TW200843776A - Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as JAK2 kinase inhibitors - Google Patents

Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as JAK2 kinase inhibitors Download PDF

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Xiao-Hui Liu
David J Bearss
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Description

200843776 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 概言之，本發明係關於抑制蛋白激酶活性之化合物、及 關於與其有關之組合物及方法。 本申請案根據35 U.S.C· § 119(e)規定主張2007年3月1曰 - 申請的美國臨時專利申請案第60/892,385號及2007年4月13 . 日之60/91丨，776之權利，該等臨時申請案的全文均以引用 之方式併入本文中。 φ 【先前技術】
Janus激酶（JAK)係在哺乳動物中有四種類型（ΜΚ1、 JΑΚ2、JAK3及ΤΥΚ2)之激酶家族，其整體傳導來自包括 . 介白素、干擾素、以及許多激素之細胞外細胞因子之信號 (Aringer，Μ·，等人，，1999. 64(24):第 2173-86 1 ·，Briscoe,專 k，Philos Trans R Soc Lond B Biol 5W，1996· 351(1336):第 167-71 頁；Ihle，J.N.，夕㈣〜 1995· 7(4):第 247-54 頁；Ihle，J.N.，7>以似 • 穴 5W LoW 5 5ϊο/ 5W， 1996· 351(1336):第 159-66 頁； Firmbach-Kraft，I·，等人，Oncogene, 1990. 5(9) ： % 1329- 36 頁；Harpur，A.G·，等人，Oncogwe，1992. 7(7):第 1347-53 ; Rane，S.G·及 Ε·Ρ· Reddy，1994· 9(8): w 第 2415-23 頁；Wilks，A.F·，1991· 200 : 第533-46頁）。該等非受體酿胺酸激酶與多種細胞因子受體 有關並藉由石粦酸化STAT(信號轉導子及轉錄激活子）分子將 細胞外配體-受體結合信號轉導至細胞質中，該等STAT分 129418.doc 200843776 子隨後進入細胞核並直接轉錄與生長及增殖有關之多種靶 基因（Briscoe，J.，等人；Ihle，J.N. (1995) ; Ihle，J.N. (1996) ; Rawlings，J.S.，Κ·Μ· Rosier及 D.A. Harrison，J CW/心/，2004. 117(第8篇）：第1281-3頁。）。該等激酶在 細胞存活方面之重要性可藉由失去JAK通常伴隨動物模型 、 之免疫缺陷及不具有生存能力的事實予以證實（Aringer， . Μ·，等人）。該JAK酶家族之特徵在於數個JAK同源（JH)結 構域，包括羧基端蛋白酪胺酸激酶結構域（JH1)及吾人認 ⑩ 為調節該JH1結構域活性之相鄰激酶樣結構域 (JH2)(Harpur，A.G.，等人）。該四個JAK同型異構體藉由特 異性地與某些細胞因子受體結合並激活下游基因之亞類而 • 轉導不同信號。例如，JAK2與介白素-3(Silvennoinen， _ (X，等人，尸roc #如/ S 乂，1993. 90(18):第 8429-33 頁）、紅細胞生成素（Witthuhn，B.A.，等人，Ce//， 1993. 74(2):第227-36頁）、粒細胞集落刺激因子（Nicholson， H，蓴 k，Proc Natl Acad Sci USA, 1994. 91(8)：第 2985-8 頁）、及生長激素（Argetsinger，L.S·，等人，Ce//， 1993. 74(2):第237-44頁）之特異性細胞因子受體結合。 . 該JAK酶家族已成為各種血液及免疫病症之有興趣之靶 標；尤其JAK2由於激活與增殖有關之下游效應基因而作 為腫瘤性疾病之可行靶標目前正在研究中，該疾病尤其為 白血病及淋巴瘤（Benekli，M.，等人，2003· 101(8)：第 2940-54 頁；Peeters，Ρ·，等人，1997· 90(7):第 2535-40 頁；Reiter，Α.，等人，CVmcer 7?以， 129418.doc 200843776 2005· 65(7):第 2662-7頁；Takemoto，S.，^ A 5 Proc Natl [/ S J，1997· 94(25):第 13897-902 頁）以及實體腫 瘤（Walz，C.，專 k，J Biol Chem, 2006· 281(26):第 18 177-83頁）、及其他諸如真性紅細胞增多症等骨髓增殖性 病症（Baxter，E.J,，等人，2005· 365(9464):第 1054-61 頁；James，C.，% K ^ Nature, 2005. 434(7037)： 第 1144-8 頁·，Levine，R.L.，等人，C⑽Ce//，2005. 7(4):第 387-97 頁；Shannon，Κ·及 R.A. Van Etten，Cawcer Ce//，2005· 7(4):第291-3頁）。吾人亦已知，JAK2在血液 惡性腫瘤中會發生突變，因此其不再需要結合至細胞因子 受體之配體並代之以處於組成性激活狀態。此可通過 JAK2基因與編碼ETV6、BCR或PCM1蛋白之基因間之易位 發生（Peeters，P·，等人；Reiter，A·，等人；Griesinger，F·， 等人，Gewes Cancer，2005. 44(3):第 329-33 頁；Lacronique，V.，等人，夕c/mm，1997· 278(5341):第 13 09-12頁）以產生與慢性骨髓性白血病中所見之BCR-ABL 蛋白類似之致癌性融合蛋白。JAK2之過激活亦可通過 JAK2序列本身之突變發生；例如，骨髓增殖性疾病真性 紅細胞增多症與引起胺基酸第617位（JAK2 V617F)處纈胺 酸-至-***酸取代之點突變有關（Walz，C.，等人）。由於 其與腫瘤性及骨髓增殖性病症有關且反調節腫瘤性及骨髓 增殖性病症，因此用於治療人類惡性腫瘤之小分子JAK2 抑制劑相當令人關注。 基於其與數種人類惡性腫瘤有關，吾人需要設計用於治 129418.doc 200843776 療JAK2激酶蛋白介導及/或與腐2激酶蛋白有關之癌症及 其他病狀之特異性及選擇性抑制劑。本發明可滿足該等需 要並可提供其它相關優點。 【發明内容】 概。之本發明係關於化合物（本文亦稱為嘧淀'4_二 胺何生物）、及包含該等化合物之醫藥組合物，其中該等 化合物具有以下通用結構（I)或（II):
(I) 其包括其立體異構體及醫藥上可接受
之鹽，其中R1、W1、 W、Χ\Χ2、γι、γ^ζ係如下文所定義。
該等化合物在較寬治療應用範圍内具有效用，且可用於 治療諸如癌症等JAK2蛋白激酶介導及/或與JAK2蛋白激酶 有關（至少部分有關）之疾病。因此，在本發明之一個態樣 中，本文所述之該等化合物經調配成醫藥上可接受之組合 物來投與至需要其之個體。 在另一悲樣中’本發明提供治療或預防从&2蛋白激酶 介導之疾病（例如癌症）之方法，該方法包含向需要該治療 之患者投與治療有效量之本文所述化合物或包含該化合物 之醫藥上可接受之組合物。 I29418.doc 200843776 另一態樣係關於抑制生物樣品中之JAK2蛋白激酶活 I·生《亥方法包含使該生物樣品與本文所述化合物或包含該 化合物之醫藥上可接受之組合物接觸。 广態樣係關於抑制患者JAK2蛋白激酶活性之方法， /方法〇 3向該患者投與本文所述化合物或包含該化合物 之醫藥上可接受之組合物。 參Η?、下文詳細闡述’本發明之該等及其他態樣將顯而易
見為此本文引用某些專利及其他文獻以更具體闡述本 U之各個怨樣。每_該等文獻之全部内容皆以引用方式 併入本文中。 【實施方式】 根據本^明之一般態樣，本發明提供可用作Μ。蛋白 激酶抑制劑之化合物、以及與其有關之組合物及方法。本 發明化合物具有式⑴或(11)中所提出之結構：
其包括其立體異構體及醫 Z係CH或N ; (II) 藥上可接受之鹽，其中： wl及W2獨立為直接鍵結 R 係-H、-CF3、 、-C(=0)-或，〇(CH2)n-; ，OCHF2、-〇CH3、-CH3、-OH、 129418.doc 200843776 ·Ν〇2、-νη2或自素；
x 及 X 獨立為 _Η、-CF3、-〇CF3、-〇CHF2、-〇CH3、-CH 、、j〇2、-Nh2、鹵素或
其中Q係〇或N且R不存在或R係_Cl·6烷基，限制條件為χ1 或X2之一係
γ及丫獨立為-Η、-CN、鹵素或經-CN取代之Cb4烷基， 限制條件為Y1及γ2不可均為_H ;且 η係1、2或3。 除非另有說明，否則在本說明書及申請專利範圍中所用 之以下術語具有以下所述涵義： 函素”意指氟、氯、溴或碘，且一般指氟或氯。 ”Cl-6烷基”係指具有1個至6個碳原子之飽和直鏈或具支 鍵、飽和或不飽和環狀或非環狀烴基，而，，(^-4烷基，，具有 相同含義，但含有1個至4個碳原子。飽和直鏈或具支鏈 C〗·4烧基及C!·6烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基， 且在C1_6烧基之情形下進一步包括正戊基、正己基、及對 應具支鏈。代表性飽和環狀烷基包括環丙基、環丁基、環 戍基、-CH2環戊基、環己基及諸如此類·，而不飽和環狀烷 基包括環戊稀基、環己烯基及諸如此類。不飽和烧基在相 129418.doc -11 - 200843776 鄰碳原子間包括至少—個雙鍵或三鍵（分別稱為”烯基，，或，，块 基”）。代表性直鏈及具支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、卜 丁烯基' 2-丁烯基、異丁烯基、丨_戊烯基、戊烯基、3_ 甲基-1-丁稀基、2-曱基-2-丁稀基、2,3_二甲基！丁稀基、 及諸如此類；而代表性直鏈及具支鏈炔基包括乙炔基、丙 炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2_戊炔基、3_曱 基-1-丁快基、及諸如此類。 在上文結構（I)及（II)之更具體態樣中，2係〇11且該等化 合物可藉由以下結構（III)或（IV)表示：
(III)
其包括其立體異構體及醫藥上可接受之鹽。
在上文結構（I)及（II)之其他態樣中，Ζ係Ν且該等化合物 可藉由以下結構（V)或（VI)表示：
129418.doc -12- 200843776 其包括其立體異構體及醫藥上可接受之鹽。 在結構（III)及（V)之更具體實施例中，X1係六氫吼嗪 基，R係甲基且W1及W2二者均為直接鍵結且該等化合物可 分別藉由結構（VII)及（VIII)表示：
ch3 ch3 (VII) (VIII) 在結構（VII)及（VIII)之更具體實施例中，X2係-F，且該 等化合物可分別藉由結構（IX)及（X)表示：
ch3 ch3 (IX) (X) 在結構（VII)及（VIII)之其他更多具體實施例中，X2係-Η， 且該等化合物可分別藉由結構（XI)及（XII)表示： 129418.doc -13- 200843776
CH3 CH3 (Χΐ) (ΧΠ) 在結構（III)之其他具體實施例中，X2係六氫啦嗪基，R 係甲基且W2係-0(CH2)3-且W1係直接鍵結且該等化合物可 藉由結構（XIII)表示：
(XIII) 在結構（XIII)之更多具體實施例中，X1係-OCH3。 在結構（ΙΠ)之其他具體實施例中，X1係六氫吼嗪基，W1 係-C(=0)-且W2係直接鍵結且該等化合物可藉由結構（XIV) 表示： 129418.doc -14- 200843776
、 (XIV) 在結構（XIV)之更多具體實施例中，X2係-Η且R係曱基或 R係環己基。 _ 在結構（I)、(II)、(III)、（IV)、（V)、(VI)、(VII)、 (VIII)、（IX)、（X)、（XI)、（XII)、（XIII)、及（XIV)之具體 實施例中，Y1及Y2係鹵素，且更具體而言，Y1係氣且Y2係 氟。 在結構（I)、（ΠΙ)、（V)、（VII)、（VIII)、（IX)、（X)、 Λ (XI)、（XII)之具體實施例中，Υ1及Υ2係-CN及鹵素，且更 具體而言，Υ1係-CN且Υ2係氟。 在結構（I)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII)、 • (IX)、（X)、（XI)、（XII)、（XIII)、及（XIV)之具體實施例 中，Υ1及Υ2係-Η及經-CN取代之C"烷基，且更具體而 言，Υ1 係-CH2CN且 Υ2係-Η。 在結構（II)、(IV)及（VI)之具體實施例中，R1係-F或 係-CF3〇 具有相同分子式但其原子之鍵結的性質或順序不同或其 原子空間佈局不同之化合物稱為π同分異構體"。其原子空 間佈局不同之同分異構體稱為π立體異構體”。彼此非鏡像 129418.doc -15- 200843776 之立體異構體稱為"非對映異構體，，且彼等彼此為不可疊合 鏡像者稱為"對映異構體”。當化合物具有不對稱中心(例： 其與4個不同基團結合）時，可能存在一對對映異構體。對 映異構體可以其不對稱中心之絕對構型為特徵並可藉由
