CN105283454B - 作为ras/raf/mek/erk和pi3k/akt/pten/mtor通路双重抑制剂的喹唑啉和氮杂喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了新型喹唑啉和氮杂喹唑啉及其药学可接受的盐。也提供了用于制备这些化合物的方法。通过向患者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物(其中本文定义了X、Y、T和R4和R6至R8’)，这些化合物在共调控RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路上是有用的。通过这样的做法，这些化合物在治疗与RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的异常调控有关的疾病上是有效的。使用这些化合物可治疗多种病状，包括以异常细胞增殖为特征的疾病。在一个实施方案中，所述疾病是癌症。

Description

作为RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/MTOR通路双重抑制 剂的喹唑啉和氮杂喹唑啉
本申请是提交于2014年4月11日，以英语公布，并要求提交于2013年4月12日的美国临时申请第61/811,408号优先权的国际申请第PCT/US2014/033727号根据35U.S.C. §271规定的进入国家阶段，其所有内容以引用方式并入本文。
背景技术
理解癌症分子机制方面的最新进展引领了以重要信号通路为靶点的抗癌治疗剂的发现与开发。这些药剂与传统的细胞毒素剂相比，通常为患者提供具有更小毒性的更大治疗利益。但是，患者常面对不可避免的现实：由于对靶向治疗剂的获得性抗性的癌症复发。对于预先制止或处理这样的对癌症治疗的获得性抗性存在巨大的未满足的医疗需求。
两个通路，RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR在肿瘤的始发和进展中起重要作用。近期，以这两种通路为靶点的新药剂的发现与开发已极其活跃。已知 RAS/RAF/MEK/ERK通路通过RAS、RAF或MEK基因中的基因突变被异常调控，其导致增加的细胞增殖和血管生成。已在多种肿瘤中发现了这些突变。任意这些靶点的抑制被发现在临床前模型中或人体中有效地抑制肿瘤的生长。近期，已发现几种选择性抑制这些靶点之一：RAF激酶的化合物。RAF激酶的抑制剂包括威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼 (dabrafenib)、XL-281、LGX-818、CEP-32496和ARQ-736。目前威罗菲尼是FDA批准的用于治疗转移性黑素瘤患者的药物。其他的化合物处于临床开发的不同阶段，包括MEK-162、司美替尼(selumetinib)、refametinib、E-6201、pimasertib、WX-554和GDC-0973。尽管已确认了多种以RAS蛋白为靶点的化合物，但是到目前为止它们都未被FDA批准。
与RAS通路相类似的，PI3K/AKT/mTOR通路也在肿瘤中，尤其在促进肿瘤细胞存活和增殖中起重要作用。这条通路通过PI3K、AKT和PTEN基因中的基因改变被异常调控。药物开发已致力于这条通路中的几种蛋白，引起许多针对PI3K、AKT和mTOR蛋白的抑制剂的识别，并且这些抑制剂(例如坦西莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)) 中的一些已被FDA批准用于多种适应症。其他PI3K通路的抑制剂处于临床开发的不同阶段，包括PI3K抑制剂GDC-0941、PX-866、XL-147、BKM-120和BAY 80-6946、mTOR 抑制剂地磷莫司(deforolimus)、OSI-027和AZD8055、PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ-235、 XL-765、GDC-0980、GSK-2126458、PKI-587和PF-04691502以及AKT抑制剂MK-206、 GDC-0068、GSK2636771、afuresertib、rigosertib和CLR-1401。
尽管在人体中已产生一些具有前景的初步结果，但是几个上述化合物不能提供持久的应答，归因于由目标癌细胞中交替通路的激活造成的获得性耐药性。例如，使用药剂(例如坦西莫司)对PI3K通路的抑制引起RAS通路随后激活，产生不对这种药剂应答的肿瘤。相反地，RAS通路的抑制引起PI3K通路的激活。临床前数据已证明两种通路的组合抑制同时产生更强和更持续的肿瘤生长抑制功效。这种发现清楚地表明对组合治疗的需求，以克服对于单-通路抑制剂的获得性临床耐药性。已经开始了以两种药剂不同组合进行的几种临床试验，所述两种药剂中每一种抑制这两条通路中的一条。最具进展的组合临床试验处于II期(使用AZD6244(MEK抑制剂)和MK2206(AKT抑制剂))。但是，以这种方式组合两种不同的药剂可造成明显增加的毒性和更高的成本的不利因素。
因此，对于确定对两种通路具有双抑制活性的化合物存在巨大的未满足的医疗需求。
附图简要说明
图1是显示通过本文所述化合物在小鼠异种移植RKO肿瘤细胞裂解液中pERK、pS6RP、pAKT-S473和pAKT-T308的抑制的蛋白质印迹(Western blot)。
发明概述
本发明提供式(I)的化合物，其中本文定义了X、Y、T、R4和R6至R8'，还提供了包含式(I)的化合物的组合物和包含式(I)的化合物的试剂盒。
也提供的是用于共-调控RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物。在一个实施方案中，共-调控包括抑制 RAS/RAF/MEK/ERK通路。在另一个实施方案中，共调控包括抑制PI3K/AKT/PTEN/mTOR 通路。在进一步的实施方案中，共调控包括抑制RAS/RAF/MEK/ERK和 PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路。
进一步提供了用于治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病状的方法。这种方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
进一步提供的是用于治疗以由异常调控的RAS/RAF/MEK/ERK和 PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路造成的异常细胞增殖为特征的疾病的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施方案中，疾病是癌症。
通过以下本发明的详细描述，本发明的其他方面和优势将是显而易见的。
发明详述
本发明因此提供了抑制RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR两种通路的化合物。在一个实施方案中，化合物以B-RAF和mTOR为靶点。在另一个实施方案中，化合物以B-RAF和PI3K为靶点。在进一步的实施方案中，化合物以B-RAF、mTOR和PI3K 为靶点。这样的在本文中有用的化合物由式(I)涵盖：
在该结构中，X是CH或N，Y是H、任选取代的C1-C6烷基、OR1或NR2R3，以及T 是H或C1-C6烷氧基。
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的(C1-C6烷基)OH、任选取代的(C1-C6烷基)OC1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的(C1-C6烷基)NH2、任选取代的(C1-C6烷基)CO2H或任选取代的(C1-C6烷基)CONH2。
R2和R3连接以构成任选取代的杂环。
R4是任选取代的吗啉。在一个实施方案中，R4是吗啉。在另一各实施方案中，R4是取代的吗啉。在进一步的实施方案中，R4是由C1-C6烷基取代的吗啉。在又另一个实施方案中，R4是：
R7是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的杂芳基；R8是H或卤素；R8'是卤素。在一个实施方案中，R7是任选取代的芳基。在另一个实施方案中，R7是由一个或多个卤素取代的苯基。在进一步的实施方案中，R7是 在又另一个实施方案中，R7是任选取代的C1-C6烷基。在又进一步的实施方案中，R7是由一个或多个F任选取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R7是异丙基、异丁基、正丙基、乙基、正丁基、CH2CH2CH2F或CH2CH2CF3。在还进一步的实施方案中， R7是任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R7是噻吩。
式(I)中的R6是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R6是其中M是N或CR10；Q是N或CR13；Z是N或CR14；R10是H、C1-C6烷基、卤素、CN或CF3；R12至R14独立地是H、卤素、C1-C6烷基或CF3；R17是NHC(O)NHNR9、 H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2、(C1-C6烷基)-OH、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、CO(C1-C6烷基)或SO2(C1-C6烷基)；或R13和R17或R14和R17连接以构成任选地不饱和环；并且R9是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或杂芳基。在另一个实施方案中，R6是其中Z是CH或N；并且R9是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或杂芳基。R9可以是CH3、CH2CH2OH 或吡啶-4-基等。在进一步的实施方案中，R6是任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶、任选取代的吡咯[2,3-b]吡啶、任选取代的吲唑或任选取代的苯并咪唑。在还另一个实施方案中， R6是其中R10是H、C1-C6烷基或三氟甲基；并且R17是H、C1-C6烷基、 (C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH。在又另一个实施方案中，R6是其中R10、R12和R13独立地是H、卤素、C1-C6烷基、CN或CF3；并且R17是H、C1-C6烷基、 (C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH；或者R13和R17连接以构成任选地不饱和环。在另一个实施方案中，R6是其中R10是H、C1-C6烷基、卤素、CN或CF3；R12是H或者卤素；R13是H、卤素或者C1-C6烷基；并且R17是H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2或者(C1-C6烷基)-OH；或者R13和R17连接以构成任选地不饱和5-元环。在还进一步的实施方案中，R6是在又进一步的实施方案中，R6是其中R15是C1-C6氟烷基或者C1-C6羟烷基。在另一个实施方案中，R6是或者在还进一步的实施方案中，R6是并且通过任意碳原子键联。在又另一个实施方案中， R6是
代表性的“药学可接受的盐”包括但不限于水溶的和水不溶的盐。在一个实施方案中，盐是碱的盐。所述盐可以选取自以下碱的盐：例如，碱金属盐的碱如钠、锂或者钾和有机碱，如胺、单-、二和三甲基胺、单-、二-和三乙基胺、单-、二-和三丙基胺、乙基二甲基胺、苄基二甲基胺、环己基胺、苄基胺、二苄基胺、哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1- 甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异-丙基吡咯烷鎓、1,4-二甲基哌嗪鎓、1-正-丁基哌啶鎓、 2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、单-、二-和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、正-丁基单乙醇胺、三(羟甲基)甲基胺、苯基单乙醇胺等。
在另一个实施方案中，盐是酸的盐。所述盐可以选自以下酸的盐：例如，在醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟醋酸和樟脑磺酸中的盐。任选地，本发明的组合物可以包含本发明化合物的药学可接受的盐和游离碱形式。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物可以是溶剂合物。如本文所使用的，溶剂合物不显著改变化合物的生理活性或毒性，就这样而言可作为本发明非溶剂合物化合物的药理学等同物。本文使用的术语“溶剂合物”是本发明化合物与溶剂分子的组合、物理结合和/或溶剂化作用。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些实例中，可孤立溶剂合物，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和孤立的溶剂合物。
本发明中的一些化合物拥有一个或多个手性中心，并且本发明包括这样的化合物的每个单独的对映异构体以及对映异构体的混合物。在本发明的化合物中存在多个手性中心时，本发明包括化合物内手性中心的每个可能的组合，及其所有可能的对映异构体混合物。除非特别指出明确的立体化学或同分异构形式，意在涵盖结构所有的手性、非对映异构和消旋的形式。本领域熟知的是如何制备光学活性形式，例如通过消旋形式的拆分制备或通过从光学活性初始材料合成制备。
以下定义被用于与本文所描述的化合物结合使用。通常，存在于给定基团的碳原子数目被指定为“Cx至Cy”，其中x和y分别是下限和上限。本文定义中所用的碳数目指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代基等。除非另外指定，本文未明确定义的取代基命名的确定是通过从左至右命名端部的官能团接着连接点相邻的官能团。如在此所使用的，“任选取代的”表示任选取代的基团的至少1个氢原子被替换。
“烷基”指可以是直链或支链的烃链，或指由环烷基组成或包含环烷基的烃基。在一个实施方案中，烷基包含1至6个(包括)碳原子或介于之间的整数或范围(2、3、4或5)。在另一个实施方案中，烷基包含1至5个(包括)碳原子或介于其之间的范围。在进一步的实施方案中，烷基包含1至4个(包括)碳原子。在又另一个实施方案中，烷基包含1 至3个(包括)碳原子。在还进一步的实施方案中，烷基包含1或2个碳原子。烷基基团是烃链的的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中涵盖了这些实例所有的同分异构体。由环烷基组成或包含环烷基的烷基基团的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、3,3-二甲基环丁基、(环丙基)甲基和(环戊基)甲基。烷基可以是未被取代的或是由一个或多个基团取代的，所述基团包括但不限于卤素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)、任选取代的杂环和NO2。在一个实施方案中，取代的烷基是CH2OH。
“烷氧基”指(烷基)O，其中烷基是任选取代的，并如上文所定义。在一个实施方案中，烷氧基包含1至6个(包括)碳原子或介于之间的整数或范围(2、3、4或5)。在另一个实施方案中，烷氧基包含1至5个(包括)碳原子或介于其间的范围。在进一步的实施方案中，烷氧基包含1至4个(包括)碳原子。在又另一个实施方案中，烷氧基包含1至3 个(包括)碳原子。在还进一步的实施方案中，烷氧基包含1或2个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。如上文对“烷基”的定义，烷氧基基团的烷基可以是未取代的或取代的。
“羟烷基”指(烷基)OH，其中烷基是任选取代的并如上文所定义。羟烷基的OH部分可结合至任意的碳原子，例如碳氢烷基链的任一内部碳原子或末端碳原子。在一个实施方案中，羟烷基包含1至6个(包括)碳原子或介于之间的整数或范围(2、3、4或5)。在另一个实施方案中，羟烷基包含1至5个(包括)碳原子或介于其之间的范围。在进一步的实施方案中，羟烷基包含1至4个(包括)碳原子。在又另一个实施方案中，羟烷基包含1至3个(包括)碳原子。在还进一步的实施方案中，羟烷基包含1或2个碳原子。羟烷基的实例包括但不限于：CH2OH、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OH、 CH2CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、C(OH)(CH3)2、(2-羟基)-环戊基、(3-羟基)-环丁基等。
“芳基”指包含碳原子的芳族烃基团。在一个实施方案中，芳基包含6-10个碳原子，且为苯基或为芳族或部分芳族的双环基团。在进一步的实施方案中，芳基为苯基基团。在另一个实施方案中，芳基是萘基(例如α-萘基或β-萘基)、1,2,3,4-四氢萘基或茚满基。芳基基团可以是未取代的或是由一个或多个基团取代的，所述基团包括不限于：卤素、OH、NH2、 N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、C1至C6烷基、CN、C1至C6烷氧基、 C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1至C6烷基)、 N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)和NO2。在一个实施方案中，芳基由一个或多个以下基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1至C6烷氨基、以OH取代的C1至 C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷基、OCF3、SO2(C1至C6烷基)或NHSO2(C1至C6烷基)。在另一个实施方案中，芳基由一个以下的基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1至 C6烷氨基、以OH取代的C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、CF3、OCF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3。在进一步的实施方案中，芳基由一个以下的基团取代：卤素、OH、CN、 N(CH3)2、CH2OH、OCH3、OCF3、CF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3。
“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“杂原子”指硫、氮或氧原子。
“杂芳基”指包含至少一个环杂原子的单环芳族5-或6-元环。在一个实施方案中，杂芳基包含1至5个碳原子(包括)或介于之间的整数或范围(2、3或4)。在进一步的实施方案中，杂芳基包含2至5个(包括)碳原子。在另一个实施方案中，杂芳基包含3至5 个碳原子(包括)。在又进一步的实施方案中，杂芳基包含4至5个碳原子。“杂芳基”也指双环芳环体系，其中如前所述的杂芳基基团稠合至至少一个其他的环部分中。在一个实施方案中，苯基稠合于5-或6-元单环杂芳基中以形成双环杂芳基。在另一个实施方案中，环烷基稠合至单环杂芳基中以形成双环杂芳基。在又进一步的实施方案中，双环杂芳基是稠合至5-或6-元单环杂芳基的吡啶。在另一个实施方案中，双环杂芳基是稠合至5-或6-元单环杂芳基的嘧啶。在又进一步的实施方案中，双环杂芳基是稠合至5-或6-元单环杂芳基的哒嗪。在还另一个实施方案中，杂芳基环在环中具有1或2个氮原子。在进一步的实施方案中，杂芳基环具有1个氮原子和1个氧原子。在又另一个实施方案中，杂芳基环具有 1个氮原子和1个硫原子。杂芳基基团的实例包括但不限于：呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、1,3,4- 噁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。杂芳基可以是未取代的或由一个或多个基团取代的，所述基团包括但不限于卤素、C1至C6烷基、OH、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、 C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、 C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)、NH(C1至C6羟烷基)、N(C1至C6羟烷基)2、 C(O)NH[-(C1至C6烷基)-N(C1至C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1至C6烷基)-NH(C1至C6烷基)]、 C(O)N(C1至C6烷基)[-(C1至C6烷基)-N(C1至C6烷基)2]和NO2。在一个实施方案中，杂芳基由一个或多个以下基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1至C6烷氨基、以OH取代的C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷基、OCF3、SO2(C1至C6烷基)、NHCOCH3或 NHSO2(C1至C6烷基)。在另一个实施方案中，杂芳基由以下一个基团取代：卤素、OH、 CN、N(CH3)2、CH2OH、OCH3、OCF3、CF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3。
“杂环”指至少一个环原子是杂原子的单环或双环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。在一个实施方案中，杂环包含3至7个碳原子(包括)或介于之间的整数或范围(4、 5或6)。在进一步的实施方案中，杂环包含4至7个碳原子(包括)。在另一个实施方案中，杂环包含4至6个碳原子(包括)。在还进一步的实施方案中，杂环包含5或6个碳原子(包括)。杂环的实例包括但不限于：氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯啉、吡咯烷、氮杂环庚烷、二氢呋喃、THF、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、硫化环戊烷(thiane)、thiine、哌嗪、高哌嗪、噁嗪、氮杂环癸烷(azecane)、四氢喹啉、全氢异喹啉、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基、2,5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、 2,7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.2]辛烷、3,6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、5,7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷-5-基、6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、3,7-二氧杂-9- 氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基、噻嗪、二噻烷和二氧六环。在另一个实施方案中，杂环包含1或2个氮原子。在进一步的实施方案中，杂环包含1或2个氮原子和3至6个碳原子。在又另一个实施方案中，杂环包含1或2个氮原子、3至6个碳原子和1个氧原子。在还进一步的实施方案中，杂环是吗啉。在一个实施方案中，杂环是吗啉并且由一个或多个C1至C3烷基取代。在另一个实施方案中，杂环是吗啉，且所述杂环的2个碳原子连接以构成4-或5-元环。杂环可以是未被取代的或由一个或多个以下基团取代的，所述基团包括，不限于：卤素、C1至C6烷基、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)、NH(C1至C6羟烷基)、N(C1至C6羟烷基)2、C(O)NH[-(C1至C6烷基)-N(C1至 C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1至C6烷基)-NH(C1至C6烷基)]、C(O)N(C1至C6烷基)[-(C1至C6烷基)-N(C1至C6烷基)2]和NO2。在一个实施方案中，杂环由一个或多个以下基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1至C6烷氨基、以OH取代的C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷基、OCF3、SO2(C1至C6烷基)、NHCOCH3或NHSO2(C1至C6烷基)。在另一个实施方案中，杂环由一个以下的基团取代：F、OH、CN、NH2、N(CH3)2、CH2OH、OCH3、 OCF3、CF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3。
“任选地-取代的-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-”指 -CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-其中1或2个氢原子由OH、NH2、 NHCH3、N(CH3)2、卤素、烷氧基、CF3、OCF3或CN替换。
“C1至C6卤代烷基”指如上文定义的C1至C6烷基基团，其中一个或多个C1至C6烷基基团的氢原子被F、Cl、Br或I替换。每个取代基可独立地选自F、Cl、Br或I。C1至 C6卤代烷基的代表性实例包括但不限于：CH2F、CF3、CH2CF3等。
“烷基磺酰基”指(烷基)基团，其通过SO2部分结合。烷基如上文所定义并任选取代。烷基磺酰基的实例包括但不限于：CH3SO2、CH3CH2CH2SO2、CH3CH(CH3)SO2、CH3CH2CH2CH2SO2、CH3CH(CH3)CH2SO2、(CH3)3CSO2等。
“烷基氨基”指NH或N基团，所述基团的氮原子分别连接至1或2个烷基取代基，其中烷基如上文所定义。烷基氨基通过基团的氮原子结合。在一个实施方案中，烷基氨基指(烷基)基团。在另一个实施方案中，烷氨基指(烷基)(烷基)基团，即，“二烷基氨基”。当氮原子结合至2个烷基时，各烷基基团可以独立地选择。在另一个实施方案中，氮原子上的两个烷基基团可以连同其所连接至的氮一起形成3-至7-元的含氮杂环，其中杂环的多达2个碳原子可由N(H)、N(C1至C6烷基)、N(芳基)、N(杂芳基)、O、S、S(O)或S(O)2替换。烷基氨基的实例包括但不限于：CH3NH、CH3CH2NH、CH3CH2CH2NH、 CH3CH2CH2CH2NH、(CH3)2CHNH、(CH3)2CHCH2NH、CH3CH2CH(CH3)NH、(CH3)3CNH、 N(CH3)2、N(CH2CH3)(CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH2CH2CH3)2、N(CH2CH2CH2CH3)2、N(CH(CH3)2)(CH3)等。
“氨基烷基”指具有NH2取代基的烷基基团。氨基烷基通过基团的一个碳原子结合。即，烷基氨基指NH2(烷基)基团。氨基烷基的实例包括但不限于：CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、C(CH3)2CH2NH2等。
“烷基羰基氨基”指(烷基)C(O)基团，其通过氮原子结合。烷基基团如上文所述的定义和任选取代。烷基羰基氨基的实例包括但不限于：CH3CONH、CH3CH2CONH、CH3CH2CH2CONH、CH3CH(CH3)CONH等。
“烷基磺酰氨基”指(烷基)基团，其通过氮原子结合。烷基基团如上文所述的定义和任选取代。烷基磺酰氨基的实例包括但不限于：CH3SO2NH、CH3CH2SO2NH、CH3CH2CH2SO2NH、CH3CH(CH3)SO2NH等。
