6-甲基吡啶-2- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001301
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(500mg，3.67mmol)、2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(838mg，4.4mmol)、Pd(PPh3)4(213mg，0.18mmol)、CuI(36mg，0.19mmol)和Cs2CO3(3.6g， 11mmol)溶于8mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过 滤反应液，加入100mL水和50mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用25mL水洗，饱和 食盐水洗涤有机相(25mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分离 纯化(二氯甲烷：丙酮＝10：1)，得到为黄色粉末状固体的2-(3-氟-6-甲基-吡啶-2-基)噻唑并 [4,5-c]吡啶(569mg，63.3％)。
步骤2：将2-(3-氟-6-甲基-吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(569mg，2.33mmol)溶于50mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(604mg，3.5mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(3-氟-6-甲基-吡啶-2- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(3-氟-6-甲基-吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mL POCl3，回流3h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调 节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩，得到4-氯-2-(3-氟-6-甲基-吡啶-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(322mg，49.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(d,J＝5.4Hz,1H),7.56(t,J＝9.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),2.67(s,3H)。
本发明实施例93化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.79(s,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.69-7.64 (m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.44-3.40(m,1H), 3.19-3.11(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.59(s,3H),2.24-2.14(m,1H), 2.04-1.96(m,2H),1.64-1.54(m,1H)。ESI-MS m/z：436.59[M+H]+。
实施例94、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-氟吡啶-3-基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001311
步骤1：将噻唑并[4,5-c]吡啶(2g，14.69mmol)、5-溴-2-氟吡啶(3.103g，17.63mmol)、 Pd(PPh3)4(849mg，0.735mmol)、CuI(140mg，0.735mmol)和Cs2CO3(14.36g，44.07 mmol)溶于80mL DMF，120℃搅拌，TLC监测至反应完全。将反应液冷却至室温，过滤反应液，加入200mL水和100mL乙酸乙酯至滤液中，分离有机相并用100mL水洗，饱和 食盐水洗涤有机相(100mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析法分 离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到为黄色固体的2-(6-氟-吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(3.01g，88.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.60-8.51(m, 2H),7.90(dd,J＝5.4,0.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H)。
步骤2：将2-(6-氟-吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(3.01g，13.01mmol)溶于120mL二氯 甲烷，缓慢加入MCPBA(3.144g，18.22mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入30mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(6-氟-吡啶-3-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物，黄色固体。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(6-氟-吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于10mLPOCl3，回 流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中 性，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 得到为类白色固体的4-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(350mg，两步产率19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H)，8.48(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),8.39(d,J＝5.4Hz, 1H),7.85(d,J＝5.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H)。
本发明实施例94化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),9.20(s,1H),8.67-8.56(m,1H),8.53-8.33(m,1H),8.33-8.17 (m,2H),7.40-7.24(m,1H),7.07-6.96(m,1H),3.32-3.07(m,3H),2.85-2.73(m,1H),2.68-2.56 (m,1H),2.15-1.85(m,3H),1.48-1.34(m,1H)。ESI-MS m/z：421.96[M+H]+。
实施例95、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001331
步骤1：将4-氯-3-硝基-吡啶(7950mg，50mmol)溶于50mL乙醇，室温搅拌下缓慢 加入50mmol浓盐酸；然后称取NaHS·H2O(13.69g，185mmol)加入反应液中，室温搅 拌40min；接下来称取保险粉(32.21g，185mmol)溶于水中，并将保险粉水溶液加入反 应混合物中，80℃搅拌12h。过滤反应液，减压浓缩滤液，通过柱层析法分离纯化(二氯 甲烷：甲醇＝5:1到1:1洗脱)，得到3-氨基-4-巯基吡啶粗产物，棕黄色固体。未纯化，直接 用于下一步反应。
步骤2：将3-氨基-4-巯基吡啶(446mg，3.54mmol)与5-甲基-噻吩-2-甲酸(1005mg，7.08mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加 入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水 硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到 为浅黄色固体的2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(561mg，两步产率71％)。
步骤3：将2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(561mg，2.4mmol)溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(580mg，3.36mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(5-甲基-噻吩-2-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：将2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mLPOCl3， 回流2h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的4-氯-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(525mg，82.2％)。
本发明实施例95化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.7Hz,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.80(dd,J＝3.7,1.0Hz,1H), 3.44-3.36(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.78-2.67(m,1H), 2.58(s,3H),2.05-1.95(m,3H),1.59-1.48(m,1H)。ESI-MS m/z：420.92[M-H]-。
实施例96、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001341