Cahn及 Prelog之 R-及 s·排序規則（Cahn，R，。，及
Prelog, V. c,ew 78：413_47j 1966 ； ^
/咖祕5:385_415, 5n，1966)或藉由其中分子旋 轉偏振光平面之方式來描述並被稱為具右旋性或左旋性 (即分別稱為（+)或㈠.同分異構體）。料性化合物可以單 獨對映異構體或以其混合物之形式存在。含有相同比例對 映異構體之混合物被稱作，，外消旋混合物f，。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，該等 化合物可作為單獨（R)_或（s)_立體異構體或作為其混合物 產生°除非另有說明’否則當本說明書及中請專利範圍中 闡述或指明特定化合物時意⑨包括單獨對映異構體及其混 曰物（外/肖旋或相反）二者。業内已熟知用於確定立體異構 體之立體化學及分離之方法（參見ad vanced ORGANS CHEMISTRY，第 4 版，March, J·，John Wiley 及 Sons， New York市，1992之第4章的論述）。 本發明化合物可展示互變異構現象及結構同分異構現 象。本發明涵蓋任何具有調節JAK2_2激酶活性能力之互變 異構或結構同分異構形式及其混合物且不限於任何一種互 全異構或結構同分異構形式。 吾人預期本發明化合物可藉由有機體（例如人類）中之酶 129418.doc -16- 200843776 代謝產生可調節蛋白激酶活性之代謝物。該等代謝物皆納 入本發明範圍内。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可原樣投與至患者 (包括人類），或可以其中前述物質與適宜載劑或一或多種 賦形劑混合之醫藥組合物形式投與。藥物之調配及投與技 術可見於（例如）REMlNGT〇isrS PHArmac〇l〇Gical CIENCES Mack Publishing公司，Easton，PA，最新版 中ο 醫藥組合物"係指一或多種本文所述化合物或其醫藥上 可接文之鹽與其他化學組份（例如醫藥上可接受之賦形劑） 之混合物。醫藥組合物之目的係便於將化合物投與至有機 體。 醫樂上可接受之賦形劑”係指添加至醫藥組合物中以進 一步便於投與化合物之惰性物質。賦形劑之實例包括（但 不限於）碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及澱粉類型、纖維素 衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 醫樂上可接受之鹽”係指彼等保留母體化合物之生物有 效性及特性之鹽。該等鹽可包括：（1)藉由使母體化合物之 游離鹼與諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、及高氯 酉欠及諸如此類等無機酸或與諸如乙酸、草酸、（D)-或（L)_ 蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水揚 酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸及諸如此類等有機 酸（較佳為鹽酸或（L)_蘋果酸）反應所獲得之酸加成鹽；或 (2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子（例如鹼 129418.doc 200843776 至屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子）代替；或與諸如乙 醇胺、-乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄 胺、及諸如此類等有機鹼配位時所形成之鹽。 夕”治療有效量”係指可某種程度上減緩所治療病症之一或 多種症狀之所投與化合物的量。對於癌症治療，治療有效 里係扣產生以下效果的量：減小腫瘤尺寸；（？）抑制腫 瘤轉移，（3)抑制腫瘤生| ;及/或⑷減緩伴隨癌症之一或 多種症狀。 本文所用術語”jAK2蛋白激酶介導之病狀"或"疾病"意指 已知JAK2蛋白激酶在其中起作用之任何疾病或其他有害 病狀。如下文更詳細闡述，術語，，JAK2蛋白激酶介導之病 狀”或"疾病’’亦意指彼等可藉由用JAK2蛋白激酶抑制劑治 療而減輕之疾病或病狀（包括癌症）。 本文所用奴與（acjminister或administrati〇n)，，係指將發明 化口物或其醫藥上可接受之鹽或含有本發明發明化合物或 八酉某上可接文之鹽之醫藥組合物遞送至有機體以預防或 治療蛋白激酶相關病症。 適且投共返杈可包括（但不限於）經口、經直腸、經黏膜 或經腸投與或經肌内、皮下、趙内、豸内、直接心室内、 静脈内、玻璃體内、腹膜腔内、#内、或眼内注射。在某 些實施例中，投與途徑係經口及靜脈内。 另一選擇為，人們可以局部方式而非全身方式（例如， 、工由將名化口物直接注射入實體腫瘤中)投與該化合物， 通常以儲積物或緩釋調配物形式投與。 129418.doc -18- 200843776 此外，人們可以靶向遞送系統投與該化合物，例如，以 塗覆有腫瘤特異性抗體之脂質體投與。藉此，肖等脂質體 可靶向於該腫瘤且可由其選擇性吸收。 本發明醫藥組合物可藉由熟習此項技術者所熟知之方法 製造，例如，藉由習用之混合、溶解、顆粒化、製糖衣、 研磨成粉狀、乳化、封裝、製膠囊或低壓凍乾方法。
用於本發明之醫藥組合物可按任何習用方式使用一或多 種生理上可接受之載劑(包含可有利於將活性化合物處理 成可在醫樂上使用之製劑的賦形劑與助劑)來調配。合適 調配物端視所選投與途徑而定。 對於注射而言，本發明化合物可調配在水溶液中，較佳 地調配在諸如漢克氏（Hanks，）溶液、林格（㈣叫溶液或 生理鹽水緩衝劑等生理相容性緩衝劑中。對於經黏膜投 與二在該調配物中使用適合於欲透過之障壁的穿透劑。 5亥等牙透劑在此項技術中為人們所普遍習知。 對於經π投與而言，該等化合物可藉由將該等活性化人 =此項技術中所熟知之醫藥上可接受之載劑組合調配： “载劑使本發明化合物能夠調配成可由患者經口攝取之 劑、菱形錠劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膝、 ’、水水液、懸浮液及諸如此類形式。_ ^ Μ ® ^ y八適於經口使用之醫 条氣州可糟由以下製得：使用固體 得溫人仏、， 〜㈤，視情況研磨所 口 ，並在添加其他適宜助劑（若需+ 合物u從〜 彳、右而要）後處理粒料混 乂獲侍錠劑或糖衣藥丸核心。呈 ^ 為埴料，仓. /、體而έ，可用賦形劑 例如糖，包括乳糖、薦糖、甘露醇或山梨醇；纖 i29418.doc -19- 200843776 *、、製4，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉及馬鈐 ^粉及諸如明膠、黃着膠、甲基纖維素、經丙基甲基纖 ' 羧曱基纖維素鈉、及/或聚乙烯吼咯啶酮（PVP)等其 =物質。若需要，可添加諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊 月曰、或海澡酸等崩解劑。亦可使用諸如海藻酸鈉等鹽。 對糖衣藥丸核心提供有適宜之包衣。為達成此目的，可 ㈣級濃縮之糖溶液，其可視情況含有***樹膠、滑石
私、聚乙烯吡咯啶ag、聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二 减鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。亦可向該 等錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料用以辨識或表徵 活性化合物劑之不同組合。 真可經口使用之醫藥組合物包括由明膠製成之配合推入膠 ，以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟密封 膠囊。該等配合推入膠囊可含有與填料（例如乳糖）、黏合 劑（例如澱粉）及/或潤滑劑（例如滑石粉或硬脂酸鎂）及（視情 况)穩定劑混合之活性成份。在軟膠囊中，該等活性化合 物可/谷解或懸洋於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇 等適宜液體中。穩定劑亦可添加至該等調配物_。亦可使 用之醫藥組合物包括硬明膠膠囊。可將該等膠囊或丸劑包 裝入褐色玻璃或塑膠瓶中以使活性化合物避光。含有活性 化合物膠囊調配物之該等容器較佳儲存在控制室溫(⑽ °c)下。 對於藉由吸入投與而言，本發明所用之該等化合物可藉 由數種現有技術方便地以氣溶膠噴霧形式遞送。例如，^ 129418.doc -20- 200843776 =膠噴霧可使用加壓包裝或霧化器及適宜推進劑，例如 限於）—乳甲烧、三氯氟甲炫、二氯四氟乙烧或 =匕碳。在加壓氣溶朦之情形下，劑量單位可藉由提供 W遞讀計量之數量來控制1於吸人器或吹入器中的 (1如）明膠膠囊及藥筒可調配為含有該化合物與適宜粉末 土貝(例如乳糖或澱粉)之粉劑混合物。另—選擇為，該等 化合物可以無推進劑之氣溶膠形式遞送。
該等化合物亦可經調配用於藉由（例如）濃注或連續輸注 之非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型存在，例 如存於女瓿瓶或存於多劑量容器(添加有防腐劑)中。該等 組合^勿可呈該等如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或 乳液等形式’且可含有諸如祕劑、穩定劑及/或分散劑 等調配物質。 用於非經腸投與之醫藥組合物包括水溶性形式（例如（但 不限於)該活性化合物之鹽)之水溶⑨。另夕卜，該等活性化 合Μ懸浮料在親脂性勒丨巾製備。適宜親脂性媒劑包 括月曰肪油(例#芝麻油)、合成之脂肪酸酯⑽如油酸乙酯及 甘油三酸醋）、或諸如脂質體等物質。水性注射懸浮液可 3有月b增加该懸浮液黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、 二梨醇或葡聚糖。視情況，《浮液亦可含有能夠提高該 等化口物之洛解性以製成高濃度溶液之適宜穩定劑及/或 藥劑。 另一遥擇為，活性成份可呈粉劑形式，以便在使用前用 適宜媒劑（例如無菌無熱原水）構造。 129418.doc -21 - 200843776 該等化合物亦可調配於諸如栓劑或保留灌腸劑等使用 (例如）習用栓劑基質（例如，可可油或其他甘油醋）之 組合物中。 除先前所述調配物外，該等化合物亦可調配成儲積製 劑。該等長效調配物可藉由植人（例如，皮下或肌⑴或藉 =肌内注射投與。對於該投與途徑，本發明化合物可用^ 且聚合或疏水性物質(例如，呈與藥理學上可接受之油之 乳液）、肖料交換㈣㈣，或調配成㈣性衍生物， 例如（但不限於）微溶性鹽。 用於本㉙明化合物之醫藥載劑之非限制性實例係包含苯 甲醇、非極性表面活性劑、可與水混合之有機聚合物及水 共溶㈣_如则共溶射、統）。卿係含3% w/v 本甲醇、8% w/v非極枓矣；ε； a " + 表面活性劑聚山梨醇酯80及65% w/v♦乙一醇300並用無水乙醇補足體積之溶液。該卿共 溶劑系統（vPD:D5w)由經5%葡萄糖水溶液ι:ι稀釋之卿 ^成。該共溶劑系統可充分溶解化合物且經由全身投與 本身產生車乂低母性。當然，可顯著改變該共溶劑系統 Ϊ例而不會破壞其溶解性及毒性特徵。另外，可改變該 寺共溶劑組份之特性： 本Μ j 1 ’可使用其他低毒非極性表面 Γ劑代替聚山梨醇酉旨8〇;可改變聚乙二醇之份額；可用 应他生物可相容聚合物(例如聚乙㈣咬酮)代替聚乙二 酵；並且可用其他糖或多糖代替葡萄糖。 用另—選料，可採用其它適於醫藥化合物之遞送系統。 4 "生藥物之遞达媒劑或载劑之熟知實例係脂質體及 129418. doe -22- 200843776 乳液。另外，儘管通常會以毒性增大為代價 某些有機溶劑，例如二甲美亞石風 另外，該等化合物亦可土 /
使用緩釋系統（例如含有治療劑 之固體疏水性聚合物之半 療J 心r王丞貝）遞迗。各種緩釋物當 已得到確定且為彼等熟習此項技術者所熟知端 視其化學性質可釋放化合物數周直至⑽天以上严㈣
本文之該等醫藥組合物亦可包含適宜固 或賦形劑。該等载劑或賦 “目載J 約、麟酸約、各種糖、〜^例包括（但不限於）碳酸 合物(例如聚乙二醇)。一維素衍生物、明膠、及聚 本發明之許多調節MK2蛋白激酶之化合物可以 ί可^之鹽形式提供，其中該化合㈣形《負電荷或 :正電荷之物質。其中該化合物形成帶正電荷部分之脑的 :例包括G™)諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、;:酸 鹽、酒石酸鹽、頻果酸鹽、馬來酸鹽及㈣酸鹽㈣“ :本發明化合物形成帶負電荷之物質的鹽包括(但不