“烷基氨基羰基”指(烷基)基团，其通过羰基部分结合。烷基基团如上文所述的定义和任选取代。烷基氨基羰基的实例包括但不限于CH3NHCO、CH3CH2NHCO、CH3CH2CH2NHCO、CH3CH(CH3)NHCO等。
“患者”或“个体”为哺乳动物，例如：人类或兽医患者或个体，例如：小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人类灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。
术语“治疗”(treating和treatment)意在涵盖为了改善疾病或紊乱的一种或多种症状 (包括姑息治疗)的目的，向个体施用本发明的化合物。“治疗有效的量”指影响治疗的活性化合物的最小量。
本文中使用以下缩写，并且具有指明的定义：ACN是乙腈；conc.是浓缩的；DMSO是二甲基亚砜；DCM是二氯甲烷；DIPEA是二异丙基乙胺；DMF是N,N-二甲基甲酰胺、dppf 是1,1’-双(二苯基膦)二茂铁；EDTA是乙二胺四乙酸；EGTA是乙二醇四乙酸；ELISA是酶联免疫吸附分析；ESI是电喷雾电离；EI是电子轰击电离；HEPES是(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；HPLC是高效液相色谱；Hz是赫兹；KOAc是醋酸钾；LC液相色谱；MS质谱； MeOH是甲醇；MHz兆赫；mM是毫摩尔浓度；mL是毫升；min是分钟，mol是摩尔； M+分子离子；[M+H]+是质子化的分子离子；N是当量浓度；NMR核磁共振；PIP2是5-二磷酸；PBS是磷酸盐缓冲盐水；PH是普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性；PPh3是三苯基膦；psi是磅每平方英寸；PPM是百万分率；rt是室温；TLC是薄层色谱；TEA是三乙胺； THF是四氢呋喃，XTT是2,3,-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)-羰基]-2H-四唑鎓钠内盐。
词语“包含(comprise/comprises/comprising)”解释为包括而非排除。词语“由…组成 (consist/consisting)”及其变化形式解释为排除而非包括。
除另有说明，否则如本文所使用的，术语“约”意指，从给定参考10％的变化。
适用于制备式(I)的化合物的方法在下文实施例中陈述并概括于方案1-16中。本领域普通技术人员将认识到方案1-16可适用于生产其他根据本发明所述的式(I)的化合物和式 (I)的化合物的药学可接受的盐。
以下方法概述了式(I)的化合物的合成。以下实施例的存在用于说明本发明的某些实施方案，但不应解释为限制本发明的范围。
方案1
方案1描绘了硼酸频哪醇酯中间体[1A]的合成。在一个实施方案中，溴取代的苯甲酸 [A1]被转化为相应的苯胺[B1]。在一个实施方案中，苯甲酸与叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)反应。然后苯胺可转化为相应的磺酰胺[C1]。在一个实施方案中，苯胺与磺酰氯反应。在另一个实施方案中，反应在碱(例如吡啶)的存在下进行。而后可通过反应磺酰胺和二硼试剂，形成中间体硼酸频哪醇酯[1A]。在一个实施方案中，磺酰胺与双(频哪醇合)二硼反应。
方案1A
方案1A描绘了硼酸频哪醇酯中间体[1]的合成。使用DPPA，3-溴-2-氟代苯甲酸被转化为相应的苯胺[B]。然后在二氯甲烷中使用磺酰氯和吡啶将苯胺转化为相应的磺酰胺。通过反应磺酰胺和双(频哪醇合)二硼形成中间体硼酸频哪醇酯[1]。
方案2
方案2为中间体[1A]的制备提供了第二条路径。在这条路径中，将醇R7OH[D]与磺酰氯反应产生磺酸酯[E]。然后磺酸酯[E]被转化为相应的硫代乙酸酯(ethanethioate)[F]。在一个实施方案中，使用硫代醋酸钾进行反应。然后将这个硫代乙酸酯[F]氧化成R7SO2Cl[G]。在一个实施方案中，使用氯气进行氧化。使用苯胺[B]实现向磺酰胺[C1]的转化(在方案1 中描述)。如方案1中所述，形成了中间体硼酸频哪醇酯[1A]。
方案2A
方案2A为中间体[1]的制备提供了第二条路径。在这条路径中，将醇R7OH[D]与磺酰氯反应产生磺酸酯。然后磺酸酯[E]被转化为相应的硫代乙酸酯[F]。在一个实施方案中，使用硫代醋酸钾进行该反应。然后将该硫代乙酸酯[F]氧化成R3SO2Cl。在一个实施方案中，使用氯气进行氧化。使用苯胺[B]实现向磺酰胺[C]的转化(在方案1中描述)。在一个实施方案中，在碱(例如吡啶和DMAP)的存在下进行反应。中间体硼酸频哪醇酯[1]如方案1A 所述的形成。
方案3
方案3描绘了硼酸频哪醇酯中间体[2A]的合成。取代的溴苯[H1]被转化为相应的硝基化合物[J1]。在一个实施方案中，在硫酸中使用硝酸制备所述硝基化合物。然后硝基化合物被还原为相应的苯胺[K1]。在一个实施方案中，使用SnCl2.2H2O进行还原。然后如方案1所述，使用R7SO2Cl将苯胺[K1]转化为相应的磺酰胺中间体[2A]。在一个实施方案中，在碱(例如DMAP和吡啶)中进行反应。
方案3A
方案3A描绘了硼酸频哪醇酯中间体[2]的合成。在硫酸中使用硝化反应混合物将取代的溴氟苯[H]转化为相应的硝基化合物。然后使用SnCl2.2H2O将硝基化合物[J]还原成相应的苯胺[K]。然后使用R7SO2Cl、DMAP和吡啶，将苯胺转化为相应的磺酰胺中间体[2]。
方案4
方案4为硼酸频哪醇中间体[3]的合成提供了方法。在这条路径中，将4-溴苯基异氰酸酯[SSS]与R9NH2反应以形成相应的尿素[L]。然后通过反应尿素[L]与双(频哪醇合)二硼，形成中间体硼酸频哪醇酯[3]。
方案5
方案5A提供了中间体[4A]的制备。具体地，在二异丙基乙胺的存在下将化合物[M1] 与苯基氯甲酸酯反应。在密封管内将生成的化合物[N1]加热至高温。然后将尿素化合物[O1] 与双(频哪醇合)二硼反应以产生中间体化合物[4A]。
方案5A
实施方案5A提供了中间体[4]的制备。具体地，在二异丙基乙胺的存在下将溴吡啶-2- 胺与苯基氯甲酸酯反应。在密封管内将生成的苯基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯、甲胺加热至高温。然后将1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基尿素与双(频哪醇合)二硼反应以产生中间体化合物[4]。
方案6
方案6描绘了硼酸频哪醇酯中间体[5A]的合成。在一个实施方案中，化合物[P1]被溴化为5-溴代化合物[Q1]。在一个实施方案中，使用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化。然后将5-溴代化合物[Q1]转化为相应的硼酸频哪醇酯中间体[5A]。在一个实施方案中，使用双(频哪醇合)二硼进行反应。
方案6A
方案6A描绘了硼酸频哪醇酯中间体[5]的合成。在一个实施方案中，化合物[P]被溴化为5-溴代化合物[Q]。在一个实施方案中，使用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化。然后将5-溴代化合物[Q]转化为相应的硼酸频哪醇酯中间体[5]。在一个实施方案中，使用双(频哪醇合) 二硼进行反应。
方案6B
方案6B描绘了硼酸频哪醇酯中间体[5B]的合成。在一个实施方案中，化合物[P2]被溴化为5-溴代化合物[Q2]。在一个实施方案中，使用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化。然后将5- 溴代化合物[Q2]转化为相应的硼酸频哪醇酯中间体[5B]。在一个实施方案中，使用双(频哪醇合)二硼进行反应。
方案7
方案7为中间体[6A]的制备提供了路径。在这条路径中，3-氟溴苯被转化为相应的甲酰化合物[S]。在一个实施方案中，使用二异丙胺和正丁基锂进行转化。然后将甲酰化合物 [S]与水合肼反应以形成溴代吲唑[T]。然后化合物[T]被R16保护。在一个实施方案中，使用 3,4-二氢-2H-吡喃进行保护。然后通过反应化合物[U1]和双(频哪醇合)二硼形成中间体硼酸频哪醇酯[6A]。
方案7A
方案7A为中间体[6]的制备提供了路径。在这条路径中，3-氟溴苯被转化为相应的甲酰化合物[S]。在一个实施方案中，使用二异丙胺和正丁基锂进行转化。然后将甲酰化合物 [S]与水合肼反应以形成溴代吲唑[T]。使用3,4-二氢-2H-吡喃以四氢呋喃保护化合物[T]。然后通过反应化合物[U]和双(频哪醇合)二硼形成中间体硼酸频哪醇酯[6]。
方案8
方案8详细给出了二氟甲基苯并咪唑中间体[7]的制备。在这条路径中，使用二氟醋酸将邻苯二胺[V]转化为二氟甲基苯并咪唑中间体[7]。
方案9
方案9提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用强碱将化合物[X1]转化为化合物[Y1]。在一个实施方案中，强碱是氢氧化钾。然后化合物[Y1]由R1取代。在一个实施方案中，使用烷基化试剂进行R1取代。然后将生成的化合物[Z1]还原为相应的苯胺[AA1]。然后化合物[AA1]被溴化以形成相应的溴代化合物[BB1]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。然后使用尿素将溴代化合物[BB1]转化为相应的喹唑啉二酮[CC1]。然后将喹唑啉二酮在2位和4位氯化以产生化合物[DD1]。在一个实施方案中，使用氯化试剂(例如POCl3) 进行氯化。然后通过与吗啉反应，喹唑啉[DD1]的4位被取代。然后将喹唑啉化合物[EE1] 的6位与中间体[1A]耦合。最后，标题化合物被R6-取代。在一个实施方案中，使用中间体 [3]、[4A]、[5A]、[5B]或[6A]中任一个进行反应。
方案9A
方案9A提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用强碱(例如氢氧化钾)将化合物3-氯-2-硝基苯甲酸[X]转化为相应的3-羟基-2-硝基苯甲酸[Y]。然后以烷基化试剂 (例如碘甲烷)将生成的酸烷基化。然后所得二甲基化合物[Z]被还原为相应的苯胺[AA]。在一个实施方案中，使用Pd/C和氢气进行还原。而后苯胺被溴化以形成相应的溴代化合物 [BB]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。然后使用尿素将溴代化合物[BB]转化为相应的喹唑啉二酮[CC]。然后将喹唑啉二酮在2位和4位氯化。在一个实施方案中，使用氯化试剂(例如POCl3)进行氯化。然后通过与吗啉反应，喹唑啉[DD]的4位被取代。然后将喹唑啉[EE1]的6位与中间体[1]耦合。最后，通过反应化合物[FF]和中间体[3]、[4]、[5]或[6] 形成标题化合物。
方案10
方案10提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。在这条方案中，化合物[GG2]被转化为苯酚化合物[HH2]。在一个实施方案中，使用三溴化硼进行反应。然后苯酚化合物[HH2]在OH基团被R1取代。在一个实施方案中，使用R1-烷基卤化物进行取代。然后化合物[II2] 的6位被取代以形成化合物[JJ2]。最终，通过R6-取代的化合物[JJ2]形成标题化合物。
方案10A
方案10A提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。在这个方案中，化合物[GG1]被转化为苯酚化合物[HH1]。在一个实施方案中，使用三溴化硼进行反应。然后苯酚化合物[HH1]在OH基团被R1取代。在一个实施方案中，使用R1-烷基卤化物进行烷基化。然后化合物 [II1]的6位与中间体[1]耦合(在方案1A中描述)以形成化合物[JJ1]。最后，通过反应化合物[JJ1]与中间体[5A]形成标题化合物。
方案10B
R1＝烷基或取代的烷基
方案10B提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。在这个方案中，化合物[GG]被转化为苯酚化合物[HH]。在一个实施方案中，使用三溴化硼进行反应。然后使用R1-烷基卤化物将苯酚化合物[HH]转化为化合物[II]。然后化合物[II]的6位与中间体[1]耦合以形成化合物[JJ]。最后，通过反应化合物[JJ]与中间体[5B]形成标题化合物。
方案11
方案11提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，化合物[X1]中的氯基团由NHR2R3基团替换。在一个实施方案中，使用NHR2R3进行反应。在另一个实施方案中，使用吗啉进行反应。然后化合物[KK2]的酸基团被烷基化以形成烷基酯。在一个实施方案中，使用碘甲烷进行烷基化。然后将甲酯[LL2]还原为苯胺[MM2]。在一个实施方案中，使用Pd/C和氢气进行还原。然后苯胺化合物[MM2]被溴化以形成溴代化合物[NN2]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。然后使用尿素将溴代化合物[NN2]转化为喹唑啉二酮[OO2]。然后喹唑啉二酮[OO2]在2和4位被氯化以形成化合物[PP2]。在一个实施方案中，使用POCl3进行氯化。然后通过与任选取代的吗啉(R4)反应，喹唑啉[PP2]的4位被取代以形成化合物[QQ2]。然后化合物[QQ2]的6位被取代以形成化合物[RR2]。最后，通过R6取代化合物[RR2]形成标题化合物。
方案11A
方案11A提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，化合物[X]中的氯基团由NHR2R3基团替换。在一个实施方案中，使用NHR2R3进行反应。在另一个实施方案中，使用吗啉进行反应。然后化合物[KK1]的酸基团被烷基化以形成烷基酯[LL1]。在一个实施方案中，使用碘甲烷进行烷基化。然后甲酯被还原为苯胺[MM1]。在一个实施方案中，使用 Pd/C和氢气进行还原。然后苯胺化合物[MM1]被溴化以形成溴代化合物[NN1]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。使用尿素将溴代化合物[NN1]转化为喹唑啉二酮[OO1]。然后喹唑啉二酮[OO1]在2和4位被氯化以形成化合物[PP1]。在一个实施方案中，使用POCl3进行氯化。然后通过与任选取代的吗啉(R4)反应，喹唑啉[PP1]的4位被取代以产生化合物[QQ1]。然后化合物[QQ1]的6位与中间体[1]耦合以形成化合物[RR1]。最后，通过反应化合物[RR1]和中间体[5A]形成标题化合物。
方案11B
方案11B提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用吗啉将3-氯-2-硝基苯甲酸[X]转化为相应的3-吗啉基化合物[KK]。然后以碘甲烷对吗啉化合物[KK]进行烷基化以形成甲酯[LL]。然后甲酯被还原为苯胺[MM]。在一个实施方案中，使用Pd/C和氢气进行还原。苯胺化合物[MM]被溴化以形成溴代物[NN]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。使用尿素将溴代化合物[NN]转化为喹唑啉二酮[OO]。然后喹唑啉二酮[OO]在2和4位被氯化以形成化合物[PP]。在一个实施方案中，使用POCl3进行氯化。然后通过与吗啉反应，喹唑啉[PP]的4位被取代以产生化合物[QQ]。将化合物[QQ]的6位与中间体[1]耦合以形成化合物[RR]。最后，通过反应化合物[RR]和中间体[5A]以形成标题化合物。
方案12
方案12提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用双(频哪醇合)二硼将化合物[EE2]转化为相应的硼酸频哪醇酯[SS2]。然后硼酸频哪醇酯[SS2]被取代以形成化合物 [TT1]。最后，化合物[TT1]的R6取代物产生了目标产物。
方案12A
方案12A提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用双(频哪醇合)二硼将化合物[EE3]转化为相应的硼酸频哪醇酯[SS1]。然后将硼酸频哪醇酯[SS1]与中间体[2]耦合以形成化合物[TT1]。最后，化合物[TT1]与中间体[5A]的反应产生了目标产物。
方案12B
方案12B提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。在这个方案中，使用双(频哪醇合)二硼将吗啉化合物[EE]转化为相应的硼酸频哪醇酯[SS]。然后将硼酸频哪醇酯[SS]与中间体[2] 耦合以形成化合物[TT]。最后，化合物[TT]与中间体[5]的反应产生了目标产物。
方案13
方案13提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用CuCN将化合物[UU2] 转化为化合物[VV2]。然后氰基化合物被还原以得到化合物[WW2]。在一个实施方案中，使用脱水氯化亚锡进行还原。化合物[WW2]被环化为化合物[XX2]。在一个实施方案中，使用三光气进行环化。然后化合物[XX2]在2和4位被氯化以形成相应的三氯代化合物[YY2]。在一个实施方案中，使用氯化试剂(例如POCl3)进行氯化。然后化合物[YY2]的4位被 R4取代。在一个实施方案中，使用吗啉进行R4-取代。然后化合物[ZZ2]的6位被取代以形成化合物[AAA2]。最终，通过R6取代化合物[AAA2]形成标题化合物。
方案13A
方案13A提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用CuCN将化合物[UU1]转化为化合物[VV1]。然后氰基化合物[VV1]被还原以得到化合物[WW1]。在一个实施方案中，使用脱水氯化亚锡进行还原。吡啶酰胺化合物[WW1]被环化为5-氮杂喹唑啉二酮[XX1]。在一个实施方案中，使用三光气进行环化。然后使用氯化试剂(例如POCl3)，化合物[XX1]在2和4位被氯化以形成相应的三氯代化合物[YY1]。然后氮杂喹唑啉化合物[YY1]的4位被R4取代。然后将生成的化合物[ZZ1]的6位与中间体[1]耦合以形成化合物[AAA1]。最终，反应化合物[AAA1]和中间体[5A]或[6]形成标题化合物。
方案13B
方案13B提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用CuCN将2,6-二氯-3-硝基吡啶[UU]转化为6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(6-chloro-3-nitropicolinonitrile)[VV]。然后氰基化合物[VV]被还原以得到3-氨基-6-氯-吡啶酰胺[WW]。在一个实施方案中，使用脱水氯化亚锡进行还原。吡啶酰胺化合物[WW]被环化为5-氮杂喹唑啉二酮[XX]。在一个实施方案中，使用三光气进行环化。使用氯化试剂(例如POCl3)，5-氮杂喹唑啉二酮[XX]在2 和4位被氯化以形成相应的三氯代化合物[YY]。然后使用吗啉，氮杂喹唑啉化合物[YY]的 4位被吗啉取代。然后将生成的化合物[ZZ]的6位与中间体[1]耦合以形成化合物[AAA]。最后，通过反应化合物[AAA]和中间体[5B]或[6]形成标题化合物。
方案14
方案14提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，将化合物[BBB1]转化为相应的肟基[CCC1]。在一个实施方案中，使用水合氯醛和NH2OH.HCl进行该反应。肟基化合物[CCC1]和强酸的反应产生环靛红[DD1]的制备。在一个实施方案中，强酸是H2SO4。靛红化合物[DDD1]被溴化以生成化合物[EEE1]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。然后溴代物[EEE1]的靛红环被裂解。在一个实施方案中，使用含水H2O2和NaOH进行反应。使用尿素将生成的氨基苯甲酸[FFF1]转化为喹唑啉二酮。然后喹唑啉二酮[GGG1]在2和4位被氯化以形成化合物[HHH1]。在一个实施方案中，使用POCl3进行氯化。然后喹唑啉[HH1] 的4位被R4-取代以形成化合物[III1]。化合物[III1]的6位被取代以形成化合物[JJJ1]。最终，通过R6-取代化合物[JJJ1]形成标题化合物。
方案14A
方案14提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，使用水合氯醛和NH2OH.HCl将化合物[BBB]转化为相应的肟基[CCC]。肟基化合物[CCC]和强酸的反应产生环靛红[DDD]的制备。在一个实施方案中，强酸是H2SO4。靛红化合物[DDD]被溴化以得到化合物[EEE]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。然后使用含水H2O2和NaOH将溴代物[EEE]的靛红环裂解。使用尿素将生成的氨基苯甲酸[FFF]转化为喹唑啉二酮[GGG]。然后使用氯化剂例如POCl3将喹唑啉二酮[GGG]在2和4位氯化以形成化合物[HHH]。然后喹唑啉[III]的4位被R4取代以形成化合物[III]。然后使用将化合物[III]的6位与中间体[1]耦合以形成化合物 [JJJ]。最后，通过反应化合物[JJJ]和中间体[5A]或[6]形成标题化合物。
方案15
方案15提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，将化合物[EE4]与中间体[7]或[8]耦合以形成化合物[JJJ1]。最终，通过反应化合物[JJJ1]和中间体[1]形成标题化合物。
方案15A
方案15A提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，将化合物[EE]与中间体[7]或[8]耦合以形成化合物[JJJ2]。最后，通过反应化合物[JJJ2]和中间体[1]形成标题化合物。
方案16
方案16提供了由式(I)涵盖的化合物的合成。具体地，化合物[KKK]被溴化以形成溴代化合物[LLL]。在一个实施方案中，使用溴进行溴化。然后将溴代化合物[LLL]甲基化以形成甲酯[MMM]。在一个实施方案中，使用碘甲烷进行甲基化。然后通过与氰酸钾反应将甲酯[MMM]转化为尿素化合物[NNN]。然后通过以强碱处理将尿素化合物[NNN]转化为喹唑啉二酮[OOO]。在一个实施方案中，强碱是氢氧化钠。然后将喹唑啉二酮[OOO]在2和4 位氯化以形成化合物[PPP]。在一个实施方案中，使用POCl3进行氯化。然后通过与任选取代的吗啉(R4)反应将喹唑啉[PPP]的4位进行取代以产生化合物[QQQ]。然后将化合物[QQQ] 的6位取代以形成化合物[RRR]。最后，通过R6取代化合物[RRR]形成标题化合物。
使用于本文的药物组合物包含式(I)的化合物，所述化合物优选与其他药学惰性或非活性成分存在于药学可接受的载体中。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以单组份存在。在进一步的实施方案中，式(I)的化合物与一个或多个如下所述的赋形剂和/或其他治疗剂组合。
本发明的药物组合物包括有效调控个体中一条或全部RAS/RAF/MEK/ERK和 PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的一定量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。具体地，达到治疗效果的式(I)的化合物的剂量将取决于剂型、患者的年龄、体重和性别以及递送途径。也涵盖的是式(I)的化合物的治疗和剂量可以单位剂型给药，且本领域普通技术人员将相应地调节单位剂型以反映相对活性水平。对于欲采用的特定剂量(以及每天给药的次数)的确定在普通医师的判断内，并可对特定情况由剂量滴定加以改变以产生所需的治疗效果。在一个实施方案中，治疗有效的量为约0.01mg/kg至10mg/kg体重。在另一个实施方案中，治疗有效的量小于约5g/kg、约500mg/kg、约400mg/kg、约300mg/kg、约200 mg/kg、约100mg/kg、约50mg/kg、约25mg/kg、约10mg/kg、约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.25mg/kg、约0.1mg/kg、约100μg/kg、约75μg/kg、约50μg/kg、约25μg/kg、约10 μg/kg或约1μg/kg。但是，式(I)的化合物的治疗有效的量可由主治医师确定，并取决于治疗的病状、施用的化合物、递送的途径、年龄、体重、患者症状的严重性和患者的应答模式。
治疗有效的量可基于定期安排提供(即，每天、每周、每月或每年)，或通过变化给药天数、周数、月数等基于不定期安排提供。可选择地，施用的治疗有效的量可变化。在一个实施方案中，首次剂量的治疗有效的量高于一种或多种后续剂量的治疗有效的量。在另一个实施方案中，首次剂量的治疗有效的量低于一种或多种后续剂量的治疗有效的量。可在各种时期内施用等效的剂量，所述各种时期包括但不限于：约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每个月和约每两个月。对应于完整疗程的剂量的数目和频率将根据健康保健从业者的判断确定。本文所述的治疗有效的量指在给定时期内给药的总量，即，若施用多于一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，则治疗有效的量对应给药总量。
包含式(I)的化合物的药物组合物可简单地被配制或与一种或多种药物载体一同给药。药物载体的量根据式(I)的化合物的溶解度和化学性质、所选给药路径和标准药理实践确定。药物载体可以是固体或液体，并且可包括固体或液体载体两者。已知多种多样合适的液体载体，且可易于由本领域普通技术人员选择。这样的载体可包括，例如，DMSO、盐水、缓冲盐水、羟丙基环糊精及其混合物。相似的，多种多样的固体载体和赋形剂为本领域普通技术人员所知。式(I)的化合物可由任意途径给药，其中考虑已选择的任意途径所针对的特定病状。式(I)的化合物可按以下方式递送：经口、通过注射、吸入(包括经口、鼻内和气管内)、经眼、经皮、血管内、皮下、肌内、舌下、颅内、硬膜外、经直肠和经***等。
虽然式(I)的化合物可被单独给药，但它也可在一种或多种生理上配伍(compatible) 的药用载体的存在下被给药。所述载体可呈干态或液态，并且必须是药学可接受的。液体药物组合物通常是无菌溶液或悬浮液。当液体载体被用于肠胃外给药时，它们合意地是无菌液体。液体载体通常被用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物被溶解于液体载体中。在另一个实施方案中，式(I)的化合物悬浮于液体载体中。制剂领域普通技术人员将能够根据给药途径选择合适的液体载体。式(I)的化合物可被替代选择地配制于固体载体中。在一个实施方案中，组合物可被压缩成单位剂型，即，片剂或囊片。在另一个实施方案中，组合物可被加入至单位剂型中，即，胶囊中。在进一步的实施方案中，组合物可被配制以用于散剂给药。固体载体可执行多种功能，即，可执行两种或更多种下述的赋形剂的功能。例如，固体载体也可作为增味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助滑剂、压制助剂、粘合剂、崩解剂或封装材料。
组合物也可被细分以包含适量的式(I)的化合物。例如，单位剂量可以是包装组合物，例如，分包的散剂、含有液体的小瓶、安瓿、预装填注射器或小袋。
可与一种或多种式(I)的化合物组合的赋形剂的实例包括，不限于：佐剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包覆剂、着色剂、压制助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、软化剂、封装材料、填充剂、增味剂、助滑剂、成粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透调节剂、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、吸着剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、助悬剂、糖浆、增稠剂或粘度调节剂。见，例如：“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(《药用赋形剂手册》)(第5 版：Rowe、Sheskey和Owen编著，APhA出版(Washington，DC)，2015年12月4日) 中所述的赋形剂，其以引用方式并入本文。
在一个实施方案中，组合物可作为吸入剂被使用。对于这条给药途径，为了通过雾化喷淋泵或对于吹入而言通过干粉进行递送，可使用式(I)的化合物和载体以流体单位剂量制备组合物。