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(252mg，2mmol)与5-甲基-异恶唑-3-甲酸(508mg，4mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为 褐色固体的2-(5-甲基异恶唑-3-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(194mg，44.6％)。
步骤2：将2-(5-甲基异恶唑-3-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(194mg，0.89mmol)溶于20mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(216mg，1.25mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(5-甲基异恶唑-3-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：将2-(5-甲基异恶唑-3-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于6mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的4-氯-2-(5-甲基异恶唑-3-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(132mg，两步产率58.9％)。
本发明实施例96化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.65(s,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(dd,J＝5.7,1.9Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.40-3.36(m,1H),3.23-3.14(m,2H), 2.92-2.82(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.59(s,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.81(m,2H), 1.52-1.39(m,1H)。ESI-MS m/z：406.25[M-H]-。
实施例97、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001351
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(252mg，2mmol)与2-甲基-噻唑-4-甲酸(573mg，4mmol) 溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为黄色固体的2-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(213mg，45.6％)。
步骤2：将2-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(213mg，0.91mmol)溶于20mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(220mg，1.27mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2-甲基-噻唑-4-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于6mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的4-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(243mg，两步产率99.6％)。
本发明实施例97化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.63(s,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H), 7.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.96-2.88 (m,1H),2.85-2.77(m,4H),2.16-2.06(m,1H),2.04-1.85(m,2H),1.60-1.49(m,1H)。ESI-MS m/z：422.26[M-H]-。
实施例98、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氟-苄基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(3-氟-苄基)-噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001361
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(1g，8mmol)与3-氟-苯基乙酸(3.7g，24mmol)溶 于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸氢 钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到2-(3-氟-苄基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶(489mg，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz, 1H),7.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),7.02 (dt,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.48(s,2H)。
步骤2：将2-(3-氟-苄基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(489mg，2mmol)溶于15mL二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(483mg，2.8mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入10mL 1M 碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)， 合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(3-氟-苄基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5- 氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(3-氟-苄基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于6mL POCl3，回流5h。 减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至中性，用 乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到4-氯-2-(3-氟-苄基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(145mg，两步产率26％)。
本发明实施例98化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.45(brs,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.6Hz, 1H),7.39-7.32(m,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.03 (dt,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),4.44(s,2H),3.23-3.03(m,3H),2.80-2.70(m, 1H),2.65-2.55(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.42-1.30(m, 1H)。ESI-MS m/z：433.32[M-H]-。
实施例99、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基噻吩-2-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(4-甲基噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001371
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(441mg，3.5mmol)与4-甲基-噻吩-2-甲酸(995mg，7mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱 和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸 钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为淡 黄色固体的2-(4-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(650mg，80％)。
步骤2：将2-(4-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(600mg，2.6mmol)溶于10mL二 氯甲烷，缓慢加入MCPBA(625mg，3.6mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入 10mL1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(25 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(4-甲基-噻吩-2-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(4-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于6mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体粉末的4-氯-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(492mg，两步产率 76.5％)。