鈉、鉀、鈣及鎂鹽。 W =於本發明之醫藥組合物包括其中収以達成擬定目 =’調節JAK2蛋白激酶活性及/或治療或預防_蛋 ⑽關病症)之量含有該等活性成份之組合物。 更具體而言，治療有效詈咅& 麽有效里'“可有效預防、減輕或改盖 ==延長所治療個體之存活期之化合物的量。治； 確定為彼等熟習此項技術者所熟知，尤其可根據 斤k供之詳細揭示内容確定。對於本發明方法中所用 129418.doc -23- 200843776 之任何化合物而言，皆可通過細胞培養分析來初步估測治 療有效量或劑量。隨後，該劑量可經調配用於動物模型中 以達成包括如在細胞培養中所測定之ic50值（即，對蛋白激 酶活性達成半數最大抑制之測試化合物的濃度）之循環濃 度範圍。隨後，該資訊可用以更精確地確定可用於人類之 • 劑量。 . 本文所述化合物之毒性及治療功效可在細胞培養物或實 驗動物中藉由標準醫藥程序來測定，例如，藉由測定標題 • 化合物之IC5G值及LD5G值。自該等細胞培養分析及動物研 究所獲得之數據可用於調配適用於人類之劑量範圍。該劑 量可端視所用劑型及所用投與途徑變化。各醫師可根據患 . 者病狀來選擇適用調配物、投與途徑及劑量。（參見，例 如，GOODMAN & GILMAN，S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第 3章，第 9版，由 Hardman， J·及 Limbard，L·編輯，McGraw-Hill，New York 市， 1996，第 46 頁。） ® 可個別地調節劑量及間隔時間以提供足以維持JAK2激 酶調節效果之活性物質之血漿含量。該等血漿含量作為最 . 低有效濃度提及（MEC)。MEC對於每一化合物會有所不 同，但可根據活體外數據加以估測，例如，達成50-90%激 酶抑制所必需之濃度可利用本文所述分析來確定。達成 MEC所必需之劑量將取決於個體特徵及投與途徑。可利用 HPLC分析或生物分析來確定血漿濃度。 劑量間隔時間亦可利用MEC值來確定。投與化合物所使 129418.doc -24- 200843776 用之療程應在10%至90%之間隔時間期、較佳3〇%至9〇%， 且最佳50%至90%之時間期内，使血漿含量維持在MEc以 上。 目前，本發明化合物之治療有效量可在每天約2 5 mg/m2至1500 mg/m2之範圍内。其他例示性用量在〇2_1〇〇〇 mg/每天4次、2-500 mg/每天4次、及20-250 mg/每天4次範 圍内。
在局部投與或選擇性攝取之情形下，藥物之有效局部濃 度可能與血漿濃度無關，且可採用其他熟習此項技術者所 習知之程序來確定合適之劑量及間隔時間。 田然，所技與組合物的量將端視所治療之個體、罹病之 嚴重程度、投與方式、處方醫師之判斷等而定。 右需要，可將該等組合物存於包裝或分配器裝置（例如 經FDA批准之套組）中，其可含有一或多個含有活性成份 之單位劑型。包裝可包含（例如）金屬或塑膠箔（例如發泡包 裝）。包裝或分配|§裝置可附有投藥說明書。該包裝戋分 配器亦可在容器上附帶政府機構管控醫藥之製造、使用或 銷售之法規說明書’該法規說明書反映該機構已核准該址 合物形式或核准用於人類或獸醫投藥。例如，該法規說明 書可為美國食品及藥物管理局（u s. F〇〇d ad以％
Administration)對於處方藥物批准之標籤或核准之產品說 月曰亦可製備在可相容之醫藥載劑中調配本發明化合物 之組合物，將其置於適宜容器中，並加上標籤以指示：治 療適應症。 129418.doc -25- 200843776 如上所述，本發明化合物及組合 JAK2蛋白激酶所介導之疾病及病狀。該等疾病可包括例 如（但不限於）：癌症，例如血液癌症（例如，急性骨髄性白 血病（AML)及慢性骨髓性白血病（Cml))、肺癌、 NSCLC(非小細胞肺癌）、燕麥細胞癌、骨癌、胰腺癌、皮 膚癌、隆凸性皮膚纖維肉瘤、頭頸癌、表皮或眼内黑色素 瘤、子宮癌、卵巢癌、結腸直腸癌、肛區癌、胃癌 (stomach cancer)、結腸癌、乳癌、婦科腫瘤（例如，子宮 肉瘤、輸卵管癌、子宮内膜癌、宮頸癌、***癌或外陰 癌）、何傑金氏病（Hodgkin’s Disease)、肝細胞癌、食管 癌、小腸癌、内分泌系統癌（例如、甲狀腺癌、胰腺癌、 甲狀旁腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖 癌、睪丸癌、***癌（尤其激素難治性***癌）、慢= 或急性白血病、兒童實體腫瘤、嗜伊紅細胞增多症、淋巴 細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌（例如，腎細胞 癌、腎盂癌）、小兒科惡性腫瘤、中樞神經系統贅瘤(例 如’原發性CNS淋巴瘤、脊柱瘤、髓母細胞瘤、腦幹膠質 瘤或垂體腺瘤）、巴瑞特氏（BarreU,)令总 " 、， 、^ Μ〶官症（癌變前症候 群）、贅生性皮膚病、乾癖、葦 早像具囷病、及良性*** 肥大、糖尿病相關疾病（例如糖尿 灼丨王祝網膜病、視網膜 局部缺血、及視網膜新血管形成）、肝硬化、血管生成、 心血管疾病（例如動脈粥樣硬化）、#芦 又充及性疾病（例如自身免 疫性疾病）及腎病。 本發明化合物可與一或多種1他 裡八他化學治療劑組合使用。 I29418.doc -26- 200843776 可針對任何藥物-藥物反應而調節本發明化合物之劑量。 在一個實施例中，化學治療劑係選自由下列組成之群：有 絲***抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、細胞週期抑制劑、 酶、諸如CAMPTOSAR(伊立替康（irinotecan))等拓撲異構 酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素劑、諸如、 MMP-9及COX-2抑制劑等抗血管生成劑、抗雄激素劑、鉑 配位錯合物（順鉑等）、諸如羥基脲等經取代之脲；甲基肼 衍生物，例如，丙卡巴肼；腎上腺皮質抑制劑，例如，米 托坦（mitotane)、胺魯米特（amin〇giutethimide);激素及激 素拮抗劑，例如腎上腺皮質類固醇（例如，潑尼松 (prednisone))、孕酮（例如，己酸經孕酮）、***（例如， 已烯雌齡）、諸如他莫昔芬（tamoxifen)等抗***藥、雄激 素（例如，丙酸睪酮）、及諸如阿納曲唑（anastr〇z〇le)及 八尺€^八811^(依西美坦（以611^討31^))等芳香酶抑制劑。 上述方法可與之組合實施之烷基化劑之實例包括（但不 限於）氟尿嘧啶（5-FU)，單獨或與曱醯四氫葉酸進一步組 合；其他嘴啶類似物，例如UFT、卡培他濱（capecitabine)、 吉西他濱（gemcitabine)及阿糖胞苷；烷基磺酸酯，例如， 白消安（busulfan)(用於治療慢性粒細胞性白血病）、英丙舒 凡（improsulfan)及哌泊舒凡（piposulfan);氮丙啶，例如， 苯佐替派（benzodepa)、卡波醌（carboquone)、美妥替口辰 (meturedepa)及烏瑞替派（uredepa);吖丙。定及甲基蜜胺， 例如，六曱蜜胺（altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基 磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；及氮芥， 129418.doc -27- 200843776 例如，苯丁酸氮芥（chlorambucil)(用於治療慢性淋巴細胞 性白血病、原發性巨球蛋白血症及非何傑金氏（Non-Hodgkin’s) 淋巴瘤 ）、 環 填醢胺 （ 用於治 療何傑 金氏病 、多 發性骨趙瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、維爾 姆斯瘤（Wilm’s tumor)及橫紋肌肉瘤）、雌莫司汀 (estramustine)、異環填酸胺（ifosfamide)、新氮芬 (novembichin)、潑尼莫司汀（prednimustine)及尿,咬氮芬 (uracil mustard)(用於治療原發性企小板增多症、非何傑金 氏淋巴瘤、何傑金氏病及印巢癌）；及三噪，例如，達卡 巴唤（dacarbazine)(用於治療軟組織肉瘤）。 上述方法可與之組合實施之抗代謝物化學治療劑之實例 包括（但不限於）葉酸類似物，例如，曱胺蝶吟 (methotrexate)(用於治療急性淋巴細胞性白血病、絨膜 癌、覃樣真囷病、乳癌、頭頸癌及成骨性肉瘤）及蝶羅呤 (pteropterin);及嘌呤類似物，例如巯嘌呤（mercaptopurine) 及硫鳥嘌呤（thioguanine)，其可用於治療急性粒細胞性白 血病、急性淋巴細胞性白血病及慢性粒細胞性白血病。 上述方法可與之組合實施之以天然產物為主之化學治療 劑包括（但不限於）長春花生物鹼，例如，長春驗 (vinblastine)(用於治療乳癌及睪丸癌）、長春新鹼及長春地 辛（vindesine);表鬼臼毒素，例如，依託泊苷（et〇p〇side) 及替尼泊苷（teniposide)，二者均可用於治療睪丸癌及卡波 西氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma);抗生素化學治療劑，例如， 柔紅黴素（daimorubicin)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比 129418.doc -28- 200843776 星（epirubicin)、絲裂黴素（mitomycin)(用於治療胃癌、宮 頸癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌及胰腺癌）、放線菌素 D(dactinomycin)、替莫哇胺（temozolomide)、普卡黴素 (plicamycin)、博來黴素（1)4〇111}^丨11)(用於治療皮膚癌、食 管癌及泌尿生殖道癌）；及諸如L-天門冬醯胺酶等酶化學 治療劑。
可用之COX-II抑制劑之實例包括Vioxx、CELEBREX(塞 來考昔（celecoxib))、伐地考昔（valdecoxib)、帕拉考昔 (paracoxib)、羅非考昔（rofecoxib)、及 Cox 189。 可用之基質金屬蛋白酶抑制劑之實例闡述於以下專利 中·· WO 96/33172(1996 年 10 月 24 日公佈）、WO 96/27583 (1996年3月7日公佈）、歐洲專利申請案第97304971.1號 (1997年7月8曰申請）、歐洲專利申請案第99308617.2號 (1999 年 10 月 29 曰申請）、WO 98/07697( 1998 年 2 月 26 曰公 佈）、WO 98/035 16(1998 年 1 月 29 曰公佈）、WO 98/34918 (1998 年 8 月 13 日公佈）、WO 98/34915(1998 年 8 月 13 曰公 佈）、WO 98/3 3768(1998 年 8 月 6 日公佈）、WO 98/30566 (1998年7月16日公佈）、歐洲專利申請案第606,046號（1994 年7月13曰公佈）、歐洲專利公開案第931，78 8號（1999年7月 28 曰公佈）、WO 90/05719(1990 年 5 月 31 曰公佈）、WO 99/52910(1999年 10 月 21 日公佈）、WO 99/528 89(1999年 10 月21曰公佈）、WO 99/29667(1999年6月17曰公佈）、PCT國 際申請案第PCI7IB98/01113號（1998年7月21日申請）、歐洲 專利申請案第99302232.1號（1999年3月25日申請）、英國專 129418.doc -29- 200843776 利申請案第9912961·Η“1999年6月3日申請）、美國專利第 5,863,949號（1999年i月26日頒佈）、美國專利第5,86i，5i〇 號（1999年1月19日頒佈）及歐洲專利公開案第78〇,386號 (1997年6月25日公佈），其全部内容皆以引用方式併入本文 中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑係彼等具有很小或不具 有抑制MMP-1活性者。更佳者係彼等相對於其它基質金屬 蛋白酶（即，MMP-1、MMP-3、MMP_4、MMp_5、MMp_ 6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMIMi、MMp i2 及 MMP-13)可選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9者。 可用於本發明之MMP抑制劑之一些具體實例係AG_ 3340、RO 32-3 5 55、RS 13-0830、及選自以下之化合物： 3- [[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基i _羥基胺甲醯基_環戊基）_ 胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基苯磺醯基胺基氧 雜-雙環[3·2·1]辛烷_3·甲酸羥基醯胺；（211，311)1-[4_(2_氯_ 4- 氟-卞乳基）-本石頁醯基]-3 -經基-3 -甲基-六氫吼σ定_2-曱酸 羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基）_苯磺醯基胺基卜四氫比喃_ 4-曱酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基 > 苯磺醯基]_(丨_羥基 胺甲醯基-環丁基）-胺基;μ丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基）-苯磺 醯基胺基]-四氫-吼喃-4-甲酸羥基醯胺；（R)3-[4-(4-氯-苯 氧基）-苯績醯基胺基]-四氫-吡喃_3_甲酸羥基醯胺； (211，31〇1-[4-(4-氟-2-甲基苄氧基>苯磺醯基]_3_羥基_3_甲 基-六氫°比啶-2-甲酸羥基醯胺；3-[[(4-(4_氟-苯氧基）_苯磺 醯基]-(1-沒基fe曱&&基-1-甲基-乙基）_胺基]-丙酸；3-[[4_ (4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(4-羥基胺曱醯基-四氫^比喃_4_ 129418.doc -30 - 200843776 基）-胺基]-丙酸，3 -外- 3- [4-(4 -氯-苯氧基）-苯績酸基胺基]-8-氧雜-雙環[3·2·1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基胺基]-8-氧雜-雙環[3 ·2·1]辛烷-3-甲酸羥 基醯胺；及（R)3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫-呋 喃-3 -曱酸經基醯胺；及該等化合物之醫藥上可接受之鹽及 溶劑合物。 