在另一个实施方案中，组合物可作为气雾剂(即，经口或鼻内)被使用，。对于这条给药途径，配制组合物，以连同气态或液化推进剂(例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等)一起在加压气雾剂容器中使用。同样也提供的是在一次或多次推进中定剂量的递送。
在另一个实施方案中，组合物可通过持续递送装置给药。本文所使用的“持续递送”指延时的或另外受控的式(I)的化合物的递送。本领域普通技术人员了解合适的持续递送装置。为了用于这样的持续递送装置，如本文所述配制式(I)的化合物。
除了用于组合物之中的上述组分和式(I)的化合物之外，本文所述的组合物和试剂盒可包含一种或多种用于治疗癌症的药物或治疗剂，所述癌症包括：例如以肿瘤为特征的癌症，包括实体肿瘤和“液体”或非实体肿瘤癌症(例如：淋巴瘤)。在一个实施方案中，药物为化学治疗剂。化学治疗剂的实例包括那些列举于“Physician's Desk Reference”(《医师的案头参考》)(第64版，Thomson Reuters，2010)中的，其通过引用的方式并入本文。其他药物或治疗剂的治疗有效的量为本领域普通技术人员所熟知。但是，确定有待递送的其他药物的量完全处于主治医师的能力之内。
式(I)的化合物和/或其他的药物或治疗剂可以单一组份给药。但是，本发明并没有这样的限制。在其他的实施方案中，式(I)的化合物可以一种或多种与如所需的其他式(I) 的化合物、化学治疗剂或其他药剂分开的剂型给药。
本文也提供的是包含本文所述的式(I)的化合物或组合物的药物剂型的试剂盒或包装。可组织所述试剂盒以指明各所需时间下有待采用剂型的单一剂型或组合。
合适地，试剂盒包含按所需递送途径配制的具有式(I)的化合物的包装或容器。合适地，试剂盒包含剂量说明书和有关活性药剂的插页。任选地，试剂盒可进一步包含用于监测产物循环水平的说明书以及进行这样的分析的材料，包括例如：试剂、孔板、容器、标记或标签等。这样的试剂盒易于以适于治疗所需适应症的方式进行包装。例如，试剂盒也可包含喷淋泵或其他递送装置的使用说明。在这样的试剂盒中包括的其他合适的组分对本领域普通技术人员在考虑所需适应症和递送途径下将是显而易见的。
本文所述的式(I)的化合物或组合物可以是单一剂量或用于连续或周期不连续给药。对于连续给药，包装或试剂盒可包括呈各剂量单位(例如：溶液、洗剂、片剂、丸剂或上述或在药物递送中使用的其他单位)的式(I)的化合物，以及任选地用于每天、每周或每月，在预设时长或按规定施用剂量的说明书。当以不连续方式周期性地递送式(I)的化合物时，包装或试剂盒可包括未递送式(I)的化合物的时期内的安慰剂。当需要随时间改变组合物的、组合物组分的浓度，或组合物中式(I)的化合物或药剂的相对比率时，包装或试剂盒可包含一系列提供所需变化性的剂量单位。
本领域已知许多用于配发定期口服使用的药剂的包装或试剂盒。在一个实施方案中，包装具有对各周期的指示。在另一个实施方案中，所述包装是有标签的泡罩包装、刻度盘配药包装(dial dispenser package)或瓶。
试剂盒的包装方式可自身经调整以适用于给药，例如吸入器、注射器、移液管、滴眼器或其他这样的装置，由此，制剂可被施用至全身的受影响区域(例如：肺)、注射至个体或者甚至施加至试剂盒的其他组分并与其混合。
这些试剂盒中的组合物还可以干燥或冻干形式提供。当试剂或组分以干燥形式提供时，通常通过添加合适溶剂来重构。设想还可将溶剂提供于另一包装中。
本发明的试剂盒通常还将包括一种工具，所述工具包含用于商业销售的密闭限制的小瓶，例如将所需的小瓶保留于其中的注射或吹模成型的塑料容器。不考虑包装的数目或类型并且如上所述，试剂盒还可包含用于帮助在动物体内注射/施用或布置组合物的单独仪器，或者所述试剂盒与所述单独仪器一起包装。这种仪器可以是吸入器、注射器、移液管、钳、量匙、滴眼器或任何这样的医学上认可的递送工具。
在一个实施方案中，提供试剂盒并且其包含式(I)的化合物。式(I)化合物可存在或缺乏一种或多种上述载体或赋形剂。试剂盒可任选地包含用于向患有疾病的个体施用药物和式(1)化合物的说明书，其中所述疾病特征在于RAS/RAF/MEK/ERK和 PI3K/AKT/PTEN/mTOR两条通路中的一条的异常调控。
在进一步的实施方案中，提供试剂盒并且其包含呈第二剂量单位的式(I)的化合物和一种或多种呈第三剂量单位的上述载体或赋形剂。试剂盒可任选地包含用于向患有疾病的个体施用药物和式(I)的化合物的说明书，其中所述疾病的特征在于RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR全部两条通路或两条中的一条的异常调控。
本文所述的化合物用于调控与一种或多种RAS/RAF/MEK/ERK和 PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路相关的病状。在一个实施方案中，这样的疾病与异常细胞增殖相关。术语“异常细胞增殖”指天然存在于哺乳动物类体内的细胞的不受控生长。在一个实施方案中，以异常细胞增殖为特征的疾病是癌症，包括不限于：***、头、颈、眼、口腔、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、***、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经***、肾上腺或皮肤的癌症或白血病或淋巴瘤。在一个实施方案中，以异常细胞增殖为特征的疾病是***癌。在另一个实施方案中，所述异常细胞增殖与至少一种实体肿瘤相关。
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物调控PI3K活性。式(I)的化合物具有抑制PI3K的四种亚型(α、β、δ、γ)的至少一种或其组合的能力。
如本文所使用的，作为提及对一种或更种PI3K的亚型的活性时所使用的术语“选择性”指对PI3K的亚型表现出不同活性的化合物。显示PI3K亚型选择性的化合物对一种、两种或三种α、β、δ、γ亚型表现出更高的抑制。在一个实施方案中，选择性调控一种、两种或三种这些亚型的化合物对其他亚型不表现或基本上不表现活性。例如，某些化合物可对α和δPI3K亚型显示出选择性。本文所述的其他化合物可对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ具有选择性。本文所述的其他化合物还可对PI3Kα和PI3Kβ具有选择性。而其他化合物可仅对单一亚型(例如α或δ)具有选择性。
与对α亚型活性相关的化合物可特别适合于治疗与此PI3K亚型相关病状，包括，例如：乳腺癌和胃癌、结直肠肿瘤、成胶质细胞瘤和***癌和肺癌。
在另一个实施方案中，一些式(I)的化合物调控PI3K-β亚型的通路。在另一进一步的实施方案中，式(I)的化合物调控PI3K-δ亚型的通路。在又另一个实施方案中，式(I) 的化合物调控PI3K-γ亚型的通路。
化合物抑制PI3K-δ和PI3K-γ亚型的能力已被描述为治疗急性和慢性炎性疾病的能力。见，例如：RC Camps等人，Nat Rev Immunol.，2007年三月7(3)：191-201。其他炎性疾病，更特异性地与PI3K-δ亚型相关，包括与嗜中性粒细胞相关的炎症。用于测试化合物减轻炎性关节炎中炎症的能力的模型是已知的，例如：如Camps等人，Nature Med.，2005，11，936-943所述。Camps等人(2005)也描述了用于评定所述化合物降低腹膜炎炎症的能力的模型。Siragusa等人，Circ.Res.(2010)，106，757-768描述了用于测试所述化合物减轻心肌梗死后炎症和/或促进愈合的能力的模型。Wei等人，Biochem Biophys Res Comm.2010，397：311-317和Brent等人，Toxicology，2000，147：1-13中描述了测试化合物预防博来霉素- 诱导的肺纤维化的能力的模型。
本文所用的术语“调控”或其变化指式(I)的化合物抑制生物学通路的一种或多种组份的能力。在一个实施方案中，“调控”指mTOR活性的抑制。在另一个实施方案中，“调控”指一种或多种PI3K亚型活性的抑制。如上文所述，调控可以是选择性的。在进一步的实施方案中，“调控”指RAS活性的抑制。在又另一个实施方案中，“调控”指RAF活性的抑制。在还进一步的实施方案中，调控”指MEK活性的抑制。在另一个实施方案中，“调控”指ERK活性的抑制。在进一步的实施方案中，“调控”指AKT活性的抑制。在进一步的实施方案中，“调控”指S6RP或S6K活性的抑制。在进一步的实施方案中，调控指两种或更多种最近在先通路的抑制。在又另一个实施方案中，调控包括RAS/RAF/MEK/ERK通路的抑制。在进一步的实施方案中，调控包括PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的抑制。在还另一个实施方案中，调控包括RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的抑制。
式(I)的化合物的效用可，例如：通过下述它们在体外肿瘤细胞增殖试验中的活性说明。式(I)的化合物展现出RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR抑制活性，且因此可被利用以抑制异常细胞生长，在其中这些独立通路中的任一条均发挥作用。因此，式(I)的化合物在与RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR异常调控的异常细胞生长活动(例如癌症)相关的疾病的治疗中是有效的。本领域普通技术人员将意识到那是体外肿瘤细胞增殖试验的活性和临床环境中的抗肿瘤活性间建立的联系。例如多种药剂(例如：紫杉醇(Silvestrini，Stem Cells，1993，11(6)：528-535)、泰索帝(Bissery，Anti Cancer Drugs，1995，6(3)：330)和拓扑异构酶抑制剂(Edelman，Cancer Chemother.Pharmacol.， 1996，37(5)：385-39))的疗效已通过使用体外肿瘤增殖试验被证明。
在一个实施方案中，提供用于调控RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效的量的式(I)的化合物。
在进一步的实施方案中，提供用于共-调控RAS/RAF/MEK/ERK和/或 PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效的量的式(I)的化合物。
在另一合乎需要的实施方案中，提供用于治疗特征在于由异常调控 RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路导致异常细胞生长的疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效的量的式(I)的化合物。
在进一步的一个合乎需要的实施方案中，提供用于治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK 和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病状的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效的量的式(I)的化合物。
如本文所述，当用于治疗癌症时，化合物治疗有效的量是可降低体液(例如：血液、周围细胞或淋巴液)中癌细胞数目、降低肿瘤尺寸、抑制转移、抑制肿瘤生长和/或改善一种或多种癌症症状的量。对于癌症治疗，功效可通过例如：评估疾病进展时间和/或确定响应速率测量。
如本文所述，当用于治疗炎性疾病时，化合物治疗有效的量是可延长炎性反应发作或降低炎性反应的严重性或持续时间的量，或是缓和一种或多种炎性反应症状的量。对于炎性疾病的治疗，功效可通过例如以下测量：炎性生理信号的减轻(例如：发红、肿胀、发热、功能丧失)或测量与炎症相关的细胞(例如：单核细胞、巨噬细胞和其他单核细胞) 或分子(例如：促炎性细胞因子)的水平改变。
已知RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR在多种癌症中被解除调控，归因于各通路不同成员中的特异性突变。例如，在RAS/RAF/MEK/ERK通路中，RAS蛋白常在残基12、13和61处突变(见，例如：Prio等人，Cancer Research(2012)72(10)：2457-2467) 而B-RAF仅在氨基酸600位突变。使用本领域已知的方法(例如由Sarkar等人所描述的(DiagnMol Pathol.(1995)4(4)：266-73))易于测定肿瘤样品中的RAS基因突变，而B-RAF 突变可由FDA批准的可从Roche(4800BRAF V600Mutation Test)购买的试剂盒测定。在PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路中，PI3K-α同工酶、PTEN和更不频繁的AKT在多种实体瘤中突变。PI3K-α亚单元通常在残基542、545和1047处(见，例如：Karakas等人， British J.Cancer(2006)，94：455-459)突变。相似地，已在广泛的实体瘤中的PTEN肿瘤抑制基因中识别到突变。大多数PTEN突变通过移码或无义突变导致PTEN活性的丢失。约3％的乳腺癌肿瘤在AKT蛋白17位表现出突变(Yi等人，Oncotarget(2013)4(1),29-34)。
确立哺乳动物个体(例如：在治疗开始前，将对以本发明化合物的治疗反应呈阳性的人类患者(本文也称作“预设或选择”))可通过检测来自于癌症患者的样品，确定一种或多种上文所讨论的RAS、B-RAF、PI3K-α同工酶(或本文所的述另一所选的PI3K同工酶或其组合)、PTEN或AKT突变来实现。
可从个体身体获取合适的样品，所述样品可包括，例如：组织样品、细胞、胞外物、血液或淋巴液中的循环癌细胞。这些样品可来自于人类或非人类哺乳动物。组织样品可来自于任何器官，包括这样的器官的疾病状态、血液循环***和任何循环肿瘤细胞。可使用已知的步骤获取组织样品(例如肿瘤活组织检查)。组织样本也可包括异种移植肿瘤样品，例如：来自于药物剂量或毒理学研究中的动物的那些。
例如，可检测患者B-RAF突变和mTOR突变的存在、B-RAF突变和PI3K突变的存在或B-RAF突变、mTOR和PI3K通路突变的存在。如上所述，可使用任意本领域已知合适的技术检测这些突变，包括荧光原位杂交法、给定基因相关部分的PCR-基测序、限制性片段长度多态性分析或通过监测给定基因产物(例如：蛋白质或RNA)的表达水平。B-RAF、 mTOR和PI3K突变也可通过测量RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路中生物标志物的活性来检测。因此，提供了治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK和 PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病状的方法，包括选择具有B-RAF、PI3K和/或PTEN 突变的患者；施用至少一种治疗有效的量的式(I)的化合物。
本发明的化合物对RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路中的多种靶蛋白显示出不同的抑制图谱。在一个图谱中，本发明的化合物可抑制B-RAF和mTOR。在另一图谱中，本发明的化合物可抑制B-RAF和一种或多种PI3K亚型。在另一图谱中，本发明的化合物可抑制B-RAF、mTOR和一种或多种PI3K亚型。因此可使用某些蛋白质标志物的活性来监测式(I)的化合物一旦施用于患者的功效。例如，作为B-RAF和mTOR抑制剂具有双重活性的式(I)的化合物将导致降低的pERK和pS6RP或pS6K活性。适于表现本发明化合物功效的生物标志物的组合示出于表1中。
表1
式(I)的化合物的活性谱 生物标志物的组合
B-RAF+mTOR抑制剂 pERK和(pS6RP或pS6K)
B-RAF+PI3K抑制剂 pERK和pAKT
B-RAF+mTOR+PI3K抑制剂 pERK、(pS6RP或pS6K)和pAKT
表现出这些生物标志物的一种或组合(例如，如表1所示)的降低活性的可以，例如，被用作患者肿瘤生长抑制功效的替代表示。因此，提供了监测式(I)的化合物的功效的方法，或治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病状的方法，包括向患者施用至少一种式(I)的化合物，评估pERK、(pS6RP或pS6K)或pAKT (例如：pAKT-S473和/或pAKT-T308)或其组合的活性，以及调节施用的化合物的量直至 pERK、(pS6RP或pS6K)或pAKT或其组合的活性与未治疗患者的活性水平相比，降低至预设的活性水平。例如，pERK的活性可被降低至少约50％、至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％或至少约 99％。在另一个实施例中，pERK的活性可被降低约80％至约100％。(pS6RP或pS6K)或 pAKT的活性可被降低例如至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约 70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％。在另一个实施例中，(pS6RP或pS6K)或pAKT的活性可被降低约50％至约100％。具有这些pERK、(pS6RP或pS6K)或pAKT活性降低图谱中的任一种，且特征在于其他生物标志物无降低、最小降低或低降较少的化合物仍可被使用。但是，在这些标志物中的两个或这些标志物的全部三个中具有活性降低图谱的化合物特别适合于本文所述的用途。
如本文所使用的，“pAKT活性图谱”指在给定样品中与非活化或非磷酸化的AKT水平相比，AKT(“pAKT”)的活化或磷酸化水平。在一个实施例中，样品是实体肿瘤细胞或组织。在另一个实施例中，样品是非实体瘤癌细胞或组织。pAKT活性图谱可以依据比率 (例如，用式(I)的化合物治疗的癌细胞中pAKT的量除以未用式(I)的化合物治疗的相同类型癌细胞中磷酸化的AKT的量)表达。在pAKT活性图谱的典型测量中，以相同样品中的总AKT(即，磷酸化的AKT加上非磷酸化的AKT)归一化各治疗或患者样品和未治疗对照样品。然后将每个治疗或患者样品中的pAKT的归一化量除以未治疗对照样品中的pAKT的量，并将该数乘以100以得到对于给定样品仍保持pAKT活性的百分数。然后可将仍保持的百分数减去100以得到pAKT活性降低百分数。pAKT活性图谱也可通过测量磷酸化的AKT下游靶的量依据通路的活化水平表达。“降低的pAKT活性图谱”指样品中低于基线值的全部AKT的活化或磷酸化水平。这样的基线值可基于单一细胞类型的基础水平确定。可替代选择地，基线值可基于给定样品细胞种群中pAKT的平均值或平均水平。在一个实施例中，对于本文所用的pAKT活性图谱，其指基于来自未用本发明化合物治疗的患者的肿瘤细胞的pAKT活性图谱的平均值。
如本文所使用的，“pERK活性图谱”指在给定样品中与非活化的或非磷酸化的ERK水平相比，ERK(“pERK”)的活化或磷酸化水平。在一个实施例中，所述样品是实体肿瘤细胞或组织或者非实体瘤癌细胞或组织。pERK活性图谱可以依据比率(例如，用式(I) 的化合物治疗的癌细胞中pERK的量除以未用式(I)的化合物治疗的相同类型癌细胞中非磷酸化的ERK的量)表达。在pERK活性图谱的典型测量中，以总ERK(即，磷酸化的 ERK加上非磷酸化的ERK)归一化每个治疗或患者样品和未治疗对照样品。然后将每个治疗或患者样品中的pERK的归一化量除以未治疗对照样品中的pERK的量，并将该数乘以 100以得到对于给定样品仍保持pERK活性的百分数。然后可将仍保持的百分数减去100 以得到pERK活性降低百分数。pERK活性图谱也可通过测量磷酸化的ERK下游靶的量依据通路的活化水平表达。“降低的pERK活性图谱”指样品中低于基线值的全部ERK的活化或磷酸化水平。这样的基线值可基于单一细胞类型的基础水平确定。可替代选择地，基线值可基于给定样品细胞种群中pERK的平均值或平均水平。在一个实施例中，对于本文所用的pERK活性图谱，其指基于来自未用本发明化合物治疗的患者的肿瘤细胞的pERK 活性图谱的平均值。
被测量以确定式(I)的化合物的功效的蛋白之一是磷-S6核糖体蛋白(pS6RP)。可替代选择地，为了确定pS6K活性，测量丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶pS6K(其编码可选择的亚型P70S6K或P85S6K)。如本文所使用的，“pS6RP或pS6K活性图谱”指在给定样品中与非活化的或非磷酸化的S6RP或S6K水平相比，S6RP或S6K(“pS6RP或pS6K”)的活化或磷酸化水平。在一个实施例中，所述样品是实体肿瘤细胞或组织或者非实体瘤癌细胞或组织。 pS6RP或pS6K活性图谱可以依据比率(例如，用式(I)的化合物治疗的癌细胞中pS6RP 或pS6K的量除以未用式(I)的化合物治疗的相同类型癌细胞中非磷酸化的S6RP或S6K 的量)表达。在pS6RP或pS6K活性图谱的典型测量中，以总S6RP或S6K(即，磷酸化的S6RP或S6K加上非磷酸化的S6RP或S6K)归一化每个治疗或患者样品和未治疗对照样品。然后将每个治疗或患者样品的pS6RP或pS6K的归一化量除以未治疗对照样品中的 pS6RP或pS6K的量，并将该数乘以100以得到对于给定治疗或患者样品中仍处于pS6RP 或pS6K活性的百分数。然后可将仍保持的百分数减去100以得到pS6RP或pS6K活性降低百分数。pS6RP或pS6K活性图谱也可通过测量磷酸化的S6RP或S6K下游靶的量依据通路的活化水平表达。例如，S6RP是S6K的下游，S6RP的磷酸化水平可被用于测量pS6K 的活性。“降低的pS6RP或pS6K活性图谱”指样品中低于基线值的全部pS6RP或pS6K的活化或磷酸化水平。这样的基线值可基于单一细胞类型的基础水平确定。可替代选择地，基线值可基于给定样品细胞种群中pS6RP或pS6K的平均值或平均水平。在一个实施例中，对于本文所用的pS6RP或pS6K活性图谱，其指基于来自未用本发明化合物治疗的患者的肿瘤细胞的pS6RP或pS6K活性图谱的平均值。
任何用于显示这些生物标志物降低的活性的合适技术可以被用于本发明的方法，例如，如下述实施例90所示，通过传统蛋白质印迹试验(见，例如：AKT蛋白质印迹检测试剂盒(Cell Signaling Technology，Danverse,MA))或使用细胞内蛋白质印迹(ICW)试验检验蛋白质。另见Falchook等人，Lancet(2012)，379：1893-1901中所述的技术。此外，用于测量样品中AKT活化水平和pAKT量的方法是已知的。例如，可使用免疫沉淀试验，例如：AKT活性检测试剂盒(San Francisco，CA)、化学发光联接免疫吸附试验 (Cicenas等人，Breast Can Res.，7(4)：R394(2005)或AlphaScreen SureFire Akt1(p-Thr308) 检测试剂盒(Perkin-Elmer，Waltham，MA)。其他可商购的检测试剂盒包括来自iHistochem (SanDiego，CA]的pS6RP试剂盒和pERK检验试剂盒(MesoScale，CA)。其他的技术或试剂盒对本领域普通技术人员将会是显而易见的。
一种用于治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病症的方法，包括向患者施用首次剂量的量的一种或多种式(I)的化合物；检测来自于患者的样品，随后施用化合物以确定pERK、pS6RP或pS6K或pAKT或其组合的活性水平与未治疗患者中的活性相比，是否已降低了预设的活性水平；以及向患者施用第二剂量的量的一种或多种式(I)的化合物。首次和第二剂量的量可以是相同的，并处于约0.01mg/kg 至500mg/kg体重的范围内。可替代选择地，处于该范围内，首次和第二剂量可以是上升的剂量或下降的剂量。例如，假如第二剂量的量可高于首次剂量的量(即，提升)。可替代选择地，第二剂量的量可低于首次剂量的量(即，下降的剂量)，为更低的约0.01mg/kg至约0.1mg，第二剂量的量可以是更高的剂量约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.25mg/kg、约 0.1mg/kg、约100μg/kg、约75μg/kg、约50μg/kg、约25μg/kg、约10μg/kg或约1μg/kg。
如本文所使用的，“未治疗的患者”指未被施用治疗有效的量的一种或多种式(I)的化合物的患者。
本文也描述了用于监测式(I)的化合物功效的方法，其包括向患者施用首次剂量的量的至少一种式(I)的化合物，检测来自于患者的样品随后是施用化合物以确定pERK、pS6RP 或pS6K或pAKT或其组合的活性水平与未治疗患者的活性相比，是否已降低了预设的活性水平，以及施用第二剂量的量的化合物。
当监控治疗效果时，自患者获得的样品可包括多种样品，可选择的样品包括例如：全血或血液衍生物(例如：血浆，外周血)、淋巴液或组织样品。
本文所述的方法使得治疗可根据单独个体的需要定制，在需要的情况下，依据个体的需求，通过允许向上、向下调节剂量或保持固定(不变)的剂量来实现。因此，检测来自于患者的样品的首次剂量和第二剂量可以是根据需要提升的剂量、固定的剂量或下降的剂量。
以下实施例仅是说明性的而并非意在限制本发明。
实施例
制备1：N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：3-溴-2-氟苯胺
在0℃向搅拌的3-溴-2-氟苯甲酸(10g，0.04566mol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的溶液中按序逐滴加入三乙胺(19mL，0.13669mol)和叠氮磷酸二苯酯(14.8mL，0.05378mol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。加入水(27mL)，并且将所述反应混合物在80℃下加热2h。将所述反应混合物冷却至室温，以水(200mL)稀释，并且用二***(3×150mL) 萃取。用冷水(2×200mL)洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发。所得残渣以己烷(100mL)处理，过滤，用己烷(2×100mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发所述滤液以产生作为棕色液体的标题化合物(4.3g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.82-6.70(m，3H)，5.43(brs，2H)；ESI-MS：计算质量：188.96；观测质量：188.10[M-H]-。
步骤2：N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在室温下，向搅拌的3-溴-2-氟苯胺(1.8g,0.00952mol)于DCM(80mL)的溶液中逐滴加入吡啶(1.35mL,0.017mol)和丙基磺酰氯(1.57mL,0.017mol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。用水(50mL)稀释所述反应混合物，并用二氯甲烷(2×50mL) 萃取。用1NHCl(25mL)、卤水溶液洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥然后过滤。在减压下蒸发所述滤液。使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中2％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(700mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)， 7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.40Hz，1H)，3.32-3.10 (m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：294.96；观测质量：296.0[M+H]+。
步骤3：N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