本发明实施例99化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ9.79(s,1H),8.18-8.13(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.60-7.53(m,1H), 7.38-7.30(m,1H),7.23-7.16(m,1H),3.46-3.35(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.89-2.79(m,1H), 2.75-2.67(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.33(s,3H),2.23-2.14(m,1H),2.08-1.97(m,2H), 1.57-1.43(m,1H)。ESI-MS m/z：423.25[M+H]+。
实施例100、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-硝基噻吩-2-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(5-硝基噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001381
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(850mg，6.75mmol)与5-硝基-噻吩-2-甲酸(2.336g，13.5mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加 入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得 到为黄色固体的2-(5-硝基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(110mg，6.2％)。
步骤2：将2-(5-硝基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(110mg，0.42mmol)溶于10mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(101mg，0.59mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入25mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(5-硝基-噻吩-2-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(5-硝基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于5mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的4-氯-2-(5-硝基-噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(65mg，两步产率52％)。
本发明实施例100化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.73(br s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝5.6Hz, 1H),7.97(d,J＝4.3Hz,1H),7.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.29(m,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H), 3.39-3.31(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.68-2.60(m,1H), 2.20-2.12(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.47-1.38(m,1H)。ESI-MS m/z：407.4[M+H]+。
实施例101、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(4-甲基噻唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001401
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(819mg，6.5mmol)与4-甲基-噻唑-5-甲酸(1.86g，13mmol)溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱 和碳酸氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为 黄色固体的2-(4-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(677mg，44.7％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.38(s,1H),8.87(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.89(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),2.92 (s,3H)。
步骤2：将2-(4-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(677mg，2.9mmol)溶于40mL二 氯甲烷，缓慢加入MCPBA(702mg，4.1mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加入 10mL1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(4-甲基-噻唑-5-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(4-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的4-氯-2-(4-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(482mg，两步产率62％)。
本发明实施例101化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J ＝5.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.01(d,J＝5.1Hz,1H),3.35-3.22(m,2H),3.17-3.06(m, 1H),2.89(s,3H),2.82-2.72(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.92(m,2H), 1.46-1.33(m,1H)。ESI-MS m/z：422.24[M-H]-。
实施例102、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001411
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(500mg，4mmol)与2-甲基-噻唑-5-甲酸(1.145g，8mmol) 溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为黄色固 体的2-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(400mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.32(d,J＝0.5Hz,1H),8.54(d,J＝5.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(dd,J＝5.4,0.5Hz,1H),2.82(s,3H)。
步骤2：将2-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(400mg，1.72mmol)溶于30mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(416mg，2.41mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2-甲基-噻唑-5-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mLPOCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰片淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的4-氯-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(120mg，两步产率26％)。
本发明实施例102化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.22-8.09(m,3H),7.26-7.24(m,1H),7.02-6.94(m,1H), 3.52-3.43(m,1H),3.40-3.31(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.82(s,3H),2.22-2.11(m,1H), 2.03-1.91(m,2H),1.72-1.62(m,1H)。ESI-MS m/z：424.24[M+H]+。
实施例103、(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备
Figure BDA0001545921430001421
步骤1：将3-氨基-4-巯基吡啶(500mg，4mmol)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1g，8mmol) 溶于多聚磷酸(PPA)中，140℃封管反应。TLC检测反应完全。结束反应，加入饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到为黄色固 体的2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(432mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.38(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d, J＝2.0Hz,1H),4.43(s,3H)。