其他抗血管生成劑、其他COX-II抑制劑及其他MMP抑 制劑亦可用於本發明中。 本發明化合物亦可與其他信號轉導抑制劑一起使用，例 如可抑制EGFR(表皮生長因子受體）反應之藥劑，例如 EGFR抗體、EGF抗體、及為EGFR抑制劑之分子； VEGF(血管内皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體抑制劑， 例如可與erbB2受體結合之有機分子或抗體，例如 HERCEPTIN (Genentech公司，South San Francisco，CA) 〇 EGFR抑制劑闡述於(例如）W0 95/19970( 1995年7月27曰公 佈）、WO 98/14451(1998 年 4 月 9 曰公佈）、W0 98/02434 (1998年1月22日公佈）、及美國專利第5,747,498號（1998年5 月5日頒佈）中，且該等物質可如上所述用於本發明中。 EGFR抑制劑包括（但不限於）單株抗體C225及抗-EGFR 22Mab (ImClone Systems公司，New York，NY)、化合物 ZD-1839 (AstraZeneca) ^ BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim) 、MDX-447(Medarex 公司，Annandale，NJ)、及 OLX-103 (Merck & Co·，Whitehouse Station，NJ)、及 EGF 融合毒素 (Seragen公司，Hopkinton，MA)。 129418.doc -31 - 200843776 該等及其他EGFR抑制劑可用於本發明中。VEGF抑制劑 (例如 SU-5416及 SU-6668(Sugen公司，South San Francisco， CA))亦可與本發明化合物組合。VEGF抑制劑闡述於（例 如）WO 01/60814 A3 (2001 年 8月 23 日公佈）、WO 99/24440 (1999年5月20曰公佈）、PCT國際申請案PCT/IB99/00797 (1999年5月3曰申請）、WO 95/21613(1995年8月17曰公 佈）、WO 99/61422(1999年12月2曰公佈）、美國專利第 5,834,504號（1998年11月10日頒佈）、賈〇 01/60814、WO 98/50356(1998年11月12日公佈）、美國專利第5,883，113號 (1999年3月16日頒佈）、美國專利第5,886,020號（1999年3月 23曰頒佈）、美國專利第5,792,783號（1998年8月11曰頒 佈）、WO 99/10349(1999 年 3 月 4 曰公佈）、WO 97/32856 (1997 年 9 月 12 日公佈）、WO 97/22596( 1997年 6 月 26 日公 佈）、WO 98/54093 (1998 年 12月 3 日公佈）、WO 98/0243 8 (1998年1月22曰公佈）、WO 99/16755(1999年4月8曰公 佈）、及WO 98/02437(1998年1月22日公佈）中，其全部内 容皆以引用方式併入本文中。可用於本發明之一些具體 VEGF抑制劑之其他實例係IM862(Cytran公司，Kirkland， WA) ; Genentech公司之抗VEGF單株抗體；及安奇羅然 (angiozyme)，來自 Ribozyme (Boulder，CO)及 Chiron (Emeryville, CA)之合成核酶。該等及其他VEGF抑制劑可 如本文所述用於本發明中。諸如GW-282974 (Glaxo Wellcome pic)、及單株抗體 AR-209(Aronex Pharmaceuticals 公司，The Woodlands，TX)及 2B-1 (Chiron)等 pErbB2 受體 129418.doc -32 - 200843776 抑制劑可進一步與發明化合物組合，例如，彼等簡述於 WO 98/02434(1998年l月22日公佈）、WO 99/35146(1999年 7月15曰公佈）、W0 99/35132(1999年7月15曰公佈）、w〇 98/02437(1998年 1 月 22 日公佈）、w〇 97/1376〇(1997年 4月 17曰公佈）、界〇 95/1997〇(1995年7月27日公佈）、美國專 利第5,587,458號（觸年η月Μ日頒佈）、及美國專利第 5,877,305號(1999年3月2日頒佈)中者，其全部内容皆以引 用方式併入本文中。可用於本發明之聊2受體抑制劑亦 闡述於美國專利第6,284,764號（2〇〇1年9月4日頒佈）中，其 全部内容以引用方式併人本文中。闡述於前述pcT申請 *吴國專利、及吳國臨時申請案中之_Β2受體抑制劑 化合物及物質、以及抑制erbB2受體之其他化合物及物質 可與本發明之發明化合物一起使用。 、 土明化合物亦可與可用於治療癌症之其他藥劑一起使 用：該等藥劑包括(但不限於)諸如⑽(細胞毒性淋巴細 胞抗原4)抗體及其他能夠阻斷ctla4之藥劑等能夠增強抗 腫瘤免疫反應之筚劑· # 糸,及抗增殖樂劑，例如其他法呢基 anieSyl)蛋白轉移酶抑制劑’例如闡述於美國專利第 6’258’824 B1號之”背景”部分之所引用參考文獻中之 基蛋白轉移酶抑制劑。 b 上述方法亦可與放射療法組合實施，其 化:物與放射療法相、組合可有效治療上述疾病。疋里之毛明 A放射療法之技術已為熟習此項技 等技術可用於本文所、十、 {所&知，且該 本文所述之組合療法中。該組合療法中本發 129418.doc •33- 200843776 明化合物之投與可如本文所述確定。 根據以下非限制性實例可進一步理解本發明。 實例 實例1 基於計算之前體識別 • 虛擬篩選計算係基於JAK2激酶與作為模板之Pan-Janus • 激酶抑制劑（PDB ID: 2B7A)相結合之晶體結構來實施。計 算篩選約200種原有藥物及像虛擬文庫之化合物之約230萬 • 種所關注及/或不同的藥物可對購自Otava Chemicals (www.Otavachemicals.com)之文庫中之候選化合物加以選 擇。在直接JAK2激酶結合分析中，吾人發現三種原有化 - 合物在低微莫耳範圍内（小於42 nM至1.25 μΜ)具有活性且 發現一種Otava化合物在<10 μΜ時具有活性。已發現，可 識別對於特異性JAK2激酶活性甚為重要之分子區域之最 具有活性之化合物屬於嘴唆-2,4-二胺衍生物。如下文表1 中所述，基於結合方式、QikProp(溶解性、可透 ® 性）Lipinski樣標準及期望藥效基團之存在對藉由該篩選所 選擇之化合物進行過濾。 129418.doc 34- 200843776 表1 代表性嘧啶-2,4-二胺衍生物
化合物編號 結構 1-1 — N f3c Cl 化學式：Ci7H12ClF3N4 分子量：364.75 1-2 <0 N F Cl 化學式：C^HuClFzHt 分子量：332.74 1-3 N=\ j 0 令 0 c, 化學式·· C2DH19C1FN50 分子量：399.85 1-4 、0ιχιχα: Η Η 化學式：c21h22cifn6 分子量：412.89 1-5 化學式：c25h3Gcifn6o2 分子量：501.00 1-6 0 Nhn-Q-f f3c Cl 化學式：C16H1GC1F4N5 分子量：383.73 129418.doc 35- 200843776
化合物編號 結構 1-7 φH π 化學式：c23h25n7 分子量：399.49 1-8 hnX^n^^cn Λ Η 0CH3 k/N、 化學式：C27H33N7O2 分子量：467.60 1-9 Ψ~^^} N f3c ci 化學式：c17h„cif4n4 分子量：382.74 1-10 N=\ 0 Ni介 CN 化學式：c22h22fn7 分子量：403.46 1-11 0Λ^-〇 F ^-CN 化學式：c23h24fn7 分子量：417.48 1-12 0 厂^-CN /N 化學式：c22h24n8 分子量：400.48 129418.doc 36- 200843776 化合物編號 結構 M3 P c, 化學式 _· C2QH2!C1FN7 分子量：413.88 1-14 F Cl 化學式：C21H21C1F2N6 分子量：430.88 1-15 \ fVa 〇 V^-nh~n 化學式：c22h22cifn6o 分子量：440.90 1-16 〇 Nrv}r 化學式：c29h33n7o 分子量：495.62 1-17 \ 〇^CN Ο ν">νΓ V〇-n^n 化學式：c24h25n7o 分子量：427.50 1-18 NC^ ώ^ΝΗ Cf tK^K, N H 化學式·· C24H24F3N7 分子量：467.49 實例2 嘧啶-2,4-二胺衍生物之一般合成 本發明化合物可由化學技術領域中之一般技術人員利用 習用合成程序以及藉由以下通用反應方案製成。 -37- 129418.doc 200843776 通用反應方案：
(II)
簡言之，使2,4_二氯^定⑴與經適當取代之苯胺⑺反應 以產生中間體（3 )。隨後使中間體（3 )與另外經適當取代之 胺（4)反應以產生結構⑴化合物。另一選擇為，使中間體 (3)進一步與經適當取代之胺（5)反應以產生結構（11)化合 物。若無特別說明，則所有溶劑及試劑皆購自Aldrich或 VWR化學品公司且可按供貨狀態使用或根據需要藉由標準 實驗室方法加以純化。 實例3 ϋ密σ定-2，4-二胺衍生物之合成 Α·製備氣_4-經取代嘧啶之通用程序 129418.doc -38- 200843776
將於30 mL異丙醇（IPA)中含有2,4-二氯嘧啶（1) (l〇 mmol)、苯胺（2) (10 mmol)及二異丙基乙基胺（DIPEA) (1·5 mmol)之反應混合物回流過夜。移除溶劑並利用 Combiflash Companion 系統（10% 至 70% 己烧/EtOAc)純化殘 留物以得到期望之2-氯-4·經取代嘧啶（3)。 2-氣-Ν-(3-氣-4-氟苯基）喊咬-4·胺（7)
1 回流I2h 7 將 2,4_ 一 氣㈤卩定（1) (1 g，6.71 mmol，Sigma-Aldrich)、 3-氯-4-氟苯胺（6) (〇 977 g，6·7ι mmol，Sigma-Aldrich)及 二異丙基乙基胺（DIPEA) (3.47 g，26·8 mmol)於 2-丙醇（20 mL)中之反應 合物回流1 $ h。蒸發溶劑並藉由Combiflash
Companion使用7〇%己烷至純二氯曱烷（Dcm)及20%乙酸乙 醋（Et0Ac)溶劑系統（40 g正相RediSep急驟管柱，運行時間 為 50 min)純化以提供化合物（7) (0.8 g)。（TLC，Rf=0.6，
EtOAc) ° 白色固體，產率為 46 2〇/。。iH_NMR (400MHz， DMSO-d6) 1〇.18(s5 1H)5 8.20(d, J=6.2Hz? 1H), 7.90(m5lH), 7.50(m，1H)，7.43(t，J=8.9Hz，1H)，6.74(d，J=5.8Hz，1H)。 ESI/MS m/z 258.0 (i〇〇〇/0)，259.9 (78%)，261.9 (18%)。 129418.doc -39- 200843776 5-(2-氣嘧啶-4-基胺基）-2-氟节腈（9)
將2，4-二氣嘧啶（1) (1 g，6.71 mmol)、5-胺基-2-氟苄腈 (8) (0.914 g，6·71 mmol)於 2-丙醇（50 mL)及 1 mL DIPEA 中 之反應混合物回流過夜。蒸發溶劑並藉由Combiflash (12 g，DCM至10% MeOH/DCM)純化粗物質以提供318 mg化合 物（9) (TLC，Rf=0.1，6% MeOH/DCM)。白色固體，產率 為 19%。4 NMR (400MHz，CD3OD) 8·15(ιη，2H)，7.89(m， 1H)，7.35(t，J=9.23Hz，1H)，6.70(d，J=5.6Hz，1H)。ESI/MS m/z 248.9 (100%)，250·9 (33%) 〇 2-(3-胺基苯基）乙腈（11) o2n
SnCI2 2H2〇 c2h5oh h2n