于100mL的圆底烧瓶中装入N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.65g，0.0022mol)、甲苯(20mL)、醋酸钾(0.64g，0.0066mol)和双(频哪醇合)二硼(0.83g，0.0033mol)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(89mg，0.00011mol) 再次用氮气将混合物脱气5min。将反应混合物在100℃搅拌过夜。使用试剂将所述反应混合物过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼，在减压下蒸发滤液。用正己烷(50mL) 洗涤所得残渣并在真空下干燥以产生作为固体的标题化合物。粗产物被用于下一步骤而未进行任何进一步的纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.59(brs，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，3.06(t，J＝7.6Hz， 2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.30(s，12H)，0.96(t，J＝8.0Hz，3H)；ESI-MS：计算质量： 343.14；观测质量：342.20[M-H]-。
制备2：3-氟-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：3-氟丙基甲磺酸酯
在0℃向搅拌的3-氟丙醇(15g，0.19208mol)于二氯甲烷(210mL)的溶液中逐滴加入三乙胺(32mL，0.2302mol)，随后是甲磺酰氯(16.3mL，0.21068mol)并且将反应混合物在0℃下搅拌3h。用水(150mL)稀释所述反应混合物，并用DCM(2×150mL) 萃取。用饱和碳酸氢钠溶液，随后是卤水溶液洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥然后过滤。蒸发所述滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶，己烷中30％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(20g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.60(t，J＝6.0 Hz，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，1H)，4.29(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.12-2.0(m， 2H)。
步骤2：(3-氟丙基)硫代乙酸酯
在室温下，向搅拌的3-氟丙基甲磺酸酯(20g，0.12807mol)于二甲亚砜(210mL) 的溶液中加入硫代乙酸钾(17.5g，0.15323mol)，并将反应混合物在室温下搅拌12h。加入水(300mL)，并用二***(3×150mL)萃取所述反应混合物。用卤水溶液洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥然后过滤。在减压下蒸发所述滤液以得到标题化合物(15g， 86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.52(t，J＝5.6Hz，1H)，4.40(t，J＝6.0Hz， 1H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)。
步骤3：3-氟丙烷-1-磺酰氯
在-20℃使氯气通过(3-氟丙基)硫代乙酸酯(15g)于DCM和水(150mL)1:1混合物的搅拌溶液3h(直至水颜色变为绿色)。停止氯气流，并将反应混合物在-20℃下保持额外 2h。用TLC确定反应完成后，用DCM(2×300mL)萃取反应混合物。用10％亚硫酸氢钠溶液(2×200mL)，随后是卤水溶液洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥然后过滤。在减压下蒸发所述滤液，以得到标题化合物(13g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.58(t，J＝6.0Hz，1H)，4.46(t，J＝5.6Hz，1H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05-1.92 (m，2H)。
步骤4：N-(3-溴-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
在0℃向搅拌的3-溴-2-氟苯胺(3g，0.0158mol)于二氯甲烷(300mL)的溶液中逐滴加入吡啶(12.53mL，0.158mol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(7.64mL，0.047mol)。向所得混合物中在0℃下加入DMAP(0.387g，0.00317mol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(500mL)并用DCM(2×200mL)萃取反应混合物。用1N HCl(50mL)，随后是卤水溶液洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥然后过滤。在减压下蒸发所述滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶，己烷中10％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(3.4g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.61(t，J＝3.2Hz，1H)，4.49 (t，J＝4.0Hz，1H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.16-2.03(m，2H)；ESI-MS：计算质量： 312.96；观测质量：314.0[M+H]+。
步骤5：3-氟-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
于250mL的圆底烧瓶中装入N-(3-溴-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(3.4g，0.0108mol)、双(频哪醇合)二硼(4.13g，0.0162mol)、醋酸钾(3.19g，0.032mol)和甲苯(90mL)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(883mg，0.00108 mol)。再次用氮气将混合物脱气10min，在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，使用试剂过滤，用乙酸乙酯(500mL)洗涤滤饼，在减压下蒸发滤液。用正己烷(2×50 mL)洗涤粗残渣。真空下干燥残渣以得到标题化合物(4g，粗)。粗产物被用于下一步骤而未进行任何进一步的纯化。ESI-MS：计算质量：361.13；观测质量：360.2[M-H]-。
制备3：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯
在0℃将浓HNO3(6mL，0.143mol)和浓H2SO4(6mL，0.111mol)的混合物逐滴加入搅拌的2-溴-1,3-二氟苯(10g，0.057mol)于浓H2SO4(30mL，0.56mol)的搅拌溶液中。在加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌2h。然后使用饱和氢氧化钠溶液将所述反应混合物中和至pH 7，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发以得到标题化合物(8.75g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15-8.10(m， 1H)，7.15-7.11(m，1H)；ESI-MS：计算质量：236.92；观测质量：235.90[M-H]-。
步骤2：3-溴-2,4-二氟苯胺
在60℃，将2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(8.5g，0.035mol)、浓HCl(24mL，0.789mol)、SnCl2.2H2O(24.3g，0.107mol)和小量的二***(10mL)于油浴中加热40min。然后冷却反应混合物，使用饱和氢氧化钠溶液中和，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发以产生作为固体的标题化合物(9.51g，粗产物)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ6.95(t，J＝8.8Hz，1H)，6.80-6.74(m，1H)，5.27(brs，2H)；ESI-MS：计算质量：206.95；观测质量：206.0[M-H]-。
步骤3：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在0℃向搅拌的3-溴-2,4-二氟苯胺(1.93g，0.0093mol)于二氯甲烷(20mL)的溶液逐滴加入吡啶(1.5mL，0.0186mol)、丙烷-1-磺酰氯(1.98g，0.0139mol)和DMAP(113 mg，0.0009mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取所述反应混合物。用1N HCl(20mL)、然后是卤水溶液洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥然后过滤。在减压下蒸发所述滤液。使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中10％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(2.5g，86％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，3.11-3.07(m，2H)， 1.78-1.69(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
制备4：1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)尿素
步骤1：1-(4-溴苯基)-3-甲基尿素
在室温下，向搅拌的4-溴苯基异氰酸酯(3g，0.01515mol)于乙腈(40mL)的溶液中逐滴加入饱和甲胺水溶液(60mL)并继续在室温下搅拌10min。分离白色固体，将其过滤，以己烷(30mL)洗涤，在真空下干燥以得到标题化合物(4.1g)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.36(s，4H)，6.03-6.02(m，1H)，2.62(d，J＝4.8Hz， 3H)；ESI-MS：计算质量：227.99；观测质量：229.0[M+H]+。
步骤2：1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)尿素
于250mL的圆底烧瓶中装入1-(4-溴苯基)-3-甲基尿素(4g，0.01789mol)、双(频哪醇合)二硼(5.9g，0.02323mol)、KOAc(5.2g，0.05306mol)和甲苯(70mL)。用氮气将反应混合物脱气15min，并向混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(430mg，0.00052mol)。再次用氮气将所得混合物脱气5min并在100℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，使用试剂过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶；DCM中2％的MeOH)纯化粗产物以得到标题化合物(2g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.05(d，J＝4.4Hz，1H)，2.63(d，J＝4.4Hz，3H)，1.26(s，12H)； ESI-MS：计算质量：276.16；观测质量277.20[M+H]+。
制备5：1-甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)尿素
步骤1：苯基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯
在0℃，向搅拌的5-溴吡啶-2-胺(1g,0.00578mol)于二氯甲烷(40mL)的溶液中按序逐滴加入二异丙基乙基胺(2mL，0.01156mol)和氯甲酸苯酯(0.87mL,0.00693mol)，并于室温下继续搅拌2h。向反应混合物中加入水(10mL)，过滤所得固体，干燥以得到标题化合物(1g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(brs，1H)，8.45(brs， 1H)，8.02(d，J＝8.80Hz，1H)，7.80(d，J＝8.80，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.30-7.22 (m，3H)。
步骤2：1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基尿素
向密封管装入苯基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1g，0.00341mol)和2M THF中的甲胺(17mL，0.0341mol)。将反应混合物在100℃搅拌5h。在真空下浓缩所述反应混合物，并将残渣溶于二氯甲烷(50mL)，然后以1N氢氧化钠溶液洗涤(10mL)。将有机层于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发以得到标题化合物(650mg，82％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(brs，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(dd，J’＝8.80 Hz，J”＝2.4Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，2.70(d，J＝4.4Hz，3H)；LC-MS：计算质量：228.99；观测质量：230.10[M+H]+。
步骤3：1-甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)尿素
于100mL的圆底烧瓶中装入1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基尿素(650mg，0.0028mol)、KOAc(830mg，0.00846mol)、双(频哪醇合)二硼(930mg，0.0036mol)和甲苯(15mL)。用氮气将反应混合物脱气10min，向这里中加入再用氮气脱气10min的Pd(dppf)Cl2.DCM (231mg，0.00028mol)并在100℃搅拌16h。将所述反应混合物使用试剂过滤，用EtOAc(100mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，使用正己烷(30mL)洗涤残渣，以得到标题化合物(300mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.43(brs，1H)，8.38 (s，1H)，7.83(dd，J’＝8.40Hz，J”＝2.0Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.32(d，J＝8.40 Hz，1H)，2.72(d，J＝4.40Hz，3H)，1.35(s，12H)。
制备6：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室温黑暗条件下，向搅拌的4-(三氟甲基)吡啶-2胺(2.5g，0.01542mol)于二氯甲烷(250mL)的溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(2.74g，0.01542mol)并在室温下持续搅拌6h。用1N NaOH溶液(20mL)稀释反应混合物，并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下过滤并蒸发以得到标题化合物(3.2g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.73(brs，2H)：ESI-MS：计算值：239.95：观测值：239.10[M-H]-。
步骤2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
于250mL的圆底烧瓶中装入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.2g，0.013mol)、双(频哪醇合)二硼(4.74g，0.0186mol)、KOAc(5.22g，0.053mol)和1,4-二氧六环(100mL)。用氮气将反应混合物脱气15min，向混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(544mg，0.00066mol)。再次用氮气将所得混合物脱气10min并在100℃持续搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，通过试剂过滤，用EtOAc(300mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液以得到标题化合物(5g，粗产物)。粗产物被用于下一步反应而未进行进一步的纯化。ESI-MS：计算质量：288.13：观测质量：289.0[M+H]+。
制备7：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
步骤1：2-溴-6-氟苯甲醛
在0℃向搅拌的二异丙基胺(1.4mL，0.00571mol)于干四氢呋喃(7.2mL)的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷中)(3.56mL，0.00571mol)，并在0℃持续搅拌15min。将反应混合物冷却至-78℃并在10min内加入1-溴-3-氟苯(1g，0.00571mol)。在-78℃搅拌1h后，在5min内逐滴加入无水N，N-二甲基甲酰胺(7.2mL)，将所得混合物在-78℃搅拌另外的20min。通过醋酸(0.6mL)随后是水(15mL)的加入猝灭所述反应，并将所述混合物暖至室温。使用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所述混合物，并用水(2x10mL)，随后是卤水洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发溶剂，以产生为淡黄色固体的标题化合物(850mg，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)， 7.66-7.61(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)。ESI-MS：计算质量：201.94：观测质量：202.0[M]+。
步骤2：4-溴-1H-吲唑
在室温向搅拌的2-溴-6-氟苯甲醛(850mg，0.004mol)于DMSO(1mL)的溶液中加入水合肼(4.5mL)，并将所得混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所述混合物。以卤水溶液洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下蒸发滤液以产生为黄色固体的标题化合物(700mg，84％)。％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.44(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d， J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.20Hz，1H)，7.28(t，J＝7.60Hz，1H)：ESI-MS：计算质量：195.96：观测质量：197.0[M+H]+。
步骤3：4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向搅拌的4-溴-1H-吲唑(700mg，0.003645mol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.4mL，0.004375mol)和对甲苯磺酸(1.04g，0.005467mol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL) 萃取。使用卤水溶液洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下蒸发滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中15％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(550 mg，53％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.78(d，J＝8.40Hz，1H)， 7.42(d，J＝7.20Hz，1H)，7.35(t，J＝8.40Hz，1H)，5.80(dd，J’＝9.6Hz，J”＝2.80Hz， 1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，2.49-2.32(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)， 1.77-1.60(m，1H)，1.59-1.56(m，2H)。
步骤4：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
于50mL的圆底烧瓶中装入4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(550mg，0.001956 mol)、KOAc(575mg，0.00586mol)、双(频哪醇合)二硼(645mg，0.002543mol)和 1,4-二氧六环(10mL)。用氮气将反应混合物脱气20min，并向所述反应混合物中加入 Pd(dppf)Cl2.DCM(159mg，0.00019mol)。再以氮气将所得混合物脱气10min，并在100℃搅拌过夜。通过试剂过滤所述反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤(30mL)。蒸发滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中20％的EtOAc)纯化粗产物以产生作为液体的标题化合物(590mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.87(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，5.86(dd，J’＝9.20Hz， J”＝2.4Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，2.54-2.40(m，1H)，2.05-1.92 (m，2H)，1.77-1.60(m，1H)，1.59-1.57(m，2H)，1.35(s，12H)：ESI-MS：计算质量：328.20；观测质量：329.0[M+H]+。
制备8：2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向搅拌的邻苯二胺(1g，0.00925mol)于4N HCl(10mL)的溶液中加入二氟乙酸(0.977 g，0.01018mol)，将所得混合物回流加热2h。将所述反应混合物冷却至室温，以碳酸钠中和，通过过滤收集获得的固体，并用水(30mL)洗涤，然后在真空下干燥以得到标题化合物(1g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.64(brs，1H)，7.82-7.57(m，2H)， 7.37(dd，J’＝6.0Hz，J”＝3.20Hz，2H)，6.92(t，J＝53.6Hz，1H)；ESI-MS：计算质量： 168.05；观测质量：169.0[M+H]+。
制备9：2-(((叔-丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
步骤1：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
向搅拌的邻苯二胺(5g，0.046mol)于4N HCl(50mL)的溶液中加入2-羟基乙酸(4.2g，0.0555mol)并在100℃继续搅拌3h。将所述反应混合物冷却至室温，以饱和碳酸氢钠中和，通过过滤收集获得的固体，并干燥以得到标题化合物(3.5g，73％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.28(brs，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.12(d，J＝4.80Hz，2H)， 5.66(t，J＝6.0Hz，1H)，4.68(d，J＝5.2Hz，2H)。
步骤2：2-(((叔-丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
在室温下，向搅拌的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(2g，0.0135mol)于吡啶(30mL)的溶液中加入叔-丁基二甲基硅基氯(3.46g，0.02296mol)，并在室温继续搅拌4h。在真空下蒸发吡啶，用二氯甲烷提取残渣(50mL)。用饱和碳酸氢钠和卤水洗涤有机层，于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下蒸发滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中20％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(3.1g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(brs，1H)，7.51(brs，2H)，7.15(dd，J’＝6.0Hz，J’＝2.80Hz，2H)，4.85(s， 2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)；ESI-MS：计算质量：262.15；观测质量：263.20[M+H]+。
实施例1：2,6-二氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基) 苯基)苯磺酰胺
步骤1：3-羟基-2-硝基苯甲酸
在室温下将3-氯-2-硝基苯甲酸(30g，0.148mol)溶于氢氧化钾水溶液(240g，4.277 mol，于300mL H2O)中，然后在110℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，以水稀释，用浓HCl在0℃酸化至pH 2，然后以乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液以得到标题化合物(27g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.8(brs，1H)，11.21(s，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz， 1H)，7.39(dd，J’＝8.0Hz，J”＝1.6Hz，1H)，7.30(dd，J’＝7.6Hz，J”＝0.8Hz，1H)； ESI-MS：计算质量：183.02；观测质量：182.10[M-H]-。