步骤2：将2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(432mg，2mmol)溶于30mL 二氯甲烷，缓慢加入MCPBA(483mg，2.8mmol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全，加 入10mL 1M碳酸钾溶液淬灭反应。向反应液中加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)- 噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物。未纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：将2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物粗产物溶于8mL POCl3， 回流5h。减压浓缩反应液，缓慢加入冰水淬灭剩余的POCl3，加入饱和碳酸氢钠调节pH至 中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩， 得到为黄色固体的4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶(342mg，两步产率 68.4％)。
本发明实施例103化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.43(brs,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝5.6Hz, 1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.1 Hz,1H),4.42(s,3H),3.34-3.27(m,1H),3.20-3.09(m,2H),2.78-2.60(m,2H),2.11-2.03(m,1H), 1.97-1.87(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.45-1.34(m,1H)。ESI-MS m/z：407.35[M+H]+。
实施例104、2-氨基-6-甲基-4-(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基胺 基)吡啶-4-基)环己基乙酸酯
本发明实施例104化合物按照方法1制备，具体合成参考实施例18。ESI-MS m/z：480.95 [M+H]+。
实施例105、2-氨基-6-甲基-4-(3-(2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基胺 基)吡啶-4-基)环己基乙酸酯
本发明实施例105化合物按照方法1制备，其他制备步骤按照实施例18来制备。ESI-MS m/z：482.11[M+H]+。
D生物测试
测试例1:Pim1ATP损耗测试
为评估化合物对激酶Pim1活性的影响，利用ADP‐GloTM(promega公司)试剂盒测定酶学反应中ATP消耗来检测激酶活性。将待测样品溶于DMSO中。在微孔板中，每孔加入 Pim1激酶、反应缓冲液(含Tris-HCl pH 7.5、MgCl2、DTT和BSA)、ATP、激酶底物(S6K 底物)和样品(每孔总体积25μL)，同时设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不 含样品)；室温反应60min后，加入ADP-Glo Reagent，在室温条件下继续反应40min使多 余的ATP失活；然后加入Kinase Detection Reagent，室温反应30min后，测定每孔的化学 发光强度L。根据化学发光强度L值计算化合物的抑制率，抑制率＝[1-(L样品-L空白)/(L阴性 -L空白)]×100％。每个样品在特定的单浓度条件下先进行初筛，对于抑制率大于50％的样品进 一步设置至少6个不同的浓度梯度测定其IC50值，该值如表2中所示。
测试例2:Pim2ATP损耗测试
为评估化合物对激酶Pim2活性的影响，利用ADP‐GloTM(promega公司)试剂盒测定酶学反应中ATP消耗来检测激酶活性。将待测样品溶于DMSO中。在微孔板中，每孔加入 Pim2激酶、反应缓冲液(含Tris-HCl pH 7.5、MgCl2、DTT和BSA)、ATP、激酶底物(S6K 底物)和样品(每孔总体积25μL)，同时设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不 含样品)；室温反应60min后，加入ADP-Glo Reagent，在室温条件下继续反应40min使多 余的ATP失活；然后加入Kinase Detection Reagent，室温反应30min后，测定每孔的化学 发光强度L。根据化学发光强度L值计算化合物的抑制率，抑制率＝[1-(L样品-L空白)/(L阴性 -L空白)]×100％。每个样品在特定的单浓度条件下先进行初筛，对于抑制率大于50％的样品进 一步设置至少6个不同的浓度梯度测定其IC50值，该值如表2中所示。
测试例3:Pim3ATP损耗测试
为评估化合物对激酶Pim3活性的影响，利用ADP‐GloTM(promega公司)试剂盒测定酶学反应中ATP消耗来检测激酶活性。将待测样品溶于DMSO中。在微孔板中，每孔加入 Pim3激酶、反应缓冲液(含Tris-HCl pH 7.5、MgCl2、DTT和BSA)、ATP、激酶底物(S6K 底物)和样品(每孔总体积25μL)，同时设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不 含样品)；室温反应60min后，加入ADP-Glo Reagent，在室温条件下继续反应40min使多 余的ATP失活；然后加入Kinase Detection Reagent，室温反应30min后，测定每孔的化学 发光强度L。根据化学发光强度L值计算化合物的抑制率，抑制率＝[1-(L样品-L空白)/(L阴性 -L空白)]×100％。每个样品在特定的单浓度条件下先进行初筛，对于抑制率大于50％的样品进 一步设置至少6个不同的浓度梯度测定其IC50值，该值如表2中所示。
采用测试例1(Pim1ATP损耗测试)、测试例2(Pim2ATP损耗测试)和测试例3(Pim3ATP损耗测试)的操作，测定实施例化合物的IC50值，具体如下表2中所示。
表2
Figure BDA0001545921430001441
Figure BDA0001545921430001451
Pim激酶活性测试结果显示，多个实施例对pim激酶的三个亚型都有显著抑制活性，其中实施例1、 58、59、68和95对pim1/2/3都显示了nM级别的抑制活性。

Claims (26)

1.式(I)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003018241820000011
其中：
A选自如下面A1所定义的吡啶基：
Figure FDA0003018241820000012
其中，*是与X的连接点，
Figure FDA0003018241820000013
是与NH的连接点；各R1分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
X选自以下X1、X4、X10、X14和X15，可被选自卤素、-NH2、C1-6烷基、羟基、巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、或C1-4烷氧基的取代基取代，
Figure FDA0003018241820000014
Figure FDA0003018241820000021
其中，*是与A的连接点；
Z1为N，Z2为S；
其中，
Figure FDA0003018241820000022
选自下述式B1：
Figure FDA0003018241820000023
其中，*是与NH的连接点，
Figure FDA0003018241820000024
是与R的连接点；所述各R3分别独立得选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基中一种或者一种以上；R选自苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基，其中所述苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基可被选自卤素、-NH2、羟基、巯基、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：所述A1定义的吡啶基中各R1分别独立地选自三氟甲基或二氟甲基。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R选自苯基，其中所述苯基被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；或者
R选自呋喃、吡啶、噻吩、噻唑、异噻唑、嘧啶、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪，其中每一个所述R任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、硝基和C1-4烷基的取代基所取代。
4.如权利要求1所定义的式(I)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其选自由下述化合物组成的群组：
Figure FDA0003018241820000031
Figure FDA0003018241820000041
Figure FDA0003018241820000051
Figure FDA0003018241820000061
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为选自X1、X4、X14和X15中的氨基取代哌啶基、各R1分别独立地选自三氟甲基或氢；
R为苯基、或苯基被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基中的一个或二个以上取代的苯基；或者
R选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基或吡嗪基；或呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和吡嗪基中的任一种被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基中的一个或二个以上的取代基取代的基团；
其中所述卤素以及C1-4卤代烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘中的任一种或一种以上。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