11 將3-硝基苯基乙腈（10)溶解於濃HC1 (15 ml)與乙醇（15 ml)之混合物中。在冰冷條件下逐漸逐滴添加snCl2二水合 物於乙醇（25 ml)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌5小 時。TLC(EtOAc/己烷l:l)Rf=〇.l顯示80%完成。在蒸發溶 劑後，用NaOH處理殘留物使其pH值為9。用EtOAc萃取並 實施 Combiflash(12 g，己烷/EtOAc 10% 至 50%，70 min)純 化以提供1.182 g黃色油狀化合物（11)。〗h-NMR(400MHz， CDC13) 7.12(t，J=7.5Hz，1H)，6.65(m，3H)，3.72(br-s，1H)， 129418.doc -40- 200843776 3.64(s，2H)。 2-(3-(2-氣嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（12)
將 2,4-二氣嘧啶（1) (1.127 g，7·57 mmol)、2-(3-胺基苯 基乙腈（11)(1 g，7.57 mmol)於 2-丙醇（40 mL)及 15 mmol 三 乙胺（TEA)中之反應混合物回流2天。蒸發溶劑並藉由
Combiflash(12 g，兩次，CHC13)純化以提供932 mg淺綠色 晶體狀化合物（12)。產率為50%。i-NMR (400MHz， CDC13) 8.16(d，J=6.15Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，2H)， 7.18(d，J=7.5Hz，1H)，6.96(br-s，1H)，6.58(d，J=5.8Hz，1H)， 3.77(s，2H) ° B·製備2，4-二取代痛咬（I)之通用程序
Y1
X2< 4
HN人N人 NH
Y1 ⑴ NH〇 R1
(Π) 129418.doc -41 - 200843776 將於7 mL異丙醇中含有2-氯-4-經取代嘧啶（3) (0.25 mmol)、胺（4)或胺（5)(Apollo Scientific 及 Bionet Building Blocks，UK)(0.25 mmol)及TFA (0.5 mmol)之反應混合物 回流過夜。在將該反應混合物冷卻至室溫後添加NaOH (0-6 mmol)。移除溶劑並藉由 Combiflash(4 g，DCM至 20% ， MeOH/DCM)純化殘留物以得到如下所述之結構（I)或（II)化 . 合物。 N4-(3-氣苯基）-N2-(4-(三氟曱基）苯基）嘧啶-2,4-二胺（化 # 合物1-1)
向 2-氣-N-(3 -氯苯基定-4-胺（13) (100 mg，0.417 mmol)於2-丙醇（10 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基）苯胺 (14) (67.1 mg，0·417 mmol)，繼之添加催化量之三氟乙酸 並在回流溫度下攪拌過夜。蒸發溶劑並藉由Combiflash
Companion使用 DCM及 5% MeOH溶劑系統（4 g正相 RediSep 急驟管柱，運行時間為50 min，流速為1 8 ml/min)純化殘 留物以提供化合物1-1 。 （TLC ， Rf=〇.4 ， 10%
MeOH/DCM)。4 NMR (400MHz? DMSO-d6) 8.08(d? J=6.15Hz，1H)，7.8(s，2H)，3.39(m，1H)，7.82(d，J=8.2Hz， 2H)，7,66(d，J=8.2Hz，2H)，7,46(d，J=6.84Hz，1H)，7.36(t， J=8.2Hz，1H)，7.15(d，J=8.18Hz，1H)，6.42(d，J=6.15Hz， 1H) ESI/MS m/z 365.0 (M+H)+。 129418.doc -42- 200843776 N4-(3-氣-4·氟苯基）-N2-(4-l苯基)嚷咬_2,4-二胺（化合 物 1-2)
f^^~nh2 15 -----i CF3COOH 100°C
F 向2-氯·Ν-(3-氯-4-氟苯基）嘧啶-心胺(60 mg，0·232
mmol)於2-丙醇（10 mL)中之溶液中添加4·氟苯胺（15) (25·8 mg ’ 0.232 mmol) ’繼之添加催化量之三氟乙酸並在回流 溫度下攪拌過夜。向反應混合物中添加三乙胺，繼之攪拌 1 h後TLC顯示反應完成。蒸發溶劑並藉由c〇mbifiash Companion使用己烷70%及DCM溶劑系統（4 g正相RediSep 急驟管柱，運行時間為50 min，流速為18 ml/min)純化殘 留物以提供化合物 1-2。（TLC，Rf==0.35，5% Me〇H/ DCM)。4 NMR (400MHz，DMSO-d6) 8.01(m，2H)，7 64(m， 2H)，3.39(m，2H)，7,49(m，1H)，7.35(t，J=8.23Hz，1H)， 7·11(πι，2H)，6.22(m，1H)，ESI/MS m/z 333·0 (M+H)+。 N4-(3 -氣-4-象苯基）-N2-(4 -嗎琳基苯基）嚷咬_2,4_二胺 (化合物1-3)
向 2-氣·Ν-(3-鼠-4-氟苯基）。密°定-4-胺（7) (60 mg，0.232 mmol)於2-丙醇（10 mL)中之溶液中添加4-嗎琳基苯胺（16) 129418.doc -43- 200843776 (41.4 mg，0.232 mmol)，繼之添加催化量之三氟乙酸並在 回流溫度下櫈拌過夜。藉由CombiFlash Companion使用於 DCM中之10% MeOH溶劑系統（4 g正相RediSep急驟管柱， 運行時間為40 min，流速為26 mL/min)純化粗殘留物以獲 得化合物 1-3。（TLC，Rf=0.45，10% MeOH/DCM) HPLC= 94%。W-NMR (400MHz，DMSO-d6) 8.03(m，1H)，7.90(m，
1H)，3.39(m，2H)，7.31(d，J=8.54Hz，2H)，6.98(d，J=8.55Hz， 2H)，6,33(d，J=6.83Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.10(s，4H) ESI/MS m/z 400.1 (M+H)+。 N4-(3-氣-4-氟苯基）-N2_(4-(4-曱基六氫吼嗪-1-基）苯基) 嘧啶-2,4-二胺（化合物1-4)
將於1-丁醇中之2-氣-N-(3-氣-4-氟苯基）嘧啶-4-胺（7) (100 mg，0.387 mmol)、4-(4-曱基六氫°比唤-1-基）苯胺 (17)(74.1 mg，0.387 mmol，購自 Apollo Scientific，UK)、 DIPEA (2 mL，11 ·48 mmol)、及二甲基胺基吡啶（DMAP) 回流過夜。TLC (6% MeOH/DCM)顯示反應完成。濃縮並 實施 CombiFlash 純化（4 g，DCM 至 100% EtOAc)以提供 7 mg化合物1-4，其在填钥酸染色下為紫色。產率為48%。 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) 9.45(s，1H)，8.98(s，1H)， 8.08(m，1H)，7.98(d，J=4.5Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.30(t， 129418.doc -44- 200843776 J=9.2Hz，1H)，6.86(d5 J=8.9Hz，2H)，6.10(d，J=5.8Hz，1H)， 3.04(m，4H)，2.43 (m，4H)，2.20 (s，3H)。ESI/MS m/z 413.3 (100%)，415.2 (33%) 〇 N4-(3_氣-4_氟苯基）-N2-(4-曱氧基_3-(3_(4-甲基六氫吡 嗪-1-基）丙氧基）苯基）嘧啶-2,4-二胺（化合物1-5)
向2-曱氧基-5-硝基苯酚（18) (2 g，11.82 mmol)、3-氯丙 基溴化物（2.234 g，23.65 mmol)於二曱基甲醯胺（DMF) (20 mL)中之混合物中添加K2C03 (3.27 g)並將所得反應混合物 加熱至80°C，保持3 h。TLC (EtOAc)顯示反應完成。隨後 將該反應混合物分配於水（100 mL)與乙酸乙酯（150 mL)之 間。用飽和NaHC03及水洗滌有機層，隨後經MgS04乾燥 並過濾。濃縮溶液以提供淺黃色固體狀19 (3.9 g)。向19 (1.5 g，6· 11 mmol)中添加於20 mL 1，4-二°惡烧中之N-曱基 六氫σ比唤及鐵化納（1.373 g，9.16 mmol)，並將所得反應混 合物加熱至100 °C，保持30 hr。濃縮橙色混合物以移除 1，4-二噁烷並隨後用50 mL乙酸乙酯稀釋。在攪拌0.5 h 後，將其過濾以移除鹽。用NaOH溶液（20 mL)及水（3 X 20 mL)洗滌有機層。經MgS04乾燥並濃縮以得到橙色油狀化 129418.doc -45- 200843776 合物 20 (1.00 g)。！H-NMR (400 MHz，CDC13) 7.90(dd， Jl=2.3Hz? J2=8.9Hz，1H)，7.75(d, J=2.3Hz5 1H)，6.88(d， J=8.8Hz，1H)，4·14(ηι，2H)，3.94(s，3H)，2.58(m，10H)， 2.43(br-s，3H)，2.03(m，2H) 〇
使化合物20在10% Pd/C存在下於異丙醇中在Parr振盪器 中氫化5 hr。TLC (15% MeOH/DCM)顯示反應完成。藉助 矽藻土過濾並濃縮以提供褐色油狀化合物21 (1 g)。 NMR (400MHz，CDC13) 6.68(d，J=8.2Hz，1H)，6,30(d， J=2.4Hz? 1H)，6.20(dd，Jl=2.4Hz，J2 = 8.2Hz，1H)，3.99(t， J=6,5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.46(s，3H)，2.55(br-m，10H)， 2.32(s，3H)，2.01(m，2H) 〇 將於 TFA (1 mL)及 2-丙醇（10 mL)中含有 21 (100 mg， 0.387 mmol)及 7 (108 mg，0.387 mmol)之反應混合物回流 過夜。TLC (6% DCM/MeOH)顯示7完全消耗。濃縮反應混 合物並再溶解至MeOH中。經添加NaOH驟冷TFA。濃縮並 實施 CombiFlash純化（4 g，DCM至 15% MeOH/DCM)以提供 219 mg褐色發泡體狀化合物1-5。W-NMR (400MHz， DMSO-d6) 9.49 (s，1H)，9.01(s，1H)，8.04 (m，1H)，8.00 (d， J=5.8Hz，1H)，7.4(br-s，1H)，7.29(t，J=9.3Hz，1H)，7.20(m， 2H)，6.85(d，J=8.8Hz，1H)，6.13(d，J=5.8Hz，1H)，3.86 (t， J=6.15Hz? 2H), 3.88(s，3H)，2.48(s，8H)，2.35(s，3H)， 1.83(m，2H)。ESI/MS m/z，501.2 (100%)，503.3 (33%)。 N4-(3-氣-4-氟苯基）-N2-(6-(三氟甲基）吼啶-3-基）嘧啶-2,4-二胺（化合物1-6) 129418.doc • 46- 200843776 N=\
向7 (100 mg，0·387 mmol)及5-胺基-2-(三氟甲基）吡啶 (22) (62.8 mg，0.387 mmol)於 2-丙醇（10 mL)中之混合物中 添加TEA並將反應混合物回流24 h。TLC (EtOAc，Rf=0.3) 顯示反應完成。濃縮該混合物以移除異丙醇並將其再溶解 至甲醇中。添加NaOH以中和TF A。進一步濃縮並實施 CombiFlash 純化（4 g，己烧/EtOAc 15% 至 90%，50 min)以 提供 106 mg 固體狀化合物 1-6。1H-NMR (400MHz, CDC13) 8.69(s，1H)，8.42(d，J=8.5Hz，1H)，8.11(d，J=5.4Hz，1H)， 7.59(m，1H)，7.53(m，1H)，7.15(m，3H)，6.49(s，1H)，6.19(d， J=5.5Hz，1H) ° ESI/MS m/z，384.0(100%)，386.0(33%) ° 2-(3-(2-(4-(4-甲基六風0比唤-1-基）苯基胺基）喊咬-4-基胺 基）苯基）乙腈（化合物1-7)
將化合物 12 (100 mg，0.409 mmol)及 17 (78 mg，0.409 mmol，Apollo Scientific，UK)溶解於 10 mL 2 -丙醇中並添 加TEA (1 mL)。將所得反應混合物回流過夜。TLC (20% MeOH/DCM，Rf=0.2)顯示反應完成。添加NaOH並形成一 些白色沉澱。濃縮並實施CombiFlash純化（0〜25% MeOH/ 129418.doc -47- 200843776 DCM)以提供白色固體狀化合物卜7 (186 mg)。iH-NMR表 明裏面可能有一些苯胺。產率為114%。lH_NMR (400MHz， CD3OD) 7.88(d，J=6.1Hz，1H)，7.79(S，1H)，7.44(m，3H)， 7.27(t，J=7.86Hz，1H)，7.00(m，3H)，6.15(d，J=6.1Hz，1H)， 3.75(s，2H)，3.27(m，4H)，2.96(m，4H)，2.59 (s，3H)。 ESI/MS m/z，400,1(100%)。 2-(3-(2-(4-甲氧基-3-(3-(4-甲基六氫。比嗪·1_基）丙氧基） 苯基胺基）嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（化合物1-8)