步骤2：3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌的3-羟基-2-硝基苯甲酸(27g，0.147mol)和碳酸钾(81.3g，0.589mol) 于N,N-二甲基甲酰胺(270mL)的悬浮液中逐滴加入碘甲烷(36.87mL，0.589mol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集向反应混合物中加入冰冷水后分离的固体并干燥以得到标题化合物(27g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.72-7.64(m，2H)，7.58(dd，J'＝7.2Hz，J"＝1.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s， 3H)；ESI-MS：计算质量：211.05；观测质量：212.10[M+H]+。
步骤3：2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在Parr加氢装置中以60PSI于室温下，将于500mL甲醇中的3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(27g，0.127mol)和10％Pd-C(13g)混合物搅拌2h。由TLC确认反应完成后，通过试剂过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(2L)中20％的MeOH洗涤所述试剂。在减压下浓缩滤液，并在高真空下获得固体以得到标题化合物(22g，95％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ7.33(dd，J'＝8.4Hz，J"＝1.2Hz，1H)，6.97(dd，J'＝7.6Hz， J"＝0.8Hz，1H)，6.52(t，J＝8.4Hz，1H)，6.32(brs，2H)，3.81(s，3H)，3.72(s， 3H)；ESI-MS：计算质量：181.07；观测质量：182.0[M+H]+。
步骤4：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(22g，0.121mol)于醋酸(220mL)的溶液中逐滴加入溴(7.5mL，0.145mol)。将反应混合物在室温搅拌1h。反应完成后，将所述反应混合物倾倒入1L冷水中，并于室温搅拌30min，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。以饱和碳酸氢钠溶液(2×1L)，随后是卤水洗涤合并的有机层，然后于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中10％的EtOAc) 纯化粗产物以得到为白色固体的标题化合物(20g，63％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(brs，2H)，3.85 (s，3H)，3.81(s，3H)；ESI-MS：计算质量：258.98；观测质量：260.10[M+H]+。
步骤5：6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将尿素(46g，0.768mol)和2-氨基-6-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(20g，0.076mol)的混合物在180℃加热6h。由TLC确认反应完成后，使反应混合物冷却至60℃，并加入250 mL水。将反应混合物水溶液在60℃搅拌30min并通过过滤收集固体，在真空下干燥。将所得固体化合物(20g，86％)用于下一步而未进行任何进一步的纯化。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ11.43(brs，1H)，10.70(brs，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J ＝1.6Hz，1H)，3.89(s，3H)；ESI-MS：计算质量：269.96；观测质量：269.0[M-H]-。
步骤6：6-溴-2,4-二氯-8-甲氧基喹唑啉
向搅拌的6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(20g，0.074mol)于200mL三氯氧磷(POCl3)的溶液中按序逐滴加入二异丙基乙胺(10.7mL，0.059mol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将反应混合物在130℃保持过夜。通过蒸馏移除POCl3，并用甲苯将粗残渣共沸两次。将所得粗产物倾倒入冰冷水(1L)中，并于室温搅拌1h。通过过滤收集沉淀的黄色固体，在真空下干燥以得到标题化合物(18g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(s，3H)；ESI-MS：计算质量：305.90；观测质量：307.00[M+H]+。
步骤7：4-(6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉
在0℃向搅拌的6-溴-2,4-二氯-8-甲氧基喹唑啉(18g，0.058mol)和二异丙基乙胺(30 mL，0.174mol)于二氯甲烷(180mL)的溶液中缓慢逐滴加入吗啉(5.1mL，0.058mol)。在加入完成后，搅拌反应混合物直至TLC分析指示起始原料完全消耗(0℃，进行10min)。用水(250mL)稀释所述反应混合物，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的有机层用卤水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中30％的EtOAc)纯化粗产物以得到为黄色固体的标题化合物(12g，57％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，3.94(s， 3H)，3.80-3.74(m，8H)；ESI-MS：计算质量：356.99；观测质量：358.0[M+H]+。
步骤8：N-(3-(2-氯-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺
于100mL圆底烧瓶中加入4-(6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉(250mg，0.7mmol)、 N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、水(2mL)、2,6-二氟-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(375mg，0.9mmol)和碳酸钠(150mg，1.4mmol)。用氮气将反应混合物脱气10min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(48mg，0.07mmol)，再将所得混合物脱气5min。将反应混合物在80℃搅拌3h。向反应混合物中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；DCM中2％的甲醇)纯化粗产物以得到标题化合物(175mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.9(s，1H)，7.77-7.70 (m，1H)，7.55(t，J＝7.68Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37-7.25(m，5H)，3.94(s，3H)， 3.81-3.73(m，8H)；ESI-MS：计算质量：564.08；观测质量：565.20[M+H]+。
步骤9：2,6-二氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺
于100mL圆底烧瓶中加入N-(3-(2-氯-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,6- 二氟苯磺酰胺(175mg，0.31mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、水(2mL)、1-甲基 -3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)尿素(130mg，0.46mmol)和碳酸钠 (131mg，1.24mmol)。用氮气将反应混合物脱气10min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.03mmol)，再将所得混合物用氮气脱气5min。将反应混合物在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶； DCM中3％的甲醇)纯化粗产物以得到标题化合物(80mg，38％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ10.89(s，1H)，8.79(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.70(m， 1H)，7.57-7.53(m，3H)，7.49(s，1H)，7.35-7.28(m，4H)，7.21(s，1H)，7.09-7.08 (m，1H)，4.0(s，3H)，3.80-3.75(m，8H)，2.66(d，J＝4.4Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：678.19；观测质量：679.3[M+H]+。
实施例2：N-(3-(2-(1H-吲唑-4-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在室温向搅拌的N-(2-氟-3-(8-甲氧基-4-吗啉基-2-(1-(四氢化-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4- 基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(200mg，0.312mmol)于二氯甲烷(3mL)的溶液中逐滴加入三氟乙酸(3mL)，将反应混合物在室温搅拌1h。在减压下蒸发所述反应混合物，将残渣用饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用卤水溶液洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发。使用制备HPLC纯化粗产物以得到目标产物(26mg，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.21(s，1H)， 9.75(s，1H)，9.17(s，1H)，8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.47(s，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)， 4.12(s，3H)，3.86-3.84(m，8H)，3.19-3.15(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.02-0.99 (m，3H)；ESI-MS：计算质量：576.20；观测质量：577.40[M+H]+。
实施例3：N-(3-(2-(6-((2-氨基乙基)氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2- 氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
将N-(2-氟-3-(2-(6-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 (190mg)和乙二胺(1.9mL)的混合物在密封管中于70℃加热1h。由TLC确认反应完成后，在减压下直接蒸发反应混合物。使用制备HPLC纯化粗产物以得到标题化合物(70mg， 34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58 (brs，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.59(d，J＝ 8.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.80-3.77(m，8H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(t，J＝ 5.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78-2.61(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，0.94-0.85 (m，3H)；ESI-MS：计算质量：595.24；观测质量：596.2[M+H]+。
实施例4：N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(2-羟乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基) 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：6-溴-2-氯-4-吗啉基喹唑啉-8-醇
在0℃向搅拌的4-(6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉(2g，0.0056mol)于二氯甲烷(40mL)的溶液中逐滴加入三溴化硼(8.42g，0.033mol)。将反应混合物在室温搅拌16h并倾倒入冰冷的水中。用饱和的碳酸氢钠溶液将所得混合物中和至pH 7，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发以得到标题化合物(800mg，粗)。该产物被用于下一步未进行进一步的纯化。ESI-MS：计算质量： 342.97；观测质量：342.10[M-H]-。
步骤2：2-((6-溴-2-氯-4-吗啉基喹唑啉-8-基)氧基)乙醇
在室温向搅拌的6-溴-2-氯-4-吗啉基喹唑啉-8-醇(0.8g，0.0023mol)和碳酸钾(1.12g， 0.0081mol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的悬浮液中加入2-溴乙醇(0.43g，0.0034mol)。将反应温度增加至80℃，并持续搅拌另外18h。向反应混合物中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。使用柱色谱法(100-200目硅胶；DCM中2％的甲醇)纯化粗产物以得到标题化合物(200mg，22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.68Hz，1H)， 4.98(t，J＝5.2Hz，1H)，4.18(t，J＝4.4Hz，2H)，3.82-3.74(m，10H)；ESI-MS：计算质量：387.0；观测质量：388.20[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氯-8-(2-羟乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
使用氮气将搅拌的2-((6-溴-2-氯-4-吗啉基喹唑啉-8-基)氧基)乙醇(0.2g，0.000516mol)、 N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.21g，0.00062 mol)和碳酸钠(0.1g，0.001mol)于25mL DMF和水(4:1混合物)中的混合物脱气15min。向此混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(36mg，0.000051mol)，再用氮气将所得混合物脱气10min。将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，用水随后是卤水洗涤，并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；DCM中2％的甲醇)纯化粗产物以得到标题化合物(180mg， 66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64-7.47 (m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，4.93(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92-3.76(m，10H)，3.17-3.10(m，2H)，1.8-1.74(m，2H)，1.01-0.96(m，3H)；ESI-MS：计算质量：524.13；观测质量：525.2[M+H]+。
步骤4：N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(2-羟乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
使用氮气将搅拌的N-(3-(2-氯-8-(2-羟基乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷 -1-磺酰胺(0.18g，0.00034mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (98mg，0.00044mol)和碳酸钠(0.14g，0.0013mol)于25mL DMF和水(4:1混合物) 的混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.000034mol)，再用氮气将所得混合物脱气10min。将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，以水随后是卤水洗涤，并在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化粗产物以得到标题化合物(8mg，4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.4(dd， J'＝8.8Hz，J"＝2.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.43(m， 2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(brs，2H)，4.98(t，J＝ 4.4Hz，1H)，4.29(t，J＝4.8Hz，2H)，3.88-3.77(m，10H)，3.16(t，J＝8.0Hz，2H)， 1.81-1.73(m，2H)，1.05(t，J＝6.8Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：582.21；观测质量： 583.1[M+H]+。
实施例5：N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4,8-双吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：3-吗啉基-2-硝基苯甲酸
将3-氯2-硝基苯甲酸(5g，0.024mol)和吗啉(40mL)的混合物在130℃加热48h。将反应混合物冷却至室温，加入水(150mL)，使用1N盐酸将所得混合物酸化至pH 2。通过过滤收集1h后分离的固体，在真空下干燥以得到标题化合物(6.2g，98％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ13.9(brs，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)， 3.65-3.62(m，4H)，2.90-2.88(m，4H)；ESI-MS：计算质量：252.07；观测质量：251.0[M-H]-。
步骤2：3-吗啉基-2-硝基苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌的3-吗啉基-2-硝基苯甲酸(6.2g，0.024mol)和碳酸钾(6.78g，0.049mol) 于N,N-二甲基甲酰胺(62mL)的悬浮液中加入碘甲烷(6.98g，0.049mol)。将反应混合物在室温搅拌3h。加入冰冷的水(300mL)，并将所得混合物在室温搅拌30min。通过过滤收集分离出的固体，并在真空下干燥以得到标题化合物(5.6g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(dd，J'＝7.6Hz，J"＝1.6Hz，1H)，7.79(dd，J'＝7.6Hz，J"＝1.6Hz， 1H)，7.71(t，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65-3.63(m，4H)，2.91-2.89(m，4H)。
步骤3：2-氨基-3-吗啉基苯甲酸甲酯
在Parr加氢装置中以60PSI氢气压力将3-吗啉基-2-硝基苯甲酸甲酯(5.6g)和10％Pd-C (1.5g)于56mL甲醇中的混合物搅拌2h。由TLC确认完成后，通过试剂过滤反应混合物，并以甲醇(200mL)洗涤所述试剂。减压下浓缩滤液，在高真空下干燥获得的固体以得到标题化合物(4.5g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52(d， J＝6.8Hz，1H)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，6.56(t，J＝7.68Hz，1H)，6.4(brs，2H)， 3.79-3.75(m，7H)，2.78-2.76(m，4H)；ESI-MS：计算质量：236.12；观测质量：237.10 [M+H]+。
步骤4：2-氨基-5-溴-3-吗啉基苯甲酸甲酯
在0℃向2-氨基-3-吗啉基苯甲酸甲酯(4.5g，0.02044mol)于醋酸(45mL)的溶液中逐滴加入溴(3.92g，0.024mol)。将反应混合物在室温搅拌1h。反应完成后，将反应混合物倾倒入1L的冷水中，将所得混合物在室温搅拌30min，然后以乙酸乙酯(2×500mL) 萃取。以饱和的碳酸氢钠溶液随后是卤水溶液洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶，己烷中20％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(4.4g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(brs，2H)，3.80-3.75(m，7H)，2.80-2.78(m， 4H)；ESI-MS：计算质量：314.03；观测质量：313.20[M-H]-。
步骤5：6-溴-8-吗啉基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将尿素(8.4g，0.14mol)和2-氨基-5-溴-3-吗啉基苯甲酸甲酯(4.4g，0.014mol)的混合物在200℃加热3h。由TLC确认反应完成后，使反应混合物冷却至60℃，并加入100 mL水。将反应混合物水溶液在100℃搅拌15min，通过过滤收集固体，在真空下干燥。得到的固体化合物(4g，86％)未经进一步的纯化即被用于下一步。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，3.84-3.82(m，4H)， 2.84-2.82(m，4H)；ESI-MS：计算质量：325.01；观测质量：324.0[M-H]-。
步骤6：4-(6-溴-2,4-二氯喹唑啉-8-基)吗啉
向搅拌的6-溴-8-吗啉基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮于100mL三氯氧磷(POCl3)的悬浮液中按序逐滴加入二异丙基乙胺(1.41g，0.0109mol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。将反应混合物在130℃保持过夜。通过蒸馏移除过量的POCl3，并将粗残渣与甲苯(2×100mL) 共沸两次。将所得粗产物倾倒入冰冷的水中，通过过滤收集沉淀的固体，并于真空下干燥以得到标题化合物(4.4g)，其未经进一步的纯化即被用于下一步。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，3.83-3.81(m，4H)， 3.40-3.38(m，4H)。
步骤7：4,4'-(6-溴-2-氯喹唑啉-4,8-二基)双吗啉
在0℃向搅拌的4-(6-溴-2,4-二氯喹唑啉-8-基)吗啉(4.4g，0.012mol)和二异丙基乙胺(4.71g，0.036mol)于二氯甲烷(130mL)的溶液中缓慢逐滴加入吗啉(1.062g，0.012mol。加入完成后，将反应混合物在0℃搅拌30min。用水稀释反应混合物(200mL)并用二氯甲烷萃取(2×500mL)。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶，己烷中20％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(3.2g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.6(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23 (d，J＝2.0Hz，1H)，3.80-3.73(m，12H)，3.31-3.28(m，4H)；ESI-MS：计算质量： 412.03；观测质量：413.20[M+H]+。
步骤8：4,4'-(6-溴-2-氯喹唑啉-4,8-二基)双吗啉
用氮气将搅拌的4,4'-(6-溴-2-氯喹唑啉-4,8-二基)双吗啉(0.6g，0.0014mol)、3-氟-N-(2- 氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.788g，0.00218mol) 和碳酸钠(0.308g，0.0029mol)于30mL的DMF和H2O(4:1混合物)中的混合物脱气 15min。向该混合物加入Pd(PPh3)2Cl2(103mg，0.00014mol)，再用氮气将所得混合物脱气10min。将反应混合物在80℃搅拌1h。将所述反应混合物冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得混合物。合并有机层，用水随后是卤水溶液洗涤，并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶，己烷中50％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(150g，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(brs，1H)，7.62(s， 1H)，7.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.45(t，J＝6.8Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，6.62 (t，J＝6.0Hz，1H)，4.5(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80-3.76(m，12H)，3.31-3.27(m，4H)， 3.31-3.325(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)；ESI-MS：计算质量：567.15；观测质量：566.30 [M-H]-。
步骤9：4,4'-(6-溴-2-氯喹唑啉-4,8-二基)双吗啉
