JP2013538223A - アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents

アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩、医薬組成物（式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体、佐剤又は溶剤を含む）、治療における該化合物又は組成物の使用方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、患者の治療及び／又は予防のために有用な有機化合物、特にＴＹＫ２キナーゼにより媒介される疾患を処置するために有用なＴＹＫ２キナーゼの阻害剤に関する。
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含めた広範囲の生体機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含めたヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型サイトカイン受容体と会合し、そしてサイトカインシグナル伝達を調節する細胞質プロテインキナーゼである。同族の受容体とのサイトカイン会合は、受容体会合したＪＡＫの活性化を引き起こし、そしてこれが、シグナル伝達性転写因子（signal transducer and activator of transcription）（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ−媒介チロシンリン酸化をもたらし、そして最終的に、特異的遺伝子セットの転写活性化をもたらす。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広い遺伝子発現パターンを示すが、一方、ＪＡＫ３発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロ二量体として機能性であり、結果として、一つより多いタイプのＪＡＫキナーゼが、通常、サイトカイン受容体複合体と会合している。異なったサイトカイン受容体複合体と会合した特異的ＪＡＫは、多くの場合、遺伝学的研究によって確かめられ、そして他の実験的証拠によって確証された。
ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的且つ物理的に会合する。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達の欠損ゆえに、周産期に死亡する。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の特性決定は、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの決定的な役割を示した。ＩＬ−６経路をターゲティングするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ（Tocilizumab））は、最近、欧州委員会（European Commission）によって中程度〜重症の関節リウマチの処置用に承認された。
生化学的及び遺伝学的研究は、ＪＡＫ２と、一本鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーとの会合を示した。これと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する。ＪＡＫ２のキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に関連している。
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体中に存在する共通サイトカイン受容体γ鎖と排他的に会合する。ＪＡＫ３は、リンパ系細胞の発生及び増殖に決定的であり、ＪＡＫ３の突然変異は、重篤な複合免疫不全（ＳＣＩＤ）を引き起こす。リンパ球を調節する場合のその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３−媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされてきた。
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する。これと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達に欠陥がある。ＩＬ−１２及びＩｌ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットをターゲティングする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ（Ustekinumab））は、最近、欧州委員会によって中程度〜重症の尋常性乾癬の処置用に承認された。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体は、クローン病を処置するための臨床試験が行われた。
発明の概要
１つの実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2013538223
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体、佐剤又は溶剤を含む、医薬組成物を含む。
別の実施態様は、細胞中のＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、該キナーゼを阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を、該細胞中に導入することを含む、方法を含む。
別の実施態様は、患者のＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に反応して疾患又は病状を処置する又はその重症度を軽減する方法を含む。方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む。
別の実施態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
別の実施態様は、免疫疾患又は炎症性疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応して疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を調製する方法を含む。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応して疾患又は障害を処置するためのキットを含む。キットは、まず、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物及び使用説明書を含む。
発明の詳細な記載
ここで、特定の実施態様を詳細に論じ、それらの実施例を、添付の構造及び式で詳しく説明する。本発明を、列挙される実施態様と一緒に記載するが、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る代替物、変更及び同等物をすべて包含するものである。当業者は、本発明の実施に用い得ると考えられる本明細書中に記載のものに類似の又は同等の方法及び材料を理解するであろう。
定義
「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分岐鎖状の一価炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０は、結合を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の一価炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で独立して置換されていてもよく、そして「cis」及び「trans」配向、又は代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一例において、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例には、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を含む直線又は分岐状の一価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有する、飽和の直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基を指す。一例において、二価のアルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。Ｃ０は、結合を指す。他の例において、二価のアルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。アルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ又は２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有する、不飽和の分岐鎖又は直鎖状の炭化水素基を指す。一例において、アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルケニレン基の例には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ又は２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有する、不飽和の分岐鎖又は直鎖状の炭化水素基を指す。一例において、アルキニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、アルキニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルキニレン基の例には：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、非芳香族、飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指し、ここで、シクロアルキル基は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で独立に置換されていてもよい。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが挙げられる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系が含まれるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。別の例において、スピロとしてのシクロアルキルは、Ｃ５−Ｃ１２である。スピロシクロアルキルの例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で独立して置換されている環状芳香族炭化水素基を指す。一例において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）である。別の例において、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０である。別の例において、アリール基は、Ｃ６アリール基である。アリールには、縮合非芳香族環又は部分飽和環と一緒に芳香族環を含む、二環式基を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナプタレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナプチルが挙げられるが、これらに限定されない。一例において、アリールには、フェニルが含まれる。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書において特定された基より選択される１、２、３、４又は５個、例えば１〜２個、１〜３個又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味する。一例において、アリール上の任意の置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は特定された他の基より選択される。これらの置換基中の１個以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基は、順次、上に記載されているものと同様の基で置換されていてもよい。「置換フェニル」という用語の例には、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−又はジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル；モノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；或いは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなど；及び置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ；ならびに置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特別な置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が挙げられる。縮合アリール環もまた、置換アルキル基と同様に、本明細書中に特定されるいずれかの、例えば、１個、２個又は３個の置換基で置換されていてよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、そして（i）飽和又は部分不飽和の環状基（すなわち、環中に１個以上の二重結合及び／又は三重結合を有する）（「ヘテロシクロアルキル」）、又は（ii）芳香族環状基（「ヘテロアリール」）を指し、各々の場合において、少なくとも一つの環原子は、窒素、酸素、リン及び硫黄より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクリル基は、場合により、下記の１個以上の置換基で置換されていてもよい。一つの実施態様において、ヘテロシクリルには、１〜９個の炭素環員（Ｃ１−Ｃ９）を有する単環又は二環が含まれ、残りの環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰより選択されるヘテロ原子である。他の例において、ヘテロシクリルには、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５を有する単環又は二環が含まれ、残りの環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰより選択されるヘテロ原子である。別の実施態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員環、３〜７員環又は３〜６員環が含まれる。他の例において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式３員、４員、５員、６員又は７員環が含まれる。別の実施態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式又は多環式の、スピロ又は架橋した４員、５員、６員、７員、８員及び９員環系が含まれる。二環系の例には、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］又は［６，６］系が含まれるが、これらに限定されない。架橋環系の例には、［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］及び［４．１．０］配置で、且つＮ、Ｏ、Ｓ及びＰより選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれるが、これらに限定されない。別の実施態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰより選択される１〜４個のヘテロ原子を有するスピロ基が含まれる。ヘテロシクリル基は、炭素−連結基又はヘテロ原子−連結基であってよい。「ヘテロシクリル」には、シクロアルキル基に縮合したヘテロシクリル基が含まれる。
例示的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。環原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中のヘテロシクリル基は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で独立して置換されている。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に第1、3、4、6、7、及び9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に第13、14、16、19、及び28巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも一つの環原子が、窒素、酸素及び硫黄より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリール基は、場合により、本明細書中に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。一例において、ヘテロアリール基は、１〜９個の炭素環原子を含有する（Ｃ１−Ｃ９）。他の例において、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５である。一つの実施態様において、例示的なヘテロアリール基には、窒素、酸素及び硫黄より独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員環、又は単環式芳香族５員、６員及び７員環が含まれる。別の実施態様において、例示的ヘテロアリール基には、少なくとも一つの芳香環が、窒素、酸素及び硫黄より独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、最大９個の炭素原子の縮合環系が含まれる。「ヘテロアリール」には、アリール基、シクロアルキル基又は他のヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、チアゾロピリジニル、及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、Ｃ結合している。例としてであって、限定するものではなく、炭素結合したヘテロシクリルには、ピリジンの２位、３位、４位、５位又は６位（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）；ピリダジンの３位、４位、５位又は６位；ピリミジン２位、４位、５位又は６位；ピラジンの２位、３位、５位又は６位；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２位、３位、４位又は５位；オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位又は５位；イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３位、４位又は５位；アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位又は４位；キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位；又はイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位での結合配置が含まれる。
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基は、Ｎ結合している。例としてであって、限定するものではなく、窒素結合したヘテロシクリル基またはヘテロアリール基には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位；イソインドール又はイソインドリンの２位；モルホリンの４位；及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置が挙げられる。
「脱離基」という用語は、化学反応において第一反応物から置き換えられる、化学反応における第一反応物の一部分を指す。脱離基の例には、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、−ＯＲ［ここで、Ｒは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルであり、そしてＲは、場合により、独立に置換されている］）及びスルホニルオキシ（例えば、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ［ここで、Ｒは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルであり、そしてＲは、場合により、独立に置換されている）基が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例には、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））が挙げられるが、これらに限定されない。
「処置すること」又は「処置」には、治療的処置及び予防的又は阻止的処置手段の両方が含まれ、ここで、目的は、癌の発生又は蔓延のような望ましくない生理学的変化又は障害を阻止又は遅らせる（軽減する）ことである。本発明の目的のために、有益で望ましい臨床結果には、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅れ又は減速、疾患状態の寛解又は緩和、緩解（部分的又は全体的にかかわらず）、検出可能又は検出不可能にかかわらず、持続的緩解及び抑制的再発が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味することができる。処置を必要とする者は、既に病状又は障害を持っている者、ならびに病状又は障害を持つ傾向にある者（例えば、遺伝子突然変異により）、又は病状又は障害を阻止されることになっている者が挙げられる。
「治療有効量」という句は、（i）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防する（ii）特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、又は解消する、或いは（iii）本明細書中に記載の特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を予防するまたは発症を遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減らす；腫瘍のサイズを減少させる；末梢器官中への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度、遅らせる及び又は停止させる）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度、遅らせる及び又は停止させる）；腫瘍成長をある程度、阻害する；ならびに／或いは１つ以上の癌関連の症状をある程度、軽減することができる。薬剤が既存の癌細胞の成長を予防する及び／又は死滅させることができる範囲で、薬剤は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性である。癌治療に関して、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ（time to disease progression））を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ（response rate））を測定することにより決定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の症状、急性炎症性反応の症状（例えば、喘息）を減少又は軽減するために十分な量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるために十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド系抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug）」の頭文字であり、鎮痛効果、解熱効果（意識を損なうことなく、上昇した体温を下げ、そして痛みを軽減する）を含み、そして用量を増すと、抗炎症効果（炎症を軽減する）を含む、治療薬である。「非ステロイド系」という用語は、（広範囲の他の作用の中でも）類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用を有するステロイド類からこれら薬剤を区別するのに用いられる。鎮痛剤としてのＮＳＡＩＤが非麻薬性であるという点において異例である。ＮＳＡＩＤにはアスピリン（aspirin）、イブプロフェン（ibuprofen）、及びナプロキセン（naproxen）が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症がある急性又は慢性病状の処置用に必要とされる。ＮＳＡＩＤは、一般的に以下の病状の症状軽減用に必要とされる：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター（Reiter's）症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移部骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛。大部分のＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用して、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の両方のアイソザイムを阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体、細胞リン脂質二重層からホスホリパーゼＡ２により誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（とりわけ）炎症のプロセスにおいてメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ（celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）及びバルデコキシブ（valdecoxib）が挙げられる。
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的に、無制御細胞増殖を特徴とする、患者における生理的状態を指す又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系腫瘍があげられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特別な例には、扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺扁平癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃性癌または胃癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌ならびに頭頸部癌が挙げられる。
「化学療法薬」とは、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な薬剤である。化学療法薬の例には、ＮＳＡＩＤ；ホルモン、例えば、グルココルチコイド；副腎皮質ステロイド薬、例えば、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、ヒドロコルチゾン酢酸エステル（hydrocortisone acetate）、コルチゾン酢酸エステル（cortisone acetate）、ピバル酸チキソコルトール（tixocortol pivalate）、プレドニゾロン（prednisolone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、トリアムシノロンアルコール（triamcinolone alcohol）、モメタゾン（mometasone）、アムシノニド（amcinonide）、ブデソニド（budesonide）、デソニド（desonide）、フルオシノニド（fluocinonide）、フルオシノロンアセトニド（fluocinolone acetonide）、ハルシノニド（halcinonide）、ベタメタゾン（betamethasone）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム（betamethasone sodium phosphate）、デキサメタゾン（dexamethasone）、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（dexamethasone sodium phosphate）、フルオコルトロン（fluocortolone）、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸エステル（hydrocortisone-17-butyrate）、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸エステル（hydrocortisone-17-valerate）、アクロメタゾンジプロピオン酸エステル（aclometasone dipropionate）、ベタメタゾン吉草酸エステル（betamethasone valerate）、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（betamethasone dipropionate）、プレドニカルベート（prednicarbate）、クロベタゾン−１７−酪酸エステル（clobetasone-17-butyrate）、クロベタゾール１７−プロピオン酸エステル（clobetasol-17-propionate）、フルオコルトロンカプロン酸エステル（fluocortolone caproate）、フルオコルトロンピバル酸エステル（fluocortolone pivalate）及びフルプレドニデン酢酸エステル（fluprednidene acetate）；免疫選択性抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン-グルタミン-グリシン（phenylalanine-glutamine-glycine）（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体形（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）；抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン（azathioprine）、シクロスポリン（ciclosporin）（シクロスポリンA）、Ｄ−ペニシラミン（D-penicillamine）、金塩（gold salts）、ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine）、レフルノミド（leflunomide）、メトトレキサート（methotrexate）（ＭＴＸ）、ミノサイクリン（minocycline）、スルファサラジン（sulfasalazine）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えば、エタネルセプト（etanercept）（Enbrel）、インフリキシマブ（infliximab）（Remicade）、アダリムマブ（adalimumab）（Humira）、セルトリズマブ・ペゴル（certolizumab pegol）（Cimzia）、ゴリムマブ（golimumab）（Simponi）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（anakinra）（Kineret）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（rituximab）（RITUXAN（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（abatacept）（Orencia）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ（tocilizumab）；ホルモンアンタゴニスト、例えば、タモキシフェン（tamoxifen）、フィナステリド（finasteride）又はＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位元素）；種々の治験薬、例えば、チオプラチン（thioplatin）、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート（phenylbutyrate）、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ（farnesyl transferase）阻害剤（L-739749、L-744832）；ポリフェノール（polyphenol）、例えば、ケルセチン（quercetin）、レスベラトロール（resveratrol）、ピセタノール（piceatannol）、没食子酸エピガロカテキン（epigallocatechine gallate）、テアフラビン（theaflavins）、フラバノール（flavanol）、プロシアニジン（procyanidin）、ベツリン酸（betulinic acid）及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン（chloroquine）；アルキル化剤、例えば、チオテパ（thiotepa）及びシクロホスファミド（cyclosphosphamide）（CYTOXAN（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン（busulfan）、インプロスルファン（improsulfan）及びピポスルファン（piposulfan）；アジリジン（aziridine）、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン（carboquone）、メツレドーパ（meturedopa）、及びウレドーパ（uredopa）；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えば、アルトレタミン（altretamine）、トリエチレンメラミン（triethylenemelamine）、トリエチレンホスホラミド（triethylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミド（triethylenethiophosphoramide）及びトリメチルロメラミン（trimethylomelamine）を含む；アセトゲニン（特に、ブラタシン（bullatacin）及びブラタシノン（bullatacinone））；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（delta-9-tetrahydrocannabinol）（ドロナビノール（dronabinol）、MARINOL（登録商標））；β−ラパコン（beta-lapachone）；ラパチョール（lapachol）；コルヒチン（colchicine）；ベツリン酸（betulinic acid）；カンプトテシン（camptothecin）（合成類似体トポテカン（topotecan）（HYCAMTIN（登録商標））を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン（irinotecan）、CAMPTOSAR（登録商標））、アセチルカンプトテシン（acetylcamptothecin）、スコポレチン（scopolectin）、及び９−アミノカンプトテシン（9-aminocamptothecin）；ブリオスタチン（bryostatin）；カリスタチン（callystatin）；CC-1065（そのアドゼレシン（adozelesin）、カルゼレシン（carzelesin）及びビセレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン（podophyllotoxin）；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；テニポシド（teniposide）；クリプトフィシン（cryptophycin）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（dolastatin）；デュオカルマイシン（duocarmycin）（合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1を含む）；エリュテロビン（eleutherobin）；パンクラチスタチン（pancratistatin）；サルコジクチイン（sarcodictyin）；スポンギスタチン（spongistatin）；ナイトロジェン・マスタード（nitorgen mustards）、例えば、クロラムブシル（chlorambucil）、クロルナファジン（chlornaphazine）、クロロホスファミド（chlorophosphamide）、エストラムスチン（estramustine）、イホスファミド（ifosfamide）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メクロレタミンオキシド（mechlorethamine oxide）塩酸塩、メルファラン（melphalan）、ノベンビキン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド（trofosfamide）、ウラシル・マスタード（uracil mustard）；ニトロソウレア（nitrosourea）、例えば、カルムスチン（carmustine）、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ホテムスチン（fotemustine）、ロムスチン（lomustine）、ニムスチン（nimustine）、及びラニムヌスチン（ranimnustine）；抗生物質（antibiotics）、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン（calicheamicin）、特にカリチアマイシンγ1I及びカリチアマイシンωI1（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照のこと）；CDP323、経口α−４インテグリン（oral alpha-4 integrin）阻害剤；ダイネマイシン（dynemicin）Ａを含むダイネマイシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン・クロモフォア（neocarzinostatin chromophore）及び関連色素タンパク質エンジイン（enediyne）抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン（actinomycin）、オウトラマイシン（authramycin）、アザセリン（azaserine）、ブレオマイシン（bleomycins）、カクチノマイシン（cactinomycin）、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン（carminomycin）、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン（chromomycin）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（doxorubicin）［ADRIAMYCIN（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（DOXIL（登録商標））、リポソームドキソルビシンTLC D-99（MYOCET（登録商標））、ペグ化リポソーム・ドキソルビシン（CAELYX（登録商標））、及びデオキシ・ドキソルビシン（deoxydoxorubicin）を含む］、エピルビシン（epirubicin）、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン（mitomycin）、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸（mycophenolic acid）、ノガラマイシン（nogalamycin）、オリボマイシン（olivomycin）、ペプロマイシン（peplomycin）、ポルフィロマイシン（porfiromycin）、ピューロマイシン（puromycin）、クェラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン（streptonigrin）、ストレプトゾシン（streptozocin）、ツベルシジン（tubercidin）、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン（zinostatin）、ゾルビシン（zorubicin）；抗代謝薬、例えば、メトトレキサート（methotrexate）、ゲムシタビン（gemcitabine）（GEMZAR（登録商標））、テガフール（tegafur）（UFTORAL（登録商標））、カペシタビン（capecitabine）（XELODA（登録商標））、エポチロン（epothilone）、及び5-フルオロウラシル（fluorouracil）（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン（denopterin）、メトトレキサート（methotrexate）、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート（trimetrexate）；プリン類似体、例えば、フルダラビン（fludarabine）、６−メルカプトプリン（mercaptopurine）、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン（thioguanine）；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン（ancitabine）、アザシチジン（azacitidine）、６−アザウリジン（azauridine）、カルモフール（carmofur）、シタラビン（cytarabine）、ジデオキシウリジン（dideoxyuridine）、ドキシフルリジン（doxifluridine）、エノシタビン（enocitabine）、フロクスウリジン（floxuridine）；男性ホルモン剤、例えば、カルステロン（calusterone）、ドロモスタノロン・プロピオナート（dromostanolone propionate）、エピチオスタノール（epitiostanol）、メピチオスタン（mepitiostane）、テストラクトン（testolactone）；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド（aminoglutethimide）、ミトタン（mitotane）、トリロスタン（trilostane）；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸（frolinic acid）；アセグラトン（aceglatone）；アルドホスファミド・グリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸（aminolevulinic acid）；エニルウラシル（eniluracil）；アムサクリン（amsacrine）；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン（bisantrene）；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン（demecolcine）；ジアジコン（diaziquone）；エルフォルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）；エポチロン（epothilone）；エトグルシド（etoglucid）；硝酸ガリウム（gallium nitrate）；ヒドロキシウレア（hydroxyurea）；レンチナン（lentinan）；ロニダミン（lonidaimine）；マイタンシノイド（maytansi
noid）、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン（ansamitocin）；ミトグアゾン（mitoguazone）；ミトキサントロン（mitoxantrone）；モピダモール（mopidamol）；ニトラクリン（nitracrine）；ペントスタチン（pentostatin）；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン（pirarubicin）；ロソキサントロン（losoxantrone）；２−エチルヒドラジド（2-ethylhydrazide）；プロカルバジン（procarbazine）；PSK（登録商標）ポリサッカライド（polysaccharide）錯体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン（razoxane）；リゾキシン（rhizoxin）；シゾフィラン（sizofiran）；スピロゲルマニウム（spirogermanium）；テヌアゾン酸（tenuazonic acid）；トリアジコン（triaziquone）；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン（trichlorotriethylamine）；トリコテシン（trichothecene）（特に、Ｔ−２トキシン（toxin）、ベラクリンＡ（verracurin A）、及びアングイジン（anguidine））；ウレタン（urethan）；ビンデシン（vindesine）（ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標））；ダカルバジン（dacarbazine）；マンノムスチン（mannomustine）；ミトブロニトール（mitobronitol）；ミトラクトール（mitolactol）；ピポブロマン（pipobroman）；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（arabinoside）（「Ara-C」）；チオテパ（thiotepa）；タキソイド（taxoid）、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）（TAXOL（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作済みナノ粒子製剤（albumin-engineered nanoparticle formulation of paclitaxel（ABRAXANE（商標））、及びドセタキセル（docetaxel）（TAXOTERE（登録商標））；クロランブシル（chloranbucil）；６−チオグアニン（thioguanine）；メルカプトプリン（mercaptopurine）；メトトレキサート（methotrexate）；プラチナ剤、例えば、シスプラチン（cisplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）（例えば、ELOXATIN（登録商標））、及びカルボプラチン（carboplatin）；ビンブラスチン（vinblastine）（VELBAN（登録商標））、ビンクリスチン（vincristine）（ONCOVIN（登録商標））、ビンデシン（vindesine）（ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標））、及びビノレルビン（vinorelbine）（NAVELBINE（登録商標））を含む、ビンカ（vinca）（これは、チューブリン重合が微小管形成することを阻止する）；エトポシド（etoposide）（VP-16）；イホスファミド（ifosfamide）；ミトキサントロン（mitoxantrone）；ロイコボリン（leucovorin）；ノバントロン（novantrone）；エダトレキサート（edatrexate）；ダウノマイシン（daunomycin）；アミノプテリン（aminopterin）；イバンドロン酸（ibandronate）；トポイソメラーゼ（topoisomerase）阻害剤 RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン（difluoromethylornithine）（ＤＭＦＯ）；ベキサロテン（bexarotene）（TARGRETIN（登録商標））を含む、フェンレチニド（fenretinide）、レチノイン酸（retinoic acid）のようなレチノイド（retinoid）；ビスホスホネート（bisphosphonate）、例えば、クロドロン酸（clodronate）（例えば、BONEFOS（登録商標）又はOSTAC（登録商標））、エチドロン酸（etidronate）（DIDROCAL（登録商標））、NE-58095、ゾレドロン酸（zoledronic acid）／ゾレドロネート（zoledronate）（ZOMETA（登録商標））、アレンドロン酸（alendronate）（FOSAMAX（登録商標））、パミドロン酸（pamidronate）（AREDIA（登録商標））、チルドロン酸（tiludronate）（SKELID（登録商標））、又はリセドロン酸（risedronate）（ACTONEL（登録商標））；トロキサシタビン（toxacitabine）（１，３−ジオキソラン・ヌクレオシド・シトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide）、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；THERATOPE（登録商標）ワクチンのようなワクチン、ならびに遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN（登録商標）ワクチン、LEUVECTIN（登録商標）ワクチン、及びVAXID（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１（topoisomerase 1）阻害剤（例えば、LURTOTECAN（登録商標））；ｒＧｎＲＨ（例えば、ABARELIX（登録商標））；BAY439006（ソラフェニブ（sorafenib）；Bayer）；SU-11248（スニチニブ（sunitinib）、SUTENT（登録商標）、Pfizer）；ペリフォシン（perifosine）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ（celecoxib）又はエトリコキシブ（etoricoxib））、プロテアソーム阻害剤（例えば、PS341）；ボルテゾミブ（bortezomib）（VELCADE（登録商標））；CCI-779；ティピファニブ（tipifarnib）（R11577）；ソラフェニブ（sorafenib）、ABT510；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセン（oblimersen）ナトリウム（GENASENSE（登録商標））；ピクサントロン（pixantrone）；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照のこと）；ファルネシル基転移酵素阻害薬、例えば、ロナファーニブ（lonafarnib）（SCH 6636、SARASAR（商標））；及び、上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸又は誘導体；上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ドキソルビシン（doxorubicin）、ビンクリスチン（vincristine）、及びプレドニゾロン（prednisolone）の併用療法の略称であるＣＨＯＰ；ならびに５−ＦＵ及びロイコボリン（leucovorin）と組み合わせたオキサリプラチン（oxaliplatin）（ELOXATIN（商標））を用いた治療計画の略称であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。
本明細書中で定義された更なる化学療法薬には、癌の成長を促進させることが可能なホルモンの作用を調節、減衰、遮断、又は阻害する、「抗ホルモン薬」又は「内分泌治療法」が含まれる。それらは、それ自体がホルモンであり得、非限定的に、以下：アゴニスト／アンタゴニストの混成プロファイルを有する抗エストロゲンには、タモキシフェン（tamoxifen）（（NOLVADEX（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（toremifene）（FARESTON（登録商標））、イドキシフェン（idoxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）（EVISTA（登録商標））、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン（keoxifene）、及びＳＥＲＭ３のような選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）を含む；アゴニスト特性を含まない純粋な抗エストロゲン、例えば、フルベストラント（fulvestrant）（FASLODEX（登録商標））、及びEM800（かかる薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）の二量体形成を遮断し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＥＲターンオーバーを増し、及び／又はＥＲレベルを抑制し得る）；アロマターゼ（aromatase）阻害剤であって、ホルメスタン（formestane）及びエキセメスタン（exemestane）（AROMASIN（登録商標））のようなステロイド系アロマターゼ阻害剤、ならびにアナストロゾール（anastrazole）（ARIMIDEX（登録商標））、レトロゾール（letrozole）（FEMARA（登録商標））及びアミノグルテチミド（aminoglutethimide）のような非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含み、そして他のアロマターゼ阻害剤には、ボロゾール（vorozole）（RIVISOR（登録商標））、酢酸メゲストロール（megestrol acetate（MEGASE（登録商標））、ファドロゾール（fadrozole）及び４（５）−イミダゾールが含まれる；黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストであって、リュープロリド（leuprolide）（LUPRON（登録商標）及びELIGARD（登録商標））、ゴセレリン（goserelin）、ブセレリン（buserelin）、及びトリプテレリン（tripterelin）を含む；性ステロイド（sex steroid）であって、酢酸メゲストロール（megestrol acetate）及び酢酸メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate）のようなプロゲスチン（progestin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）及びプレマリン（premarin）のようなエストロゲン（estrogen）、ならびにフルオキシメステロン（fluoxymesterone）、すべてのトランスレチオン酸（transretionic acid）及びフェンレチニド（fenretinide）のようなアンドロゲン（androgens）/レチノイド（retinoid）を含む；オナプリストン（onapristone）；抗-プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ERD）；フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）及びビカルタミド（bicalutamide）のような抗−アンドロゲンが挙げられる。
更なる化学療法薬は、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（alemtuzumab）（Campath）、ベバシズマブ（bevacizumab）（AVASTIN（登録商標）、Genentech）；セツキシマブ（cetuximab）（ERBITUX（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（panitumumab）（VECTIBIX（登録商標）、Amgen）、リツキシマブ（rituximab）（RITUXAN（登録商標）、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（pertuzumab）（OMNITARG（登録商標）、2C4、Genentech）、トラスツズマブ（trastuzumab）（HERCEPTIN（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（tositumomab）（Bexxar、Corixia）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）（MYLOTARG（登録商標）、Wyeth）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤として治療可能性を有する、更なるヒト化モノクローナル抗体には、以下：アポリズマブ（apolizumab）、アセリズマブ（aselizumab）、アトリズマブ（atlizumab）、バピネオズマブ（bapineuzumab）、ビバツズマブ・メルタンシン（bivatuzumab mertansine）、カンツズマブ・メルタンシン（cantuzumab mertansine）、セデリズマブ（cedelizumab）、セルトリズマブ・ペゴル（certolizumab pegol）、シドフシツズマブ（cidfusituzumab）、シドツズマブ（cidtuzumab）、ダクリズマブ（daclizumab）、エクリズマブ（eculizumab）、エファリズマブ（efalizumab）、エプラツズマブ（epratuzumab）、エルリズマブ（erlizumab）、フェルビズマブ（felvizumab）、フォントリズマブ（fontolizumab）、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）、イノツズマブ・オゾガマイシン（inotuzumab ozogamicin）、イピリムマブ（ipilimumab）、ラベツズマブ（labetuzumab）、リンツズマブ（lintuzumab）、マツズマブ（matuzumab）、メポリズマブ（mepolizumab）、モタビズマブ（motavizumab）、モトビズマブ（motovizumab）、ナタリズマブ（natalizumab）、ニモツズマブ（nimotuzumab）、ノロビズマブ（nolovizumab）、ヌマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ（ocrelizumab）、オマリズマブ（omalizumab）、パリビズマブ（palivizumab）、パスコリズマブ（pascolizumab）、ペクフシツズマブ（pecfusituzumab）、ペクツズマブ（pectuzumab）、パキセリズマブ（pexelizumab）、ラリビズマブ（ralivizumab）、ラニビズマブ（ranibizumab）、レスリビズマブ（reslivizumab）、レスリズマブ（reslizumab）、レシビズマブ（resyvizumab）、ロベリズマブ（rovelizumab）、ルプリズマブ（ruplizumab）、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シプリズマブ（siplizumab）、ソンツズマブ（sontuzumab）、タカツズマブ・テトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タゾシズマブ（tadocizumab）、タリズマブ（talizumab）、テフィバズマブ（tefibazumab）、トシリズマブ（tocilizumab）、トラリズマブ（toralizumab）、ツコツズマブ・セルモロイキン（tucotuzumab celmoleukin）、ツクシツズマブ（tucusituzumab）、ウマビズマブ（umavizumab）、ウルトキサズマブ（urtoxazumab）、ウステキヌマブ（ustekinumab）、ビジリズマブ（visilizumab）、及び抗インターロイキン−１２（ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories）（これは、インターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された組換え排他的ヒト配列の完全長ＩｇＧ１λ抗体である）が挙げられる。