向 12 (100 mg，0.409 mmol)及 21 (114 mg，0.409 mmol) 於2-丙醇（10 mL)中之混合物中添加TFA，並將其回流過 夜。TLC (20% MeOH/DCM，Rf=〇.l)顯示反應完成。添加 NaOH導致產生白色沉澱。濃縮並實施Combiflash純化（〇至 25% MeOHiDCM)以提供固體發泡體狀化合物1-8 (236 mg)。iH-NMR (400MHz，CD3OD): 7.90(d，J=5.8Hz，1H)， 7.78(s，1H)，7.45(d，J=8.2Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.98(m， 3H)，6.16(d，J=6.2Hz，1H)，3.91(t，J=5.8Hz，2H)，3.84(s， 3H)，3.74(s，2H)，3.34(s，2H)，2.71(br-m，2H)，2.56(s，3H)， 1.96(m，2H) o ESI/MS m/z，488.2(100%) ° N4-(3·氣-4-氟苯基）-N2_(4-(三氟甲基）苯基）喊咬-2,4-二 胺（化合物1-9) 1294I8.doc -48 - 200843776
向 7 (60 mg，0.232 mmol)及 14 (37·5 mg，〇·232 mmol)於 2-丙醇（7 mL)中之混合物中添加TFA，並將其回流過夜。 TLC (6% MeOH/DCM，Rf=0.15)顯示反應完成。添加 NaOH以中和TFA。濃縮粗物質並實施CombiFlash純化（4 g，0至10% MeOH/DCM，50 min)以提供白色固體狀化合 物 1-9 (70 mg)。4 NMR (400MHz，CD3OD) 7.99(d，
J=5.8Hz, 1H), 7.95(dd, 1^2.7Hz, J2=6.8Hz? 1H)? 7.79(d, J=8,5Hz，2H)，7.53(d，J=8.5Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.17(t， J=8.9Hz，1H)，6.23(d，J=5.8Hz，1H)。ESI/MS m/z，383.1 (100%), 385.1(33%) 〇 2-氣-5-(2-(4-(4-甲基六氫11比嘻-1-基）苯基胺基）喊咬-4-基 胺基）苄腈（化合物1-10)
將 9 (60 mg，0.241 mmol)與 17 (46.2 mg，0.241 mmol， Apollo Scientific，UK)之混合物溶解於i〇 mL 2·丙醇中並 添加催化量之TFA。將所得混合物回流過夜。TLC (20% MeOH/DCM，Rf=0.1)顯示反應完成。添加Na〇H以中和 TFA。濃縮並實施CombiFlash純化（4 g正相RediSep急驟管 柱，運行時間為40 min，流速為26 mL/min，0〜20% 129418.doc -49- 200843776
MeOH/DCM)以提供白色固體狀化合物1-10 (82 mg， 84%)。！H NMR (400MHz，CD3OD) 8.35(m，1H)，7.92(d， J=5.8Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.40(d，J=8.9Hz，2H)，7.23(t， J=9.8Hz，1H)，7.01(d，J=9.2Hz，2H)，6.12(d，J=5.8Hz，1H)， 3.23(m，4H)，2.70(br-s，4H)，2.40(s，3H)。ESI/MS m/z 404,1 (M+H)。 2-(3-(2-(3_l-4-(4-甲基六氮ϋ比嗓-1-基）苯基胺基）嘲咬_ 4-基胺基）苯基）乙腈（化合物1-11)
將 12 (60 mg，0.245 mmol)及 3 -氣-4-(4 ·曱基六氫 σ 比嗓-1-基）苯胺（23)(51.3 mg，0.245 mmol，購自 Apollo Scientific， UK)於2-丙醇（7 mL)及催化量之TFA中之混合物回流過夜。 TLC (20% MeOH/DCM，Rf=0.2)顯示反應完成。添加 NaOH產生白色沉澱。濃縮並實施CombiFlash純化（4 g， 0〜20% MeOH/DCM)以提供白色固體狀化合物1-11 (115 mg) 〇 NMR (400MHz，CD3OD) 7.93(d，J=6.1Hz，1H)， 7.73(s，1H)，7.61(dd，J^/Hz，J2=4.7Hz，1H)，7.53(d， J=7.8Hz，1H)，7,32(t，J=8.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.9Hz，1H)， 7.00(m，2H)，6.20(d，J=5.8Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.16(br-s， 4H)，2.92(br-s，4H)，2.56(s，3H)。ESI/MS m/z 418·1 (M+H) 〇 129418.doc 50- 200843776 2-(3-(2-(6_(4_曱基六氫1»比嗓-1-基）11比咬-3-基胺基）喊咬-4-基胺基）苯基）乙腈（化合物1-12)
將12 (60 mg，0.245 mmol)及6-(4 -甲基六氫°比嗓-1 -基）°比 咬-3-胺（24)(47,1 mg，0.245 mmol，購自 Bionet Building blocks，UK)於2-丙醇（7 mL)及催化量之TFA中之混合物回 流 24 hr。TLC (20% MeOH/DCM，Rf=0.1)顯示反應完成。 添加NaOH以中和TFA。濃縮並實施CombiFlash純化（4 g， 0〜2〇% MeOH/DCM)以提供固體狀化合物1-12 (97 mg)。產 率為 99%。4 NMR (400MHz，CD3OD) 8.35 (d，J=2.7Hz, 1H)5 7.88(d5 J=6.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(dd, 7Hz? J2=9.2Hz，1H)，7.37(d，J=8.5Hz，1H)，7.27(t，J=7.9Hz，1H)， 7.01(d， J=7.5HZ， 1H)， 6.88(d， J=9.2Hz， 1H)， 6.16(d, J=5.8Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.61(br-s，4H)，2.87(br-s，4H)， 2.56(s，3H) 〇 N4-(3•氣_4·氟苯基）-N2-(6-(4_f基六氫啦嗪-1-基比啶-3-基）嘧啶-2,4-二胺（化合物1·13) Cl，Ν、Ν Η 7
129418.doc -51 - 200843776 將 7 (60 mg，0.232 mmol)及 24 (44·7 mg，0.232 mmol)於 2-丙醇（7 mL)及催化量之TFA中之混合物回流24 hr。TLC (20% MeOH/DCM)顯示反應完成。添加NaOH，濃縮該混 合物並實施 CombiFlash 純化（4 g，100% DCM 至 25〇/〇
MeOH/DCM)以提供白色固體狀化合物1-13 (86.7 mg)。產 率為 90°/。。NMR (400MHz，CD3〇D) 8.23(d，J=2.4Hz， 1H)，7.92(m，1H)，7.90(d，J=5.8Hz，1H)，7.82(dd，Jl=9.2Hz， J2=2.7Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.12(t，J=8.9Hz，1H)，6.88(d， J=9.2Hz，1H)，3.61(br-s，4H)，2.90(m, 4H)，2.59(s，3H) ESI/MS m/z 414.1 (M+H)。 N4-(3-氣-4-襄苯基）-Ν2·(3-氣-4-(4-甲基六風11比嗓-基）本 基）嘧啶-2,4-二胺（化合物1-14)
將 7 (60 mg，0.232 mmol)及 23 (48.7 mg，0.232 mmol)於 2-丙醇（7 mL)及催化量之TFA中之混合物回流24 hr之後 TLC (20% MeOH/DCM，Rf = 0.1)顯示反應完成。在於室 溫下3天後，形成一些白色固體（103 mg)。過濾且W NMR 表明該產物為TFA鹽。添加NaOH並濃縮該混合物並藉由 CombiFlash Companion(4 g，DCM至 25% MeOH)純化以提 供白色固體狀化合物1-14 (88.8 mg)。產率為89%。巾 NMR (400MHz，CD3OD) 7·90(πι, 2H)，7、47(m，2H)，7.27(dd， 129418.doc -52- 200843776
Jl=9.6Hz，J2=2.4Hz，1H)，7.14(t，J=6.4Hz，1H)，6.99(t， J=9.6Hz，1H)，6.15(d，J=5.8Hz? 1H)，3.10(br-s，4H)， 2.75(br-s，4H)，2.43(s，3H)。ESI/MS m/z 431.0 (M+H)。 (4-(4-(3-氣-4_氟苯基胺基）嘧啶-2-基胺基）苯基）(4-甲基 六氫吡嗪-1-基）甲基酮（化合物1-15)
2-丙醇 1-15
將 4-石肖基苯甲酿氯（25) (1 g，5.39 mol)於 CH3CN (50 mL) 中之溶液用1-曱基六氫吡嗪（26)於10°C下處理1〇 min。將 反應混合物再攪拌1 h，繼之添加TEA (1.49 mL，2 eq)並 再攪拌半小時。用冰冷水（150 mL)稀釋該反應混合物並用 EtOAc (4x 150 mL)萃取。經MgS04乾燥有機層並濃縮以得 到1.1 g(82%產率）黃色固體狀（4-甲基六氫吼嗪-1-基）(4-硝 基苯基）甲基酮 27。TLC : 10% MeOH/DCM，Rf=0.6。 NMR (400MHz，CDC13) 8.28(d，J=8.5Hz，2H)，7.56(d， J=8.5Hz，2H)，3.88(bi-s，4H)，3.46(br-s，4H)，2.40(s，3H) ESI/MS m/z 250.0 (M+H)。 將於20 mL乙醇中之含有（4-曱基六氬吼嗪-L·基）（‘硝基 苯基）甲基酮（27)(200 mg，0.802 mmol)及 10% Pd/C (60 129418.doc -53- 200843776 mg)之混合物在H2 (60 psi)下振盪4 hr。在反應完成並過濾、 後，濃縮提供淺黃色油狀28(83.8 mg，產率為48%)。4-NMR (400MHz，CD3OD) 7.19 (dd，Jl=2.0Hz，J2 = 6.5Hz， 2H)，6.68(dd，Jl=2.7Hz，J2=6.5Hz，2H)，3.64(br-s，4H)， 2.44(br-s，4Ή)，2.31(s，3H) ESI/MS m/z 220.0 (M+H)。
將 7 (50 mg，0.194 mmol)及 28 (33 mg，0.150 mmol)於 2-丙醇（5 mL)及催化量之TFA中之混合物在150°C下微波處理 1 h。TLC顯示反應完成。HPLC表明可能有新的大斑點。 CombiFlash 純化（4 g，DCM 至 15% MeOH/DCM)提供 32 mg 半固體狀化合物 1-15。W-NMR (400MHz，CD3OD) 7.98(d， J=6.15Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.72(d，J=8.54, 2H)，7.36(dd， Jl=2.0Hz，J2 = 6.8Hz，2H)，7.19(dd，Jl=2.0Hz，J2 = 8.8Hz， 2H)，6.21(d，J=6.1Hz，1H)，3.65(br-s，4H)，2.48(br-s，4H)， 2.34(s，3H) ESI/MS m/z 441.2 (M+H)。 2-(3-(2-(4-(4-環己基六氫。比嗪-1-羰基）苯基胺基）嘧啶·4-基胺基）苯基）乙腈（化合物1-16)
將12 (50 mg，0.204 mmol)、（4-胺基苯基）（4-環己基六 氫吡嗪基曱基酮（29) (58.7 mg，0.204 mmol)於2-丙醇（5 mL)及催化量之TFA中之混合物回流24 h。添加NaOH且 TLC (10% MeOH/DCM)顯示存在一些起始材料及額外新斑 點。濃縮並實施CombiFlash純化（4 g，DCM至15% MeOH/ 1294l8.doc -54- 200843776 DCM)以得到褐色固體狀化合物1-16 (95 mg)。4 NMR (400MHz，CD3OD) 7.99(d，J=5.8Hz，1H)，7.73(m，3H)， 7.55(d，J=8.2Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.05(d，J=7.9Hz，1H)， 6.24(d，J=6.2Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.699br-s，4H)，2.75(br-s，4H)，2.48(br-s，1H)，1.95(br-s，2H)，1.83(br-s，2H)， * 1.65(d? J=13.0Hz? 1H)5 1.29(br-s, 4H) ESI/MS m/z 496.1 • (M+H)。 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫吼嗪-1-羰基）苯基胺基）嘧啶-4-基 ® 胺基）苯基）乙腈（化合物1-17)