用氮气将搅拌的N-(3-(2-氯-4,8-双吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺 (0.15g，0.00026mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(75mg， 0.00034mol)和碳酸钠(0.112g，0.0010mol)于25mL的DMF和H2O(4:1混合物)中的混合物脱气15min。向该混合物加入Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.000026mol)，再用氮气将所得混合物脱气10min。将反应混合物在80℃搅拌1h。将所述反应混合物冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，用水随后是卤水溶液洗涤，并在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化粗产物以得到标题化合物(30mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(brs，1H)，9.02(d，J＝6.8Hz，1H)，8.33(dd， J'＝8.8Hz，J"＝2.4Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝6.0Hz， 1H)，7.3(t，J＝8.4Hz，1H)，7.2(s，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(brs，2H)， 4.62(t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(t，J＝5.6Hz，1H)，3.9(brs，4H)，3.81-3.77(m，8H)， 3.50-3.40(m，4H)，3.33-3.20(m，2H)，2.21-2.09(m，2H)；ESI-MS：计算质量：625.23；观测质量：626.4[M+H]+。
实施例6：N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：4-(2-氯-8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)吗啉
于250mL圆底烧瓶中装入4-(6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉(2g；0.0056mol)、甲苯(150mL)、双(频哪醇合)二硼(1.7g，0.0067mol)和KOAc(1.09g，0.011mol)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(228mg，0.00028 mol)，并再用氮气将所得混合物脱气10min。将反应混合物在80℃搅拌3h。通过试剂过滤反应混合物，并以甲苯(200mL)洗涤试剂。减压下蒸发滤液，并以己烷 (200mL)洗涤残渣以提供作为固体的标题化合物(2g，88％)。粗产物未经进一步的纯化即被用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.8(s，1H)，7.36(s，1H)，3.93 (s，3H)，3.87-3.73(m，8H)，1.32(s，12H)；ESI-MS：计算质量：405.16；观测质量： 406.20[M+H]+.
步骤2：N-(3-(2-氯-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
于100mL圆底烧瓶中装入N-(3-溴-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.65g，0.002mol)、 4-(2-氯-8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)吗啉(0.83g， 0.002mol)、DME(20mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL水中0.438g)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(169mg，0.0002mol)，再用氮气将所得混合物脱气10min。将所述反应混合物在90℃搅拌2h。用水(75mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取所得混合物。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发。使用柱色谱法(230-400目硅胶，DCM中1％的MeOH) 纯化粗产物以得到标题化合物(200mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70 (brs，1H)，7.62(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.39(s，1H)，7.27(t，J＝8.4Hz，1H)， 3.93(s，3H)，3.80-3.74(m，8H)，3.15-3.12(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)，0.98(t，J ＝7.2Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：512.10；观测质量：513.20[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)丙烷 -1-磺酰胺
于50mL圆底烧瓶中装入N-(3-(2-氯-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.1g，0.00019mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺 (0.063g，0.00028mol)、碳酸钠(0.060g，0.00056mol)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)。用氮气将反应混合物脱气10min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.013g， 0.000019mol)，再用氮气将所得混合物脱气5min。将所述反应混合物在80℃搅拌16h。使反应混合物通过试剂，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤所述试剂，在减压下蒸发滤液。使用柱色谱法(100-200目硅胶，DCM中3％的MeOH)纯化粗产物以得到标题化合物(35mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.69(brs，1H)，9.19(s， 2H)，7.59(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.33(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19 (brs，2H)，3.98(s，3H)，3.79-3.78(m，8H)，3.16-3.12(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)， 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：571.18；观测质量：570.2[M-H]+。
实施例7：N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷 -1-磺酰胺
步骤1：6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(6-chloro-3-nitropicolinonitrile)
向搅拌的2，6-二氯3-硝基吡啶(10g，0.0518mol)于NMP(100mL)的混合物中加入CuCN(9.7g，0.1083mol)，并将反应混合物在180℃加热1h。将所述反应混合物冷却至室温，并将深棕色混合物倾倒至冰冷水(300mL)中，并通过试剂过滤。用DCM 中10％的甲醇(4×250mL)萃取固体，并用EtOAc(3×500mL)萃取水层。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中10％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(3.5g，36％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ8.82(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.61H)。
步骤2：3-氨基-6--氯-吡啶-2-酰胺(3-amino-6-chloropicolinamide)
在室温下向搅拌的6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(3g，0.01639mol)于乙醇(40mL)的混合物中加入脱水氯化亚锡(14.7g，0.06515mol)然后将所得混合物在90℃加热2h。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发乙醇。用乙酸乙酯稀释残渣，以饱和的碳酸氢钠溶液中和，并使用2M氢氧化钠溶液将pH调节至8-9。使所得混合物通过试剂并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水层。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发以得到标题化合物(2.2g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70 (brs，1H)，7.41(brs，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.0 (brs，2H)；ESI-MS：计算质量：171.02；观测质量：170.2.[M-H]-。
步骤3：6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在室温下，向搅拌的3-氨基-6-氯-吡啶-2-酰胺(2.8g，0.0163mol)于1,4-二氧六环(90 mL)的混合物中加入三光气(4.85g，0.0163mol)。将反应混合物在100℃加热1.5h。将所述反应混合物冷却至室温，加入水(1L)并通过过滤收集固体。使用乙酸乙酯洗涤所述固体以得到标题化合物(2.3g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(brs，1H)，11.36(brs，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；ESI-MS：计算质量：197.0；观测质量：196.10[M-H]-。
步骤4：2,4,6-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
在室温下，向搅拌的6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.3g，0.0116mol)于三氯氧磷(30mL)的悬浮液中加入二异丙基乙胺(2.53g，0.0195mol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。当加入完成后，将反应混合物在130℃搅拌20h。通过蒸馏移除过量的三氯氧磷并将残渣与甲苯共沸。所得深色黏性的固体未经进一步的纯化即用于下一步(2.71g粗)。
步骤5：4-(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉
在0℃向搅拌的2,4,6-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.71g，0.0116mol)和二异丙基乙胺(4.49 g，0.0348mol)于二氯甲烷中的溶液中逐滴加入吗啉(1.01g，0.0116mol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。加入水(100mL)，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取所述反应混合物。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发。使用柱色谱法 (100-200目硅胶；己烷中10％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(2.2g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.94-4.90(brs，4H)，3.78-3.77(m，4H)；ESI-MS：计算质量：284.02；观测质量：285.10 [M+H]+。
步骤6：N-(3-(2-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
向搅拌的4-(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.5g，0.00176mol)和N-(2-氟 -3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.6g，0.00175mol)于乙腈(20mL)的溶液中加入碳酸钾的水溶液(486mg于2.5mL水中，0.0035mol)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(60mg，0.000051mol)，再用氮气将所得混合物脱气10min。将所述反应混合物在室温搅拌30min。在减压下蒸发溶剂，并使用柱色谱法(100-200目硅胶；DCM中1.5％的MeOH)纯化残渣以得到标题化合物(350 mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(brs，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.68 (t，J＝6.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，5.35-4.60(brm， 2H)，4.40-3.90(brm，2H)，3.81-3.79(m，4H)，3.16-3.13(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)， 0.98(t，J＝8.0Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：465.10；观测质量：466.20[M+H]+。
步骤7：N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1- 磺酰胺
在室温下向搅拌的N-(3-(2-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.175g，0.000376mol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.20 g，0.000936mol)于DMF(8ML)的溶液中加入碳酸钠(0.159g于2mL水中，0.0015mol) 水溶液。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(26mg，0.000037 mol)并再用氮气将所得混合物脱气10min。将所述反应混合物在80℃加热1.5h。使所述反应混合物通过试剂，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤所述试剂。用水(2×50 mL)随后是卤水溶液洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂并使用柱色谱法(中性氧化铝；DCM中7％的MeOH)纯化粗产物以得到标题化合物(6mg，3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(brs，1H)，9.18(brs，2H)，8.22(d，J＝8.8Hz， 1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(t，J＝6.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35 (t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(brs，2H)，4.65-4.40(brm，4H)，3.83(brs，4H)，3.20-3.14 (m，2H)，1.78-1.76(m，2H)，0.99(t，J＝6.4Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：524.18；观测质量：523.4[M-H]+。
实施例8：N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：(E)-2-(肟基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺
于三颈2L圆底烧瓶中装入水合氯醛(39.9g，0.241mol)、无水硫酸钠(312.2g，1.75mol)和水(880mL)。搅拌溶液并在40℃加热直至混合物变澄清。向该混合物加入邻-甲苯胺(23.4g，0.219mol溶于135mL水和19mL盐酸中)和盐酸羟胺(50.2g，0.723mol) 中。将所得溶液在100℃加热1.5h，然后冷却至室温。在室温下静置16h后产物从溶液中沉淀析出。通过过滤收集固体并干燥以得到标题化合物(27g，69％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ12.17(s，1H)，9.48(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.47(d，J＝7.60Hz，1H)， 7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.09(m，2H)，2.20(s，3H)；ESI-MS：计算质量：178.07；观测质量：177.30[M-H]-。
步骤2：7-甲基吲哚啉-2,3-二酮
在快速搅拌下向预热(50℃)的浓硫酸(93.39mL)溶液中缓慢加入2-(肟基)-N-(邻- 甲苯基)乙酰胺(27g，0.151mol)，将反应温度保持在60℃和70℃之间。一旦加入完成，便将反应混合物加热至80℃并搅拌20min。然后使所述反应混合物冷却至室温并倾倒于碎冰(800g)上。形成粗锈色沉淀，其由乙酸乙酯(2×300mL)随后是二氯甲烷中10％的甲醇萃取。将合并的有机层于硫酸钠上干燥，过滤，在减压下蒸发滤液以得到为橘黄色固体的标题化合物(7g，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，7.42(d， J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，2.19(s，3H)； ESI-MS：计算质量：161.05；观测质量：160.10[M-H]-。
步骤3：5-溴-7-甲基吲哚啉-2,3-二酮
在室温下，向搅拌的7-甲基吲哚啉-2,3二酮(7g，0.043mol)于氯仿(700mL)的混合物中于15min内逐滴加入溴(2.8mL，0.053mol)于氯仿(100mL)的溶液。将反应混合物在80℃加热24h然后冷却至0℃，其导致为红色固体的产物的沉淀。通过抽滤收集固体，在真空下干燥以得到标题化合物(8g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20 (s，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，2.18(s，3H)；ESI-MS：计算质量：238.96；观测质量：238.30[M-H]-。
步骤4：2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸
通过搅拌将5-溴-7-甲基吲哚啉-2,3-二酮(8g，0.033mol)、氯化钠(4.5g，0.09mol) 和氢氧化钠(3.6g，0.09mol)的混合物溶于水中(96mL)以产生黄色溶液。将反应混合物冷却至0℃并向该混合物中缓慢加入30％的过氧化氢溶液(7mL)和于83mL水中的氢氧化钠(6.27g)。将反应混合物在0℃搅拌另外的1.5h然后使用冰醋酸淬灭以产生棕褐色沉淀。将固体过滤，用冷水彻底洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物(5.8g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，2.0(s，3H)； ESI-MS：计算质量：228.97；观测质量：228.10[M-H]-。
步骤5：6-溴-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将尿素(15.28g，0.254mol)和2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(7.6g，0.031mol)的混合物在180℃加热4h。由TLC确定反应完成后，使反应混合物冷却至80℃，并加入水(200mL)。将反应混合物水溶液在80℃搅拌30min，通过过滤收集沉淀。所得固体化合物(8.4 g，稍许不纯)未经进一步的纯化即被用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82 (d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，2.33(s，3H)；ESI-MS：计算质量：253.97；观测质量：255.20[M+H]+。
步骤6：6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉
在室温下，向搅拌的6-溴-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(9.4g，0.037mol)于三氯氧磷(84mL)的悬浮液中逐滴加入二异丙基乙胺(5.14mL，0.037mol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)。将反应混合物在130℃加热24h。通过蒸馏移除过量的三氯氧磷并将残渣与甲苯共沸。将所述反应混合物冷却至室温，倾倒至水(150mL)中并搅拌30min。通过过滤收集分离出的固体，并在真空下干燥以得到标题化合物(8.8g，92％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，2.64(s，3H)。
步骤7：4-(6-溴-2-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)吗啉
在0℃向搅拌的6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(8.8g，0.030mol)于二氯甲烷(300mL) 的溶液中加入二异丙基乙胺(10mL，0.06mol)和吗啉(2.7mL，0.03mol)然后将反应混合物在0℃搅拌30min。加入水(100mL)，通过试剂过滤所述反应混合物，并用二氯甲烷(200mL)洗涤所述试剂。分离有机层并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(60-120目硅胶；己烷中20％的EtOAc)纯化粗产物以得到为黄色固体的标题化合物 (9g，87％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝ 0.8Hz，1H)，3.83-3.73(m，8H)，2.53(s，3H)。
步骤8：N-(3-(2-氯-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
于50mL圆底烧瓶中装入4-(6-溴-2-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)吗啉(0.3g，0.000879mol)、 N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.36g，0.00105 mol)、碳酸钠(0.184g于2mL水中，0.00174mol)和DMF(8mL)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(60mg，0.0000879mol)并再用氮气将所得混合物脱气10min。将所述反应混合物在80℃搅拌12h。用乙酸乙酯(40mL)稀释所述反应混合物，通过试剂过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤试剂。用冷水(50mL)洗涤有机层，干燥，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发。使用柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中1％的MeOH)纯化粗产物以得到标题化合物(200mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(brs，1H)，8.14(s，1H)，8.11(s，1H)，7.49-7.42 (m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，3.85-3.76(m，8H)，3.17-3.11(m，2H)，2.63(s， 3H)，1.82-1.72(m，2H)，0.85(t，J＝6.4Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：478.12；观测质量：479.3[M+H]+。
步骤9：N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
于50mL圆底烧瓶中装入N-(3-(2-氯-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.2g，0.00040mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.18g， 0.0008mol)、碳酸钠水溶液(0.169g于2mL水中，0.0016mol)和DMF(8mL)。用氮气将反应混合物脱气15min。向此混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(28mg，0.00004mol)，并再用氮气将所得混合物脱气10min。将所述反应混合物在80℃搅拌12h。通过试剂过滤所述反应混合物，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤所述试剂。用冷水(2×50mL) 洗涤有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用制备HPLC纯化粗产物以得到标题化合物(13mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70(brs，1H)，9.08 (d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(dd，J'＝8.8Hz，J"＝1.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.81(s，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.45 (brs，2H)，3.81-3.79(m，8H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.80-1.74(m， 2H)，1.02(t，J＝6.4Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：536.2；观测质量：537.1[M+H]+.