化学療法薬はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これはＥＧＦＲに結合する又は他のやり方でＥＧＦＲと直接相互作用し、そしてそのシグナル伝達活性を阻止する又は減少させる化合物を指し、そして代替的には「ＥＧＦＲアンタゴニスト」を指す。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、以下：MAb 579（ATCC CRL HB 8506）、MAb 455（ATCC CRL HB8507）、MAb 225（ATCC CRL 8508）、MAb 528（ATCC CRL 8509）（米国特許第4,943, 533号、Mendelsohn et al.を参照のこと）及びそれらの変異体、例えば、キメラ化（chimerized）225（C225又はCetuximab；ERBUTIX（登録商標））及び再成形（reshaped）ヒト225（H225）（WO 96/40210, Imclone Systems Inc.を参照のこと）；IMC-11F8、完全ヒト、ＥＧＦＲ−標的抗体（Imclone）；II型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第5,212,290号）；米国特許第5,891,996号に記載されているようにＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ化抗体；及びABX-EGF又はパニツムマブ（Panitumumab）のような、ＥＧＦＲに結合するヒト抗体（WO98/50433、Abgenix/Amgenを参照のこと）；EMD 55900（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996））；EMD7200（マツズマブ（matuzumab））、ＥＧＦＲ結合においてＥＧＦ及びＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体（（EMD/Merck）；ヒトＥＧＦＲ抗体、HuMax-EGFR（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として公知であり、そしてUS 6,235,883に記載されている完全ヒト抗体；MDX-447（Medarex Inc）；ならびにmAb 806又はヒト化 mAb 806（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）が挙げられる。抗-ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬物と抱合し得、よって免疫複合体を生成する（例えば、EP659,439A2, Merck Patent GmbHを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第5,616,582号、5,457,105号、5,475,001号、5,654,307号、5,679,683号、6,084,095号、6,265,410号、6,455,534号、6,521,620号、6,596,726号、6,713,484号、5,770,599号、6,140,332号、5,866,572号、6,399,602号、6,344,459号、6,602,863号、6,391,874号、6,344,455号、5,760,041号、6,002,008号、及び5,747,498号、ならびに以下のPCT特許公報：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及びWO99/24037に記載されている化合物のような低分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、OSI-774（CP-358774、エルロチニブ（erlotinib）、TARCEVA（登録商標）Genentech/OSI Pharmaceuticals）；PD 183805（CI 1033、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−；二塩酸塩、Pfizer Inc.）；ZD1839、ゲフィチニブ（gefitinib）（イレッサＪ（IRESSA J） ４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、AstraZeneca）；ZM 105180（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Zeneca）；BIBX-1382 （Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Boehringer Ingelheim）；PKI-166（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；CL-387785 （Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；EKB-569 （Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Wyeth）；AG1478（Pfizer）；AG1571（SU 5271；Pfizer）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（lapatinib）（TYKERB（登録商標）、GSK572016、又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法薬はまた、「チロシンキナーゼ阻害剤」を含み、それには、先の段落で記述したＥＧＦＲ−標的薬剤；Takedaより入手可能なTAK165のような低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；CP-724,714、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Pfizer and OSI）；EKB-569のような二重−ＨＥＲ阻害剤（Wyethより入手可能）（これは、優先的にＥＧＦＲに結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲの過剰発現細胞の両方を阻害する；ラパチニブ（lapatinib）（GSK572016；Glaxo-SmithKlineより入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；PKI-166（Novartisより入手可能）；カネルチニブ（canertinib）（CI-1033；Pharmacia）のような汎ＨＥＲ（pan-HER）阻害剤；ISIS Pharmaceuticalsより入手可能なアンチセンス薬剤ISIS-5132のようなＲａｆ−１阻害剤（これは、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する）；メシル酸イマチニブ（imatinib mesylate）のような非−ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤（GLEEVEC J、Glaxo SmithKlineより入手可能）；スニチニブ（sunitinib）のような複数標的チロシンキナーゼ阻害剤（SUTENT（登録商標）、Pfizerより入手可能）；バタラニブ（vatalanib）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGより入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤 CI-1040（Pharmaciaより入手可能）；PD 153035、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンのようなキナゾリン；ピリドピリミジン(pyridopyrimidine)；ピリミドピリミジン（pyrimidopyrimidine）；CGP 59326、CGP 60261及びCGP 62706のようなピロロピリミジン（pyrrolopyrimidine）；ピラゾロピリミジン（pyrazolopyrimidine）、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（curcumin）（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；PD-0183805（Warner-Lamber）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲ−コード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第5,804,396号）；トリホスチン（tryphostin）（米国特許第5,804,396号）；ZD6474（Astra Zeneca）；PTK-787（Novartis/Schering AG）；CI-1033（Pfizer）のような汎ＨＥＲ（pan-HER）阻害剤；アフィニタック（Affinitac）（ISIS 3521；Isis/Lilly）；メシル酸イマチニブ（imatinib mesylate）（GLEEVEC J）；PKI 166（Novartis）；GW2016（Glaxo SmithKline）；CI-1033（Pfizer）；EKB-569（Wyeth）；セマキシニブ（Semaxinib）（Pfizer）；ZD6474（AstraZeneca）；PTK-787（Novartis/Schering AG）；INC-1C11（Imclone）、ラパマイシン（rapamycin）（シロリムス（sirolimus）、RAPAMUNE（登録商標））；或いは、以下の特許公開：米国特許第5,804,396号；WO 1999/09016（American Cyanamid）；WO 1998/43960（American Cyanamid）；WO 1997/38983（Warner Lambert）；WO 1999/06378（Warner Lambert）；WO 1999/06396（Warner Lambert）；WO 1996/30347（Pfizer, Inc）；WO 1996/33978（Zeneca）；WO 1996/3397（Zeneca）及びWO 1996/33980（Zeneca）のいずれかに記載されたものが挙げられる。
化学療法薬はまた、喘息処置薬を含み、それには、吸入副腎皮質ステロイド薬（inhaled corticosteroid）、例えば、フルチカゾン（fluticasone）、ブデソニド（budesonide）、モメタゾン（mometasone）、フルニソリド（flunisolide）及びベクロメタゾン（beclomethasone）；ロイコトリエン・モディファイア（leukotriene modifiers）、例えば、モンテルカスト（montelukast）、ザフィルルカスト（zafirlukast）及びジロートン（zileuton）；長時間作用性βアゴニスト、例えば、サルメテロール（salmeterol）及びホルモテロール（formoterol）；上記の併用、例えば、フルチカゾンとサルメテロールとの併用、及びブデソニドとホルモテロールとの併用；テオフィリン（theophylline）；短時間作用性βアゴニスト、例えば、アルブテロール（albuterol）、レバブテロール（levalbuterol）及びピルブテロール（pirbuterol）；イプラトロピウム（ipratropium）；経口及び静脈内副腎皮質ステロイド薬（corticosteroid）、例えば、プレドニゾン（prednisone）及びメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）；オマリズマブ（omalizumab）；レブリキズマブ（lebrikizumab）；抗ヒスタミン薬；及びうっ血除去薬；クロモリン（cromolyn）；及びイプラトロピウム（ipratropium）が挙げられる。
「場合により置換されている」とは、特に断りのない限り、基が非置換でもよいか、又はその基について列記された１個以上（例えば、０、１、２、３又は４個）の置換基（ここで、該置換基は、同じ又は異なっていてもよい）で置換されていてもよいことを意味する。一つの実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。
本出願において用いられる「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して患者への有効性が劣る又は腫瘍細胞に細胞傷害性であり、そして酵素的もしくは加水分解的に活性化される又はより活性な親形へと変換されることが可能である、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体の形を指す。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸−修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグ（これらは、より活性な細胞傷害性フリーな薬物へと変換することができる）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において用いるためのプロドラッグ形へと誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例には、上記の化学療法薬が含まれるが、これらに限定されない。
「添付文書」という用語は、治療用製品の商業包装中に慣例的に包含される取扱説明書を指すために用いられ、それは、かかる治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、しかし空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体には、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体などが含まれる。
「ジアステレオマー」とは、二つ以上のキラリティー中心を有する立体異性体であり、且つその分子が互いに鏡像でないものを意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析法下で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を指す。
本明細書中で用いられる立体化学の定義及び慣例は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する場合、Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳという接頭辞を用いて、分子の絶対配置をそのキラル中心について示す。ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）という接頭辞は、その化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに用いられ、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味している。（＋）又はｄの接頭辞が付いている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、それらが互いに鏡像であるということを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称することもでき、そしてこのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又は過程において立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない二つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
「互変異性体」又は「互変異性形」という用語は、異なるエネルギーを有する構造異性体であって、低エネルギー障壁によって相互変換可能であるものを指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」という句は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる有機塩又は無機塩を指す。「薬学的に許容しうる塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような別の分子の包含を伴ってよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容しうる塩は、その構造中に一つより多い荷電原子を有し得る。多数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部分である場合は、多数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容しうる塩は、例えば、二塩酸塩又は二ギ酸塩のように１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有することができる。
「薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などのような無機酸とで、及び有機酸とで形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、そして生物学的にも又はそれ以外でも望ましくないものではないそれらの塩を指し、ここで、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボキシ、及びスルホン類から選択され得る。
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などのような無機塩基から誘導されたものを含む。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる有機無毒性塩基から誘導された塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン，エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に、有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
「溶媒和化合物」とは、１個以上の溶媒分子及び式（Ｉ）の化合物の会合又は複合体を指す。溶媒和化合物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させている間、特定の官能基をブロックする又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能性をブロックする又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロックする又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基には、アセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックする又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用の概説については、T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; and P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003を参照のこと。
「患者」という用語は、ヒト患者及び動物患者を包含する。「動物」という用語は、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食用動物、動物園動物、海生動物、鳥類及び他の類似の動物種が含まれる。一例において、患者は、ヒトである。
「薬学的に許容しうる」という句は、その物質又は組成物が、製剤及び／又はそれで処置されている哺乳動物を含む他の成分と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性であるべきであるということを示す。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」という用語には、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）が含まれる。特に断りのない限り、本明細書中に示されている構造はまた、同位体が豊富な１個以上の原子の存在だけが異なる化合物を包含することも意味する。例えば、１個以上の水素原子がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられている、又は１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素原子で置き換えられている、又は１個以上の窒素原子が１５Ｎ窒素原子で置き換えられている、又は１個以上の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓもしくは３６Ｓ硫黄原子で置き換えられている、又は１個以上の酸素原子が１７Ｏもしくは１８Ｏ酸素原子で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。
ＴＹＫ２阻害剤化合物
一つの実施態様において、ＴＹＫ２の阻害に対して応答性の疾患、病状及び／又は障害の処置において有用である、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩、ならびにその医薬製剤が提供される。
別の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2013538223
［式中、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘは、ＣＲ１５又はＮであり；
Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく、そしてここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニルで置換されており、そして該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立に、場合により、Ｒ１０で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、場合により、Ｒ１０で置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、非存在、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）であるか、；或いは
Ｒ６及びＲ７は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲンで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３員〜６員ヘテロシクリル又は５員〜６員ヘテロアリール（ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立に、場合により、Ｒ１０で置換されている）であるか；或いは
Ｒ８及びＲ９は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、独立に、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、オキソ、−ＣＮ又はハロゲンで置換されている）で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５員〜６員ヘテロアリール又は３員〜６員ヘテロシクリル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、−ＣＮ又はオキソで置換されている）で置換されている）であるか；或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ又はＯＨで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）であるか；或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）であるか；或いは
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）である］で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様には、式中、
Ａが、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘが、ＣＲ１５又はＮであり；
Ｒ１が、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく、そしてここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はフェニルで置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、場合により、Ｒ１０で置換されており；
Ｒ４が、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５が、非存在、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されており；
Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）であるか；或いは
Ｒ６及びＲ７が、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９が、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３員〜６員ヘテロシクリル又は５員〜６員ヘテロアリール（ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立に、場合により、Ｒ１０で置換されている）であるか；或いは
Ｒ８及びＲ９が、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０が、独立に水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている）で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５員〜６員ヘテロアリール又は３員〜６員ヘテロシクリル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）で置換されている）であるか；或いは
Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ又はＯＨで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）であるか；或いは
Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり；
Ｒ１６及びＲ１７が、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）であるか；或いは
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲンで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１８及びＲ１９が、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）である、
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩が含まれる。
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩には、２−（２−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アニリン、２−フェノキシ−Ｎ−（２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニル）−プロパンアミド、Ｎ−（２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルフェニル）−ベンゼンプロパンアミド、２−（２−メチルフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン及び２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン以外の化合物が含まれる。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３である。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＸは、ＣＲ１５である。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＸは、Ｎである。
特定の実施態様において、Ａは、Ｎである。
特定の実施態様において、Ａは、Ｎであり、そしてＸは、ＣＲ１５である。
特定の実施態様において、Ａは、Ｎであり、そしてＸは、Ｎである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲンである。一つの実施態様において、Ｒ１は、独立に、Ｆ又はＣｌである。別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲンであり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン又は−ＣＮであり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
特定の実施態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されている。
特定の実施態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はフェニルで置換されている。
特定の実施態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されている。
特定の実施態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はフェニルで置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はフェニルで置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、又は−ＯＣＦ３であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはない。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ又は−ＣＮであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはない。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン又は−ＣＮである。特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ又は−ＣＮである。特定の実施態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、−ＣＮである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されている。一つの実施態様において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、エテニル、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。一つの実施態様において、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、エテニル、−ＣＮ又はヒドロキシメチルである。一つの実施態様において、Ｒ３は、水素である。一つの実施態様において、Ｒ３は、−ＣＮである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されている）である。特定の実施態様において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＮＨ２である。
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）である。
特定の実施態様において、Ｒ３は、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）で置換されている、３員〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｒ３は、アジリジニルである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている。一つの実施態様において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシルメチル、−ＣＨ２ＮＨ２、アジリジニル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、エテニル、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、水素、−ＣＮ又はヒドロキシメチルである。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はヒドロキシメチルである。特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、水素又は−ＣＮである。特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン又は−ＣＮであり、Ａは、ＣＲ３であり、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、水素又は−ＣＮである。
特定の実施態様において、下記：
Figure 2013538223
で示される構造を有する式（Ｉ）の部分は、下記：
Figure 2013538223
［式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、下記：
Figure 2013538223
で示される構造を有する式（Ｉ）の部分は、下記：
Figure 2013538223
［式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、非存在である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン又は−ＣＮであり；Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、非存在である。特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン又は−ＣＮであり；Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、非存在である。
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨ−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
特定の実施態様において、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
特定の実施態様において、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
特定の実施態様において、Ｘは、ＣＲ１５であり、そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。特定の実施態様において、Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素であり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素であり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
特定の実施態様において、ＸはＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、ハロゲン又は−ＣＮであり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、ハロゲン又は−ＣＮであり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｒ１は、独立に、ハロゲン又は−ＣＮであり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、ハロゲン又は−ＣＮであり；そして基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨ２であり、そしてＲ５は、非存在である。
特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ５は、非存在であり；そしてＲ６及びＲ７は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）である。特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）である。特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、ハロゲンで置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、ハロゲンで置換されている、シクロプロピルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、シクロプロピルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、シクロプロピルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。特定の実施態様において、Ｒ５は、フェニル、ナフタレニル、ジヒルドインデニル及びテトラヒドロナフタレニルより選択され、ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、フェニルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、フェニルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルで置換されている、フェニルである。
特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、３員〜１０員ヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、３員〜７員ヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、５員〜１０員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルであり、ここで、該Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリル（場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、３員〜６員ヘテロシクリルで置換されている）であり、ここで、該アルキルは、場合により、ハロゲン又はＯＲ１１で置換されており、そして該ヘテロシクリルは、場合により、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲン又はＯＲ１１で置換されている）で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリル（場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、３員〜６員ヘテロシクリルで置換されている）であり、ここで、該アルキルは、場合により、ハロゲン又はＯＲ１３で置換されており、そして該ヘテロシクリルは、場合により、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲン又はＯＲ１３で置換されている）で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されており、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３員〜６員ヘテロシクリル）、５員〜６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されている。ある例において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、場合により、１、２又は３個のＲ１０で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル（場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２，−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルで置換されている）であり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニル（場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルで置換されている）であり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
Figure 2013538223

［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
Figure 2013538223

［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリミジニル（場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）である。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリミジニル（場合により、メチル及び−ＮＨ２で置換されている）である。
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されており、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３員〜６員ヘテロシクリル）、５員〜６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されている。特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている、ピラゾリルである。
特定の実施態様において、Ｒ５は、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｆである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、−ＣＮである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている。特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（Ｏ）モルホリニルである。特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチルである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている。特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２チオモルホリニルジオキシド、−ＣＨ２モルホリニル、（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）モルホリニルである。特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチルである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されている）である。特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、シクロプロピルである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、３員〜６員ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）（３員〜６員ヘテロシクリル）であり、ここで、該ヘテロシクリルは、独立に、場合により、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている）で置換されている。特定の実施態様において、該ヘテロシクリルは、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はアジリジニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、独立に、場合により、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、メチル又は−ＣＦ３で置換されている。特定の実施態様において、Ｒ１０は、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１である。特定の実施態様において、Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１０は、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。特定の実施態様において、Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２である。特定の実施態様において、Ｒ１０は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−ヒドロキシアジリジン−１−イル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピロリジニル又は４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルである。特定の実施態様において、Ｒ１０は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−ヒドロキシアジリジン−１−イル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピロリジニル、−ＣＨ２チオモルホリニルジオキシド、−ＣＨ２モルホリニル、（Ｒ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３又は４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。特定の実施態様において、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（Ｏ）モルホリニルである。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル、５員〜６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている）で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｆ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ１０は、独立に、Ｆ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２チオモルホリニルジオキシド、−ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、下記：
Figure 2013538223
［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される。
特定の実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６又は−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されている）であるか、或いは、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ又はＯＨで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシエチルであるか、或いは、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、オキソ、ハロゲン又はＯＨで置換されている）で置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホルニル、ピペラジニル又はピペリジニル環を形成する。
特定の実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシエチルである。
特定の実施態様において、Ｒ１３及びＲ１４は、独立に、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１３及びＲ１４は、独立に、水素又はメチルである。
特定の実施態様において、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（５員〜６員ヘテロアリール）又は−フェニルである。
特定の実施態様において、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、メチルである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、Ｆである。
特定の実施態様において、Ｒ１５は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８である。特定の実施態様において、Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＲ１８である。特定の実施態様において、Ｒ１５は、−ＣＨ２ＯＨである。
特定の実施態様において、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、メチルである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、Ｆ又はＢｒである。特定の実施態様において、Ｒ１５は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＨ２ＯＨである。
特定の実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素又はメチルである。
特定の実施態様において、Ｒ１８及びＲ１９は、独立に、水素又はメチルである。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＨであり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そしてＲ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（場合により、Ｒ１０で置換されている）である。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＨであり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そしてＲ５は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピラジニル（場合により、Ｒ１０で置換されている）である。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＣＮ、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−であり；Ｒ５は、ピリミジニル又はピリジニル（場合により、Ｒ１０で置換されている）であり；そしてＲ１５は、水素、−ＣＮ又はハロゲンである。
特定の実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＣＮ、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（場合により、Ｒ１０で置換されている）であり；そしてＲ１５は、水素、−ＣＮ又はハロゲンである。
特定の実施態様において、ＡはＮであり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＣＮ、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく；Ｒ２は、水素であり；Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（場合により、Ｒ１０で置換されている）であり；そしてＲ１５は、水素、−ＣＮ又はハロゲンである。
特定の実施態様において、Ａは、Ｎであり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＣＮ、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく；Ｒ２は、水素であり；Ｒ４は、−ＮＨ−であり；Ｒ５は、ピリミジニル又はピリジニル（場合により、Ｒ１０で置換されている）であり；そしてＲ１５は、水素、−ＣＮ又はハロゲンである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、独立に、水素又はハロゲンであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく、そしてＲ４は、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
別の実施態様には、下記：
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
３−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）シクロブタノール；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル；
（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
Ｎ−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバマート；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
２−（（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２，２’−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
Ｎ−４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２，２’−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸メチル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸メチル；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−シクロプロピル−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ウレア；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
３−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルウレア；
３−アミノ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
１−［２−（２，６，−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−｛６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（５−メチル−ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
１−［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸イソプロピル；及び
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアより選択される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩が含まれる。
別の実施態様には、下記：
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
３−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）シクロブタノール；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル；
（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
Ｎ−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバマート；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
２−（（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２，２’−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
Ｎ−４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２，２’−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸メチル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸メチル；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−シクロプロピル−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ウレア；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
３−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルウレア；
３−アミノ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
１−［２−（２，６，−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−｛６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（５−メチル−ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
１−［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸イソプロピル；
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
｛４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロフェニル｝−メタノール；
Ｎ−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（４−アゼチジン−３−イル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
Ｉ−｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−シクロプロパン−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
（５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
（Ｓ）−１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
（Ｓ）−１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−アミノエチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アミノエチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸エチル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸エチル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸イソプロピル；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
Ｎ２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２，５−ジアミン；
２−シアノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−シアノアセトアミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−［（５−｛［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピラジン−２−イル）メチル］−１λ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−エチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（６−（１−アミノエチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−フルオロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
１−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−クロロ−４−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）イソフタロニトリル；
４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロイソフタロニトリル；
２−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３，５−トリカルボニトリル；
２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
｛６−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンズアミジン；
３−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