將 12 (50 mg，0.204 mmol)及 28 (44.8 mg，0.204 mmol) 於2-丙醇（5 mL)及催化量之TFA中之混合物回流24 h。添 加NaOH且TLC (10% MeOH/DCM)顯示存在一些起始材料 及新化合物斑點。濃縮並實施CombiFlash純化（4 g，DCM 至15% MeOH/DCM)以得到黃色固體狀化合物1-17 (52 mg)。NMR (400MHz，DMSO-d6) 9.53(s，1H)，9.40(s， 1H)，8.06(d，J=5.8Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.58(s，1H)， 7.31(m，3H)，6.98(d，J=7.1Hz，1H)，6.27(d，J=5.5Hz，1H)， 4.02(s，2H)，3.48(br-m，4H)，2.42(br-m，4H)，2.28(br-s，3H) ESI/MS m/z 428.2 (M+H)。 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫1*比唤-1-基）_3-(二氣甲基）苯基胺 基）嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（化合物1-18) 129418.doc -55- 200843776
使 12 (50 mg，0.204 mmol)及 4-(4-曱基六氫吼嗓-1-基）-3-(三氟曱基）苯胺（29) (46.6 mg，0.409 mmol)於 2-丙醇（5 mL)及催化量之TFA中之混合物經受130°C下之微波條件 2.5 h。TLC證實存在新斑點。藉由添加NaOH驟冷該反應 混合物，濃縮並藉由CombiFlash(4 g C-18，5%至100%水/ CH3CN)純化，並藉由HPLC檢驗餾分。合併純淨餾分並濃 縮以得到4.5 mg灰白色固體狀化合物1-18。11^]^11- (300MHz，CDCl3-CD3OD) 7.62(d，J=6.0Hz，1H)，7.50(s， 1H)，7.46(d，J=9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7,02(m，2H)，6,70(d， J=7.2Hz，1H)，5.89(d，J=5.8Hz，1H)，3.45(s，1H)，3.35(s， 1H)，3.03(s，2H)，2.61(s，4H)，2.29(s，4H)，2.05(s, 3H)。 ESI/MS m/z 468.36 (M+H) 〇 實例4 代表性化合物之鹽形式 化合物1-11及1-18之代表性鹽形式（即，HC1鹽、硫酸 鹽、甲磺酸鹽（mesylate)及苯磺酸鹽（besylate)形式）係按萌 以下程序製備且列示於下表2中。 2 (3-(2_(3-氟_4-(4_甲基六氫。比嗓基）苯基胺基）喷唆基 胺基）苯基）乙腈二鹽酸鹽（化合物1-11 2HC1) 129418.doc -56- 200843776 將化合物1-11 (2.06 g)懸浮於125 mL 2·丙醇中。添加濃 HC1 (2.47 mL，6 eq)。加熱該混合物直至獲得澄清溶液。 在將該溶液冷卻至室溫後，將其移至-20°C冷;東機中。3天 後，在氬氣下過濾並用醚洗滌以提供1.823 g黃色粉末狀化 合物1-11之雙HC1鹽，產率為70%。 2-(3-(2-(3-氣-4-(4-甲基六氫11比唤·1·基）苯基胺基）,咬_4_基 胺基）苯基）乙腈硫酸鹽（化合物1-11硫酸鹽） 將350 mg化合物1-11溶解於35 mL丙酮中，並添加0.122 mL (2.5 eq) Ηβ〇4。迅速形成沉澱。將該混合物在室溫下 儲存過夜。過濾提供394 mg黃色吸濕性粉末。將該固體懸 浮至乙醇中達1小時並過滤以提供3 5 0 mg白色粉末，產率 為 68%(非吸濕性的）。W-NMR 300MHz，CD3〇D) 7.94 (d， J二7·33Ηζ，1H)，7·76 (s，1H)，7·65 (d，J=8.3Hz，1H)，7·49 (m，2H)，7·29 (m，3H)，6·57 (d，J=7.33Hz，1H)，3.96 (s， 2H)，3·74 (t，J=12.45Hz，4H)，3.42 (m，4H)，3.12 (s，3H)， 19F-NMR (300MHz，CD3OD) -186·99Ηζ。元素分析，計算 值：C，45.02; Η，4.60; Ν，15.98; S，10.45，量測值：C， 45.68; H，4.30; N，15.96; S，9·39。 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氫吼嗪_1_基）苯基胺基）嘧啶-4-基 胺基）苯基）乙腈甲磺酸鹽（化合物1-11甲磺酸鹽）
向化合物1-1 1 (400 mg)於40 mL IPA中之溫暖溶液中添 加甲續酸（0· 186 mL，3 eq)。澄清溶液逐漸變混濁且將該 混合物在-20°C下儲存過夜。在N2下過濾殘留物並在真空 中乾燥以提供400 mg白色粉末，產率為68%。h-NMR 129418.doc -57- 200843776 (300MHz，CD3OD) 7.83(d，J=7.08Hz，1Η)，7·67 (s，1H)， 7·55 (d，/=8·55Ηζ，1H)，7·42 (m，2H)，7.19 (m，3H)，6·43 (d，t/-7·33Ηζ，1H)，3.85 (s，2H)，3·62 (d，*/=1ΐ·23Ηζ 4H) 3.37 (m，4H)，3·18 (d，《/-11.0Hz，2H)，3.04 (s，3H)，2 71(s 6H)。元素分析。計算值：c 49.25，H 5.29，N S 10.52，量測值：C 48.75, H 5.50, N 15.13, S 10.51。 2_(3·(2_(3-氟_4·(4·甲基六氫吼嗓-i-基）苯基胺基）嚷咬·4基 胺基）苯基）乙腈苯磺酸鹽（化合物1_11苯績酸鹽） 向化合物1-11 (400 mg)於30 mL乙醇中之溶液中添加苯 磺酸（455 mg，3 eq)。形成澄清溶液之後迅速出現白色沉 澱。將殘留物在A下過濾過夜並在真空中乾燥以提供52〇 mg 白色固體，產率為 74%。h-NMR (300MHz，CD3〇D_ CDC13) 7.93 (m，3H)，7.82 (d，/=7·08Ηζ，1H)，7.66 (s，1H)， 7.49M，5H)，7.27 (d，J=7.33Hz，1H)，7.21 (d，J=9.〇4Hz 1H)，7.04 (t，J=7.3Hz，1H)，6·49 (d，>7·32Ηζ，1H)，3_85 (s， 2H)，3·67 (d，J=10.2Hz，2H)，3·63 (d，J=11.7Hz，2H)，3.39 (s，4H)，3.03(s，3H)。元素分析，計算值：c 57.28, H 4.94, N 13.36，S 8.74，量測值：C 57.06，Η 4.86，N 13.20，s 8.66 〇 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫吼嗪小基）-3-(三氟曱基）苯基胺基） 嘧啶-4-基胺基）苯基)乙腈鹽酸鹽（化合物1-18 HCI) 化合物1-18 (500 mg)難以完全溶解至40 mL IPA中。然 而’在添加HC1 (0.446 mL，5 eq)並加熱後，獲得澄清黃 色溶液。將該溶液冷卻至室溫並移至-20°C冷凍機中達兩 129418.doc -58- 200843776 天。過濾並在真空中乾燥以提供570 mg粉末，產率為 84%。W-NMR (300 MHz，CD3OD) 7·87 (d，J二7·32Ηζ，1H)， 7.81 (s，2H)，7.60 (m，3H)，7·36 (m，1H)，7·22 (d，J=7.82Hz， 1H)，6.48 (d? J=7.33Hz, 1H)，3.89 (m，3H)，3.60 (d， J=7.57Hz5 2H)，3.25 (m，4H)，2.99 (s，3H)51.14 (d5 /=6·35Ηζ，6H，IPA)。元素分析，計算值·· C，53.17; H， 6·06; N，15.50; Cl，11·21，量測值：C，53·27; H，6·37; N， 14.84; Cl，10.81。 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫哺嗪小基）-3-(三氟甲基）苯基胺基） 嘧啶-4-基胺基)苯基）乙腈硫酸鹽（化合物^；^硫酸鹽） 向化合物1-18 (400 mL)於50 mL IPA中之溶液中添加 H2S〇4 (0.137 mL，3 eq)。迅速形成沉澱。在過濾整 個週末以提供407 mg黃色粉末，產率為68%。 (300 MHz，CD3OD) 7·89 (d，J=7.32Hz，1H)，7·78 (m，2H)， 7.60 (m5 3H)，7·36 (t，/=7·32Ηζ，1H)，7.22 (d，/=7·08ΗΖ， 1H)，6·48 (d，J=7.33HZ，1H)，3·87 (s，2H)，3.60 (d，扣7,1Hz， 2H)，3.27 (m，4H)，3,21 (s，3H)。元素分析，計算值：c， 44·15; Η，4·65; N，14.13; S，9·24，量測值：c，44.20; Η 4·65; Ν，13.98; S，9·16 〇 2-(3-(2-(4-(4_甲基六氫啦嗪-^基）·％(三氟曱基）苯基胺基） 喊咬4·基胺基）本基）乙腈甲績酸鹽（化合物U8甲績酸農） 向化合物1-18 (400 mg)於20 mL丙酮中之溶液（幾乎澄 清）中添加甲磺酸（0.139 mL，2.5 eq)。該溶液變得混濁。 將混合物在-2(TC下儲存整個週末。傾倒出丙酮。洗滌固 129418.doc •59- 200843776 體並在真空中乾燥以得到429 mg黃色粉末，產率為74%。 iH-NMR (300 MHz, CD3OD) 7.88 (d, J=7.33Hz, 1H)? 7.78 (m，2H)，7.59 (m，3H)，7·35 (t，J=7.32Hz，1H)，7.22(d， J=7.08Hz，1H)，6.48 (d，J=7.33Hz，1H)，3.86 (s，2H)，3.60 (d，J=7.57Hz，2H)，3·27 (m, 4H)，2.99 (s，3H)，2.72 (s， 6H)。元素分析計算值：c，46.08; H，5.06; N，14.47; S， 9.46，量測值：C，46.08; H，4·93; N，14.16; S，10.25。 2-(3·(2_(4-(4-甲基六氫nb嗓-1-基）_3_(三氣甲基）苯基胺基） 嘧咬_4_基胺基）苯基）乙腈苯續酸鹽（化合物1_18苯續酸鹽） 向化合物1胃18 (400 mg)於IP A (3 0 mL)中之熱懸浮液中添 加苯磺酸（406 mg，3 eq)。將其在室溫下冷卻並在_20。(：下 儲存過夜。在N2中過濾得到5 16 mg黃色粉末，產率為 72%。W-NMR (300 MHz，CD3OD) 7.81(m，7H)，7.58(m， 3H)，7.43(m，7H)，7·19 (d，J=7.57Hz，1H)，6·47 (d，J=7.33Hz， 1H)，3.84 (s，2H)，3·58 (d，2H)，3.23 (m，5H)，2·97 (s，3H)， 19F-NMR (300Mz，CD3OD) -126.58。元素分析計算值：C， 51.60; H，5·05; N，11.70; S，7.65，量測值：C，51.57; H， 4.96; N，10·98; S，7·6卜 129418.doc 60- 200843776 表2代表性鹽形式
化合物編號 結構 Ml 2HC1 Ψ 二 0 H2° tjj 化學式：C23H3GC12FN702 分子量：526.43 1-11硫酸鹽 〔N〕 2H2S〇4 、Μ’ 化學式·· c23h28fn708s2 分子量：613.64 1-11曱磺酸鹽 又 1 j〇un 叫 N N v v ώ H γ f 2ch3so3h 〇 化學式:c25h32fn6o6s2 分子量：609.69 1-11苯磺酸鹽 mCN HN N N ^ H 〇、、〇H ft σ； 化學式：c35h36fn706s2 分子量：733.83 129418.doc • 61 - 200843776
化合物編號 結構 1-18 2HC1 j κ 〔N〕2CH3CH(OH)CH3 N 1 化學式：c28h38ci2f3n7o2 分子量：632.55 1-18碎L酸鹽 (S H 0.5(CH3)2CHOH T cf3 2H2S〇4 化學式：c25.5h32f3n708.5s2 分子量：693.69 1-18甲磺酸鹽 h2。 〔N〕 2CH3S03H 1 化學式：c25h34f3n6o7s2 分子量：677.72 1-18苯磺酸鹽 *V^CF3 〇Γό 3H20 〔:〕〇r5〇〇H 1 化學式：C36H42F3N709S2 分子量：837.89 實例5 代表性化合物之活性 A. JAK2激酶抑制分析 可用以測定JAK2激酶活性之一個例示性方式係在活體 外JAK2激酶反應後，定量溶液中ATP剩餘量，例如 •62- 129418.doc 200843776