实施例9：N-(3-(2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6- 基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：4-(6-溴-2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉
在室温下，向搅拌的4-(6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉(300mg，0.00084mol) 和碳酸钾(348mg，0.00251mol)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(169mg，0.001mol)。将反应混合物在80℃加热16h。将所述反应混合物加入冰冷的水(100mL)中。通过过滤收集分离的固体，以于己烷中的5％EtOAc洗涤，并在真空下干燥以得到为白色固体的标题化合物(230mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(d，J＝8.40Hz，1H)，7.96(t，J＝53.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.43(m，2H)，4.05(s， 3H)，3.94-3.83(m，8H)；ESI-MS：计算质量：489.06；观测质量：490.20[M+H]+。
步骤2：N-(3-(2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2- 氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
于50mL的圆底烧瓶中装入4-(6-溴-2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑l-1-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)吗啉(0.12g，0.000245mol)、N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.126g，0.000367mol)、碳酸钠(0.077g，0.000726mol)和10mL 的DMF和水的混合物(4:1)。用氮气将反应混合物脱气15min。向该混合物中加入 Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.00002mol)并再用氮气将所得混合物脱气10min。将所述反应混合物在80℃加热2小时。加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得混合物。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发。使用柱色谱法 (230-400目硅胶；DCM中2％的MeOH)纯化粗产物以得到标题化合物(46mg，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(brs，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(s， 1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.44(m，5H)，7.34(t，J＝7.6Hz， 1H)，4.09(s，3H)，3.93-3.85(m，8H)，3.17(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.76(m，2H)， 1.09(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：626.19；观测质量：625.4[M-H]-。
实施例10(TBDMS去保护)：N-(2-氟-3-(2-(2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
在室温下，向搅拌的N-(3-(2-(2-(叔-丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.2g，0.000277mol)于二氯甲烷(10mL)的溶液中加入四正丁基氟化铵(1M于THF溶液中，0.18g，0.000689mol)，并持续搅拌16h。用水(50mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷 (2×100mL)萃取。于无水硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下浓缩。使用制备HPLC 纯化粗产物以得到标题化合物(17mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.51(m， 2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，6.01(t， J＝6.4Hz，1H)，4.96(d，J＝7.2Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.96-3.95(m，4H)，3.88-3.87 (m，4H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.77(m，2H)，1.0(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI-MS：计算质量：606.2；观测质量：605.30[M-H]-。
实施例11：N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸
在0℃，向搅拌的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5g，0.029mol)于醋酸(100mL)的悬浮液中逐滴加入溴(1.23mL，0.023mol)。将反应混合物在室温搅拌8h。过滤分离的固体，以水(30mL)洗涤并在真空下干燥也产出为白色固体的产物(6.3g，86％)。根据LC-MS 数据，此固体包含14％的初始材料，22％的二溴副产物和61％的所需化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ7.76(s，1H)，6.42(s，1H)，3.72(s，3H)；ESI-MS：计算质量： 244.97；观测质量LC-MS：246.0[M+H]+RT：2.07min。
步骤2：2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌的2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(6.3g，0.025mol)和碳酸钾(7.06g，0.051mol)于N,N-二甲基甲酰胺(63mL)的悬浮液中逐滴加入碘甲烷(5.45g，0.038mol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌1h。将所述混合物倾倒至冰冷水(500mL)中并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(100mL)随后是卤水溶液洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下蒸发滤液，使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中20％的EtOAc)纯化粗产物以得到为白色固体的标题化合物(5.5g，83％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ7.78(s，1H)，6.85(brs，2H)，6.44(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75 (s，3H)。ESI-MS：计算质量：258.98；观测质量：258.3[M-H]-。
步骤3：6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在室温下，向搅拌的2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.5g，0.021mol)于醋酸(25 mL)的悬浮液中逐滴加入0.1M氰酸钾(7.49g，0.10mol)的水溶液。将反应混合物在50℃搅拌24h。过滤分离的固体，用水(20mL)随后是于己烷(50mL)中的10％EtOAc洗涤，并在真空下干燥以得到相应的尿素。
向搅拌的上述尿素于甲醇(20mL)的悬浮液中加入2N氢氧化钠(10mL)。将反应混合物在90℃搅拌1h。将所述混合物冷却至室温，用3M盐酸酸化至pH 3。过滤所得固体并在真空下干燥以得到为白色固体的标题化合物(3.5g，61％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ11.29(s，1H)，11.18(s，1H)，7.94(s，1H)，6.74(s，1H)，3.90(s， 3H)。
步骤4：6-溴-2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉
向搅拌的6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.7g，0.006mol)于三氯氧磷(25.5 mL；POCl3)的悬浮液中按序加入二异丙基乙胺(1.7mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.85mL)。将反应混合物在130℃保持8h。通过蒸馏移除POCl3并将粗残渣用甲苯共沸两次以得到标题化合物(1.7g，粗)。该化合物未进行任意进一步的纯化即被用于下一步骤。
步骤5：4-(6-溴-2-氯-7-甲氧基-4,4a-二氢喹唑啉-4-基)吗啉
在0℃向搅拌的6-溴-2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(1.7g，0.005mol)和二异丙基乙胺(3.62 mL，0.022mol)于二氯甲烷(100mL)的溶液中缓慢加入吗啉(0.48mL，0.005mol)。在加入完成后，将反应混合物在0℃搅拌30min。用水(50mL)稀释所述反应混合物并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中30％的EtOAc)纯化粗产物以得到为米白色固体的标题化合物(850mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.19 (s，1H)，7.29(s，1H)，3.99(s，3H)，3.83-3.74(m，8H)；ESI-MS：计算质量：356.99；观测质量：358.20[M+H]+。
步骤6：N-(3-(2-氯-7-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
于100mL圆底烧瓶中加入4-(6-溴-2-氯-7-甲氧基-4,4a-二氢喹唑啉-4-基)吗啉(1g， 0.0027mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、水(5mL)、3-氟-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.01g，0.0055mol)和碳酸钠(589mg，0.005 mol)。用氮气将反应混合物脱气10min。向此混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(195mg，0.0002 mol)并再将所得混合物脱气5min。将所述反应混合物在80℃搅拌1h。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所述反应混合物。用卤水洗涤有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；己烷中30％的EtOAc)纯化粗产物以得到标题化合物(800mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(brs， 1H)，7.93(s，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝6.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.28-7.24 (m，1H)，4.61(t，J＝6.0Hz，1H)，4.49(t，J＝6.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.88-3.72(m， 8H)，3.24-3.19(m，2H)，2.18-2.01(m，2H)；ESI-MS：计算质量：512.1；观测质量：511.3 [M-H]-。
步骤7：N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷 -1-磺酰胺
于100mL圆底烧瓶中加入N-(3-(2-氯-7-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(200mg，0.0003mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、水(2mL)、5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(172mg，0.0007mol)和碳酸钠(164mg， 0.0015mol)。用氮气将反应混合物脱气10min。向该混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(27mg， 0.00003mol)，并再将所得混合物脱气5min。将反应混合物在80℃搅拌1h。加入水(50mL)，用于EtOAc中的10％MeOH(2×50mL)萃取反应混合物。用卤水洗涤有机层，于无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(100-200目硅胶；DCM中4％的MeOH) 纯化粗产物以得到纯度为85％的所需产物。使用制备HPLC将此产品再纯化以得到为米白色固体的标题化合物(62mg，28％yield)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s， 1H)，9.20(s，2H)，7.81(s，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.27 (t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(brs，2H)，4.61(t，J＝6.0Hz，1H)，4.49(t，J＝6.0Hz， 1H)，3.91(s，3H)，3.78-3.68(m，8H)，3.23-3.22(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)；计算质量：571.18；观测质量：572.3[M+H]+。
实施例1-120的ESI-MS表征数据提供于表2中。
表2
实施例145
A.B-RAFV600E放射性试验。
使用BRAF酶(目录号.14-557，Millipore，USA)和MEK-K97M蛋白作为底物(目录号.0785-0000-1，ProqQinase GmbH，德国)通过放射性试验确定对于B-RAFV600E的化合物抑制。在γATP(PLC-101，Jonaki，CCMB，Hyderabad)、冷ATP和Mg2+的存在下B-RAF 激酶催化MEK蛋白的磷酸化。
通过闪烁计数器机器(Perkin Elmer)检测磷酸化的蛋白质产物。该试验改进自先前由Yeh等人报道的方法(2007，Clinical Cancer Research；13，1576-1583)。试验测量B-RAF介导的32P从放射性标记的ATP的γ位至MEK1-KD位的转移。在Trilux计数器(Perkin Elmer)中测量标记的磷酸化蛋白。试验由被报道为B-RAF酶抑制剂的参考化合物RAF1激酶抑制剂I和ZM 336372抑制剂验证(Lackey，2000，MedicinalChemistry Letters；10(3):223-226；Kupcho，"Fluorescent High throughput kinasecascade assays for inhibitor characterization，RAF-MEK-ERK pathway，www.invitrogen.com，and Hall-Jackson， 1999，Chemical Biology；6(8):559-568)。将B-RAF酶混合物(13μL)加入包含2μL 1％DMSO 中的NCE的化合物孔中，并且在室温于震荡培养器上300rpm下培养45min。向每个孔中加入MEK-K97M(0.5μg)和冷ATP至5μM的最终浓度，并加入体积为10μL的热ATP 0.1 μCi。并且在室温于震荡培养器上300rpm下培养2h。通过加入包含ATP(1mM：495μL 1N HCl和5μL 100mM ATP)的8N HCl(13μL)停止反应。然后将等分试样(30μL)转移至2cmx2cm P81纸的中心。每次使用正磷酸(0.5％)将P81纸洗涤8x5min。以丙酮将P81纸洗涤两次，5min。将检验方块在37℃干燥15min。将P81纸转移至OptiplateTM(Perkin Elmer)并且在计数器(Perkin Elmer)中计数。将数据与化合物浓度作图以生成剂量-响应曲线并使用S形剂量响应曲线拟合GraphPadv5软件确定IC50值。
B.mTOR激酶TR-FRET试验
使用ULight-p70S6K(Thr 389)肽作为底物，通过均相TR-FRET试验确定mTOR激酶的化合物抑制。在试验中使用mTOR酶(Millipore，US；5μg)。反应缓冲剂是HEPES (50mM，pH7.5)、EGTA(1mM)和MnCl2(3mM)。测试的化合物使用mTOR预-培养 30min，随后是50nM与ATP(20μM)一起的ULight-p70S6K(Thr 389)肽。
在将反应混合物培养30min后，加入Eu-标记的抗-磷酸-底物抗体(1nM，PerkinElmer，美国)。在340nM的激发下测量615和665nM处的荧光发射。在100％的DMSO中进行化合物稀释，随后是缓冲剂稀释。于室温下将激酶反应培育1h，随后是加入底物-ATP混合物，并于室温下培育1h。通过加入EDTA随后加入检测混合物终止反应。使用S形剂量响应曲线拟合GraphPadv5软件确定IC50值。
C.PI3激酶αTR-FRET试验
使用PI3Kα检测试剂盒(Millipore，美国，目录#33-016)在均相TR-FRET试验中确定 PI3Kα的化合物抑制。PI3激酶在ATP和Mg2+的存在下催化磷脂酰肌醇、5-二磷酸(PIP2)至磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸盐(PIP3)的磷酸化。通过从能量转移复合物中生物素-PIPE的取代检测PIP3产物，所述能量转移复合物由铕标记的抗-GST单克隆抗体、GST-标记的普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology，PH)域、生物素化的PIP3和抗生蛋白链菌素-别藻蓝蛋白(APC)组成。复合物中铕的激发引起能量转移至APC以及665nm处的荧光发射。
将试验的化合物溶解于DMSO中，并直接分至体积为0.5μL的384孔盘中。将 P110/P85a/PIP2混合物(14.5μL)加入化合物孔中，在室温下培育30分钟，60分钟。P110/P85a 在SF9细胞中表达并内部纯化。在试验中使用5ng P110/P85a。通过ATP的加入开始激酶反应。PIP2和ATP的试验浓度均为40μM。将反应混合物培养30min，然后通过加入终止混合物和检测混合物终止。在Victor V5荧光计(Perkin Elmer，美国)上通过340nm的激发，在615和665nm下测量荧光。将和激酶活性成比例的665至615nm的荧光发射率与产生剂量-应答曲线的化合物浓度作图，确定IC50值。
D.细胞活性的XTT试验
细胞系(A375ATCC编号CRL-1619、A2058ATCC编号CRL-11147和RKO ATCC编号CRL-2577，American Type Culture Collection(ATCC)，Manassas VA)一旦达到～80％的融汇，对其在新鲜培养基中进行胰蛋白酶化、离心和再悬浮。将所述细胞(1000-2000/每孔) 接种在96-孔盘中，于37℃在5％CO2的培养箱中培养过夜。使用100％DMSO制备化合物稀释物，随后在分别的培养基中稀释。使用NCEs将细胞于37℃在5％CO2的培养箱中处理72h。72h后，加入新鲜制备的XTT(1mg/ml)/PMS(25μM)溶液，于37℃培养 2至3h并且使用ELISA板检测仪(plate reader)测量450nm处的吸光度。将DMSO对照保持为100％，计算化合物抑制细胞增殖的效果，使用在GraphPadv5软件中S-形剂量应答曲线拟合确定GI50值。
E.通过细胞内蛋白质印迹(ICW)试验的pERK、pS6RP、pAKT-S473和pAKT-T308测量
生长从如上文所提供的ATCC中获得的细胞系A375、A2058和RKO，达到～80％的融汇后，对其在新鲜培养基中进行胰蛋白酶化、离心和再悬浮。在指定的密度(20,000至50,000) 下于96-孔样式黑色-孔透明底板(Corning)中接种所述细胞，于37℃在5％CO2的培养箱中培养过夜。次日，在100％DMSO中制备试验化合物的化合物稀释物，随后在分别的培养基中稀释。在37℃在5％CO2培养箱中进行试验化合物的处理3小时。在3h药物处理后，弃去条件培养基，以cPBS(包含0.1％六水合氯化镁和0.1％无水氯化钙的PBS)洗涤细胞一次，并于室温下在cPBS中与4％的多聚甲醛将细胞固定1小时。固定后，使用cPBST(包含0.1％TritonTM X-100试剂的cPBS)将细胞洗涤3次，然后通过在300rpm下震荡于室温使用封闭液(5％脱脂奶粉或5％在cPBST中制备的BSA)封闭2h。再以cPBST将所述细胞洗涤三次，并在分别的封闭液中于4℃在架(racker)上过夜制备的特定溶液(1:500-1:2500) 中，使用第一抗体磷-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/204)(Cell Signaling，目录#9101L)抗体、磷S6核糖体蛋白(Cell Signaling，目录#4858L)、磷AKT(Thr 308)(Cell Signaling，目录#9275)或磷AKT(Ser 473)(Cell Signaling，目录#4060L)培养。次日，使用1X洗涤缓冲液洗涤所述细胞(4x1洗涤)，并用第二抗体(-Eu-N1标记抗兔抗体；
PerkinElmer，目录#AD0105；稀释液：检测缓冲液中1:2000至1:6000(PerkinElmer，目录#1244-111))在300rpm下于暗中室温下培养2h。然后使用1x洗涤缓冲液将细胞洗涤四次，并且使用Wallac增强溶液(100μL；PerkinElmer，目录#1244-105) 在300rpm下于暗中室温下培养20min。然后使用Victor V5荧光计(PerkinElmer，美国) 读取340nM激发波长下615nM处的荧光发射。然后用1X cPBS将细胞洗涤一次，使用 100μL 0.5mg/mL的在cPBS中制备的Hoechst 33258染料培养，并读取355nm激发下460nm处，从而评估修正系数。
如下表中示出的，将PLX-4032(B-RAF抑制剂)、BEZ-235(PI3K/mTOR抑制剂)和GDC-0941(PI3K抑制剂)分别作为pERK、pS6RP/pAKT(S473)和pAKT(T308)抑制的标准。把DMSO对照作为0％，计算测试的式(I)的化合物(新化学实体(NCEs))的％抑制，使用在GraphPadv5软件中的S-形剂量应答曲线拟合确定IC50值。
对于实施例1-120，B-RAF放射性试验、PI3K和mTOR TR-FRET试验、XTT细胞活性试验和细胞内蛋白质印迹试验中的数据示出于表3中。
表3
A：IC50＝1-100nM
B：IC50＝>100-1000nM
C：IC50＝>1000-10000nM
实施例146：用于监控RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路抑制的蛋白质生物标志物
测试本文所述的化合物抑制体外培养细胞中以及由肿瘤样品制备的细胞裂解液中不同生物标志物(pERK、pS6RP、pS6K、pAKT-S473和pAKT-T308)的组合的能力。代表性的结果示出于图1中，在蛋白质印迹上评估来自于小鼠的肿瘤细胞裂解液中不同生物标记物的磷酸化作用的减少。根据如实施例89E中详述的由抗体提供者提供的方案完成生物化学分析。对于图1所示的实验，以本发明的化合物对经受源于结肠癌细胞系RKO的肿瘤的小鼠治疗4小时(对于pERK 1/2和pS6RP分析物)或8小时(对于pAKT-S473和pAKT-T308 分析物)。然后切除所述肿瘤，在蛋白质印迹上裂解和分析总的和磷蛋白质水平。每条泳道代表来自源于单一动物的肿瘤的裂解液，并且每个治疗组有四种动物。磷蛋白质信号的百分率抑制在每条泳道上指明。Panel A)ERK蛋白质的总的和磷蛋白质水平。Panel B)S6 蛋白质的总的和磷蛋白质水平。Panel C)AKT的总的和磷蛋白质(S473)水平。Panel D) AKT的总的和磷蛋白质(T308)水平。与给定磷蛋白质相应的带的信号的降低表明化合物对靶蛋白的抑制效果。
本说明书引用的所有出版物以引文的方式并入本文。尽管本发明已参照特定实施方案加以描述，但应理解可在不脱离本发明的主旨下进行修改。这样的修改意在属于所附权利要求的范围内。

Claims (70)

1.式(I)的化合物：
其中：
X是CH或N；
Y是H、任选取代的C1-C6烷基、OR1或NR2R3；
T是H或C1-C6烷氧基；
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的(C1-C6烷基)OH、任选取代的(C1-C6烷基)OC1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的(C1-C6烷基)NH2、任选取代的(C1-C6烷基)CO2H或任选取代的(C1-C6烷基)CONH2；
R2和R3连接以构成任选取代的杂环；
R4是任选取代的吗啉，所述任选取代的吗啉不被取代或被C1-C6烷基取代；
R6是
其中：
M是N或CR10；
Q是N或CR13；
Z是N或CR14；
R10是H、C1-C6烷基、卤素、CN或CF3；
R12至R14独立地是，H、卤素、C1-C6烷基或CF3；
R17是C(O)NHR9、H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、CO(C1-C6烷基)或SO2(C1-C6烷基)；或
R13和R17连接以构成任选不饱和的5-元环；并且
R9是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或杂芳基；
R7是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的杂芳基；
R8是H或卤素；并且
R8'是卤素，其中
任选取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、任选取代的杂环和NO2，
任选取代的杂环含有3至7个碳原子和1至2个氮原子，或者含有1或2个氮原子、3至6个碳原子和1个氧原子，并且所述任选取代的杂环不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C1-C6烷基、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6羟烷基)、N(C1-C6羟烷基)2、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)]、C(O)N(C1-C6烷基)[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、NO2、C1-C6烷基氨基、用OH取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)和NHSO2(C1-C6烷基)，