３−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；及び
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリルより選択される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、したがって、異なる立体異性形で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むが、これらに限定されず、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性形が、本発明の一部分を形成することを意図している。加えて、本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を包含する場合、cis形及びtrans形の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体及び位置異性体の混合物の両方が、例えば、ピリミジニル環及びピラゾリル環のＮ酸化によって生じるもの、又は式（Ｉ）の化合物のＥ形及びＺ形（例えば、オキシム部分）もまた本発明の範囲内である。
本明細書中に示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、立体異性体はすべて、本発明の化合物として考えられ、そして包含される。立体化学が、特定の立体配置を示す実線くさび形又は破線で指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして定義される。
本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、更には、水、エタノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和の形態で存在し得、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるように溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、異なった互変異性形で存在し得、かかる形はすべて、特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性形」という用語は、低エネルギー障壁によって相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移行による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物を包含するが、それらは、１個以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書中に引用されているものと同一である。指定のいずれか特定の原子又は元素の同位体はすべて、本発明の範囲内に包含されると考えられる。式（Ｉ）の化合物中に包含することができる例示的同位体には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。式（Ｉ）の化合物の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されているもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出可能性の容易さのため有用である。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要用量の減少）から得られる特定の治療的利点を与えることができる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、本明細書中の以下のスキーム及び／又は実施例に開示されているものに類似の下記の手順により、非−同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。
ＴＹＫ２阻害剤化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載の合成経路によって合成し得る。特定の実施態様において、当化学技術分野において周知の方法を、本明細書中に記載の説明に加えて又はそれに照らして用いることができる。出発物質は、概して、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）のような市販元から入手可能であるし、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、下記に概括的に記載されている方法によって調製される：Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)；Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（追録を含む）(Beilsteinオンラインデータベースによっても利用可能)；又は、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984）。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは式（Ｉ）の少なくとも２、例えば、５〜１，０００の化合物、又は１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製し得る。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順により、組み合わせ「分割と混合（split and mix）」アプローチによるか、又は液相か又は固相化学のいずれかを用いた多重パラレル合成によって調製し得る。したがって、本発明の更なる態様により、式（Ｉ）の少なくとも２つの化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー又は薬学的に許容しうる塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護は、必要である場合がある。かかる保護の必要性は、遠隔官能基の性状及び調製方法の条件に依存して変動するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。かかる保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の概説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、本明細書中に説明されている一般的な方法を用いて調製し得る。
説明目的のために、以下に示されている反応スキーム１〜４は、式（Ｉ）の化合物及び重要な中間体を合成する経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例部分を参照のこと。当業者は、他の合成経路が利用可能であり且つ使用し得ることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、以下のスキーム中に示され、そして説明されているが、他の出発物質及び試薬も、様々な誘導体及び／又は反応条件を与える代用に利用可能であり得る。加えて、以下に記載の方法によって調製される多くの化合物は、本開示に照らして、当業者に周知の慣用的な化学を用いて更に修飾することができる。
Figure 2013538223
スキーム１は、式（９）及び式（１０）［両式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を調製する方法を示す。アリールニトリル（１）を、硫化アンモニウムで処理して、チオアミド（２）を与えることができる。チオアミド（２）を３−ブロモ−２−オキソプロパン酸メチルと反応させ、続いて、トルエン中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と一緒に加熱して、チアゾールエチルエステル（３）を生成することができる。その後、エチルエステル（３）を、２工程方法によりチアゾールアルデヒド（４）に変換することができる。アルデヒド（４）とトリフェニルホスホニウムイリドとのウィティッヒ（Wittig）反応により、α，β−不飽和メチルエステル（５）を提供する。加水分解、続く塩化オキサリルでの処理により、酸クロリド（６）を提供し、これをアジ化ナトリウムと反応させて、アシルアジド中間体を与える。このアシルアジド中間体は、Dowtherm A 中で２３０℃にて加熱するとクルチウス（Curtis）転位を受け、そしてその後の閉環により、ピリドン（７）に達することができる。ＰＯＢｒ３で処置すると、ピリドン（７）は、ピリジン２−ブロミド中間体（８）に変換されることができ、パラジウム触媒条件下、アミン又はアミドに結合して、（９）又は（１０）のような最終生成物を得ることもできる。
Figure 2013538223
スキーム２は、式（９）及び式（１０）［両式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物の代替調製方法を示す。２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（１１）は、２−工程方法により４−アミノピリジン（１２）に変換することができる。（１２）とアリール酸クロリドとのアミドカップリングにより、アミド（１３）を生じる。次にアミド（１３）を塩化チオニルと一緒に還流させることにより、クロロイミド酸中間体（１４）に変換することができる。クロロイミド酸（１４）を、チオ−ウレアで処理し、続いてイソプロパノール中で加熱することにより、チアゾール（１５）を産生することができる。スキーム１中の同じパラジウム触媒条件に従って、チアゾール（１５）をアミン又はアミドとカップリングさせて、（９）又は（１０）を与えることができる。より更に、スキーム２中に示すように、２−Ｃｌピリジン中間体（１５）を２−Ｂｒ類縁体（１６）に変換することもでき、これをまた、パラジウム触媒条件下、アミン又はアミドと反応させて、（９）又は（１０）のような最終生成物を与えることができるということも見出した。
Figure 2013538223
スキーム３は、式（１３）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物の調製の代替一般方法を示す。２−クロロ−３−フルオロピリジン（１７）を、ＴＨＦ中、−７０℃で、リチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いてヨウ素と反応させることにより、２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１８）を与えることができる。ヨウ化物（１８）をパラジウム触媒反応により第一級アミド（１９）とカップリングさせて、式（１３）で示される化合物を提供することができる。
Figure 2013538223
スキーム４は、（２５）及び（２６）［両式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）中に定義されたとおりである］で示されるピリミジン類縁体の調製の一般方法を示す。４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２０）を、ｎ−ブタノール中、アンモニアと一緒に加熱することにより、アミノ中間体（２１）に変換することができる。水素化ナトリウムの存在下、アミノ中間体（２１）とアリール酸クロリドとのカップリングにより、アミド（２２）を生じることができる。（２２）とＰ２Ｓ５との反応により、チオール（２３）を与えることができ、これをメチル化し、次にｍＣＰＢＡで酸化させて、スルホン（２４）を与えることができる。水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中、アミン又はアミドで処理した場合、スルホン（２４）を、最終生成物（２５）及び（２６）に変換することができる。
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に用いられる任意の中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応又は開裂反応を用いる１種以上の標準的な合成方法により、更に誘導体化することができるということは理解されよう。具体的な置換手法には、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順が挙げられる。
例示的スキームの各々において、反応生成物を反応生成物同士から及び／又は出発物質から分離することは有利であり得る。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶によるような当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体へと分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー（Mosher）酸クロリドなどのキラル助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することができる。更に、本発明の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、そして本発明の一部分と考えられる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に不含の鏡像異性体は、光学活性な分割剤（resolving agents）を用いるジアステレオマーの形成のような方法を用いて、ラセミ混合物の分割により得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物でのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別再結晶又は他の方法による分離；（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換；ならびに（３）キラル条件下、実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し且つ単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
ジアステレオマー塩は、ブルチン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのような鏡像異性的純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を保持する不斉化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導し得る。アミノ化合物の光学異性体の分離について、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成を引き起こすことができる。
或いは、分割される基質を、キラル化合物の一つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と、メンチル誘導体のような鏡像異性的純粋なキラル誘導体化試薬とを反応させ、続いてジアステレオマーの分離及び加水分解を行って、純粋な又は富化された鏡像異性体を生じることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステルであって、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下でのクロロギ酸（−）−メンチル、又はモッシャー（Mosher）エステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）のようなキラルエステルを調製すること、そして二つのアトロプ異性の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定的なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチルイソキノリンの分離方法（WO 96/15111）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより、分離し、そして単離することができる。方法（３）により、二つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。富化された又は精製された鏡像異性体は、旋光及び円二色性のような、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するのに用いられる方法によって区別することができる。
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにかかる組成物及び医薬を製造するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度にて、適切なｐＨで及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体と、すなわちガレヌス製剤の投与形態に用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と一緒に、混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の具体的な用途及び濃度に依存するが、約３〜約８のいずれかの範囲であることができる。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は無定形の組成物として、凍結乾燥製剤又は水性液剤として、保存し得る。
組成物は、良好な医療行為と一致する様式で、処方され、服用され、投与される。この場合の考察要因には、処置される具体的な障害、処置される具体的な患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、かかる考察によって決定されるであろうし、そしてＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、又は総じて患者にとって毒性である量未満であり得る。
適用のための医薬組成物（すなわち製剤）は、薬剤を投与するために用いる方法に依存して様々なやり方で包装され得る。概して、分配用製品には、適切な形態で医薬製剤をその中に入れる容器が含まれる。適切な容器は、当業者に周知であり、そしてそれらには、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、ポリ袋、金属シリンダー等のような材料が挙げられる。その容器はまた、パッケージの内容物への不注意な接近を妨げる不正開封防止集成装置を含み得る。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルをその上に付着している。ラベルはまた、適切な警告を含み得る。
徐放性製剤を製造し得る。徐放性製剤の適切な例には、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、該マトリックスは、造形品、例えば、薄膜又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能ミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
一例において、投与量当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日当たり患者体重の約０．０１〜１００mg/kg、或いは約０．１〜２０mg/kgの範囲内であり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg／日であろう。別の実施態様において、錠剤及びカプセル剤のような経口投与単位形態は、本発明の化合物を約５〜１００mg含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、膣内、経皮的、非経口、皮下的、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内投与、そして局所処置を所望であれば、病巣内投与を含む、任意の適切な方法により投与し得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳剤、パッチ、エアロゾル等で投与し得る。かかる組成物には、医薬製剤において従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節薬、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって製造される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤にはまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の上質な見栄えを提供する又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含み得る。
適切な経口投与形態の例は、本発明の化合物の約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgと、一緒に配合された無水乳糖約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）K30 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０mgを含有する、錠剤である。最初に、粉末状成分を一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来の機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、本発明の、例えば５〜４００mgの化合物を、適切な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、例えば、塩化ナトリウムのような塩の等張化剤を加えることにより調製することができる。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば０．２ミクロンフィルターを使用して濾過し得る。
一つの実施態様において、医薬組成物にはまた、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、向神経性因子、心臓血管疾患処置用薬、肝臓疾患処置用薬、抗ウイルス薬、血液障害処置用薬、糖尿病処置用薬、又は免疫不全障害置用薬より選択される追加の化学療法薬が挙げられる。
したがって、ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む、医薬組成物を含む。
別の実施態様は、免疫疾患又は炎症性疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。
適応症及び処置の方法
本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、特定の患者の組織及び細胞における炎症を減少させるために有用である。本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼを過剰発現する細胞中のＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するために有用である。或いは、本発明の化合物は、例えば、ＴＹＫ２キナーゼに結合すること及びその活性を阻害することによって、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達経路が破壊的又は異常である細胞中のＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するために有用である。或いは、本発明の化合物は、免疫障害又は炎症性障害の処置のために用いることができる。
別の実施態様は、患者のＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に反応して疾患又は病状を処置する又はその重症度を軽減する方法を含む。方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を患者に投与する工程を含む。
一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に反応して疾患又は病状を処置する又はその重症度を軽減する治療有効量で患者に投与され、そして該化合物は、ＴＹＫ２ナーゼ活性の阻害において他のヤーヌスキナーゼ活性を各々阻害するよりも、少なくとも１５倍、又は１０倍、又は５倍、又はそれ以上選択的である。
別の実施態様は、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
別の実施態様は、免疫疾患又は炎症性疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
別の実施態様は、免疫疾患又は炎症性疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
別の実施態様は、免疫疾患又は炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
一つの実施態様において、疾患又は病状は、癌、卒中、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症性疾患、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した病状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した病状、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、ＣＮＳ障害又は骨髄増殖性障害である。
一つの実施態様において、疾患又は病状は、癌である。
一つの実施態様において、疾患又は病状は、免疫障害である。
一つの実施態様において、疾患は、骨髄増殖性障害である。
一つの実施態様において、髄増殖性障害は、真性赤血球増加症，本態性血小板増加症，骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
一つの実施態様において、疾患は、喘息である。
一つの実施態様において、癌は、***、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、尿生殖路、セミノーマ、食道、喉頭、胃性、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞状癌、黒色腫、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆道、腎臓、骨、骨髄性障害、リンパ系障害、毛様細胞、頬腔及び咽頭（口腔）、***、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎性、前立腺、外陰部、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン（Hodgkin）病又は白血病（Ｔ細胞白血病を含む）である。
一つの実施態様において、心臓血管疾患は、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞又はうっ血性心不全である。
一つの実施態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び脳虚血、ならびに外傷、グルタメート神経毒性又は低酸素に起因する神経変性疾患である。
一つの実施態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏症反応である。
一つの実施態様において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は遅延型過敏症反応である。
一つの実施態様において、自己免疫疾患は、ループス又は多発性硬化症である。
一つの実施態様において、疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、嚢炎、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症である。
本発明の化合物による薬物誘発性免疫抑制の評価は、誘発性関節炎の齧歯類動物モデル及び治療的又は予防的処置のようなインビボ機能試験、又は疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）及び遅延型過敏性（ＤＴＨ）を用いて行って評価することができる。感染に対する宿主防御又は腫瘍抵抗性のネズミモデル（Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995）を含めた他のインビボシステムは、認められる免疫抑制の性状又は機構を解明すると考えることができる。インビボ試験システムは、免疫反応能の評価について十分に確立されたインビトロ又はエクスビボ機能アッセイによって補完されることができる。これらアッセイは、マイトジェン又は特異的抗体に応答したＢもしくはＴ細胞増殖、ＢもしくはＴ細胞又は不死化ＢもしくはＴ細胞系における１個以上のヤヌスキナーゼ経路を介するシグナル伝達の測定、ＢもしくはＴ細胞シグナル伝達に応答した細胞表面マーカーの測定、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、マスト細胞活性、マスト細胞脱顆粒、マクロファージ食作用又は殺活性、及び好中球の酸化的バースト及び／又は走化性を含み得る。これら試験各々には、特定のエフェクター細胞（例えば、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン生産の決定が含まれ得る。インビトロ及びエクスビボアッセイは、リンパ系組織及び／又は末梢血を用いた前臨床及び臨床双方の試験において適用することができる（House RV. “Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology” (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. “Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro” (1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29）。
コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の動物モデルの一つである。関節炎は、ＣＩＡを有する動物に発生するが、関節リウマチ（ＲＡ）の患者において認められる炎症に非常に似ている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）をブロックすることは、まさにそれが、ＲＡ患者の処置において極めて効果的な療法であるように、ＣＩＡの効果的な処置である。ＣＩＡは、Ｔ細胞及び抗体（Ｂ細胞）双方によって媒介される。マクロファージは、疾患発生中に組織損傷を媒介することにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。ＣＩＡは、フロイント完全アジュバント（Complete Freund's Adjuvant）（ＣＦＡ）中に乳化したコラーゲンで動物を免疫感作することによって誘発される。それは、ＤＢＡ／１マウス系統において最も一般的に誘発されるが、その疾患は、Lewisラットにも誘発することができる。
Ｔ細胞依存性抗体産生（T-cell Dependent Antibody Response）（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性作用を研究する必要がある場合の免疫機能試験のアッセイである。ヒツジ赤血球（Sheep Red Blood Cells）（ＳＲＢＣ）を抗原として用いるＩｇＭプラーク形成細胞（IgM-Plaque Forming Cell）（ＰＦＣ）アッセイは、現在のところ、広く承認され、そして妥当な標準試験である。ＴＤＡＲは、米国毒性学プログラム（US National Toxicology Program）（ＮＴＰ）データベース（M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）に基づいたマウスの成体暴露免疫毒性検出に関するアッセイである。このアッセイの有用性は、それが、免疫応答のいくつかの重要な成分を包含する全体論的測定であるという事実に由来する。ＴＤＡＲは、以下の細胞区分の機能に依存する：（１）マクロファージ又は樹状細胞のような、抗原提示細胞；（２）応答の発生及びアイソタイプスイッチにおける臨界的プレーヤーである、Ｔヘルパー細胞；ならびに（３）最終的エフェクター細胞であり且つ抗体生産に関与する、Ｂ細胞。いずれか一つの区分において化学的に誘発される変化は、ＴＤＡＲ全体に有意な変化を引き起こすことがありうる（M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108）。通常、このアッセイは、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡ（R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175）としてか又はプラーク（又は抗体）形成細胞アッセイ（L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227）として実施して、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出する。選ばれた抗原は、全細胞（例えば、ヒツジ赤血球）か又は可溶性タンパク質抗原である（T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135）かのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は、処置される疾患又は病状に適切ないずれかの経路によって投与され得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸内、鼻内、局所（口腔内及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局部免疫抑制処置について、該化合物は、灌流すること、又は他のやり方では移植片と阻害剤とを移植前に接触させることを含めた病変内投与によって投与し得る。経路は、例えば、レシピエントの状態で変動してよいということは理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物を経口投与する場合、それは、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と一緒に、丸剤、カプセル剤、錠剤等として処方し得る。式（Ｉ）の化合物を非経口投与する場合、それは、下に詳述されるように、薬学的に許容しうる非経口溶剤と一緒に、そして注射可能単位剤形で処方し得る。
ヒト患者を処置する用量は、式（Ｉ）の化合物の約５mg〜約１０００mgの範囲であり得る。典型的な用量は、式（Ｉ）の化合物の約５mg〜約３００mgであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び***を含めた薬物動態学的及び薬力学的性質に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に、投与し得る。加えて、毒性因子は、投薬量及び投与計画に影響する場合がある。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤は、指定の期間に、毎日又はより少ない頻度で摂取し得る。投与計画は、治療のサイクル数を繰り返してもよい。
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、免疫性障害（例えば、乾癬又は炎症）又は過剰増殖障害（例えば、癌）のような本明細書中に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で又は他の治療薬と組み合わされて用いることができる。特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、抗炎症性もしくは抗過剰増殖特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害、もしくは過剰増殖障害（例えば、癌）を処置するために有用である第二治療化合物と、併用療法として医薬組み合わせ製剤又は投与計画において、組み合わせる。第二治療薬は、ＮＳＡＩＤ又は他の抗炎症性薬であり得る。第二治療薬は、化学療法薬であり得る。医薬組み合わせ製剤又は投与計画の第二治療薬は、互いに有害な影響を与えないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的活性を有することができる。かかる化合物は、意図する目的のために効果的であるような量で組み合わせ中に適切に存在する。一つの実施態様において、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、或いはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤのような治療薬との組み合わせで含む。
したがって、別の実施態様は、患者のＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応して疾患又は病状を処置する又はその重症度を軽減する方法であって、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、そして更に第二治療薬を投与することを含む方法を包含する。
併用療法は、同時又は逐次投与計画として投与され得る。逐次的に投与する場合、組み合わせは、２回以上の投与回数で投与し得る。組み合わせ投与は、別個の製剤又は単一の医薬製剤を用いる併用投与、ならびにいずれかの順序での連続投与を含み、ここで、両方（又はすべて）の活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間が存在する。
上記の併用投与薬剤のいずれかに適切な用量は、現在、用いている用量であり、そして新たに識別された薬剤及び他の化学療法薬又は処置の組み合わせ作用（相乗作用）のために低減し得る。
療法の具体的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物、或いはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグは、本明細書中に記載の薬剤のような他の治療薬、ホルモン薬又は抗体薬と組み合わせることができ、ならびに手術療法及び放射線療法と組み合わせることができる。しがって本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、或いはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの投与、及び少なくとも１つの他の癌処置方法、又は免疫障害方法の使用を含む。式（Ｉ）の化合物及びその他の薬学的に活性な免疫薬又は化学療法薬の量、及び投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されるであろう。
一つの実施態様において、抗炎症薬、例えば、スルファサラジン（sulfasalazine）、メサラミン（mesalamine）又は副腎皮質ステロイド薬（corticosteroid）、例えば、ブデソニド（budesonide）、プレドニゾン（prednisone）、コルチゾン（cortisone）又はヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン（azathioprine）、メルカプトプリン（mercaptopurine）、インフリキシマブ（infliximab）、アダリムマブ（adalimumab）、セルトリズマブペゴル（certolizumab pegol）、メトトレキサート（methotrexate）、シクロスポリン（cyclosporine）又はナタリズマブ（natalizumab）、抗生物質、例えば、メトロニダゾール（metronidazole）又はシプロフロキサシン（ciprofloxacin）、下痢止め薬、例えば、サイリウム（psyllium）粉末、ロペラミド（loperamide）又はメチルセルロース、下剤、鎮痛剤、例えば、ＮＳＡＩＤ又はアセトアミノフェン（acetaminophen）、鉄分サプリメント、ビタミンＢサプリメント、ビタミンＤサプリメント及び上記のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない抗ＩＢＤ薬のいずれかと、本発明の化合物は、一緒に併用投与される。別の例において、本発明の化合物は、手術のような他の抗ＩＢＤ治療法（例えば、治療前に、間に、又は後で）と一緒に投与される。
一つの実施態様において、副腎皮質ステロイド外用薬、ビタミンＤ類似体、例えば、カルシポトリエン（calcipotriene）又はカルシトリオール（calcitriol）、アントラリン（anthralin）、レチノイド（retinoid）外用、例えば、タザロテン（tazarotene）、カルシニューリン（calcineurin）阻害剤、例えばタクロリムス（tacrolimus）又はピメクロリムス（pimecrolimus）、サリチル酸、コールタール、ＮＳＡＩＤ、保湿クリーム及び軟膏剤、経口又は注射用レチノイド、例えば、アシトレチン（acitretin）、メトトレキサート（methotrexate）、シクロスポリン（cyclosporine）、ヒドロキシウレア免疫調節薬、例えば、アレファセプト（alefacept）、エタネルセプト（etanercept）、インフリキシマブ（infliximab）又はウステキヌマブ（ustekinumab）、チオグアニン（thioguanine）、及び上記のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない抗乾癬薬のいずれかと、本発明の化合物は、一緒に併用投与される。別の例において、例えば、光線療法、太陽光療法、ＵＶＢ療法、狭帯域ＵＶＢ療法、ゲッケルマン（Goeckerman）療法、光化学療法、例えば、ソラレン長波長紫外線（psoralen plus ultraviolet A）（ＰＵＶＡ）、エキシマ及びパルス色素レーザー（excimer and pulsed dye laser）療法のような他の抗乾癬治療法（例えば、治療前に、間に、又は後で）と、本発明の化合物は、一緒に投与されるか、或いは抗乾癬薬と抗乾癬治療法との任意の組み合わせにおいて投与される。
一つの実施態様において、β２アドレナリン作動薬（beta2-adrenergic agonist）、吸入及び経口副腎皮質ステロイド薬、ロイコトリエン（leukotriene）受容体拮抗薬、及びオマリズマブ（omalizumab）が挙げられるが、これらに限定されない抗喘息薬のいずれかと、本発明の化合物は、一緒に併用投与される。別の実施態様において、ＮＳＡＩＤ、フルチカゾン（fluticasone）とサルメテロール（salmeterol）との組み合わせ，ブデソニド（budesonide）とホルモテロール（formoterol）との組み合わせ、オマリズマブ（omalizumab）、レブリキズマブ（lebrikizumab）、及び副腎皮質ステロイド薬［フルチカゾン（fluticasone）、ブデソニド（budesonide）、モメタゾン（mometasone）、フルニソリド（flunisolide）及びベクロメタゾン（beclomethasone）より選択される］より選択される抗喘息薬と、本発明の化合物は、一緒に併用投与される。
製造方法及び製品
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含む。該方法は：
（ａ）式（ｉ）：
Figure 2013538223
［式中、Ｌｖは、脱離基、例えばハロゲンであり、そしてＸ、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を、式（Ｉ）の化合物を生成するために十分な条件下、式：Ｈ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と反応させること；そして
（ｂ）場合により、該上記の化合物を更に官能化させることを含む。
特定の実施態様は、式（ｉ）で示される化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を含む。特定の実施態様は、式（ｉ）［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そして基−Ｌｖは、ハロゲン、−ＯＲ又は−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒであり、ここで、Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルであり、そしてＲは、独立に、場合により、置換されている］で示される化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を含む。特定の実施態様において、基−Ｌｖは、ハロゲンである。特定の実施態様は、基−Ｌｖが、−Ｂｒ又は−Ｉである、式（ｉ）の化合物を含む。特定の実施態様は、４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，３−ジメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−ｏ−トリルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，６−ジメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−（２−ブロモフェニル）−４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン又は４−クロロ−２−（２，５−ジメチル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン以外の式（ｉ）の化合物を含む。
特定の実施態様において、式（ｉ）の化合物と式：Ｈ−Ｒ４−Ｒ５の化合物とを反応させる条件には、遷移金属触媒化反応条件が含まれる。一つの実施態様において、遷移金属触媒は、白金、パラジウム又は銅触媒より選択される。一つの実施態様において、触媒は、Ｐｄ（０）触媒である。該方法において使用するためのＰｄ（０）触媒には、テトラキス（トリ−場合により置換されているフェニル）ホスフィンパラジウム（０）触媒が含まれ、ここで、該フェニル上の任意の置換基は、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｍｅ及び−Ｅｔ、ならびにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなジパラジウム（０）触媒より選択される。特定の実施態様において、条件は、塩基性条件下、例えば、無機塩基（例えば、セシウム、カリウム、アンモニウム、又は炭酸ナトリウム）又は炭酸水素塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）の存在下、反応物を加熱することを含む。特定の実施態様において、条件は更に、遷移金属触媒の配位子を含む。一つの実施態様において、二座配位子が含まれ、例えば、二座配位子キサントホスが加えられる。
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、場合により、式（ｉｉ）：
Figure 2013538223
［式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えば、ＰＯＢｒ３又はＰＯＣｌ３のような亜リン酸オキシハライド（phosphorous oxyhalide）と反応させて、式（ｉ）［式中、Ｌｖは、ハロゲンである］で示される化合物を生成することを含む。ハロゲン化反応は、場合により、無機塩基（例えば、セシウム、カリウム、アンモニウム、又は炭酸ナトリウム）、炭酸水素塩基又はヒドロキシド塩基のような塩基の存在下で実施することができる。
特定の実施態様は、式（ｉｉ）の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。キットは：
（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む、第一医薬組成物；及び
（ｂ）取扱説明書を含む。
別の実施態様において、キットは更に：
（ｃ）化学療法薬を含む、第二医薬組成物を含む。
一つの実施態様において、説明書は、それを必要としている患者への前記第一及び第二医薬組成物の同時投与、逐次投与又は分離投与のための説明を含む。
一つの実施態様において、第一及び第二組成物は、別個の容器に入っている。
一つの実施態様において、第一及び第二組成物は、同じ容器に入っている。
使用容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。容器は、病状を処置するために有効である式（Ｉ）の化合物又はその製剤を包含し、そして無菌出入口を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内用液剤バッグ又はバイアルであり得る）。容器は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物を包含する。ラベル又は添付文書は、その組成物が、癌のような選択された病状を処置するために用いられるということを示す。一つの実施態様において、ラベル又は添付文書は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、障害を処置するために用いることができることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過活性な又は不規則なキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であるということを示すことができる。ラベル又は添付文書はまた、組成物を用いて、他の障害を処置することができるということを示すことができる。
製品は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその中に入っている第一容器；及び（ｂ）第二医薬製剤がその中に入っている第二容器を含んでよく、ここで、第二医薬製剤は、化学療法薬を含む。本発明のこの実施態様における製品は更に、第一及び第二化合物が、卒中、血栓又は血栓障害のリスクがある患者を処置するために用いることができるということを示している添付文書を含んでよい。或いは、又は追加的に、製品は更に、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容しうる緩衝液を含む第二（又は第三）容器を含んでよい。それは更に、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業用及び使用者の見地から望まれる他の材料を含んでよい。
本発明を詳しく説明するために、以下の実施例を包含する。しかしながら、これら実施例が、発明を制限することがなく、しかも単に、発明を実施する方法を示唆するものであるということは、当然、理解される。当業者は、記載の化学反応を、式（Ｉ）の他の化合物を調製するために容易に適応することができるし、そして式（Ｉ）の化合物を調製する代替方法は、本発明の範囲内であるということを理解するであろう。例えば、本発明により具体的に示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載のもの以外の当該技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の常套変更を行うことによって首尾よく実施することができる。或いは、本明細書中に開示されている又は当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製する適用性を有すると理解されるであろう。
生物学的実施例
式（Ｉ）の化合物は、インビトロ及びインビボでプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、及び／又は二重特異性キナーゼの活性を調節する能力についてアッセイすることができる。インビトロアッセイには、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学アッセイ及び細胞に基づくアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する式（Ｉ）の化合物の能力を定量化し、そして式（Ｉ）の化合物を結合前に放射標識すること、式（Ｉ）の化合物／キナーゼ複合体を単離すること、及び結合した放射標識の量を決定することによるか、又は式（Ｉ）の化合物を公知の放射標識リガンドと一緒にインキュベートする競合実験を行うことによるかのいずれかで、測定することができる。これら及び他の有用なインビトロアッセイは、当業者に周知である。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ活性、例えば、ＴＹＫ２キナーゼ活性、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、及び／又は二重特異性キナーゼを制御する、調節する又は阻害するために用いることができる。したがって、それらは、新しい生物学的試験、アッセイの開発において、及び新しい薬理学的物質の探索において用いるための薬理学的標準として有用である。
実施例Ａ
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いて、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端上に標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。実施例１〜２４０の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物は、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そして１．５nMのＪＡＫ１、０．２nMの精製ＪＡＫ２、又は１nMの精製ＴＹＫ２酵素、１００mMのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij-35、１．５μMのペプチド基質、２５μMのＡＴＰ、１０mMのＭｇＣｌ２、４mMのＤＴＴを含有する５０μLキナーゼ反応物に、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応物を、３８４穴ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中において２２℃で３０分間インキュベートした後、２５μLのＥＤＴＡ含有溶液（１００mMのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij-35、１５０mMのＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化生成物の比率を、製造者の規格書に従ってCaliper LabChip 3000を用いて、全ペプチド基質の分数として決定した。次に、Ｋｉ値を、Morrison 密着結合モデルを用いて決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
実施例Ｂ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ３キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いて、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端上に標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。実施例１〜２４０の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物は、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そして５nMの精製ＪＡＫ３酵素、１００mMのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij-35、１．５μMペプチド基質、５μMのＡＴＰ、１０mMのＭｇＣｌ２、４mMのＤＴＴを含有する５０μLキナーゼ反応物に、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応物を、３８４穴ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中において２２℃で３０分間インキュベートした後、２５μLのＥＤＴＡ含有溶液（１００mMのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij-35、１５０mMのＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化生成物の比率を、製造者の規格書に従ってCaliper LabChip 3000を用いて、全ペプチド基質の分数として決定した。次に、Ｋｉ値を、Morrison 密着結合モデルを用いて決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
実施例Ｃ
細胞による薬理学アッセイ
化合物１〜２４０の活性は、ヤヌスキナーゼ依存性シグナル伝達を測定するように設計されている、細胞によるアッセイで決定した。化合物は、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そしてＮＫ９２細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）と一緒に、３８４穴マイクロタイタープレート中において、ＲＰＭＩ培地中に５０，０００個細胞／穴の最終細胞密度及び０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度で、インキュベートした。次にヒト組換えＩＬ−１２（R&D systems; Minneapolis, MN）を、最終濃度３０ng/mLで、ＮＫ９２細胞及び化合物を含有しているマイクロタイタープレートに加え、そしてプレートを３７℃で４５分間インキュベートした。或いは、化合物は、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そしてＴＦ−１細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）と一緒に、３８４穴マイクロタイタープレート中において、ＯｐｔｉＭＥＭ培地（フェノールレッド不含、１％チャーコール／デキストラン処理済みＦＢＳ、０．１mMのＮＥＡＡ、１mMのピルビン酸ナトリウム（Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA））中、１００，０００個細胞／穴の最終細胞密度及び０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次に、ヒト組換えＥＰＯ（Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA）を、１０ Units/mLの最終濃度で、ＴＦ−１細胞及び化合物を含有するマイクロタイタープレートに加え、そしてプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次に、化合物ＳＴＡＴ４又はＳＴＡＴ５リン酸化への化合物媒介効果を、製造者のプロトコルに従って、Meso Scale Discovery （ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を用いてインキュベート済み細胞の溶解物中で測定し、そしてＥＣ５０値を決定した。
実施例１〜１２６の化合物は、上記のアッセイで試験して、そして約５００nM未満のＴＹＫ２阻害（実施例Ａ）に関するＫｉ値を有することが判明した。実施例１〜２４０の化合物は、上記のアッセイで試験して、そして約５００nM未満のＴＹＫ２阻害（実施例Ａ）に関するＫｉ値を有することが判明した。以下の表０は、ＴＹＫ２阻害（実施例Ａ）に関するＫｉ値の例を示す。
Figure 2013538223
調製例
略語
ＮＨ４ＨＣＯ３ 炭酸水素アンモニウム
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブタノール
ＣＤＣｌ３ ジュウテロクロロホルム
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用メチル化揮発性溶剤（Industrial methylated spirits）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＨ−ｄ４ ジュウテロメタノール
ＭｇＳＯ４ 無水硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 無水硫酸ナトリウム
ＮＨ２ cartridge Isolute（登録商標）化学的結合アミノプロピル官能基を有するシリカベース吸着剤
ＰＯＢｒ３ オキシ臭化リン
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ 保持時間
ＳＣＸ−２ Isolute（登録商標）化学的結合プロピルスルホン酸官能基を有するシリカベース吸着剤
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
一般的な実験条件
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、本明細書中に説明される一般的な方法を用いて調製することができる。具体的には、２，６−ジクロロ安息香酸、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸、２，６−ジクロロベンゾニトリル、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル、２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−カルボン酸、２−クロロ−３−フルオロピリジンは、Aldrich （St. Louis, MO）から購入した。４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン及び６−メチルピリミジン−４−アミンは、Ark Pharm Inc.（Libertyville, IL）から購入した。４，６−ジアミノピリミジンは、Allichem（Baltimore, MD）から購入した。６−クロロピリミジン−４−イルアミンは、Toronto Research Chemicals（North York, Ontario）から購入した。４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン及びシクロプロパンカルボキサミドは、Alfa Aesar（Ward Hill, MA）から購入した。試薬及び溶媒を含めたすべての商用化学薬品は、受け取った状態のまま用いた。