R为选自苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、或咪唑基中的一种；或者R为选自苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基中的一种被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、巯基中任一种或一种以上的基团取代的基团。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中，R为被选自卤素、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基中任一种或一种以上的基团取代的选自苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基中的一种。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中，R为苯基、或被卤素、甲基、乙基、或卤代甲基、卤代乙基取代的苯基、或呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基；或者选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基中的一种被卤素、甲基、乙基、卤代甲基、或卤代乙基取代的基团。
9.根据权利要求6所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述R基团中的所述卤素为氟，所述C1-4卤代烷基为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基；氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基或六氟乙基。
10.根据权利要求8所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中，R为苯基、或一氟代苯基、或二氟苯基、或氟代对甲基苯基、或二(氟代甲基)苯基或二(三氟代甲基)苯基；或者呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基；或者选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基中的一种被甲基、氟、和/或氟代甲基取代的基团。
11.根据权利要求1-3任一项或者权利要求5-10任一项所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，X为X1或X14，即R或S构型的3-氨基取代哌啶1-基。
12.根据权利要求1-3任一项或者权利要求5-10任一项所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，所述R3中的卤素或者C1-4卤代烷基中的卤素选自氟、氯、溴或碘中的一种或一种以上。
13.根据权利要求12所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述R3独立得选自氢、氟、甲基或三氟代甲基中的一种或一种以上；其中，所述R为苯基或二氟苯基；或者呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基；或者甲基呋喃基、氟代呋喃基、甲基氟代呋喃基、甲基吡啶基、氟代吡啶基、甲基氟代吡啶基、甲基噻唑基、氟代噻唑基、甲基氟代噻唑基、甲基异噻唑基、氟代异噻唑基、甲基氟代异噻唑基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、甲基氟代噻吩基、甲基吡唑基、氟代吡唑基、甲基氟代吡唑基、甲基咪唑基、氟代咪唑基或甲基氟代咪唑基中的任一种。
14.权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，使下述中间体I和中间体II所示的化合物进行卤代芳烃的胺化反应得到
Figure FDA0003018241820000091
15.权利要求11所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，使下述中间体I和中间体II所示的化合物进行卤代芳烃的胺化反应得到
Figure FDA0003018241820000092
16.权利要求12所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，使下述中间体I和中间体II所示的化合物进行卤代芳烃的胺化反应得到
Figure FDA0003018241820000093
17.权利要求13所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，使下述中间体I和中间体II所示的化合物进行卤代芳烃的胺化反应得到
Figure FDA0003018241820000101
18.根据权利要求1所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，通过包含下述工序的制备方法得到：
(1)工序1：4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶的制备，其包含下述步骤：
步骤1：制备3-氨基-4巯基-吡啶，
步骤2：制备噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤3：制备2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤4：制备2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物，和
步骤5：制备4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶；
(2)工序2：(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的制备，其包含下述步骤：
步骤1、制备(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基-胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-胺基甲酸叔丁基酯，和
步骤2、制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
19.根据权利要求1所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，通过包含下述工序的制备方法得到：
(1)工序1：制备4-氯-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶，其包括下述步骤：
步骤1：制备2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤2：制备2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物；和
步骤3：制备4-氯-2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶；以及
(2)工序2：制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，其包括下述步骤：使4-氯-2-(噻唑-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶和(S)-叔丁基(1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯反应、接着脱除氨基的保护基团叔丁基氧羰基得到(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
20.根据权利要求1所述的式(I)化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，通过包含下述工序的制备方法得到：
(1)工序1：制备4-氯-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶，其包括下述步骤：
步骤1：制备2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶，
步骤2：制备2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-氧化物，和
步骤3：制备4-氯-2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶；以及
(2)工序2：制备(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，其包括下述步骤：使4-氯-2-(噻吩-2-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶和(S)-叔丁基(1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯反应、接着脱除氨基的保护基团叔丁氧羰基得到(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
21.如权利要求1-13中任一项所述化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求14-20中任一项所述制备方法制备得到的化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，在制备治疗由Pim激酶介导疾病的药物中的应用。
22.如权利要求1-13中任一项所述化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求14-20中任一项所述制备方法制备得到的化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，在制备治疗由Pim激酶介导疾病的药物组合物中的应用。
23.一种药物，其包含权利要求1-13中任一项所述化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求14-20中任一项所述制备方法制备得到的化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的药物，其用于治疗癌症和/或免疫相关疾病的治疗。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求14-20中任一项所述制备方法制备得到的化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其用于治疗癌症和/或免疫相关疾病的治疗。
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