任选取代的芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NO2、C1-C6烷基氨基、用OH取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)和OCH3，并且
任选取代的杂芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6羟基烷基)、N(C1-C6羟基烷基)2、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)]、C(O)N(C1-C6烷基)[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、NO2、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)、NHCOCH3或NHSO2(C1-C6烷基),
所述芳基含有6至10个碳原子,且
所述杂芳基为包含至少一个环杂原子的单环芳族5-或6-元环，其中所述单环芳族5-或6-元环中具有1或2个氮原子或具有1个氮原子和1个氧原子或具有1个氮原子和1个硫原子，且所述单环芳族5-或6-元环任选地稠合至苯基或环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是吗啉。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是由C1-C6烷基取代的吗啉。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4是：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是任选取代的芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R7是由一个或多个卤素取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R7是
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是任选取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R7是任选由一个或多个F取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R7是异丙基、异丁基、正丙基、乙基、正丁基、CH2CH2CH2F或CH2CH2CF3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是任选取代的杂芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R7是噻吩。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是：
其中：
Z是CH或N；
R9是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或杂芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R9是CH3、CH2CH2OH或吡啶-4-基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中在R6中，Q和Z是N，且M是CH；
其中在R6中，Z是N且Q和M是CH；
其中在R6中，Z是CH，M是N且Q是CR13，且R13和R17连接以形成吡咯；
其中在R6中，M和Z是CH，Q是CR13，且R13和R17连接以形成吡唑；或
其中在R6中，M和Z是CH，Q是CR13，且R13和R17连接以形成咪唑。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是：
其中：
R10是H、C1-C6烷基或CF3；并且
R17是H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH。
17.式(I)的化合物：
其中：
X是CH或N；
Y是H、任选取代的C1-C6烷基、OR1或NR2R3；
T是H或C1-C6烷氧基；
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的(C1-C6烷基)OH、任选取代的(C1-C6烷基)OC1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的(C1-C6烷基)NH2、任选取代的(C1-C6烷基)CO2H或任选取代的(C1-C6烷基)CONH2；
R2和R3连接以构成任选取代的杂环；
R4是任选取代的吗啉，所述任选取代的吗啉不被取代或被C1-C6烷基取代；
R6是：
其中：
R10、R12和R13独立地是H、卤素、C1-C6烷基、CN或CF3；
并且
R17是H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH；或
R13和R17连接以构成任选不饱和的5-元环；
R7是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的杂芳基；
R8是H或卤素；并且
R8'是卤素，其中
任选取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、任选取代的杂环和NO2，
任选取代的杂环含有3至7个碳原子和1至2个氮原子，或者含有1或2个氮原子、3至6个碳原子和1个氧原子，并且所述任选取代的杂环不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C1-C6烷基、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6羟烷基)、N(C1-C6羟烷基)2、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)]、C(O)N(C1-C6烷基)[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、NO2、C1-C6烷基氨基、用OH取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)和NHSO2(C1-C6烷基)，
任选取代的芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NO2、C1-C6烷基氨基、用OH取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)和OCH3，并且
任选取代的杂芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6羟基烷基)、N(C1-C6羟基烷基)2、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)]、C(O)N(C1-C6烷基)[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、NO2、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)、NHCOCH3或NHSO2(C1-C6烷基),
所述芳基含有6至10个碳原子,且
所述杂芳基为包含至少一个环杂原子的单环芳族5-或6-元环，其中所述单环芳族5-或6-元环中具有1或2个氮原子或具有1个氮原子和1个氧原子或具有1个氮原子和1个硫原子，且所述单环芳族5-或6-元环任选地稠合至苯基或环烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6是：
其中：
R10是H、C1-C6烷基、卤素、CN或CF3；
R12是H或卤素；
R13是H、卤素或C1-C6烷基；并且
R17是H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH；或
R13和R17连接以构成任选不饱和的5-元环。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R6是：
20.式(I)的化合物：
其中：
X是CH或N；
Y是H、任选取代的C1-C6烷基、OR1或NR2R3；
T是H或C1-C6烷氧基；
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的(C1-C6烷基)OH、任选取代的(C1-C6烷基)OC1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的(C1-C6烷基)NH2、任选取代的(C1-C6烷基)CO2H或任选取代的(C1-C6烷基)CONH2；
R2和R3连接以构成任选取代的杂环；
R4是任选取代的吗啉，所述任选取代的吗啉不被取代或被C1-C6烷基取代；
R6是：
R7是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的杂芳基；
R8是H或卤素；并且
R8'是卤素，其中
任选取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、任选取代的杂环和NO2，
任选取代的杂环含有3至7个碳原子和1至2个氮原子，或者含有1或2个氮原子、3至6个碳原子和1个氧原子，并且所述任选取代的杂环不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C1-C6烷基、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6羟烷基)、N(C1-C6羟烷基)2、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)]、C(O)N(C1-C6烷基)[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、NO2、C1-C6烷基氨基、用OH取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)和NHSO2(C1-C6烷基)，
任选取代的芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NO2、C1-C6烷基氨基、用OH取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)和OCH3，并且
任选取代的杂芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6羟基烷基)、N(C1-C6羟基烷基)2、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、C(O)NH[-(C1-C6烷基)-NH(C1-C6烷基)]、C(O)N(C1-C6烷基)[-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2]、NO2、CF3、OCF3、SO2(C1-C6烷基)、NHCOCH3或NHSO2(C1-C6烷基),
所述芳基含有6至10个碳原子,且
所述杂芳基为包含至少一个环杂原子的单环芳族5-或6-元环，其中所述单环芳族5-或6-元环中具有1或2个氮原子或具有1个氮原子和1个氧原子或具有1个氮原子和1个硫原子，且所述单环芳族5-或6-元环任选地稠合至苯基或环烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是：
22.一种化合物，其选自由以下组成的组：
2,6-二氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(2-(1H-吲唑-4-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-((2-氨乙基)氨基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(2-羟基乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4,8-二吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2-氟-3-(2-(2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
2,6-二氟-N-(2-氟-3-(2-(4-(3-(2-羟乙基)脲基)苯基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
2,6-二氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-4-吗啉基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)乙烷磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丁烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-2-磺酰胺；
N-(2-氟-3-(8-甲氧基-4-吗啉基-2-(4-(3-(吡啶-4-基)脲基)苯基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(1H-吲唑-4-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)噻吩-2-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-4-吗啉基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-4-吗啉基-2-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-乙氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(环戊氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-乙氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-异丙氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(8-(2-氨基乙氧基)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(环丙基甲氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(2-羟乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
2-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-6-(2-氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-8-基)氧基)醋酸2,2,2-三氟乙酸酯；
2-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-6-(2-氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-8-基)氧基)乙酰胺；
(R)-N-(3-(8-乙氧基-4-(3-甲基吗啉基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(环戊氧基)-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-异丙氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-异丙氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-乙氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-乙氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4,8-二吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基-8-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基-8-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)-8-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)-8-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)-8-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(1H-吲唑-4-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(8-甲氧基-4-吗啉基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(4-吗啉基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(6-((2-羟乙基)氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(2-((3-羟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(6-((3-羟丙基)氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(4-吗啉基-2-(2-(丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(6-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(4-吗啉基-2-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(1H-吲唑-4-基)-8-甲基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-乙基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(2-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(2-(6-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(5-(6-(2-氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(6-(2-氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)-8-甲氧基-4-吗啉基喹唑啉-2-基)苯基)乙酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)-4-吗啉基喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(3-(2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-3-氟-N-(2-氟-3-(8-甲氧基-2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-乙氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(8-乙氧基-2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
3-氟-N-(2-氟-3-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(2-氟乙氧基)-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-8-(2-氟乙氧基)-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(5-氨基吡嗪-2-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
以及
(R)-N-(3-(2-(6-氨基-4-氰基吡啶-3-基)-8-甲氧基-4-(3-甲基吗啉基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的盐，其中所述盐是酸或碱的盐。
24.根据权利要求23所述的盐，其中所述盐是酸的盐，所述酸的盐选自由以下组成的组：醋酸的、丙酸的、乳酸的、柠檬酸的、酒石酸的、琥珀酸的、富马酸的、马来酸的、丙二酸的、苦杏仁酸的、苹果酸的、邻苯二甲酸的、盐酸的、氢溴酸的、磷酸的、硝酸的、硫酸的、甲基磺酸的、萘磺酸的、苯磺酸的、甲苯磺酸的、三氟乙酸的和樟脑磺酸的盐。
25.根据权利要求23所述的盐，其中所述盐是碱的盐，所述碱的盐选自由以下组成的组：钠、锂、钾、单甲基铵、二甲基胺、三甲基胺、单乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、单丙基胺、二丙基胺、三丙基胺、乙基二甲基胺、苄基二甲基胺、环己基胺、苄基胺、二苄基胺、哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯烷鎓、1,4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、正丁基单乙醇胺、三(羟甲基)甲胺和苯基单乙醇胺的盐。
26.包含权利要求1至22中任一项所述化合物或权利要求23至25中任一项所述的盐和药学可接受载体的组合物。
27.包含权利要求1至22中任一项所述化合物或权利要求23至25中任一项所述的盐的试剂盒。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，进一步包括化学治疗剂。
29.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或权利要求23至25中任一项所述的盐在制备用于治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病状的药物中的用途。
30.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或权利要求23至25中任一项所述的盐在制备用于治疗以源于异常调控的RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的异常细胞增殖为特征的疾病的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述疾病是癌症。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是***、头、咽喉、胸、骨、胃、膀胱、子宫、卵巢、***、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、肠、胰腺、中枢神经***或肾上腺的癌症。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述癌症是至少一种实体肿瘤。
34.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或权利要求23至25中任一项所述的盐在制备用于治疗通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK和/或PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路可治疗的病状的药物中的用途，
其中所述病状存在B-RAF、PI3K或PTEN突变或其组合。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述病状是癌症。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述癌症是***、头、咽喉、胸、骨、胃、膀胱、子宫、卵巢、***、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、肠、胰腺、中枢神经***或肾上腺的癌症。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述癌症是至少一种实体肿瘤。
38.根据权利要求34所述的用途，其中所述病状存在B-RAF和mTOR突变。
39.根据权利要求34所述的用途，其中所述病状存在B-RAF和PI3K突变。
40.根据权利要求34所述的用途，其中所述病状存在B-RAF突变、mTOR和PI3K突变。
41.根据权利要求32所述的用途，其中所述癌症是结肠癌。
42.根据权利要求32所述的用途，其中所述癌症是直肠癌。
43.根据权利要求36所述的用途，其中所述癌症是结肠癌。
44.根据权利要求36所述的用途，其中所述癌症是直肠癌。
45.根据权利要求32所述的用途，其中所述血液的癌症是白血病或淋巴瘤。
46.根据权利要求36所述的用途，其中所述血液的癌症是白血病或淋巴瘤。
47.根据权利要求32所述的用途，其中所述头的癌症是颈癌、眼癌或口腔癌。
48.根据权利要求36所述的用途，其中所述头的癌症是颈癌、眼癌或口腔癌。
49.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是颈癌、眼癌或口腔癌。
50.根据权利要求35所述的用途，其中所述癌症是颈癌、眼癌或口腔癌。
51.根据权利要求32所述的用途，其中所述咽喉的癌症是食管癌、喉癌或咽癌。
52.根据权利要求36所述的用途，其中所述咽喉的癌症是食管癌、喉癌或咽癌。
53.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是食管癌、喉癌或咽癌。
54.根据权利要求35所述的用途，其中所述癌症是食管癌、喉癌或咽癌。
55.根据权利要求32所述的用途，其中所述胸的癌症是支气管癌或肺癌。
56.根据权利要求36所述的用途，其中所述胸的癌症是支气管癌或肺癌。
57.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是支气管癌或肺癌。
58.根据权利要求35所述的用途，其中所述癌症是支气管癌或肺癌。
59.根据权利要求32所述的用途，其中所述子宫的癌症是子***。
60.根据权利要求36所述的用途，其中所述子宫的癌症是子***。
61.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是子***。
62.根据权利要求35所述的用途，其中所述癌症是子***。
63.根据权利要求32所述的用途，其中所述中枢神经***的癌症是脑癌。
64.根据权利要求36所述的用途，其中所述中枢神经***的癌症是脑癌。
65.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是脑癌。
66.根据权利要求35所述的用途，其中所述癌症是脑癌。
67.根据权利要求32所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
68.根据权利要求36所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中在R6中，Q和Z是N且M是CH；或其中在R6中，Z是N且Q和M是CH。
70.根据权利要求1所述的化合物，其中
R6是
其中R10是H、C1-C6烷基、卤素、CN或CF3，R12是H或卤素，
R13是H、卤素或C1-C6烷基，并且
R17是H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-NH2或(C1-C6烷基)-OH，
或者R13和R17连接以构成任选不饱和的5-元环。
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