保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定する高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）は、以下の方法の一つを用いて実施した：２２０nm及び２５４nmでモニタリングするＵＶ検出器、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuを走査する質量分析法。
ＬＣＭＳ分析法
最終化合物を、２２０nm及び２５４nmでモニタリングするＵＶ検出器、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuを走査する質量分析法で、ＬＣ／ＭＳのいくつかの条件を用いて分析した。
ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ： カラム：XBridge C18、４．６×５０mm、３．５μm； 移動相：Ａ 水（０．０１％アンモニア）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ； 勾配：８．０分で５％〜９５％ Ｂ； 流速：１．２mL/分； オーブン温度４０℃。
ＬＣ／ＭＳ 方法Ｂ： カラム：XBridge C18、４．６×５０mm、３．５μm； 移動相：Ａ 水（１０mM 炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ； 勾配：８．０分で５％〜９５％ Ｂ； 流速：１．２mL/分；オーブン温度４０℃。
ＬＣ／ＭＳ 方法Ｃ： 実験は、PDA UV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに連結しているWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有している。このシステムは、Acquity BEH C18(１．７μm １００×２．１mmカラム、４０℃に保持)、又はAcquity BEH Shield RP18(１．７μm １００×２．１mmカラム、４０℃及び流速０．４mL/分に保持)を使用する。初期溶媒系は、０．１％ギ酸含有水９５％（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸含有アセトニトリル５％（溶媒Ｂ）を、最初の０．４分間、続いてその後の５．６分間に亘って、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配となった。これを０．８分間保持した後、その後の１．２分間かけて９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻った。総実行時間は、８分間であった。
ＬＣ／ＭＳ 方法Ｄ： 実験は、ダイオードアレイ及びSedex 85蒸発光散乱検出器を備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに連結しているWaters Platform LC四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有している。このシステムは、Phenomenex Luna ３ミクロン C18(2) ３０×４．６mmカラム及び流速２mL/分を使用する。初期溶媒系は、０．１％ギ酸含有水９５％（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸含有アセトニトリル５％（溶媒Ｂ）を、最初の０．５分間、続いてその後の４．０分間に亘って、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配となった。これを１分間保持した後、その後の０．５分間かけて９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻った。総実行時間は、６分間であった。
方法Ｅ： 実験は、Waters 996ダイオードアレイ検出器及びSedex 85蒸発光散乱検出器を備えたWaters 1525 LCシステムに連結しているWaters ZMD四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有している。このシステムは、Luna ３ミクロン C18(2) ３０×４．６mmカラム及び流速２mL/分を使用する。初期溶媒系は、０．１％ギ酸含有水９５％（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸含有アセトニトリル５％（溶媒Ｂ）を、最初の０．５分間、続いてその後の４．０分間に亘って、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配となった。これを１分間保持した後、その後の０．５分間かけて９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻った。総実行時間は、６分間であった。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で三重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova （４００MHz）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対するppmで表している。次の略語を用いた：ｂｒ＝幅広シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
マイクロウェーブ実験を、シングルモード共振器及びダイナミックフィールドチューニングを用いるBiotage Initiator 60（商標）を使用して実施した。４０〜２５０℃の温度に達することができ、圧力は最大３０barまで達することができる。
実施例１
Figure 2013538223
２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
工程１． Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド
ＤＣＭ（２０mL）中の塩化ピバロイル（１３．４ｇ、１１１mmol）の溶液を、ＤＣＭ（８０mL）中のピリジン−４−アミン（１０ｇ、１０６mmol）及びトリエチルアミン（２６．７ｇ、２６５mmol）の冷却した（０℃）溶液にゆっくりと加えた。添加の後、氷浴を取り外し、得られた混合物を２０℃で６時間撹拌した。混合物を水（１００mL）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化させて、所望の生成物を白色の結晶（７．９ｇ、収率４０％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 179.1 [M+H+]。
工程２． ４−ピバルアミドピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオアート
無水ＴＨＦ（１００mL）中のＮ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド（２．５０ｇ、１４．０mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、１２mL、２９．４mmol）を加えた。混合物を０℃に急速に温まるにまかせて、この温度で１．５時間撹拌した。得られた混合物を再び−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２０mL）中のテトライソプロピルチウラムジスルフィド（４．９３ｇ、１４．０mmol）の溶液をゆっくりと加えた。添加の後、混合物を室温に温まるにまかせて、次に水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を順次加えた。有機層を分離し、水（２×２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（２．４６ｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.60-1.11(m, 14H), 1.29 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H+]。
δ
工程３． ４−アミノピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオアート
ＭｅＯＨ（１００mL）中の４−ピバルアミドピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオアート（５．０ｇ、１４mmol）とＮａＯＨ（１．１ｇ、２８mmol）との混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（３．８ｇ、収率９３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.64-1.30 (m, 14H)。LCMS (ESI) m/z: 270.1 [M+H+]。
工程４． ４−（２、６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオアート
ＤＣＭ（４mL）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（６２mg、０．３０mmol）の溶液を、ＤＣＭ（１５mL）中の４−アミノピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオアート（１００mg、０．３７mmol）の冷却した（０℃）溶液にゆっくりと加えた。溶液を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（２０mg、収率１５％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 442.1 [M+H+]。
工程５． ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
５M ＨＣｌ（１０mL）中の４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオアート（５０mg、０．１１mmol）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。２N 水酸化ナトリウム溶液の添加により、混合物のｐＨを７に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／石油エーテル（１：１０：１０）から再結晶化させて、生成物を白色の固体（２４mg、収率７６％）として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H)。LCMS (方法A): RT = 4.84分、m/z: 281.0 [M+H+]。
実施例２
Figure 2013538223
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１． ２，６−ジクロロベンゾチオアミド
ピリジン（５００mL）中の２，６−ジクロロベンゾニトリル（１００ｇ、５８１mmol）、トリエチルアミン（６４．５ｇ、６４０mmol）及び（ＮＨ４）２Ｓ（２０％水溶液、２１７mL、６４０mmol）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（４００mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで再結晶化させて、所望の中間体を淡黄色の固体（１０５ｇ、収率８８％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 206.0 [M+H+]。
工程２． ２−（２、６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（２００mL）中の２，６−ジクロロベンゾチオアミド（１５ｇ、７３mmol）と３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（２８．４ｇ、１４６mmol）との混合物を、２０℃で１４時間撹拌した。次に、得られた混合物を水（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（８００mL）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ（２．０ｇ）を加え、得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を褐色の固体（１８ｇ、収率８２％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 4.34 (q, J = 9.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 9 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 301.1 [M+H+]。
工程３． （２−（２、６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（１００mL）中の２−（２、６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７．０ｇ、２３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．９８ｇ、４７mmol）を４回に分けて加えた。添加の後、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（６．２ｇ、収率９７％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 260.1 [M+H+]。
工程４． ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒド
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中の（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノール（５．８ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、室温で、２−ヨードキシ安息香酸（１２．５ｇ、４４．６mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃に温め、１８時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体（５．８ｇ、収率約１００％）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程５． （Ｅ）−メチル ３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリラート
ＤＣＭ（２００mL）中のＰｈ３ＰＣＨＣＯＯＭｅ（７．５ｇ、２２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ＤＣＭ（２０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒド（５．８ｇ、２２mmol）の溶液を滴下した。添加の後、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（２５０mL）に懸濁した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（６．３ｇ、収率９０％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+H+]。
工程６． （Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリル酸
ＭｅＯＨ（１００mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）中の（Ｅ）−メチル ３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリラート（６．３ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（１．５ｇ、６１mmol）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し、次に減圧下で部分的に濃縮した。２N ＨＣｌの添加により、残留水性混合物のｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの０〜２０％勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（５．４ｇ、収率９４％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 300.0 [M+H+]。
工程７． （Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルクロリド
ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリル酸（５．７ｇ、１９mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．８ｇ、３８mmol）及びＤＭＦ ２滴を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（６．０ｇ、収率９９％）を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。
工程８． （Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド
水（１００mL）及びアセトン（１００mL）中のアジ化ナトリウム（６．２ｇ、９５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ジオキサン（１００mL）中の（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルクロリド（６．０ｇ、１９mmol）の溶液を滴下した。添加の後、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（６．０ｇ、収率９８％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 325.0 [M+H+]。
工程９． ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
Dowtherm A（登録商標）（２０mL）の撹拌した溶液に、２３０℃で、ジオキサン（１．０mL）中の（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド（０．３３ｇ、１．０mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物を２３０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。混合物を、石油エーテルで、次にＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するショートシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を黄色の固体（０．１０ｇ、収率３１％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 297.0 [M+H+]。
工程１０． ４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．１mmol）の撹拌した溶液に、ＰＯＢｒ３（０．９１８ｇ、３．２１mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、氷（２００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの０〜１０％勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（０．２２ｇ、収率５６％）として得た。1H NMR (500 MHzDMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H+]。
工程１１． Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
マイクロ波管に、ジオキサン（３mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０１９ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１３mg、収率２１％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 0.9-0.87 (m, 4H)。LCMS (方法A): RT = 5.84分、m/z: 371.0 [M+H+]。
実施例３
Figure 2013538223
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（０．０２７ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１４mg、収率２１％）として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.75分、m/z: 402.0 [M+H+]。
実施例４
Figure 2013538223
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．０４３ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（２５mg、収率３１％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.55-3.54 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 6.53分、m/z: 473.1 [M+H+]。
実施例５
Figure 2013538223
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、アセトアミド（０．０１３ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（２５mg、収率４４％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74-7.20 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT = 5.02分、m/z: 338.0 [M+H+]。
実施例６
Figure 2013538223
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０１８ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１２mg、収率２０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.27 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.41-7.40 (d, J = 5.5Hz, 1H)。LCMS (方法A): RT = 4.94分、m/z: 362.0 [M+H+]。
実施例７
Figure 2013538223
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、２−（４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０５２ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１５mg、収率１８％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.5Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 6H), 2.51-2.47 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.52分、m/z: 516.1 [M+H+]。
実施例８
Figure 2013538223
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程１． ６−クロロピリミジン−４−アミン
４，６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、０．１４mol）とＮＨ４ＯＨ（２００mL）との混合物を、撹拌しながら３０℃で１５時間加熱した。得られた沈殿物を濾過により回収し、フィルターケーキを水（１００mL）で洗浄した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１４ｇ、収率８１％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 130.1 [M+H+]。
工程２． ６−ビニルピリミジン−４−アミン
ジオキサン（３００mL）及びＨ２Ｏ（３０mL）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（６．５ｇ、０．０５０mol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．２４ｇ、０．０６０mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３．９ｇ、０．００３０mol）及び炭酸ナトリウム（２１ｇ、０．２０mol）の混合物を、窒素下、９０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００mL）と水（１５０mL）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（４．８ｇ、収率８０％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 122.1 [M+H+]。
工程３． ６−ビニルピリミジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル
６−ビニルピリミジン−４−アミン（３．６ｇ、０．０３０mol）を、無水ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、ＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（２M、２４mL）を５分間かけて滴下した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２０mL）中の二炭酸ジ−tert−ブトキシ（１０ｇ、０．０４５mol）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応物を３時間撹拌し、次に水（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．９ｇ、収率９０％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 222.1 [M+H+]。
工程４． ６−ホルミルピリミジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル
ＭｅＯＨ（２００mL）中の６−ビニルピリミジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル（４．４ｇ、０．０２０mol）の撹拌した溶液に、−７８℃で、Ｏ３を１時間泡立て入れた。Ｎ２を混合物中に１０分間泡立て入れ、次にジメチルスルフィド（１．２４ｇ、０．０２０mol）を滴下した。添加の後、溶媒を減圧下で除去して、所望の粗生成物（４．６ｇ、収率１００％超）を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z: 224.1 [M+H+]。
工程５． ６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル
ＭｅＯＨ（１００mL）中の粗６−ホルミルピリミジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル（４．６ｇ、０．０２０mol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、０．０２０mol）を４回に分けて室温で加えた。添加の後、得られた混合物を１時間撹拌し、次に水（５０mL）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．４ｇ、収率３０％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 226.0 [M+H+]。
工程６． （６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール塩酸塩
濃塩酸（０．８０mL）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル（０．５０ｇ、２．２mmol）の溶液に加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．５０ｇ）を淡黄色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z: 126.0 [M+H+]。
工程７． （６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール塩酸塩（０．０５２ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（２０mg、収率２４％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.66 (m, 5H), 5.58 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。LCMS (方法B): RT = 4.84分、m/z: 404.0 [M+H+]。
実施例９
Figure 2013538223
２−（２、６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバマート
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、カルバミン酸メチル（０．０１７ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１２mg、収率２０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (br, 1H), 8.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 3.7 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.60分、m/z: 354.0 [M+H+]。
実施例１０
Figure 2013538223
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、２−ヒドロキシアセトアミド（０．０１７ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１６mg、収率２７％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 5.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。LCMS (方法B): RT = 4.73分、m/z: 354.0 [M+H+]。
実施例１１
Figure 2013538223
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（０．０２３ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１５mg、収率２５％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.49 (s, 6H)。LCMS (方法B): RT = 6.01分、m/z: 381.1 [M+H+]。
実施例１２
Figure 2013538223
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル
工程１． ６−アミノピリミジン−４−カルボニトリル
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、２３mmol），シアン化亜鉛（II）（５．４ｇ、４６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｇ、１．２mmol）の混合物を、１２０℃に、窒素雰囲気下、１５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加え、不溶性沈殿物を濾過により除去した。濾液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体（０．６ｇ、収率２１％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 121.2 [M+H+]。
工程２． ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０mg、０．１７mmol）、６−アミノピリミジン−４−カルボニトリル（０．０２９ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（２１mg、収率３５％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H)。LCMS (方法B): RT = 6.30分、m/z: 399.0 [M+H+]。
実施例１３
Figure 2013538223
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
手順Ａ：
工程１． ２−クロロ−６−フルオロベンゾチオアミド
ピリジン（５００mL）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１００ｇ、６４３mmol）、トリエチルアミン（７１．５ｇ、７０７mmol）及び（ＮＨ４）２Ｓ（２０％水溶液、２４０mL、７０７mmol）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（４００mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ及び石油エーテルから再結晶化させて、所望の生成物を淡黄色の固体（１０１ｇ、収率７８％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 190.1 [M+H+]。
工程２． ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（２００mL）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾチオアミド（１５ｇ、７９mmol）と３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（３０．８ｇ、１５８mmol）との混合物を、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（８００mL）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ（２．０ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間加熱し、次に室温に冷ました。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を褐色の固体（１７ｇ、収率９０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.35-7.07 (m, 3H), 4.52 (q, J = 14.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 286.1 [M+H+]。
工程３． （２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（１００mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７．０ｇ、２５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．６２ｇ、７３．８mmol）を４回に分けて加えた。添加の後、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００mL）クエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（５．８ｇ、収率９８％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H) NOT ENOUGH AR PROTONS, 5.47 (s, 1H), 4.67(m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H+]。
工程４． ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒド
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中の（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノール（５．８ｇ、２４mmol）の撹拌した溶液に、室温で、２−ヨードオキシ安息香酸（１２．５ｇ、４４．６mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、残留固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を白色の固体（５．４ｇ、収率９３％）として得た。これを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程５． （Ｅ）−メチル ３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリラート
無水ＤＣＭ（２００mL）中のＰｈ３ＰＣＨＣＯＯＭｅ（７．５ｇ、２２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ＤＣＭ（２０mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒド（５．４ｇ、２２mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、更に４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（２５０mL）に取った。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（６．０ｇ、収率９０％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M+H+]。
工程６． （Ｅ）−３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリル酸
ＭｅＯＨ（１００mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）中の（Ｅ）−メチル ３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリラート（６．０ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（１．５ｇ、６１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に部分的に減圧下で濃縮した。２N ＨＣｌの添加により、残留物のｐＨを５に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの０〜２０％勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（５．４ｇ、収率９４％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 284.0 [M+H+]
工程７． （Ｅ）−３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルクロリド
ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｅ）−３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリル酸（５．４ｇ、１９mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．８ｇ、３８mmol）及びＤＭＦ ２滴を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗生成物（５．７ｇ、収率１００％）を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。
工程８． （Ｅ）−３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド
水（１００mL）及びアセトン（１００mL）中のＮａＮ３（６．２ｇ、９５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ジオキサン（１００mL）中の（Ｅ）−３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルクロリド（５．７ｇ、１９mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（５．３ｇ、収率９０％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 309.0 [M+H+]。
工程９． ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
Dowthem A（登録商標）（２０mL）の撹拌した溶液に、２３０℃で、ジオキサン（１．０mL）中の（Ｅ）−３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド（０．３０ｇ、１．０mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物を２３０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。混合物を、最初に、石油エーテルで、そして次にＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するショートシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を黄色の固体（０．１０ｇ、収率３５％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 281.0 [M+H+]。
工程１０． ４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
ＭｅＣＮ（５０mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．１mmol）の撹拌した溶液に、ＰＯＢｒ３（０．９２ｇ、３．２mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に室温に冷ました。反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０〜１０％勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（０．２２ｇ、収率６０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 342.9 [M+H+]。
工程１１． Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波管に、ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、１．５mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０１９ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（０．０３０ｇ、収率５９％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 4H)。LCMS (方法A): RT = 6.30分、m/z: 348.0 [M+H+]。
手順Ｂ：
工程１． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズアミド
ジオキサン（６mL）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルアミン（２９３mg、２．０mmol）、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイルクロリド（４００mg、２．０７mmol）及びトリエチルアミン（３００μL、２１８mg、２．１５mmol）の混合物を、５０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷ました後、トリエチルアミン（６０μL）及び２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（４０μL）を加えた。得られた混合物を更に２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体を、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、所望の化合物を白色の固体（３８０mg、収率６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (br s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.59 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H)。LCMS (方法C): RT = 3.34分、m/z: 303 [M+H+]。
工程２． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズイミドイルクロリド
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズアミド（６００mg、２mmol）と塩化チオニル（５mL）との混合物を、１６時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエン（６mL）で希釈し、減圧下で濃縮乾固して、所望の化合物を褐色の油状物（６５０mg、収率：定量）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
工程３． ４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
無水イソプロパノール（１．５mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズイミドイルクロリド（８０mg、０．２５mmol）、チオウレア（７６mg、１．０mmol）及びピリジン（８２μL、１．０mmol）の混合物を、窒素下、３．５時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次にトリエチルアミン（１mL）を加えた。得られた混合物を更に１時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、ＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、静置して自然乾燥させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を白色の固体（６５mg、収率８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.0, 8.4, 1.1 Hz, 1H)。LCMS (方法C): RT = 3.90分、m/z: 299 [M+H+]。
工程４． シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド
ジオキサン（１．７mL）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１７mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０１６ｇ、０．１８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００９mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ｇ、０．０１７mmol）及び炭酸セシウム（０．１３９ｇ、０．４３mmol）の混合物を、窒素で脱気し、次に１７０℃で６０分間、マイクロ波照射に付した。更なるシクロプロパンカルボキサミド（０．００６ｇ、０．０８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ、０．０１０mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１２ｇ、０．０２１mmol）を加えた。混合物を窒素で脱気し、次に２００℃で９０分間マイクロ波照射に付した。水及びＤＣＭを加え、得られた混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を相分離器により分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、Isolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２M アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．０１８ｇ、収率３０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.13-2.03 (s, 1H), 0.91-0.90 (m, 4H)。LCMS(方法D): 保持時間= 3.36分、m/z: 348 [M+H+]。
実施例１４
Figure 2013538223
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、１．５mmol）、２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．０４３ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（０．０１６ｇ、収率２４％）として得た。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 6.16分、m/z: 457.1 [M+H+]。
実施例１５
Figure 2013538223
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール
工程１． １−（６−アミノピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール
ｔ−ＢｕＯＨ（２５mL）中の６−ビニルピリミジン−４−アミン（７００mg、５．７８mmol）の撹拌した懸濁液に、ＯｓＯ４の溶液（ｔ−ＢｕＯＨ中２％、３mL）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を水（５０mL）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。水層を凍結乾燥させ、残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm×20 mm×2、勾配：ＣＨ３ＣＮ/１０mm/L ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、所望のジオール（１６０mg、収率１８％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 138.0 [M+H+]。
工程２． １−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール
マイクロ波管に、ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、１．５mmol）、２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．０４３ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（０．０４０ｇ、収率６０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H)。LCMS (方法B): RT = 4.33分、m/z: 418.1 [M+H+]。
実施例１６
Figure 2013538223
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア
工程１． １−シクロプロピルウレア
５N ＨＣｌ（２８mL）中のシクロプロピルアミン（８．０ｇ、０．１４mol）の冷却した（０℃）混合物に、シアン酸カリウム（１１．３ｇ、０．１３９mol）を加えた。溶液を７０℃で４時間撹拌し、室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１００mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、石油エーテル（２×５０mL）で洗浄して、所望の生成物を白色の固体（２．０ｇ、収率１０％）として得た。
工程２． １−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア
マイクロ波管に、ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、１．５mmol）、１−シクロプロピルウレア（０．０４３ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（０．０１７ｇ、収率２６％）として得た。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.75-7.49 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H)。LCMS (方法A): RT = 5.63分、m/z: 363.0 [M+H+]。
実施例１７
Figure 2013538223
Ｎ−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
工程１． Ｎ−（６−アミノピリミジン−４−イル）アセトアミド
ジオキサン（２０mL）中のピリミジン−４，６−ジアミン（５００mg、４．５５mmol）撹拌した懸濁液に、無水酢酸（４６５mg、４．５５mmol）を加え、得られた混合物を１５時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、得れらた沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキを１N ＨＣｌに溶解し、１N ＮａＯＨの添加により、水相のｐＨを７に調整しした。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、所望の生成物を白色の固体（４２０mg、収率６１％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 152.0 [M+H+]。
工程２． Ｎ−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、１．５mmol）、Ｎ−（６−アミノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．０３４ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体（０．０１８ｇ、収率２７％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 8.48-8.25 (m, 3H), 7.85-7.51 (m, 4H), 2.12 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.04分、m/z: 415.0 [M+H+]。
実施例１８
Figure 2013538223
（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール
工程１． （２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥トルエン（４０mL）及び乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（４０mL）中の２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（３．５５ｇ、２０．２mmol）とトリエチルアミン（８．４mL、６．１３ｇ、６０．６mmol）との混合物に、窒素下、ジフェニルホスホリルアジド（６．５１mL、８．２７ｇ、３０．１mmol）を加えた。反応物を１１０℃で３時間加熱し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５０mL）に溶解し、水（４０mL）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×４０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（３．８ｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.07 (m, 2H), 6.98 (br s, 1H), 1.54 (s, 9H)。
工程２． ２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルアミン
ＴＦＡ（５mL）を、ＤＣＭ（１０mL）中の（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．９ｇ、７．７mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ＮＨ２カートリッジのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（０．９６ｇ、収率９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38 (br s, 2H)。
工程３． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ベンズアミド
ジオキサン（１２mL）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルアミン（６６０mg、４．５mmol）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．４３mL、２．１０ｇ、１０．０mmol）及びトリエチルアミン（１．５３mL、１．１１ｇ、１１．０mmol）の混合物を、１８時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）と水（５０mL）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、標記化合物をピンク色の固体（１．１７ｇ、収率８１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.40-7.39 (m, 3H)。
工程４． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ベンズイミドイルクロリド
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ベンズアミド（１．１２ｇ、３．５mmol）と塩化チオニル（１０mL）との混合物を、１８時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエン（１０mL）で希釈し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡褐色の固体（１．２３ｇ、収率：定量）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
工程５． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
無水イソプロパノール（６mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ベンズイミドイルクロリド（４００mg、１．１５mmol）、チオウレア（３０５mg、４．０mmol）及びピリジン（３２５μL、４．０mmol）の混合物を、窒素下、３．５時間加熱還流した。トリエチルアミン（１mL）を加え、加熱を更に２時間続けた。混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（１５mL）と水（１５mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（２７０mg、収率７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H)。
工程６． （２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール
マイクロ波管に、ジオキサン（３．０mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（７０mg、０．２２mmol）、カルバミン酸メチル（０．０１７ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３４mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、１４０℃で２時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（４５mg、収率５０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 5H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 5.36分、m/z: 403.0[M+H+]。
実施例１９
Figure 2013538223
２−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
工程１． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルアミン（１４６mg、１．０mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８０mg、２．０mmol）の懸濁液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に２，６−ジクロロ−４−シアノ−ベンゾイルクロリド（２５０mg、１．１mmol）を加え、撹拌を１８時間続けた。水（１０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を反応物に加え、得られた混合物を１M ＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、ブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の化合物を白色の固体（２３０mg、収率６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72 (s, 2H)。
工程２． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−ベンズイミドイルクロリド
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−ベンズアミド（１．２ｇ、３．４mmol）と塩化チオニル（１２．５mL）との混合物を、１８時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエン（１０mL）で希釈し、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を白色の固体（１．２３ｇ、収率９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
工程３． ３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
無水イソプロパノール（４mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−ベンズイミドイルクロリド（４５４mg、１．２５mmol）、チオウレア（３８０mg、５．０mmol）及びピリジン（３２５μL、４．０mmol）の混合物を、窒素下、１６時間加熱還流した。トリエチルアミン（１．０５mL、７．５mmol）を加え、得られた混合物を更に６．５時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭ（１５mL）と水（１５mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、シクロヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を白色の固体（２７５mg、収率６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H)。
工程４． ４−（４−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル
トリメチルシリルブロミド（０．２３mL、１．７４mmol）を、プロピオニトリル（１１mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（２９５mg、０．８７mmol）の撹拌した溶液に加え、混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸カリウム水溶液と氷との混合物の上に注いだ。ＤＣＭを加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、所望の化合物白色の固体（３２２mg、収率９６％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.80 (s, 2H)。LCMS (方法D): RT = 4.04分、m/z: 386 [M+H+]。
工程５． ２−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
アルゴンを、ジオキサン（２．５mL）中の４−（４−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル（９２mg、０．２４mmol）、２−アミノ−イソニコチノニトリル（２６mg、０．２２mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４mg、０．０２４mmol）及び炭酸セシウム（１９５mg、０．６mmol）の懸濁液に５分間泡立て入れ、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１２mmol）を加えた。反応物を７０℃で８時間加熱し、次に室温に冷ました。反応物を水（１０mL）とＤＣＭ（２０mL）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、静置して風乾させて、所望の化合物を黄色の固体（６４mg、収率６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (br s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H)。LCMS (方法C): RT = 4.70分、m/z: 423 [M+H+]。
実施例２０
Figure 2013538223
３，５−ジクロロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
工程１． １−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−オール
ＭｅＯＨ及び水中の３−アゼチジノール塩酸塩（４５４mg、４．１mmol）の溶液を、Isolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、それをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２M アンモニアで溶離した。関連画分を減圧下で濃縮乾固した。次に得られた残留物を、ＩＭＳ（１０mL）中の６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（１５１mg、１．１６mmol）の溶液にアルゴン下で加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次にIsolute（登録商標）SCX-2 カラムに充填した。次にカラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２M アンモニアで溶離した。関連画分を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２カートリッジ、ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、所望の化合物を白色の固体（１６３mg、収率８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H)。
工程２． ３，５−ジクロロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
２−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１９）について記載された手順に従って、４−（４−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリルと１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−オールとを反応させて、所望の化合物を黄色の固体（５６mg、収率５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.21, m/z: 470 [M+H+]。
実施例２１
Figure 2013538223
３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
工程１． ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（６．５mL）中の４−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．２５０ｇ、０．６５mmol）、４−アミノ−６−クロロピリジン（０．０８０ｇ、０．６２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ、０．０３３mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０３８ｇ、０．０６５mmol）及び炭酸セシウム（０．５３０ｇ、１．６０mmol）の混合物を、窒素で脱気し、次に７０℃で４時間加熱した。得られた混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、次にCelite（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体（０．２１５ｇ、収率７６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.83分、m/z: 433 [M+H+]。
工程２． ３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（０．７mL）中の３，５−ジクロロ−４−［４−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル（０．０３０ｇ、０．０７mmol）とエタノールアミン（１２．６μL、０．２１mmol）との混合物を、１５０℃で７５分間、マイクロ波照射に付した。更なるエタノールアミン（５．０μL、０．０８mmol）を加え、混合物を１６０℃で４５分間、次に１９０℃で４５分間マイクロ波照射に付した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、それをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２M アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．０１４ｇ、収率４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.10分、m/z: 458 [M+H+]。
実施例２２
Figure 2013538223
｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール
工程１． ２，６−ジクロロ−４−ヨードベンゾイルクロリド
塩化チオニル（５２mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸（５．５０ｇ、１７．４mmol）の溶液を、２時間加熱還流し、次にトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色の油状物（５．７５ｇ、収率９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2H)。
工程２． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド
ジオキサン（３５mL）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルアミン（１．７３ｇ、１１．８mmol）、２，６−ジクロロ−４−ヨードベンゾイルクロリド（５．９０ｇ、１７．６５mmol）とトリエチルアミン（３．１mL、２２．４mmol）との混合物を、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、所望の化合物をピンク色の固体（２．８３ｇ、収率５４％）として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.43(m, 1H), 8.22(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82-7.73(m, 2H)。
工程３． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（２３mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド（２．８３ｇ、６．４mmol）の溶液を、９０℃に５６時間加熱し、次にトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（２．９４ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 6.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
工程４． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（２５mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズイミドイルクロリド（２．９４ｇ、６．３０mmol）、チオウレア（１．９３ｇ、２５．３mmol）及びピリジン（１．７３mL、２１．４mmol）の混合物を、９０℃に３．５時間加熱した。トリエチルアミン（５．３mL、３７．８mmol）を加え、得られた混合物を９０℃に更に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、所望の化合物（２．３３ｇ、収率８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90-7.81 (s, 2H)。
工程５． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ビニル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
水（０．４mL）及びジオキサン（４mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．３０ｇ、０．６８mmol）、ビニルボランピナコールエステル（０．１０５ｇ、０．６８mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２９ｇ、０．０４mmol）及び炭酸ナトリウム（０．２８８ｇ、２．７０mmol）の混合物を、窒素で脱気し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の０〜８％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．１６８ｇ、収率７２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 5.91 (d, J = 17.5 Hz 1H), 5.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。
工程６． ３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド
ＤＣＭ（３．８mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ビニル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１６８ｇ、０．４８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、そして窒素で、次に圧縮空気で脱気し、その後、オゾン発生装置を作動させた。１０分後、持続性の灰色の色が残存したので、オゾン発生装置を止め、反応混合物を窒素で脱気した。トリフェニルホスフィン（０．１２５ｇ、０．４８mmol）を加え、混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の０〜１２％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．１３８ｇ、収率８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 3H)。
工程７． ［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−メタノール
ＤＣＭ（０．５mL）、ＭｅＯＨ（０．５mL）及び酢酸（０．５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．０６５ｇ、０．１９mmol）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２１mmol）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．０６６ｇ、収率：定量）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 4.79 (s, 2H)。
工程８． ｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール
ジオキサン（１．１mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−メタノール（０．０６３ｇ、０．１８mmol）、４−アミノ−６−メチルピリミジン（０．０２２ｇ、０．２０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、３．６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．００３ｇ、５．０mmol）及び炭酸セシウム（０．１１７ｇ、０．３６mmol）の混合物を、窒素で脱気し、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射に付した。更なる４−アミノ−６−メチルピリミジン（０．０１１ｇ、０．１０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｇ、７．２mmol）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（０．００６ｇ、１０．０mmol）を加え、混合物を１５０℃で６０分間、更にマイクロ波照射に付した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ナイロンフィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮し、次にIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２M アンモニアで溶離した。溶離剤を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体（０．０３０ｇ、収率４０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.18-8.04 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.90分、m/z: 418 [M+H+]。
実施例２３
Figure 2013538223
３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
手順Ａ：
工程１． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−シアノ−６−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（２５mL）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルアミン（１．０５ｇ、７．１mmol）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．３４３ｇ、１４．３mmol）を加えた。得られた青紫色の混合物を２０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１０mL）中の２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．８７ｇ、８．６mmol）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次に水及び１M ＨＣｌでクエンチした。混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの泡状物（０．８６９ｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H)。
工程２． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−６−フルオロベンズアミド
ＭｅＯＨ（８．５mL）及びジオキサン（８．５mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−６−フルオロ−ベンズアミド（０．８６５ｇ、１．７mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１０２ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の０〜１００％ ＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物オフホワイトの固体（０．３０８ｇ、収率５５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.40 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.64 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.33分、m/z: 328 [M+H+]。
工程３． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−シアノ−６−フルオロベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（７．５mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−６−フルオロベンズアミド（０．８０５ｇ、２．５mmol）の溶液を、６５時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色の固体（０．８１４ｇ、収率９６％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 4.09分、m/z: 346 [M+H+]。
工程４． ３−クロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
イソプロパノール（７mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−シアノ−６−フルオロベンズイミドイルクロリド（０．７１３ｇ、２．０５mmol）、チオウレア（０．６２３ｇ、８．２mmol）及びピリジン（５３８μL、６．６６mmol）の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷した後、トリエチルアミン（１．７mL、１２．３mmol）を加えた。得られた混合物を更に３時間加熱還流し、放冷した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．３５６ｇ、収率５３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.86分、m/z: 324 [M+H+]。
工程５． ４−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
プロピオニトリル（２．４mL）中の３−クロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．０７７ｇ、０．２４mmol）及び臭化トリメチルシリル（６３μL、０．４８mmol）の懸濁液を、５時間加熱還流した後、更なる臭化トリメチルシリル（３０μL、０．２４mmol）を加えた。得られた混合物を更に１６時間加熱還流し、次にＤＣＭと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．０９０ｇ、収率：定量）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3; 1.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.89分、m/z: 368 [M+H+]。
工程６． ３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（２．４mL）中の４−（４−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（０．０８７ｇ、０．２４mmol）、４−アミノ−６−メチルピリミジン（０．０２４ｇ、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１４ｇ、０．０２mmol）及び炭酸セシウム（０．１９２ｇ、０．５９mmol）の混合物を、窒素で脱気し、７０℃に１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、次にCelite（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルでトリチュレートして、所望の化合物を黄色の固体（０．０３３ｇ、収率３５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.30分、m/z: 397 [M+H+]。
手順Ｂ：
工程１． ２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン
リチウムジイソプロピルアミドの溶液（テトラヒドロフラン／エチルベンゼン／ヘプタン中２M、１５５mL、０．３１mol）を、４０分間かけて、テトラヒドロフラン（２００mL）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン（３１ｇ、０．２３５mol）の溶液に−７０℃で滴下し、得られた混合物を４時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００mL）中のヨウ素（６９ｇ、０．２mol）の溶液を、３０分間かけて滴下し、得られた混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に室温に１時間温まるにまかせた。反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％w/v、２Ｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％w/v、２Ｌ）及び水（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。得られた油状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の化合物を赤／褐色の固体（２８ｇ、収率４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 5.0, 4.0, 0.4 Hz, 1H)。
工程２． ２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−ベンズアミド
２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−安息香酸（８．５ｇ、４２．６mmol）及び塩化チオニル（５０mL）の懸濁液を、２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、蒸発乾固し、トルエン（２×５０mL）で共沸した。得られた淡褐色の固体をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解し、０℃に冷却し、イソプロパノール中のアンモニアの２M 溶液（６００mL）を加えた。添加の後、懸濁液を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。残留物を水（１００mL）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、静置して風乾させて、所望の化合物を淡褐色の固体（７．５ｇ、収率８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H)。
工程３． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−シアノ−ベンズアミド
ジオキサン（１８０mL）中の２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（６．４ｇ、２４．８mmol）、２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−ベンズアミド（６．０ｇ、２８．０mmol）、炭酸セシウム（１６．３ｇ、４９．６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．４５ｇ、２．５mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１３ｇ、１．２３mmol）の混合物を、窒素で脱気し、次に４時間加熱還流した。淡緑色の懸濁液を周囲温度に放冷し、水（１２００mL）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた油状物を、ペンタン中の１０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５．２ｇ、収率６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H)。LCMS: RT = 4.01分、m/z: 328 [M+H+]。
実施例２４
Figure 2013538223
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１． ６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
密閉管中の４，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．６７ｇ、１０．０mmol）、ｎ−ブタノール（６mL）及び２８％水酸化アンモニウム（１２mL）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。沈殿した白色の結晶を、濾過により回収して、所望の化合物（１．３１ｇ、収率８９％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 147.9 [M+H+]。
工程２． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２５mL）中の６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン（１．２１ｇ、８．２mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４６ｇ、１１．５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．０６ｇ、９．８mmol）を、５分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、窒素下、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）でクエンチ、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（１．３２ｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 320.0 [M+H+]。
工程３． ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−チオール
ピリジン（８mL）及びキシレン（３２mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（１．３２ｇ、４．１mmol）とＰ２Ｓ５（２．７５ｇ、１２．４mmol）との混合物を、１２０℃で７時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z: 313.9 [M+H+]。
工程４． ２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
エタノール（２０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−チオール（１．２９ｇ、４．１mmol）及びトリエチルアミン（１．６６ｇ、１６．４mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（２．３２ｇ、１６．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（０．５９ｇ、収率４４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.49-7.47 (M, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 328.9 [M+H+]。
工程５． ２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＤＣＭ（１０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（６２７mg、１．９１mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．０７ｇ、４．７８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（２７１mg、４０％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 360.0 [M+H+]。
工程６． Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５mL）中のシクロプロピルカルボキサミド（１９mg、０．２２mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（９．８mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次にＤＭＦ（０．５mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（９４０mg、０．１１mmol）の溶液を、０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX, 3×10 cm、勾配：３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ、流速６０mL／分、１０分間）により精製して、所望の化合物を黄色の固体（１２mg、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 0.95 (tt, J = 7.6, 4.2 Hz, 4H)。LCMS (方法B): RT = 4.69分、m/z: 365.0 [M+H+]。
実施例２５
Figure 2013538223
３−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）シクロブタノール
工程１． Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン
ＤＭＦ（２mL）中の３−アミノ−６−クロロピリミジン（５７mg、０．４４mmol）の溶液に、０℃でＮａＨ（２４mg、０．６１mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次にＤＭＦ（１mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（８８mg、０．２４mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、０．５時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体（７１mg、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.63 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 490 [M+H+]。
工程２． ３−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）シクロブタノール
エタノール（１mL）中のＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（４５mg、０．１１mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２４mg、０．２２mmol）及びジイソプロピルアミン（４５mg、０．３５mmL）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX, 3×10 cm、勾配：５〜８５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、流速６０mL／分、１０分間）により精製して、所望の化合物を白色の固体（２５mg、収率５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J= 9.4, 6.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 2H)。LCMS (方法B): RT = 3.55分、m/z: 446.2 [M+H+]。
実施例２６
Figure 2013538223
４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程１． ［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）及び水（１．５mL）中の４−（４−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル（０．５７８ｇ、１．５０mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（１．７６ｇ、１５．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６９ｇ、０．０７５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０８７ｇ、０．１５mmol）及び及び三塩基性リン酸カリウム（０．６３５ｇ、３．０mmol）の混合物を、アルゴンで脱気し、次に８０℃で３時間加熱した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体（０．４８ｇ、収率７６％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)。
工程２． ４−（４−アミノ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（８mL）中の［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．１４mmol）とＴＦＡ（２mL）との混合物を、室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をイソプロパノール中の２M アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（０．３０９ｇ、収率８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H)。LCMS (方法D): RT = 2.04分、m/z: 321 [M+H+]。
工程３． ｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（０．６mL）中の４−（４−アミノ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル（０．０２０ｇ、０．０６mmol）、（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０４１ｇ、０．１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、０．００３mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．００３５ｇ、０．００６mmol）及び炭酸セシウム（０．０４９ｇ、０．１５mmol）の混合物を、アルゴンで脱気し、次に８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、固体を、Celite（登録商標）を通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色のガラス状物（０．０１６ｇ、収率４２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)。 LCMS (方法D): RT = 4.20分、m/z: 628 [M+H+]。
工程４． ４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１mL）中の｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０１６ｇ、０．０２５mmol）とＴＦＡ（０．５mL）との混合物を、室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体（０．００９６ｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.35 (br s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.16分、m/z: 428 [M+H+]。
実施例２７
Figure 2013538223
Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
工程１． ６−アミノピリミジン−４−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１００mL）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（１０．０ｇ、７７．２mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．０ｇ、８．２mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３０mL）、ＭｅＯＨ（３０mL）の混合物を、ＣＯ（ｇ）２０atmの雰囲気下、１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１００mL）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を灰色の固体（５．０ｇ、収率４２％）として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H+]。
工程２． （６−アミノピリミジン−４−イル）−メタノール
ＭｅＯＨ（２０mL）中の６−アミノピリミジン−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１３mmol）の撹拌した溶液に、２５℃でＬｉＢＨ４（０．８５ｇ、３９mmol）を加えた。添加の後、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質がこの時点で完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの５％勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルコールを淡黄色の油状物（１．０ｇ、収率６１％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 126.1 [M+H+]。
工程３． ２−（（６−アミノピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
乾燥ＤＭＦ（２０mL）中の（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ、８．０mmol）、イソインドリン−１，３−ジオン（１．４ｇ、９．６mmol）、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（２．４２ｇ、１２．０mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４２ｇ、１２．０mmol）を滴下した。添加の後、得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの２％勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の目的化合物を灰色の固体（０．６０ｇ、収率３０％）として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.63 (s, 2H)。 LCMS (ESI) 方法B: RT = 3.23分、m/z 233.1 [M+H+]。
工程４． ２−（（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
マイクロ波管に、ジオキサン（５．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１００mg、０．２８０mmol）、２−（（６−アミノピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００mg、０．３９０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２mg、０．０３５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３０mg、０．０５２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０mg、０．７７０mmol）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射し、次に室温に冷ました。不溶性固体を濾過により除去し、残留物を、０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中のＣＨ３ＣＮの０〜６０％勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１００mg、収率７０％）として得た。LCMS: m/z: 533.1 [M+H+]。
工程５． Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（２．０mL）中のＮ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００mg、０．１９０mmol）の撹拌した溶液に、２５℃で、８５％ヒドラジン（０．１０mL）を加えた。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS ２５０mm×２０mm×２、勾配：ＣＨ３ＣＮ/２０mm/L ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）により精製して、所望の生成物を淡黄色の固体（１４mg、収率１９％）として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H)。 LCMS(ESI) 方法B: RT = 4.62分、m/z: 403.1 [M+H+]。
表１に示す更なる化合物もまた、上記手順に従って調製された。
Figure 2013538223
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方法Ｆ： 実験は、ダイオードアレイ検出器及び100ポジション・オートサンプラー（position autosampler）を備えたHewlett Packard HP1050 LCシステムに連結しているVG Platform II四重極型質量分析計で、Phenomenex Luna 3μm C18(2) ３０×４．６mm及び流速：２mL/分を用いて行った。移動相は、水中の０．１％ギ酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）から構成された。初期溶媒系は、最初の０．３分間は、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂ、続いてその後の４分間に亘って、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配となった。最終溶媒系は、更なる１分間は、一定であった。
実施例１２７
４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． （６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０mL）中の６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミン（１．３６ｇ、９．４８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、二炭酸ジ−tert−ブチル（４．１５ｇ、１８．９５mmol）を、続いてＤＭＡＰ（１６６mg、０．９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（２．４ｇ、収率７３％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.43分、m/z: 344 [M+H+]。
工程２． ｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（３mL）中の４−（４−アミノチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．１０２ｇ、０．３１８mmol）、（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１２６ｇ、０．３６５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２５９ｇ、０．７９５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色のガラス状物（５８mg、収率２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.53 (s, 18H)。
工程３． ４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、１mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．０９２mmol）の混合物を、密閉バイアル中、５０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、ＰＴＦＥフィルターを通して濾過した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をピンク色の固体（３８mg、収率８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.23分、m/z: 428 [M+H+]。
実施例１２８
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2013538223
ジオキサン（２．５mL）中の４−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．０９５ｇ、０．２５mmol）、６−エチルピリミジン−４−イルアミン（２９mg、０．２３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１２mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４mg、０．０２５mmol）及び炭酸セシウム（０．２０１ｇ、０．６２mmol）の混合物を、窒素流で脱気した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を水で希釈し、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水相をＤＣＭで更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をペンタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離する、続いてＨ２Ｏ＋１M ＨＣｌ（溶離剤各２５mL中の１．２５mL）中の２０〜６０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュＣ１８カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物に懸濁し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次に乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる更なる精製により、標記化合物を、淡黄色の固体（３０mg、収率２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H); 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.81分、m/z: 427 [M+H+]。
実施例１２９
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
Figure 2013538223
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリルを単離したカラムより、次にＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで更に溶離して、標記化合物を黄色の固体（８mg、収率７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.95分、m/z: 445 [M+H+]。
実施例１３０
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． ［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（２．０mL）及び水（０．３mL）中の４−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（０．１１８ｇ、０．３２０mmol）カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１８７ｇ、１．６０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１９ｇ、０．０３２mmol）及び第三リン酸カリウム（０．１３６ｇ、０．６４mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（１７３mg、定量）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)。
工程２． ４−（４−アミノチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、２．５mL）中の［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３２０mmol）の混合物を、密閉バイアル中、５０℃Ｃで３時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体（７６mg、２工程で収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.84 (s, 2H)。
工程３． ｛６−［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２．５mL）中の４−（４−アミノチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（０．０６８ｇ、０．２２４mmol）、（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０８５ｇ、０．２５７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８２ｇ、０．５６mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ、０．０１１mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（５８mg、収率４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 18H)。
工程４． ４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
ＨＣｌ（イソプロパノール中１．２５N、２mL）中の｛６−［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．０９７mmol）の混合物を、４５℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を濾過し、得られた固体を、イソプロパノールで洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。このようにして得た固体を、イソプロパノール中で１時間超音波処理し、次に濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（３５mg、収率９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.32-8.6 (m, 3H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.04分、m/z: 398 [M+H+]。
実施例１３１
Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． ［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（９mL）及び水（１．５mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．４０ｇ、０．９０５mmol）、カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１５９ｇ、１．３６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０５３ｇ、０．０９１mmol）及びＫ３ＰＯ４（０．３８４ｇ、１．８１mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４１ｇ、０．０４５mmol）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて８５℃で２時間、次に熱的に１００℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．３５２ｇ、収率９０％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.68分、m/z: 430 [M+H+]。
工程２． ｛６−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（４mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．３５mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１１８ｇ、０．３８mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２０ｇ、０．０３５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２８５ｇ、０．８７５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．０１７mmol）を加え、反応混合物を、密閉バイアル中、８０℃で２時間加熱した。室温で１８時間静置した後、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（８６mg、収率３５％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.80分、m/z: 704 [M+H+]。
工程３． Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、３mL）中の｛６−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８６mg、０．１２２mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、固体を回収し、そしてジオキサンで、続いて１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体（５５mg、収率１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 2.81分、m/z: 404 [M+H+]。