Kinase-Glo 分析套組（Promega公司，Madison，WI)。激酶 反應後之溶液中ATP剩餘量係用作螢光素酶之受質，來催 化螢光素形成氧基螢光素加上一個光之光子。因此，由化 學發光檢測儀（Luminoskan Ascent Instrument)(Thermo Electron公司，Milford，MA)所讀取之發光信號與激酶反 應後之ΑΤΡ含量具相關性，且與激酶活性量具逆相關性。 該分析可有效測定激酶抑制劑對JAK2激酶之IC5G值。在白 色、平底96孔板中以二重覆之50 μΐ體積進行該等分析。將 抑制劑添加至含IX激酶緩衝劑、6 μΜ ΑΤΡ、62.5 μΜ JAK2特異性受質、30 ng活性JAK2酶、及水之介於微莫耳 至毫微莫耳濃度範圍之連續稀釋溶液中。將該溶液在30攝 氏溫度下於360 rpm下培育兩小時。培育後，將50 μΐ Kinase-Glo試劑添加至每一孔（包括所有陽性及陰性對照 孔）中，並在室溫下培育1 5分鐘。隨後藉由化學發光檢測 儀（Luminoskan Ascent Instrument)讀取該板並用 Ascent軟 體2.6版顯示結果。隨後可計算每一所測試抑制劑之IC50 值。 亦可利用放射量測分析（即，KinaseProfilerTM及 IC50ProfilerTM* 析設施（Millipore-Upstate，Dundee，UK)) 來測試化合物。簡言之，在單一濃度下（用於單點篩選）或 數個濃度下（用於IC5G值測定）於經放射標記之ATP存在下 測試化合物對重組JAK2酶之抑制。 最近，JAK2 V617F突變同型異構體由於其在腫瘤性轉 化方面之作用而變得突出。因此，亦可使用Selectscreen™ 129418.doc -63 - 200843776 分析設施（Invitrogen公司，Carlsbad，CA)來測試化合物， 其包括JAK2之野生型及V617F突變同型異構體二者。該等 酶包括該蛋白之JH1及JH2同源區域二者，且僅在胺基酸第 6 1 7位處不同。 B· 基於細胞之JAK2激酶抑制劑分析 基於細胞培養之分析可用以評價本發明化合物抑制一或 多種細胞活動（例如癌細胞生長及/或存活）之能力。可自美 國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection) (ATCC)及其他來源獲得許多癌細胞系。簡言之，將細胞 接種至經組織-培養物處理之不透明白色板（Thermo Electron，Vantaa，Finland)之96-孔中，端視細胞增殖速度 密度介於600與14000個細胞/孔之間，於100 μΐ適當生長培 養基（由ATCC確定）中。隨後將細胞暴露至適當濃度之藥 物下並在藥物存在下使細胞生長9 6小時。此後，向每一孔 中添加 100 μΐ Cell-Titer-Glo 試劑（Promega 公司， Madison，WI)。隨後將板在室溫下振盪2分鐘以使細胞裂 解並在室溫下將板培育10分鐘以穩定發光信號。與自 Promega之Kinase-Glo分析試劑類似，該試劑含有螢光素酶 及其受質螢光素二者。藉由細胞裂解物中之ATP激活之螢 光素酶催化螢光素轉化至氧基螢光素，該反應產生光。所 產生光的量與細胞裂解物中ATP的量成比例，而細胞裂解 物中ATP的量本身與細胞數量成比例並給出細胞增殖指 數。 為檢測細胞培養物中JAK2酶之特異性抑制，亦可實施 129418.doc -64- 200843776 西方墨點分析。為此，將已使用潛在JAK2抑制劑處理之 細胞用專用於蛋白分離及保存之緩衝劑（1%>1〇1^(^4?-40、120 mM NaC卜 3 0 mM Tris pH 7.4、1:100蛋白酶抑制 劑混合劑（Cocktail) III [Calbiochem/EMD Biosciences]、 1:100碟酸酶抑制劑混合劑1 [Sigma_Aldrich，Saint Louis ’ MO]、1:100填酸酶抑制劑混合劑2 [Sigma-Aldrich，Saint Louis，MO])裂解。隨後使用BCA蛋白質分 析套組（Pierce)對該等裂解物中之蛋白質濃度實施定量。 將已知量之蛋白質（例如50 pg)裝載至10% SDS-聚丙烯醯 胺凝膠上並經歷還原變性SDS-PAGE。將經電泳之蛋白質 轉移至硝酸纖維素膜上，隨後用STAT5、pSTAT5 (Tyr 694)、STAT3、及pSTAT3 (Tyr 705)抗體對其進行探測。 因為STAT5及STAT3分別在酪胺酸694及酪胺酸705處為 JAK2之受質，因此量測經處理之細胞中該等位點處磷酸 化的量可提供一種可評價JAK2抑制劑功效之手段。 C · JAK2激酶特異性活性數據 如JAK2抑制劑一樣，在介於300 nM與10 nM之間之稀釋 範圍内篩選編號為1-4、1-7、1-11及1-17之化合物，利用 Cell-Titer-Glo分析測定存活百分比。每一該等化合物產生 相對於抑制劑濃度之存活百分比％，自其可計算IC5G值。 該等化合物在各種癌細胞系中產生小於10 nM之IC50值。 量測編號為1-4、1-7、1-11及1-17之化合物對JAK2激酶 之IC50值（利用Promega Kinase-Glo分析）。發現每一該等化 合物具有小於1 μΜ之IC5〇值。 129418.doc -65- 200843776 該IC5G 據顯示編號為1_4、1-7、1·11及1-17 之化合物具有小於1 μΜ之IC5〇值，同時來自使用Invitrogen SelectScreenTM篩選之化合物之數據對野生型（JAK2 WT)及 突變體JAK2激酶（JAK2 V617F)之曲線亦顯示該等化合物 具有小於1 μΜ之IC5〇值。 ^ 實例6 ， 代表性化合物調節STAT3及STAT5 A. 化合物1-4抑制STAT3及STAT5磷酸化 _ 在該實例中，顯示化合物1-4減少AGS胃癌（gastric cancer)細胞系中STAT3及STAT5之JAK2依賴性磷酸化。簡 言之，將AGS細胞鋪板於25 cm2組織培養物燒瓶中並在各 . 種濃度之化合物1-4存在下培育24小時。培育後，將細胞 裂解並分離及定量總蛋白質。對50 pg總蛋白質實施電泳 並轉移至硝酸纖維素膜上，此時使用STAT3-磷酸-Y705及 STAT5-磷酸-Y694抗體實施西方墨點分析。亦進行與總 STAT3及STAT5之比較。實施密度量測分析以定量該等經 • 處理細胞中STAT3及STAT5磷酸化的量。將磷酸-STAT3及 鱗酸-STAT5與總STAT3及STAT5進行比較並確定相對於未 • 經處理之對照細胞STAT磷酸化之比例。經編號1化合物處 理之細胞在低微莫耳濃度（5-10 μΜ)下展示降低之STAT3及 STAT5磷酸化水平。 Β · 化合物1 _4降低ST ΑΤ3活性 當STAT3藉由JAK2磷酸化時，其形成同型二聚體並轉移 至細胞核中以實現與細胞增殖有關之許多靶基因之轉錄。 129418.doc -66- 200843776 將AGS胃癌細胞接種至96孔板上，並在5 μΜ化合物1-4存 在下培育1、5或24小時。培育後，將細胞用STAT3 HitKit (Thermo-Fisher)染色並使用Array Scan VTi高含量篩選儀器 (Thermo-Fisher)上之 Molecular Translocation BioApplication 進行檢測。將細胞核假染色為藍色（Hoechst)並將STAT3假 染色為綠色（FITC)。 在未經處理之細胞中，發現相當程度之STAT3在細胞核 中，表明STAT3經磷酸化、具有活性且誘導轉錄。然而， 在經化合物1-4處理之細胞中，STAT3染色被限制在細胞 核外部，表明其未經磷酸化且不具有活性，此係所預期之 JAK2抑制劑效果。與未經處理樣品中之成核STAT3含量相 比，在經化合物1-4處理後24 h成核STAT3減少大於50%。 C·化合物1-4及1-7降低表現jak2 (V617F)之細胞中之 STAT5磷酸化
在該實例中，演示化合物1 -4、1 -7、1 -11及1-17降低表 現JAK2之V617F突變體之細胞中STAT5之JAK2依賴性磷酸 化。簡言之，將HEL細胞鋪板於25 cm2組織培養物燒瓶中 並在各種濃度之編號為1或2之化合物存在下培育24小時。 培育後，將細胞裂解並分離及定量總蛋白質。對50 pg總 蛋白質實施電泳並轉移至硝酸纖維素膜上，此時使用 STAT5-磷酸-Y694抗體實施西方墨點分析。與總sTAT5進 行比較。實施密度量測分析以定量該等經處理細胞中 STAT5磷酸化的量。自該分析可得，化合物1_4之EC5G值經 測定為299 nM，化合物1-7為4 nM，化合物1-11為65·8 nM 129418.doc -67- 200843776 且化合物1-17為266 nM。 本祝明書中所提及及/或本申請案資料清單中所列示之 所有上述美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請 木外國專利、外國專利申請案及非專利出版物之全部内 容皆以引用方式併入本文中。 自上文應瞭解，雖然本文出於闡釋之目的已對本發明之 具體實施例述，但可對其實施各種修改，此並不背 離本毛明之精神及範疇。因此，本發明僅受隨附申請專利 範圍限制。
129418.doc -68-

Claims (1)

  1. 200843776 十、申請專利範圍： 1 · 一種具有以下結構（I)之化合物：
    包括其立體異構體及醫藥上可接受之鹽，其中： Z係CH或N ; W1及W2獨立為直接鍵結、-C(=C〇-或-0(CH2)n_ ; X1 及 X2獨立為-Η、-CF3、-〇CF3、-OCHF2、-〇Ch3、 -CH3、-〇H、-N〇2、-NH2、_ 素或
    其中Q係〇或N且R不存在或化係-(：1·6烷基，限制條件為χ1 或X2之一係
    γ及Υ獨立為-Η、-CN、函素或經-CN取代之ci 4烷 基，限制條件為γι及γ2不同時為_h ;且 η係1、2或3 〇 或醫藥上可接 2 ·如明求項1之化合物、或其立體異構體 受之鹽，其中Ζ係CH。 129418.doc 200843776 3·如請求項2之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中X2係鹵素。 4,如請求項3之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中Υ2係-CN、鹵素或經-CN取代之C!_4烷基。 5·如請求項3之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 ^ 受之鹽，其中Y1係-CN、鹵素、或經-CN取代之（：卜4烷 . 基。 6·如請求項2之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 • 受之鹽，其中X2係-H。 7.如請求項6之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中Y1係-CN、iS素、或經-CN取代之Cw烷 - 基。 _ 8.如請求項6之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中Y2係-CN、鹵素、或經-CN取代之Cw烷 基。 9.如請求項2之化合物，其係選自：
    ! I ch3 ch3 或其立體異構體、或醫藥上可接受之鹽。 129418.doc 200843776 10.如請求項2之化合物，其係選自：
    ch3 ch3 ch3 或其立體異構體、或醫藥上可接受之鹽。 11. 如請求項1之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中Z係N。 12. 如請求項11之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中X2係-H。 13. 如請求項12之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中Y2係-CN、鹵素或經-CN取代之Cw烷基。 14. 如請求項12之化合物、或其立體異構體、或醫藥上可接 受之鹽，其中Y1係-CN、鹵素或經-CN取代之CN4烷基。 15. 如請求項11之化合物，其係選自：
    ch3 ch3 129418.doc 200843776 或其立體異構體、或醫 16 —猶έ人 *酉梁上可接受之鹽。 a種組合物，其包含如請求項 受之賦形劑。 ' σ物與醫藥上可接 17· 一種治療JAK2蛋白_介導之疾狀以， 此需要的個體投與治療有效量 向有 18如社本s 里之如哨永項16之組合物。 18. 士 δ月求項17之方法，其中該JAK2 癌症。 白破每介導之疾病係 ***癌、 乳癌、胰腺
    19.如請求項17之方法，其中該癌症係結腸癌 睪丸癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌、胃痒 癌、白J&L病或淋巴瘤。
    129418.doc 200843776 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    129418.doc
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