実施例１３２
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2013538223
工程１． ｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．６９７mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０７３ｇ、０．７７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０４０ｇ、０．０６９６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４５４ｇ、１．３９mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３５mmol）を加え、反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（０．２３８ｇ、収率６８％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.14分、m/z: 503 [M+H+]。
工程２． ［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
ジオキサン中の４N ＨＣｌ（１０mL）中の｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２３５mg、０．４６７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、沈殿物を回収した。このようにして得た固体を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（１４２mg、収率７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.97分、m/z: 403 [M+H+]。
実施例１３３
｛４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロフェニル｝−メタノールギ酸塩
Figure 2013538223
工程１． ｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（６mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−メタノール（０．２７０ｇ、０．７８mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２６７ｇ、０．８６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０４５ｇ、０．０７８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６３５ｇ、１．９５４mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０３９mmol）を加え、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、粗残留物を室温で１８時間静置して、次にCelite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で洗浄し、水相を更にＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（０．１５０ｇ、収率３１％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.99分、m/z: 619 [M+H+]。
工程２． ｛４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−フェニル｝メタノールギ酸塩
ＨＣｌ（イソプロパノール中１．２５N、３mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４７mg、０．２４mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、固体を回収し、イソプロパノールで洗浄した。固体を逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ２５分間、勾配２０〜６０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物を黄色の固体／泡状物（４５mg、収率４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。 LCMS (方法C): RT = 2.70分、m/z: 419 [M+H+]。
実施例１３４
Ｎ−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． ｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（６mL）中の４−（４−アミノチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．３７０ｇ、１．１５mmol）、（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４３７ｇ、１．３２mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０６７ｇ、０．１１５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９３８ｇ、２．８８mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３ｇ、０．０５８mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、粗残留物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物が濾液中に形成され、濾過により回収（４２mg）した。有機層を水で洗浄し、水相を更にジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、濾過により得られた固体（４２mg）と合わせ、石油エーテル中の０〜４０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体／泡状物（０．２９３ｇ、収率４２％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.46分、m/z: 614 [M+H+]。
工程２． ｛６−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１６３mmol）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ中の２N ＮＨ３（０．４０７mL、０．８１５mmol）及びＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３９mg、０．１６３mmol）を、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３１mg、０．８１５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にＨＣｌ（１N、２mL）の添加によりクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．２N ＮＨ３で溶離した。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６０mg）を得て、これを、同じ方法に従って、｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１６４ｇ、０．２７０mmol）を使用して得た粗物質と合わせた。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ中の２％ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４８mg、収率１８％）を得た。LCMS (方法D): RT = 2.71分、m/z: 618 [M+H+]。
工程３． Ｎ−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、３mL）中の｛６−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４７mg、０．０７６mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、４５℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、固体を回収し、次にジオキサンで、次にジエチルエーテルで、ＤＣＭで、ＥｔＯＡｃで、そして最後にＣＨ３ＣＮで洗浄して、標記化合物を淡黄色の固体（３１mg、収率９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.40 (m, 5H), 7.93-7.87 (m, 3H), 4.19 (q, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 1.93分、m/z: 418 [M+H+]。
実施例１３５
［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン二ギ酸塩
Figure 2013538223
ＮａＢＨ４（０．１３７ｇ、３．６３mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）とＴＨＦ（１５mL）との混合物中の３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、０．５０ｇ、１．２１mmol）、ＭｅＯＨ中の２N ＮＨ３（３．０３mL、６．０５mmol）及びＣＯＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．２８８ｇ、１．２１mmol）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、一度に加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を１N ＨＣｌ（１５mL）の添加によりクエンチし、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、それをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．２M ＮＨ３で溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル、０．０５０ｇ、０．１２１mmol）を同じ反応条件下で反応させて得られた更なる生成物と合わせた。得て合わせた粗残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜２％ ２M ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 勾配１０〜４０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（０．０７２ｇ、収率１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 2.10分、m/z: 417 [M+H+]。
実施例１３６
［２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2013538223
工程１． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
トルエン（３mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．３００ｇ、０．６８mmol）、ラセミ−２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１、１’−ビナフチル（０．０３５ｇ、０．０８８４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０６８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３２ｇ、１．０２mmol）及びＭｅＯＨ（０．２７５mL、６．８mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気し、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、更なるラセミ−２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１、１’−ビナフチル（０．０３５ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ）を加えた。次に得られた混合物をアルゴン流で脱気し、７０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を、同じ方法に従い、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．４６mmol）を使用して得られた２つの粗反応混合物と合わせた。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、石油エーテル中の０〜１０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１１６mg、収率３０％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.34分、m/z: 345 [M+H+]。
工程２． ［２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
ジオキサン（３mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１１３ｇ、０．３２８mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０３１ｇ、０．３２８mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１９ｇ、０．０３３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２１３ｇ、０．６５５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気し、反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、室温で５６時間静置し、更なるＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１９ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ）を加えた。次に得られた混合物をアルゴン流で脱気し、マイクロ波照射を使用して１１０℃で１時間加熱した。更なるＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ）及び６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．００６ｇ）を加え、次に得られた懸濁液をアルゴン流で脱気し、マイクロ波照射を使用して１１０℃で１時間加熱した。粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて、逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ３０分間、勾配１０〜８０％、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３６mg、収率２６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (方法D): RT = 3.65分、m/z: 418 [M+H+]。
実施例１３７
［２−（４−アゼチジン−３−イル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2013538223
工程１． ３−［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
亜鉛末（０．１１６ｇ、１．７７mmol）及びcelpure P65（０．０２５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５mL）を、続いて１，２−ジブロモエタン（０．０１４mL、０．１６３mmol）及びトリメチルシリルクロリド（０．０２１mL、０．１６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）中の３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３８５ｇ、１．３６mmol）の溶液を加え、撹拌を室温で１．５時間続けた。得られた混合物を濾過し、濾液を、予めアルゴン流で脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．３０ｇ、０．６８mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０５２ｇ、０．０６８mmol）及びＣｕＩ（０．０１６ｇ、０．０８８mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温に放冷した。粗混合物をジエチルエーテルと水に分配し、水相をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の０〜７０％ Ｅｔ２Ｏで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１０８mg、収率３４％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.66分、m/z: 470 [M+H+]。
工程２． ３−｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２mL）中の３−［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１０６ｇ、０．２２５mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０２４ｇ、０．２４８mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ、０．０１１３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、０．４５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。更なるＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００５ｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．００７ｇ）及び６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．００６ｇ）を加え、混合物を８５℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の０〜９０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色のガラス状物（６４mg、収率５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 4.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
工程３． ［２−（４−アゼチジン−３−イル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、５mL）を、３−｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０６２ｇ、０．１１４mmol）に加えた。懸濁液を４０℃で１時間加熱し、次に室温に冷ました。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの混合物でトリチュレートし、次にＤＣＭ中の０〜５％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２０mg、収率４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 2.21分、m/z: 443 [M+H+]。
実施例１３８
［２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2013538223
工程１． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
トルエン（４mL）及び水（０．２mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．２０ｇ、０．４５mmol）、シクロプロピルボロン酸（０．０５１ｇ、０．５９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００５ｇ、０．０２３mmol）、Ｐ（Ｃｙ）３（トリシクロヘキシルホスフィン）（０．０１３ｇ、０．０４５mmol）及び第三リン酸カリウム（０．３３６ｇ、１．５８mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気し、次に１００℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、同じ反応条件下、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ、０．２３mmol）を反応させることにより得られた粗反応混合物（７９mg）と合わせ、そして石油エーテル（４０〜６０℃）中の０〜３０％ Ｅｔ２Ｏで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色／橙色の固体（１４８mg、６１％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.69分、m/z: 355 [M+H+]。
工程２． ［２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
ジオキサン（１mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１４８ｇ、０．４１６mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０４４ｇ、０．４５８mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２４ｇ、０．０４１６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７１ｇ、０．８３２mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ、０．０２１mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気し、次にマイクロ波反応器中、１５０℃で０．５時間照射した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ３０分間、勾配５０〜９０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物（７mg、収率４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.63 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)。LCMS (方法C): RT = 4.17分、m/z: 428 [M+H+]。
実施例１３９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Figure 2013538223
工程１． Ｉ−［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−アセトアミド
ＤＭＳＯ（１mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．３４mmol）、アセトアミド（０．０２４ｇ、０．４１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ、０．０５mmol）、ジメチルアミノ−酢酸（０．００７ｇ、０．０６８mmol）及びリン酸カリウム（０．３６０ｇ、１．７０mmol）の混合物を、窒素流で脱気し、次に８０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（５２mg、収率４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
工程２． Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
ジオキサン（２mL）中のＮ−［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（０．０５７ｇ、０．１５mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０２０ｇ、０．１８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００７ｇ、０．００７５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０９８ｇ、０．３０mmol）の混合物を、Ｎ２流で脱気し、次に１５０℃で３０分間、マイクロ波照射に付した。室温に冷ました後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の５０〜１００％ ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ中の１％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（２１mg、収率３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.02分、m/z: 445 [M+H+]。
実施例１４０
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2013538223
工程１． ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（１３．６ｇ、７１．６mmol）を、ピリジン（１００mL）中の３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルアミン（７．７ｇ、５９．３mmol）の溶液に、アルゴン下、０℃で１０分間かけて滴下し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を１N ＨＣｌ（１００mL）で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次に固体を濾過により回収し、水で洗浄した。２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズアミド｛LCMS (方法E): RT = 2.83分、m/z: 287 [M+H+]｝と、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズアミド｛LCMS(方法E): RT = 3.96分、m/z: 443 [M+H+]｝との混合物（２３ｇ）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭｅＯＨ（２００mL）中の粗混合物（２３ｇ）及び１M ＮａＯＨ（２００mL）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。更なる量の１M ＮａＯＨ（２００mL）及び更なる量のＭｅＯＨ（２００mL）を加え、撹拌を室温で２時間、そして次に８０℃で１時間続けた。室温に冷ました後、濃ＨＣｌ（３３mL）の添加により、混合物を酸性にした。懸濁液を、元の体積の半分になるまで減圧下で蒸発させ、残留物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体（１１．６ｇ、６８％）として得た。LCMS (方法E): RT = 2.76分、m/z: 287 [M+H+]。
工程２． ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（１００mL）中の２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズアミド（１１．４ｇ、０．０４mol）の撹拌した懸濁液を、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をトルエン（１００mL）で共沸した。粗残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体（１２．１ｇ、定量）として得た。LCMS (方法E): RT = 3.88分、m/z: 305 [M+H+]。
工程３． ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（２００mL）中の２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロベンズイミドイルクロリド（１２．０ｇ、３９．４mmol）、チオウレア（９．０ｇ、１１８mmol）及びピリジン（１２．７mL、１９８mmol）の撹拌した懸濁液を、１５０℃で３．５時間加熱した。更に１時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により回収した。濾液をＥｔ３Ｎ（２７mL、０．１９７mol）で処理し、加熱を１５０℃で１８時間続けた。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００mL）と水（５００mL）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の０〜１００％ Ｅｔ２Ｏで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次に３：１ ジエチルエーテル：ペンタン（２５mL）の混合物でトリチュレートして、標記化合物をクリーム色の固体（４．６ｇ、４１％）として得た。LCMS (方法F): RT = 3.39分、m/z: 283 [M+H+]。
工程４． ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５−オキシド
ＤＣＭ（５０mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（４．０ｇ、１４．１６mmol）の氷冷却した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．８２ｇ、０．０２８mol）を加え、混合物を５℃で１時間撹拌した。更なるｍ−ＣＰＢＡ（４．８２ｇ、２８．０mmol）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。懸濁液をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、炭酸カリウム溶液（１００mL）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機層を水（１００mL）洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２５mL）でトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（３．１ｇ、７３％）として得た。LCMS (方法E): RT = 2.70分、m/z: 299 [M+H+]。
工程５． ４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
塩化ホスホリル（５０mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５−オキシド（３．０ｇ、１０．５mmol）の撹拌した溶液を、１１０℃で４５分間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１００mL）とＥｔＯＡｃ（５０mL）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機層を水（１００mL）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の１０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（０．７１ｇ、収率２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H)。
工程６． ４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
臭化トリメチルシリル（０．４mL、３mmol）を、プロピオニトリル（１０mL）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．３１７ｇ、１．０mmol）の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、加えた。反応混合物を密閉バイアル中、８５℃で３日間加熱し、次にそれを炭酸カリウムの氷冷却飽和溶液中に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．３６５ｇ、定量）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H)。
工程７． ［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
ジオキサン（２mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０９ｇ、０．２５mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０２７ｇ、０．２５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１５ｇ、０．０２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２０６ｇ、０．６２５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１２５mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、７０℃で５時間加熱した。室温に放冷した後、アルゴン流を懸濁液中に泡立て入れ、更なる量のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして次にジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体（４１mg、収率４２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.54分、m/z: 390 [M+H+]。
実施例１４１
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． ［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（８mL）及び水（１．２mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．４４０ｇ、１．２２mmol）、カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７１４ｇ、６．１mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０７１ｇ、０．１２２mmol）及びＫ３ＰＯ４（０．５３０ｇ、２．５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（３５０mg、収率７２％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.08分、m/z: 398 [M+H+]。
工程２． ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、１０mL）を、［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３５０ｇ、０．８８mmol）に加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体（２７０mg、定量）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90 (br s, 2H)。
工程３． ｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（４．５mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（０．１３０ｇ、０．４４０mmol）、（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１８９ｇ、０．５７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２５ｇ、０．０４９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３６０ｇ、１．１０mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０ｇ、０．０２２mmol）を加え、反応混合物を７０℃で７時間加熱した。得られた混合物をＤＭＦ（１．５mL）で希釈し、アルゴン流で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２５ｇ）を添加した。懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、次に室温に冷ました。粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をペンタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色のガラス状物（１８６mg）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.60分、m/z: 591 [M+H+]。
工程４． Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
ＤＣＭ（５mL）中の｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１８６ｇ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５mL）をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次にブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ３５分間、勾配２０〜８０％、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミンをオフホワイトの固体（５８mg）として得た。このようにして得た生成物を、ＨＣｌ（イソプロパノール中１．２５N）中、室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標記化合物を白色の固体（６４mg、３工程を経て３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H)。LCMS (方法C): RT = 3.18分、m/z: 391 [M+H+]。
実施例１４２
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2013538223
工程１． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミド
２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１３．７mL、９５．６mmol）を、ピリジン（１６０mL）中の３，５−ジフルオロピリジン−４−イルアミン（１０．３７ｇ、７９．７mmol）の溶液に、アルゴン下、３〜５℃の間の温度で、１０分間かけて滴下した。反応混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせ、次に室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＨＣｌ（１N、１２０mL）で処理した。得られた懸濁液を室温で４５分間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミドと２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミドとの混合物（２２．０ｇ）を得た。
１N ＮａＯＨ（２００mL）及びＭｅＯＨ（２００mL）中のこの混合物（２２．０ｇ）の懸濁液を、６５℃で７時間加熱し、次にゆっくりと室温に冷ました。氷浴の使用により発熱を制御しながら、１２N ＨＣｌの滴下により混合物のｐＨを４〜５に調整した。残留物を、室温で１８時間静置し、次に得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体（１４．６５ｇ、２工程を経て収率６１％）として得た。LCMS (方法D): RT = 2.93分、m/z: 303 [M+H+]。
工程２． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（１３０mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミド（１４．５ｇ、４７．８mmol）の撹拌した懸濁液を、８５℃で２０時間加熱し、次にアルゴン下、９０℃で２６時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、トルエン（×３）で共沸して、標記化合物を黄色の固体（１５．７ｇ、定量）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.16分、m/z: 321 [M+H+]。
工程３． ２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（２５０mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズイミドイルクロリド（１５．４ｇ、４７．８mmol）、チオウレア（１４．５ｇ、０．１９１mol）及びピリジン（１９．３mL、０．２３９mol）の撹拌した懸濁液を、アルゴン下、８５℃で４時間加熱した。混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４０mL、０．２８７mol）を加え、加熱を８５℃で１８時間続けた。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５００mL）と水（５００mL）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３００mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（８．５ｇ、５９％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.56分、m/z: 299 [M+H+]。
工程４． ２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５−オキシド
ＤＣＭ（７０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５．１ｇ、１７．１mmol）の氷冷却溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．７７ｇ、６８．２mmol）を、アルゴン下、０oＣで３分間かけて加えた。反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温に温め、次に室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１５０mL）で希釈し、炭酸カリウムの飽和溶液（１００mL）で洗浄した。更なる量のＤＣＭ及び水を、続いてＭｅＯＨ（５０mL）を加えた。有機層を分離し、水（３００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（６．５０ｇ、定量）として得た。LCMS (方法F): RT = 2.76分、m/z: 315 [M+H+]。
工程５． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
塩化ホスホリル（３mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン ５−オキシド（０．０９５ｇ、０．３０mmol）の撹拌した溶液を、０．５時間加熱還流し、次に１１０℃で１５分間加熱した。反応を、２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン ５−オキシド（６．４ｇ、１７．０mmol）と塩化ホスホリル（１００mL）とを反応させることにより、そして混合物を３０分間加熱還流することにより、大規模に繰り返した。室温に冷ました後、混合物を室温で１８時間静置し、次に還流温度で１５分間加熱した。２つの粗反応混合物を合わせ、揮発物を減圧下で除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）に溶解し、炭酸カリウムの飽和溶液で、続いて水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色の固体（３．４２ｇ、収率４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H)。
工程６． ４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
臭化トリメチルシリル（１．２mL、９．０mmol）を、プロピオニトリル（３０mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．０mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を、密閉バイアル中、８５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を、炭酸カリウムの氷冷却飽和溶液中に注いだ。生成物をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．１７ｇ、定量）として得た。LCMS (方法E): RT = 4.32分、m/z: 379 [M+H+]。
工程７． ［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
ジオキサン（２．５mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１１３ｇ、０．３０mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０３６ｇ、０．３３mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２４７ｇ、０．７５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５mmol）を加え、反応混合物を、密閉バイアル中、８０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物をオフホワイトの固体（７１mg、収率５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.73分、m/z: 406 [M+H+]。
実施例１４３
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2013538223
工程１． ２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）及び水（２mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．６０ｇ、１．６mmol）、カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９３６ｇ、８．０mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０９３ｇ、０．１６mmol）及びＫ３ＰＯ４（０．６７８ｇ、３．２mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７３ｇ、０．０８mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイト／黄色の固体（０．７４ｇ）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.26分、m/z: 414 [M+H+]。
工程２． ２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（１２mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７０ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＴＦＡ（３．０mL）を加えた。反応混合物を１時間１５分撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填した。カートリッジをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）で、次にＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２N ＮＨ３で溶離した。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（３０５mg、２工程を経て６０％）として得た。LCMS (方法F): RT = 2.87分、m/z: 314 [M+H+]。
工程３． ［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１．０mL）中のクロロギ酸メチル（１８mg、０．１９１mmol）及びＤＩＰＥＡ（４２μL、０．２４mmol）の溶液に、２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（５０mg、０．１５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に５０℃で２時間加熱し、室温で１８時間静置した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１２mg、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 4.74分、m/z: 372 [M+H+]。
実施例１４４
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリルギ酸塩
Figure 2013538223
工程１． ２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミド
ＮａＨ（４６１mg、１１．５４mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）中の３，５−ジフルオロピリジン−４−イルアミン（１．０ｇ、７．６９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。次にＤＭＦ（１５mL）中の２，６−ジクロロ−４−シアノ−ベンゾイルクロリド（１．９８ｇ、８．４６mmol）の溶液を、内部温度を１０℃未満に保持しながら、加えた。撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の添加によりクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出し、合わせた有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、同じ方法に従って、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルアミン（１００mg、０．７７mmol）から出発して得られた粗反応混合物と合わせ、そしてシクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．３５ｇ、収率４９％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.02分、m/z: 328 [M+H+]。
工程２． ２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（１４mL）中の２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミド（１．３５ｇ、４．１２mmol）の撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下、８５℃で５時間、次に８０℃で５６時間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去して、標記化合物を橙色の固体（１．５ｇ、定量）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.01分、m/z: 346 [M+H+]。
工程３． ３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
イソプロパノール（１３mL）中の２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−ベンズイミドイルクロリド（１．５ｇ、４．３３mmol）、チオウレア（１．３２ｇ、１７．３４mmol）及びピリジン（１．１９mL、１４．７２mmol）の撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で４時間加熱した。６０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（３．６２mL、２５．９８mmol）を加え、８５℃での加熱を１８時間続け、次に９０℃で更に１８時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜９０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（４１７mg、３０％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.53分、m/z: 324 [M+H+]。
工程４． ３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（４１３mg、１．２７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、メチルトリオキソレニウム（VII）（３２mg、０．１２７mmol）を、続いて３０％過酸化水素水溶液（０．２６mL、２．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチした。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（２５９mg、収率６０％）として得た。LCMS (方法D): RT = 2.78分、m/z: 340 [M+H+]。
工程５． ３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
塩化ホスホリル（２．６mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．２５９ｇ、０．７６mmol）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、同じ方法に従って、３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．１５４ｇ、０．４５３mmol）を使用して得られた粗混合物と合わせた。粗物質（２１５mg）を、石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（１３２mg、収率３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H)。
工程６． ４−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
臭化トリメチルシリル（０．１４mL、１．０８mmol）を、プロピオニトリル（３mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．１３０ｇ、０．３６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱し、次に室温で４８時間静置した。得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の氷冷却飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（１３１mg、収率９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H)。
工程７． ３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリルホルマート塩
ジオキサン（４mL）中の４−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．１２８ｇ、０．３１８mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（０．０３３ｇ、０．３５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１９ｇ、０．０３２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２０７ｇ、０．６３５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次に逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ３０分間、勾配４０〜９０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（４４mg、収率３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.71分、m/z: 431 [M+H+]。
実施例１４５
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル
Figure 2013538223
工程１． ２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（２００mL）中の２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（９．０ｇ、３５mmol）、２−ブロモ−６−クロロベンズアミド（９．０ｇ、３８．３mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．８１ｇ、１．４０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．８ｇ、６０．７mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９０ｇ、１．０mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気し、次に１．５時間加熱還流した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、水（１２００mL）とＥｔＯＡｃ（３００mL）との迅速に撹拌した混合物中に注ぎ、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（１．２Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３００mL）に分配し、有機層を更なる水（３００mL）で洗浄し、次に乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をイソプロパノール（１００mL）中で３０分間加熱還流し、懸濁液を放冷し、次に濾過して、淡褐色の固体（３．１ｇ）を得た。濾液を濃縮乾固し、次にジエチルエーテル（４０mL）でトリチュレートして、オフホワイトの固体（４．８０ｇ）を得た。固体の２つのバッチを合わせ、メタノール（３０mL）でトリチュレートして、標記化合物を淡褐色の固体（４．８ｇ、収率３８％）として得た。LCMS (方法E): RT = 3.48分、m/z: 365 [M+H+]。
工程２． ２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−ベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（１００mL）中の２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−ベンズアミド（４．８ｇ、１３．２mmol）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で１８時間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ペンタン中の３０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（４．２ｇ、収率８３％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.47分、m/z: 383 [M+H+]。
工程３． ２−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（５０mL）中の２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−ベンズイミドイルクロリド（４．２ｇ、１１．０mmol）、チオウレア（２．５ｇ、３３．０mmol）及びピリジン（３．１mL、３８．４mmol）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。Ｅｔ３Ｎ（７．６mL、５４．６mmol）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を水（１００mL）でトリチュレートし、次にイソプロパノール（１５mL）中で１０分間沸騰させた。室温に冷ました後、得られた固体を、濾過により回収し、次にペンタン中の２５％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体（２．１ｇ、５３％）として得た。LCMS (方法E): RT = 4.16分、m/z: 361 [M+H+]。
工程４． ３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（２０mL）中の２−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．４８ｇ、４．１１mmol）とシアン化銅（Ｉ）（０．４５ｇ、５．０mmol）との撹拌した混合物を、１５０℃で２０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水（２５０mL）中に注ぎ、不溶性物質を濾過により回収した。次に固体をＥｔＯＡｃ（３００mL）に懸濁し、激しく撹拌した後、濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ペンタン中の２５〜３３％ジエチルエーテルで、続いてＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（０．３６４ｇ、収率２９％）として得た。LCMS (方法E): RT = 3.59分、m/z: 306 [M+H+]。
工程５． ２−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル
臭化トリメチルシリル（１mL）を、プロピオニトリル（１５mL）中の３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．３６４ｇ、１．１８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１００％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体（２３０mg、収率５６％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.70分、m/z: 337 [M+H+]。
工程６．（６−アジドピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、６．０mmol）の混合物に、アジ化ナトリウム（７８０mg、１２．０mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。室温に放冷した後、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡色の固体（１．３３ｇ、収率６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.53 (s, 18H)。
工程７．（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＩＭＳ（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（３mL）中の（６−アジドピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３３ｇ、４．０mmol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（１．２１ｇ、９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.45 (s, 18H)。
工程８． ｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２．５mL）中の２−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（０．１０５ｇ、０．３０mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７７mg、０．３６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２４７mg、０．７５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で３時間加熱した。更なる量のＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg）及びジオキサン（１mL）を加え、混合物をアルゴン流で脱気した。８０℃での加熱を１８時間続けた。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（１００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をペンタン中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（５６mg、収率３２％）として得た。LCMS (方法F): RT = 4.20分、m/z: 580 [M+H+]。
工程９． ２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、５mL）中の｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３mg、０．０９mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１時間加熱し、次に室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をイソプロパノールでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（３３mg、収率８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (s, 1H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H)。LCMS (方法C): RT = 2.86分、m/z: 380 [M+H+]。
実施例１４６
３−クロロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2013538223
工程１． ２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン
リチウムジ−イソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／エチルベンゼン／ヘプタン中２N、１５５mL、３１０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２００mL）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン（３１．０ｇ、２３５mmol）の溶液に、−７０℃で４０分間かけて滴下し、得られた混合物を４時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００mL）中のヨウ素（６９．０ｇ、２００mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下し、得られた混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に室温に１時間温まるにまかせた。反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％w/v、２Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％w/v、２Ｌ）及び水（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。得られた油状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を赤／褐色の固体（２８ｇ、収率４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 5.0, 4.0, 0.4 Hz, 1H)。
工程２． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド
ジオキサン（８０mL）中の２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（４．７８ｇ、１８．６mmol）、２−クロロ−６−ニトロベンズアミド（３．９１ｇ、１９．５mmol）、エタン−１，２−ジアミン（０．２mL、２．９７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、２．９７mmol）及びＫ３ＰＯ４（７．９０ｇ、３７．２mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気し、次に反応混合物を４時間加熱還流した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物を、石油エーテル（４０〜６０℃）中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（１．８７ｇ、収率３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42-11.37 (br s, 1H), 8.35-8.24 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H)。
工程３． ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（６０mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド（４．２７ｇ、１２．９mmol）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、８５℃で２日間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、石油エーテル（４０〜６０℃）中の０〜３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をクリーム色の固体（３．９０ｇ、収率８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27-8.20 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H)。
工程４． ４−クロロ−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（３５mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド（３．９０ｇ、１１．２mmol）、チオウレア（３．４０ｇ、４４．８mmol）及びピリジン（３．１mL、３８．１mmol）の撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。この後、Ｅｔ３Ｎ（９．４mL、６７．２mmol）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去した。粗残留物を、酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾過により除去した。得られた濾液を１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物を淡橙色の固体（３．５５ｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
工程５． ３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン
鉄粉（６．０８ｇ、１０９mmol）を、ＡｃＯＨ（１００mL）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（３．５５ｇ、１０．９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、次に室温に放冷した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで更に洗浄した。合わせた洗液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨでトリチュレートして、標記化合物を橙色／赤色の固体（２．５５ｇ、収率７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H)。
工程６． ３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
水（４．８mL）中の亜硝酸ナトリウム（３３４mg、４．８５mmol）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（２３．６mL）、濃ＨＣｌ（１２N、４．８mL）及び水（２１．３mL）中の３−クロロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（１．４２ｇ、４．８mmol）の懸濁液に、０℃で滴下した。得られた混合物を０〜５℃の間で１時間撹拌した。
同時に、別のフラスコ中で、水（５．７６mL）中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、５．７６mmol）を、水（７．８mL）中のＫＣＮ（１．４４ｇ、２２．１mmol）の溶液に０℃で、続いてトルエン（１５．８mL）を滴下し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。
ジアゾニウム懸濁液のｐＨを、０℃でＮａＨＣＯ３の飽和溶液（約４０mL）の注意深い添加により、６〜７に調整した。次に得られた混合物を、シアン化銅混合物に６０℃で２０分間かけて滴下した。得られた懸濁液を、７０℃で５０分間加熱し、次に室温に放冷した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、最初に石油エーテル（４０〜６０℃）中の０〜２０％ＥｔＯＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、次にＤＣＭ中の０〜１％ ＭｅＯＨで溶離する２つ目のカラムにより精製して、標記化合物を黄色の固体（５７４mg、収率３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
工程７． ３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ジオキサン（４mL）中の３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００mg、０．３３mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（４５mg、０．３６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１９ｇ、０．０３３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２１５mg、０．６６mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６３mmol）を加え、反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次に逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ３０分間、勾配２０〜８０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３０mg、収率２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 5.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。 LCMS (方法C): RT = 2.97分、m/z: 395 [M+H+]。
実施例１４７
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． （６−アジド−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（１０mL）中の（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、５．８mmol）の混合物に、アジ化ナトリウム（７５７mg、１１．６mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、標記化合物を油状物（１．６４ｇ、収率８０％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.76分、m/z: 351 [M+H+]。
工程２． （６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＩＭＳ（３６mL）及びＥｔＯＡｃ（１２mL）中の（６−アジド−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６４ｇ、４．７mmol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、１８時間室温で撹拌した。次に反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物を、石油エーテル（４０〜６０℃）中の０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．７４ｇ、４９％）として得た。LCMS (方法D): RT = 2.72分、m/z: 325 [M+H+]。
工程３． ｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０mL）中の２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．８８mmol）、（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３１４mg、０．９７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０５１ｇ、０．０９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７２２mg、２．２０mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４０ｇ、０．０４４mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（１００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物を、ペンタン中の０〜６０％ ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（３０５mg、収率５９％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.38分、m/z: 594 [M+H+]。
工程４． ２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、１０mL）中の｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０５mg、０．５１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をイソプロパノールでトリチュレートして、標記化合物をホフホワイトの固体（２３６mg、収率：定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.05 (br s, 3H), 3.57 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.92分、m/z: 394 [M+H+]。
実施例１４８
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2013538223
工程１． ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド
ジオキサン（１２mL）中の２−クロロ−６−ニトロベンゾイルクロリド（７．６３ｇ、３４．７mmol）の溶液を、ピリジン（４０mL）中の３，５−ジフルオロピリジン−４−イルアミン（３．７７ｇ、２９．０mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物に、ＨＣｌ（１N、６０mL）を加え、懸濁液を超音波処理し、次に室温で３０分間撹拌した。得られた固体を、濾過して、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド｛LCMS (方法D): RT = 2.76分、m/z: 314 [M+H+]｝と２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド｛LCMS (方法D): RT = 3.77分、m/z: 498 [M+H+]｝との混合物を得た。
ＮａＯＨ（１N、６０mL）を、ＭｅＯＨ（６０mL）中のこの固体の懸濁液にアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間加熱し、室温に放冷し、次に有機溶媒を減圧下で除去した。１２N ＨＣｌの添加により、得られた混合物を酸性（ｐＨ２〜３）にし、次に０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体（５．２５ｇ、収率５８％）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。LCMS (方法D): RT = 2.76分、m/z: 314 [M+H+]。
工程２． ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（４０mL）中の２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド（５．２５ｇ、１６．７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をトルエン（×３）で共沸して、標記化合物を黄色／褐色の固体（５．５ｇ、定量）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.77分、m/z: 332 [M+H+]。
工程３． ２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（９０mL）中の２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズイミドイルクロリド（５．５３ｇ、１６．６mmol）、チオウレア（５．０５ｇ、０．０６６mol）及びピリジン（６．７mL、８３mmol）の懸濁液を、窒素下、６時間加熱還流した。この後、Ｅｔ３Ｎ（１４mL、１００mmol）を５分間かけて加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷ましたとき、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた残留物を、ペンタン中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（２．５５ｇ、収率５０％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.29分、m/z: 310 [M+H+]。
工程４． ３−クロロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン
鉄粉（７．９５ｇ、１４１mmol）を、ＡｃＯＨ（１３０mL）中の２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（４．３５ｇ、１４．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、次に室温に放冷した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、Celite（登録商標）を通して濾過し、フィルターパッドを更なるＤＣＭ／ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３．６３ｇ、収率９２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (br s, 2H)。 LCMS (方法D): RT = 3.51分、m/z: 280 [M+H+]。
工程５． ３−クロロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
水（１７mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．８９ｇ、１２．９mmol）を、水（３４mL）及びアセトニトリル（６２mL）中の３−クロロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（３．４３ｇ、１２．３mmol）及び３７％塩酸（１６．１mL）の懸濁液に０℃で滴下した。すべての固体が溶解してしまうまで、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。
同時に、別のフラスコ中で、水（１７mL）中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３．７７ｇ、１５．１mmol）の溶液を、水（２１mL）中のＫＣＮ（３．７７ｇ、５８．３mmol）の溶液に０℃で滴下した。次にトルエン（４１mL）を加え、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。
ジアゾニウム塩溶液を、ずっと０℃で、ｐＨ６〜７に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。次に得られた混合物を、シアン化銅混合物に６０℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱し、室温に放冷し、次に酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。粗生成物を、１：１ ジエチルエーテル／シクロヘキサン（１００mL）で２回トリチュレートし、固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（２．３１ｇ）として得た。トリチュレーション液を蒸発させ、粗残留物を、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の更なる産出物をオフホワイトの固体（０．４９ｇ）として得た。合わせた収率：（２．８０ｇ、７９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.80-8-77 (m, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。 LCMS (方法F): RT = 3.10分、m/z: 290 [M+H+]。
工程６． ３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１５mL）及びメチルトリオキソレニウム（VII）（７６mg、０．３mmol）中の３−クロロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（８８０mg、３．０４mmol）の溶液に、アルゴン下、２７．５％過酸化水素水溶液（０．６８mL、６．０８mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。粗混合物をＤＣＭ（４０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）で希釈し、水（６０mL）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（９３０mg、定量）として得た。LCMS (方法D): RT = 2.51分、m/z: 306 [M+H+]。
工程７． ３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
１，２−ジクロロエタン（３４mL）中の３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．１１ｇ、６，９２mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（２．０mL、２２．２mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。冷却したとき、得られた混合物を、ｐＨ６〜７に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、次にジクロロメタン（×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体１．４３ｇ（収率６４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
工程８． ２−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル
臭化トリメチルシリル（１．８mL、１３．２mmol）を、プロピオニトリル（４０mL）中の３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．４３ｇ、４．４０mmol）の懸濁液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を５０℃で７時間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の注意深い添加により、反応混合物をｐＨ７に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．６５ｇ、収率１００％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
工程９． ３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（２．５mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（０．１１０ｇ、０．３０mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（３５mg、０．３２mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２４７mg、０．７５mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、次にジエチルエーテル（×２）でトリチュレートして、標記化合物を淡黄色の固体（４３mg、収率３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.31分、m/z: 397 [M+H+]。
実施例１４９
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2013538223
ジオキサン（１１mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（０．３５ｇ、０．９５mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（１２５mg、１．０mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０５５ｇ、０．０９５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７８０mg、２．３８mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ、０．０４７mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で６時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）及び水（２０mL）で希釈し、得られた混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にジエチルエーテル（×２）でトリチュレートして、標記化合物を淡黄色の固体（２０３mg、収率５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.29分、m/z: 413 [M+H+]。
実施例１５０
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩
Figure 2013538223
工程１． ２−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド
ジオキサン（２０mL）中の２−フルオロ−６−ニトロベンゾイルクロリド（１０．９７ｇ、５２．４mmol）の溶液を、ピリジン（８０mL）中の３，５−ジフルオロピリジン−４−イルアミン（６．１９ｇ、４７．６mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物に、ＨＣｌ（１N、１００mL）を加え、懸濁液を超音波処理し、次に室温で３０分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、乾燥させて、２−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド｛LCMS (方法D): RT = 2.67分、m/z: 298 [M+H+]｝と２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド｛LCMS (方法D): RT = 3.63分、m/z: 465[M+H+]｝との混合物を得た。
ＮａＯＨ（１N、１００mL）を、ＭｅＯＨ（１００mL）中のこの固体の懸濁液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱し、室温に放冷し、次に有機溶媒を減圧下で除去した。１２N ＨＣｌの添加により、得られた混合物を酸性（ｐＨ２〜３）にし、次に０℃に冷却した。得られた固体を、濾過し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体（１０．８１ｇ、収率７６％）とした。LCMS (方法D): RT = 2.66分、m/z: 298 [M+H+]。
工程２． ２−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（９５mL）中の２−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズアミド（１０．８１ｇ、３６．４mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、３日間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をトルエン（×３）で共沸して、標記化合物を黄色／淡褐色の固体（１２．０５ｇ、定量）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.64分、m/z: 316 [M+H+]。
工程３． ２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（２００mL）中の２−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−６−ニトロベンズイミドイルクロリド（１２．０５ｇ、３６．４mmol）、チオウレア（１２．０５ｇ、１５９mmol）及びピリジン（１６mL、２００mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。Ｅｔ３Ｎ（３３．２mL、２３９mmol）を５分間かけて加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×５）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（４．３３ｇ、収率４１％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.21分、m/z: 294 [M+H+]。
工程４． ３−フルオロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン
鉄粉（８．２９ｇ、１４８mmol）を、ＡｃＯＨ（１４４mL）中の２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（４．３３ｇ、１４．８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、次に室温に放冷した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、Celite（登録商標）を通して濾過し、フィルターパッドを更なるＤＣＭ／ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、次にＤＣＭでトリチュレートし、次に乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（２．２３ｇ、収率５７％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.62分、m/z: 264 [M+H+]。
工程５． ３−フルオロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
水（７．０mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．５４ｇ、７．８２mmol）を、水（２０mL）及びアセトニトリル（３６mL）中の３−フルオロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（２．０３ｇ、７．７２mmol）及び３７％塩酸（９．５４mL）の懸濁液に、０℃で滴下した。すべての固体が溶解してしまうまで、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。
同時に、別のフラスコ中で、水（１０mL）中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２．３４ｇ、９．２４mmol）の溶液を、水（１２mL）中のＫＣＮ（２．２３ｇ、３４．５mmol）の溶液に０℃で滴下した。次にトルエン（２４mL）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。
ジアゾニウム塩溶液を、ずっと０℃で、ｐＨ６〜７に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。次に得られた混合物を、シアン化銅混合物に６０℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱し、室温に放冷し、次に酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。粗生成物を、１：１ ジエチルエーテル／シクロヘキサン（４０mL）で２回トリチュレートし、固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（１．０９ｇ、５２％）として得た。LCMS (方法C): RT = 3.15分、m/z: 274 [M+H+]。
工程６． ３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１４mL）及びメチルトリオキソレニウム（VII）（１００mg、０．４１mmol）中の３−フルオロ−２−（７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０９ｇ、３．９９mmol）の溶液に、アルゴン下、２７．５％過酸化水素水溶液（１．１８mL、９．４７mmol）を加えた。更なる部分のメチルトリオキソレニウム（VII）（１００mg、０．４１mmol）及び２７．５％過酸化水素水溶液（１．１８mL、９．４７mmol）を毎２４時間後に加えながら、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。粗混合物をＤＣＭ（６０mL）及びＭｅＯＨ（１５mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）で洗浄した。水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（１．０１ｇ、８８％）として得た。LCMS (方法F): RT = 2.32分、m/z: 290 [M+H+]。
工程７． ３−フルオロ−２−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中の３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−オキシ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．１３ｇ、３．９０mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．１４mL、１２．５mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却したとき、得られた混合物を、ｐＨ６〜７に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、次にジクロロメタン中の２０％ＭｅＯＨ（×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体０．７０ｇ（収率６１％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.82分、m/z: 308 [M+H+]。
工程８． ２−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
臭化トリメチルシリル（０．９２mL、６．８５mmol）を、プロピオニトリル（２０mL）中の３−フルオロ−２−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．７０ｇ、２．２８mmol）の懸濁液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の注意深い添加により、反応混合物をｐＨ７に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（０．７６ｇ、収率９５％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.87分、m/z: 352 [M+H+]。
工程９． ３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩
ジオキサン（２．０mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．２８mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（３３mg、０．３０mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１６ｇ、０．０２８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１７３mg、０．５３mmol）の混合物を、アルゴン流で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の５０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物を、ＤＣＭ（１０mL）に溶解し、ＨＣｌ（プロパン−２−オール中１．２５N、０．１mL）を加え、混合物を濃縮乾固した。得られた粗固体を、ジエチルエーテル（×２）、アセトニトリル（×３）及びシクロヘキサン（×３）でトリチュレートした後、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの白色の固体（１９mg、収率１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.12分、m/z: 381 [M+H+]。
実施例１５１
７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013538223
工程１． Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（４０mL）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−アミン（２０．０mmol、３．８２ｇ）の溶液に、ＮａＨ（４０．０mmol、１．６ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。次にＤＣＭ（１０mL）中の２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイルクロリド（３０．０mmol、５．７９ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
得られた油状物をＭｅＯＨ（４０mL）及びＴＨＦ（４０mL）に溶解した。２N ＮａＯＨ（３０mL）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に揮発性溶媒を減圧下で除去した。水（１００mL）を加えた。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３／１）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３．４ｇ、収率４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 348.9 [M+H+]。
工程２． ７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中のＮ−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）−２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアミド（６．８９１mmol、２．３９５ｇ）の懸濁液に、塩化チオニル（４５mL）を加えた。ＬＣＭＳによる反応のモニタリングが不完全な転換を示したとき、混合物を窒素下、３日間加熱還流した。更なる塩化チオニル（２１mL）を加えた。反応混合物を更に４４時間加熱還流した。次に反応混合物を濃縮し、トルエンで２回共沸して、明黄色の固体を得て、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
無水イソプロパノール（５０mL）中の（１Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）−２−クロロ−６−フルオロ−ベンズイミドイルクロリド、チオウレア（１０３．４mmol、７．８６９ｇ）及びピリジン（１３７．８mmol、１０．９ｇ、２．３mL）の混合物を、１７時間加熱還流した。次にトリエチルアミン（１３．７８mmol、１．３９５ｇ）を加えた。混合物を更に１時間加熱還流し、室温に冷ました。固体が沈殿し、濾別した。濾液を濃縮して、固体の残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１５０mL）と水（１００mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．８８ｇ、収率７９％）として得た。LCMS (ESI) m/z 344.0 [M+H+]。
工程３： ７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５−オキシド
ＤＣＭ（２０mL）中の７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（２．０mmol、６９０mg）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．２mmol、８９０mg）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に１M Ｎａ２ＳＯ３の溶液（１０mL）を加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３の溶液を加えた。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。次に合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z 360.9 [M+H+]。
工程４． ４，７−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
１，２−ジクロロエタン（３０mL）中の７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−オキシド−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム（２．０mmol、７２０mg）の懸濁液に、ＰＯＢｒ３（８．０mmol、２．３ｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（６００mg、収率７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z 422.9 [M+H+]。
工程５： ７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（３mL）中の４，７−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．２２７mmol；９６mg）、６−メチルピリミジン−４−アミン（０．３４mmol、３７mg）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１mmol、１０mg）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２２７mmol；１４mg）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４５４４mmol、１４８mg）の混合物を、窒素下、油浴中で７５℃にて４．５時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（８０mg、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT= 4.39分、m/z 450.0 [M+H+]。
実施例１５２
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
Figure 2013538223
１０mL容量のマイクロ波バイアル中の７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．１５mmol、６９mg）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．３０mmol、３６mg）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５mmol、１３．８mg）、及びｄｐｐｆ（０．０３０mmol、１６．５mg）の混合物を、窒素で５分間パージした。ＤＭＦ（３mL）及びＴＭＥＤＡ（０．０３mmol；３．６mg）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（５．７mg、収率９．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。 LCMS (方法B): RT= 4.33分、m/z 397.1 [M+H+]。
実施例１５３
２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
Figure 2013538223
標記化合物を、実施例１５１の精製からオフホワイトの固体（９．９mg、収率１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT = 3.98分、m/z 388.1 [M+H+]。
実施例１５４
（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール
Figure 2013538223
工程１： ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
ギ酸（２．２５mL）及び水（０．７５mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−［（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．０５００mmol、６１．８mg）の溶液に、Ａｌ−Ｎｉ合金（１３０mg）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、９５％ ＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、黄色の固体を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z 400.1 [M+H+]。
工程２：（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−［（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．０５００mmol、２０．０mg）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５mmol、６mg）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として得た。
得られた油状物を、ＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（０．１mL）に溶解した。１N ＮａＯＨの溶液（０．２mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色の固体（３．６mg、収率１８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 5.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT= 3.78分、m/z 402.1 [M+H+]。
実施例１５５及び１５６
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
Figure 2013538223
工程１． ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
マイクロ波管に、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．８０mmol）、ジフェニルメタンイミン（６０７mg．、３．４０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８mg、０．１４０mmol）、ＢＩＮＡＰ（１７４mg、０．２８０mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４０３mg、４．２０mmol）、及びトルエン（１５．０mL）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で１時間照射し、次に室温に冷ました。混合物を、Celiteを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体（３２０mg、収率３８．７％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 296[M+H+]。
工程２． （１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波管に、２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン（２００mg、０．６８０mmol）、cis−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０６mg、１．０２mmol）、ＨＡＴＵ（５１７mg、１．３６mmol）、ＤＩＰＥＡ（２６３mg、１．３６mmol）、及びＤＭＦ（３mL）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で４時間照射し、次に室温に冷ました。水（１０mL）を加え、水層を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）において共溶媒としてＭｅＯＨを用いる）により精製して、２つの所望の生成物を以下のように得た：
第１溶離ピーク：２３．５mg、収率９．１％。＞９８％ｅｅ（３．６６分、ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣにおいて共溶媒としてＭｅＯＨを用いる、８分）。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.62-7.55(m, 3H), 4.99-4.83(m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H)。LCMS (方法A): RT = 5.58分、m/z: 382.0 [M+H+]。
第２溶離ピーク：３５mg、収率１４％。＞９８％ｅｅ（５．０４分、ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣにおいて共溶媒としてＭｅＯＨを用いる、８分）。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.45(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 5.00-4.84 (m, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.28-1.22(m, 1H)。 LCMS (方法B): RT = 5.64分、m/z: 382.1 [M+H+]。
実施例１５７及び１５８
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2013538223
工程１． ３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１，４−ジオキサン（１０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン（５５０mg、１．８６mmol）及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（８３５mg、７．４６mmol）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体（５７０mg、収率７８．８％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 390.0 [M+H+]。
工程２． （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド
イソプロパノール（１５mL）及び水（３．０mL）中の３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（５７０mg、１．４６mmol）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（２７８mg、７．３２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し，濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣにおいて共溶媒としてＭｅＯＨを用いる）により精製して、２つの所望の生成物を以下のように得た：
第１溶離ピーク：２７．５mg、収率４．８％。＞９８％ｅｅ（３．４６分、ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣにおいて共溶媒としてＭｅＯＨを用いる、８分）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 3H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H)。 LCMS (方法A): RT = 4.90分、m/z: 394.0 [M+H+]。
第２溶離ピーク：２３．５mg、収率３．３％。＞９８％ｅｅ（５．０６分、ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣにおいて共溶媒としてＭｅＯＨを用いる、８分）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 3H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H)。 LCMS (方法A): RT = 4.90分、m/z: 394.0 [M+H+]。
実施例１５９
２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013538223
工程１： ２−クロロ−６−フルオロテレフタル酸ジメチル
撹拌棒を備えたオートクレーブに、２，５−ジブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（５．０ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１２．１mL、８６．７mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）クロリド（０．８６mmol、７０８mg）及びメタノール（１００mL）を入れ、窒素で１０分間脱気した。次に容器を密閉し、ＣＯを４００psiまで充填した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得て、これを高真空下で凝固（３．０６ｇ、収率７１％）させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。 LCMS (APCI+) 247.0 [M+H]+
工程２： ３−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸
テトラヒドロフラン（７５mL）中の２−クロロ−６−フルオロテレフタル酸ジメチル（６．１９ｇ、２５．１mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨの溶液（２７．６mmol、２７．６mL）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、水（３０mL）を加えた。１N ＨＣｌで水溶液をｐＨ３．０に酸性化した。白色の固体が沈殿し、濾過により回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（５．５４ｇ、収率９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。 LCMS (APCI+) 233.0 [M+H]+。
工程３： ４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル
tert−ブタノール（４８mL）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシカルボニル−安息香酸（５．５５ｇ、２３．８４mmol）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（７．２２ｇ、２６．２mmol）及びトリエチルアミン（２．６５ｇ、２６．２mmol）を加えた。混合物を８５℃で２０時間加熱し、次にロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６．５３ｇ、収率９０．２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.32 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 304.0 [M+H+]。
工程４： ４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル
ジクロロメタン（４０mL）中の４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−６−フルオロ−安息香酸メチル（６．５３ｇ、２１．５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（９．９４mL）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次に混合物を濃縮した。水（３０mL）を残留物に加え、２５％ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（４．４１ｇ、収率：定量的）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ6.54 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/z 204.0 [M+H+]。
工程５： ２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード安息香酸メチル
４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ−安息香酸メチル（３．７４ｇ、１８．４mmol）を、濃ＨＣｌ（１１０mL）に加えた。混合物を０℃に冷却した。水（７mL）中のＮａＮＯ２（２．５３ｇ、３６．７mmol）の溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。０℃で１．５時間撹拌した後、水（１８mL）中のＫＩ（１５．２ｇ、９１．８mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４．４８ｇ、収率７７．６％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.69 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/z 314.8 [M+H+]。
工程６： ２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード安息香酸
ピリジン（２８mL）中の２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−安息香酸メチル（４．４８ｇ、１４．２mmol）の溶液に、ＬｉＩ（４．０ｇ、２９．９mmol）を加えた。反応混合物を１１５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１N ＨＣｌで水層をｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（４．７７ｇ、収率：定量的）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 300.8 [M+H+]。
工程７： ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−フルオロ−４−ヨードベンズアミド
２５０mL容量の丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−安息香酸（４．５３ｇ、１５．１mmol）を、続いてルエン（３０mL）及び塩化チオニル（１１mL）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した後、室温に冷まし、濃縮乾固した。粗生成物を無水トルエンから２回（１０mL）共沸し、次の工程に直接用いた。
ＴＨＦ（５０mL）中の２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−アミン（３．３１ｇ、２２．６mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１．０M、４５mL）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次にそれを−７８℃に冷却した。２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイルクロリドのＴＨＦ溶液（１５．１mmol、１５mL）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４．９７ｇ、収率７６．８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 429.0 [M+H+]。
工程８： ４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨードフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
塩化チオル（４０．６mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジル）−６−フルオロ−４−ヨード−ベンズアミド（２．４ｇ、５．５９mmol）の溶液を、９０℃で５日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンで２回共沸して、オフホワイトの固体を得て、これを次の工程で直接使用した。
最後の工程からの固体に、イソプロパノール（２０mL）、チオウレア（１．７２ｇ、２２．４mmol）及びピリジン（１．７７ｇ、２２．４mmol）を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱した。次にトリエチルアミン（２．８３ｇ、２８．０mmol）を加え、混合物を８５℃で更に４時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を、ＤＣＭと水に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで更に２回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．５１５ｇ、収率６３．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z 425.0 [M+H+]。
工程９： ３−クロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチル
トルエン（１７mL）及びＫ３ＰＯ４（２．６５mL、１．２７M ）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（７１５mg、１．６８２mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（３９４mg、３．３６５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７mg、０．０８４mmol）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（９７mg、０．１６８mmol）の混合物を、窒素下、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５５０mg、収率７８．９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 1.55 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 414.1 [M+H+]。
工程１０： ２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（２mL）中のＮ−［３−クロロ−４−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−フェニル］カルバミン酸tert−ブチル（５６mg、０．１３５mmol）、６−メチルピリミジン−４−アミン（４４mg、０．４０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２mg、０．００６７６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．８mg、０．０１３５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（８８mg、０．２７mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５．４mg、収率１０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。 LCMS (方法B): RT = 3.43分、m/z 387.0 [M+H+]。
表２に示す更なる化合物もまた、上記手順に従って調製した。
Figure 2013538223
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実施例２３１
Figure 2013538223
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
工程１． （２−メチル−６−ビニル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ｎＰｒＯＨ（４０mL）中の（２−メチル−６−クロロ−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．４mmol）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８８４mg、６．６mmol）及びトリエチルアミン（３．３mL、２２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次に密閉バイアル中、１００℃で３０分間加熱した。得られた混合物を放冷し、次にＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（１．９９ｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.45 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
工程２． （６−ヒドロキシメチル−２−メチル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
オゾンを、ＤＣＭ（５０mL）及びＭｅＯＨ（１２mL）中の（２−メチル−６−ビニル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．９８ｇ、５．９mmol）の溶液中に、−７８℃で６０分間（持続性の青色が得られるまで）泡立て入れた。オゾン流を止め、次に水素化ホウ素ナトリウム（４４８mg、１１．８mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、６０分間更に撹拌した。次に得られた混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の４０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（１．６９ｇ、８４％）として得た。LCMS (方法E): RT = 3.19分、m/z: 340 [M+H+]。
工程３． （６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−メタノール
ＴＦＡ（５mL）を、ＤＣＭ（２０mL）中の（６−ヒドロキシメチル−２−メチル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６８ｇ、５．０mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をメタノールに溶解し、Isolute（登録商標）SCX-2 カートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで洗浄し、次に生成物をＭｅＯＨ中の２M アンモニアで溶離した。合わせた溶離画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を淡ピンク色の固体（５４０mg、７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (br s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
工程４． ３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
１，４−ジオキサン（２．５mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（１５０mg、０．４１mmol）、（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−メタノール（５６mg、０．４１mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４mg、０．０４２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３４５mg、１．０５mmol）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０mg、０．０２２mmol）を加え、反応混合物をアルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次にＤＣＭ中の１０％メタノール（×５）で更に抽出した。得られた不溶性物質を濾別し、メタノールで２回トリチュレートし、乾燥（５０℃、減圧下で）させて、標記化合物の遊離塩基を固体（７７mg）として得た。予め合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物の遊離塩基の更なる産生物［（３０mg）、総収率１０７mg、６１％］を得た。遊離塩基の合わせたバッチを、２−プロパノール（２mL）に懸濁し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４N、２mL）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥（５０℃、減圧下で）させて、標記化合物をオフホワイトの固体（１０４mg、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.07, m/z: 427 [M+H+]。
実施例２３２
Figure 2013538223
｛６−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール二塩酸塩
工程１． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド
ＴＨＦ（２５mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードベンゾイルクロリド（２４．２ｇ、７２．１mmol）の懸濁液を、ピリジン（１００mL）中の３，５−ジフルオロピリジン−４−イルアミン（１０．３７ｇ、７９．７mmol）の溶液に、窒素下、３〜５℃の間の温度で１０分間かけて滴下した。反応混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせ、次に一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＨＣｌ（１N、９０mL）で処理した。得られた懸濁液を室温で４５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した後、乾燥させた。得られた固体を１N ＮａＯＨ（１２４mL）及びＭｅＯＨ（１２４mL）に懸濁し、６５℃で５時間加熱し、次に室温にゆっくりと冷ました。更なるＭｅＯＨ（５０mL）及びジオキサン（１００mL）を加え、反応混合物を７５℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、有機溶媒を減圧下で除去した。氷浴の使用により発熱を制御しながら、１２N ＨＣｌの滴下により水性混合物のｐＨを４〜５に調整した。残留物を室温で１８時間静置し、次に得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（２１．３ｇ、収率８３％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.46分、m/z: 429 [M+H+]。
工程２． ２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズイミドイルクロリド
塩化チオニル（１１８mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド（２１．３ｇ、４９．７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、２０時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をトルエン（×３）で共沸し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を褐色の固体（２２．４ｇ、定量）として得た。LCMS (方法E): RT = 4.69分、m/z: 448 [M+H+]。
工程３． ２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
イソプロパノール（８０mL）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−ヨードベンズイミドイルクロリド（８．８ｇ、１９．７mmol）、チオウレア（６．０ｇ、７８．８mol）及びピリジン（５．４mL、６６．９mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、６時間加熱還流した。この後、反応混合物を７０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１６．４mL、１１８．１mmol）を５分間かけて加え、次に得られた混合物を更に１８時間加熱還流した。室温に冷ましたとき、得られた沈殿物を濾過により回収し、次に濾液を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物をオフホワイトの固体（５．５ｇ、収率６６％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.22分、m/z: 426 [M+H+]。
工程４． ２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−オキシド
ＤＣＭ（１００mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５．３ｇ、１２．６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、メチルトリオキソレニウム（VII）（３１３mg、１．３mmol）を、続いて３０％過酸化水素水溶液（２．６mL、２５．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その間に、メチルトリオキソレニウム（VII）（３１３mg、１．３mmol）及び３０％過酸化水素水溶液（２．６mL、２５．１mmol）の更なる２つの添加をした。得られた沈殿物を濾過により回収し、濾液を水の間で分配した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、予め濾過した固体と合わせ、そして石油エーテル（４０〜６０℃）中の０〜９０％ ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（２．５ｇ、収率４５％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.36分、m/z: 441 [M+H+]。
工程５． ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
１，２−ジクロロエタン（８０mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−オキシド（２．８ｇ、６．４mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．８mL、１９．１mmol）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。冷却したとき、得られた混合物を、ｐＨ６〜７に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、次にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の０〜５０％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１．０ｇ、収率３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H)。
工程６． ［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１２mL）及び水（２mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５７９mg、１．３mmol）に、カルバミン酸tert−ブチル（２２１mg、１．９mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７２．９ｇ、０．１３mmol）及びＫ３ＰＯ４（５３４mg、０．３４mmol）を加えた。得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．７mg、０．０６３mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５mL）で洗浄した。濾液を、水と分離した有機層とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜１００％ ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（３０３mg、収率５４％）として得た。LCMS (方法D): RT = 4.86分、m/z: 448.0 [M+H+]。
工程７． ｛３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（５mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３３mmol）の溶液に、（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（４５mg、０．３６mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９．４mg、０．０３３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８．３mg、０．６７mmol）を加えた。得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．７mg、０．０６３mmol）を加え、反応混合物を密閉バイアル中、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５mL）で洗浄した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の泡状物（１０２mg、５８％）として得た。LCMS (方法D): RT = 3.35分、m/z: 538 [M+H+]。
工程８． ｛６−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール二塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４N、３mL）中の｛３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０２mg、０．１９mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により回収し、次にＥｔＯＡｃ中の０〜５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として得られた固体に、ＤＣＭ（１mL）を、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４N 、１mL）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（５０mg、収率９１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.11分、m/z: 437 [M+H+]。
実施例２３３
Figure 2013538223
４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンズアミジン二ギ酸塩
ＭｅＯＨ（３mL）中の３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル（５４mg、０．１２mmol）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（０．０５４mL、０．２４mmol）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、メタノール中のナトリウムメトキシドの更なる部分（０．００８２mL、０．１４mmol）を加え、１時間撹拌し、次に塩化アンモニウム（７．０mg、７．１mmol）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、更なる塩化アンモニウム（１１．４mg、０．２１mmol）を加え、更に５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 ２５分間、勾配５〜５０％、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物（５．６mg、収率１０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (br s, 1H), 9.60 (s, 2H), 9.34 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 2.06分、m/z: 412 [M+H+]。
実施例２３４
Figure 2013538223
３−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
工程１． ２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
アセトニトリル（２００mL）中の２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（９．９０ｇ、７２．８mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．７ｇ、８０．１mmol）を数回にわけて加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次に冷却し、減圧下で約１００mLまで濃縮した。残留物を水（１Ｌ）中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥（５０℃、減圧下で）させて、標記化合物を明褐色の固体（１２．３７ｇ、１００％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H)。
工程２． ２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
アセトニトリル（１３０mL）中の２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２９mmol）と銅（II）ブロミド（７．８ｇ、３５mmol）との混合物に、亜硝酸ｔ−ブチル（４．２mL、３５mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を、室温にゆっくりと温めながら、２時間撹拌した。次に得られた混合物を元の体積のおよそ半分まで減圧下で濃縮し、残留物を水（１Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ペンタン中の２０％ジエチルエーテル）により精製して、標記化合物をクリーム色の固体（５．４ｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H)。
工程３． ３−クロロ−５−フルオロ−２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（１５mL）中のチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、３．６７mmol）、２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１．３ｇ、５．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．３６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０mg、０．３７mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で５分間加熱した。冷却した混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ジエチルエーテル）により精製して、淡色の固体（０．２２ｇ）を得た。反応を、同じスケールで繰り返し、両方の反応から得た合わせた生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ジエチルエーテル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．３０ｇ、１４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H)。LCMS (方法E): RT = 2.78, m/z: 290 [M+H+]。
工程４． ３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（４mL）中の３−クロロ−５−フルオロ−２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ベンゾニトリル（１６３mg、０．５６mmol）の溶液に、メチルトリオキソレニウム（VII）（１５mg、０．０６mmol）及び過酸化水素（水中２７％、０．０８mL、１．１１mmol）を加えた。反応混合物を１６時間激しく撹拌した。メチルトリオキソレニウム（VII）（５mg）及び過酸化水素（０．０４mL）の更なる部分を加え、撹拌を５時間続けた。次に得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで２回トリチュレートし、乾燥（５０℃、減圧下で）させて、標記化合物を白色の固体（１５４mg、９０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H)。LCMS (方法F): RT = 2.34, m/z: 306 [M+H+]。
工程５． ３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
ＤＣＥ（２．５mL）中の３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−オキシチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１５４mg、０．５０mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（０．１５mL、１．６２mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で加熱した。６時間後、オキシ塩化リンの更なる部分（６滴）を加え、加熱を１６時間続けた。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、相を分離し、水相をＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１１８mg、７３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H)。 LCMS (方法D): RT = 3.84, m/z: 324 [M+H+]。
工程６． ２−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
プロピオニトリル（３．５mL）中の３−クロロ−２−（４−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１１８mg、０．３６mmol）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（０．１５mL、１．１mmol）を加え、反応混合物を５０℃で７時間加熱した。冷却した混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（１３３mg、１００％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.88, m/z: 368 [M+H+]。
工程７． ３−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
１，４−ジオキサン（２mL）中の２−（４−ブロモチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（９８mg、０．２６mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−メタノール（３３mg、０．２６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２mg、０．０１３mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１５mg、０．０２６mmol）及び炭酸セシウム（２１９mg、０．６７mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで５回、次にＤＣＭ中の１０％メタノールで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物の遊離塩基（４１mg、３８％）を得た。この物質をＤＣＭ（２mL）及び２−プロパノール（０．５mL）に懸濁し、２−プロパノール中の塩化水素の溶液（１．２５N、１mL）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで３回トリチュレートし、乾燥（５０℃、減圧下で）させて、標記化合物をオフホワイトの固体（４４mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.14, m/z: 413 [M+H+]。
表３中の更なる化合物もまた、上記手順に従って調製した。
Figure 2013538223
Figure 2013538223
具体的な参照は、すべての目的のために全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０１０年９月１５日出願の米国特許仮出願第No. 61/383,273号を参照されたい。本発明をある程度特定して説明及び例示してきたが、請求の範囲によって定義されているように、本開示は、ほんの一例としてなされたものであること、かつ本発明の本質および範囲を逸することなく、組み合わせ及びパーツの配設における数多くの変更を当業者によって用いることができることが理解される。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013538223
    ［式中、
    Ａは、ＣＲ３又はＮであり；
    Ｘは、ＣＲ１５又はＮであり；
    Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であり得ることはなく、そしてここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニルで置換されており、そして該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立に、場合により、Ｒ１０で置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、場合により、Ｒ１０で置換されており；
    Ｒ４は、水素、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
    Ｒ５は、非存在、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されており；
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている）であるか、；或いは
    Ｒ６及びＲ７は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲンで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３員〜６員ヘテロシクリル又は５員〜６員ヘテロアリール（ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立に、場合により、Ｒ１０で置換されている）であるか；或いは
    Ｒ８及びＲ９は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１０は、独立に、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、オキソ、−ＣＮ又はハロゲンで置換されている）で置換されており；
    Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５員〜６員ヘテロアリール又は３員〜６員ヘテロシクリル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、−ＣＮ又はオキソで置換されている）で置換されている）であるか；或いは
    Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン、オキソ又はＯＨで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）であるか；或いは
    Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３員〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５員〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり；
    Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）であるか；或いは
    Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている）で置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
    Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている）である］で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩、
    下記｛２−（２−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アニリン、２−フェノキシ−Ｎ−（２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニル）−プロパンアミド、Ｎ−（２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルフェニル）−ベンゼンプロパンアミド、２−（２−メチルフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン及び２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン｝以外。
  2. Ａが、ＣＲ３であり、そしてＸが、ＣＲ１５である、請求項１記載の化合物。
  3. 一方のＲ１が、ハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はフェニルで置換されている、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃｌである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ３が、水素又は−ＣＮである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. 下記：
    Figure 2013538223
    で示される構造を有する式（Ｉ）の部分が、下記：
    Figure 2013538223
    ［式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ４が、水素、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は５員〜１０員ヘテロアリール（ここで、Ｒ５は、場合により、Ｒ１０で置換されている）である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２フェニル、下記：
    Figure 2013538223
    Figure 2013538223

    Figure 2013538223

    ［式中、波線は、式（Ｉ）中のＲ５の結合点を表す］より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ１０が、Ｆ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２チオモルホリニルジオキシド、−ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、下記：
    Figure 2013538223
    ［式中、破線は、式（Ｉ）中の結合点を表す］より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. 下記：
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
    ３−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）シクロブタノール；
    Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
    ３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル；
    （２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
    Ｎ−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
    １−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア；
    １−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
    Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
    Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバマート；
    （６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
    ２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    １−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
    ２−（（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
    ２，２’−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
    Ｎ−４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    ２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    ２−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
    ２，２’−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
    （６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
    １−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
    ２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
    Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸メチル；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸メチル；
    Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    １−シクロプロピル−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ウレア；
    ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    １−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルウレア；
    Ｎ−４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
    Ｎ−４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
    ６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
    Ｎ−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
    ２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
    ２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
    １−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチルウレア；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
    ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
    （６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
    ６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
    （２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    １−［２−（２，６，−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−（４−｛６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
    Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（５−メチル−ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
    １−［２−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
    ［２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
    ２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    ３−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
    ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
    （６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
    （６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
    ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド；
    ６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド；
    ６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸イソプロピル；
    １−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
    ４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
    ４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
    Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    ｛４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロフェニル｝−メタノール；
    Ｎ−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    ［２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    ［２−（４−アゼチジン−３−イル−２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    ［２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    Ｉ−｛３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
    ［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    ［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
    ３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    ２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    （２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール；
    （１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−シクロプロパン−カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−カルボキサミド；
    ２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
    （５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    （Ｒ）−１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
    （Ｓ）−１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
    （Ｒ）−１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
    （Ｓ）−１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
    （Ｒ）−Ｎ−（６−（１−アミノエチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アミノエチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
    Ｎ−（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    （５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール；
    Ｎ−（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸エチル；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸エチル；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルカルバミン酸イソプロピル；
    １−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
    Ｎ２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２，５−ジアミン；
    Ｎ２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２，５−ジアミン；
    ２−シアノ−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−シアノアセトアミド；
    Ｎ−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ４−［（５−｛［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピラジン−２−−イル）メチル］−１λ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−エチルピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    Ｎ−（６−（１−アミノエチル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    ３−フルオロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
    ２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
    Ｎ−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（４−アミノメチル−２，６−ジクロロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
    ｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
    Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
    Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
    １−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−ウレア；
    Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
    ３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
    ２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
    ２−［４−（６−アミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
    ２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    ４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    ５−クロロ−４−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）イソフタロニトリル；
    ４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロイソフタロニトリル；
    ２−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３，５−トリカルボニトリル；
    ２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
    ｛６−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
    ４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンズアミジン；
    ３−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
    ２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）−アミン；
    ３−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；及び
    ２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
    より選択される、請求項１記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体、佐剤又は溶剤を含む、医薬組成物。
  15. 治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  16. 炎症性疾患の処置のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  17. 喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症の処置のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  18. 喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  19. 喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  20. 請求項１記載の化合物の製造方法であって：
    （ａ）式（ｉ）：
    Figure 2013538223
    ［式中、Ｌｖは、脱離基である］で示される化合物を、式（Ｉ）の化合物を生成するために十分な条件下、式：Ｈ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と反応させること含む、方法。
  21. 本明細書に上記のとおりの発明。
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